TW200800213A

TW200800213A - Novel imidazo based heterocycles

Info

Publication number: TW200800213A
Application number: TW095132392A
Authority: TW
Inventors: David J Calderwood; Patrick Betschmann; Michael J Morytko; Kristine E Frank; Gavin C Hirst; Richard W Dixon; Eric C Breinlinger
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 2005-09-02
Filing date: 2006-09-01
Publication date: 2008-01-01
Also published as: WO2007028051A2; US20070099925A1; EP1928237A4; CA2620223A1; JP2009507032A; WO2007028051A3; EP1928237A2; US7709468B2

Description

200800213 九、發明說明：相關申請案之交又文獻本申請案為2005年9月2曰申請之美國臨時申請案序號 60/714,〇16與2006年8月14曰申請之美國臨時申請案序號 60/837,560之部份連續案且主張優先之權益。【先前技術】蛋白質之特定胺基酸殘基上之填酸化作

.細胞過程很重要，包括細胞循環發展與分化、訊號轉導與細胞调亡。碗酸化作用通常為使Ατρ之末端磷酸根轉移至蛋白質受質上之反應。接受磷酸根轉移之標靶受質中之特定結構為酪胺酸、絲胺酸或蘇胺酸殘基。由於此等胺基酸殘基為磷醯基轉移之標靶結構，因此此等蛋白質激酶酵素吊稱為酪胺酸激酶或絲胺酸/蘇胺酸（S/T)激酶。針對酪胺酸、絲胺酸與蘇胺酸殘基上之填酸化反應與反作用之碟酸酶^應涉及無數細胞反應，對許多不同細胞内訊號、細胞功月匕，調節作用、及細胞過程之活化與去活化產生反應。有系列蛋白質激酶經常參與細胞内訊號轉導，係實胞過程所必需。由於其在此等過程中之獨特性白質激酶為％贈4 現蛋中，之必要部份或作為細胞質酵素或位於核 ^ 吊乍為酵素複合物之成份。許多例子中，此二==胞内之細胞過程何地及何時發生之酵素與蛋白貝啜合物之基本元素。基於重要性盥多揭Μ 、蛋白貝激酶功能之、夕樣性，不難理解磷酸化作用 M4289.doc 200800213 相關’如：癌症、糖尿病、發炎與高血壓。因此需要判別一種專一性抽制注抑制涉及異常或不當細胞增生、氘唬、分化、蛋白質產生或新陳代謝之蛋白質激酶之有效小型分子。特定言之，需要判別專一性抑制涉及免疫調控或增生病變之激酶功能之方法與化合物。本發明提供抑制一種或多種S/T激酶或受體或非受體酪胺酸激酶之新穎化合物。本發明化合物可影響細胞素抑制活性。本文疾病或病症中所採用細胞素所媒介疾病與細胞素之抑制、壓抑與擷抗作用係指該一種或多種細胞素之生產或 /舌性過量或失調。此等細胞素實例為腫瘤壞死因子α (TNFa)、間白素-叩!^)、間白素_6(IL_6)與間白素-8(IL_ 8)。仍舊需要一種適用於治療細胞素所媒介疾病，且因此抑制、壓抑或擷抗細胞素如：TNF、IL-1、IL-6與IL-8之生產或活性之化合物。已有文獻指出，P38 MAP激酶（p38，亦稱為CSBP或 SAPK)訊號途徑負責促炎細胞素（如·· TNF、IL-1、IL-6、 IL-8)之表現，咸信其在許多炎症與自體免疫疾病中之表現提高（參見 J· C· Lee之2003, 2，717-726與其中摘錄之參考文獻）。已知此途徑受細胞應激子活化，如：滲透壓衝擊、UV射線、游離自由基、細菌毒素、病毒、細胞素、化學激動素，且因而媒介數種細胞素之表現，包括（但不限於）·· H與1L·8。若為骨髓系細胞如：巨嗤細胞與單核細胞時’1與TNFa 114289.doc 200800213 二者均因應p38活化作用而轉錄。隨後由此等與其他細胞素轉譯與分泌，在相鄰組織及透過白血球浸潤作用，啟動局部或全身發炎反應。雖然此反應為因應細胞壓力產生之正常部份生理反應，但急性或慢性細胞壓力會造成促炎細胞素之表現過量或失調。進而造成組織傷害，經常造成疼痛與虛弱。（參見 G· Panayi之# Med 2001，344(12)， 907; I. Smolen Nature Reviews Drug Discovery 2003, 2, 473 與其中摘錄之參考文獻）。p38 MAP激酶之四種已知同型 (ρ3 8α、β、γ、δ)分別呈不同表現程度、組織分佈性與調節性，此點支持此等激酶涉及許多疾病病源之觀點。許多固體腫瘤之質量隨惡性細胞與基質細胞（包括内皮細胞）增生而提高。腫瘤為了使直徑生長超過2_3 mm時，必需形成血管，係一種稱為新生血管形成作用之過程。已知選擇性p38抑制劑可抑制新生血管形成作用（參見J. R. Jackson 之 J· P/mrmaco/ Exp. 1998，284, 687)。由於新生血管形成作用為固體腫瘤質量擴增之重要成份，因此抑制此過程之新穎p38激酶抑制劑之發展即代表有希望之抗腫瘤療法。本發明化合物亦適用於抑制感受性新生贅瘤生長（參見R.M. Schultz之p38 MAP激酶抑制劑於治療癌症 Jl 之潛力（Potential of p38 MAP kinase inhibitors in the treatment of cancer)。矣說明於·· Έ· Jucker(編輯）之 iVogreSiS k Drwg 2003，60，59- 92。本申請書所採用術語”感受性新生贅瘤”包括人類癌症，如：惡性黑色素細胞瘤、結腸直腸癌瘤、胃癌瘤、乳 114289.doc 200800213 房癌瘤與非小細胞肺癌瘤。此外，抑制p3 8激酶可能可有效治療某些病毒病症，如：流感（/· Immunology, 2000，164，3222)、鼻病毒（J. Immunology, 2000, 1655 5211 HIV(Proc. Nat, Acad. Sci., 1998, 95, 7422) ° 總言之，許多種p3 8激酶抑制劑在治療多種病變之用法仍在積極探討中（Boehm，Adams 2000, 10(1)，25-3 7)。此領域現在需要一種可壓抑細胞素之 ® 化合物，亦即可抑制p3 8激酶之化合物。【發明内容】本發明係有關一種式（I)化合物，稱為具體實施例IA， R1

114289.doc 200800213 OCF3、硝基或胺基；或 R1與R1G分別獨立選自下列各物所組成群中之視需要經取代之基團：芳基氧'(Cl-C6)烷基、(Cl_C6)烷氧基、（Ci-C6) 烧基 _0_((ν(：6)烧基、（C2_C8)烯基、（(VC8)快基、（C3_C8) 環烧基、（CVC8)環烷基（Cl-c6)烷基、雜環基、芳基、 -COKCiO烧基、-c〇NR5R6、-so2nr5r6、so(n)烧基、

-NHCOR5、-NHS02R5、-N((CKC4)烧基）COR5、々((CVCO 烧基）so2r5、NR5R6、0(Cl_c6)烷基_R7與（Ci_c6)烷基r7 ; • Q為N(R2)、o、s或為一鍵結； L為一鍵結、（Ci-CO烷基、c(0)、-C(0)-0·、-C(0)-N(H)-、so或 so2; (CH2)n R3係選自下列各物所組成群中 -NR2C(0)2R5 、 C(0)OR2 (CH2)n :H、-c(o)nr5r6、-NR2c(o)R5、

(CH2L

與 -()p n(R2)2 或

R3係選自下列各物所組成群中之視需要經取代之基團：芳基、雜環基、雜環基燒基芳基、1，4-二氧雜螺[4.5]癸烧、氮雜雙環[3·2·1]辛烷與氮雜雙環[2.2.2]辛烷；或 R3係選自下列各物所組成群中之視需要經取代之基團·· (CVC9)烷基與（C3-C8)環烷基；其中（C1-C9)烧基與（C3_C8)環烧基視需要經一個或多個 (CVC6)烷基、（Cr-CO烷基-OR2、〇R2或n(R2)2取代； R2每次出現時，分別獨立為Η或（CkCO烷基； R4為 H、〇H、F、C1、Βι:、I、CF3、CN、〇CF3、硝基或胺 114289.doc •10- 200800213 基；或 R4係選自下列各物所組成群中之視需要經取代之基團·· (cvco烧基、（Cl_C6)烧氧基、芳基氧、（C2_C8)稀基、（c2_ C8)炔基、雜環基、芳基、_c〇nr5r6、_s〇2Nr5r6、_s〇(n) 烷基、-NR2C〇R5、-NR2s〇2r5、nr5r6、c〇2(c「c6)烷基…N((Cl-C4)燒基）c〇-R5或-NUCVC4)烧基）S02-R5 ; R與R6分別獨立為Η，或分別獨立選自下列各物所組成群中之視需要經取代之基團·· (Ci_c0)烷基、（Ci_c6)烷氧基、 (CVC6)羥基烷基、（c2_c6)胺基烷基、（c3-c8)環烷基、芳基與雜環基；或 R與R與其所附接之N原子共同形成視需要經取代之雜芳基或雜環基環； . R 為 CF3、NR5R6 > OH ^ (C r 气直斗，曰兩 y (li-C6)烷乳基或視需要經取代之 (C3-C8)環烧基； m為0、1或2 ;

η為 0、1、2 ;及 ρ為 1、2、3或 4。式⑴化合物之較佳具體實施例，稱為具體實施例ιβ，^ 醫藥上可接受之鹽、其代謝物、其異構物或其前藥，其； Ζ為視需要經取代之芳基。述任-項具體實施例之較佳具體實施例，稱為具體只施例1C，其醫藥上可接受之赜甘义# ^其代謝物、其異構物或其則樂， R為Η、C1、甲氧美甲基、乙基、異丙基、 II4289.doc 200800213 OCH(CH3)2、〇CH2CF3、OCF3、och2-環丙基、ch2-環丙基、NHCH3、N(CH3)2、NH2、OCH2CH2OCH3、 och2ch(ch3)2或環丙基； R10為 Η ; X為N或N-氧化物； Y為 CR4 ; Z為視需要經取代之萘基或視需要經取代之苯基，其中一個或多個取代基係選自下列各物所組成群中·· f、a、cf3 與 ch3 ; A為N ; Q為 N(R2); L為一鍵結、CH(CH3)、（CVC4)烷基或 c(o); R係選自下列各物所組成群中之視需要經取代之基團： (CVC5)烧基、環丙基、環戊基與環己基，其中烷基、環丙基、環戊基與環己基視需要經一個或多個烷基、0R2或 n(r2)2取代；或 R係選自NHC(〇)R5或下列各物所組成群中之視需要經取代之基團：吖啐基、苯基、哌啶基、嘧啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫硫吡喃基、嘧吩基、C(0)0R2、四氫吡喃基、1，4-二氧_、[45]癸烷、氮雜雙環[2·2·2]辛烷、氮雜雙環[3.2.1]辛烷，

其中一個或多個取代基係選自下列各物所組成群中··烷 114289.doc -12- 200800213 基、烷基-OR2、OR2、NR2、S(0)2-CH3、C(0)CH3、 C(0)0C(CH3)3、C(0)CH20H、甲基、氧代基與 COOH ; R2為Η、甲基或第三丁基； R4為Η、甲基、乙基、OCH3或C1 ;及 R5為曱基或OC(CH3)3。如上述任一項具體實施例之較佳具體實施例，稱為具體實施例ID，其醫藥上可接受之鹽、其代謝物、其異構物或其前藥，其中 • R1為H、甲氧基、甲基、乙基 '異丙基、OCH(CH3)2、 OCH2CF3 、OCH2-環丙基、CH2-環丙基、NHCH3、 N(CH3)2、NH2、OCH2CH2OCH3 或 OCH2CH(CH3)2 ; X為N ; Z為未經取代之萘基或視需要經一個或多個F、Cl、CF3或曱基取代之苯基； L為一鍵結、CH(CH3)或CH2 ; R3係選自下列各物所組成群中之視需要經取代之基團：環 ® 丙基、環戊基、環己基與（c3-c5)烷基，其中一個或多個取代基係選自下列各物所組成群中：烷基、烷基-OR2、OR2 與 n(r2)2 ;或 R3係選自下列各物所組成群中之視需要經取代之基團：苯基、旅咬基、四氫°比喃基、四氫硫°比喃基、P塞吩基、1，4-二氧雜螺[4_5]癸烷、氮雜雙環[3.2.1]辛烷、 114289.doc -13- 200800213

OH

OH 與；其中一個或多個取代基係選自下列各物所組成群中：烷基、烷基 OR2、OR2、S(0)2_CH3、C(0)CH3、 C(0)0C(CH3)3、C(0)CH2〇H、甲基與c〇〇H ; R2為H或第三丁基；與 R4為Η、甲基或乙基。如上述任一項具體實施例之較佳具體實施例，稱為具體 φ 實施例圯，其醫藥上可接受之鹽、其代謝物、其異構物或其前藥，其中 R1為Η、甲氧基、曱基，、乙基、〇CH(CH3)24 CH2_環丙基； Y為 CH; Z為苯基，其視需要經一個或多個F、Cl、CF3或曱基取代；其中取代基可在間位、對位或二取代之鄰位、對位； • R3係選自下列各物所組成群中：未取代之環丙基、未取代之苯基、未取代之環戊基、未取代之環己基、未取代之嘧吩基、

八/OH

\〇C0H 經一個或多個烷基、烷基-OR2或OR2取代之（c3-c5)烷基，與經 S(〇)2-ch3、c(Q)CH3、c(o)oc(ch3)3、c(o)ch2oh或 COOH取代之哌啶基；及 R2為Η或第三丁基。 114289.doc -14- 200800213 如上述任一項具體實施例之較佳具體實施例，稱為具體實施例IF，其醫藥上可接受之鹽、其代謝物、其異構物或其前藥，其中 R1為H、甲氧基、甲基、OCH(CH3)2或_Ch2環丙基； Q 為 N(H); L為一鍵結或CH(CH3);及 R3係選自下列各物所組成群中：未取代之環丙基、未取代 ▲ 之^戊^、未取代之環己基、未取代之苯基、鲁、V^X°H V^^OH ^ 哌啶基，其中哌啶基經s(〇)2-CH34C(〇)CH3取代。如上述任一項具體實施例之較佳具體實施例，稱為具體實施例IG，其醫藥上可接受之鹽、其代謝物、其異構物或其前藥，其中該化合物為

本發明進一步有關一種式（I)化合物， 114289.doc -15- 200800213

(i) 其醫藥上可接受之鹽、其代謝物、其異構物或其前藥，其中 ® Z為視需要經取代之芳基或雜芳基，· X與γ分別獨立為N、㈤級氧化物，但其限制條件為X 與Y不可同時為CR4或X與Y不可同時為N-氧化物； A為N、CR4或N-氧化物； R1 與 R1G分別獨立為Η、OH、F、Cl、Br、I、CF3、CN、 OCF3、硝基或胺基；或 R1與R1Q分別獨立選自下列各物所組成群中之視需要經取代之基團··芳基氧' (CVC6)烷基、（CVCV)烷氧基、（Cr-CJ _ 烧基烧基、（C2-C8);>f 基、（C2-C8)炔基、（C3-C8) %烧基、（C3_C8)壞烧基（C1-C6)烧基、雜環基、芳基、 -C02(Ci-C6)烷基、-conr5r6、-so2nr5r6、so(n)烷基、 -NHCOR5、-NHS02R5、-NGCi-CO烷基)COR5、-NUCrCJ 烷基）S02R5、NR5R6、0(c;-c6)烷基-R7 與（CVC6)烷基 R7 ; Q為N(R2)、〇、S或為一鍵結； L為一鍵結、（Ci-Cs)烧基、C(O)、-C(0)-0-、-C(0)-N(H)- 、SO或 so2; 114289.doc 16- 200800213 R3係選自下列各物所組成群中 nr2c(〇)r5、-NR2C(0)2R5、γ (CH2)n (CH2)n Η、_C(0)NR5r6、(CH2U JCH2)n\ , \)R2 與 -()〇 -()〇 N(R2), ，•或 R係選自下列各物所組成群中之視需要經取代之基團··芳基、雜環基、雜環基烷基芳基、1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷、氮雜雙環[3·2·1]辛烷、氮雜雙環[2·2·2]辛烷' (Ci-C9)烷基與（C3-C8)環烷基；

其中（CVC：9)娱:基與（CyC：8)環烧基視需要經一個或多個 (CkC6)院基、（CVQ)烧基-OR2、OR2或N(R2)2取代； R2每次出現時，分別獨立為Η或（Ci-CJ烷基； R4為 Η、〇H、F、C卜 Br、I、CF3、CN、〇CF3、硝基或胺基；或 R係選自下列各物所組成群中之視需要經取代之基團： (CVC6)燒基、（CVC6)烧氧基、芳基氧、（C2_c8)烯基、（c2_ C8)炔基、雜環基、芳基、-C〇NR5R6、-S〇2Nr5r6、_s〇 ⑷ 烷基、-NR2COR5、-NR2S02R5、-NR5R6、-COKCVCJ 烧基、-Ν(((ν(：4)烷基）CO-R5 或-Nacvco 烷基）S02-R5 ; R5與R6分別獨立為Η，或分別獨立選自下列各物所組成群中之視需要經取代之基團：（Ci-C6)烷基、（Ci_c6)烷氧基、 (cvc^m基燒基、（c^C6)胺基烷基、（c^co環烷基、芳基與雜環基；或 R5與R6與其所附接之N原子共同形成視需要經取代之雜芳基或雜壞基環； 114289.doc -17· 200800213 (Cl C6)燒氧基或視需要經取代之 R7 為 CF3、NR5R6、〇H、 (c3-c8)環烷基； m為0、1或2 ; η為 0、1、2 ;及 p為1、2、3或 4。其中式⑴化合物之較佳具體實施例，稱為具體實施例卜醫藥上可接受之鹽、其代謝物、其異構物或其前藥，其 Z為視需要經取代之芳基。

式（I)化合物之較佳具體實施例稱為具體實施例2，其醫藥上可接受之鹽、其代謝物、 R1為Η、甲氧基、甲基、乙基其異構物或其前藥，其中、異丙基、〇ch(ch3)2、 OCH2CF3、〇CH2-環丙基 ch2-環丙基 NHCH3、 N(CH3)2、丽2、〇CH2CH2〇CH3、〇CH2CH(CH3)2 或環丙基、R10為Η，X為N或N-氧化物’ Yw，z為視需要經取代之萘基或視需要經取代之苯基，其中一個或多個取代

基係選自下列各物所組成群中：F、Ci、cf3與CH3，A為 N，Q為 N(R2)，L 為一鍵結、CH(CH3)、（Ci-C4)烷基或 C(O)，R3係選自下列各物所組成群中之視需要經取代之基團·（Cr-C5)烷基、環丙基、環戊基與環己基，其中烷基、環丙基、環戊基與環己基視需要經一個或多個烷基、〇R2 或N(R2)2取代；或R3係選自NHC(〇)R5或下列各物所組成群中之視需要經取代之基團：吖啐基、苯基、哌啶基、嘧啶基、吼咯啶基、四氫呋喃基、四氫硫吡喃基、p塞吩基、四氫°比喃基、1，4-二氧雜螺[4·5]癸烷、氮雜雙環[2·2.2]辛 114289.doc •18- 200800213 烷、氮雜雙環[3·2·1]辛烷

其中一個或多個取代基係選自下列各物所組成群中：烷基、烷基 _〇R2、〇r2、NR2、S(〇)2_CH3、c(〇)CHs、

C(〇)OC(CH3)3、C(〇)CH2OH、曱基、酮基與 COOH，R2 為 H、曱基或第三丁基，R4為H、乙基、OCH3或Cl ;與R5為曱基或oc(ch3)3。式（I)化合物之較佳具體實施例，稱為具體實施例3，其醫藥上可接受之鹽、其代謝物、其異構物或其前藥，其中 R1為H、甲氧基、曱基、乙基、異丙基、〇CH(CH3)2、 OCH2CF3、〇CH2-環丙基、ch2_ 環丙基、NHCH3、 n(ch3)2、nh2、och2ch2och3 或 0CH2CH(CH3)2，X 為 N、Z為未經取代之萘基或苯基，其視需要經一個或多個 F、Cl、CF3或甲基取代，L為一鍵結、CH(CH3)或CH2，R3 係選自下列各物所組成群中之視需要經取代之基團：環丙基、環戊基、環己基與（Cs-C5)烷基，其中一個或多個取代基係選自下列各物所組成群中：烷基、烷基_0R2、0R2與 N(R2)2 ;或R3係選自下列各物所組成群中之視需要經取代之基團：苯基、㈣基、四氫吼喃基、四氫硫吼喃基”塞吩二氧雜螺[4·5]癸烷肖氮雜雙環f3·2·1]辛烧或其中-個或多個取代基係選自下列各物所組成群中··烧 114289.doc -19· 200800213 基、烷基OR2、OR2、S(0)2-CH3、C(0)CH3、C(0)0C(CH3)3、 C(0)CH20H、COOH與甲基； R2為H或第三丁基與R4為H或乙基。式（I)化合物之較佳具體實施例，稱為具體實施例4，其醫藥上可接受之鹽、其代謝物、其異構物或其前藥，其中 R1為Η、甲氧基、甲基、乙基、OCH(CH3)2或CH2-環丙基，Y為CH，Z為視需要經一個或多個F、Cl、CF3或曱基取代之苯基；其中取代基可在間位、對位或二取代之鄰位、對位；R3係選自下列各物所組成群中：未取代之環丙基、經一個或多個烷基、烷基-OR2或OR2取代之（C3-C5)烷基、未取代之苯基、未取代之環戊基、未取代之環己基、未取代之嘍吩基與經s(o)2-ch3、C(0)CH3、 C(0)0C(CH3)3、C(0)CH20H 或 COOH 取代之哌啶基，且 R2 為Η或第三丁基。式（I)化合物之較佳具體實施例，稱為具體實施例5，其醫藥上可接受之鹽、其代謝物、其異構物或其前藥，其中 R1為Η、甲氧基、甲基、OCH(CH3)2或-CH2-環丙基、Q為 N(H)； L為一鍵結或CH(CH3)，R3係選自下列各物所組成群中：未取代之環丙基、未取代之環戊基、未取代之環己基、未取代之苯基、與哌啶基，其中哌啶基經S(0)2- CH3或 c(o)ch3取代。式（I)化合物之較佳具體實施例，稱為具體實施例6，其醫藥上可接受之鹽、其代謝物、其異構物或其前藥，其中 114289.doc -20- 200800213

該化合物為

本發明進一步右有關一種式（I)化合物，稱為具體實施例a

R1

V (I) 其醫藥上可接受之鹽、其代謝物、其異構物或其前華 Z為視需要經取代之芳基或雜芳基； ^ X與Y分別獨立為N、CR4或N-氧化物，但其限制條件為χ 與Y不可同時為CR4或X與Y不可同時為N-氧化物； A為N或CR4 ; R4 為 Η、F、Cl、Br、I、CF3、CN、OCF3、（(^-(:心烷 114289.doc ·21· 200800213 基、（Ci-CJ烧氧基、硝基、胺基、芳基氧、（c2-C8)浠基、（C2-C8)炔基、雜環基、芳基、_c〇NR5R6、 -S02NR5R6、-so⑷烷基、-NR2COR5、_Nr2S〇2R5 或 -NR5R6 ; R1 與 R1。分別獨立為Η、F、Cl、Br、I、CF3、CN、0CF3、硝基、胺基、芳基氧、（CVC6)烷基、（κ6)烷氧基、（c2-Cs)稀基、（C2-C8)炔基、雜環基、芳基、-cOMCi-C^)烧基、_CONR5R6、_s〇2nr5r6、so⑷烷基、_NHC0R5、 • _nhs〇2R5、-N((Cl-C4)烷基）COR5、-N((C”C4)烷基）s〇2R5 或 nr5r6 ; R5與R6分別獨立為H、（CVC6)烷基、（c2_c6)羥基烷基、 (C2_C6)胺基烷基、（Cs-C：8)環烷基、芳基或雜環基；或R5與R6與其所附接之N原子共同形成雜芳基或雜環基環； Q為N(R2)、〇、S或為一鍵結； ^ R2為Η或（(VCO烷基； L為一鍵結、（Cl-C4)烷基、C(O)、-C(〇)-0·、·〇(〇)·Ν(Η)- 或 so2; R3為H、視需要經一個或多個0R2或N(R2)2取代之仏^6)烷基、視需要經一個或多個〇R2或N(R2)2取代之（C3_C8)環烷基'視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜環基；及 η 為〇、1、2。具體實施例Α之較佳具體實施例（稱為具體實施例β)、其醫藥上可接受之鹽、其代謝物、其異構物或其前藥，八 114289.doc -22- 200800213 其中z係選自下列各物所組成群中之視需要經取代之基團：苯基、萘基、氮雜吲哚基、苯并（b)喳吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、笨并呤唑基、苯并噻唑基、笨并嘧二唑基、苯并硫苯基、苯并噚二唑基、呋喃基、咪唑基、咪唑并吡啶基、吲哚基、吲哚啉基、吲唑基、異吲哚基、異啰唑基、異噻唑基、喝二唑基、嘮唑基、嘌呤基、吡喃基、吡啡基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯并[2,3· d]嘧啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、喹啉基、喳唑啉基、三 _ 唑基、噻唑基、四氫吲哚基、四唑基、嘍二唑基、嘍吩基、硫嗎淋基、硫苯基、三嗤基與托燒基。具體實施例C之較佳具體實施例（稱為具體實施例D)為其中Z為視需要經取代之苯基、萘基、呋喃基或硫苯基。具體實施例D之較佳具體實施例（稱為具體實施例E)為其中Z為苯基或奈基，其視需要經一個或多個取代基分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：F、〇、甲基、CF3 與〇CF3。具體實施例E之較佳具體實施例（稱為具體實施例F)為其中z為視需要經取代之苯基，其可在間位或對位上經F: c卜甲基、CF3與ocf3取代。如上述任-項具體實施例之較佳具體實施例為盆中 Η或鹵基。〃 ’ 如上述任一項具體實施例奴仫具體實施例為其中R10 為Η、自基或_NR5R6。、如上述任一項具體實施例之孕又佳具體實知例為其中Rl〇 114289.doc -23- 200800213 為Η。

如上述任一項具體實施例之較佳具體實施例為直中A N。 . 八 * 如上述任一項具體實施例之較佳具體實施例為其中R2為 Η 〇八· 如上述任一項具體實施例之較佳具體實施例為其中[為一鍵結或CO。如上述任一項具體實施例之較佳具體實施例為其中R3為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第二丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-(：(Η)((：Ιί3)苯基、_C(H)(CH2CH3) 苯基、哌啶基或N-醯基哌啶基。本發明其他具體實施例揭示於本說明書中。【實施方式】蛋白質激酶為一種超過500種廣大且多樣之酵素，包括與致癌基因、生長因子受體、訊號轉導中間物、細胞凋亡相關之激酶與依賴環素之激酶。其負責轉移磷酸根至特定赂胺酸、絲胺酸或蘇胺酸胺基酸殘基上，依其受質專一性’廣義分成酪胺酸與絲胺酸/蘇胺酸激酶。絲胺酸/蘇胺酸激酶（S/τ激酶）為蛋白質激酶之亞群，其專一性轉移磷酸根至特定絲胺酸或蘇胺酸殘基之末端羥基部份基團（Hanks 等人（198 8)之心以加6,241:42-52)。許多8/丁激酶家族成員涉及發炎訊號、腫瘤生長或細胞轉形。例如··有絲分裂原活化之蛋白質激酶（MAPKs)為S/T激酶，其在似Toll受體 114289.doc -24- 200800213 (TLRs)，如：TLR4、生長/存活因子，如：EGF、與死亡受體，如：TNF受體之連串訊號中作為中間物。已知 MAPK，如：細胞外訊號所調節激酶（ERK1-2)、p38a、c-Jun Ν-末端激酶（JNK)或ΜΑΡΚΑΡ-Κ2(ΜΚ2)之活化作用可在如：單核細胞/巨噬細胞之細胞中轉導訊號，造成細胞外產生促炎細胞素，如：TNF。已有文獻指出，p38 MAP激酶（ρ38，亦稱為CSBP或 SAPK)訊號途徑負責在許多發炎與自體免疫疾病中提高促炎細胞素（如：TNF、IL-1、IL-6、IL-8)之表現（參見J. C. Lee之jReWews Drz/g 2003，2，717-726與其中摘錄之參考文獻）。已知此途徑受細胞應激子活化，如··滲透壓衝擊、UV射線、游離自由基、細菌毒素、病毒、細胞素、化學激動素，且因而媒介數種細胞素之表現，包括（但不限於）：TNF、IL_1、IL-6與IL-8。若為骨髓系細胞如：巨噬細胞與單核細胞時，IL-1與TNFa二者均因應p38活化作用而轉錄。隨後由此等與其他細胞素轉譯與分泌，在相鄰組織及透過白血球浸潤作用，啟動局部或全身發炎反應。雖然此反應為因應細胞壓力產生之正常部份生理反應，但急性或慢性細胞壓力會造成促炎細胞素之表現過量或失調。進而造成組織傷害，經常造成疼痛與虛弱。（參見 G· PanayiiiV£；Wg/JMd 20015344(12)，907;J· Smolen Nature Reviews Drug Discovery 2003, 25 473^-^ ψ 摘錄之參考文獻）。p3 8 MAP激酶之四種已知同型（ρ38α、 β、γ、δ)分別呈不同表現程度、組織分佈性與調節性，此 114289.doc -25- 200800213 點支持此等激酶涉及發炎、自體免疫及其他疾病病源之觀點。總言之，許多種p38激酶抑制劑在治療多種病變之用法已在積極探討中（Boehm，Adams Exp· 77^ 2000’ l〇(l)’ 25-37)。此領域現在需要一種可壓抑細胞素之化合物，亦即可抑制ρ38激酶之化合物。蛋白質酪胺酸激酶（ΡΤΚ)為在細胞蛋白質中催化特定酪月女殘基進行磷酸化作用之酵素。此等受質蛋白質（經常為酵素本身）之轉譯後修飾作用即作為調節細胞增生、活化或分化之分子開關（參見Schlessinger與Ulrich之1992, ⑽9 : 383_391)。異常或過度PTK活性已出現在許多疾病中，包括良性與惡性增生病變，及因免疫系統不當活化所造成之疾病（例如：自體免疫病變）、同種移植排斥、與移植物對抗宿主疾病。此外，内皮細胞專一性受體 PTK，如· KDR與Tie-2會媒介新生血管形成過程，因此涉及+持癌症與其他涉及不當血管化之疾病發展（例如：糖尿病性視網、膜病變、因老化引起斑變性所造成之脈絡膜新血管开^成作用、乾癖、關節炎、早衰型視網膜病變與幼年型血管瘤）。酪胺酸激酶可呈受體型（具有細胞外、穿膜與細胞内功能部位）或非受體型（全部在細胞内）。受體絡胺酸激酶（RTK)包括生物活性各異之大型穿膜受體家族。目前已知至少19種獨立iRTK亞群。受體酪胺酸激酶（RTK)家族包括對多種細胞型態之生長與分化具有重 114289.doc -26- 200800213 要性之受體（Yarden與 U1 lrich之 j⑽· i?ev. 5/oc/zem. 57 : 433-478，1988 ; Ullrich與 Schlessinger之 CW/ 61 : 243-254, 1990)。RTK之内因性功能為在結合配位體時活化，造成受體與多重細胞受質磷酸化，然後產生多種細胞反應 (Ullrich & Schlessinger，1990, Ce// 61 : 203-212)。因此，受體酷胺酸激酶所媒介之訊號轉導作用係由與專一性生長因子（配位體）之細胞外交互作用所啟動，然後典型地進行受體二聚化，刺激内因性蛋白質酪胺酸激酶活性與受體轉 ® 磷酸化反應。因此形成細胞内訊號轉導分子之結合位置，進而與多種可促進適當細胞反應（如：細胞分裂、分化、代謝效應及細胞外微環境變化）之細胞質訊號分子形成複合物（參見 Schlessinger與 Ullrich，1992, 9 : 1-20)。非受體酪胺酸激酶代表一種缺乏細胞外及穿膜序列之細胞酵素。已判別出超過24種之非受體酪胺酸激酶，包括11 個亞群（Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、 Fak、Jak、Ack與LIMK)。非受體絡胺酸激酶之Src亞群係 ^ 由最多數 PTK 組成，包括 Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、 Blk、Hck、Fgr與Yrk。Src亞群酵素與致癌性及免疫反應有關。有關非受體酪胺酸激酶之更詳細說明可參見Bohlen 之1993，8 : 2025-203 1，其揭示内容已以引用方式併入本文中。許多種激酶，不論是否為受體或非受體酪胺酸激酶或 S/T激酶，均發現其涉及與多種病症有關之細胞訊號途徑，包括免疫調控、發炎或增生病變，如：癌症。 114289.doc -27- 200800213 本發明相關方面提供一種於罹患p38活性受損之病變之人體中抑制P38之方法’其包括對該人體投與式⑴化人物’以於該人體中抑制p38活性，而達成治療效果。。

已知許多自體免疫疾病及與慢性發炎有關之疾病、及急性反應與P38 MAP激酶之活化與過度表現或發炎細胞素= 調有關。本發明化合物適用於治療發炎病冑，包括（但不限於）：類風濕關節炎、骨關節《、氣喘、慢性阻塞性肺病（COPD)、敗金病、乾癖、乾癖性關節炎、發炎性腸部疾病、克隆氏症（Crohn’s disease)、狼瘡、多發性硬化、幼年型慢性關節炎、萊姆症(Lyme)關節炎、反應性關節炎、敗血性關節炎、脊椎關節病與全身紅斑性狼瘡。本發明化合物亦適用於治療心血f病變，如：急性心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、慢性心臟衰竭、動脈粥樣硬化、病毒性心肌炎、心、臟同種移植排斥、與敗血病有關之心臟功能障礙。此外，本發明化合物亦適用於治療中框神經系統病變，> :細菌性腦膜炎、阿茲海默氏症與巴金森氏症。本發明化合物亦適用於治療人類之眼睛病症、癌症、固體腫瘤、肉瘤、纖維肉瘤、骨瘤、黑色素細胞瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、神經膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、畸胎癌瘤、癌症，如··肺、乳房、胃、膀肤^、結腸、胰臟、卵巢、攝護腺與直腸之癌症與造血性惡性病（白血病與淋巴瘤）、卡波西氏肉瘤、霍金氏症、淋巴瘤、脊髓瘤、白血病、惡性腹水 '造血性癌症克勞_福卡斯（Cr〇w_ 114289.doc •28- 200800213

Fukase)(P〇EMS)症候群’糖尿病性病症如：依賴胰島素之糖尿病性青光眼、糖尿病性視網膜病變或微血管病變、鐮刀型細胞貧企、慢性發炎、滑膜炎、腎小球腎炎、移植排斥、萊姆症、瑪-希伯·林德症（v〇n mppel Undau diSeaSe)、類天疱瘡、帕哲氏症（Paget's disease)、纖維變性、結節病、硬化、甲狀腺炎、高黏滞症候群、歐斯勒_ 韋伯·林德症（㈤er-Weber_Rendu此⑽）、慢性阻塞性肺病、氣喘或燒傷後之水腫、創傷、輻射、中風、缺氧、絕血、印巢過度刺激症候群、子癲前期、月經頻多、子宮内膜炎、肺咼血壓、幼兒血管瘤或感染單純疱疹、帶狀疱療、人類免疫缺乏症病毒、副痘病毒、原蟲或弓形體蟲，眼睛或斑水腫、眼睛新血管疾病、鞏膜炎、角膜放射狀切除術、葡萄膜炎、玻璃體炎、近視、目艮凹、慢性視網膜剝離、雷射治療後併發症、結膜炎、斯塔加特病⑼㈣奶心咖）、伊爾氏症⑽es disease)、視網膜病變、斑變性、術後再狹窄、絕血/再灌流傷害、▲管阻塞、頸總動脈阻塞性錢m㈣炎、發炎㈣疾病、胰島素依賴型糖尿病、過敏性疾病、皮膚炎硬皮病、移植物對抗宿疾病ϋ S移植排斥（包括（但不限於骨髓與固體器官排斥）、與器官移植有關之急性或慢性免疫疾病、結節病、多發性1管内凝血、川崎氏症、腎病症候群、慢性疲勞症候群、華格納肉芽腫病、亨·舍紫斑症（H_ch_

Sch〇enlein purpurea)、腎臟微血管炎、慢性活性肝炎、敗休克中毋f生休克症候群、敗赢病症候群、惡病質、 114289.doc -29- 200800213 =染性疾病、㈣性疾病、後天免疫缺乏症候群、急性橫貫性脊髓炎、T丁頓氏舞蹈症、中風、原發性膽硬化、溶血性貧血、惡性病、艾迪森氏症（Addis〇n,s disease)、散發症候群、成人（急性）呼吸窘迫症候群、充髮、局部性脫灰血清陰性關節病、關節病、萊特氏症（Reit〜s disease)、乾癖性關節病、潰瘍性結腸炎關節病、腸病性硐膜炎、與衣原體病、耶爾森菌病及沙門氏菌有關之關節病叙瘤疾病/動脈粥樣化疾病、異位性過敏、自體大疱疾病、尋常性天疱瘡、落葉性天疱瘡、類天疱瘡、線性 IgA疾病、自體免疫溶血性貧血、庫氏（c〇〇mb〇陽性溶血性貧血、後天惡性貧血、幼年型惡性貧血、肌痛性腦炎/ 、yal Free Disease、慢性黏膜皮膚念珠菌病、巨細胞動脈炎、原發性硬化肝炎、原因不明之自體免疫肝炎、後天免疫缺乏症候群、與後天免疫缺乏症相關之疾病、肝炎B、肝炎C、普通變異之免疫缺乏症（普通變異之血中球蛋白 k低症）擴張性心肌病變、女性不孕、卵巢衰竭、卵巢提早衰竭、纖維變性肺病、慢性傷口癒合、原因不明之纖維肺/包乂發炎後間質性肺病、間質性肺炎、與結締組織相關之間質性肺病、與混合之結締组織相關之間質性肺病、與全身性硬化相關之間質性肺病、與類風濕關節炎相關之間貝性肺病、與全身紅斑性狼瘡相關之肺病、與皮肌炎/多肌炎相關之肺病、與索忍氏症（Sjdgren’s disease)相關之肺病、與僵直性脊椎炎相關之肺病、脈管擴散性肺病、 114289.doc •30- 200800213 與含鐵a黃素沉積病相關之肺病、藥㈣發之間質性肺病、輻射纖維變性、纖維閉塞性細支氣管炎、慢性嗜酸性肺炎、淋巴細胞浸m一病、感染後間質性肺病、痛風關即火自體免疫肝九、！型自體免疫肝炎(傳統自體免疫或狼瘡性肝炎）、2型自體免疫肝炎（抗-lkm抗體肝炎）、自體免疫媒介之低血糖症1現黑棘皮狀B型胰島素抗性、副甲狀腺功能減退、與器官移植相關之急性免疫疾病、與器官移植相關之慢性免疫疾病、骨關節病、原發性硬化膽管炎、！型乾癖、2型乾癖、自發性白血球減少症、自體免錢中㈣血球減少症、刪腎臟病、腎小球腎炎、腎臟之Μ血f义萊姆症、盤狀紅斑性狼瘡、自發性或NOS男 f生不手症精子自體免疫、多發性硬化（所有副型）、交感神錳性眼目月痛、因結締組織疾病引起之肺部高血壓、急性與慢性疼痛（不同型式之疼痛）、古柏氏（G〇〇dpasturet^症候群、自肺部發病之結節性多動脈炎、急性風濕熱、類風 /…、脊椎义史迪爾氏症（Still’s disease)、全身性硬化、索心氏（Sj6gren s)症候群、高安症（Takayasu，s disease)/動脈火、自體免疫性血小板減少症、自發性血小板減少症、自體免疫甲狀腺疾病、甲狀腺亢進、曱狀腺腫之自體免疫性甲狀腺功能減退（橋本氏症（Hashim〇t〇，s disease))、萎縮性自體免疫性甲狀腺功能減退、原發性黏液性水腫、晶狀體源性葡萄臈炎、原發性脈管炎、白斑症、急性肝病、慢性肝病、酒精性硬化、酒精誘發之肝傷害、膽汁鬱滯、特異性肝病、藥物誘發之肝炎、非酒精性脂肪肝炎、過敏與氣 114289.doc -31- 200800213

刀4 ) Th2型與Thl型媒介之疾病，及涉及不當血管化之疾病，例如：糖尿病性視網膜病變、早衰性視網膜病變、因老化造成斑變性之脈絡膜新血管增生化與幼兒血管瘤。此外，此等化合物適用於治療病變如：腹水、纟液與渗出 2 ’包括例如：斑水腫、腦水腫、急性肺傷害、成人呼吸窘迫症候群（ARDS)、增生病變，如：術後再狹窄、纖維性病變^肝硬化與動脈粥樣硬化、腎小球膜細胞增生病A如糖尿病性腎病變、惡性腎硬化、血栓性微血管病症候群與腎小球病變、心肌新生血管形成、冠狀動脈與腦側突、絕血性四肢新生血管形成、絕血性/再灌流傷害、與胃潰瘍螺旋桿菌相關之疾病、病毒誘發之心血管形戒病變、子癲前期、月經頻多、貓爪熱、潮紅、新血管性青光眼與視網膜病變，如：彼等與糖尿病性視網膜病變、早衰性視網膜病變或與老化有關之斑變性相關者。此外，此等化合物可用為對抗過度增生病變之活性劑，如：甲狀腺增生（尤才曰葛拉弗氏症（Grave’s disease))與囊腫（如：多囊性卵巢症候群特有之卵巢基質過度血管化（史坦-李文 (Stein-Leventhal)症候群）與多囊性腎臟病，因為此等疾病需要增生血管細胞，以供生長與/或轉移。本發明式（I)化合物可單獨使用或組合使用另一種醫秦劑來治療此等疾病。咸了解，本發明化合物可單獨使用或組合使用另一種藥劑，例如：醫療劑，該另一種藥劑可由習此相關技藝之人士依所需目的選擇。例如：該另一種藥劑 114289.doc -32- 200800213 可為相關技藝已知適用於治療本發明化合物可治療之疾病或病症之醫療劑。該另一種藥劑亦可為可賦與該醫療組合物有利效益之藥劑，例如··可影響組合物黏度之藥劑。亦咸了解，本發明範圍内之組合物為彼等適用於其所需目的之組合物。下文所述藥劑僅供說明用，並未加以限制。亦為本發明一部份之組合可為本發明化合物與至少另一種選自如下所述藥劑之組合。若所形成之組合物可進行其所需功能時，該組合亦可包括一種以上其他藥劑，例如：2或3種其他藥劑。較佳組合為非類固醇消炎藥，亦稱為NSAIDS，其包括如：異丁苯丙酸（ibuprofen)。其他較佳組合為皮質類固醇，包括脫氫皮固醇；習知之類固醇副作用可利用與本發明p38抑制劑組合用於治療患者而降低或甚至免除使用類固醇。可與本發明式（I)化合物組合使用之類風濕關節炎醫療劑之不設限實例包括下列：細胞素壓抑性消炎藥 (CSAID);其他人類細胞素或生長因子之抗體或擷抗劑，例如·· TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、 IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-2 卜、IL-23、干擾素、EMAP-II、GM-CSF、FGF與 PDGF。本發明之 S/T激酶抑制劑可與細胞表面分子如：CD2、CD3、CD4、CD8、 CD25 、 CD28 、 CD30 、CD40 、CD45 、 CD69 、 CD80(B7.1)、CD86(B7.2)、CD90、CTLA或其配位體，包括CD154(gp39或CD40L)之抗體組合。醫療劑之較佳組合可在自體免疫與續發之發炎連串反應 114289.doc -33- 200800213 中不同點進行干擾；較佳實例包括TNF擷抗劑，如：嵌合性、擬人化或人類TNF抗體、D2E7(HUMIRAtm)、（PCT公告案案號 WO 97/29131)、CA2(REMICADEtm)、CDP 571 與可溶性p55或p75 TNF受體、其衍生物、（p75TNFRlgG (ENBRELTM)或 p55TNFRlgG(Lenercept)與 TNFa 轉化酵素 (TACE)抑制劑；同理，IL-1抑制劑（間白素-1-轉化酵素抑制劑、IL-1RA，等等）亦同樣有效。其他較佳組合包括間白素11。其他較佳組合為自體免疫反應之其他重要成員， ® 其作用與IL-18功能平行、相關或一致；尤其佳為IL_12擷抗劑，包括IL-12抗體或可溶性IL-12受體或IL_12結合性蛋白質。已知IL-12與IL-18具有重疊但獨立之功能，因此此二者之擷抗劑組合可能最有效。另一種較佳組合為非消耗性抗CD4抑制劑。另一種較佳組合包括共同刺激途徑 CD80(B7.1)或CD86(B7.2)之擷抗劑，包括抗體、可溶性受體或擷抗性配位體。本發明式（I)化合物亦可與下列藥劑組合，如：胺曱蝶呤、6-MP、硫唑嘌呤柳氮磺胺嘧啶（azathioprine sulphasalazine)、5-胺基水楊酸（mesalazine)、奥沙拉畊氯 ^(olsalazine chloroquinine)/ 羥基氯 p奎、青黴胺 (pencillamine)、硫代蘋果酸金鈉（aUrothiomalate)(肌内與口服）、硫吐嘌呤（azathioprine)、秋水仙素、皮質類固醇 (口服、吸入與局部注射）、β-2腎上腺受體促效劑（沙丁胺醇（salbutamol)、特布他林（terbutaline)、沙美特利 (salmeteral))、黃嘌呤素（茶鹼、胺茶鹼）、色甘酸鹽、萘多 114289.doc -34- 200800213

羅米（nedocromil)、酮替芬（ketotifen)、異丙托銨 (ipratropium)與氧托銨（oxitropium)、環孢素、FK506、阮帕黴素（rapamycin)、黴紛酸莫酜（mycophenolate mofetil)、利弗醯胺（leflunomide)、NSAID，例如：異丁苯丙酸、皮質類固醇如：脫氫皮固醇、磷酸二酯酶抑制劑、腺苷促效劑、抗血栓劑、補體抑制劑、腎上腺素激導性劑、干擾促炎細胞素如·· TNFa 或 IL-1(例如：IRAK、NIK、IKK、p38 或MAP激酶抑制劑）訊號之藥劑、IL-Ιβ轉化酵素抑制劑、 T-細胞訊號抑制劑，如：激酶抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑、柳氮磺胺嘧啶、6-氫硫基嘌呤、血管收縮素轉化酵素抑制劑、可溶性細胞素受體與其衍生物（例如：可溶性p55 或 p75 TNF 受體與衍生物 p75TNFRIgG(EnbrelTM 與 p55TNFRIgG(Lenercept))、sIL-lRI、sIL-lRII、SIL-6R)、消炎細胞素（例如：IL-4、IL-10、IL-11、IL_13 與 TGFp)、賽克比（celecoxib)、葉酸、經暴氯p奎、樂克比 (rofecoxib)、抑登普（etanercept)、抑弗麥（infliximab)、萘普散（naproxen)、瓦克比（valdecoxib)、柳氮石黃胺嘴唆、曱基脫氫皮固醇、美希康（meloxicam)、甲基脫氫皮固醇乙酸鹽、硫代蘋果酸金鈉、阿斯匹靈、去炎松丙酮化物 (triamcinolone acetonide)、丙氧吩萘磺酸鹽（propoxyphene napsylate)/apap、葉酸鹽、萘丁美酮（nabumetone)、雙氯芬酸（diclofenac)、炎痛喜康（piroxicam)、乙鳴乙酸 (etodolac)、雙氯芬酸（diclQfenac)納鹽、口号丙 _(oxaprozin)、經考酮（oxycodone)HCl 、氫可酮 114289.doc -35· 200800213

(hydr〇codone)二酒石酸鹽 /apap、雙氯芬酸（diclofenac)納鹽/米索前列醇（misoprostol)、芬太尼（fentanyl)、安克拉 (anakinra)、賽麻1^朵（tramadol)HCl、雙水楊酸酯 (salsalate)、舒林酸（sulindac)、氰始胺素 (cyanocobalamin)/fa/°比哆醇（pyridoxine)、乙隨胺酴、亞忍卓酸（alendronate)鈉鹽、脫氫皮固醇、嗎啡硫酸鹽、利多卡因（lidocaine)鹽酸鹽、^弓卜朵美辛（indomethacin)、葡糖胺硫酸鹽/軟骨素、阿米替林（amitriptyline)HCl、舒發達 _(sulfadiazine)、經考酮（oxycodone)HCl/ 乙醯胺酴 (acetaminophen)、歐樂唆（olopatadine)HCl 米索前列醇 (misoprostol)、萘普散（naproxen)納鹽、歐普嗤 (omeprazole)、環填醯胺、利特麥（rituximab)、IL-1 TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18 BP、抗-IL-12、抗- IL15、BIRB-796、SCIO-469、VX-702、AMG-548 ' VX-740、樂弗特（Roflumilast)、IC-485、CDC-801 與美索普 (Mesopram)。較佳組合包括胺甲蝶吟或利弗醯胺 (leflunomide)，對中度或嚴重類風濕關節炎病例時，則使用環孢素與如上述抗-TNF抗體。可與本發明式（I)化合物組合用於發炎性腸部疾病之醫療劑不設限實例包括下列··布登賽（budenoside);表皮生長因子；皮質類固醇；環孢素、柳氮磺胺嘧啶；胺基水楊酸鹽；6-氫硫基11票呤；硫嗤嗓呤；甲石肖嗤（metronidazole); 脂氧化酶抑制劑；5-胺基水揚酸（mesalamine);奥沙拉 _(olsalazine);布沙拉赛（balsalazide) ;抗氧化劑；血检烧 114289.doc -36- 200800213 抑制劑；IL-1受體擷抗劑；抗-IL-Ιβ單株抗體；抗-IL-6單株抗體；生長因子；彈性酶抑制劑；°比咬基-味嗤化合物；其他人類細胞素或生長因子，例如：TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、 EMAP-II、GM-CSF、FGF與PDGF之抗體或擷抗劑；細胞表面分子如：CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、 CD3 0、CD40、CD45、CD69、CD90或其配位體；胺甲蝶呤；環孢素；FK506 ;阮帕黴素（rapamycin)、黴齡酸莫酞 (mycophenolate mofetil)、利弗醯胺（leflunomide)、 NSAID，例如：異丁苯丙酸、皮質類固醇如：脫氫皮固醇、磷酸二酯酶抑制劑；腺苷促效劑；抗血栓劑；補體抑制劑；腎上腺素激導性劑；干擾促炎細胞素如：TNF α或 IL-1(例如：IRAK、NIK、IKK或MAP激酶抑制劑）訊號之藥劑；IL-Ιβ轉化酵素抑制劑；TNFoc轉化酵素抑制劑；T-細胞訊號抑制劑，如：激酶抑制劑；金屬蛋白酶抑制劑；柳氮磺胺嘧啶；硫唑嘌呤；6-氫硫基嘌呤；血管收縮素轉化酵素抑制劑；可溶性細胞素受體與其衍生物（例如：可溶性 p55 或 p75 TNF受體、sIL-lRI、sIL-lRII、SIL-6R)與消炎細胞素（例如：IL_4、IL-10、IL-11、IL-13 與 TGFP)。可與本發明式（I)化合物組合用於克隆氏症之較佳醫療劑不設限實例包括下列：TNF擷抗劑，例如：抗-TNF抗體、 D2E7(PCT 公告案案號 WO 97/29131 ; HUMIRAtm)、 CA2(REMICADEtm)、CDP 571、TNFR-Ig 構築體、 (p75TNFRIgG(ENBRELTM)與 p55TNFRIgG(LENERCEPTTM)) 114289.doc -37- 200800213

抑制劑與PDE4抑制劑。式（I)化合物可與皮質類固醇組合，例如：布登賽（budenoside)與第塞美松（dexamethasone); 柳氮磺胺嘧啶、5-胺基水揚酸；奥沙拉畊（olsalazine);及會干擾促炎細胞素如·· IL-1之合成與作用之藥劑，例如： IL-Ιβ轉化酵素抑制劑與IL-lra ; T細胞訊號抑制劑，例如：酪胺酸激酶抑制劑6-氫硫基嘌呤；IL-11 ; 5-胺基水楊酸（mesalamine);潑尼松（prednisone);疏嗅嘌呤；氫硫基嘌呤；抑弗麥（infliximab);曱基脫氫皮固醇琥珀酸鈉；二苯氧酸（diphenoxylate)/atrop硫酸鹽；樂普醯胺 (loperamide)鹽酸鹽；胺甲蝶呤；歐普吐（omeprazole);葉酸鹽；環丙沙星（ciprofloxacin)/右旋糖-水；氫可酮 (hydrocodone)二酒石酸鹽/apap ;四環素鹽酸鹽；氟康萘 (fluociiionide);甲硝嗤（metronidazole);乙汞硫代水酸鈉 (thimerosal)/觸酸；膽司替胺（cholestyramine)/蔗糖；環丙沙星（ciprofloxacin)鹽酸鹽；笑菪驗（hyoscyamine)硫酸鹽；旅替唆（meperidine)鹽酸鹽；咪達唾隆（midazolam)鹽酸鹽；羥考酮（oxycodone)HCl/乙醯胺酚；異丙口井（promethazine)鹽酸鹽；填酸納；石黃胺甲今峻 (sulfamethoxazole)/ 甲氧苄咬（trimethoprim);賽克比 (celecoxib);聚卡波非（polycarbophil);丙氧吩萘續酸鹽 (propoxyphene napsylate)；氫可體松（hydrocortisone);綜合維生素；布沙拉賽（balsalazide)二鈉鹽；可待因 (codeine)填酸鹽 /apap ;克非林（colesevelam)HCl ;氰銘胺素（cyanocobaiamiii);葉酸；佐氟沙星（levolfloxacin);曱 114289.doc -38 - 200800213 基脫氫皮固醇；納利速（natalizumab)與干擾素_γ。可與本發明式（I)化合物組合用於多發性硬化之醫療劑不設限實例包括下列：皮質類固醇；脫氫皮固醇；甲基脫氫皮固醇；硫唑嘌呤；環磷醯胺；環孢素；胺曱蝶呤；4-胺基吡啶；特赛啶（tizanidine);干擾素-pia(AVONEX® ; Biogen);干擾素-pib(BETASERON® ; Chiron/Berlex);干擾素 a，n3)(Interferon Sciences/Fujimoto)、干擾素-a(Alfa Wassermann/J&J)、干擾素 β 1 A-IF(Serono/Inhale Therapeutics)、聚乙二醇化干擾素 α 2b(Enzon/Schering-Plough)、共聚物 l(Cop-l ;克補松（COPAXONE)® ; Teva Pharmaceutical Industries, Inc.);高比重氧（hyperbaric oxygen);靜脈内免疫球蛋白；#5結合蛋白（clabribine);其他人類細胞素或生長因子與其受體，例如：TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-23、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF與 PDGF之抗體或擷抗劑。式（I)化合物可與細胞表面分子如：CD2、CD3、CD4、 CD8、CD19、CD20、CD25、CD28、CD30、CD40、 CD45、CD69、CD80、CD86、CD90或其配位體之抗體組合。式（I)化合物亦可與下列藥劑組合，如：胺曱蝶呤、環孢素、FK506、阮帕黴素（rapamycin)、黴盼酸莫酜 (mycophenolate mofetil)、利弗醯胺（leflunomide)、 NSAID，例如：異丁苯丙綾、皮質類固醇如：脫氫皮固醇、磷酸二酯酶抑制劑、腺苷促效劑、抗血栓劑、補體抑制劑 '腎上腺素激導性劑、干擾促炎細胞素如：TNFa或 114289.doc -39- 200800213 IL-1 (例如：IRAK、NIK、IKK、p3 8或MAP激酶抑制劑）訊號之藥劑；IL-Ιβ轉化酵素抑制劑、TACE抑制劑、T_細胞訊號抑制劑，如：激酶抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑、柳氮磺胺嘧啶、硫唑嘌呤、6-氫硫基嘌呤、血管收縮素轉化酵素抑制劑、可溶性細胞素受體與其衍生物（例如：可溶十生 ρ55 或 p75 TNF受體、sIL-lRI、sIL-lRII、SIL-6R)與消炎細胞素（例如：IL-4、IL-10、IL-11、IL-13與 TGFP)。可與本發明式（I)化合物組合使用之較佳醫療劑不設限實例包括干擾素_β，例如：IFNpia與IFNpib ;克補松 (copaxone)、皮質類固醇、半胱胺酸天冬胺酸憂白齡 (caspase)抑制劑，例如：半胱胺酸天冬胺酸蛋白酶-1之抑制劑、IL-1抑制劑、TNF抑制劑與CD40配位體及CD80之抗體。式（I)化合物亦可與下列藥劑組合，如：安速美 (alemtuzumab)、得本諸(dronabinol)、達克美 (daclizumab)、米托恩酉昆（mitoxantrone)、赛利丹 (xaliproden)鹽酸鹽、發普唆（fampridine)、格地馬 (glatiramer)乙酸鹽、納利速（natalizumab)、辛必付 (sinnabidol)、a·免疫素（immimokine)NNS03、 215062、AnergiX.MS、化學激動素受體擷抗劑、 2778、卡貴靈（calagualine)、CPI-1189、LEM(微脂粗包埋之米托恩醌（mitoxantrone))、THC.CBD(類大麻鹼促效劑）、MBP-8298、美索普（Mesopram)(PDE4 抑制劑）、 MNA-715、抗-IL-6受體抗體、尼洛非（neurovax)、普岭綱 I14289.doc -40- 200800213 (pirfenidone ailotrap)1258(RDP-1258)、sTNF-Rl、塔拉本 (talampanel)、特氟麥（teriflunomide)、TGF-P2、地莫太 (tiplimotide)、VLA-4擷抗劑（例如：TR-14035、VLA4 Ultrahaler、Antegran-ELAN/Biogen)、干擾素 γ擷抗劑與 IL-4促效劑。

可與本發明式（I)化合物組合用於心絞痛之醫療劑不設限實例包括下列：阿斯匹靈、硝基甘油、異山梨醇 (isosorbide)單硝酸鹽、美托洛爾（metoprolol)琥珀酸鹽、胺醯心安（atenolol)、美托洛爾（metoprolol)酒石酸鹽、胺氯地平（amlodipine)苯甲磺酸鹽、地特_ (diltiazem)鹽酸鹽、異山梨醇（isosorbide)二硝酸鹽、克ϋ朵利（clopidogrel) 硫酸氫鹽、尼非平（nifedipine)、亞托菲抑制素 (atorvastatin)#5 鹽、氯化鉀、弗斯麥（furosemide)、辛瓦抑制素（simvastatin)、非普美（verapamil)HCl、洋地黃 (digoxin)、心得安（propranolol)鹽酸鹽、卡維地羅 (carvedilol)、利心普（lisinopril)、螺内酉旨 (spironolactone)、二氫氯 p塞畊（hydrochlorothiazide)、抑納普（enalapril)馬來酸鹽、納多洛爾（nadolol)、阮普利 (ramipril)、恩索普靈（enoxaparin)鈉鹽、肝素鈉、維沙坦 (valsartan)、索他洛（sotalol)鹽酸鹽、吩諾貝特 (fenoflbrate)、抑心安（ezetimibe)、布美萘（bumetanide)、洛斯坦（losartan)卸鹽、利心普（lisinopril)/二氫氯口塞畊 (hydrochlorothiazide)、菲得平（felodipine)、卡布利 (captopril)與雙普洛（bisoprolol)富馬酸鹽。 114289.doc -41 - 200800213

可與本發明式（i)化合物組合用於僵直性脊椎炎之醫療劑不設限實例包括下列：異丁苯丙酸、雙氯芬酸 (diclofenac)、米索前列醇（misoprostol)、萘普散 (naproxen)、美希康（meloxicam)、叫 1 哚美辛 (indomethacin)、雙氣芬酸（diclofenac)、賽克比 (celecoxib)、樂克比（rofecoxib)、柳氮石黃胺哺。定、胺甲蝶吟、硫唾°票呤、明克靈（minocyclin)、潑尼1松 (prednisone)、抑登普（etanercept)與抑弗麥（infliximab) 〇可與本發明式（I)化合物組合用於氣喘之醫療劑不設限實例包括下列：舒喘寧（albuterol)、沙美特羅（salmeterol)/ I 地卡松（fluticasone)、蒙克斯特（montelukast)鈉鹽、氟地卡松（fluticasone)丙酸鹽、布地财德（budesonide)、潑尼松 (prednisone)、沙美特羅-辛弗松（salmeterol xinafoate)、左旋舒喘寧（levalbuterol)HCl、舒喘寧（albuterol)硫酸鹽/異丙托銨（ipratropium)、脫氫皮固醇填酸鈉、去炎松丙酮化物 (triamcinolone acetonide)、貝克美松（beclomethasone)二丙酸鹽、異丙托銨（ipratropium)演化物、阿齊紅黴素 (azithromycin)、0比布特羅（pirbuterol)乙酸鹽、脫氫皮固醇、無水茶鹼、曱基脫氫皮固醇琥珀酸鈉、甲紅黴素 (clarithromycin)、賽菲克斯特（zafirlukast)、氟特洛 (formoterol)富馬酸鹽、流感病毒疫苗、阿莫西林 (amoxicillin)三水合物、氟速奈（flimisolide)、過敏注射劑、色甘酸鈉、菲吩咬（fexofenadine)鹽酸鹽、氟速奈 (flunisolide)/薄荷醇、阿莫西林（amoxicillin)/克拉維酸鹽 114289.doc -42- 200800213

(clavulanate)、佐氟* 沙星（levofloxacin)、吸藥輔助裝置、癒瘡木紛甘油醚（guaifenesin)、第塞美松（dexamethasone) 石粦酸納、莫氟西吩（111〇又丨!!〇又&(^11)11€1、口朵環素（(1〇乂}^}^111^ hyclate)、癒瘡木齡甘油醚（guaifenesin)/右旋甲氧吩（d-methorphan)、麻黃素(p-ephedrine)/cod/ 克吩尼 (chlorphenir)、格氟辛（gatifloxacin)、希奇辛（cetirizine)鹽酸鹽、莫大美松（mometasone)糠酸鹽、沙美特羅·辛弗松 (salmeterol xinafoate)、苯佐那 ϊ旨（benzonatate)、頭孢胺爷（cephalexin) 、pe/ 氫可酮（hydrocodone)/ 克吩尼 (chlorphenir)、希奇辛（cetirizine)HCl/ 速菲得 (pseudoephed)、脫經腎上腺素 /cod/ 異丙口井（promethazine) 、可待因（codeine)/ 異丙 (promethazine) ^ 色普齊（cefprozil)、第塞美松 (dexamethasone)、瘡瘡木酴甘油鱗（guaifenesin)/假麻黃驗、克吩尼胺（chlorpheniramine)/氫可酮（hydrocodone)、尼克米（nedocromil)鈉鹽、特布他林（terbutaline)硫酸鹽、腎上腺素、甲基脫氫皮固醇與異丙喘寧（metaproterenol)硫酸鹽。可與本發明式（I)化合物組合用於COPD之醫療劑不設限實例包括下列：舒喘寧（albuterol)硫酸鹽/異丙托銨 (ipratropium)、異丙托銨（ipratropium)溴化物、沙美特羅 (salmeterol)/氟地卡松（Huticasone)、殊喘寧（albuterol)、沙美特羅-辛弗松（salmeterol xinafoate)、氟地卡松 (fluticasone)丙酸鹽、潑尼松（prednisone)、無水茶驗、曱 114289.doc • 43- 200800213

基脫氫皮固醇琥珀酸鈉、蒙克斯特（montelukast)納鹽、布地耐德（budesonide)、敦特洛（formoterol)富馬酸鹽、去炎松丙酮化物（triamcinoloiie acetonide)、佐氟沙星 (levofloxacin)、癒瘡木紛甘油醚（guaifenesin)、阿齊紅黴素（azithromycin)、貝克美松（beclomethasone)二丙酸鹽、左旋舒喘寧（levalbuterol)Ha、氟速奈（flunisolide)、希齊松（ceftriaxone)鈉鹽、阿莫西林（amoxicillin)三水合物、格氟辛（gatifloxacin)、賽菲克斯特（zafirlukast)、阿莫西林 (amoxicillin)/ 克拉維酸鹽（clavulanate)、氟速奈 (flunisolide)/薄荷醇、克吩尼胺（chlorpheniramine)/氫可酮 (hydrocodone)、異丙喘寧（metaproterenol)硫酸鹽、曱基脫氫皮固醇、莫大美松（mometasone)糠酸鹽、麻黃素（ρ-ephedrine)/cod/克吩尼（chlorphenir)、吼布特羅（pirbuterol) 乙酸鹽、麻黃素（p_ephedrine)/樂塔唆（loratadine)、特布他林（terbutaline)硫酸鹽、奇特平（tiotropium)漠化物、（R，R)· 氟特洛（formoterol)、TgAAT、希樂斯特（cilomilast)與樂弗特（roflumilast) 〇可與本發明式（I)化合物組合用於HCV之醫療劑不設限實例包括下列：干擾素-cx-2a、干擾素-a-2b、干擾素-α coni、干擾素-a-nl、聚乙二醇化干擾素-a-2a、聚乙二醇化干擾素-a-2b、利巴菲林（ribavirin)、聚乙二醇化干擾素 a-2b+利巴菲林（ribaviriii)、熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid)、甘草酸、賽莫辛（thymalfasin)、莫賽胺 (Maxamine)、VX-497與任何可藉由干預下列標靶以用於治 114289.doc -44- 200800213 療HCV之化合物：HCV聚合酶、HCV蛋白酶、HCV螺旋酶與HCV IRES(内核糖體進入位置）。

可與本發明式（I)化合物組合用於自發性肺纖維變性之醫療劑不設限實例包括下列：潑尼松（prednisone)、硫嗤嘌呤、舒喘寧（albuterol)、秋水仙素、舒喘寧（albuterol)硫酸鹽、洋地黃（digoxin)、γ干擾素、曱基脫氫皮固醇sod succ、樂奇本（lorazepam)、吱喃苯胺酸（furosemide)、利心普（lisinopril)、硝基甘油、螺内酯、環填醯胺、異丙托銨 (ipratropium)溴化物、放線菌素（actinomycin)d、組織纖維蛋白溶酶原活化劑（alteplase)、氣地卡松（fluticasone)丙酸鹽、佐氟沙星（levofloxacin)、異丙喘寧（metaproterenol)硫酸鹽、嗎σ非硫酸鹽、經考酮（oxycodone)HCl、氯化卸、去炎松丙酮化物（triamcinolone acetonide)、無水塔克羅姆 (tacrolimus)、#5、干擾素-a、胺曱蝶呤、黴酴酸莫酜 (mycophenolate mofetil)與干擾素-γ_1β。可與本發明式（I)化合物組合用於心肌梗塞之醫療劑不設限實例包括下列：阿斯匹靈、硝基甘油、美托洛爾 (metoprolol)酒石酸鹽、恩索普靈Onoxaparin)鈉鹽、肝素納、.克嗓利（cl〇pid〇grel)硫酸氫鹽、卡維地羅 (carvedilol)、胺醯心安（ateno101)、嗎啡硫酸鹽、美托洛爾 (metoprolol)琉拍酸鹽、丙酮卞經香豆素鈉、利心普 (lisinopril)、異山梨醇（isosorbide)單硝酸鹽、洋地黃 (digoxin)、弗斯麥（furosemide)、辛瓦抑制素 (simvastatin)、阮普利（ramiPril)、地利普（tenecteplase)、 114289.doc -45- 200800213 抑納普（enalapril)馬來酸鹽、特斯邁（torsemide)、利菲斯 (retavase)、洛斯坦（losartan)卸鹽、快納普

(quinapril)HCl/mag carb、布美萘（bumetanide)、組織纖維蛋白溶酶原活化劑（alteplase)、恩普烈（enalaprilat)、安達能（amiodarone)鹽酸鹽、地菲本（tirofiban)HCl單水合物、地特口井（diltiazem)鹽酸鹽、卡布利（captopril)、抑斯坦 (irbesartan)、維沙坦（valsartan)、心得安（propranolol)鹽酸鹽、弗諾比（fosinopril)納鹽、利多卡因（lidocaine)鹽酸鹽、抑菲拜（eptifibatide)、希法索林（cefazolin)納鹽、阿托品（atropine)硫酸鹽、胺基己酸、螺内酯、干擾素、索他洛 (sotalol)鹽酸鹽、氯化鉀、多庫酸（docusate)納鹽、得布塔胺（dobutamiiie)HCl、阿普能（alprazolam)、普瓦抑制素 (pravastatin)鈉鹽、亞托菲抑制素（atorvastatin)#5鹽、咪達嗤隆（midazolam)鹽酸鹽、旅替咬（meperidine)鹽酸鹽、異山梨醇（isosorbide)二硝酸鹽、腎上腺素、多巴胺鹽酸鹽、必瓦路唆（bivalirudin)、樂瓦抑制素（rosuvastatin)、抑心安 (ezetimibe)/辛瓦抑制素（simvastatin)、艾瓦美（avasimibe) 與卡布利（cariporide)。可與本發明式（I)化合物組合用於乾癬之醫療劑不設限實例包括下列：卡普靈（calcipotriene)、克貝索（clobetasol)丙酸鹽、去炎松丙酮化物（triamcinolone acetonide)、赫貝索 (halobetasol)丙酸鹽、塔樂汀（tazarotene)、胺甲蝶吟、氟康萘（nuocinonide)、貝他美松（betamethasone)二丙酸鹽加強劑、氣輕松（fluocinolone acetonide)、阿喜 ί丁 114289.doc -46 - 200800213

(acitretin)、焦油洗髮精、貝他美松（betamethasone)戊酸鹽、莫大美松（mometasone)糠酸鹽、克康唆 (ketoconazole)、帕莫辛（pramoxine)/ |L 新謹龍 (fluocinolone)、氫可體松（hydrocortisone)戊酸鹽、氟雄諾利（flurandrenolide)、尿素、貝他美松（betamethasone)、克貝索（clobetasol)丙酸鹽/emoll、氣地卡松（fluticasone)丙酸鹽、阿齊紅黴素（azithromycin)、氫可體松 (hydrocortisone)、保濕配方、葉酸、地索尼（desonide)、皮克姆斯（pimecrolimus)、煤焦油、地氟松（diflorasone)二乙酸鹽、抑登普（etanercept)葉酸鹽、乳酸、美賽利 (methoxsalen)、hc/絲 subgal/znox/resor、甲基脫氫皮固醇乙酸鹽、潑尼松（prednisone)、防曬劑、赫辛諾 (halcinonide)、水揚酸、恩林（anthralin)、氯氣特龍 (clocortolone)特戊酸鹽、煤抽出物、煤焦油/水楊酸、煤焦油/水揚酸/硫、地索美松（desoximetasone)、二π丫咩 (diazepam)、軟化劑、氟康萘（fluocinonide)/軟化劑、礦物油/芘麻油/na lact、礦物油/花生油、石油/肉莖蔻酸異丙基酯、補骨脂素（psoralen)、水揚酸、肥皂/三溴沙龍 (tribromsalan)、乙汞硫代水酸鈉（thimerosal)/硼酸、賽克比（celecoxib)、抑弗麥（infliximab)、環孢素、阿菲色 (alefacept)、抑利麻（efalizumab)、塔克羅姆（tacrolimus)、必美克利斯（pimecrolimus)、PUVA、UVB與柳氮續胺咬0 可與本發明式⑴化合物組合用於乾癣性關節炎之醫療劑 114289.doc •47- 200800213

不設限實例包括下列··胺甲蝶呤、抑登普（etanercept)、樂克比（rofecoxib)、賽克比（celecoxib)、葉酸、柳氮磺胺嘧啶、萘普散（naproxen) '利弗醯胺（leflunomide)、曱基脫氫皮固醇乙酸鹽、°弓卜朵美辛（indomethacin)、經基氯p奎硫酸鹽、潑尼松（prednisone)、舒林酸（sulindac)、貝他美松 (betamethasone)二丙酸鹽加強劑、抑弗麥（infliximab)、胺甲蝶呤、葉酸鹽、去炎松丙酮化物（triamcinolone acetonide)、雙氣芬酸（diclofenac)、二甲亞颯、炎痛喜康 (piroxicam)、雙氯芬酸（diclofenac)鈉鹽、克普吩 (ketoprofen)、美希康（meloxicam)、曱基脫氫皮固醇、萘丁美酮（nabumetone)、特美汀（tolmetin)鈉鹽、弼普三烯 (calcipotriene)、環孢素、雙氯芬酸（diclofenac)鈉鹽/米索前列醇（misoprostol)、氟康萘（fluocinonide)、葡糖胺硫酸鹽、硫代蘋果酸金鈉、氫可酮（hydrocodone)二酒石酸鹽 /apap、異丁苯丙酸（ibuprofen)、利卓忍酸（risedronate)納鹽、舒發、硫代脈（thioguanine)、瓦克比（valdecoxib)、阿菲色（alefacept)與抑利麻（efalizumab)。可與本發明式（I)化合物組合用於術後再狹窄之醫療劑不設限實例包括下列：希樂利姆斯（sirolin^us)、帕希塔 i (paclitaxel)、艾弗利斯（everolimus) V 塔克羅姆 (tacrolimus)、ABT-578與乙醯胺紛。可與本發明式（I)化合物組合用於坐骨神經痛之醫療劑不設限實例包括下列··氫可酮（hydrocodone)二酒石酸鹽 /apap、樂克比（rofecoxib)、環苯普淋（cyclobenzaprine) 114289.doc -48 - 200800213

HCl、甲基脫氫皮固醇、萘普散（naproxen)、異丁苯丙酸 (ibuprofen)、經考酮（oxycodone)HCl/乙驢胺紛、賽克比 (celecoxib)、瓦克比（valdecoxib)、甲基脫氫皮固醇乙酸鹽、潑尼松（prednisone)、可待因（codeine)麟酸鹽/apap、賽麻σ朵（tramadol)hcl/乙醢胺酴、美他龍（metaxalone)、美希康（meloxicam)、美特卡莫（methocarbamol)、利多卡因 (lidocaine)鹽酸鹽、雙氯芬酸（diclofenac)納鹽、加巴喷丁 (gabapentin)、第塞美松（dexamethasone)、卡希普口朵 (carisoprodol)、酮洛酸胺丁三醇（ketorolac tromethamine)、σ引口朵美辛（indomethacin)、乙醯胺紛、二口丫咩（diazepam)、萘丁美嗣（nabumetone)、輕考 _ (oxycodone)HCl、齊賽汀（tizanidine)HCl、雙氣芬酸 (diclofeiiac)鈉鹽/米索前列醇（misoprostol)、丙氧吩萘績酸鹽(propoxyphene napsylate)/apap、asa/oxycod/ 經考酮 (oxycodone)ter、異丁苯丙酸（ibuprofen)/ 氫可酮 (hydrocodone)bit、賽麻味（tramadol)HCl、乙 σ朵乙酸 (etodolac)、丙氧吩（propoxyphene)HCl、阿米替林 (amitriptyline)HCl、卡希普朵（carisoprodol)/ 可待因 (codeine)phos/asa、嗎徘硫酸鹽、綜合維生素、萘普散 (naproxen)鈉鹽、鄰曱苯海拉明（orphenadrine)檸檬酸鹽與特美齊畔（temazepam)。可與本發明式⑴化合物組合用於SLE(狼瘡）之較佳醫療劑實例包括下列：NSAIDS，例如：雙氯芬酸 (diclofenac)、萘普散（naproxen)、異丁苯丙酸（ibuprofen)、 114289.doc -49- 200800213

炎痛喜康（piroxicam)、, ϋ朵美辛（indomethacin) ; COX2 抑制劑，例如··賽克比（celecoxib)、樂克比（rofecoxib)、瓦克比（valdecoxib);抗癔疾藥，例如：經基氯4 ;類固醇，例如··潑尼松（prednisone)、脫氫皮固醇、布登賽 (budenoside)、第塞美松（dexamethasone);細胞毒素，例如：硫β坐嘌呤、環填醯胺、黴酚酸莫駄（mycophenolate mofetil)、胺甲蝶呤；PDE4抑制劑或嗓呤合成抑制劑，例如：Cellcept®。式（I)化合物亦可組合使用藥劑如：柳氮磺胺嘧σ定、5-胺基水楊酸、奥沙拉畊（olsalazine)、 Imuran®與干擾促炎細胞素如：IL-1之合成、生產或作用之藥劑，例如：半胱胺酸天冬胺酸蛋白酶抑制劑，如： IL-1 β轉化酵素抑制劑與IL-1 ra。式（I)化合物亦可組合使用 T細胞訊號抑制劑，例如：酪胺酸激酶抑制劑；或針對T 細胞活化分子之分子，例如：CTLA-4-IgG或抗-B7家族抗體、抗-PD-1家族抗體。式（I)化合物可組合使用IL-11或抗-細胞素抗體，例如：弗特利麻（fonotolizumab)(抗-IFNg抗體）或抗-受體之受體抗體，例如：抗-IL-6受體抗體與針對 B-細胞表面分子之抗體。式（I)化合物亦可組合使用LJP 394(阿必姆斯（abetimus))、消耗或去活化B-細胞之藥劑，例如：利特麥（rituximab)(抗-CD2〇抗體）、淋巴醫滯劑 (lymphostat)-B (抗-BlyS抗體）、TNF擷抗劑，例如：抗· TNF 抗體、D2E7(PCT 公告案案號 WO 97/29131 ； HUMIRAtm)、CA2(REMICADEtm)、CDP 571、TNFR_Ig 構築體、（p75TNFRIgG(ENBRELTM)與 p55TNFRIgG 114289.doc -50- 200800213 (lenercepttm)) 〇本發明採用下列定義·· π醫療有效量”為式（I)化合物或其中二種或多種化合物之組合可完全或部份抑制病症之發展或至少部份減輕病症之一種或多種症狀時之用量。醫療有效量亦可為預防有效量。醫療有效量將依患者體型與性別、所治療之病症、病症之嚴重性與所需結果而定。對特定患者而言，醫療有效罝係依習此相關技藝之人士已知方法決定。

生理上可接受之鹽”係指彼等鹽類仍保留游離驗之生物有效性與性質，且係與無機酸類，例如：鹽酸、氲溴酸、硫酸、硝酸與磷酸或有機酸類，如：磺酸、羧酸、有機鱗酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、擰檬酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、苯甲酸、水揚酸、乳酸、酒石酸（例如： (+)或（-)-酒石酸或其混合物）、胺基酸類（例如：（+)或一胺基酸或其混合物），等等反應製得。此等鹽類可依習此相關技藝之人士已知方法製備。某些式I化合物具有酸性取代基，因此可能可與醫藥上可接受之鹼類形成鹽類。本發明包括此等鹽類。此等鹽類實例包括鈉鹽、鉀鹽、離胺酸鹽與精胺酸鹽。此等鹽類可依習此相關技藝之人士已知方法製備。某些式I化合物與其鹽類可能出現一種以上結晶型，本發明包括各該結晶型與其混合物。某些式I化合物與其鹽類亦可能呈溶合物型，例如：水合物’本發明包括各該水合物與其混合物。 114289.doc •51- 200800213 某些式i化合物可能包含一個或多個對掌性中心，可出現不同光學活性型。當式!化合物包含一個對掌性中心時，該化合物出現兩種對映異構型，本發明包括兩種對映異構物與對映異構物之混合物，如：消旋混合物。該對映異構物可利用習此相關技藝之人士已之方法解析，例如.、形成可分離之非對映異構性鹽類，例如：採用結晶法；形成可分離之非對映異構性衍生物或複合物，例如：採用結晶法、氣相-液相或液相層析法；由其中一種對映異構物與對映異構物專-性試劑進行選擇性反應，例如：酵素性醋化法；或於對掌性環境中進行氣相.液相或液相層析法，例如：於對掌性擔體（例如：具有已結合對掌性配位體之石夕石上）或於對掌性溶劑之存在下進行。& 了解，若需使所需對映異構物經由如上述—種分離法轉化成另一種化學物質時，需要另一個步驟來釋放所需之對映異構型。或者’專-性對映異構物可採用不對稱合成法，使用光學活性試劑、受質、觸媒或溶劑進行，或採用不對稱轉形法轉：其中-種對映異構物形成另一種對映異構物。當式I化合物包含-個以上對掌性中心時，其可能出現非對映異構型。非對映異構性化合物可依習此相關技藝之人士已知之方法分離’例如：層析法或結晶法，且個別之對映異構物可如上述方法分離。本發明包括式！化合物之各非對映異構物與其混合物。某些式1化合物可呈不同互變異構型或呈不同幾何異構物’且本發明包括式1化合物之互變異構物與/或不同幾何 114289.doc -52- 200800213 異構物與其混合物。某些式I化合物可呈可分離之不同安定構型。可藉由繞著不對稱單鍵限制旋轉（例如：因立體遮蔽性或環應力）所造成扭轉之不對稱性分離不同構型。本發明包括式〗化合物之各構型異構物與其混合物。某些式I化合物可能出現兩性離子型，本發明包括式^匕合物之各兩性離子型與其混合物。本文所採用名詞”前藥"係指該藥劑可於活體内，經由某些生理化學過程轉化成母藥物（例如：當前藥遇到生理1^1 4 ’即轉化成所需藥物型式）。前藥有時候比母藥方便投藥’因此適用。其可能因例如：M 口投藥而具生體可利用而母藥卻沒有。前藥亦可能在醫藥組合物中具有比母樂更改良之溶解性。例如(但不限於)：前藥可為一種本發明化合物’ m型前藥"）投藥時，可促進通過細胞膜傳迗’其水溶解度不適當，一旦進入細胞中，即可代謝性水解成具有有利之水溶解度之羧酸。 ^藥具有許多種有用性質H前藥之水溶性可能高於最終藥物’藉以促進藥物經靜脈内投藥。前藥之口服生 =可用率亦可能商於最終藥物。投藥後，前藥經酵素或化學裂解，於血液或組織中釋出最終藥物。前藥實例裂解時，可釋出相應游離酸，本發明化合物之此等形成可水解醋型之殘基包括(但不限於广幾酸取代基 (7如：-(CH2)C⑼η或包含缓酸之部份基團），其中游離氯 7下列基團置換.（(VC4)烧基、（c2_Ci2)烧醢基氧甲基、 114289.d〇c -53- 200800213 (C4_C9)l-(烷醯基氧）乙基、具有5至1〇個碳原子之丨_甲基_ 1-(烷醯基氧）-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧基羰基氧曱基、具有4至7個碳原子之1-(烷氧基羰基氧）乙基、具有5至 8個碳原子之1-甲基-丨_(烷氧基羰基氧）乙基、具有3至9個碳原子之N-(烷氧基羰基）胺基甲基、具有4至1〇個碳原子之1-(N-(烧氧基幾基）胺基）乙基、3_酞基、4_巴豆醯内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-n,n_(Ci_C2)烷基胺基（CVC3)烷基 (如：β-二曱基胺基乙基）、胺曱醯基_((：142)烷基、n，n-二 (G-C2)-烷基胺曱醯基_(Ci_C2)烷基與哌啶基_、d比咯啶基-或嗎啉基（c2-c3)烷基。其他前藥實例可釋放式1醇，其中羥基取代基之氫原子 (例如：R1包含羥基）被下列基團置換：（Ci_C6)烷醯基氧甲 ^、ι-((〇ν〇6)烧醯基氧）乙基、卜甲基烧酿基氧）乙基、（CA)烧氧基幾基氧甲基、n_(Ci_c6)烧氧基幾基胺基-甲基、琥珀醯基、(C1_C6)烷醯基、α_胺基(C1C4) 烷鉍基、芳基乙醯基與…胺基醯基或仏胺基醯基胺基醯基，其中該oc-胺基醯基部份基團分別獨立為出現'在蛋白質中之任何天然L-胺基酸、P(0)(0H)2、_p(〇)(〇(Ci C6)炫基）2或糖苷基（係由碳水化合物之半縮醛脫離羥基後所得）。本文所採用名詞"雜環”或”雜環基"包括非芳香系環，包括（但不限於）：單環狀、雙環狀與三環狀環，其可為完全飽和或可包合一個或多個不飽和單位（為了避免質疑，不飽和程度不應產生芳香環系)且具有3至12個原子，包括至 114289, doc -54- 200800213 少一個雜原子，如：氮明，不應構成本發明之_&"下列雜㈣供舉例說基、虱代哌啶基、氧代吡咯丫一基、嗎啉咬基、奎寧環基、硫$ A Μ基κ基、料本文所採㈣ :二環狀、雙環狀與三環狀環且具二括:Π 括至少一個雜原子，如：子包 X旛堪虱或硫。其實例僅供說明，

: 之限制範圍：氮雜《基、苯并⑽塞吩 ί、Γ开㈣基、苯#°夫喃基、苯并料基、苯并㈣基、本开嗜二唾基、苯并4二唾基"夫喃ϋ并痛咬、吼洛、吼略并[2,3_d]唆咬、π比唾并[3,4_d]嘴咬、邊啉、喹唑啉、三唑、噻唑、硫苯基、四氫吲哚基、四唑、嘧二唑、嘧吩基、硫嗎啉、三唑與托烷基。當採用名詞”經取代之雜環基”（或雜環基）或"經取代之雜芳基"時，意指該雜環基經一個或多個取代基取代，其係吡啶、吲哚、吲哚啉基、吲唑、異吲哚啉基、異噚唑、異嘧唑"号二唑、噚唑、嗓呤、吡喃、吡畊、吡唑、吡啶、習此相關技藝之人士習知之作法且所產生之分子為激酶抑制劑。其實例僅供說明’不應構成本發明之限制範圍，本發明雜環之較佳取代基分別獨立選自下列各物所組成群中之視需要經取代之基團：烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基雜環烷氧基、烷基、烷基羰基、烷基酯、烷基-o-c(o)-、烷基-雜環基、烷基-環烷基、烷基-腈、炔基、醯胺基、胺基、胺基烷基、 114289.doc -55- 200800213 胺基羰基、曱腈、羰基烷氧基、羧醯胺基、CF3、CN、 -C(0)0H、-C(0)H、-C(0)_C(CH3)3、-OH、-C(0)0-烷基、-c(o)o-環烷基、·0：(0)0-雜環基、-C(O)-烷基、 -c(o)-環烷基、_c(o)_雜環基、環烷基、二烷基胺基烷氧基、二烷基胺基羰基烷氧基、二烷基胺基羰基、鹵素、雜環基、雜環烷基、雜環基氧、羥基、羥基烷基、硝基、〇cf3、氧代基、苯基、-so2ch3、-S02CR3、四唑基、嘧吩基烷氧基、三氟曱基羰基胺基、三氟甲基磺醯胺基、雜環基烷氧基、雜環基-S(0)p、環烷基-S(0)p、烷基-S-、雜環基-S、雜環烷基、環烷基烷基、雜環硫基、環烷基 ^ - -Z105-C(O)N(R)2 > -Z105-N(R)-C(O)-Z200 ^ -Z105-N(R)-S(0)2-Z200、-Z1()5-N(R)-C(0)-N(R)-Z200、-N(R)-C(0)R、 -N(R)-C(0)0R、OR-C(O)-雜環基-OR、Rc^-CH2ORc ; 其中113為(^-€4烷基、C3-C6環烷基或苯基；其中p為0、1或2 ; 其中Rc每次出現時，分別獨立為氳、視需要經取代之烷基、視需要經取代之芳基、-(Cr-Cd-NRdRe、-E-(CH2)t-NRdRe、-E-(CH2)t-0-烧基、-E_(CH2)t-S-烧基或-E-(CH2)t-OH ；其中t為整數約1至約6 ; Z1G5每次出現時，分別獨立為一共價鍵、烷基、烯基或炔基；及 Ζ2()ί)每次出現時，分別獨立為選自下列各物所組成群中之視需要經取代之基團：烷基、烯基、炔基、苯基、烷 114289.doc •56- 200800213 基-苯基、稀基-苯基或快基-苯基； E為一直接鍵、〇、S、S(O)、S(0)2 或 NRf，其中 RAH 或烷基與Rd與Re分別獨立為Η、烷基、烷醯基或S02-烷基；或Rd、Re與其所附接之氮原子共同形成5-或6員雜本文所採用名詞”雜環烷基”為利用具有1至約8個碳原子之脂系基團鏈結化合物之雜環基。例如：較佳雜環烧基為嗎琳基甲基。

本文所採用名詞"脂系"或，，脂系基團，，或代號如："（Ce_ CO”包括直鏈或分支鏈烴，其係完全飽和或包含一個或多個不飽和單位，因此包括烷基、烯基、炔基與包含混合單鍵、雙鍵或參鍵之烴。當該基團為〇〇時，意指該部份i團不存在或換言之，為一鍵結。本文所採用名詞"烷基，，指 C8,且包括直鏈或分支鏈烴，其可完全飽和。較佳烷基為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基與其異構物。本文所採用名詞"烯基，，與"炔基，，指c2_c8且包括直鍵或分支鍵烴，其若為烯基時，可包含一個或多個雙鍵，若為炔美時，可包含一個或多個參鍵。 -、、土 +又nr休用 ^ 祜芳香系碳環（例如：苯基與壞戊基二烯基）與稠合夕蜋糸方香環（例如·笑基、聯苯基與1，2,3,4-四氫萘基）。 ^ 本文所採用名詞環烷基指c 镂Θt 早衣狀或多環狀（例如：狀’等等)烴類，其係完全飽和或呈有一或夕個不飽和鍵’但不構成芳香 ”有-個又凡基之較佳實例為 114289.doc -57. 200800213 環丙基、孩丁基、環戍基、環戊浠基、環己基與環己浠基。本文所採用醯胺基指-NHC(=C〇-。本文所採用醯基氧基團為-0C(0)R。本文所採用許多部份基團或取代基均以”經取代”或”視需要經取代”表示。若部份基團Y經其中一個名詞修飾時，除非本文中另有說明，否則習此相關技藝之人士咸了解，其係指該部份基團之任何可經取代部份均可經取代，其包括一個或多個取代基，若有一個以上取代基時，則各取代基係分別獨立選出。此等取代方式係相關技藝已知及/或於本說明書中教示。其實例僅供說明，不應構成本發明之限制範圍，有些取代基實例為··烯基、烷氧基（其本身可經取代，如：-0-CVC6-烷基-OR、-O-Ci-CV 烷基-N(R)2 與〇cf3)、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基哌啶基· 烷氧基、烷基（其本身亦可經取代，如：-C^Cr烷基-OR、-(VC6-烷基-N(R)2與-CF3)、烷基胺基、烷基羰基、烷基酯、烷基腈、烷基磧醯基、胺基、胺基烧氧基、 CF3、COH、COOH、CN、環烷基、二烷基胺基、二烷基胺基烷氧基、二烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基烷氧基、二烷基胺基磺醯基、酯（-C(O)-OR，其中R為基團如：烷基、雜環烷基（其可經取代）、雜環基，等等，其可經取代）、鹵素或鹵基（F、Cl、Br、I)、經基、嗎琳基烧氧基、嗎啉基烷基、硝基、氧代基、OCF3、視需要經取代之苯基、S(0)2CH3、S(0)2CF3與磺醯基、N-烷基胺基或N，N-二 114289.doc -58- 200800213 烷基胺基（其中烷基亦可經取代）。本文所採用名詞"N-氧化物"指N+CT。本發明一種或多種化合物本身或與生物上接受之合適載劑或賦开> 劑混合形成醫藥組合物後，投與人類患者，其劑量應可治療或減輕疾病或病症。此等化合物混合物亦可呈簡單混合物或含於適當調配之醫藥組合物中投與患者。醫療有效劑量係指化合物或化合物群之用量足以預防或減輕本文所說明疾病或病症。用於調配與投與本發明化合物之技術可參見習此相關技藝之人士習知之任何參考文獻，如：”雷氏醫藥學（Remington，s Pharmaceutical Sci_s)"

Mack出版公司（Easton, PA)最新版本。合適之投藥途徑可包括例如：口服、眼藥水、經直腸、穿黏膜、局部或經小腸投藥；非經腸式傳送法，包括經肌内、皮下、鑛内注射及鞍内、直接心室内、靜脈内^膜内、鼻内或眼内注射。 φ 或者，可局部投與化合物替代全身投藥，例如：直接注射化合物至水腫位置，經常呈儲積式或持續釋放調配物。此外，藥物可呈標靶藥物傳送系統投藥，例如：含於包覆内皮細胞專一性抗體之微脂粒中。本發明醫藥組合物可依本身已知方法製造，例如：傳統此口法〆合解、製粒、製造糖衣錠、研磨、乳化、包覆、包埋或冷凍乾燥製法。根據本發明使用之醫藥組合物因此可依習知方式，使用 -種或多種生理上可接受之載劑調配。該載劑包括可促進 114289.doc -59· 200800213 活[生化合物加工製成醫藥用製劑之賦形劑與辅劑。適當調配物依所選用投藥途徑而定。注射用之本發明藥劑可調配成水溶液，較佳為於生理上可相.容之緩衝液中調配，如：漢克氏溶液（Hanks， sohmcrn)、林袼氏溶液（Ringerfs s〇hui或生理食鹽水溶液。穿黏膜投藥時，調配物中可使用適合通透障壁之渗透劑。此等滲透劑通常係相關技藝已知。口服投藥之化合物調配法很容易組合相關技藝習知之醫藥上可接受之載劑製備。此等載劑可使本發明化合物調配成錠劑、丸劑、糖衣錠、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿物、懸浮液，等等，供患者口服。口服用之醫藥製劑可由活性化合物與固體賦形劑混合，視需要磨製所得混合物，若需要時，再添加合適辅劑，加工顆粒之混合物，製得錠劑或糖衣錠核心。特定言之，合適賦形劑為填料，如：糖類，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素製劑，如，例如：玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃耆膠、曱基纖維素、羥丙基甲基—纖維素、魏甲基鈉纖維素、與/或聚乙浠σ比略咬_ (pvp)。若需要時，可添加崩解劑，如：交聯聚乙烯吡咯啶酮、洋菜或藻酸或其鹽，如：藻酸鈉。糖衣錠核心可包覆合適包衣。供此目的可使用濃縮糖溶液’其中視需要包含阿拉伯膠、滑石、聚乙浠π比洛咬酮、交聯聚丙烯酸凝膠、聚乙二醇、與/或二氧化鈦、乾漆溶液與合適之有機溶劑或溶劑混合物。可添加染料或色素至 114289.doc •60- 200800213

以供區分或判別不同活性化合物

液態石蠟或液態聚乙二醇。此定劑之混合物。軟式膠囊 >合適液體中，如：月旨$ 此外，可添加安定劑。戶有口服用調配物均應呈適合此等投藥法之劑型。頰内投藥用之化合物可依習知方式調配成錠劑或糖錠。本發明所使用吸入投藥用化合物宜呈氣霧噴液型式，自加壓罐或噴霧器中，使用合適推進劑，例如：二氯二氟甲烧、三氣氟甲烷、二氣四氧乙烷、二氧化碳或其他合適氣體傳送。若使用加麼氣霧劑時，其劑量單位可由傳送定: 之開關決定。例如：膠囊與用於吸藥器或吹藥器之明膠囊之卡管可使用包含化合物與合適粉末基質如··乳糖或澱粉之粉末混合物調配。化合物可調配成非經腸式注射用，例如：大丸注射劑咬連縯輸液。注射用調配物可呈單位劑型，例如··含於添加防腐劑之安瓶或容器中。組合物可呈如··含於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液，且其中可包含調配劑，如：懸浮劑、安定劑與/或勻散劑。非經％式投藥用醫藥調配物包括呈水溶性型活性化合物之水溶液。此外，活性化合物之懸浮液可製成適當油二注 114289.doc -61- 200800213 # μ #液°合適之親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油，如：芝麻/由或合成性脂肪酸酯，如：油酸乙酯或三酸甘油_或微月曰粒°水性注射懸浮液可包含提高懸浮液黏度之物質，如·缓甲基纖維素鈉、山梨糠醇或葡聚糖。懸浮液亦視需要包含合適之安定劑或可提高化合物溶解度，以製成高濃度溶液之製劑。或者/舌性成份可呈粉末型，臨用前方使用合適媒劑，例如·無菌無熱原水組成。化合物亦可調配成直腸用組合物如：栓劑或保留灌腸劑，例如：包含習知栓劑基質，如：可可奶油或其他甘油酯。除了 w述調配物外，化合物亦可調配成儲積製劑。此等長效性調配物可經植人投藥（例如：皮下或肌内或肌内注射）。因此，例如：該化合物可使用合適之聚合性或疏水性材料⑽如：於可接受之油巾製成乳液）或料交換樹脂或呈難溶性衍生物，例如··難溶性鹽調配。本發明疏水性化合物之醫藥用載劑實例為包含苯曱基醇、非極性界面活性劑、水相容性有機聚合物，與水相之共溶劑系統。共溶㈣統可為vpd共溶劑系統。則為3% w/v本甲醇、8% w/v非極性界面活性劑聚山梨酸酯⑽與 65% w/v聚乙二醇3〇〇，㈣水乙醇補足體積製成溶液。合H克（VPD · 5W)包括使用5%右旋糖水溶液稀釋 VPD 1，1之*液。此共溶劑系統可完全溶解疏水性化合物’其本身經全身投藥時所產生之毒性低。當然，共溶劑 114289.doc -62 - 200800213 系充之比例可有相當大變化，不會破壞其溶解度與毒性特卜/、'合劑成份可以變化：例如：可改用其他低毒隹=^界面/舌性劑替代聚山梨酸酯80 ;聚乙二醇之比例可X隻化，可改用其他生物相容性聚合物替代聚乙二醇，例如·聚乙烯ϋ比略°定綱；及可改用其他糖類或多·替代右旋糖。 f者’疏水性1藥化合物可採用其他傳送系統。微脂粒〃礼液為自知用於疏水性藥物之傳送媒劑或載劑實例。亦可使用某些有機溶劑如··二甲亞颯，但毒性較高。此外，物可月匕使用持續釋放系統傳送，如··包含醫療劑之固體^水性聚合物之半通透性母質。習此相關技藝之人士已確立且已知不同之持續釋放材料。持續釋放性膠囊依盆化學性質而定，可釋放化合物長達數周至1〇〇天。依醫療劑 =學性質與生物以性而定，可_其他方法安定蛋白貝。醫藥組合物亦可白冬人、益 ^ 3 δ適之固相或凝膠相載劑或賦形 -。此等載劑或賦形劑包括(但不限於广碳酸鈣、磷酸鮮、不同糖類”殿粉、纖維素衍生物、明膠與聚合物 (如：聚乙二醇）。許多本發明化合物可盥醫筚μ p z、樂可相容之抗衡離子形成鹽類。面樂上可相容之鹽可傕用殊夕之孤了使用+多種酸類形成，包括（但、0.鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、_果酸、 ^酸’等等。鹽類於水性或其他質子性溶财之溶解度焉於相應之游離驗型。 114289.doc -63 - 200800213 適用於本發明之醫藥組合物包括包含有效量活性成份之組合物，以達成所需目的。更明確言之，醫療有效量係指其用量可有效預防所處理個體現有症狀之發展或減輕其症狀。習此相關技藝之人士即有能力決定有效量。本發明方法所使用任何化合物之醫療有效劑量可先由細胞分析法估算。例如··可於細胞與動物模式中調配物某劑蓋’使所達成循環濃度範圍包括細胞分析法所決定之 icw亦即試驗化合物對指定蛋白質激酶活性達到最高抑制程度之一半值時之濃度）。有時候，適合在3至5%血清白蛋白之存在下決定ICm，因為此等測定值較接近血漿蛋白質對化合物之結合效應。可採用此等資訊更正確測定適用於人體之劑量。此外，供全身投藥之最佳化合物可在達到安全之血漿濃度範圍下，於完整細胞中有效抑制蛋白質激酶訊號。面療有效劑量指該化合物之用量可減輕患者之症狀。此等化合物之毒性與醫療效力可依標準醫藥程序，於細胞培養物或實驗動物中測定，例如：測定最高耐受劑量（mtd) 與ED5G(5〇%最高反應時之有效劑量）。毒性與醫療效應之間之劑量比例為醫療指數，以MTD與ED^之間比例表示。以醫療指數高之化合物較佳。可採用此等細胞培養分析法與動物試驗所得數據來調配人類用之劑量範圍。此等化合物之劑量最好在包括ED”之循環濃度範圍内，且毒性低或沒有。此範圍内之劑量可依所使用劑型及所採用投藥途徑決定。確實之調配物、投藥途徑與劑量可由各醫師，依據 114289.doc -64- 200800213 患者之病症選擇。（參見例如：Fingi等人之1975，，醫療法之梁子基礎（The Pharmacological Basis of Therapeutics)"第 1章’ pi) °急性處理時，可能需要投與急性大丸劑或輸液，以達成MTD。

投藥劑量與間隔可分別調整，以使血漿中活性部份體之派度足以維持調控激酶效應或最低有效濃度（mec)。mec 將隨各化合物變化，但可由活體外數據估算；例如··使用本文所說明分析法達到抑制5〇-9〇%蛋白質激酶程度時之濃度。達到MEC時所需劑量將依個體特性與投藥途徑決定。然而，可採用HPLC分析法或生物分析法決定血漿濃度。投藥間隔亦可採用MEC值決定。化合物之投藥療程應使杈藥日守之血漿濃度維持在高於MECi 1〇-9〇%，較佳為3泰 90% ’及最佳為50-90%，直到達成所需減輕症狀程度為止。若局部投藥或選擇性吸收時，有效之局部藥物濃度不一定與血*漿濃度相關。組合物之投藥量當然依所治療個體、個體之體重、罹病之嚴重性、投藥方式與參與醫師之判斷而異。若需要時，組合物係呈包裝或配藥器，其中可包含一種或多種包含活性成份之單位劑型。包裝可包括例如：金屬或塑膠n ’如：發泡包。包裝或配藥器中可附上投藥說明書。亦可製備於可相容之醫藥載劑中調配之含本發明化人物之組合物，置人適當之容器中，並標識適應症處理法: 有些調配物可能需要使用呈極小粒之本發明化合物，例如··採用液體能量研磨法所得之小粒。 114289.doc •65· 200800213 本ι月化口物於製造醫藥組合物中之用法說明於下列說月文中此名凋活性化合物”指任何本發明化合物，但特別指前述實例之一之終產物之任何化合物。 a)膠囊膠囊製法中，取1 〇份重晋μ 更里比活性化合物與240份重量比乳糖打散及混合。混合物可植χ & 口物了填入硬明膠囊中，各膠囊包含單位劑量或部份單㈣I量之活性化合物。 b)錠劑

錠劑可由例如：下列成份製備。重量份數比活性化合物乳糖玉米澱粉聚乙烯σ比略咬_ 硬脂酸鎂 10 190 22 10 3

取活性化合物、乳糖與部份澱粉打散、混合物使用含聚乙烯吡咯咭納夕7 i 所传此岬也各啶酮之乙醇溶液製成顆粒。與硬脂酸鎂與其餘澱扒、日人顆祖Τ 、餘焱叔化合。混合物再於製錠劑，各包含單位劑詈瑪上壓縮成川里或邛伤早位劑量之活性化人 c)腸溶性包衣錠劑 σ 可依上述方去(b)製造錠劑。錠劑可依習知 20%纖維素乙酸㈣酸g旨與3%醜酸二乙g旨之^ 烧（1 : 1)溶液包覆腸溶性包衣，使用一乳曱 d)栓劑 114289.doc -66 - 200800213 栓劑製法中，例如：可取100份重量比活性化合物加至 1300份重量比三酸甘油酯栓劑基質中，使混合物形成栓劑，各包含醫療有效量活性成份。本發明組合物中，若需要時，活性化合物可與其他可相容之醫藥活性成份混合。例如：本發明化合物可與已知治療本文所說明疾病或病症之另一種醫療劑組合。例如：一種或多種可抑制或預防產生VEGF或血管形成素、減輕細胞内對VEGF或血管形成素之反應、阻斷訊號轉導、抑制血管過度通透性、降低發炎或抑制或預防形成水腫或新血管形成之一種或多種其他醫藥組合。本發明化合物可依適當投藥療程，在投與另一種藥劑之前、之後或同時投藥。該另一種藥劑可包括（但不限於）：抗水腫類固醇、 NSAIDS、ras抑制劑、抗·ΤΝΙ^、抗·化_、抗組織胺、 PAF-擷抗劑、COX-1抑制劑、COX-2抑制劑、NO合成酶抑制劑、Akt/PTB抑制劑、IGF-1R抑制劑、PKC抑制劑、PI3 激酶抑制劑、鈣調節磷酸酶抑制劑與免疫壓抑劑。本發明化合物與另一種藥劑之作用可為加成性或增效性。因此，此等抑制新生血管形成作用、血管過度通透性與/或形成水腫之物質組合所提供缓解過度增生病變、新血管形成作用、金官過度通透性或形成水腫之效果高於該藥物單獨使用時。與抗增生或細胞毒性化療法或放射療法組合用於治療惡性病變之方法亦在本發明範圍内。本發明亦包括以式I化合物作為醫藥之用法。本發明另一方面提供以式I化合物或其鹽於製造醫藥， 114289.doc -67 - 200800213 供治療哺乳動物，特定言之人類之血管過度通透性、與血管收縮素相關之病變、增生疾病與/或免疫系統病變上之用途。本發明亦提供一種治療血管過度通透性、與血管收縮素相關之病變、增生疾病與/或免疫系統病變之方法，其包括對有此需要之哺乳動物，特定言之人類投與醫療有效量之式I化合物。酵素分析法式（I)化合物於抑制一種或多種本文所說明或相關技藝所說明蛋白質激酶上之活體外效力可依下文詳細說明之過程決定。 · 式（I)化合物之效力可由試驗化合物抑制外因性受質（例如：合成性肽（Z. Songyang等人之 Λ^ίι/re· 373 : 536-539)) 之鱗酸化作用時之用量相對於對照組決定。 p3 8激酶分析法材料：活性 ρ38α 酵素可購自 Upstate Biotechnology Inc· (UBI)。抗磷酸-MBP專一性抗體可購自UBI，且標記銪 (Eu)-穴狀配體來自 Cis_Bi〇 International。SAXL(鏈結抗生物鏈菌素之XL)可得自Prozyme。生物素-MBP-肽（Biot-Ahx-VHFFKNIVTPRTPPPSQGKGAEGQR-OH)可由 New England Peptide藥廢製造。HTRF讀數機RUBYstar可來自 BMG Labtech 〇激酶分析法係使用均一性時間解析螢光（HTRF)法進行 (Mabile，1991 ; Mathis，1993)。分析混合物係於包含 20 114289.doc -68- 200800213 mM MOPS pH 7·2、10 mM MgCl2、5 mM EGTA、5 mM β-磷酸甘油、1 mM Na3V04、0.01% Triton-X-100、1 mM DTT之缓衝液中包含7·8 nM ρ38α、0·5 μΜ生物素_MBP-肽、0.1 mM ATP與化合物（加至最終5% DMSO)。於室溫下，在96半孔黑色分析板（Corning)中進行反應。在指定時間點，添加EDTA(至最終0.1 M)中止反應。添加顯影試劑 (至最終11毫微克抗磷酸-MBP-Eu抗體與0.34微克SAXL)檢測產物。分析板於黑暗中，於4°C下培養一夜，於HTRF讀數機RUBYstar中讀數。採用不同抑制劑濃度下之620 nm與 665 nm之間訊號比例來計算IC5〇。參考文獻： (1) M. Mabile, G. Mathis, E.J.P., Jolu, D. Pouyat, C. Dumont，Patent WO 92 : 13264，1991 (2) G· Mathis，Clin· Chem. 39(1993) 1953-1959 方法

激鑌分#法：激酶分析法係用均一性時間解析螢光 (HTRF)方法（Mabile等人；Mathis等人）進行。ΙΚΚα與 ΙΚΚβ(内部自行製造）分析法於IKK缓衝液（20 mM MOPS pH 7、10 mM MgCU、5 mM EGTA、5 mM β·填酸甘油、1 mM Na3V04、0.01o/〇Trit〇n_X-100、1 mM DTT、5% DMSO) 中包含6·7 nM ΙΚΚα或 1·7 nM ΙΚΚβ、0.5 μΜ生物素-ΙκΒα-肽（Cell Signaling 藥廠）、〇·〇1 mM ATP與化合物。ρ38α 與 CDK2(UBI)分析法係於IKK緩衝液中包含7·8 ηΜ ρ38α或2·7 ηΜ CDK2/環素 A、與〇·5 μΜ生物素-ΜΒΡ-肽、0.1 mM ATP 114289.doc -69- 200800213 與化合物。ρ38β分析法係於IKK缓衝液中包含0.3 nM ρ38β、與 0·1 μΜ生物素-MBP-蛋白質（UBI)、0.1 mM ATP 與化合物。JNK1、JNK2與JNK3分析法於IKK缓衝液中包含 11.1 nM JNia、7·6 nM JNK2或 2.4 nM JNK3、1 μΜ生物素-ATF2-肽（Cell Signaling 藥廠）、0·0 1 mM ATP 與化合物。KDR(内部自行製造）分析法於包含50 mM HEPES，pH 7·1、10 mM MgCl2、2 mM MnCl2、2·5 mM DTT、0.01% BSA、0.1 mM Na3V〇4與 5% DMSO之缓衝液中包含4.0 nM KDR、2 μΜ生物素-FGFR-肽、0.1 mM ATP與化合物。 JAK1(内部自行製造）分析法於包含50 mM MOPSO，pH 6·5、10 mM MgCl2、2 mM MnCl2、2.5 mM DTT、0.01% BSA、0.1 mM Na3V04 與5% DMSO之缓衝液中包含3·6ηΜ JAK1、2 μΜ生物素-FGFR-肽、0·001 mM ΑΤΡ^ 化合物。所有分析法均於於室溫下進行60分鐘，添加EDTA中止反應。添加包含標記銪之磷酸專一性抗體與SAXL之顯影試劑檢測產物。分析板於黑暗中，於4 °C下培養一夜，於 HTRF讀數機 RUB Ystar(BMG).中讀數。參考文獻： (3) M. Mabile, G. Mathis, E.J.P., Jolu5 D. Pouyat, C. Dumont，Patent WO 92/13264, 1991 (4) G· Mathis，Clin. Chem. 39(1993) 1953-1959 細胞分析法取來自ATCC之THP-1細胞（TIB-202)經無血清下處理後，接種至100微升低血清RPMI培養基中（0.5% FBS)，密 114289.doc -70- 200800213 度2x105/孔。添加50微升含化合物樣本之適當系列稀釋液至孔中。製備化合物母液及於100% DMSO中之稀釋液’ 使DMS0於RPMI培養基中之終濃度為〇 · 5 %。細胞與化合物或對照組於37°C培養箱中預培養1小時。以LPS處理法刺激細胞素釋放與誘發P_HsP27。取LPS (Sigma藥廠，L_4516)於無内毒素之dIHiO中再組成至濃度 1毫克/亳升，於RPMI培養基中稀釋’使各孔中添加50微升 /孔時，終濃度達1微克/毫升（陰性對照組孔除外）。含細 # 胞、化合物與LPS之孔於37°C下培養45分鐘。當新THP-1 細胞解凍時，此時間點需要再校正。分析P-Hsp27(磷酸化Hsp27蛋白質）時，分析板經真空過濾排除培養基與化合物。細胞經緩衝液（UBI ’分析法缓衝液料，43-010)，使用真空過濾法洗滌2次。然後每孔中添加100微升溶胞緩衝液（Biorad，171_304011)，分析板加蓋，於4°C下振盪2〇分鐘’使細胞溶解。溶胞物直接移至平底96孔分析板中’冷涞保存在-20 C下至分析時為止。 _ 溶胞物經分析緩衝液# 1稀釋1 : 2 ’採用Luminex方法’於 Bio_Plex儀器上，依據製造商之指示分析（UBI ’ Phosph0-HSP27 Beadmates套組，46-607) 〇分析細胞素釋放時’分析板在與LPS培養後’於1000 rpm下離心5分鐘，直接取1〇0微升上澄液移至第2個96孔板中。含細胞之試驗板再送回培養箱0/N，於次日分析毒性 (參見下文）。上澄液保存在-2 0 C下至分析時為止。上澄液培養基樣本分析板於標準ELISA格式中，依據製造商之指 -71- 114289.doc 200800213 示分析（R&D，huTNFa ELISA分析套組）。毒性分析法係與化合物培養一夜後進行。添加50微升2.5毫克/毫升MTT 溶液（Sigma，M2128)至細胞中。分析板於37°C下培養3小時。添加50微升20% SDS，溶解甲臜染料。分析板再於37 °C下培養3小時，於分光光度計上測定OD570。材料：捐企者為内部自願者。用於抽血*之試管含來自Monoject公司（Mansfield，MA)目錄編號340486之3.2%檸檬酸鈉緩衝 ® 液。稀釋用分析板與分析用分析板來自Corning公司， COSTAR目錄編號分別為3365與3 599。二甲亞颯（DMSO)來自 Sigma.藥廠（St. Louis，MO)目錄編號D2650。RPMI 培養基1640與HEPES緩衝液（1M)來自Invitrogen GIBCO細胞培養系統（Carlsbad，CA)目錄編號11875與15630。得自大腸桿菌coh*)0127 : B8(LPS)之脂多醣來自 Sigma 藥廠，目錄編號L4516。腫瘤壞死因子oc(TNF-a/TNFSFlA) ELISA套組來自R&D系統公司（Minneapolis，MN)，目錄編 ® WDTAOOC。方法·· 自健康自願者抽血至含檸檬酸鈉之試管中，在1小時内進行分析。藥物係於二甲亞砜（DMSO)中製備，於稀釋用分析板中，使用DMSO進行一系列稀釋（1 ·· 3)，各試驗化合物得到8個稀釋點。進一步於RPMI培養基1640，20 mM HEPES中稀釋'藥物（Γ: 100)。在96_孔分析板之孔中，添加 100微升/孔稀釋之藥物或對照組（含1% DMSO之RPMI培養 114289.doc -72- 200800213 基1640，20 mM HEPES)與80微升血液，於設定37°C之培養箱中預培養30分鐘。然後添加得自大腸桿菌 (五 α/ζ·)0127: B8之脂多醣（LPS，50毫微克 /毫升），於37°C下3.5小時，刺激腫瘤壞死因子a(TNF-a)。分析板於 183 g(1000 rpm，Beckman/Coulter Allegra 6KR離心機）下離心10分鐘。收集無細胞上澄液（75微升/孔），採用商用ELISA套組，依據製造商之指示，測定TNF-α。藥物於活體外抑制TNF-a之效力係測定藥物組之分析孔中所測得TNF-a相對於沒有藥物之對照組之降低百分比。其結果以IC5G值表示。參考文獻：Current Protocols in Immimology(2005)7.18B-7.18B12。 LPS於活艎内誘發TNF產生材料= 得自大腸桿菌（五a/〇0111 ·· B4(LPS)之脂多醣 (Sigma，目錄編號 L-4130,批號 095K4056) 填酸鹽緩衝之生理食鹽水pH 7.2(Gibco) PEG 200(Sigma，目錄編號P3015) 曱基纖維素（Sigma，目錄編號M7027)

Lewis公鼠，200-300克（Charles River Laboratories) 大鼠腫瘤壞死因子〇c(TNFa)ELISA套組（R&D系統，目錄編號 RTA00) 方法：試驗化合物係於媒劑（5% PEG 200，含於0·5%甲基纖維素 114289.doc -73- 200800213 中）中製成所需投藥濃度（1、3、10、30、100毫克/公斤）。在接受LPS挑戰之前1-2小時，先經腹膜（i.p.)或口丨)，對Lewis大鼠投声化合物0.002毫升/克體重。陰性對照組包括接受僅媒劑（5%PEG 200，含於0.5%甲基纖維素中）處理之大鼠。取LPS溶於鱗酸鹽緩衝之生理食鹽水中，經音、皮處理，經靜脈内（i.v·)注射1毫克/公斤，〇·〇〇ι毫升/克體重。接受LPS挑减後1小時’自大鼠心臟抽血，取血清，利用ELISA分析TNFα。亦測定J&L清中化合物濃度。以媒劑處理組中TNFa平均濃度為最大效應值（1〇〇%)。化合物處理組之TNFa濃度以相對於最大效應之百分比表示。進一步使用對數換算數據之四參數擬合曲線 (Graphpad Prism 4軟體），分析不同劑量或血清中化合物濃度下之最高TNFa效應百分比，產生ED5G與EC50。相關參考文獻：

Azab A 等人之（1998).Z//e iScz·. 63 : 323-327。

Martinez EF 等人之（2004)Bz.oc〜m· P/mr顧 68: 1321_ 1329。所有參考文獻，包括期刊、專利案與公告專利申請案，其教示内容均以引用方式併入本文中。本發明化合物可採用反應圖i說明之合成反應圖製備。起始原料可自商品取得或可採用本文說明之製程製備或採用習此有機化學技藝之人士習知之方法製備。反應圖所使用之代號均如本文定義或如申請專利範圍中之定義。一般製法會於括號中備註。 114289.doc -74 - 200800213 製備本發明咪唑并吡啡(X=N，Y=CR4)或咪唑并嘧啶 (X=CR4，Y=N)化合物之方法示於反應圖1。反應圖1之步驟i中，由經適當取代之α-溴酮1與視需要經取代之2-胺基雜環2反應。此類環化反應係文獻中已知（參見例如： Spitzer等人之/ Med C/zem 1988, 37, 1590-1595)。此反應典型係於有機溶劑（如：EtOH或DMF)中，於回流溫度或低於回流溫度下（如：80°C)進行。產物3典型係自反應混合物濃縮後，呈固體單離出，然後使用合適之有機溶劑（如： DCM或EtOAc)萃取後產生粗產物，或於有機溶劑（如： DCM、EtOH或EtOAc)中結晶純化或磨製或經急驟矽膠層析法純化。化合物3本身即可使用或先採用習此相關技藝之人士習知之方法操作官能基後才使用（參見例如·· Larock，R.C·之高級有機轉形法：官能基製法指南 {Comprehensive Organic Transformations ·· A Guide to Functional Gr⑽p ），第 2 版，1999，紐約

Wiley-VCH出版社）。例如：若RkcC^Me時，可進行單-或雙-步驟之脫羧基法（使用例如：1 M HC1或Li0H.H20，然後使用1M HC1)，得到rLh。由化合物3與經取代之吡啶或嘧啶如：雜環4偶合，產生化合物5，如步驟ii(反應圖1) 所示，其經常使用鈀媒介之芳基化反應，使用觸媒/配位體系統如：Pd(〇Ac)2/PPh3或PdCl2(PPh3)2進行（參見例如： Pivsa-Art 等人之及况"c J5 1998，71，467-473)。此反應典型係使用鹼（如：Cs2C03或KOAc)，於加溫下（例如：80-1〇〇。〇，於溶劑如：DMF或NMP中進行。如 114289.doc -75- 200800213 步驟iii(反應圖1)所示氧化法典型係由含5之有機溶劑（如： DCM)溶液經氧化劑（如：Oxone®或m-CBPA之水溶液），於室溫下處理，產生6(參見例如：Kennedy，R.J.與Stock A.M. J Org Chem, I960, 25, 1901 -1906 或 Zanatta 等人之办2003，（6)，894-898)。使用親核物置換6之颯脫離基，產生7，如步驟iv(反應圖1，一般製法A)所示，其係採用習此相關技藝之人士已知之多種方法進行。例如：若使用胺親核物時，由化合物6與氨或所需一級或二級胺，於有機溶劑（如：二噚烷、曱苯或DMSO)中，使用或不使用立體遮蔽之有機鹼（如：TEA)，於加溫下反應（參見例如： Clark等人之J C/^m，2004, 47, 2724-2727)。然後可單離化合物7，採用標準技術純化（如：結晶法，急驟管柱層析法或逆向液相層析法）。若需要時，化合物7可進一步採用習此相關技藝之人士習知之反應進行官能基化（參見例如：如上述Larock，R.C.之文獻）。例如：醯胺、脲類或磺醯胺類之形成法可使用包含一級或二級胺之化合物7形成。此外，脫除化合物7之保護基形成未受保護之化合物之過程係使用如：彼等說明於Greene，T.W.與Wuts，P.G.M. 之11有機合成法之保護基Orgam'c 办，第 3版，1999，紐約 Wiley-Interscience 出版社" 之條件進行。例如：可自受保護之胺脫除如：第三丁氧羰基之保護基，產生未受保護之胺，此等脫除保護基之化合物7可進一步如上述反應。反應圖1 : 114289.doc -76- 200800213

縮寫 ACN 乙腈 Boc 第三丁氧羰基 bp 沸點 DCM 二氣甲烷 DIEA 见，二異丙基乙基 DME 1，2-二曱氧基乙烷 DMF 兄，二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞砜 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 Et20 乙醚 Et3N 三乙基胺 FCC 急驟管柱層析法 HPLC 高壓液相層析法 114289.doc -77- 200800213 IPA 異丙醇 KOAc 乙酸鉀 LDA 二異丙基胺化鋰 LiHMDS 六曱基二矽疊氮化鋰 m-CPBA 間氯過苯甲酸 MeMgBr 甲基鎂化溴 MeOH 曱醇 Pd(OAc)2 乙酸鈀（II) RP-HPLC 逆向高壓液相層析法 TEA 三乙基胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析法一般製法與實例用於構築本申請案所揭示主要化合物之一般合成反應圖說明於下列反應圖2-17。反應圖2. 以親核物置換颯（一般製法A) A f辦τα 汰〆先2 0 R1 反應圖3. 以親核物置換颯與/或亞砜（一般製法Α·2) 114289.doc -78 - 200800213

反應圖4. B) 形成經取代之咪唑并吡畊之環化反應（一般製法

反應圖5·經取代之妹代文味嗤并【l，2-a]吡哜-8-羧酸甲酯之水解法（一般製法C)

反應圖6·經取代之咪唑并口，】^】吡畊_8_羧酸之脫羧基法 (一般製法D)

反應圖7·經取代之咪唑并比啡-8_缓酸甲酯之直接脫羧基法（一般製法E)

反應圖8·鈀媒介之芳基化法（一般製法F) 114289.doc -79- 200800213 R1

Ar-X R10 R1

反應囷9·硫化物形成礙與/或亞礙之氧化法（一般製法G)

G R—S R' 0 II rv R-S 二0 \ R1 + R-S^ R. 反應囷10·受Boc保護之胺之酸裂解法（一般製法Η)

反應圖11.由胺形成磺醯胺之方法（一般製法I)

, 〇、F Η I 、S=0

R-N -^ R-N R' R' 反應圖12·由胺形成羥基乙醯基之方法（一般製法J)

R-N OH R' Η

R-N 、R，

反應囷13·芳基或雜芳基氣形成芳基或雜芳基烧基衍生物之轉化法（一般製法K)

K

Ar - Cl + RMgBr--Ar 一 R 反應圖14·以烷醇鹽置換芳基或雜芳基氣之方法（一般製法L)

反應圖15·經取代之乙醯苯之溴化法（一般製法M) 114289.doc -80 - 200800213

反應圖16·受甲基保護之醇使用酸脫除保護基之方法（般製法N)

反應圖17·以胺置換芳基或雜芳基氣之方法（一般製法〇)

一般製法列表一般製法A 以親核物置換砜一般製法A.2 以親核物置換砜與/或亞石風

一般製法B 形成經取代之咪唑并吡啡之環化反應一般製法C 經取代之咪°坐并『1 2-al 4 4 f丨、〜，土 τγ 叫吡口井_8羧酸曱酯之水解法

一般製法D 一般製法E 一般製法F 一般製法G 經取代之味嗤并[1，2-a]nm缓酸之脫叛基法經取代之咪唑并[l，2-a]吡畊_8-羧酸甲酯之直接脫羧基法鈀媒介之芳基化法硫化物形成砜與/或亞颯之氧化法 114289.doc -81 - 200800213 一般製法Η 受Boc保護之胺之酸裂解法一般製法I 由胺形成磺醯胺之方法一般製法J 由胺形成羥基乙醯基之方法一般製法Κ 芳基或雜芳基氯形成芳基或雜芳基烷基衍生物之轉化法一般製法L 以烷醇鹽置換芳基或雜芳基氯之方法一般製法Μ 經取代之乙醯苯之溴化法一般製法Ν 受曱基保護之醇使用酸脫除保護基之方法一般製法0 以胺置換芳基或雜芳基氯之方法

下列實例係依據其製法所採用最終一般製法依序編號。合成任何新穎中間物之途徑均詳細說明於其名稱後面所示括號中依序列出之一般製法（以字母表示）。此製法之操作實例係於下文中使用實例作為不設限實例說明。實例#F· 1 · 1係由2-(2,4-二氟苯基）-3-(2-甲基硫烷基嘧啶_4_ 基）-啸嗤并[1，2-α]吼畊，使用一般製法ρ製備，其說明於下列合成反應圖：實例#FU之前體

一般製法F Pd(0Ac)2l PPh3l Cs2C03, DMF, 100〇C

實例#FU 實例#F.1.1之前體2-(2,4·二氟苯基）-3-(2-甲基硫烧基喂咬-4_基）_味吐并[1，2-(2]吼啡係依下列反應順序製備：一般製法B，使用3·胺基吼啡-2-緩酸甲g旨與2-演-1-(2，、4-二氣苯基）-乙酮，一般製法E，使用1 M HC1，其亦以下列合成反 114289.doc -82 - 200800213 應圖表不·

一般製法B ACN, 80°C

一般製法E 1M HCI, DCM/MeOH 105°C

V 實例#F1.1之前體各一般製法所採用之一般合成法係依據且包括採用所指定一般製法合成之化合物說明。其中所指定之任何條件與試劑均不構成本發明之限制範圍。所有起始原料均可自 Sigma-Aldrich藥廠取得，除非該化學名稱後面另有說明。分析數據係包括在一般製法或實例列表中。除非本文中另有說明，否則所有1H NMR數據均於Vadan Mercury Plus 400 MHz儀器上收集；化學遷移係以百萬分之一（ppm)表示。HPLC條件列表中所提及高壓液相層析法（HPLC)分析數據係採用表1所示括號中方法一欄所示字母之方法取得表1 〇表1· LC/MS與HPLC方法方法條件 a LC/MS : 2.0分鐘内，自 30%至 95% ACN/0.01 Μ 乙酸銨水溶液；95% ACN/0.01 Μ乙酸銨水溶液， 1.5 分鐘，1.0 毫升 / 分鐘；UV λ=210-360 nm ; Genesis C8，4 μηι，30χ4·6 mm管柱；ESI+ve/ -ve ° 114289.doc -83 - 200800213

b LC/MS : 2.0分鐘内，自 5%至 95% ACN/0_01 M 乙酸銨水溶液；95% ACN/0.01 Μ乙酸銨水溶液， 1.5 分鐘，1.4 毫升 / 分鐘；UV λ=210-360 nm ; Genesis C8，4 μπι，3 0x4.6 mm 管柱；ESI+ve/ -ve ° c RP-HPLC : 25 分鐘内，自 5% 至 95% ACN/0.05M 乙酸銨水溶液，經缓衝至pH 4.5，21毫升/分鐘； UV λ=254 nm ； Hyperprep C18，100 A，8 μπι， 250x21.2 mm管柱。 d RP-HPLC : 40 分鐘内，自 20% 至 60% ACN/0.05M 乙酸銨水溶液，經缓衝至pH 4·5，81毫升/分鐘； UV λ=254 nm ; Hypersil HS-100，C18，10 μπι， 250x50 mm管柱。 e RP-HPLC : 40 分鐘内，自 10% 至 40% ACN/0.05M 乙酸銨水溶液，經缓衝至pH 4.5，21毫升/分鐘； UV λ=254 nm ; Hypersil HS-100，C18，10 μηι， 250x50 mm管柱。 f LC/MS : 3.7分鐘内，自 5%至 95% ACN/0.01 Μ 乙酸銨水溶液，保持95% ACN/0.01 Μ乙酸銨水溶液 1 分鐘，1.3毫升/分鐘；Waters Atlantis dC18，5 μπι，5 0x4.6 mm管柱。檢測法為二極排列（DAD) 與蒸發性光散射（ELSD)檢測法及正/負電喷灑離子化法。 g LC/MS : 3.7分鐘内，自 5%至 95% ACN/0.01 Μ 乙酸銨水溶液，保持95% ACN/(K01 Μ乙酸銨水溶液 1 分鐘，1.3毫升/分鐘；Zorbax XDB C18，5 μηι， 50x4.6 mm管柱。檢測法為二極排列（DAD)與蒸發性光散射（ELSD)檢測法及正/負電喷灑離子化法。 h LC/MS : 3.0分鐘内，自 5%至 95% ACN/5 mM 乙酸銨水溶液；0.7分鐘内，自95%至100% ACN/5 mM 乙酸銨水溶液；0.1分鐘内，自95%至5% ACN/5 mM乙酸銨水溶液；5% ACN/5 mM乙酸銨水溶液 0.2 分鐘，2.0 毫升 / 分鐘；UV λ=254 nm ; Pecosphere C18，3 μιη，80a 5 33x4.6 mm管柱； ESI+ve/-ve 〇 114289.doc -84- 200800213 i RP-HPLC : 30分鐘内，自 3〇〇/0至 60% ACN/0.05 Μ 乙酸銨水溶液，經缓衝至pH 4·5，81毫升/分鐘； UV λ=254 nm ; Hypersil HS-100，C18，10 μιη， _ 2 5 0 χ 5 0 mm 管柱。製法#1 : 2-(4·氟苯基）_咪唑并[ι，2-α]吡畊-8-羧酸甲酯

取含2_溴-1_(4-氟苯基）乙酮（3〇·〇克，138毫莫耳）與3-胺基"比畊-2-羧酸甲酯（21.2克，138毫莫耳）之DMF(200毫升）混合物於約8〇t：下加熱約16小時。使混合物冷卻至周溫，以飽和之NaHC〇3水溶液中和。混合物經DCM稀釋。分層’水層經DCM洗滌。合併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸鎮脫水，經石夕膠填料，使用EtO Ac為溶離液溶離。合併之有機層減壓濃縮，產生30克黑色油狀物。產物經DCM稀釋，過濾排除不可溶物，產生2.0克標題化合物。依類似方式得到第二份產物，產生1.8克。殘留濾液經急驟矽膠層析法使用EtOAc為溶離液純化，再產生3.1克標題化合物

(6.9 克，15 %) : LC/MS(表 1，方法 b)Rt=1.7 分鐘；MS m/z ： 272.3 (M+H)+ 〇製法#2 : 2-(4_象苯基）咪哇并

取含2-(4-氟苯基）妹嗤并[ι，2-α]吼p井-8-叛酸甲酯（製法 #1，6.30克，23.2毫莫耳）之DCM(66毫升）混合物經1·0 Μ 114289.doc • 85 - 200800213 HC1之水溶液（200毫升）處理。混人私# 此〇物於約l〇5〇c下，在開放空氣下加熱約16小時。使溶液洽名 4又今部，經飽和NaHC03水溶液與DCM處理。混合物經音波虛理、曰收~理，以溶解所有固體，並分層。水層經EtOAeH合併之有機層經硫酸鎮脫水，過濾'，與減壓濃縮，產生標題化合物（46〇克， 93%) : LC/MS(表 i，方法b)Rt=1.6分鐘；⑽▲ : 214 3 (M+H)+ 〇

製法#3 · 2-(4-氟笨基）-3_(2-甲基硫燒基，咬_4_基）_咪峻并 [1，2-&】吼畊

取含2-(4-氟苯基）咪唑并[1，2-α]吼畊（製法#2，0.964克， 4.52¾莫耳）、4-埃-2-(甲基硫）嘧咬（Frontier藥廠，2.28 克，9.04毫莫耳）、Cs2C03(2.21克，6.78毫莫耳）、三苯基膦（0.474克，1.84毫莫耳）、乙酸鈀（〇·2〇3克，0.904毫莫耳）與DMF(10.5毫升）之混合物於約80°C下加熱約13小時。使混合物冷卻至周溫，加水稀釋，以EtOAc萃取。合併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾，與減壓濃縮。所得產物與EtOAc磨製，過濾，產生標題化合物（0.640克， 41%) : LC/MS(表 1，方法 b)Rt=2.0分鐘；MS 所/2 : 338.4 (M+H)+ 〇製法#4 : 2-(4-氟苯基）-3-【2-曱磺醯基-嘧啶-4_基]咪唑并 114289.doc -86- 200800213 [l，2-a】^b 畊

在S 2-(4-氟苯基）-3-(2-甲基硫烧基喊u定_4_基）-味唾并 [U-a]吡畊（製法#3，0·340克，1·〇ΐ毫莫耳）之MeOH(15毫升）與DCM(15毫升）溶液中添加Oxone'l.S克，3.0毫莫耳） ® 之水溶液（8毫升），形成懸浮液。約18小時後，混合物經水與EtOAc稀釋。分層，水層— EtoAc洗滌。合併之有機層經硫酸鎂脫水，過濾，與減壓濃縮，產生〇·35〇克黃色固體之砜與亞砜混合物。大部份固體（0·300克）呈粗產物進行反應，但取一部份（0.050克）使用rp-HPLC純化（表1，方法 c) ’冷凍乾燥後，產生標題化合物（〇·〇3〇克）：LC/MS(表 1，方法 b)Rt=1.6分鐘；MS m/z : 370.4 (Μ+Η)+。製法#5 · 3_溪-2_(4_氣苯基）味嗤并呼

Br 在含2-(4-氟苯基）咪唑并[1，2-α]吼畊（製法#2，0.176克， 0.783毫莫耳）之DCM(3毫升）溶液中滴加，溴琥珀醯亞胺 (0.153克，0.862毫莫耳）。約20分鐘後，混合物減壓濃縮，經急驟石夕膠層析法，使用EtOAc為溶離液純化，產生標題化合物（0.130克，54%) : LC/MS(表1，方法a)Rt=2.0分鐘；MS w/z ·· 294.2 (M+H)+。 114289.doc -87 - 200800213 製法: 3_甲氧基_2,2·二甲基丙基胺玨^

於約〇°c下，在含四氫硼酸鈉（7 4克，2〇〇毫莫耳）之

Et〇H(1〇〇毫升）溶液中，以約45分鐘時間添加氮基二甲基乙酸乙i旨（TCI藥廠’ 1G.〇克，7G8毫莫耳）之£啊⑽毫升）溶液。使混合物以約3〇分時間回升至周溫。約Μ小時後，真空排除溶劑。所得產物經飽和之NH4Ci水溶液毫升）處理，以DCM(3X3〇毫升）萃取。合併之有機層經硫酸鈉脫水與濃縮，產生粗產物3_羥基_2,2_二甲基丙腈(861 克）。取含粗產物3-經基-2,2_二甲基_丙腈（1〇克，1〇毫莫耳）之DCM(40毫升）混合物經四氟硼酸（ι·4克，1〇毫莫耳）處理後’於約(TC下’以約1()分鐘時間，經2 Μ三甲基石夕烧基重氮甲烷之庚烷溶液(5.〇毫升，1〇毫莫耳)處理。約2〇分鐘後，混合物再經2 Μ三甲基錢基重氮f燒之庚烧溶液 (2笔升’ 4.0¾莫耳）處理，然後添加2 M三曱基石夕烧基重氮甲燒之庚烧溶液（1.3毫升’ 2.6毫莫耳），再過2〇分鐘後，再添加2 Μ三甲基石夕烧基重氮甲燒之庚燒溶液（13毫升，毫莫耳）。使混合物於約（TC下攪拌約5〇分鐘後，慢慢倒至水上。分層’水層經DCM萃取。合併之有機層經水洗務，經硫酸納脫水與濃縮，產生粗產物3_f氧基·^二甲基丙 114289.doc -88- 200800213 猜之K色油、狀物（1.2克）。在帕爾（parr)振盪瓶中添加粗產物甲氧基-2,2-二甲基丙腈（ι·〇克，8·8毫莫耳）、33%氫氧化錢水溶液（75毫升）、Me〇H(1〇毫升）與8 〇 Μ Raney⑧阮來鎳之水溶液（1毫升，8 0毫莫耳）。在該材料中灌入氫，於周溫下振盪。約16小時後，混合物經寅氏鹽（Celite®)過濾，以5 Μ氫氧化鈉水溶液（2毫升）、二碳酸二-第三丁酯 (2·3克’ π毫莫耳）與Et〇Ac(75毫升）處理。約5小時後，分層’水層經DCM洗滌。合併之有機層經水洗滌後，經硫酸納脫水與真空濃縮。殘質經FCC，使用EtOAc/庚烷（1 : 4) 純化。取包含經TLC使用茚滿三酮染色而顯現之產物之溶離份真空濃縮，產生（3 -甲氧基-2,2-二曱基丙基）-胺甲酸第二丁醋’經1.25 M HC1之甲醇溶液（1毫升）於周溫下處理。約2小時後，混合物真空濃縮，產生甲氧基-2,2_二曱基丙基胺 HC1 : (0·090克）：1HNMR(DMSO-d6,400 MHz)δ3.85· 3·75(2Η)，3_26(3Η)，3·13(2Η)，2·65-2·70(2Η)，〇·91(6Η); TLC(丙酮/MeOH 95 ·· 5)Rf=〇.2。製法#7 ·· 2_(4_氟苯基甲氧基咪唑并

取6-溴-2-(4-氟苯基）_咪唑并吼畊（依一般製法b，由5-溴-2-胺基咣畊與2·溴氟乙醯苯製備，ι·〇5克，3.59 毫莫耳）與10%氫氧化鈉（6毫升）於MeOH(12毫升）中合併。 114289.doc -89- 200800213 反應於微波爐中，於150瓦下加熱至約1〇〇。(：約3〇分鐘。反應冷卻，加水（50¾升）稀釋，過濾，乾燥後產生2_(4_氟苯基）·6-曱氧基口米吐并[1，2_α]吼喷（0.5 13克，59%) : LC/MS (表 1，方法b)R尸 1.74分鐘；MS m/z ·· 244.2 (Μ+Η)+。製法#8 : 2-(4-氟苯基）-8-乙烯基咪唑并[i，2-a]x»比畊

• 在含8_氣-2-(4-氟苯基）_咪唑并畊（實例#6，步驟 A，3·96克，16毫莫耳）之二呤烷（8〇毫升）混合物中添加水 (15·4宅升）、碳酸鈉（EM Science藥廠，5·08克，48毫莫耳）、三-第三丁基膦四氟硼酸鹽（strem藥廠，〇 46克，1·6 毫莫耳）與筝（二亞苯曱基丙酮）二鈀（〇)(〇·73克，〇.8毫莫耳）。反應經氮氣脫氣後，添加乙稀基二經删酸四甲基乙二醇醋（5·44毫升，32毫莫耳）。加熱混合物至約95。〇約16 小時。反應冷卻’添加EtOAc(250毫升），混合物經水洗 _ 滌。有機層經硫酸鈉脫水，過濾，與蒸發。殘質經FCC純化（33%-50% EtOAc/庚烷）。殘質與庚烷磨製，過濾，產生標題化合物之褐色固體（2.46克，62%) : LC/MS(表1，方法 b)R，=2.74分鐘；MS m/z ·· 240·3 (M+H).。製法#9 : {2·[2-(4-氟苯基）-咪唑并口，2_a]0比畊·8•基卜乙基卜胺甲酸第丁酯 114289.doc -90- 200800213

取2-(4_氟笨基）_8_乙稀基味峻并[l，2_a]cfctp井（製法，1 8 克，7.5¾莫耳）溶於二崎烧（75毫升）與濃縮氫氧化銨（乃毫升）混合物中，於約9 (TC下加熱約16小時。溶液濃縮，以 EtOAc萃取。EtOAc層經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過 φ 濾，與蒸發。殘質溶於EtOH(10毫升）與二碳酸二_第三丁酉旨（1·7克’ 7.8毫莫耳）。攪拌反應約2小時。反應濃縮，殘貝經FCC純化（50%· 1〇〇〇/0 EtO Ac/庚烧），產生標題化合物之黃褐色固體（0.788克，29%) : LC/MS(表1，方法 1>)以，=2.52分鐘；1^[8所/2:357.0 (^1+11)+。製法#10 : 8-環丙基甲基-2_(2,4_二氟苯基）咪唑并Ha】吼畊

取含（環丙基甲基）二苯基鱗溴化物（Alfa Aesar藥薇， 1〇·2克，25·7毫莫耳）之無水DME(6〇毫升）懸浮液保持在約 -30C與-40°C之間，以約5分鐘時間添加2·5 M正丁基鋰之己烷/谷液（10.2¾升，25·7毫莫耳）。在約_3〇。〇與_40。(：之間攪拌約45分鐘後，添加8_氯_2_(2，仁二氟苯基）咪唑并 a]吡畊（實例#13,步驟Α，5·74克，23·2毫莫耳）。混合物回 114289.doc •91- 200800213 升至周溫後，再於約85°C下攪拌約3.5小時，此時添加含 Na2C〇3(1.364克’ 12.9毫莫耳）之水（50毫升）溶液，續加熱一夜。冷卻至周溫後，混合物分溶於1 N HC1與CHC13之間，有機相再經1 N HC1萃取5次。合併之水相經NaOH調成鹼性，以Et20萃取。經硫酸鈉脫水後，濃縮，粗產物經矽膠層析法使用庚烷/EtOAc純化（梯度10-100% EtOAc)。濃縮後，殘質再溶於DCM與再濃縮三次，產生0.728克（22 %)標題化合物之黃橙色固體：LC/MS(表1，方法g)Rt=3.08 分鐘；MS w/z : 286·1 (M+H)+。一般製法A:以親核物置換颯

取含2-(4-氟苯基）-3-[2-甲磺醯基-嘧啶-4-基]咪唑并[1，2-α]吼畊（製法#4，1當量）、親核物（2當量）、DIEA(2當量）與 DMSO(0.7 Μ濃度）之混合物於約80t：下加熱約15小時。混合物加水與有機溶劑（例如：EtOAc或DCM)稀釋。分層，水層經有機溶劑萃取（如：EtOAc、DCM或依序使用二者）。合併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾，與減壓濃縮。產物經結晶法或急驟矽膠層析法，使用溶離液如：EtOAc 或 DCM/MeOH/NH4OH(例如：990 : 9 : 1)純化，產生目標化合物。一般製法A說明 114289.doc -92· 200800213 實例#Α·1 : 4-4-[2_(4_氟苯基）_咪唑并比畊_3_基]•嘧啶基胺基哌啶_1·羧酸第三丁酯

取含2-(4-氟苯基）-3-[2-甲石黃醯基-嘧咬基]咪嗤并[J 2 • α]吡啡（製法#4，0·300克，0·73毫莫耳）、4-胺基哌啶小羧酉夂弟二丁醋（0.293 克，1.46¾ 莫耳）、DIEA (255微升，1.46 耄莫耳）與DMSO(10耄升）之混合物於約下加熱約15 小時。混合物加水與EtOAc稀釋。分層，水層依序經 EtOAc與DCM萃取。合併之有機層經鹽水洗務，經硫酸鎮脫水，過濾，與減壓濃縮，產生0.490克粗產物。產物經急驟矽膠層析法，使用EtOAc為溶離液純化，產生標題化合物之黃褐色粉末（0.168克，47%) : LC/MS(表1，方法 Φ b)Rt=2.2分鐘；MS m/z : 488.3 (M_H)-。表Α·1採用一般製法a，由2·(4-氟苯基）-3-[2-(甲磺醯基-，咬-4-基]咪唑并[丨，2吡畊（製法#4)製備之實例親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESH (M+H)+ 環丙基胺環丙基-{4-[2-(4-氣苯基）-哺咏弁[1，2-α]吼畊-3-基]-嘧啶-2-基卜胺 Α.2 1.9(b) 347.5 114289.doc -93 - 200800213 親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESH (M+H)+ (S)-a-甲基-苯甲基胺 {4-[2-(4-氟苯基）-口米唑并[l，2-a]吼畊-3 -基]-ϋ密咬-2 -基} _ ((S)-l-苯基-乙基）- 胺 Α.3 2.3(b) 411.6 環戊基胺環戊基-{4-[2-(4-氟苯基）-咪唑并[1，2-a]吼畊-3-基]-哺唆-2 -基}-胺 Α.4 2.4(b) 375.2 環己基胺環己基-{4-[2-(4-氟苯基）-咪唑并[1，2-(2]°比_-3-基]-嘴唆-2 -基}-胺 Α.5 2.5(b) 389.2 1 -ϋ比- 2 -基甲基胺 {4-[2-(4_ 氟苯基）-口米峻并[1，2-α]σ比啡-3 -基]密ϋ定-2-基}_ 11比°定-2 -基甲基胺 Α.6 1.8(b) 398.3 (R)-a-甲基-苯甲基胺 {4-[2-(4-氣苯基）_ 口米吐并[l，2-a]CT比畊-3 -基]-π密咬-2 -基} _ ((R)-l·苯基-乙基）· 胺 Α.7 2.5(b) 411.1 環己基-曱基胺環己基-{4-[2-(4-氟苯基）-咪唑并[1，2-α]π比p井-3 -基]-嘴唆-2-基卜甲基胺 Α.8 2.9(b) 403.2 環丙基甲基胺壞丙基甲基-{4-[2_ (4-氟苯基）-咪唑并 [l，2-ap 比畊-3-基]-哺σ定-2 -基}-胺 Α.9 2.2(b) 361.1 甲基胺 {4-[2-(4-說苯基）_ 味嗤并[1，2_(2]°比呼-3 -基]-哺。定-2 -基} _ 甲基胺 Α.10 2.9(b) 321.1 114289.doc -94- 200800213 甲基胺胺基奎寧環二鹽酸鹽 N，N，2,2-四，基-丙烧-1，3-二胺 (3R)-奎寧環_ 3-胺二鹽酸鹽 8 -甲基-8 -氮雜-雙環[3.2.11 辛-3-基胺二鹽酸鹽沁（2-胺基乙基）嗎琳產物 {4-[2-(4-氟苯基）_ 味唾并[1，2-α]u比p并 ^基]-嘧啶-2-基μ 二甲基胺 Ti-1 [2.2.2] 辛-3-基）「2^(4 -氟笨基）·_ σ坐并[1，2-α]% 呼基）-咪唑并[1，2_α1 吡畊-3-基]•嘧啶·2 基}-2,2，#，7\/^ 四甲基丙烧-~(S) -1 - [2.2.2] 辛-3-基-{t .2:(4 -氟苯基）_口米唾并[l，2-a]% p井 _3_ 咪嗤并[1，2-α]% p井， 3-基]-哺咬-2-基}_ (8-曱基_8_氮雜_雙環[3.2.1]辛_3· _ 基）味嗤并[1，2-α]吧啡. 3-基]咬 _2'基}· (2-嗎琳_4_基_乙基）$ 2-甲氧基乙基胺 {4-[2-(4-氟苯基）_ 咪唑并Π，2-αρ比嗜_ 3-基]-嘴咬_2-基}_ (2-曱氧基乙基）_胺實例#

Rt分鐘 (方法） m/z ESI-(M+H) Α,ΐι Α.12 Α.13 Α.14 Α.15 A.16 A.17 3.5(b) 2.2(b) 2.3(b) 2.2(b) 1.1(b) 2.0(b) 2.0(b) 335.1 416.7 420.2 416.5 430.7 365.1 393.2 114289.doc -95- 200800213 親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESH (M+H)+ 3-胺基-2,2·二甲基丙-1-醇 [TCI-US] 3-{4-[2-(4-氟苯基）_咪唑并[1，2-α] 吼畊-3-基]-嘧啶-2-基胺基}-2,2-二甲基丙-1-醇 Α.18 2.0(b) 393.2 (S)_(-)-3-胺基奎寧環二鹽酸鹽 (R)-l-氮雜-雙環 [2.2.2]辛-3-基-{4-[2-(4-氟-苯基）-咪唑并[1，2-α]咐^井-3- 基]-哺σ定-2 -基}-胺 Α.19 1.9(b) 416.3 四氫糠胺 {4-[2-(4-氟苯基）- 口米峻并[1，2·α]吼口井- 3 -基]·σ密咬· 2 -基} _ (四氫-呋喃-2-基甲基）-胺 Α.20 2.6(b) 391.2 2-胺基-3-甲基-丁 -1 -醇 2-{4-[2-(4-氟苯基）-咪唑并[1，2-α] 口比畊·3-基]-嘧啶-2-基胺基}-3 -甲基-丁-1-醇 Α.21 1.9(b) 393.3 1 -甲基旅ϋ定-4 -基胺 {4-[2-(4-氟苯基）-咪吐并[1，2_“] °比p井-3-基]-嘧啶-2-基}-(1-甲基哌啶-4- 基）-胺 Α.22 1.4(b) 404.7 嘧吩-2-甲胺 {4-[2-(4-氟苯基）-咪唑并[1，2-α]吨畊-3 -基]-哺σ定-2 -基} _ ρ塞吩-2 -基甲基胺 Α.23 2.3(b) 403.1 1，4-二氧雜-螺 [4.5]癸-8-基胺 (1，4-二氧雜-螺 [4.5]癸-8_基）·{4_ [2-(4-氟苯基）-咪峻并[1，2_α]ι比畊-3-基]-U密σ定_2-基}-胺 Α.24 2.1(b) 447.2 114289.doc -96 - 200800213 親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESH (M+H)+ 2,2,6,6_四曱基 11 底ϋ定-4-基胺 {4-[2-(4-氟苯基）-咪嗤并[1，2_“]吼_-3 -基]-13密唆-2-基}-(2,2,6,6-四曱基哌。定-4 -基）-胺 Α.25 1.6(b) 446.3 1，2,2,6,6-五甲基旅唆-4-基胺 {4^2-(4-氟苯基）-t7米嗤并[l，2-α]σ比畊-3 -基]-哺咬-2 -基} _ (1，2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基）-胺 Α.26 1.6(b) 460.3 四鼠-硫σ比喃-4-基胺 {4-[2-(4-氟苯基）-口米嗤并[1，2-α]σ比畊-3-基]-哺淀-2-基}-(四鼠-硫0比喃-4 -基）-胺 Α.27 2.2(b) 407.2 4-胺基四氫吼喃 {4-[2-(4-氟苯基）-口米嗤并[1比畊-3-基]-鳴。定-2-基}-(四氮-吼喃-4-基)-胺 Α.28 1.8(b) 391.2 NT，N，V-二，基-乙-1，2 -二胺 Λ^-{4-[2-(4-氟苯基）-咪唑并[1，2〜] °比_ - 3 基]哺。定-2 -基}-#，，二甲基-乙-1，2 -二胺 Α.29 1.57(g) 378.26 2-甲基丙烧_ 1，2'二胺 iVT-{4-[2-(4-氟苯基）-咪唑并[1，2-α] σ比ρ井-3 -基]-嘴咬 2 -基}-2-曱基丙烧-1，2·二胺 Α.30 1.59(g) 378.26 2 - ^比-1 - 基-乙基胺 {4- [2-(4-氟苯基）-味吐并[1，2-α]°比口井 3 -基]-嗦咬-2 -基} _ (2 -σ比鳴*唆· 1 -基-乙基）-胺鹽酸鹽 Α.31 1.61(g) 404.28 114289.doc -97- 200800213

親核物產物實例# 3-。比洛啶-1-基丙基胺（Ryan) (1-乙基吡咯啶-2-基）-甲基胺（Acros) {4-[2-(4·氟'Sly" 口米σ坐并[1，2-α]。比p井· 3-基]-嘧啶-2_基}-(3-吡咯啶-1-基丙基）-胺 (1-乙基吡基甲基）-{4-[2-(4-氟苯基）-味n坐并 [l，2_ap比畊-3-基]-嘧啶_2_基上胺

Rt分鐘 (方法） m/ι ESH (M+H)+ A.32 A.33 1.64(g) 167(g) 418.29 418.29 1-苯甲基吡咯啶-3-基胺 [ASDI] N，V，N，V-二 f 基丙院_ 1，3 -二胺 1 - ( 3 -胺基丙基）-吡咯啶-2_ 酮 3-胺基吡咯啶· 1-羧酸第三丁 61 (Astatech) #-(2-胺基乙基）-乙醯胺 (1-苯曱基°比洛唆-3-基）-{4-[2-(4-氟苯基）-咪ϋ坐并[1，2-(2] 17比哨- 3-基]-嗦σ定 2-基 Α/^_{4-[2-(4-氟苯基）-咪唑并[1，2-α] 0比口井-3·基]•嚷咬.2 基}·#，#_二甲基丙烷-1，3-二胺 1_(3-{4-[2·(4_ 氟苯基）-咪嗤并[1，2-α] 口比ρ井-3 -基]•嘴π定· 2 · 基胺基} "丙基）-η比洛唆-2 -酉同 T-{4'[2-(4^i^ 基）·咪唑并[1，2_α] 口比ρ井-3-基]-喷咬基胺基}_σ比11各咬-1 羧酸第三 iV-(2-{4-[2_(4_ 氟苯基）-咪唑并[1，2-α] 吼口井_3-基]-喷咬-2-基胺基}-乙基）·乙醯胺 Α.34 Α.35 Α·36 A.37 A.38 1.98(g) 1.59(g) 2.10(g) 2.92(g) 1.88(g) 466.34 392.28 432.32 476.34 392.26 114289.doc -98- 200800213

R3 親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESH (M+H)+ 吡啶_3_基·甲基胺 {4-[2-(4-氟苯基）- 咪峻并[1，2-“]吼p井-3 -基]-鳴唆-2-基}_ °比σ定-3-基甲基胺 A.39 2.06(g) 398.24 (3-胺基-2,2-二甲基丙基）-胺甲酸第三丁酯 [ASDI] (3-{4-[2-(4-氟苯基）-咪唑并[1，2心] D比口井-3-基]-嘴咬-2-基胺基}-2,2-二甲基丙基）-胺甲酸第三丁酯 A.40 2.41(b) 492.1 一般製法Α·2:以親核物置換砜與/或亞砜取含經取代之2_(芳基）-3-[2-甲績醯基-嘲咬基]味哇并 [1，2-α] °比呼或2-(芳基)-3-[2 -曱亞磺醯基-嘴咬基]u米唾并 • [1，2βα]吡畊（1當量）、親核物（1-20當量，以5當量較佳），另使用或不使用鹼如：TEA或DIEA(l-3當量）下，與合適之有機溶劑（例如：ACN或DMSO)之混合物，於約22_ 100 C(較佳為60-8(TC)下加熱約1-48小時。若反廡未消耗所有起始原料砜或亞砜（由LC/MS、HPLC或TLC追蹤）時，則再加親核物。若產物在反應期間或於冷卻時沉澱，則直接過濾與判別，或若需要時，依下文指示進行純化。或者，混合物視需要減壓濃縮，以水與有機溶劑（例如： 114289.doc -99- 200800213 歸c或觀)稀釋伽。分層，水層再經有機溶劑 (如·· Et〇Ac、DCM或依序使用二者）萃取。合併之有機層視需要經鹽水洗滌，經硫酸鈉或硫酸鎂脫水後傾析或過滤，然後減壓濃縮。粗產物經層析法、使用適當溶劑磨製或自一種或多種溶劑中結晶進行純化，產生目標化合物。一般製法A.2之說明實例#人.2.1 ··環丙基_4-[2-(心氟苯基）_8_甲基咪唑并【ny 吡畊-3·基]-嘧啶-2-基胺

在S 2-(4-氟苯基）-3-(2-甲磺酸基喷咬-4-基）-8-甲基味嗤并[1，2-〇1吡啩（實例#αι ; 3·66克，9·55毫莫耳）之aCN(70 毫升）混合物中添加環丙基胺（3·31毫升，47·7毫莫耳）^加熱混合物至約80。〇。約16小時後，混合物再經環丙基胺 ( 毛升 43毫莫耳）處理’於約go c加熱約4小時。混合物冷卻至周溫與過濾。所得固體經ACN洗滌與乾燥，產生標題化合物之白色固體（2.85克，83%) : LC/MS(表1，方法 b)Rt=2·0分鐘；MS m/z : 361·2 (Μ+Η)+。 114289.doc -100- 200800213 表Α·2使用一般製法α·2，由3-(2-甲磺醯基嘧啶-4-基）-2-苯基咪唑并[1，2·α]吡畊（實例#g.1.34)製備之實例

4 -胺基旅咬-1 - 羧酸第三丁酯 [4-(2-苯基味嗤并[1，2-α]吼啡-3-基）_哺唆-2-基胺基l·哌啶-1-羧酸第 _丁酯 (1 -甲磺酸基派咬 4-基）-[4-(2-苯基咪唑并[1，2-α]吼畊-3-基）-嘧啶-2-基]-胺苯峻并[1，2-α]吼喷-3-基）-嘧咬-2-基胺基]-°辰咬-1-基卜乙酮 Α.2.2 2.39(f) 472.2 -甲磺醯基哌啶-4-基胺 1-(4-胺基哌。定-1 -基）-乙酉同環戊基胺環丙基胺咪唑并[1，2-α]吼p井· °基）-喷咬-2-基]_ m 環丙基-[4-(2-苯基咪唑并[1，2·αρ比呼· 3·基)-嘧啶_2_基]-胺 Α·2·: A.2.4 Α·2·: Α·2.6 1.87(f) 1.73(f) 2.27(b) 1.83(b) 450.2 414.2 357.2 329.2 (S) -1 -苯基-乙基胺環己基胺 ((S)-l-苯基-乙基）_ [4-(2 -苯基味σ坐并 [l，2-ap比畊_3-基）- 嘧啶：環己基-[4-(2-苯基咪唑并[1，2-司吼唯_ %基)-嘧啶-2_基]-胺 A.2.7 A.2, 2.31(b) 2.58(b) 393.2 371.2 114289.doc -101 - 200800213 表Α·3使用一般製法Α·2，由3-(2-甲磺醯基嘧啶基萘-2_基咪唑并[1,2_叶°比畊（實例#G.l·35)製備之實例

親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ Πνί+Η1 + (1-甲磺醯基哌啶-4- — Μ. 1 -曱磺醯基哌咬-4 -基胺基)-[4-(2-萘-2-基咪基）-嘧咬_2_基]-胺 Α·3·1 2.10(f) 500.2 4-胺基旅唆-1-羧酸第三丁酯 4-[4-(2 -萘-2-基咪σ坐并[1，2·α]°比 ρ井-3-基）-嘧啶-2-基胺基]_ 略唆-l-護酸第三丁酯 Α.3.2 2.65(f) 522.2 1_甲基哌啶-4-基胺 (1-甲基哌啶-4-基）-[4-(2-萘-2-基味唾并 [1，2-α]吼畊-3-基）-嘧啶-2-基]-胺 Α·3·3 1.67(f) 436.3 1-(4-胺基哌啶-1-基）-乙酮 1-{4-[4·(2-萘-2-基咪唑并[1，2-α]吡_-3-基）-嘴咬-2-基胺基]-旅咬-l-基}-乙酮 Α·3·4 1.98(f) 464.3 環戊基胺環戊基-[4-(2-萘-2- 基口米ϋ坐并[1，2-α]°比畊-3-基）-嘧啶_2-基]-胺 A.3.5 2.62(b) 407.2 環丙基胺環丙基-[4_(2-萘-2-基味嗤并[152-α]σ比畊-3-基）-嘧啶-2-基]-胺 ------------------- A.3.6 2.20(b) 379.3 環己基胺環己基-[4-(2-萘-2-基咪唑并[1，2-α]吼畊-3-基）-哺。定_2_ 基]-胺 -------—~— Α·3·7 ^---- 2.85(b) 421.3 114289.doc -102- 200800213 表A.4使用一般製法A.2，由3-(2-甲磺醯基嘧啶-4_基）-2-(3_三敦曱基苯基）_咪嗤并[l，2-a]tf比實例#G.l·36)製備之實例親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 環戊基胺環戊基-{4-[2-(3-三氟曱基苯基）-咪唑并[1，2-(2]吼口井-3-基l·嘧啶-2-基}-胺 A.4.1 2.57(b) 425.3 環丙基胺壤丙基-{4·[2·(3 -三氟甲基苯基）-咪唑并[1，2-“]°比口井-3-基]-喷σ定-2 -基}-胺 -------- A.4.2 2.12(b) 397.2 環己基胺環己基-{4_[2-(3_三氟曱基苯基）-咪唑并比畊-3-基]-吻咬_ 2 -基}-胺 A.4.3 2.67(b) 439.2 (S)-l_苯基-乙基胺 ((S)-l-苯基-乙基）-{4-[2-(3-三氟曱基苯基）-咪唑并[1，2-比畊-3-基]-嘧啶-2-基卜胺 A.4.4 2.52(b) 461.2 3-胺基-2,2_ 二甲基丙-1-醇 [Lancaster] 2,2_二曱基-3-{4-[2·(3_三氟甲基苯基）-σ米σ圭并[1，2 - α ] °比畊-3-基]-嘧啶-2· 基胺基}-丙-1-醇 A.4.5 2.19(f) 443.17 四氫-吼°南_4- 基胺 (Oakwood) 四氫-u比喃-4-基-{4-[2·(3-三氟甲基苯基）-咪唑并[1，2-α]吡4-3-基]-嘧啶_ 2 -基}-胺 A.4.6 —----- 2.82(f) 441.18 1-甲磺醯基哌啶-4-基胺 (1 -甲磺醯基哌啶-4-基）_{4-[2_(3·三氟曱基苯基）-咪唑并[1，2-α]°比 p井-3-基]_嘧啶-2-基卜胺 Α·4·7 2.78(f) 518.18 114289.doc • 103- 200800213 表Α·5使用一般製法Α·2，由3-(2-甲磺醯基嘧啶-4-基）-2-間甲苯基咪唑并[l，2-a]吡畊（實例#g.1.；21)製備之實例親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 環丙基胺環丙基-[4-(2-間曱苯基咪唑并[1，2-司口比_·3·基）_哺咬-2-基]-胺 Α.5.1 2.21(f) 343.2 環戊基胺壞戍基-[4-(2-間甲苯基咪峻并[1，2-α] 吡畊-3-基）-嘧啶-2-基]-胺 Α.5.2 2.60(f) 371.2 環己基胺環己基-[4-(2-間曱苯基σ米唾并[1，2·α] 吡畊-3-基）_嘧啶-2- 基]-胺 Α.5.3 2.76(f) 385.2 (S)-l-苯基-乙基胺 ((S)-l-苯基-乙基）-[4-(2-間曱苯基咪 ΰ坐并[1，2-α]σϋ _-3-基）密η定_2_基]-胺 Α.5.4 2.64(f) 407.2 1 -甲績醯基旅啶-4-基胺 (1-甲石黃酿基旅咬-4-基Η4-(2-間甲苯基咪唑并[1，2-α]口比呼-3-基基]-胺 Α.5.5 1.99(f) 464.2 3-胺基-2,2-二甲基丙-1 -醇 [TCI-US] 2,2·二甲基·3-[4-(2-間甲苯基咪唑并 [1，2 - β ] 0比喷-3 -基）· 嘧啶-2-基胺基]-丙-1-醇 Α·5·6 2.08(f) 389.2 表A·6使用一般製法A·2，由2-(3,4_二氟苯基）-3_(2-曱磺醢基喷咬基）-咪唑并[l，2_a】吡畊（實例#αι·22)製備之實例 114289.doc -104 - 200800213 親核物產物實例# (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 環丙基胺環丙基-{4-|；2_(3,4-^—氣笨基）-味°坐并 [1，2-α] 口比畊-3-基]-.嘧啶-2-基卜胺 Α.6.1 2.15(f) 365.1 3-胺基-2,2-二曱基丙-1-醇 [TCI-US] 3-{4-[2-(3,4-二氟苯基）-咪唑并[1，2-比畊-3-基]-嘧啶-2-基胺基}-2,2-二甲基丙-1-醇 Α.6.2 2.04(f) 411.2 1 -甲石黃酿基派啶-4-基胺 {4-[2-(3,4-二氟苯基）-咪唑并[1，2-α] 咄畊-3-基]-嘧啶-2-基}-(1-甲磺醯基哌啶-4-基）-胺 Α.6.3 1.97(f) 486.2 表Α·7使用一般製法α·2，由2_(4-氣苯基）·3-(2-甲磺醯基嘧啶-4-基）-咪唑并[l，2_a]吡畊（實例#g.1.1)製備之實例親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 環丙基胺 {4-[2-(4_ 氯苯基）-咪唑并[1，2_α]吼畊-3-基]-哺咬-2-基}-環丙基胺 Α.7.1 2.3(b) 363.1 3-胺基-2,2-二甲基丙-1-醇 [TCI-US] 3-{4-[2-(4-氯苯基咪唑并[1，2-α] 吡畊-3-基]-嘧啶-2-基胺基}_2,2·二甲基丙-1_醇 Α.7.2 2.1(b) 409.2 1 _甲磺醯基哌啶-4-基胺鹽酸鹽（Atlantic SciTech) 1^[2-(4-氯苯基）-咪唑并[1，2-α]吼畊-3-基]-嘧啶-2-基ΙΟ-曱磺醯基哌啶-4-基）-胺 Α.7.3 2.1(b) 484.1 表Α·8使用一般製法A.2，由2-(2,4-二氟苯基）-3-(2-甲磺醯基嘧啶-4-基）-咪唑并[i，2-a】吡畊（實例#G.1.4)製備之實例 114289.doc -105· 200800213 親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ ίΜ+Η>+ 3-胺基-2,2-二甲基丙-1-醇 [TCI-US] 3-{4-[2-(2,4-二氟苯基）-咪唑并[1，2-a]ntb吨-3-基]-σ密咬-2-基胺基}·2,2-二甲基丙-1 -醇 Α.8.1 2.0(b) 411.1 環丙基胺環丙基-{4-[2-(2,4-二敗苯基）-咪唾并 [1，2-α]吼畊-3_基]-嘴唆-2-基卜胺 Α.8.2 2.1(b) 365.1 表Α·9使用般製法Α·2 ’由2-(4-氣苯基）_3-(2-甲確酿基嘧啶-4-基）_8_甲基咪唑并[121】吼畊（實例製備之實例親核物產物實例# Rt分鐘^ (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 2 -胺基-2 -甲基-卜丙醇 2-{4-[2-(4-氟苯基）-8 -甲基味唾并 [1，2-α]吼畊-3-基]-嘧啶-2-基胺基卜2-_^基丙-1-醇 A.9.1 1.9⑻ 393.3 4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯 1-吡啶-2-基甲胺 4_{4-[2-(4-氟苯基）-8-曱基咪唑并 [1，2-(^]°比 _-3-基]-哺啶-2-基胺基卜哌鲅酸第二丁酯 Α·9·2 2.3(b) 504.4 (4、[2-(4 -氟苯基）-8、甲基咪唑并[l，2-喑_3_基]-嘧啶-2基} - u比- 2 -基曱 ^基-胺 A.9.3 1.9(b) 412.2 114289.doc -106 - 200800213

親核物 2,2，N，V，N，\、四曱基·丙烧-1，3-二胺產物氟苯基）-8 -曱基σ米唾并 [l，2-ap比畊-3_ 基]-喷σ定-2-基卜 2,2，#，，四甲基-丙烷-1，3-二胺實例# Α.9.4

Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ M+H)+ 1.6(b) 434.3 8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1] 辛-3-基胺二鹽酸鹽 (Oakwood) {4-[2-(4-氟苯基）_ 5-甲基咪唑并[1，2-_ -3-基]-嘯咬 _ 2-基}-(8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛_ 3-基）-胺 Α.9.5 1.5(b) 444.3 2-曱氧基乙基胺甲氧基丙基胺胺基_ 1 _丙醇 2,2-二甲基丙基胺 {4-[2-(4-氟苯基）_ 8-曱基咪唑并[1，2_ α]σ比畊-3-基]-喷咬· 2-基卜(2·曱氧基乙基）-胺{4-[2-(4-氟 8-甲基咪唑并[ι，2· α] 口比_ -3-基]-哺咬 2-基}-(3-甲氧基丙基)_胺 _3-{4-"[2-(4-ΐΓϊ 基）-8 -甲基咪σ坐并 [l，2-ap比畊-3-基]· 嘧啶-2-基胺基卜 _丙'1 -醇 (4-[2-(4-氟苯基）_ 8-甲基咪唑并[l，2-比畊-3-基]-嘧啶_ 2-基}-胺 Α.9.6 Α.9.7 A.9.8 A.9.9 2.1(b) 2.1(b) 1.8(b) 379.3 393.3 379.3 2.6(b) 391.4 114289.doc •107- 200800213 • • 親核物產物實例# Rt分鐘i (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 1 -胺基曱基-環己醇鹽酸鹽 1 -({4-[2-(4-氟苯基）-8-甲基咪唑并比畊-3_ 基]- 續σ定-2 -基胺基}-甲基）_環己醇 Α.9.10 2.1(b) 433.4 2-甲氧基-1-曱氧基曱基-乙基胺 {4-[2-(4-氟苯基）-8-甲基咪唑并[1,2-α] 口比 _ - 3 - 基]- 嘴咬 -2-基}-(2-曱氧基-1-甲氧基甲基-乙基)_胺 Α.9.11 2.0(b) 423.4 1-胺基-2-甲基丙-2-醇[Tyger] 1-{4-[2-(4·氟苯基）-8 -甲基味11坐弁 [1，2 - α ]11 比哨· - 3 -基]_ 嘴咬-2 -基胺基} - 2 _ 曱基丙-2-醇 Α.9.12 1.8(b) 393.3 4-胺基吖咩-1- 羧酸第三丁酯 [Magical] 4- {4-[2-(4-1 苯基）-8 -甲基味吐并 [1，2·α]吼畊-3-基]- 嘧啶-2-基胺基}-吖咩-1-羧酸第三丁酯 Α.9.13 2.5(b) 518.5 4 ·胺基四氮ntb喃 {4-[2-(4-氟苯基）-8-甲基咪唑并[1，2-(2]°比ρ井-3-基]咬-2 -基}-(四鼠。比喃-4-基）-胺 Α.9.14 1.9(b) 405.3 (1 -胺基甲基_ 環丙基）-曱醇 (J Med Chem 1972, 15(10)， 1003-1006) [1-({4-[2-(4-氟苯基）_8_甲基ρ米唆弁 [1，2-α]吼畊-3_ 基]- 嘧啶-2-基胺基}-甲基）-環丙基]-甲醇 Α.9.15 1.8(b) 405.3 114289.doc -108- 200800213 親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 3-胺基丙醯胺 3-{4-[2-(4-氟苯基）-8_甲基咪唑并 [1，2-α]吼畊-3-基]-嘧啶-2-基胺基}-丙醯胺 A.9.16 1.50(a) 392.2 3-甲氧基-2,2-二甲基丙基胺 (製法#6) {4-[2-(4-氟苯基）-8-甲基咪唑并[IJ-aJ 口比 _ -3 - 基 ] η密唆-2-基}-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基）胺 A.9.17 2.4(b) 421.2 3-胺基-2,2-二甲基-丙酸乙酯 [Rarechem] 3-{4-[2-(4-氟苯基）-8-曱基咪唑并 [l，2-a]吼畊-3-基]-嘧啶-2-基胺基}-2,2-二甲基丙酸乙酯 A.9.18 2.3(b) 449.2 (S)-3-胺基-丙烧-1，2 - —酉竽 (S)-3-{4-[2-(4-氟苯基）-8 -甲基味嗤并[l，2-a]吼 p井-3-基]嘧啶-2-基胺基}-丙烧-1，2-二醇 A.9.19 1.76(b) 395.2 表A.10使用一般製法Α·2，由2-(4-氣苯基-曱續醯基嘧啶-4-基）_8_曱氧基咪唑并[l，2-a]吡畊（實例#G.1.6)製備之實例親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 環丙基胺丙基-{4·[2-(4_ 氟-苯基）-8-甲氧基口米嗤并[1，2-a]°比畊-3-基]-嘧啶-2- 基卜胺 A.10.1 2.1(b) 377.3 114289.doc -109- 200800213

親核物 _：_^ 產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 〔3-胺基-2,2-二甲基丙基）-胺甲酸第三丁酯 (3- {4-[2-(4_ 氟苯基）-8_甲氧基咪唑并[1，2-“]吡畊基]-嘧啶-2-基胺基}-2,2_二甲基丙基)-胺甲酸第三丁酯 Α,ΙΟ.2 2.5(b) 522.4 3 -胺基-2，2 -二曱基丙-1-醇 [TCI-US] 氟笨基）_8_甲氧基咪嗅并[1，24]ϋ比畊-3-基]-嘧啶-2-基胺基}-2,2-二曱基-丙-1-醇 A.10.3 2.02(b) 423.3 (1-胺基甲基-環丙基）-甲醇 (J Med Chem 1972, 15(10)， 1003-1006) [1-({4-[2-(4·氟苯基）-8-甲氧基咪唑并[1，2- ap比喷-3-基]-嘧啶-2-基胺基卜甲基）環丙基] 甲醇 A.10.4 1.9(b) 421.2 表A.11使用一般製法α·2，由2-(3·氟苯基）_3_(2-喊咬-4-基）_8_甲基咪唑并【i，2_a】吡畊（實例#G l . 實例甲磺醯基 7)製備之親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ES1+ (M+H)+ 環丙基胺環丙基-{4-[2-(3-氟苯基）-8-甲基π米唾并[1，2-α]°比喷-3-基]-哺唆-2-基}-胺 A. 11.1 2.52(g) 361.3 114289.doc 110- 200800213 表Α·12使用一般製法Α·2，由2-(3,5-二氟苯基）-3·(2_甲磺醯基嘧啶-4-基）-8-甲基咪唑并[l，2_a],比畊（實例#G.1.8)製備之實例親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 環丙基胺環丙基-{4-[2-(3,5-二氟苯基）-8-甲基口米4并[1，2-ap比口井_ 3-基]-嘧啶-2-基}_ 胺 Α.12.1 2.69(g) 379.3 表A.13使用一般製法Α·2，由2-(3_氟_5-三氟曱基苯基）-3_ (2-甲磺醯基嘧啶基）-8_曱基咪唑并【12^】吡畊（實例 #G.1.9)製備之實例親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 環丙基胺環丙基-{4-[2-(3-氟-5-三氟甲基笨基）-8 -甲基η米嗤并 [1，2-α] 口比畊·3_ 基 μ 嘧啶-2_基}-胺 Α.13.1 3.04(g) 429.3 表A.14使用一般製法A·2’由2-(4-氟苯基）-3-(2-1 喊咬-4-基）-8-(2,2,2-二氟乙氧基）_喃峻并[1，2_^]咐 #G.l.l〇)製備之實例 p磺醯基 :畊（實例親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 環丙基胺環丙基-{4-[2-(4-氟苯基）-8-(2,2,2-三氟乙氧基）-咪嗤并 [1，2-α]吼畊 _3_ 基]-口密咬-2-基丨_胺 Α.14.1 3.14(g) 445.3 114289.doc •111- 200800213 親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 3-胺基-2,2-二甲基丙-1-醇 [TCI-US] 3_{4-[2-(4-氟苯基）·8·(2,2,2-三氟乙氧基）-咪唑并 [1，2-“]咐^井·3_ 基]-哺啶-2-基胺基}-2,2-二甲基丙-1-醇 Α.14.2 3.05(g) 491.3 表Α·15使用一般製法Α·2，由2_(4_氟苯基兴8-異丁氧基_3- (2-甲磺醮基嘧啶-4-基）-咪唑并[l，2-a】吡畊（實例#G.1.11)製備之實例親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 環丙基胺環丙基-{4-[2-(4-氟苯基）-8-異丁氧基咪嗅并[1,2-α]11比p井-3-基]-喷咬-2-基卜胺 Α.15.1 3.43(g) 419.3 3-胺基-2,2-二曱基丙-1-醇 [TCI-US] 3-{4-[2-(4-氟苯基）-8-異丁氧基咪唑并 [1，2-α]吼畊-3-基]-13密咬-2 -基胺基}-2,2-二甲基丙-1-醇 Α.15.2 3.30(g) 465.4 表A.16使用一般製法A·2，由8-環丙基甲氧基-2-(4-氟苯基）-3-(2-甲磺醯基嘧啶_4-基）_咪唑并[l，2-a]吼畊（實例 #G.1.12)製備之實例親核物產物實例# Rt分鏜 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 環丙基胺環丙基-{4-[8-環丙基甲氧基-2-(4-氟苯基）-咪唑并[1，2-α] 口比。井· 3 -基]-,唆-2 -基}-胺 Α.16.1 3.46(g) 417.3 114289.doc -112- 200800213 表Α·17使用一般製法A·2，由2_(4_氟苯基曱磺醯基，唆-4-基）-8-(2-甲氧基乙氧基）-咪峻并[1，2^】。比_(實例 #G.1.13)製備之實例

親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 環丙基胺環丙基-{4-[2_(4-氟苯基）-8-(2_曱氧基乙氧基）-咪唑并 [1，2-α]吼畊-3-基]-唯咬-2 -基}-胺 Α·17·1 2.64(g) 421.3 表A.18使用一，甲磺醯基嘧啶^ 之實例般製法Α·2，由8-乙氧基-2-(4-氟苯^ “基）·咪唑并[l，2_a]nb畊（實例#G.l. 1.)-3-(2-14)製備親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H). 3-胺基-2,2-二甲基丙-1-醇 [TCI-US] 3-{4-[8-乙氧基-2- (4-氟苯基）-味嗤并比畊-3-基]-嘧啶_2-基胺基}-甲基丙-1-醇 Α.18.1 2.79(g) 437.2 表A.19使用一 (2-甲磺醯基嘧備之實例般製法Α·2，由2-(4-氟苯羞基）咪唑并 ^)-8-異两 _(實例#C f氧基-3-U.15)製親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H). 3-胺基-2,2-二甲基丙-1-醇 [TCI-US] M‘[2-(4-氟苯基）-8_異丙氧基味吨并呼-3-基]嘧啶-2-基胺基}-2,2_二甲基丙_ 〜____1-醇 Α.19.1 3.01(g) 451.2 114289.doc -113· 200800213 表Α·2〇使用一般製法A·2，由3-(2·甲續醯基喊咬基）-8-甲基-2-(3-三氟甲基苯基）咪唑并丨ι，2_α】0比畊（實例#(^丄16) 製備之實例親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 環丙基胺環丙基-{4-[8-甲基-2-(3_三氟甲基苯基）-咪唑并[1，2-α]吼畊-3-基]嘧啶― 2-基}胺 Α.20.1 2.28(a) 411.2 表Α.21使用一般製法Α·2，由3-(2-甲確醯基喊咬·心基）_8_ 甲基-2-(4-二氟甲基笨基）咪唾并比畊（實例#6丄17) 製備之實例親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ ίΜ+ΤΤ、+ 環丙基胺玉衣丙基-{4 - [ 8 _甲基-2-(4-三氟曱基苯基）-咪唑并[1，2_ α]吼畊-3-基]嘧咬_ 2-基}胺 Α.21.1 2.33(a) 411.3 表A.22使用一般製法Α·2，由2_(2,4_二氟苯基曱磺醯基㈣-4-基）冬甲基-2’峻并口义小叫(實例#g i i9)

製備之實例產物環丙基-基-2-(2,4-二氟苯基）-咪唑并[1，2-α] 0比口井-3_基]嗔唆^2- 基}胺實例# Rt分鐘 m/z ESI+ (M+H)+ A.22.1 2.11(a) 379.3 親核物環丙基胺 114289.doc -114- 200800213 表Α·23使用一般製法A.2，由2-(3,4-二氟苯基）-3-(2-甲磺醢基嘧啶_4·基）-8-曱基-咪唑并[l，2-a]吡畊（實例#G.1.18)製備之實例親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 環丙基胺環丙基-{4-[8-曱基-2-(3,4-二氟苯基）-哺嗤并[1，2-“] 吡畊-3-基]嘧啶-2-基}胺 Α.23.1 2.39(a) —v_ί-1 379.3 3-胺基-2,2-二曱基-1 -丙醇 [TCI-US] 3_{4-[2-(3,4-二氟苯基）_8_甲基咪唑并[1，2·α]吼畊-3-基]-嘧啶-2-基胺基}-2,2-二甲基丙-1-醇 Α.23.1 2.22(a) 425.3 表A.24使用一般製法Α·2，由[2-(4_氟苯基）_3_(2_甲磺醯

基嘧啶-4-基咪唑并[Ha】吼畊_8-基】甲基胺（實例 #G.l.2〇)製備之實例

親核物環丙基胺丨-胺基'2,2 -二甲基-1 -丙醇 [TCI-US] 產物環丙基胺基嘧啶-4-基）-2-(4- 鼠-苯基）味σ坐并 [l，2，a]j 比畊 _8_ 基] 甲基胺 3-(^f2-(4-氟苯基）-8-曱基胺基咪唑并[l，2-a]吼畊-3· 基]嘧啶-2-基胺基}-2,2-二甲基丙. -醇實例# A.24.1 A.24.2

Rt分鐘 (方法） 2.18(a) m/z ESI+ (M+H)+ 2.19(a) 376.3 422.3 114289.doc -115- 200800213 表A.25使用一般製法Α·2,由2·(4-氟苯基）_8_異丙基_3-(2-曱續醢基嘯咬基）-哺也并[l，2_a]°比〃井（實例#g.1.23)製備之實例親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 環丙基胺環丙基-{4-[2-(4-氟苯基）-8-異丙基味 σ坐并[1，2-α]咐^井-3-基]-嘧咬_2-基}-胺 A.25.1 2.33(f) 389.2 3-胺基-2,2-二曱基丙-1-醇 [Lancaster] 3-{4-[2-(4-氟苯基）-8-異丙基17米吐并[l，2-ap比畊-3-基]嘧啶-2-基胺基} _ 2，2 -二甲基丙-1_醇 A.25.2 3.09(b) 435.2 (R)-3-胺基丙烷-1，2-二醇 (R)-3-{4-[2-(4-氟苯基）-8-異丙基咪唑并[l，2-ap比畊-3-基]嘧啶-2-基胺基}-丙烧-1，2 -二醇 A.25.3 2.17(b) 423.2 (S)-3-胺基-丙烷_1，2-二醇 (S)-3-{4-[2-(4-氟苯基:1-8-異丙基咪唑并[l，2-a]吼畊_3· 基]嘧啶-2-基胺基}-丙烧-1，2-二醇 A.25.4 2.17(b) 423.2 2,2-二甲基-丙基胺 (2,2-二曱基丙基 {4-[2-(4-氟苯基）_ 8 -異丙基咪峻并 [l，2-a]吼畊-3-基] 嘧啶-2-基卜胺 A.25.5 3.97(b) 419.3 四氫咏喃-4-基胺 {4-[2-(4-氟苯基）_ 8 -異丙基味嗤并 [l，2-a]吼畊-3_ 基]-嘴咬-2-基}-(四氫吡喃-4-基）-胺 A.25.6 3.05(b) 433.3 114289.doc •116- 200800213 表A.26使用一般製法a.2，由8-乙基-2-(4-氟苯基甲項醯基，咬-4-基）-味嗤并[i，2_a]ti比，井（實例#G.l·24)製備之實例親核物產物實例# Rt分鐘J (方法） n/z ESI+ (M+H)+ 環丙基胺環丙基-{4-[8-乙基_2-(4 -氟苯基）-哺唑并[l，2-ap比畊-3-基]^密咬-2-基}-胺 A.26.1 2.17(f) 375.2 1-胺基-2-甲基丙-2-醇[Tyger] 1-{4-[8-乙基-2-(4-氟苯基）味嗤并 [l，2-a]吼喑-3-基] 嘧啶-2-基胺基曱基丙-2 - A.26.2 2.16(a) 407.3 3-胺基-2,2-二甲基·1·丙醇 [TCI-US] 3-{4-[8-乙基-2-(4-氟苯基）咪唾并 [l，2-a]吼畊-3-基] 嘧啶-2-基胺基卜 2,2-二曱基丙-；1_醇 A.26.3 2.73(g) 421.2 表Α·27使用一般製法Α·2，由2_(4-氣_3-甲基苯基）_3_(2_甲 ® 磺醯基嘧啶基）-咪唑并[l，2-a]吡畊（實例G.1.25)製備之實例親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 環丙基胺 {4-[2-(4-氯-3·甲基苯基）-咪唑并[1，2-ap比畊-3_基]-嘧啶-2-基卜環丙基胺 A.27.1 2.8(b) V 7 377.8 114289.doc -117- 200800213 親核物 3-胺基-2,2-二曱基丙-1-醇 [TCI-US] 產物 3-{4-[2·(4^Τ^7^_ 基苯基）-喃嗤并 [l，2-ap 比畊-3-基]-嘧啶-2-基胺基卜 2,2-二甲基丙-1_醇實例# -----—. A.27.2 2.7(b) n/z ESI+ (M+H)+ 423.9 四甲基丙烷-1，3-二胺氯-3_ 曱基苯基）-咪唑并 [1，2-α]吼畊 _3-基]-嘧啶-2-基卜 2,2,7V，7V»四甲基丙烧-1，3-二胺 A.27.3 1.9(b) 451.0 表A·28使用一般製法A.2，由2_(2_氟_4'三氟甲基 (2_曱績醢基，咬_4_基）·喃嗤并p井（實例《備之實例苯基）-3-;·1·26)製親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 環丙基胺環丙基-(442-(2-氟_4_三氟曱基苯基）-咪唑并[1，2-α] 吡畊-3-基]-嘧啶-2-基}-胺 A.28.1 2.8(b) 415.2 3-胺基-2,2-二甲基丙-1-醇 [TCI-US] 3_{4_[2-(2-氟-4-三氣甲基苯基）-1:7米唾并[1，2_α]吼畊-3-基]-哺咬-2-基胺基}-2,2-二甲基丙-1-醇 A.28.2 2.7(b) 461.3 四甲基丙烧-1，3-二胺 W-{4-[2-(2-氟-4- 三氟甲基苯基）_咪唾并[1，2-“]°比p井-3-基]·嚷咬_ 2 ·基} _ 2,2，恳|四甲基丙烧-1，3-二胺 A.28.3 2.0(b) 488.3 114289.doc -118 - 200800213 表A.29使用一般製法A.2,由2_(4_氣_2_氟笨基）_3_(2_甲續醯基嘧啶-4·基）-咪唑并U，2_a]啦嘈（實例G i 2乃製備之實例

ί·{4_[2-(4-氯-2-氟苯基）-咪嗤并[1，2-α] 口比畊-3-基]-嘧啶_ 2_基胺基}·2,2-二甲基丙-1-醇 3 -胺基-2,2-二甲基丙-1-醇 [TCI-US] Α·29·2 2.5(b) 427.9 表Α·30使用一般製法Α·2,由2_(3_氣苯基）_3_(2•甲磺醯基，咬-4_基）-味嗤并[l，2_a】eit _(實例#G.i.37)製備之實例

親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 3-胺基-2,2-二曱基丙-1-醇 [Lancaster] 3-{4_[2-(3-氯苯基）-咪唑并[l，2w] °比啡-3 -基]-哺σ定-2 -基胺基卜2,2-二甲基丙-1 -酵 Α.30.1 2.79(f) 409.17 1 -甲石黃酸基旅唆-4-基胺 {4-[2-(3-氯苯基）-咪唑并[1，2_αρ比呼_ 3·基]-喊唆-2-基ΙΟ · 甲確醯基派咬-4-基）-胺 Α.30.2 2.68(f) 484.15 四氫-°比喊-4-基胺 (Oakwood) (4-[2·(3-氯苯基）- 咪唑并[1，2·α]吼畊-3-基]•嘧啶-2-基}_ (四氣-吼喃-4-基)-胺 Α.30.3 2.44(f) 407.15 114289.doc -119- 200800213 表Α·31使用一般製法α·2 ,由2-(3-氣_4-^笨基）-3-(2-甲確醯基嘧啶基）_咪唑并[Ha】吡畊（實例#αΐ·42)製備之實例親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z E SI+ (M+H)+ 環丙基胺 {4-[2-(3-氣-4-氟苯基）-味唾并[ι，2-“] 吡畊-3-基]-嘧啶_2- 基}-環丙基胺 Α.31.1 2.66(f) 381.10 3-胺基-2,2-二曱基丙-1 -酉f* [Lancaster] 3-{4-[2-(3·氯-4-氟苯基）-咪唑并[1，2-比畊-3-基]-嘧啶-2-基胺基}-2,2-二甲基丙-1-醇 Α.31.2 2.57(g) 427.11 _ 表Α.32使用一般製法α·2，由6-氯-2-(4-氟苯基）-3-(2-甲磺醯基嘧啶基）-咪唑并[l，2-a]吡畊（實例#G.1.38)製備之實例親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 環丙基胺 {4_[6_ 氯-2-(4-氟苯基）-咪唑并[l，2w] 0比喷-3 -基]-鳴咬- 2-基卜環丙基胺 Α.32.1 3.18(f) 381.12 3-胺基-2,2-二甲基丙-1-醇 [Lancaster] 3-{4-[6-氯-2-(4-氟苯基）-咪唾并[1，2-α]°比呼-3-基]_哺咬-2-基胺基} -2,2-二曱基丙-1 -醇 Α.32.2 2.77(g) 427.18 表A.33使用一般製法A.2，由6-乙基-2-(4-氟苯基）-3-(2-甲磺醯基嘧啶-4-基）-咪唑并ny吡畊（實例#G.1.39)製備之 114289.doc -120- 200800213 實例親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 環丙基胺 {4·[6-乙基，2-(4-氟苯基米唾并[1，2_ α ]σ比呼-3 -基]-哺咬· 2-基卜環丙基胺 Α.33.1 2.83(g) 375.29 表Α·34使用一般製法Α·2 ,由2-(4-氟苯基）-3-(2_曱磺醯基·嘧啶-4-基）_6_甲氧基-咪唑并[iha】吡畊（實例#G1·4❶）製備之實例環丙基胺胺基-2,2-二曱基丙-1-醇 [Lancaster] 產物實例# Rt分鐘 (方法）苯基）-6-甲氧基咪嗤并[1，2-(3]响呼-3- 基卜胺 ——— A.34.1 2.68(g) 氟苯基）-6-曱氧基咪唑并[1，2-“]呢 p井-3-基]-嘧啶-2-基胺基卜2,2-二甲基丙- -------—_ Α·34·2 2.58(g) ___醇 m/z ESI+ (M+H)+ 377.23 423.30 親核物表A.35使用-般製法A，2，由2_(2,4_二氣苯基卜8_甲基·3_ (2-甲碟酿基，咬+基)心并[M外 ·㈣製備之實例 114289.doc -121- 200800213 親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ ΓΜ+ΡΠ + (1·"胺基甲基_ 環丙基）-曱醇 (J Med Chem 1972, 15(10)， 1003-1006) [t({4-[2-(2,4-二氟本基）-8 -甲基味唾并吼畊-3-基l·嘧啶-2-基胺基卜甲基）-環丙甲醇 A.35.1 \ ^ ψφ^ j 2.17(g) ^ΙΥΧ > XXJ 423.19 1-胺基曱基-環丙醇 4-二氟本基）-8 -甲基π米峻并[l，2-a]吼畊-3-基]-嘧啶_2-基胺環丙醇 A.35.2 1.73(b) 409.2 1-胺基-2-甲基丙-2-醇[Tyger] 1-{4·[2-(2,4-二氟苯基）-8-甲基咪唑并[l，2-a]^ 畊-3-基l·嘧啶-2-基胺基} -2-甲基丙-2-醇 A.35.3 1.73(b) 411.2 表Α·36使用一般製法A·2，由2_(2,4_二氟苯基）_3-(2_甲磺醯基-嘧咬-4-基）-8-甲氧基咪唑并[i，2_a]吡畊（實例#G.1.44) 製備之實例親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 3-胺基-2,2-二甲基丙-1-醇 [TCI-US] 3-{4^2-(2,4-二氟苯基>8-甲氧基-咪唑并[l，2-a]吼畊-3-基]-嘧啶-2-基胺基}-2,2-二曱基丙· 1-醇 A.36.1 2.50(g) 441.1 環丙基胺環丙基-{4-[2-(2,4-二氟^苯基）-8-甲氧基口米嗤并[l，2-a]口比畊-3-基]-哺唆-2-基}胺 A.36.2 2.60(g) 395.1 114289.doc -122 - 200800213 表Α·37使用一般製法Α·2，由6-氣-2-(4-氟苯基）-3_(2-甲確醢基-嘧啶_4_基）_8-甲基咪唑并u，2-a】吡啫（實例#G.l·45)製備之實例親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 3 -胺基-2，2 -二曱基丙-1-醇 [TCI-US] 氯-2-(4-氟-苯基）-8-曱基咪 °坐并[l，2-ap比畊-3-基l·嘧啶-2-基胺基卜2,2_二曱基丙_ —-醇 A.37.1 2.98(g) 441.1 環丙基胺 ^[6-氯-2-(4-氟-本基）-8-甲基味唾并[l，2-a]°it p井-3-基l·嘧啶-2-基}-環 _基胺 A.37.2 3.14(g) 395.1 …知 w 亂奉丞）_3-(2•甲磺醯基嘧啶-4-基)-M-二甲基_味唑并u，2·井(實例#G丄46)製備之實例

4Μ2-(4-氟苯基Χ，8·二曱基咪峻并[l，2'a]nb 畊-3 基]_嘧啶-2_基胺基}-2,2-二甲基丙. -if 丨-胺基-2，2-二甲基丙-1-醇 [TCI-US] 114289.doc A.38.1 2.55(g) 421.2 •123- 200800213 親核物 ——_^ 產物 Γ_ 實例# ----—_ Rt分鐘 m/z ESI+ (方法） (μ 土 (1-胺基曱基- 基^6,8-二甲基-咪口坐并[l，2-a]u比呼環丙基）-甲醇基]-嘴啶-2-基胺基卜甲基）-環丙 Α.38.2 2.30(g) 419.2 氟-本基-二甲環丙基胺基^米唾并[l，2-a]吡畊-3-基]、嘧咬_2- Α·38·3 2.63(g) 375.2 __ I__I-__[ 表A.39使用一般製法Α·2,由2_(2,4_二氟苯基）_3_(2_甲磺醯基-嘧啶-4-基）-Μ-二甲基咪唑并口，2^】咕味（實例 #G.1.47)製備之實例親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 3-胺基-2,2-二甲基丙-1-醇 [TCI-US] 苯基）_6,8-二甲基_ 口米吐并[1，2_α]σ比口井_ 3-基l·嘧啶_2-基胺基}-2,2·二甲基-丙· A.39.1 2.49(g) 439.2 1-胺基-2-甲基-丙-2-酵 1-{4-|>(254-二氟苯基）·6,8-二甲基一口米唾并[1 2-a]〇比畊-3-基;μ嘧啶-2_ 基胺基}_2-甲基_ 丙 A.39.2 2.22(g) 425.2 114289.doc -124 - 200800213 表Α·40使用一般製法Α·2，由3-(2-甲磺醯基嘧啶-4-基）·8-曱基-2-(3-三氟甲氧基苯基）咪唑并[i，2-a]。比畊（實例 #G.1.48)製備之實例

親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 3-胺基-2,2-二曱基丙-1-醇 [TCI-US] 2,2-二甲基-3-{4-[8-甲基_2-(3-三氟甲氧基苯基咪唑并[l，2_ahb 畊 _3-基]嘧啶-2-基胺基}-丙-1-醇 A.40.1 2.3(b) 473.2 表A.41使用一般製法A.2,由2-(2,4-二氟苯基）_8_異丙氧基-3-(2-甲磺醯基，啶-4-基）咪唑并u，2-a]吡喷（實例 #G.1.51)製備之實例親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)十 1-胺基-2-甲基-丙-2-醇 1-{4-[2-(2,4-二氟苯基）-8-異丙氧基咪唑并[l，2-a]吼畊· 3-基]哺咬-2-基胺基}-2-甲基丙_2-醇 A.41.1 2.0(b) 455.2 3 -胺基-2，2 - — 甲基丙-1-醇 [TCI-US] 3_{4·[2_(2,4-二 1 苯基）-8-異丙氧基口米嗤并[l，2_a]nb呼-3-基]癌咬-2-基胺基}-2,2-二甲基丙_ 1-醇 A.41.2 2.2(b) 469.3 114289.doc -125- 200800213 表A·42使用一般製法A·2，由2-(3-氣苯基）_3_(2-甲續醯基-嘧啶-4-基）-8-甲基咪唑并[l，2-a]吡畊（實例#G丄53)製備之實例

親核物產物實例# Rt分鐘‘ (方法） m/z ESI+ (M+H)十環丙基胺 {4-[2-(3-氯苯基）-8-甲基咪唑并[l，2-a]吡畊-3-基]嘧啶-2-基}環丙基胺 A.42.1 2.35(a) 377.3 3-胺基-2,2-^— 甲基-1 -丙醇 [TCI-US] 3-{4-[2-(3-氯苯基）-8-曱基-哺唆并[l，2-a]。比畊-3-基l·嘧啶-2-基胺基}-2,2-二甲基-丙-1 -醇 A.42.2 2.14(a) 423.3 表A.43使用一般製法A·2，由環丙基-[2-(4-敗苯甲續醯基-峨咬-4_基）味唾并【i，2_a】ii比味•基】 #G.1.54)製備之實例基）-3_(2_ 胺（實例親核物產物實例# K分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 3-胺基-2,2-二甲基-1 -丙醇 [TCI-US] 3-{4-[8-環丙基胺基-2-(4-氟苯基）-口米唑并[l，2_a]咐^井-3· 基]嘧啶-2-基胺基} -2,2_二甲基-丙· 1-醇 A.43.1 2.16(a) ____ 448.4 114289.doc -126- 200800213 表Α·44使用一般製法Α·2,由2_(3_氣苯基）_3_(2_甲磺醯基嘧啶-4-基）-8-甲氧基咪唑并吡畊（實例#g i .56)製備之實例親核物產物實例# 分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H) + 環丙基胺 {4-[2-(3-氯苯基）-8-曱氧基咪唑并 [l，2-a]吼畊-3-基] 嘧啶-2-基}環丙基胺 Α·44·1 2.86(g) 393.1 3-胺基-2,2-二甲基-1-丙醇 [TCI-US] 3-{4-[2-(3-氯苯基）-8-甲氧基咪唑并[1，2-α]吼 _-3-基]-嘧啶-2-基胺基}-2,2-二甲基-丙-1-醇 A.44.2 2.76(g) 439.2 表A·45使用一般製法A.2，由2_(4_氟苯基異1 甲磺醯基·嘧啶_4_基）咪唑并比畊（實例#αι 之實例基 _3-(2 _ • 58)製備親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 1-胺基-2-甲基丙-2·醇[Tyger] 1- {‘[2-(4_ 氟苯基）-8-異丁基咪唑并[l，2-a]^b p井-3-基]嘧咬-2-基胺基卜2-甲基丙-2 -醇 A.45.1 2.47(a) 435.4 3-胺基-2,2-二甲基-1-丙醇 [TCI-US] 3-{4-[2-(4-氟苯基)-8-異丁基咪唑并[1，2-a]nb 呼-3-基]嘧啶-2-基胺基} -2,2-二甲基丙-1-醇 A.45.2 3.20(g) 449.3 114289.doc -127- 200800213 表Α·46使用一般製法Α·2,由2_(2,4-二氟苯基）_8_異丙基_ 3-(2-甲確醢基·，咬-4·基）咪峻并[1，2-a] η比p井（實例#g.1.57) 製備之實例親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 1-胺基-2-甲基丙-2-醇[Tyger] 1-{4_[2-(2,4_ 二氟苯基）-8-異丙基味唾并[l，2-a]°比畊-3-基]嘧啶-2-基胺基}-2-曱基丙-2-醇 A.46.1 2.53(a) 439.3 3-胺基-2,2-二甲基-1 -丙醇 [TCI-US] 3-{4-[2-(2,4-二氟苯基）-8-異丙基咪唑并[l，2-a]吼畊-3-基]嘧啶-2-基胺基}-2,2-二甲基丙-1-醇 A.46.2 3.01(g) 453.3 表A.47使用一般製法α·2，由{2_[2-(4_象苯基）-3-(2 -甲罐

醯基-嘧啶-4-基）-咪唑并[i，2-a]吡畊-8-基卜乙基卜胺甲酸第三丁酯（實例#G.l ·55)製備之實例親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 3-胺基-2,2-二甲基-1-丙醇 [TCI-US] (2-{2-(4-氟苯基）-3-[2-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基胺基）嘧啶-4-基]-咪唑并 [1，2-a]°it _-8-基} 乙基）-胺曱酸第三丁酯 A.47.1 2-77(g) 536.3 表A.48使用一般製法α·2，由8_氣-2·(4_氟苯基）-3-(2-甲磺醯基嘧啶基)咪唑并[u-a】吡啡（實例#18)製備之實例 114289.doc -128 - 200800213 親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ nvr+H^+ 3 -胺基-2,2 -二甲基-1 -丙醇 [TCI-US] 3-{4-[8-^-2-(4-^ 苯基）咪嗤并[l，2-a] 吡畊-3-基]嘧啶_2-基胺基}_2,2-二甲基丙-1 -醇 A.48.1 2.73(g) 、丄TJl · il J 427.1 表Α·49使用一般製法Α·2 ,由心環丙基甲基_2_(4·氟苯基卜 3-(2-甲磺醯基嘧啶_4_基）咪唑并吡畊（實例#8，步驟 D)製備之實例親核物產物實例# Rt分鐘i (方法） m/z ESI+ (M+H)+ (1-胺基甲基環丙基）曱醇（J Med Chem 1972, 15(10)， 1003-1006) • 1-({4-[8-環丙基甲基-2-(4-氟苯基）咪唑并[l，2-a]吼畊-3-基]嘧啶-2-基胺基} 甲基）環丙基]甲醇 A.49.1 2.75(g) 445.2 環丙基胺環丙基-{4-[8-環丙基甲基-2-(4 -氟苯基）咪唑并[l，2-a]吼畊-3-基]嘧啶-2-基}胺 A.49.2 3.13(g) 401.3 3 -胺基-2,2 -二曱基-1-丙醇 [TCI-US] 3-{4-[8-環丙基甲基-2-(4-氟苯基）咪唑并[l，2-a]吼畊-3-基]嘧啶_2-基胺基}-2,2-二曱基丙_ 1-醇 A.49.3 3.01(g) 447.2 (1-胺基甲基環丙基）曱醇（J Med Chem 1972, 15(10)， 1003-1006) [1-({4-[8-環丙基甲基-2-(4-氟苯基）咪嗅并[l，2-a]°比呼-3-基]嘧啶-2-基胺基} 甲基）環丙基]甲醇 A.49.4 2.75(g) 445.2 I14289.doc -129- 200800213 表A.50使用一般製法A·2,由8-環丙基甲基_2-(2,4-二氟苯基）-3_(2-甲磺醯基嘧啶-4-基）咪唑并[i，2-a] °比畊（實例 #G. 1.59)製備之實例親核物產物實例# Rt分鐘 (方法) m/z ESI+ (M+H)+ 3 -胺基-2,2-^— 甲基-1 -丙酵 [TCI-US] 3-{4·[8-環丙基甲基-2-(2,4-二氟苯基）咪唑并[l，2-ap比啩-3-基]嘧啶-2-基胺基}-2,2-二甲基丙-1 -醇 A.50.1 2.93(g) 465.3 表A.51使用一基峨咬-4-基）1 #G.1.29)製備之般製法A·2，由[2-(4_氟苯基）-3义咪峻并[l，2-a】吼啡_8_基]二甲基實例 Z-甲磺醯胺（實例親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 環丙基胺 [3-(2-環丙基胺基_ 嘧啶胃4-基）-2-(4-氟苯基）味峻并[1，2-a] 吡畊-8-基]二甲基胺 A.51.1 2.44(b) 390.3 3 -胺基- 2,2 -二甲基-1 -丙醇· [TCI-US] 3-{4-[8-二甲基胺基-2-(4-氟苯基）咪嗤并[l，2-a]吼口井-3-基；h密啶-2-基胺基}-2,2_二曱基丙-1_醇 A.51.2 2.31(b) 436.4 114289.doc -130- 200800213 表A.52使用一般製法Α·2，由2·(4_氟苯基甲磺醯基嘧咬-4-基）喃唾并[nq β比呼·8基胺（實例祀丄叫製備之實例

環丙基胺 ;-(2-環丙基胺基嘧啶-4-基）-2-(4-氟-苯基）咪唾并 [l，2-a]吼畊-8-基胺 A.52.1 362.2 2.26(g) 表Α·53使用一般製法α·2，由8-環丙基-2-(4-氟苯基）-3-(2- 甲確醯基嘧啶-4-基）咪唑并[i，2-a】吡畊與8_環丙基-2_(4_氟苯基）-3-(2-甲亞磺醯基嘧啶—4-基）咪唑并比畊（實例

#G.1.30與G.1.31)製備之實例親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 環丙基胺環丙基-{4-[8-環丙基-2-(4-氟苯基）咪唑并[l，2-a]吼畊-3· 基]嘴咬-2-基}胺 A.53.1 3.12(g) 387.3 3 -胺基-2，2-二甲基-1-丙醇 [TCI-US] 3_{4-[8-環丙基 ΙΟ-氟苯基）咪唑并 [l，2_a]叱畊-3-基] 哺咬-2-基胺基}2,2-二甲基丙_ | 1-醇 A.53.2 3.01(g) 433.4 114289.doc -131- 200800213 表A·54使用一般製法Α·2,由2-(3,4-二氟苯基）-3_(2_甲磺醯基嘧咬-4-基）-8-甲氧基咪唑并[i，2-a】吡畊與2-(3,4-二氟苯基）-3-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基）_8_甲氧基咪唑并丨吡哜（實例#αΐ·32與G.1.33)製備之實例親核物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 環丙基胺環丙基-{4-[2-(3,4-二就，苯基）-8-曱氧基口米嗅并[1，2-a]°比基]嘴唆-2-基}胺 A.54.1 2.72(g) 395.2 3-胺基-2,2-二甲基-1-丙醇 [TCI-US] 3- {4-[2-(3,4-二氟-苯基）-8-曱氧基咪 σ坐并[1，2-a]^b _-3-基]嘧啶-2-基胺基}-2,2-二甲基丙-1-醇 A.54.2 2.63(g) 441.3 一般製法Β :形成經取代之咪峻并吼呼之環化法

取適當之經取代之吡畊（1-3當量）與經取代之2-溴-1-乙_ (1當量）於溶劑如：ACN中合併。混合物於約6〇_1()〇。(：下加熱約12-96小時。反應冷卻，真空排除溶劑。添加合適溶劑’如.MeOH，固體經合適溶劑如：Me〇H洗滌，同時真空過濾收集。取母液濃縮至乾，產生粗產物經取代之咪唑并[1，2-α]吡畊衍生物。或者，取濃縮之反應混合物分溶於水與適當溶劑如：DCM或EtOAc之間。分層，水層再經 114289.doc -132- 200800213 有機溶劑（如：EtOAc、DCM或依序使用二者）萃取。合併之有機層視需要經鹽水洗滌，經硫酸鈉或硫酸鎂脫水後，傾析或過濾，然後減壓濃縮。粗產物直接用於下一個步驟或經層析法、與適當溶劑磨製或自一種或多種溶劑中結晶進行純化，產生目標化合物。一般製法B之說明製法#Β·1 ·· 2-(4_氟苯基）_味唆并口，2·…。比p井竣酸甲酯

取含2-溴-1-(4_氟苯基）乙酮（30.0克，138毫莫耳）與3-胺基吼畊_2·羧酸甲酯（21.2克，138毫莫耳）之ACN(300毫升）混合物於約80°C下加熱。約72小時後，停止加熱混合物，與減壓濃縮。粗產物分溶於NaHCO3(450毫升）與DCM(350 宅升）之間。分層，水層再經DCM(2x250毫升）洗滌。合併之有機層經水（3x350毫升）與鹽水（2〇〇毫升）洗滌後，經硫 ® 酸鎮脫水’過濾，與減壓濃縮，產生粗產物標題化合物 (38.7克’ 45.5%)，其未再純化即用於下一個反應。lc/ms (表方法h)Rt=2.26分鐘；MS m/z : 272.2 (M+H)+。一般製法C :經取代之咪唑并羧酸甲酯之水解法

取經取代之咪唑并U，2-a]吡畊-8-羧酸甲酯溶於合適溶劑 114289.doc -133- 200800213 如·一 4烧中後，加水。添加氫氧化鐘水合物（5_2〇當量，較佳為10當量），反應於約40_6(rc下加熱約^24小時。反應過濾，以適當溶劑如：盼2〇或扮〇舭與水依序洗滌。固體直接用於下一個步驟或經層析法、與適當溶劑磨製或自一種或多種溶劑中結晶進行純化，產生目標化合物。一般製法C之說明製法#C.l · 2-(4-氟本基）-喃唆并比p井叛酸

取粗產物2-(4-氟苯基）咪唑并[丨，^]吡p井羧酸曱酯 (35.7克，65.8毫莫耳）溶於1，4-二呤烷（2〇〇毫升）中後，添加水（20·2毫升）與氫氧化鋰單水合物（27.6克，658毫莫耳）。加熱至約50°C —夜。反應混合物冷卻至周溫，過濾，收集之固體經Et2〇(4x70毫升）洗務。所得褐色固體懸浮於水 (200毫升）中，以冰醋酸H〇Ac(100毫升）調至PH〜5。收集固體，以水（4x75毫升）與Et2〇(2x80毫升）洗滌，產生濕的粗產物標題化合物（26.4克，156%)，其未再純化即用於下一個反應。LC/MS(表 1，方法 b)Rt=1.21 分鐘；MS m/z : 258.2 (M+H)+ 〇一般製法D :經取代之咪唑并【l，2-a]吡畊-8·羧酸之脫除叛基法

114289.doc -134· 200800213 酸性溶液如：1Μ HC1 溶液冷卻至周 ’以有機溶劑中，於約50-110°C下攪拌。約時後，溫’以驗如：固體NaHC03或Na2C〇3中和如：EtOAc或DCM萃取。合併之有施爲町’·機層視需要經鹽水洗滌，經硫酸鈉或硫酸鎂脫水後，傾析或過濾，然後減壓濃縮。粗產物經層析法、與適當溶劑磨製、與/或自一種或多種溶劑中結晶進行純化，產生目標化合物。一般製法D之說明

製法#D.l ·· 2-(4_氟苯基）-味嗤并比p井 °γ〇Η 取含2-(4-氟苯基）咪吐并[1，2-α]吼畊-8-緩酸（製法#c.l， 18 ·9克，66.1毫莫耳）與1M鹽酸之水溶液（500毫升）之混合物加熱至約100°C約2小時。反應混合物冷卻至周溫，分批添加固體Na2C〇3 (50.0克），提高pH至約8-9。收集所得之褐色固體，以水（4x80毫升）洗條。以EtOAc(3x200毫升）萃取濾液中之產物。再取固體溶於EtOAc(l升），濾出不可溶物。合併之有機萃液經水（3x200毫升）與鹽水（150毫升）洗 4 * 滌後，經硫酸鈉脫水，過濾與減壓濃縮，產生褐色固體。固體與Et2O(8xl50毫升）攪拌；每次均過濾不可溶固體，直到沒有產物留在不可溶物質中為止。蒸發Et20，產生褐色固體，溶於EtOAc(25毫升），經矽膠層析法，使用EtOAc為溶離液純化，產生橙色/褐色固體（5.12克，34.8%): 114289.doc -135 - 200800213 LC/MS(表 1 ，方法 g)Rt=2.1〇分鐘；MS m/z ： 214.1 (M+H)+。一般製法E:經取代之咪唑并【l，2-a】吡畊-8-羧酸甲酯之直接脫除羧基法

取經取代之咪唑并[1，2-α]吡畊-8-羧酸甲酯於酸性溶液 (例如：1 N HC1)中，使用或不使用有機共溶劑.（例如： DCM/MeOH)，於約50-110°C下攪拌。約1-24小時後，溶液冷卻至周溫’以驗如：碳酸氫納固體中和。若產物在中和日守 >儿殿’則直接過濾與判別，或若需要時，依下文指示進行純化。或者，混合物視需要減壓濃縮，以水與有機溶劑 (例如：EtOAc或DCM)稀釋或分溶。分層，水層再經有機溶劑（如· EtOAc、DCM或依序使用二者）萃取。合併之有機層視需要經鹽水洗滌，經硫酸鈉或硫酸鎂脫水後，傾析或過濾，然後減壓濃縮。粗產物經層析法、與適當溶劑磨製或自一種或多種溶劑中結晶進行純化，產生目標化合物0 一般製法E之說明製法#Ε·1 : 2-(2,4-二氟苯基）_咪唑并u，2m】吡哜

114289.doc -136- 200800213 取2-(2,4-二氟苯基）-咪唑并[1，2·α]咄畊·8-羧酸曱酯（依一般製法Β，使用3-胺基吡畊-2-羧酸甲酯與2-溴-1-(2,4-二I 苯基）-乙酮製備；5.0克，17毫莫耳）溶於DCM(30毫升）與 MeOH(30毫升），以ΐ·〇 M HC1水溶液（160毫升）處理。混合物於約105°C下加熱約13小時，使之冷卻至周溫，以 i

NaHC03中和。濾、出固體與乾燥一夜，產生標題化合物 (2.76 克，70%) : LC/MS(表 1，方法 b)Rt=1.9分鐘；MS m/z : 232·0 (M+H)+ 〇一般製法F ··鈀媒介之芳基化法 R1

R10

取含咪嗤并[1，2-<2]°比p井或味嗤并[1，2-C]癌咬（1當量）與芳基鹵化物（1-4當量）、驗如：Cs2C03、CsOAc或KOAc(l-3 S里）、合適觸媒/配位體組合如：乙酸把（〇·〇5_〇·2當量）與二苯基膦（〇·1-〇·4當量）、與合適溶劑如：DMF之混合物於約7(M10°C下加熱。觸媒/配位體組合視需要於約7〇_11〇。〇下’於溶劑中加熱約20-60分鐘後，添加其餘反應成份。約2-96小時後，混合物冷卻至周溫，加水稀釋，以有機溶劑如：EtOAc萃取。合併之有機層視需要經鹽水洗滌，經硫酸鈉或硫酸鎂脫水後，傾析或過濾，然後減壓濃縮。粗產物經層析法、與適當溶劑磨製或自一種或多種溶劑中結晶進行純化，產生目標化合物。 114289.doc •137- 200800213 一般製法F之說明實例#F.1A : 2-(4-氟苯基）·8_曱基_3-(2-甲基硫烷基嘧啶基）-咪唑并[l，2-a]吼畊

在燒瓶中添加2-(4-氟苯基）-8-甲基咪唾并[ι，2_α]π比喷（製法#Κ·1 ; 4.8克，21.0毫莫耳）' 4_碘-2-(甲基硫）嘧啶 (Frontier 藥廠，9.4 克，31.7 毫莫耳）、Cs2C〇3(1〇3 克，31·7 毫莫耳）、PPh3(2.2克，8·4毫莫耳）與DMF(50毫升）。混合物於真空下脫氣，回充氮氣。在混合物中添加pd(〇Ac)2 (0·95克，4.2毫莫耳），於約l〇〇°c下加熱約16小時。混合物冷卻至周溫，加水（200毫升）稀釋，以DCM (3x200毫升）萃取。合併之有機層經鹽水（200毫升）洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與減壓濃縮。經急驟管柱層析法純化（0-5% MeOH : DCM)後，於EtOAc中磨製，產生標題化合物（4.30 克，產率 58%) : LC/MS(表 1，方法 b)Rt=2.2 分鐘；MS πι/ζ β. 3 52.3 (Μ+Η)+ ® 114289.doc • 138 - 200800213 表F.1使用一般製法F，由4_碘_2·(曱基硫）嘧啶（Frontier) 製備之實例咪唑并[I，2〜P比畊產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 2-(2,4-二氣本基）_ 口米吐并[1，2·“ρ比畊（依Β使用3_胺基吡畊-2-羧酸曱酯與 2-溴-1·(2,4-二氟苯基）-乙酮，依 Ε使用1Μ HC1製備） 2-(2,4-二氟苯基）-3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基）-咪唑并 [1，2-α]口比口井 F.1.1 2.2(b) 356.0 2-(4-氯苯基）-咪唑并[l，2-ap比畊（依B 使用3-胺基吡畊-2-羧酸甲酯與2-溴-1-(4-氯苯基）-乙酮，依E使用1M HC1製備） 2-(4-氯苯基）-3-(2-甲基硫烷基嘴唆-4-基）-口米唑并[1，2〜]吼畊 F.1.2 2.4(b) 354.1 2_(4_氟苯基）-8-甲氧基咪唾并[1，2-α] 吼畊（製法#L.l) 2-(4-氟苯基）-8-曱氧基-3-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基）-咪唑并[1，2_α]吼畊 F.1.3 2.3(b) 368.2 2-(3-氟苯基）-8-曱基咪唑并[1，2-α]吼畊（依Β使用3-氣吡畊-2_基胺與2-溴-1-(3-氟苯基）-乙酮，依K使用 3M MeMgBr，於 Et2〇中製備） 2 - ( 3 -1 苯基）-8-甲基-3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基）-咪唑并 [1，2-α]° 比喷 F.1.4 2.82(g) 352.2 114289.doc -139- 200800213 味嗤并[1，2_«]吼_ 2-(3，5-二氟苯基）_ 8-甲基咪唾并[12-α]吡畊（依B使用’3_ 氣°比基胺與2_ 溴-1-(3,5-二氟苯基）-乙酮，依Κ使用 3Μ MeMgBr，於Et2〇j^備)、產物實例# 2-(3,5-二氟苯基）-8-甲基-3-、2-甲基硫烧基嘧啶-4-基）-咪唑并[1，2-〇1吼畊 F.1.5 2.97(g) 370.2 2-(^-氟-5-三氟甲基苯基）-8-甲基咪 0坐并[1，2-α]°比畊（依Β使用3-氯吡畊-2-基胺與2-演_ 氣·5_三氟甲基本基）-乙顯|，依 Κ使用 3Μ MeMgBi* 於 Et2〇 2-(3•氟-5-三氣甲基苯基）-8-曱基-3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基）-味。坐并[1，2·α] 口比口井 ¥.1.6 3.31(g) 420.2 2-(4-氟苯基 (2,2,2-三氟乙氧基）-咪唑并[1，2-α] 吡畊（依Β使用3-氯ϋ比啡-2-基胺與2, 溴-1-(4_氟苯基）-乙酮，依L使用 2,2,2-三氟^乙醇與鈉製備） 2-(4-氟苯基）-3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基）-8-(2,2,2-三氟乙氧基）-咪也并 [1，2-α] 口比兑井 F.1.7 •40(g) 436.1 2-(4-氟苯基）-8-異丁氧基p米°坐并 Π，2-α]呢畊（依B 使用3 -氯吼ρ井_2_基胺與2-溴-1-(4-氟苯基）-乙酮，依L 使用異丁醇與鈉製備） Ρ-(4-氟苯基)-8 異丁氧基-3-(2-曱基硫烧基哺啶-4-基）·咪唑并[1，2-α]吼畊 F.1·; •72(g) 410.3 114289.doc -140- 200800213 咪唑并[1，2_α]吡畊產物實例# Rt分鐘， (方法） n/z ESI+ (M+H)+ 8-環丙基-曱氧基-2-(4 -氟苯基）-咪嗤并[1，2-α]吼畔（依B 使用3-氯吡畊-2-基胺與2-溴-1-(4-氟苯基）-乙酮，依L 使用環丙基甲醇與鈉製備） 8-環丙基曱氧基- 2-(4 -氟苯基）-3 -(2-曱基硫烷基嘧啶-4-基）-嗦唑并 [1，2-α]0比喷 F.1.9 3.53(g) 408.2 2-(4 -氣苯基）-8-(2 甲氧基乙氧基）-咪嗤并[1，2_α]口比畊（依Β使用3_氣吡畊-2-基胺與2-溴-1-(4-氟苯基乙酮，依L使用2-甲氧基乙醇與鈉製備） 2-(4-氟苯基）-8-(2-曱氧基乙氧基）-3-(2-曱基硫烧基13密唉-4 -基）-咪唑并 [1，2-α]吼畊 F.1.10 2.95(g) 412.2 8-乙氧基-2-(4-氟苯基）-咪唑并[1，2-α]吡唯（依β使用3-氯吼啩-2-基胺與2-溴-1-(4-氟苯基）-乙酮，依L使用乙製備） 8-乙氧基-2-(4-鼠笨基）-3 -(2- 甲基硫烧基ϋ密啶-4-基）-咪唑并[1，2-α]吼畊 F.1.11 3.22(g) 382.2 2-(4-氟苯基y_8_異丙氧基咪唑并-[1，2-α]吡畊（依β使用3-氯吡畊_2_基胺與2_溴-1-(4-氟苯基）-乙酮，依L使用異丙醇與鈉製 2-(4-氟苯基）-8-異丙氧基-3-(2-甲基硫烷基嘧咬-4·基）-咪嗅并[1，2-α]吼畊 F.1.12 3.45(g) 396.2 114289.doc -141 - 200800213 咪嗤并[1，2-α]吡p井 8-曱基-2-(3-三氟甲基苯基）-咪唾并 [1，2-α]吡畊（依b 使用3-氯吼吩_2_基胺與2 -演-1 _(3-二氟曱基苯基）-乙酮，依Κ使用3Μ MeMgBr於 Et2〇中 _t備） 8 -甲基- 2- (4 -三籲甲基苯基）-咪唑并 [1，2_α]吼畊（依b使用3-氯吡畊·2_基胺與2-溴-1-(4-三氟甲基苯基）-乙_，依K使用3M MeMgBr於 Et2〇中製備） 2:(3,4_Ζΐ7^ϊ7Γ 8 -甲基-咪嗤并 [1，2-α]吡畊（依β使用3·氣吡畊_2_基胺與 2-溴-1-(3,4-二氣本基）-乙綱，依 Κ使用 3Μ MeMgBi：於 2-(2,4-三 8-甲基-咪唾并 [1，2-α]吡畊（依β使用3-氯吡畊-2-基胺與 2·溴-1-(2,4-二氟苯基）-乙_，依 Κ使用 3Μ MeMgBr 114289.doc 產物 S-甲基-3-(2-甲基硫烧基嘴唆 _4_基）-2-(3-三氟甲基苯基）-咪唑并[1，2-α] 。比畊 S-甲基-3-(2-甲基硫烧基哺咬 -4-基）-2-(4-三氟甲基苯基）-咪唑并[1，2-α] 吼口井 2-(3,4-二氟苯基）-8-曱基-3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基）-咪 α坐并[1，2-(^]°比p井 2-(2,4-二氟苯基）-8-甲基-3-(2-甲基硫烷基嘧咬-4-基）咪峻并[1，2-α]吼畊

Rt分鐘 m/z ESI+ M+H)+ F.1.13 2.54(a) 402.3 F.1.14 2.54(a) 402.3 F.1.15 F.1.16 2.37(a) 2.12(a) 370.2 370.2 -142 - 200800213

------ 咪嗤并[1，2-α】®比呼 -氯苯基-咪唑并[1，2-α]：吡畊（依Β使用夂氯 °比_ -2-基胺盘匍法雜^.1，依^吏用 3Μ MeMgBr於 Et2〇中製備)' 產物 -------- ^(3-氯苯基）-8-甲基-3-(2-甲基硫烷基嘧啶 -4-基）咪唑并 [1，2-β]吼畊 —"~~--- 實例# —~—-— F.1· 17 2.65(a) w/z ESI+ (M+H)+ 368.3 [2-(4-氟苯基）_味 σ坐并[1，2-α]σ比p井· 基]甲基胺（製法 #0-1) [2-(心氟苯基）-3-(2·甲基硫烧基嘧啶-4-基）-咪唑并[1，2-α] °比畊-8-基]甲基胺 F.1.18 2.48(a) 367.3 2 _間甲苯基π米哇并 [l，2-ap比畊（依]VJ 使用1-間曱苯基乙酮，然後依B使用3-胺基吡啡_2-竣酸曱6旨，依C使用 LiOH，依D使用 1M HC1製備） 3 - ( 2 -甲基硫烧基嘧啶-4-基）-2-間曱苯基咪唑并[1，2-α]吼畊 F.1.19 2.19(a) 334.2 2_(3,4-二咪唑并[1,2-α]。比畊（依Β使用2-溴·ι· (3 ’4- ^一鼠苯基）-乙 2-(3,4-二氟苯基）-3-(2-曱基 2.18(a) 356.2 嗣與3 -胺基η比呼_2_ 敌酸曱酯，依C使用LiOH，依D使用 1MHC1製備）硫烷基-嘧啶-4-基）-咪唑并 [1，2-α] 口比畊 F.1.20 114289.doc 143- 200800213

-----—_ 味嗤并【1，2_α]β比p井丙基咪唑并[1，2_α] 吡畊（依Β使用3-氯: 吼啡-2-基胺與2_ 溴-1-(3-氟苯基）_ 乙酮，依K使用 2M異丙基鎂化氯，於THF中製備）產物 Z-(4 -氣本基）-8_ 異丙基-3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基）-咪唑并 [1，2-(2]口比啡實例# F.1.21 2.46(f) n/z ESI+ (Μ+Η)+ 380.1 8-乙基-2-(4-氟苯基）-咪唑并[1，2-α] 吡畊（依Β使用3-氣吡畊-2-基胺與2-溴-1-(3-氟笨基乙酮，依K使用 1M乙基鎂化氯，於THF中製備） 8-乙基-2-(4-氟苯基）_3-(2-曱基硫烷基嘧啶-4-基）-咪唑并 [1，2-α]口比口井 F.1.22 2.41(a) 366.3 2-(4-氯-3-曱基苯基）-咪唑并[1，2-α] 吡畊（依Β使用3-胺 2-(4 -氣-3-甲基基σ比ρ井-2·魏酸曱苯基）-3-(2-甲酯與2-溴-1-(4•氣- 基硫烧基嘴咬- F.1.23 2.5(b) 368.8 3-曱基苯基）-乙酮 4-基）-咪峻并 [Maybridge]，依E [1，2-α]吼畊使用1M HC1製備） 2-(2 -氟-4-三氟甲基苯基）-味峻并 [1，2-α]吼畊（依B使 2·(2-1 -4•三氟用3-胺基吡畊-2-羧甲基苯基）-3- 酸甲酯與2-溴-1- (2-曱基硫烷基- F.1.24 2.3(b) 406.4 (2-氣-4-三氟^曱基哺咬-4-基）-口米苯基）-乙酮[Apollo 唑并[1，2-α]吼畊 Scientific]，依E 使用1M HC1製備） 114289.doc -144- 200800213

咪唑并[1，2-α]吡畊產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 2-(4-氯-2-氟苯基）-咪唑并[1，2-α] 吡畊（依Μ使用Ι-β-氯-2-氟苯基）-乙酮[WO 2004073606 Α2]，然後依Β使用3-胺基吡畊-2-羧酸甲酯及依Ε使用1Μ HC1製備） 2-(4-氯-2-戴笨基）-3-(2-甲基硫烧基0密咬-4-基）-咪唑并 [l，2-ap 比畊 F.1.25 2.4(b) 372.8 [2-(4-氟苯基）咪唑并[1，2-α]ϋ比啡-8-基]-一甲基胺（依Β 使用3-氣吡啡-2-基胺與2-溴-1-(4-氟苯基）乙酮，依〇使用2M二曱基胺於THF中製備） [2-(4-氟苯基）-3-(2-曱基硫烷基嘴淀-4-基）味 σ坐并[1，2-α]口比 _- 8-基]二甲基胺 F.1.26 2.61(b) 381.3 8-環丙基-2-(4-氟苯基）咪唑并[1，2-吡畊（依B使用3-氯吼基胺與 2-溴-1-(4-氟苯基）乙酮，依K使用0.5M 環丙基鎂化溴，於 THF中製備） 8-環丙基-2-(4-氣本基）-3 - (2-甲基硫烧基嘴 ϋ定-4-基）味嗤并 [1，2-α]σ 比口井 F.1.27 3.47(g) 378.2 一鼠苯基）-8-甲氧基咪唑并 [1，2-α]吡啡（依β使用3·氣吡啡-2-基胺與 2-溴·1-(3,4-二氟苯基）乙g同，依L 使用曱醇鈉與甲醇製備） -——-_ 2- (3,4-二氟苯基）-8-甲氧基- 3- (2-甲基硫烷基ϋ密咬-4-基）口米唑并[1，2-α]吼畊 ------- F.1.28 3.01(g) 386.2 114289.doc 145- 200800213 咪唑并[1，2-勾啦畔 2-(3-氯苯基）_8_曱氧基咪唑并[1，2·α_ 吡畊（依Β使用3-氯吡畊-2-基胺與製法#]\4.1，依L使用甲醇鈉與甲醇製備） 2- 苯基ρ米峻并[ι，2-α]口比畊（依Β使用2-漠-1 -苯基乙酮與 3- 胺基u比畊-2-羧酸甲酯，依C使用 LiOH，依D，使用 1M HC1製備） 2 -奈-2 -基味嗤并 [1，2-α]。比啡（依B使用2-溴-1-萘-2-基-乙顯I [Alfa Aesar] 與3-胺基吡畊-2-羧酸甲酯，依C使用 LiOH，依D使用 1M HC1製備） 2-(3-三氟甲基苯基）-味嗤并[1，2-α] 吡畊（依Β使用2-溴-1-(3-三氟甲基苯基）-乙顚I (Maybridge)與 3-胺基吡畊-2-羧酸曱酯，依C使用 LiOH，依D使用 1M HCl·製備）產物 ]|2-(3_ 氯苯基 >8. 甲氧基-3-(2-甲基硫烧基哺。定_ 4-基）味唾并[1，2-α] 口比 p井 3-(2-甲基硫烷基。密咬-4-基）-2-苯基咪唑并 3-(2-甲基硫燒基嘧啶-4-基）_ 2 -萘-2-基ρ米唾并[1，2-<2] °比 p井 3-(2-甲基硫烷基喷σ定—4-基）_ 2-(3-三氟曱基苯基）-味唾并 [1，2-“]响畊實例# f-1.29 ρ·1.3〇 F.1.31 f-1.32 Rt分鐘 i_方法） m/z ESI+ (M+H)+ 3.20(g) 384.2 1.93(b) 320.2 2.36(b) 370.2 2.96(g) 388.06 114289.doc -146 - 200800213

2-(3 -氯苯基）-tr米α坐并[1，2-“]吼畊（依 Μ使用1-(3•氯苯基）-乙酮後，依Β 使用3_胺基吼ρ井-2-羧酸曱酯，依C使用LiOH，依D使用 1M HC1製備丄6-^-2-(4-tTS 基）·咪唑并[1，2-α] 吡畊（依Β使用5-氯吡畊-2-基胺[WO04/056369]與 2-漠 _ 1 -(4-氟苯基）-乙 _酮）產物實例# (3-氯苯基）-3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基）-咪唑并[1，2-α]。比畊 6-氯-2-(4-氟苯基）-3-(2-甲基硫烧基嘧啶-4-基）-咪唑并[1，2-(2]°比口井

2-(4-氟苯基）-6-甲氧基咪唑并[1,2-α] °比畊（製法#7) 2-(3·氣-4-氣苯基）-味嗤并[1，2-α] 吡畊（依Μ使用1-(3-氯-4-氟苯基）-乙酮[Alfa Aesar] 後，依B使用3-胺基吡畊-2-羧酸甲酯，依C使用 LiOH，依D使用 1M HC1製備） Ρ-(4·氟苯基）-6-甲氧基-3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基）-咪唑并 [1，2-α]吼畊 2-(3-氯-4-氟苯基）-3-(2_甲基硫烷基嘧啶-4-基）-咪嗤并 [1，2-α]。比畊 F.1.33 F.1-34 F.1.35 F.1.36 Rt分鐘j (方法） n/z ESI+ (M+H)+ 2.33(b) 354.2 3.16(g) 372.18 2.40(b) 368.2 2.50(b) 372.2 114289.doc -147- 200800213 咪唑并[1，2-α]吡畊產物實例# Rt分鐘1 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 2-(2,4-二氧苯基）· 8-甲基咪唑并[ι，2-α]吡畊（依Β使用2· 漠-1-(2,4-二氟^ 苯基）-乙酮與3-氯口比畊-2-基胺，依κ使用 3Μ MeMgBr，於Et20中製備） 2-(2,4-二氟苯基）-8 -甲基-3- (2-甲基硫烷基嘧啶_4_基）-咪唑并[1，2-α]吼畊 F.1.37 2.30(b) 370.3 2-(2,4-二氟苯基）_ 8 -甲氧基-味唾并 [l，2_a]吡啡（依B使用3-氯-吼畊-2-基胺與2-溴-1-(4-氟-苯基）-乙嗣，依L 使用甲醇與鈉製備） 2- (2,4-二氟苯基）-8-甲氧基- 3- (2-甲基硫烷基-喷°定-4-基）-咪唑并[l，2-a] 口比口井 F.1.38 2.91(g) 386.1 6-氯-2-(4-氟-苯基）-8 -甲基-味唾并 [l，2-a]吡畊（依B使用3,5-二氣吡畊-2-基胺[WO 95/26957]與 2-漠-1 -(4-氟苯基）-乙酮，依K使用3.0 M MeMgBr，於 Et20中製備） 6-氯-2-(4-氟苯基）-8-甲基-3-(2 -甲基硫烧基-哺咬-4-基）-咪唾并[l，2-a]啦畊 F.1.39 2.6(g) 402.0 2-(4-氟苯基）_6,8-二甲基-。米嗤并 [l，2-a]咄畊（依B使用3,5·二甲基-吡口井-2-基胺[Ryari Scientific Inc·]與 2-溴-1-(4-氟苯基）-乙酮製備） 2_(‘氟苯基）-6,8-二曱基-3-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基）-咪唑并[1,2-a]吨畊 F.1.40 2.97(g) 366.1 114289.doc -148 - 200800213

咪唑并[1，2-α]”比啡 ----—, 產物實例# Rt分鐘J n/z ESI+ 2-(2,4-二氟-苯基）- (方法） (M+H)+ 6,8-二曱基-咪嗤并[l，2_a]吼畊（依B 使用3,5-二甲基-ϋ比喷-2-基胺[Ryan Scientific Inc·]與 2-溴-1-(4-氟苯基）_乙酮製備） 2-(2,4-二氟笨基）·6,8-二甲基- 3-(2 -甲基琉烧基-喊咬-4、基）-咪唑并 [1，2_a] 口比兑井 Ρ·1.41 2.92(g) 384.1 2-(2,4-二氟苯基）- ^— 8 -異丙氧基哺嗤并 [l，2-a]吼畊（依B使用2-溴二氟乙醯苯與3-氯吼畊-2-基胺，依L使用異丙醇鈉，於異 •丙醇中製備） 2-(2,4-二氟笨基）-8-異丙氣基-3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基）-咪唑并 [l，2-a]吼口井 F.1.42 2.5(b) 414.2 8-甲基-2-(3-三氟曱氧基-苯基）-啼唑并[l，2-a]吼畊（依B使用3_(三氟甲氧基）苯醯基溴與3-氯吼务-2-基胺，依K使用3M MeMgBr，於 Et20 中製備） 8·甲基-3-(2-甲基硫烷基嘧咬_ 4-基）-2-(3-三氟甲氧基苯基:μ 咪唑并[l，2-a] 外匕p井 Ρ·ι·43 2.6(b) 418.1 玉衣丙基-[2 -(4 -氣苯基）咪唑并[l，2-a] 吡畊-8-基]胺（依B 使用3-氯吼呼-2-基胺與2-溴-1-(4-氟苯基）-乙酮，Ο使用環丙基胺製備）環丙基-[2-(4-氟苯基）-3-(2-甲基硫烧基-嘴啶-4-基）-咪唑并[l，2-a]吼畊-8 -基]胺 F.1.44 2.61(a) 393.3 114289.doc -149- 200800213 咪唑并[1，2-α]吡畊產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ {2-[2-(4-氟苯基）-味唑并[l，2_ap比 p井-8-基]-乙基卜胺甲酸第三丁酯（製法#9) {2-[2-(4- 1 苯基:)-3-(2-甲基硫燒基-嘴咬-4-基）-味唾并 [1，2 - a]σ比 p井-8 -基]-乙基}-胺曱酸第三丁酯 F.1.45 3.11(g) 481.2 2-(2,4-二氟苯基）_ 8 -異丙基味唾并 [l，2-a]吡畊（依B使用3-氣吼畊-2-基胺與 2 -演-1-(2，4 -二氟苯基）乙酮，依 K使用2 Μ異丙基鎂化氯，於THF中製備） 2- (2,4-二氟苯基）-8 -異丙基- 3- (2-甲基硫烷基嘧啶-4-基）咪唾并[l，2-a]口比畊 F.1.46 3.45(g) 398.2 8-環丙基甲基·2-(2,4 - 一氣苯基）味唑并[l，2-a]口比畊（製法#10) 8 -環丙基曱基-2-(2,4-二氟苯基）-3-(2-甲基硫烧基嘴咬-4-基）咪唑并[1，2- a] 口比口井 F.1.47 3.36(g) 410.2 2 ( 4風^本基）_ § _異丁基咪唑并[l，2-a] 吼畊（依B使用3-氯吡畊-2-基胺與2-溴氟苯基）乙酮，依K使用2 Μ 異丁基鎮化溴，於乙醚中製備） 2-(4-氟苯基）-8_ 異丁基-3-(2-甲基硫烧基哺唆-4 -基）味嗤并 [l，2-a]吼畊 F.1.48 3.65(g) 394.2 一般製法G:硫化物形成硬與/或亞硬之氧化法 R-S、 -> r—甚二〇 + R-s^ R- 、R，、R，在έ硫化物（1當量）之合適溶劑如·· MeOH : DCM(1 ·· 1) 114289.doc 200800213 了液中’於周溫下添加氧化劑(2_5當量）如·· 〇繼，(2-5當里)之水冷液或於約〇_25。〇下添加所-CpBA之沉Μ溶液。約 2-24小時後，混合物經水與有機溶劑如：π%或㈣心稀釋。分層’水層再經有機溶劑洗務。合併之有機層視需要經鹽水洗滌，經硫酸鈉或硫酸鎂脫水後，傾析或過濾，然後減Μ濃縮。粗產物即可詩下—個步驟或較佳為經磨製法、結晶法或急驟矽膠層析法純化，產生目標化合物。一般製法G之說明：實例#G.l · 2-(4-氟苯基）-3-(2-甲續醯基，咬基）-8-甲基咪唑并[l，2-ap比畊

於周溫下，在含2-(4-氟苯基）-8-曱基-3-(2-曱基硫烷基嘧咬-4-基）-咪唑并[ΐ，2-α]吡畊（實例#F.1A; 8.58克，24.4毫莫耳）之MeOH(200毫升）與DCM(200毫升）中添加0xone®(30.0 克，48.8毫莫耳）之水溶液（100毫升），形成懸浮液。攪拌 20小時後，分層。水層經DCM(3x30毫升）洗滌。合併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，與減壓濃縮，產生黃色固體，經FCC，使用EtOAc為溶離液純化。合併包含產物之溶離份與減壓濃縮，產生白色固體（6.5克），自IPA(700 毫升）中再結晶，過濾後，產生標題化合物（3.6克）。再自濾液中得到產物（3.6克，產率38%) : LC/MS(表1，方法 114289.doc -151- 200800213 b)Rt=1.7分鐘；MS m/z : 384.1 (M+H)+。表G.l使用一般製法G，由硫化物使用一般製法G製備之實例

硫化物 2-(4-氯苯基）-3 (2-甲基硫烷基嘴咬-4-基）-口米口坐并[1，2-α]σ比畊（實例# F.1.2) 2-(4-氯苯基）-3-(2-甲基硫烷基喷咬-4-基）-口米嗤并[1，2-0]口比畊（實例# F.1.2) {4-[2-(4-氟苯基）-咪唑并[1，2_ (2]°比p井-3-基]-口密口定-2 -基}-(四鼠硫σ比喃-4 -基）-胺（實例#Α.27) 產物 2-(4-氯苯基）_3_ (2-甲續酸基哺唆-4-基）-味嗤并 [1，2-α]η 比畊 —------ 氯苯基）-3. (2-甲亞隨基嘧唆-4-基）-p米嗤并 [1，2-α] 口比口井咪唑并[1，2_α]，比口井-3-基]密咬_2-基兴1-氧代-六氫_ 1λ’4’_硫口比喃-4- 實例# G.1.1 G.1.2 G. 1

Rt分鐘 (方法） 1.9(b) 1.7(b) 1.5(b) m/z ESI+ (M+H)+ 2-(2,4-二氟苯基）-3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基）-咪唑并[1，2_ α]σ比畊（實例 #F.1.1) 2J2,4_二氟苯基）-3-(2-甲磺醯基哺°定_4-基）-咪〇全并[1，2-“] Π比P井 G.1.4 1.7(b) 2-(4 -氣苯基）·8-甲氧基-3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基）-咪唑并 [1，2-α]吼畊（實例#卩丄3) 2-(4-氟苯基）_3_ (2-甲亞續酿基哺啶-4-基）_8_甲氧基咪唑并[1，2-司吡啡 G.1.5 1.6(b) 114289.doc -152- 200800213 硫化物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 2-(4 -貌苯基）-8-曱氧基-3.-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基）-咪唑并 [1，2_αΡ比畊（實例#卩.1.3) 2-(4-氟苯基）-3_ (2-甲磺醯基嘧咬-4 -基）-8 -甲氧基咪唑并[1，2〜] 吼P井 G.1.6 1.9(b) 400.2 2-(3 -敦苯基）-8_ 甲基-3-(2-甲基硫烧基嘴唆-4 -基）-咪唑并[1，2-α]啦畊（實例 #F.1.4) 2-(3 -氟苯基）-3_ (2-甲磺醯基嘧咬-4 -基）-8 -甲基味嗤并[1，2-α]口比畊 G.1.7 2.16(g) 384.2 2-(3，5-二氣苯基）-8-甲基-3-(2_甲基硫烷基嘧啶-4-基）-咪嗤并[1，2-α]ϋ比畊（實例#F.1.5) 2-(3,5-二氟苯基）-3-(2 -甲石黃酿基，咬-4-基）-8-甲基咪唑并[1，2-α] 0比p井 G.1.8 2.31(g) 402.2 2-(3-氟-5·三氟甲基苯基）-8-甲基-3-(2-甲基硫烧基嘴咬-4-基）-咪唑并[1，2-α]17比喷（實例 #F.1.6) 2-(3 -氟-5-三敦甲基苯基）-3-(2 -甲石黃酸基u密σ定-4 -基）-8-甲基咪唑并[1，2^]啦畊 G.1.9 2.61(g) 452.2 2-(4-象苯基）-3 -(2-甲基硫烷基哺咬-4-基）-8-(2,2,2-三氟乙氧基）-咪唑并 [l，2a]吼畊（實例 #F.1.7) 2-(4-1 苯基）-3 _ (2-甲磺醯基嘧 ϋ定-4 -基）-8 _ (2,2,2-三氟乙氧基）-咪唑并[1，2- α] 口比哨1 G. 1.10 2.75(g) 468.1 114289.doc -153 - 200800213 硫化物產物 2-(4-氟苯基）-8-異丁氧基-3-(2- 甲基硫烧基。密咬-4-基）-咪唆并[1，2-α]口比畊（實例#F.1.8) --------- 2-(‘氟苯基）-8-異丁氧基-3-(2-曱績醯基嚷咬-4- ! 基）-咪唑并[1，2- α] 口比口井 8-環丙基曱氧基-2-(4-氟苯基）-3-(2-曱基硫烷基嘧啶-4-基）-咪唑并[1，2-a；h比畊（實例 #F.1.9) 8-環丙基甲氧基-:-(4-氟苯基）-3-(2-甲石黃醯基哺咬-4-基）-咪吐并 [1，2-“]°比啡 2-(4-氟苯基）-8-(2-曱氧基乙氧基）-3-(2-甲基硫烧基p密咬-4-基）-咪唑并[1，2-比畊（實例 #F.1.10) 2-(4-氟苯基）-3-(2-曱磺醯基嘧啶-4-基）-8-(2-甲氧基乙氧基）-咪唑并[l，2-ap比畊 8 -乙乳基· 2 - ( 4 -氣苯基）-3-(2-甲基硫烷基嘧咬-4-基）-咪吨并[1，2〜]-吼畊 (實例 #Ρ·1·11) ------ 乙氧基-2_(4-氟苯基）-3-(2-甲磺醯基嘧啶-4-基）_ 咪唑并[1，2-α]吼p井 2-(4-氟苯基）-8-異丙氧基-3-(2-甲基硫烷基嘧咬-4·基）-咪唾并[1，2-α]口比畊（實例 #F.1.12) ------ 2-(4-氟苯基異丙乳基- 3-(2-甲磺蕴基嘴咬《·4-基）-味嗤并[l，2- (2]°比口井實例# G. 1.11 G· 1· 12 G· 1 · 13 G· 1.14 114289.doc

Rt分鐘 (方法） 2.96(g) 2.69(g) m/ι ESI+ M+H)+ 427·3 440.1 G. 1·15 2.32(g) 2.49(g) 2.70(g) 444.2 414.2 428.2 -154- 200800213 硫化物產物實例# it分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 8-甲基-3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基）_2-(3-三氟曱基苯基:l·咪唑并[1，2·α]吼啩 (實例 # F.1.13) 3-(2-甲磺醯基嘧咬-4-基）-8-甲基-2-(3-三氟甲基苯基）咪唑并[1，2-α] 0比口井 G.1.16 1.87(a) 434.2 8_甲基-3-(2-甲基硫烷基嘧啶 -4·基）-2-(4-三氟曱基苯基）-咪 σ坐并[1，2-β]吼畊 (實例 # F.1.14) 3-(2-甲磺醯基嘧咬-4 -基）-8 -曱基_ 2-(4·三氟甲基苯基）咪唑并[1，2-α] 口比啡 G· 1 · 17 1.98(a) 434.2 2_(3，4-二 it 苯基）-8 -曱基-3 -(2-曱基硫烷基口密唆 -4-基）-咪唑并 [1，2-α]吼畊（實例# F.1.15) 2-(3,4-二氟苯基）3-(2-曱磺醯基t?密a定-4 -基）-8 _ 甲基-咪唑并[1，2- α] 口比口井 G· 1· 18 1.73(a) 402.2 2-(2,4-二氟苯基）_8_甲基-3-(2-甲基硫烷基嘴。定-4-基）味嗤并[1，2-α]吼畊（實例# F.1.16) 2-(2,4-二氟苯基）-3-(2-甲磺醯基，淀-4-基）-8-曱基-咪唑并[1，2- a] ^ G.1.19 1.73(a) 402.2 2-(4-氣苯基）-3-(2-曱基硫烷基嘴唆-4-基）-味 σ坐并[1，2_α]σ比畊-8-基]甲基胺 (實例 # F.1.18) [2-(4-默苯基）-3_ (2-甲磺醯基嘧啶-4-基）-咪唑并 [1，2 - β ]17比卩井-8 _基甲基胺 G.1.20 1.82(a) 499.3 114289.doc -155- 200800213 硫化物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 3-(2-甲基硫烷基-σ密咬—4 -基）_ 2-間甲苯基咪唑并[1，2-α]吼畊（實例# F.1.19) 3 - ( 2 -曱石黃酿基_ 哺σ定-4 -基）-2 -間甲苯基咪唑并 [1,2-α]吼畊 G.1.21 1.57(a) 366.2 2-(3,4-二氟苯基）-3-(2-甲基硫烧基-喊11定-4 -基）-咪唑并[1，2-α]口比畊（實例# F.1.20) 2-(3,4-二氟苯基）-3-(2 -曱石黃酿基哺唆-4-基）-咪哇并[1，2-α]ϋ比畊 G.1.22 1.60(a) 388.1 2-(4 -氟苯基）-8-異丙基-3-(2-甲基硫院基嘴咬-4-基）-咪嗅并比畊（實例 # F.1.21) 2-(4 -氣苯基）-8-異丙基-3 - (2 -甲磺酸基17密淀-4-基）-咪唑并[1，2- α] 口比呼 G.1.23 2.05(f) 412.1 8 -乙基- 2-(4 -氣苯基）_3-(2-曱基硫烷基嘧啶-4_基）_咪唑并 [1，2·αΡ比畊（實例# F.1.22) 8 -乙基-2 - ( 4 -氣苯基）-3-(2-甲磺醯基σ密咬-4-基）-咪口坐并[1，2-α]σ& 畊 G.1.24 1.25(a) 398.2 2-（4_氣-3-曱基苯基）-3-(2-甲基硫烧基續17定-4-基）-咪唑并 [1，2-αΡ比畊（實例# F.L23) 2-(4-氯-3-甲基苯基）-3-(2-甲磺醯基，咬-4_基）-味嗤并[1，2-α]吼畊 G.1.25 1.8(b) 400.8 114289.doc -156- 200800213

2-(2-氟-4-三氟曱基苯基）-3-(2-甲石黃醯基哺唆-4-基）-咪嗤并[1，2- α] 口比兑井 G.1.26 2.0(b) 438.4

2-(2-氟-4-三氣甲基苯基）-3-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基）-咪口坐并[1，2_a]nb 畊（實例# F.1.24) 2-(4-氯-2-氟苯基）-3-(2-曱基硫烧基p密咬-4 -基）-咪唑并[1，2 α]口比啡（實例# F.1.25 2- (4-氟苯基）-3-(2-甲基硫烧基- 嘧啶-4-基）-咪唑并[1，2-α]口比畊-8-基胺（實例 #0.1.1 [2-(4-氟苯基）- 3- (2-甲基硫烧基-嘧啶-4-基）-咪唑并[l，2w] 吡畊-8-基]二甲基胺（實例# 8-環"^"ΪΤ2-(4 氟苯基）-3-(2-甲基硫燒基嗜啶-4-基）咪唑并 [l，2-ap比啩（實例 #F.1.27) 2 - ( 4 -氣 _ 2 · I 苯基）-3-(2-曱磺醯基喷咬-4-基）-咪嗤并[1，2-“]叶匕呼 -—--------- 2-(4-氟苯基）-3-(2 -甲石黃疏基嘯咬-4-基）味嗤并 [1，2-α]口比口井基胺 [2-(4-氟苯基）_3 (2-甲磺醯基, 咬-4-基）味σ坐并 [1，2-α]吡啡·8-基] 甲基胺環丙基-2-(4-氟苯基）-3-(2-甲石黃醯基嗜咬-4-基）咪唑并[1，2-α]吼畊 · °·1.27 1.9(b) 404.8 G-1.28 G-1.29 °·1.3〇 1.55(a) 385.2 2.11(b) 413.3 2.67(g) 410.2 114289.doc -157- 200800213

硫化物 f環丙基-2-(4-氣本基）-3 - (2_ 甲基硫烧基ρ密咬-4 -基）喘唾并 [l，2_ap比畊（實例#卩.1.27) ------ 產物 — 8_環丙基本基）-3-(2-甲亞石黃醯基嘴咬_4_ 基）咪唑并[1，2-α] 口比呼實例# ---— G. 1.3 1 Rt分鐘这法) 2.28(g) m/z ESI+ (M+H)+ 394.2 2- (3,4-二氟苯基）_8_甲氧基- 3- (2-甲基硫烷基1"密咬-4-基）咪唑并[1，2-α]口比畊（實例 #F.1.28^1 2-(3,4-二氟苯基）-3-(2-甲磺醯基嘧咬-4-基）-8-甲氧基咪唾并 [1，2-α] 口比畊 G.1.32 2.37(g) 418.2 2- (3,4-二氟苯基）-8-甲氧基- 3- U-甲基硫烷基嘧啶-4-基）咪唑并[1，2-α]口比畊（實例 #F.-1.28) 2-(3,4-二氟苯基）-3-(2-甲亞磺醯基嘧啶_4_基）-8 -甲氧基味峻并 [1，2-α]«比口井 G.1.33 2.02(g) 402.2 3-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基）-2-苯基味峻并 [1，2-α]吼呼（實例 #F.1.30) 3-(2-甲磺醯基嘧啶-4-基）-2-苯基口米σ坐并[1，2_α] °比口井 G.1-34 1.31(b) 352.1 3_(2•甲基硫烷基-喷。定_4_基）-2 -秦-2 -基-ρ米嗤并[1，2-α] 口比畊（實例 _ #F.1.31) 3-(2-甲磺醯基-嘧啶-4-基）-2-萘-2-基咪唑并[ι，2- α] °比口井 G.1.35 1.71(b) 402.1 114289.doc -158- 200800213 硫化物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 3-(2-甲基硫烷基-p密σ定-4 -基）_ 2-(3-三氟甲基苯基）-咪唑并比畊（實例奸丄32) 3-(2-甲磺醯基-口密咬-4-基）-2-(3-三氟甲基苯基）-口米味并[152-(2]吼口井 G.1.36 2.38(g) 420.08 2-(3-氯苯基）-3-(2-甲基硫烷基 p密唆-4-基）-味口坐并[1，2-α]ϋΛ 畊（實例 #F.1.33) 2-(3-氣苯基）-3-(2-甲磺醯基嘧啶-4-基）-咪唑并 [1，2·α]吼畊 G.1.37 1.68(b) 386.1 6-氯-2-(4-氟苯基）-3-(2-甲基硫烧基，咬- 4-基）-咪唑并[1，2_ 比畊（實例 #F.1.34) 6 -氯- 2-(4 -氟苯基）-3-(2 -曱石黃酉藍基嘴唆-4-基）-味吐并[1，2·α]σΛ畊 G.1.38 2.47(g) 404.13 6 -乙基-2 - ( 4 -氣苯基）-3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基）-咪唑并 [1，2-αΡ比畊（實例 #12) 6 -乙基- 2- (4 -氣苯基）-3-(2-甲磺醯基嘧咬-4-基）-咪口坐并[1，2-“]吼畊 G.1.39 1.82(b) 398.2 2-(4-氟苯基）-6-曱氧基-3-(2-甲基硫烧基癌11 定-4-基）-咪唑并 [1，2·αΡ比畊（實例#匕1.35) 2-(4-氣苯基）-3_ (2-甲磺醯基-嘧唆-4 -基）-6 -甲氧基-咪唑并[l，2-a] 口比口井 G.1.40 2.32(g) 400.23 114289.doc -159- 200800213 硫化物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 2-(4-氟苯基）-6-曱氧基-3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基）-咪4并 [1，2_α]吨畊（實例奸丄35) 2-(4-氟苯基）-3-〔2-曱亞石黃酿基, 啶-4-基）-6-甲氧基·咪唑并[1，2-α] °比ρ井 G.1.41 1.99(g) 384.3 2-(3-氯-4-氟苯基）-3-(2-甲基硫烧基17密唆-4 -基）-咪唑并[1,2-α] 口比畊（實例 #F.1.36) 2-(3 -氯-4 -氟苯基）-3-(2-甲磺醯基嘧啶-4-基）-咪唑并[1，2-α]η比畊 G.1.42 1.75(b) 404.2 2-(2,4-二氟苯基）· 8 -甲基-3 -(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基）-咪唑并[1，2-α]口比畊（實例 #F.1.37)、 2-(2,4-二氟苯基）-8-甲基-3-(2_ 甲石黃酿基-嘴咬_ 4 -基）-味ϋ坐并 [1，2_«] 口比口井 G.1.43 1.86(b) 402.2 2- (2,4-二氟苯基）-8-甲氧基- 3- (2-甲基硫烷基嘧啶-4-基）-咪唑并[l，2-a] 咐^井（實例 #F.1.38) 2_(2,4-二氟苯基）-3-(2·甲磺醯基嘯咬-4-基）-8- 甲氧基咪唑并 [l，2-a]° 比口井 G.1.44 2.28(g) 418.0 6-氯-2-(4-氟-苯基）-8-曱基-3- (2-甲基硫烷基密咬-4-基）-口米唾并[1，2_a]σ比畊（實例 #F.1.39) 6-氯-2-(4-氟苯基）-3-(2-甲磺醯基嘧啶-4-基）-8-甲基味σ坐并[1，2- a] 口比口井 G.1.45 3.42(g) 386.1 114289.doc -160- 200800213 硫化物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ nvr+fn+ 2-(4-氟苯基）-6,8·二曱基-3- (2-甲基硫烷基口密咬-4-基）-口米唑并[l，2-a]吼畊（實例 #F.1.40) 2-(4-氟苯基）-3-(2-甲磺醯基嘧唆-4-基）-6,8-二曱基咪嗤并[1，2_ a] 口比畊 G.1.46 2.26(g) 1 J.TA * AJL I 398.1 2- (2,4_二氟苯基）-6,8-二甲基- 3- (2-甲基硫烷基嘧啶-4-基）-咪唑并[l，2-a] 吡畊（實例 #F.1.41) 2-(2,4-二氟苯基）-3-(2-甲磺醯基嘧啶-4-基）_ 6,8_二曱基咪唑并[1,2-ap比呼 G.1.47 2.26(g) 416.1 8-甲基-3-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4 -基）_2_(3_三氟甲氧基-苯基> 咪唑并[l，2-a] 吡畊（實例# F.1.43) 3-(2-甲項醯基哺啶-4-基>8-曱基_ 2-(3-三氟甲氧基-苯基）-喃唾并 [1，2-a]口比口井 G.1.48 2.0(b) 450.1 8-曱基-3-(2-甲基硫烧基-p密咬-4-基）-2-(3_三敗曱氧基苯基咪唑并[l，2-a]«比畊（實例# F.1.43) 3-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基）-8-甲基-2·(3-三氟甲氡基苯基咪嗤并[l，2-a]nt ρ井 G.1.49 1.9(b) 434.1 114289.doc -161- 200800213 硫化物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 2-(4-氟苯基）-8-甲基-3-(2-曱基硫烧基-嘴咬-4 -基）咪唑并[1，2-a]吼畊（實例 #F.1A) 2-(4-氟苯基>3-(2-甲亞石黃醯基哺啶-4-基）-8-甲基咪唑并[l，2-a]吼畊 G.1.50 1.6(b) 368.2 2-(2,4-二氟苯基）-8-異丙氧基-3-(2-甲基磺醯基嘴咬-4-基）咪唑并[l，2-a] 口比畊（實例 #F.1.42) 2-(2,4-二氟苯基>8-異丙氧基― 3-(2-曱石黃醯基口密啶-4-基）咪唑并 [l，2-ap 比口井 G.1.51 2.0(b) 446.1 2_(2,4-二氟苯基）-8-異丙氧基-3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基）咪唑并[l，2-a] 吡畊（實例 #F.1.42) 2-(2,4-二氟苯基）-8-異丙氧基-3_(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基）-咪唑并[l，2-a]°比畊 G.1.52 1.8(b) 1 430.2 2-(3-氯苯基）-8-甲基-3-(2-曱基硫烷基嘧啶 -4-基）味嗤并 [1，2-“]吼呼 (實例 # F.1.17) 2-(3-氯苯基）-3-(2 -曱績酿基_哺唆-4-基>8-甲基味唑并[l，2-a]吡畊 G.1.53 1.90(a) 400.2 環丙基-[2-(4-氟苯基）-3-(2-甲基硫烧基-哺咬-4-基）-味峻并[l，2-ap比畊-8-基]胺 (實例 # F.1.44) $丙基-[2_(4_氟笨基）-3-(2-甲磺醯基-嘧啶-4-基）-咪唾并[1,2-a]°比嗜-8-基]胺 J^^- G.1.54 2.04(a) 425.2 114289.doc -162- 200800213

硫化物產物 {2-[2-(4-氟苯基）-3-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4 基）-咪唑并[1，2-a] °比喷-8 _基]-乙基}-胺甲酸第三丁酉旨(F.1.45) {2-[2-(4-氟苯基）-3-(2-曱磺醯基鳴咬-4-基）^米嗤并[l，2-a]^b 畊_ -基]-乙基}-胺曱酸第三丁酯 2-(3-氯苯基）-8-曱氧基-3-(2-曱基硫烷基嘧啶-4-基）咪唑并 [l，2-a]吼畊（實例好.1.29) 2·(2,4·二氟苯基）-8-異丙基-3-(2-曱基硫烧基哺咬-4-基）咪唑并[l，2_a]口比畊（實例 #F.1.46) 2 -(3·氣苯基）-3-(2-曱磺醯基嘧咬-4-基）-8 -曱氧基咪唑并[l，2-a] 吼畊 2-(2,4-二氟苯基）-8-異丙基-3-(2-甲磺醯基嘧啶-4-基）咪唑并 [l，2-a]0 比口井 2-(4-氟苯基）-8-異丁基-3-(2-曱基硫烧基喷咬-4 -基）味哇并 [1，2-ap比呼（實例 #F.1.48) 環丙基甲基 2_(2,4-二氟苯基）-3-(2-甲基硫烧基_哺咬-4-基）咪唑并[1，2_ a]D比畊（實例 2- (4-氟苯基）-8-異丁基-3-(2-甲石黃醯基嚷咬-4- 基）咪唑并[l，2-a] 比畊 8-環丙基甲基·2- (2,4-二氟苯基）_ 3- (2-甲續醯基嘯淀-4-基）咪唾并 [l，2-a]^b 畊 G.1.55 °1.56 Rt分鐘丄方法） m/z ESI+ (M+H)+ 2.52(g) 513.9 丨2.45(g) 416.1 1 2.73(g) 430.2 2.85(g) 426.2 9 2.67(g) 442.2 114289.doc -163 - 200800213 一般製法Η:受Boc保護之胺之酸裂解法

Η

R-N R1

在含Boc保護之胺之合適溶劑如：dcm或MeOH溶液中’於約0-25°C下添加合適酸如：11^或1.25 M HC1之 MeOH溶液（5-100當量）。約1-16小時後，混合物減壓濃縮，加水稀釋，以鹼水溶液如：i N Na〇H中和，可在中和之七或之後添加合適有機溶劑如：EtOAc或DCM。分層’水層經合適溶劑（例如：EtOAc、DCM或依序使用二者）洗務。合併之有機層視需要經鹽水洗滌，經硫酸鈉或硫酸鎮脫水後’傾析或過濾，然後減壓濃縮。粗產物本身即可進行判別或經層析法、與適當溶劑磨製或自一種或多種溶劑中結晶進行純化，產生目標化合物。一般製法Η之說明實例巧11·1 : 4-【2-(4·氟苯基）-咪唑并丨l，2-a]吡畊-3-基]·嘧啶· 2_基旅咬_4-基胺

在含4-4_[2-(4-氟苯基）-咪唑并[1，2-α]吼畊-3-基]-嘧啶-2-基胺基娘咬-1_羧酸第三丁酯（實例，0J48克，0.302毫 114289.doc -164- 200800213 莫耳）之DCM(5.0^升）溶液中，於約〇。〇下添加TFA(〇·75亳升）。約3小時後，混合物減壓濃縮，經Et〇Ac、丨n Na〇H 與水稀釋。分層，水層經EtOAc與DCM洗滌。合併之有機層經硫酸鎂脫水，過濾，與減壓濃縮，產生標題化合物

(0·070 克，59%) : LC/MS(表 1，方法b)Rt=1.4分鐘；MS m/z : 390.5 (M+H)+。表Η·1使用一般製法Η，由受Boc保護之胺製備之實例受保護之反應物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 4-{4-[2-(4-氟苯基）-8-甲基咪唑并[l，2-ap比畊-3-基]-嘧啶-2-基胺基}-略唆-1 -竣酸第三丁酯，使用 TFA(實例 #Α·9·2) {4-[2-(4 -氣苯基）_ 8-甲基咪唑并[1,2-0]〇比喷-3-基]-嘴咬-2-基卜哌啶-4-基胺 Η.1.1 1.4(b) 404.3 (3-{4-|：2-(4-氟苯基）-8-甲氧基咪唾并[1，2-α]ϋ比口井-3-基]-痛咬-2-基胺基} -2,2-二甲基丙基)-胺甲酸第三丁酯，使用 TFA(實例 W-{4-[2-(4-氟苯基）-8-曱氧基咪唑并[1，2-α]吼畊-3-基]-喊淀-2-基 2,2-二甲基丙烷-1，3-二胺 Η·1·2 1.6(b) 422.4 114289.doc -165 - 200800213 受保護之反應物產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 4-[4-(2-萘-2-基味嗤并[1，2-“]°比 _-3-基）-嘴咬-2-基胺基]-旅。定-1-羧酸第三丁酯，使用HC1之曱醇溶液（實例 #A.3.2) [4-(2-萘-2-基咪唑并[1，2-α]σΛ 啡-3-基）密唆-2-基]底 17定-4 -基胺 Η.1.3 1.61(f) 422.3 4-[4-(2-苯基咪唑并[l，2-ap比畊-3 -基）-哺咬_ 2 -基胺基]-派咬-1 -魏酸第三丁酯，使用HC1之甲醇溶液（實例#Α·2·2) [4-(2-苯基咪唑并 [1，2·α]吼畊-3-基）-σ密咬-2 -基]-旅唆-4 -基胺 Η.1.4 1.39(f) 372.2 (3-{4-[2-(4-氟苯基）-咪唑并[1，2-α ]σ比ρ井_ 3 ·基]-口密咬-2-基胺基}_ 2,2-二甲基丙基）-胺甲酸第三丁酯，使用HC1 之甲醇溶液（實例#八.40) ΛΤ1’-{4-[2-(4-氟苯基）-咪唑并[1，2-α] σ比畊-3-基]-哺唆-2-基}-2,2-二曱基丙烧-1，3 -二胺 Η.1.5 1.66(g) 392.3 3-{4-[2-(4-氟苯基）-咪唑并[1，2-α] °比_-3_基]-哺 17定-2 -基胺基}_11比洛咬-1 -竣酸第二丁酯，使用HC1 之甲醇溶液（實例 # Α.37) {4-[2-(4-氟苯基）-味嗤并[1，2-α]吼_-3 -基]-σ密ϋ定-2 -基} · 吡咯啶-3-基胺 Η.1.6 1.63(g) 376.3 114289.doc -166- 200800213 受保護之反應物產物實例# 分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 4-{4-[2-(4-氟苯基）-8-甲基咪唑并[l，2-a]口比畊-3-基;1-嘧啶-2-基胺基} -17丫咩-1 -叛酸第三丁酯，使用 TFA(實例 #A.9.13) {4-[2-(4-氟苯基）-8-甲基咪唑并[1，2-a] 口比_-3-基]-嘧啶-2-基}-全氫吖呼-4-基胺 H.1.7 1.4(b) 418.3 (2-{2-(4-氟苯基）-3-[2-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基胺基密σ定-4-基]-咪唑并 [l，2-a] 口比畊-8-基}-乙基）-胺甲酸第三丁酯，使用HC1之甲醇溶液（實例#Α·47·1) 3-{4-[8-(2-胺基乙基）-2-(4-氟苯基）咪嗤并[152_&]吼口井-3-基]嘧啶-2-基胺基}-2,2-二曱基丙_ 1 -醇鹽酸鹽 H.1.8 1-73(g) 436.27 一般製法i:由胺形成磺醯胺之方法 0、Λ S=0 R-N 、R. R-N: R，於周溫下，添加續醯氣至含胺與合適驗（例如：dieA)之合適溶劑如：DCM混合物中。約1-10天後，混合物經鹼性溶液如：飽和NaHC〇3水溶液處理，分層。合併之有機層視需要經鹽水洗滌，經硫酸鈉或硫酸鎂脫水後，傾析或過濾，然後減壓濃縮。粗產物本身即可經判別或經層析法、與適當溶劑磨製或自一種或多種溶劑中結晶進行純化，產生目標化合物。 114289.doc -167- 200800213 一般製法i之說明實例#Ι·1 : 4-[2·(4-氟苯基）·咪唑并[i，2-a]吡，井_3_基]•嘧啶 2 -基-(1 -甲確*酿基蛾►咬》- 4 _基）-胺

_在含4-[2-(4-氟苯基）-咪唑并[1，2-“]吼__3_基]_哺唆_2_基哌啶_4_基胺（實例# Η·1 ·，0.200克，〇·5ΐ4毫莫耳）與 DIEA(0.18^;升，1.0¾莫耳）之DCM(3毫升）混合物中，於周溫下，添加曱磺醯氯（0.062克，0.539毫莫耳）。約6天後，混合物經飽和之NaHC〇3水溶液處理，與分層。合併之有機層經硫酸鎂脫水，與減壓濃縮。粗產物與EtOAc磨製，過濾、’乾燥後’產生標題化合物（〇.〇9〇克，37%): LC/MS(表 1，方法b)Rt=1.7分鐘；MS m/z : 468.6 (M+H)+。 • 表ι·ι使用一般製法I，由苯磺醯氣製備之實例胺產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 4-[2-(4-氟苯基）- 口米嗤并[1，2-“]口比畊-3-基]-嘧啶- 2-基胺（實例 #D.l) 氟苯基）-咪唑并[1，2-α] 吼啡-3-基]-續咬·2· 基}-苯磺醯胺 1.1.1 1.8(b) 447.6 一般製法J:由胺形成羥乙醯基之方法 I14289.doc -168 - 200800213

R-N ^ R-N OH R· 、R. 取含胺之合適溶劑如：THF溶液冷卻至約〇°C後，依序添加合適鹼如：TEA與乙酸氯羰基曱酯（1-2當量，較佳為1·1 當量）。約2-36小時後，使混合物回升周溫與過濾，以合適溶劑如·· MeOH洗滌。濾液經合適鹼（0.9-2.0當量）處理，如：使用氫氧化鈉水溶液，於周溫下處理水解酯。若反應未消耗所有酯中間物（由LC/MS、HPLC或TLC追蹤）時，則 • 再加鹼。約2-36小時後，混合物使用合適酸如·· 1 N HC1 水溶液酸化至約pH 5。混合物經合適有機溶劑如：DCM與水處理，分層。水層經適當溶劑如：DCM洗滌。合併之有機層視需要經鹽水洗滌，經硫酸鈉或硫酸鎂脫水後，傾析或過濾，然後減壓濃縮。粗產物本身即可判別或經層析法、與適當溶劑磨製或自一種或多種溶劑中結晶進行純化，產生目標化合物。一般製法J之說明 • 實例#J.l : 1-(4-{4_[2-(4-氟苯基）-8-甲基咪唑并[bia】吼命-3-基】·喊咬-2-基胺基}-旅咬-1-基）-2-經基乙_

取含4-[2-(4-氟苯基）-8-曱基咪唑并[l，2-a]u比畊_3_基卜續 114289.doc -169- 200800213 啶_2·基哌啶基胺（實例#Η·1.1 ; 〇_2克，〇·5毫莫耳）之 THF(1.1毫升，1.4毫莫耳）溶液冷卻至約〇°C。然後依序添加TEA(0.13毫升，0·94毫莫耳）與乙酸氯戴基甲酯（0.077 克，0.56毫莫耳）。約16小時後，混合物回升至周溫與過濾，以MeOH洗滌。濾液經2.50 Μ氫氧化鈉水溶液（〇.2〇毫升），於周溫下處理。約16小時後，混合物再經2·50 Μ氫氧化鈉水溶液（0.16毫升）處理。約6小時後，混合物使用in HC1酸化至pH 5。混合物經DCM與水處理，與分層。水層經DCM(3x20毫升）洗滌。合併之有機層經硫酸鎂脫水，與濃縮。粗產物溶於DCM/MeOH，經FCC使用DCM/2.5 % NHUOH之MeOH溶液（95 : 5)純化，乾燥後產生標題化合物之白色固體（0.115克，50%) : LC/MS (表1，方法b)Rt=i.6分鐘；MS m/z : 462·3 (M+H)+ 〇表J.1使用一般製法J，由胺製備之實例胺產物實例# 分鐘 (方法） m/z ESI-(M-H) [4-(2-秦-2-基味嗤并[1，2-α]0比畊-3-基）-嘧啶-2-基]-哌啶-4-基胺（實例#Η·1·3) 2·羥基 (2-萘-2-基咪唑并 [l，2-a]c 比畊-3-基）-痛唆-2-基胺基]-口辰咬-1 ·基}-乙嗣 J.1/1 1.8(b) 478.3 一般製法K:芳基或雜芳基氣形成芳基或雜芳基烷基衍生物之轉化法

Ar—Cl + RMgBr 或 RMgCl -^ Ar-R 取烷基格林納試劑（Grignard reagent)(例如：MeMgBr或 114289.doc -170- 200800213 異丙基鎮化氣）（卜5當I ) ’於適當溶劑如·· jgt2〇或THF中，於約-10至0°C下，滴加含經取代之芳基氯（1當量）、乙醯基丙酮酸鐵（0.03-0.10當量’較佳為〇.〇5當量）之合適溶劑（例如：THF與NMP [ 10 : 1 ])混合物。使混合物以約1小時時間回升至周溫。若反應未完全消耗芳基氯起始物（由 LC/MS、HPLC或TLC追蹤）時，則在冷卻至約〇。〇後再力σ烧基格林納試劑（1_5當量），再次使混合物以約1小時時間回升至周溫。於周溫下約0.5-24小時後，加水中止混合物反應’以EtO Ac萃取。分層’水層再經有機溶劑洗務。合併之有機層視需要經鹽水洗滌，經硫酸鈉或硫酸鎂脫水後，傾析或過濾，然後減壓濃縮。粗產物本身即可使用或經層析法、與適當溶劑磨製或自一種或多種溶劑中結晶進行純化，產生目標化合物。一般製法K之說明製法#Κ·1 : 2_(4·氟苯基）-8-甲基咪唑并[l，2-a】吼畊

滴加含3M MeMgBr之EhO溶液（16_1毫升，48.3毫莫耳）至含8-氯-2-(4_氟苯基）-咪唑并[1，2-β]吼畊（依一般製法b，使用3-氣吼畊-2-基胺與2-溴-1-(4-氟苯基）-乙酮製備；10.0 克’ 40.6毫莫耳）、乙醯基丙酮酸鐵（0·7ΐ克，2〇毫莫耳）、 THF(240毫升）與ΝΜΡ(23毫升）之約0°C之混合物中。使混合物以約1小時時間回升至周溫，反應冷卻至约〇。〇，再以3 114289.doc 171 - 200800213 M MeMgBr之Et2〇溶液（4毫升，12毫莫耳）處理。混合物以約1小時時間回升至周溫。再過則小時後，混合物加水中止反應，以EtOAc萃取。合併有機層，經硫酸鈉脫水。濃縮後，粗產物經FCC，於矽膠上使用Et〇Ac為溶離液純化’產生所需產物之灰白色固體（9·6克，1〇〇%) ·· LC/MS(表1，方法b)R产丨8分鐘；MS· 228 2⑽+η)+。一般製法L:以烷醇鹽置換芳基或雜芳基氣之方法

OR

R10 或z

R10

含烷醇鈉（2-20當量）之醇溶液製法係於約〇·25^下，添加自商品取得之烧醇納至相應醇中或慢慢添加金屬納至醇中’視需要於約回流下加熱，直到納、消耗為止。於周溫下，在所得㈣納謂溶液巾添加適#之經取代之芳基氣 (1當量）。混合物於約50_8代下加熱約1-6小時後，冷卻至周溫。反錢合物可經過渡單離粗產4勿，其即可用於下一個步驟或經層析法、與適當溶劑磨製或自—種或多種溶劑中結晶進行純化，產生目標化合物。或者，由反應混合物分溶於水與適當之有機溶劑（例如：Et〇Ac)之間。分層，有機層視需要經鹽水洗條，經硫酸納或硫_脫水後，傾析或過濾、，，然後減壓濃縮。粗產物經層析法、與適當溶劑磨製或自-種或多種溶劑中結晶進行純化，產生目標化合物0 一般製法L之說明 114289.doc -172 - 200800213 製法#L.l : 2-(4-氟笨基甲氧基咪唑并[iiap比畊

取含MeOH(18毫升）與鈉（1;1克，48毫莫耳）之混合物於周溫下攪拌，直到鈉消耗為止，然後添加8_氯_2_(4_氟苯基咪唑并[1，2-α]吡畊（依一般製法B，使用3_氯吡畊_2-基胺與2-溴-1-(4-氟苯基）_乙_製備；ι·〇克，4毫莫耳）。混合 φ 物於約50 C下加熱約1小時。混合物冷卻至周溫與過濾。單離出米色固體，呈粗產物使用（0·98克，1〇〇%) : LC/ms (表 1 ’ 方法 b)Rt— 1 ·8 分鐘，MS w/z : 244· 1 (M+H)+ 〇一般製法Μ:經取代之乙醯苯之溴化法

在含乙醯苯（1當量）之合適溶劑（例如：DCM)溶液中，於約20-25°C下，以約10-30分鐘時間，滴加含演（1當量）之合 • 適溶劑（例如：DCM)溶液。添加完畢後，溶液於周溫下擾拌約15分鐘。添加冰-冷水至反應溶液，攪拌約5 -〖〇分鐘。分離有機層’以冰-冷水洗務。有機層經硫酸鎂脫水，過濾，與減壓濃縮。油殘質於適當溶劑（例如··石油趟[bp 30-60。〇])中，於約35-45°C下擾拌約5-10分鐘。添加磁鐵擾拌棒至混合物中，迅速攪拌反應，内溫在約5_1〇分鐘内迅速降至約-10至-5°C。所得固體經適當溶劑（例如：石油醚 [bp 30-60°C])，於約〇-5°C下洗滌。粗產物即可使用，或經層析法、與適當溶劑磨製或自一種或多種溶劑中結晶進行 114289.doc 173- 200800213 純化，產生目標化合物。一般製法Μ之說明製法#Μ·1 ·· 2•溴-1-(3_氣苯基）_乙酮

在含3_氯乙醯苯（18·2克，〇·ιΐ8莫耳）之DCM(150毫升， 2·3莫耳）攪拌溶液中，於約2〇_25^下，以約15分鐘時間滴加溴（6.00毫升，0.116莫耳）之DCM(2〇毫升）溶液。添加完畢後’於周溫下攪拌該淺黃色溶液約丨5分鐘。添加冰_冷水（100毫升）至反應溶液中，攪拌約5分鐘。分離有機層，以冰-冷水（2x150毫升）洗滌。有機層經硫酸鎂脫水，過遽’與真空排除溶劑，產生淺黃色油狀物（3 1 ·〇 1克）。油狀殘質與石油醚[bp 30-60。(：](50毫升）於約40。(：下攪拌約5分鐘’幾乎溶解所有油狀物。添加磁鐵攪拌棒至混合物中，迅速攪拌，同時使内溫降至約—10至-5°C。保持約-5°C約5 分鐘後’收集灰白色固體。結晶固體經冰-冷石油醚[bp 30-6G°C](2x40毫升）洗滌，減壓乾燥，產生灰白色粉狀固體（23.8克，82·2%): NMR(400 MHz，CDC13)S 7.96(1H)， δ 7·86(1Η)，δ 7·59(1Η)，δ 7·45(1Η)，δ 4·42(2Η) ; TLC (EtOAc/庚烷 ι : m 0.59。一般製法N:使用酸脫除受曱基保護之醇之保護基之方法 114289.doc -174- 200800213

J；

λν 一 L、

C0H R3 R3

-U R3 由經取代之8-甲氧基咪嗤并.比呼（1當量）經酸⑽如·· * M 氫演酸之乙酸溶液或6 M腦之水溶液）(3(m〇當幻， 22-5代下處理約⑷、時。若產物在反應期間或於冷卻時沉殿，則直接過濾與判別，或若需要時，依下文指示進行純化。或者，混合物視需要減壓濃縮，使用鹼（如··飽和 NaHC〇3溶液），以水與有機溶劑（例如·· DcM/Me〇H，較佳為95 : 5)稀釋或分溶。分層，水層再經有機溶劑（如： DCM/MeQH ’ |父佳為95 : 5)萃取。合併之有機層視需要經鹽水洗滌，經硫酸鈉或硫酸鎂脫水後，傾析或過濾，然後減壓浪縮。粗產物經使用合適溶劑（如：Me〇H或Et20)進行磨製法或結晶法純化，產生目標化合物。一般製法N之說明實例々N·1 : 3_(2_環丙基胺基嘧啶_4_基）-2-(4-氟苯基）-7H_ 咪唾并[1，2-α]吡畊-8_酮

4 Cf 』 / A取環丙基4442-(4-氟苯基）-8-甲氧基嗦唑并[1，2^]"比畊_ 基l·嘧啶_2_基}_胺（實例#Al〇1，〇.156克，〇·414毫莫 114289.doc -175 - 200800213 耳）經4 Μ氫溴酸之乙酸溶液（3毫升，12毫莫耳），於周溫下處理。約45分鐘後，混合物經扮2〇處理及過濾，依序以 EhO、飽和之NaHC〇3水溶液與玢2〇洗滌固體。固體於烘箱中乾燥約16小時，產生白色固體產物（〇115克，77%): LC/MS(表 1 ’ 方法 b)Rt=1.7分鐘；MS m/z : 361.4 (M-Η)·。表Ν·1使用一般製法N，由3_{‘[2_(心氟苯基卜8_甲氧基咪唑并【l，2-a]吡畊d-基卜嘧啶_2_基胺基卜2，h二甲基_丙4_醇 (實例# Α·10·3)製備之實例

Acid 產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 4 Μ氫漠酸之乙酸溶液乙酸3-4-[2-(4-氟苯基）-8-氧代-7,8-二氫咪唑并[l，2-a]口比畊-3-基]-嘧啶-2-基胺基-2,2-二曱基丙酯 N.1.1 2.28(g) 451.2 6Μ HC1水溶液 [VWR] 2-(4-氣苯基）-3-[2_ (3-羥基-2,2-二甲基-丙基胺基）-哺 °定-4-基]米嗤并[l，2-a；h比畊_8_酮 N.1.2 1.65(b) 409.2 一般製法Ο:以胺置換芳基或雜芳基氣之方法

在密封試管中，由適當之經取代之芳基氯（1當量）與胺 (1-170當量），使用或不使用適當溶劑或溶劑混合物（例如：EtOH、ACN、四氫呋喃、1，4·二噚烷與/或水，較佳為 114289.doc -176 - 200800213 E麵或μ二料）下，㈣6(M2(rcu_ 後，冷卻至周溫。反應混合物可經過據單離粗產物，可用於下一個步驟或經層析法、 ^ 興適當溶劑磨製或自一種或多種溶劑中結晶進行純化，產生座生目軚化合物。或者，反應混合物分溶於水與適當有施、、六細田虿機〆谷劑（例如·· EtOAc)之間。分層’有機層視需要經鹽水洗條，經硫_或硫酸鎂脫水後，傾析或過濾、，然後減m粗產物經層析法、與適當溶劑磨製或自-種或多種溶劑中結晶進行純化，產生目標化合物。一般製法Ο之說明製法#0.1 ··【2-(4-氟苯基）_咪唑并[^匀吼畊^基^基胺

在密封試管中添加8 Μ甲基胺之EtOH溶液（1〇毫升，8〇宅莫耳）與8_氯-2-(4-氟苯基）_咪唑并nyn比畊（依一般製法B，使用3-氯吡畊-2_基胺與2-溴-1-(4-氟苯基）_乙酮製備；2·30克，9·3毫莫耳）。混合物於約i〇(rc下加熱約1小時。混合物冷卻至周溫，反應混合物分溶於水與二氯曱烷之間。分層，有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾後’減壓濃縮。產物經矽膠層析法，使用Et〇Ac/庚烷（1 : 1)純化，產生標題化合物之采色固體（2.05克，91%): LC/MS(表 1，方法 a)Rt=i.70 分鏵；MS m/z : 243.3 (M+H)+ 〇 114289.doc •177- 200800213 表〇·ι使用一般製法ο，由芳基氯製備之實例

芳基氣產物實例# Rt分鐘 (方法） m/z ESI+ (M+H)+ 8-氯-2-(4-氟苯基）-3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基）咪唑并[1，2〜] °比畊（實例# 7) 2-(4-氟苯基）-3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基）咪唑并[1，2-α]吼畊-8· 基胺 0.1.1 2.54(b) 353.2 實例#Β·1 : 2-(4-氟苯基）-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2-a]吡畊

在含3_ >臭-2_(4-說苯基）喃嗤并[1，2-α]吼p井（製法#5，〇.〇90克，〇.31毫莫耳）、4_吡啶二羥硼酸（〇.〇45克，0.37毫莫耳）、Pd(PPh3)4(0.018 克，0.015 毫莫耳）與 Cs2C03(0.250 克’ 0·77毫莫耳）之25毫升圓底燒瓶中依序添加dME(10毫升）與水（1毫升）。於周溫下攪拌反應約3分鐘後，浸入約9〇 C油浴中。約16小時後，反應真空濃縮，經rP_hPLc純化 (表1 ’方法d)。合併純溶離份，濃縮與冷凍乾燥約12小時’產生標題化合物之白色固體（〇〇25克，23%) : LC/MS (表 1 ’ 方法 b)Rt=1.54分鐘；MS m/z : 291.2 (M+H).。實例#(M : 2-(4-氟苯基）-3-(2-甲氧基嘧啶-4-基）-咪唑并【1，2-α]口比味 114289.doc 178- 200800213

取含2-(4-氟苯基）-3-[2-(曱磺醯基嘧啶_4_基]味嗤并n 4吡畊（製法# 4, 0.020克，0.054毫莫耳）與7 M氨之Me〇H 溶液（0·20毫升）之混合物於周溫下攪拌約15小時。混合物經DMF稀釋，經RP-HPLC純化（表1，方法c)，產生標題化合物（0.0Ό5 克，30%) : LC/MS(表 1，方法 b)Rt==18 分鐘； MS m/z : 322·4 (M+H)+。實例#D.l : 4-[2_(4_氟苯基）_咪唑并丨1，2_«】1»比畊-3-基卜喊咬_ 2-基胺

取含2-(4-氟苯基）-3-[2-(甲續醯基哺咬-4-基]咪嗤并[ι，2-φ “]吡畊（製法#4，0.050克，0.14毫莫耳）與〇·5 Μ氨之二嘮烷溶液（2·0毫升）之混合物於約80°C下攪拌約16小時。混合物經DCM與水稀釋。分層，水層經DCM洗滌。合併之有機層經硫酸鎂脫水，過濾，與減壓濃縮。所得白色固體經 RP-HPLC純化（表1，方法c)，產生標題化合物（〇〇〇5克， 10%) : LC/MS(表 1，方法b)Rt=1.6 分鐘；MS m/z : 307.5 (M+H)+ 〇實例#Ε·1 ·· 4-[2·(4_氟苯基）-咪嗤并[:^-勾吨畊^基卜喊咬-2-基旅唆-4-基胺 114289.doc -179- 200800213

在含4_4·[2-(4_氟苯基）-咪唑并吼畊·3_基]-嘧啶-2-基胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯（實例-A·1，〇·148克，0.302毫莫耳）之DCM(5.0毫升）溶液中，於約〇°C下添加TFA(0.75毫升）。約3小時後，混合物減壓濃縮，以EtOAc、1 N NaOH 與水稀釋。分層，水層經EtOAc與DCM洗滌。合併之有機層經硫酸鎂脫水，過濾，與減壓濃縮，產生標題化合物 (0.070 克，59%) : LC/MS(表 1，方法 b)Rt=1.4 分鐘；MS m/z : 390.5 (M+H)+ 〇實例#F.l : l-(4-4-[2-(4-氟苯基）-咪唑并[1，2-α]吼畊-3_基卜嘧啶-2·基胺基哌啶-1-基）-乙酮

含4-[2-(4-氟苯基）-咪唑并[l，2-ap比畊-3-基]-嘧啶-2-基旅啶-4-基胺（實例# H.1，0.040克，0.10毫莫耳）之ι，4-二号烧 (3.0毫升）懸浮液中，於周溫下添加乙酸酐（10.0微升，〇1〇毫莫耳）、4·二甲基胺基吡啶（0.0025克，0.020毫莫耳）與三乙基胺（29微升，0.205毫莫耳）。約2小時後，所得溶液減壓濃縮。粗產物經急驟矽膠層析法，使用DCM/2.5% 114289.doc -180 - 200800213 NH4OH之MeOH溶液（95 : 5)純化，產生標題化合物（0.006 克，30%) ·· LC/MS(表 1，方法 b)Rt=1.6分鐘；MS m/z : 432·6 (M+H)+。實例#1 : 4-[2·(4-氟苯基）-咪唑并[1，2_α]吡畊-3_基卜嘧啶-2-醇

取含2-(4-氟苯基）-3-(2-甲磺醯基嘧啶-4-基）-咪唑并[1，2-α]吡畊（製法#4，0.050克，0_ 14毫莫耳）、3-胺基奎寧環二鹽酸鹽（0.054克，0.27毫莫耳）、DIEA(0.047毫升，0.27毫莫耳）與DMSO(l毫升）之混合物於約80°C下振盪約24小時。再加DIEA(0· 100毫升）至混合物中。混合物真空濃縮排除 DMSO。產物經飽和之NaHC03溶液（30毫升）與EtOAc(50毫升）處理。分層，水層依序經EtOAc(3x50毫升）與DCM(50 毫升）洗滌。合併之有機層經硫酸鎮脫水，與濃縮。混合物於EtOAc中磨製，過濾，產生標題化合物（0.007克， 20%) ： LC/MS(表 1，方法 b)Rt=1.3 分鐘；MS m/z : 308.2 (M+H)、實例#2 : 7V-4-[2-(4·氟苯基）-咪唑并[1，2·α]吨畊-3-基]•嘧啶-2-基-苯醯胺 114289.doc 181 - 200800213

取含4-[2-(4-氟苯基）-咪唑并[l，2^p比畊-3-基]-嘧啶-2-基胺（實例#D.l，0.100克，0.326毫莫耳）與苯甲酸酐（2.2克， 9.7毫莫耳）之混合物於約100°C下加溫約5天。混合物冷卻，以DCM(10毫升）稀釋，以濃HC1(20毫升，37%水溶液）處理’回升至約1 〇〇°C。約4小時後，混合物冷卻至周溫，過濾，以NaOH水溶液（8 N)中止反應。混合物經以〇心處理，與分層。水層經EtOAc(3x 100毫升）洗滌，合併之有機層經硫酸鎂脫水，過濾，與濃縮，乾燥後產生標題化合物之白色固體（0.005克，4%) : LC/MS(表1，方法b)Rt=2.1 分鐘；MS m/z : 411.2 (M+H)+ 〇實例#3 : 1-4-丨2-(4-氟苯基）-咪唑并[ι，2_α]吼畊-3-基卜,咬-2 -基_ 3 _苯基-腺

於冰上’在含4-[2-(4-氟苯基）·咪唑并[152-小比_-3_基]· 嘧啶-2-基胺（實例#D.i，〇.2〇〇克，〇.653毫莫耳）與苯基異氰酸酯（0.31克，2.6毫莫耳）之THF(5毫升）混合物中添加1〇 M LiHMDS之THF溶液（2·6毫升，2·6毫莫耳）。約1〇分鐘後，使混合物回升至周溫。再過约16小時後，於周溫下， 114289.doc -182- 200800213 混合物經苯基異氰酸醋（〇16克’ 13毫莫耳）與1〇 Μ

LiHMDS之THF溶液（1.3毫升，13毫莫耳）處理。約3小時後’混合物加水中止反應’真空濃縮。產物經DCM(50毫升）處理’與分層。水層經DCM(3x4〇毫升）洗務，合併之有

機層經硫酸鎂脫水，過濾，與濃縮。所得產物經RP-HPLC 純化（方法e)後’自熱ACN中再結晶，產生標題化合物 (〇·〇19 克 ’ 7%) : LC/MS(表 i，方法啊=2 2 分鐘；ms m/z ： 426.1 (M+H)+ 〇實例#4 · 2-(4-氟苯基甲磺醯基嘧啶_4_基）_咪唑并 [1，2-(|]吡_ 7-氧化物

在含2-(4-氟苯基）_3_(孓甲基硫烷基嘧啶基）_咪唑并 [l，2-ap比喷（製法#3，3.0克，8.9毫莫耳）之MeOH(130毫升）籲與DCM(60 ^升）>谷液中添加〇x〇ne®(16克，〇毫莫耳）之水洛液（60耄升），形成懸浮液。約^ 8小時後，真空排除有機/谷劑’混合物加水稀釋。產物分溶於水層與Et〇Ac之間。合併EtOAc萃液，以水與飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾，與減壓濃縮。產物經FCc，使用dcm/acnq : 1)為溶離液純化，濃縮後產生標題化合物（0.20克，6%): LC/MS(表 1 ’ 方法 b)Rt=l.5分鐘；MS m/z : 386.1 (M+H). 〇實例#5 ·環丙基-{6-[2-(4-氟苯基）_咪唑并比畊 114289.doc -183 - 200800213 基]·ι-氧嘧啶基卜胺

取含環丙基-4-[2-(4-氟苯基>咪唑并[ι，2-α]吼畊-3-基]-嘧唆-2-基胺（實例#α·2，0.075克，0.22毫莫耳）之DCM(1.0毫升）混合物冷卻至約〇。〇，&m-CPBA(0.053克，0·24毫莫耳） φ 處理。使反應慢慢回升至周溫。約18小時後，添加飽和之 NaHC〇3水溶液（1〇毫升），混合物經dcm(3x10毫升）萃取。合併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，傾析與濃縮。粗產物經矽膠層析法，使用DCM/MeOH/NH4OH純化（分段梯度 ’ 990 : 9 : 1至 980 : 18 : 2)，產生〇·〇42克（54%)標題化合物之黃色固體：LC/MS(表1，方法b)Rt=1.66分鐘； MS m/z : 363.2 (M+H)+。實例#6 · 3-{4-[2-(4-氟苯基）-8-曱基喃嗤并[ΐ，2_α】11比_ -3-• 基卜嘧啶-2-基胺基}-2,2-二甲基丙-1-醇

步驟Α: 8-氯-2-(4-氟苯基）-咪嗤并[1，2-8】11比哨·

在單頸圓底燒瓶中添加2-溴-1-(4-氟苯基）乙酮（125克， 114289.doc -184- 200800213 564笔莫耳）與3-氯。比畊_2_胺（128·9克，965.2毫莫耳）後，添加ACN(750毫升）。混合物於回流下攪拌約24小時。反應混合物冷卻至約45°C後，真空排除溶劑，產生褐色固體。取褐色固體懸浮於水（500毫升）中，在攪拌下經2.5 n NaOH (5 0 0耄升）驗化。擾拌混合物約3 〇分鐘後，使用5 n HC1(300毫升）酸化，以DCM(5xl000毫升）萃取。自合併之有機層中濾出不可溶物，以水（750毫升）洗滌後，依序以 2·5 N HCl(4x750 毫升）、2·5 N NaOH(500 毫升）與水（2x500 毫升）洗滌後，經硫酸鎂脫水，與過濾。濾液經Florisil®填料（直徑3吋X深3吋）溶離，重覆以DCM洗滌，直到TLC不再檢測到產物為止。真空排除有機溶劑，產生黃色固體，懸浮於約80°C之2-丙醇（500毫升）中約15分鐘後，冷卻至約 3〇°C。濾出固體，以石油醚[bp 30-60°C](2xl00毫升）與庚烷（2x100毫升）洗滌，排除雜質，於45°C下真空乾燥，產生標題化合物（78·2 克，55.4%) : LC/MS(表 1，方法g)Rt=2.48 分鐘；MS m/z : 248.2 (M+H)+。步驟B : 2-(4-氟苯基）_8_曱基咪唑并[l，2-a] ”比畊

滴加3 M MeMgBr之Et20溶液（16_1毫升，48.3毫莫耳）至約〇°C下之含8·氯-2-(4-氟苯基）-咪唑并[1，2-α]吼畊（10.0 克，40·6毫莫耳）、乙醯基丙酮酸鐵（〇·71克，2.0毫莫耳）、 THF(240毫升）與ΝΜΡ(23毫升）混合物中。混合物以約1小 114289.doc -185 - 200800213 時時間回升至周溫。約丨小時後，反應冷卻至約〇。〇，再以 3 M MeMgBr之EhO溶液（4毫升，12毫莫耳）處理。混合物以約1小時時間回升至周溫。再過約1小時後，混合物加水中止反應，以EtOAc萃取。合併有機層，經硫酸鈉脫水。浪縮後，粗產，於矽膠上使用Et〇Ac為溶離液純化’產生所需產物之灰白色固體（9·6克，1〇〇%) : LC/ms (表 1 ’ 方法 b)Rt=：L8分鐘；MS m/z : 228·2 (Μ+Η).。步驟C : 2_(4-氟苯基）-8-甲基-3气八甲基硫烷基嘧啶基）_ 味嗤并[l，2-a] η比呼

在燒瓶中添加2-(4-氟苯基）-8-甲基咪峻并[1，2^]。比畊（4.8 克 21.〇毫莫耳）、4-填-2-(甲基硫）鳴唆（Frontier藥薇，9.4 克，31.7 毫莫耳）、Cs2C〇3(1(K3 克，31·7 毫莫耳）、pph3(22 Φ 克’ 8·4毫莫耳）與DMF(5〇毫升）。混合物真空脫氣，回充氮氣。在混合物中添加Pd(〇Ac)2((K95克，4.2毫莫耳），於約100°C下加熱約16小時。混合物冷卻至周溫，加水（2〇〇宅升）稀釋’以DCM(3x200毫升）萃取。合併之有機層經鹽水（200¾升）洗務，經硫酸納脫水，過渡，與減壓濃縮。經急驟管柱層析法純化（〇_5% MeOH: DCM)後，於EtOAc中磨製’產生標題化合物（4.30克，產率58%) : LC/MS(表1，方法 b)Rt=2.2分鐘；MS m/z ·· 352·3(Μ+Η)+ 〇 114289.doc -186 - 200800213 步驟D · 2-(4-氟苯基）-3-(2-甲磺醯基嘧啶基卜8-甲基咪唑并[1，2_α】吡畊

在含2-(4-氟苯基）-3-(2-甲基硫烷基嘧啶_4_基）_咪唑并 [1，2-α]吡畊（2.5克，7·1毫莫耳）之DCM(5毫升）與MeOH(500 φ 宅升）溶液之圓底燒瓶中，於周溫下添加Oxone'13.2克，， 21.3毫莫耳）之水（5〇毫升）懸浮液。於此溫度下攪拌反應約 1 · 5小時’此時加水（1升）’授拌溶液約3 〇分鐘，此時有燈色沉殿形成。濾出沉澱，經矽膠層析法純化（1〇〇0/〇 EtOAc)，產生標題化合物（125克，產率48%) : LC/MS(表 1，方法b)Rt=1.7分鐘；MS m/z : 384.1 (M+H)+。步驟E : 3·{4-[2-(4-氟苯基）-8-甲基咪唑并[ι，2-α] 比畊-3-基]-嘧啶-2-基胺基}-2,2-二甲基丙-1-醇

在含2_(4-氟苯基）-3-(2-甲磺醯基嘧啶-4-基）-8-甲基咪唑并[1，2_α]吡畊（1_50克，391毫莫耳）之ACN(30毫升）混合物中添加3-胺基-2，2-二甲基-1·丙醇（Lancaster藥廠，2.0克， 20毫莫耳）。加熱反應混合物至約80°C。約1·5小時後，反 114289.doc -187- 200800213 應冷卻至周溫與減壓濃縮。所得粗產物經矽膠層析法，經 DCM/Me〇H/NH4〇H純化（分段梯度，990 : 9 : 1，然後 980 1 8 · 2)’濃縮後產生油狀物。該油狀物溶於最少量 DCM中’添加庚烷至白色沉澱形成。懸浮液減壓濃縮。所得固體經庚烷磨製，過濾，產生標題化合物（1.36克， 86%) : LC/MS(表 1，方法g)Rt=2.41 分鐘；MS m/z : 407.2 (M+H)、實例#7 : 8-氣_2-(4-氟苯基）-3-(2-甲基硫烷基嘧啶_4_基）咪嗤并[1，2-έΐ】τι比p井

取含3-氣咐^井-2-基胺（1·3克，10毫莫耳）之1-曱基-2-吼咯淀酮（1毫升）溶液加熱至約150^，以約15分鐘時間滴加至含2-溴—1 _(4_氟苯基）-2-(2-曱基硫烷基嘧啶-4-基）乙酮（依據 Φ W0 2003〇〇〇682製備；0.34克，1毫莫耳）之1-甲基_2_吡口各咬酮（1毫升）溶液中。於約150。〇下攪拌約30分鐘後，混合物冷卻至周溫，以DCM稀釋，以1 N HC1萃取3次，以2N NaOH萃取6次。有機層經硫酸鈉脫水，與濃縮。粗產物經矽膠層析法，使用庚烷/EtOAc純化（分段梯度，5 : 1，3 : 1)，產生0.019克（5%)標題化合物·· LC/MS(表1，方法 b)Rt=2.28分鐘；MS m/z : 372.2 (M+H)+。實例#8 : 3-{4-[8-環丙基甲基-2-(4-氟苯基）咪唑并[1，2-αρ比 114289.doc -188 - 200800213 基】嘧啶-2·基胺基}-2,2-二甲基丙醇

HN、

OH 步驟A: 8-氣-2-(4-氟苯基）咪唑并

在單頸圓底燒狀中添加2-溴·1-(4_氟苯基）乙酮（125克， 564毫莫耳）與3_氯吡畊_2_胺（128·9克，965·2毫莫耳）後，添加ACN(750毫升）。混合物於回流下攪拌約24小時。反應混合物冷卻至約45°C後，真空排除溶劑，產生褐色固體。褐色固體懸浮於水（500毫升）中，在攪拌下，使用2.5 n NaOH(500毫升）驗化。攪拌混合物約3〇分鐘後，再以$ n HC1(300毫升）酸化，以DCM(5xl000毫升）萃取。合併之有 • 機層濾出不可溶物，以水（750毫升）洗滌後，以2·5 N HC1(4X750毫升）、2·5Ν Na〇H(500毫升）與水（2x500 毫升）洗滌，然後經硫酸鎂脫水，與過濾。濾液通過F1〇risil®填料 (直從3对X床3忖）浴離，重覆以DCM洗释，直到TLC不再檢測到產物為止。真空排除有機溶劑，產生黃色固體，懸浮於約80°C之2-丙醇（500毫升）中約15分鐘後，冷卻至約 30 C。濾出固體，以石油鱗[bp 30-60°C](2xl00毫升）與庚烷（2x100毫升）洗滌，排除雜質，於45〇c下真空乾燥，產生標題化合物（78.2克，55.4%) ·· LC/MS(表 1，方法g)Rt=2 48 114289.doc -189- 200800213 分鐘；MS m/z : 248·2 (M+H)+ 〇步驟Β . 8-環丙基甲基_2_(4-氟苯基）咪唑并„比畊

在保持約-30°C與-40°C之間之含（環丙基甲基）三苯基鱗溴化物（Alfa Aesar，20.3克，51毫莫耳）之無水DME(100毫 _ 升）懸浮液中’以1 〇分鐘時間添加2 · 5 Μ正丁基裡之己烧溶液（20.4毫升，51毫莫耳）。在約-30°C與-40°C之間攪拌約1 小時後’添加8-鼠-2-(4_氟苯基）味嗤并[1，2-<3]11比啡（5.74 克’ 23.2¾莫耳）。混合物回升至周溫後，於約85。〇下擾拌約2小時，此時添加Na2C〇3(2.70克，25·5毫莫耳）之水溶液 (50毫升），續加熱約15小時。冷卻至周溫後，混合物分溶於0·5 N HC1與CHC13之間，水相再經CHC13洗滌2次。合併之有機相經0·5 N HC1洗滌6次。合併之水相經NaOH調成鹼籲性，以EhO萃取。經硫酸鈉脫水後，濃縮，粗產物經矽膠層析法使用庚烧/EtOAc純化（梯度30-100% EtOAc)，產生 3.77克（61%)標題化合物之橙色固體：LC/MS(表1，方法 g)Rt=2_78分鐘；MS m/z : 268·2(Μ+Η)+。步称C · 8-環丙基甲基-2-(4-氟苯基）-3-(2-甲基硫烧基嘴咬_ 4-基）啼嗤并[l，2-a]elfc_ 114289.doc -190- 200800213

在燒瓶中添加8-環丙基甲基_2气‘氟苯基）咪唑并吼畊（5.84克，2 藥廠，8.27克， 21 ·8毫莫耳）、‘碘_2-(甲基硫）哺啶（Frontier ’ 32·8 毫莫耳）、cS2c〇3(1〇.7 克，32.8 毫莫耳）、PPh3(2.29克，8_73毫莫耳毫升）。混合物 φ 經通入^氣脫氣約5分鐘後，添加Pd(〇Ac)2(0.981克，4.37 毫莫耳），於約100°C下加熱約18小時。反應冷卻至周溫，真空排除溶劑’殘質溶於DCM與水中。經寅氏鹽（Ceiite®) 填料過濾後，分離有機層，水層經DCM萃取約5次，每次萃取均經寅氏鹽（Celite®)過濾，以打破乳化狀態。合併之有機相經硫酸鈉脫水，與濃縮。粗產物經矽膠層析法使用庚烧/EtOAc純化（梯度20-80% EtOAc)。濃縮後，殘質再溶於DCM中且再濃縮2次，產生5.16克（60%)of標題化合物 • 之綠色固體·· LC/MS(表1，方法g)Rt=3.43分鐘；MS m/z : 392.2 (M+H)+ 〇步驟D : 8-環丙基甲基-2_(4_氟苯基）-3-(2-甲磺酿基嘧啶_心基）咪唑并[l，2w】”比畊

在含8-環丙基甲基_2·(4_氟苯基）_3_(2_甲基硫院基哺咬 114289.doc -191 - 200800213 4-基）咪唑并[ι，2_α]吡畔（516克，13·2毫莫耳）之1)(：]^(5〇毫升）與MeOH(5〇毫升）溶液中添加〇x〇ne®(162克，26.4毫莫耳）之水溶液（50毫升）。快速攪拌約4小時後，混合物經飽和之NaaCO3溶液中和，以dcm萃取。合併之有機相經硫酸納脫水’與濃縮。粗產物經矽膠層析法使用庚烷/Et〇Ac 純化（梯度50-100% EtOAc)。濃縮後，殘質再溶於DCM中且再濃縮3次，產生4.77克（85%)標題化合物之黃色固體： LC/MS(表 1，方法g)Rt=2.68分鐘；MS m/z : 424.1 (M+H)+。步驟E : 3-{4-[8-環丙基甲基-2·(4-氟苯基）咪唑并【1，2-叶吼命-3-基】嚷#-2-基胺基}-2,2-二甲基丙-1-醇

取含8-環丙基曱基-2-(4-氣苯基）-3-(2-甲石黃醯基ρ密咬-4-基）咪唑并[1，2-α]吡畊（3·00克，7·08毫莫耳）與3-胺基-2,2-二曱基丙-1-醇（TCI-US藥廠，3.65克，35.4毫莫耳）之 ACN(100毫升）溶液於約85°C下加熱約2天。冷卻至周溫後，濾出所形成之沉澱，以ACN洗滌，真空乾燥，經矽膠層析法使用庚烷圯1〇人(：純化（梯度50-100%£1〇八〇，然後使用等濃度100% EtOAc)。濃縮後’殘質再溶於DCM中且再濃縮3次，產生無色泡沫狀物，於約55°C與約21鐸烘箱中真空乾燥約16小時，產生I·809克（56%)標題化合物之無色固體·· LC/MS(表1，方法g)1^3·01 分鐘；Ms w/z : 447.2 114289.doc -192 - 200800213 (M+H)+。實例#9 : 3-(2_曱磺醯基嘧啶·‘基）-2-(3_三氟甲基苯基卜咪唑并[1，2_α]吡畊7-氧化物

取3-(2-曱基硫烷基嘧啶_4_基）-2-(3-三氟曱基苯基）-咪唑并[1，2_α]吡啡（實例奸丄32，1.1克，2·84毫莫耳）溶於 DCM(42 毫升）與 MeOH(42.0 毫升）中。取〇xone(5.2克，8·46 毫莫耳）溶於水（25毫升），加至反應中。快速攪拌反應約15 小時。添加水與DCM，分層。水層經DCM(2x)萃取。合併之萃液經鹽水洗務，經硫酸納脫水，過渡與濃縮。殘質經矽膠層析法，依序使用EtOAc與5% MeOH之DCM溶液純化，浪及與Et：2〇磨製後，產生標題化合物（〇 _ ^25克， 10〇/〇) · LC/MS(表 1，方法 b)R产 1.46 分鐘；MS m/z : 436.1 (M+H)、實例#10 :環丙基-{4-[7-氧-2-(3-三氟曱基苯基）·咪唑并 [1，2 - β】11比呼-3 -基】-喊咬-2 -基}-胺

取3-(2-甲磺醯基嘧啶-4-基）·2-(3-三氟曱基苯基分咪唑并 114289.doc -193- 200800213 [1，2-α]吡畊7_氧化物（實例#9，〇·1〇克，〇_23毫莫耳）於 ACN(2毫升）中攪拌。添加環丙基胺（〇.1〇毫升，1.4毫莫耳），混合物於密封瓶中，於約80°C下攪拌一夜。冷卻反應與過濾。固體經ACN與Et20洗滌。固體於EtOH中加熱，過濾，乾燥後，產生標題化合物（0.075克，79%): LC/MS(表 1 ，方法分鐘；MS m/z ： 413.19 (M+H)+ 〇實例#11 :環丙基_{4-[2-(4-氟苯基）-7-氧咪唑并[1，2-«】吼 _-3-基]-,咬-2-基}-胺

取環丙基-{4-[2_(4-氟苯基）-7-氧咪唑并[l，2-flp比畊-3-基]-嘧啶-2-基}-胺（實例#4，0.10克，0.26毫莫耳）於ACN(2 毫升）中攪拌。添加環丙基胺（0·10毫升），混合物於密封瓶中’約80°C下攪拌一夜。冷卻反應與過濾。固體經ACN與 EUO洗滌。固體於EtOH中加熱，過濾，乾燥後，產生標題化合物（0.082克，87%) : LC/MS(表1，方法g)R严1.96分鐘；MS m/z : 363.28 (M+H)+。實例#12 : 6-乙基-2-(4-氟苯基）-3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基）·味嗤并[1，2·α】°比呼 114289.doc -194- 200800213

取6-氣-2-(4-氟苯基）-3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基）-咪唑并 [1，2·ίφ比畊（實例#F134，〇·25克，〇·27毫莫耳）、參（二亞苯甲基丙酮）二鈀（〇)(〇〇3〇6克，〇〇34毫莫耳）、碳酸鈉 (0.213克’ 2 〇毫莫耳）與三-第三丁基膦四氟硼酸鹽

(Strem ’ 0·0194克，〇·〇7毫莫耳）於水（0_645毫升）與二呤烷 (3.35毫升）中合併。反應經氮氣脫氣，添加乙烯基二羥硼酸四甲基乙二醇酯（0.227毫升，1.34毫莫耳），於約95°C下加熱反應一夜。反應倒至矽膠填料上，以Et〇Ac溶離。 EtO Ac溶液經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，與濃縮。添加乙醇（7·5毫升）、EtOAc(7.5毫升）與10%鈀/碳（0.050克）。以氫氣沖刷反應，於氫汽球下攪拌約4小時。反應過濾與濃縮。殘質經FCC使用1 : 1 EtOAc/庚烷純化後，與庚烷磨製，乾燥後，產生標題化合物（0.16克，65%) : LC/MS (表 1，方法 b)R,=2.52分鐘；MS m/z : 366.3 (M+H)+。實例#13:3-{4_【2-(2,4_二氟苯基）-8-甲基咪唑并[1，2-£|]吡基]咬-2-基胺基}_2,2-二曱基丙_1·醇

步驟A : 8-氣·2-(2,4-二氟苯基）_咪唑并[1，2-^|】吡畊 114289.doc •195- 200800213

P

取含2-溴-l-(2,4-二氟苯基）乙酮（107.31克，442.89毫莫耳）與3-氯吡畊-2-胺（98.00克，756.5毫莫耳）之ACN(800毫升）混合物於回流下攪拌約20小時。反應混合物冷卻至約 25°C後，收集所得固體。真空排除濾液之溶劑，產生褐色固體。此過濾法可避免因排除ACN所造成之結塊。合併之 φ 固體再懸浮於水（750毫升）中，在攪拌下使用2N NaOH(75Q宅升）驗化。約30分鐘後’產物分溶於DCM (9x1000毫升），濾出不可溶物，以促進萃取過程。合併有機萃液，與2.5 N HCl(4x750毫升）攪拌。有機層最後經2.〇 N NaOH(5〇0毫升）與水（2χ5〇0毫升）洗滌，經硫酸鎂脫水，經Florisil⑧填料過濾（直徑3吋X深3吋），以排除原始材料。 Florisil®填料經溶劑重覆洗滌至TLC不再檢測到產物為止。真空排除有機溶劑，產生黃色固體。固體懸浮於約 # 80°C之1PA(200毫升）中約15分鐘後，冷卻至約20°C。收集固體，以冰冷IPA(2x40毫升）洗滌後，以石油醚[bp3〇_ 60°C](3x80毫升）洗滌排除雜質。固體於約7〇。〇下真空乾燥一夜，產生標題化合物之黃色粉狀固體（69.75克，57%): LC/MS(表 1，方法g)R尸2.70分鐘；MS m/z : 266.1 (M十H)+ 〇步驟B : 2-(2,4_二氟苯基•甲基哞唑并【12^】吡畊

114289.doc -196 - 200800213 在加裝磁鐵攪拌器之3頸反應燒瓶中添加8_氯_2_(2,4_二氟苯基）咪嗤并[1，24]吼畊（40.00克，15〇6毫莫耳）、乙醯基丙酮酸鐵（2.66克，7.53毫莫耳）、四氫呋喃（97〇毫升）與 N-甲基吡咯啶酮（86毫升）。添加氮氣至燒瓶中，冷卻至約巧-OC(丙酮/DriKold冷卻槽）後，以約2〇分鐘時間滴加3撾 MeMgBr之EhO溶液（150毫升）。添加完畢後，於此溫度下攪拌反應約15分鐘，然後離開冷卻槽。反應混合物以約j 小時時間回升至周溫後，攪拌一夜。反應濃縮，殘質與水 (1000毫升）與EtOAc(1000毫升）攪拌約15分鐘。混合物經寅氏鹽（Cehte®)填料過濾排除鹽。使用EtOAc(3x25〇毫升）刮除寅氏鹽（Celite)填料並攪拌。分離鹼性水相，以 EtOAc(3x250^升）萃取。合併有機層，以水（3χ35〇毫升）洗滌’經硫酸鎂脫水，經F1〇risil®填料過濾，排除原始材料。排除溶劑’產生黃色固體，以煮沸之Me〇H(l25毫升）重覆處理’冷卻至約15它，攪拌添加石油醚[bp3〇_ _ 60 C](250毫升）。濾出固體，以石油醚[bp3〇 6〇cc](3x5〇毫升）洗條’於70°C下真空乾燥，產生標題化合物之淺黃色粉狀固體（23.25 克，64%) : LC/MS(表 1，方法 g)R,=2.42分鐘；MS w/z : 246.1 (m+H)+。步驟C ·· 2-(2,4-二氟苯基）-8-甲基_3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基）-咪唑并[1，2_«]吼啡

114289.doc 197- 200800213 取含三苯基膦（4.28克，16.3毫莫耳）、乙酸鈀（1.83克， 8.16毫莫耳）與dmf(90.0毫升）之混合物於約l〇〇°C下加熱約 20分鐘後，添加2-(2,4-二氟苯基）-8-甲基咪唑并[l，2-a]吡畊（1〇·〇克，40.8毫萬耳）、4_碘-2-(甲基硫）嘧啶（12.3克， 48.9毫莫耳）與乙酸铯（15 ·6克，81.6毫莫耳）。反應於约 l〇〇°C下加熱約17小時後，混合物加水（500毫升）與 EtOAc(500毫升）稀釋。攪拌約20分鐘後，經寅氏鹽填料過濾（直徑10公分X高4公分），以排除不可溶物。寅氏鹽填料經EtOAc(2xl50毫升）洗滌。分離水層，以EtOAc(2x250毫升）洗滌。合併之有機層經鹽水（2x200毫升）洗滌，經硫酸饈脫水，經Florisil®填料（直徑10公分X高4.5公分）過遽，與減壓濃縮。所得固體與Et2〇(300毫升）攪拌，過濾，再以 Et2〇(150毫升）洗滌，產生.之固體再與MeOH(50毫升）磨製，過濾，經MeOH(5〇毫升）洗務，於約55_65°C下真空乾燥，產生7·87克粗產物。此產物再經矽膠層析法，使用分段梯度DCM ·· EtOAc(4 : 1至7 : 3至3 : 2)純化，產生5·26 克（26%)2-(2,4-二氟苯基）-8-曱基·3-(2-甲基硫烷基鳴咬基）-咪唆并[1，2-(2]°比嗜/2-(2,4-二氟苯基）4-甲基味。坐并 [l，2-a]吡畊之約3 : 1混合物，其未再純化即用於下一個步驟。自未反應之起始原料再於反應條件下反應後可進一步回收產物· LC/MS(表1 ’方法b)Rt=2.14分鐘；m/z : 370.1 (M+H)+。步琢D · 2-(2,4-«—^氣本基(2-甲項釀基嘯咬-心基广心甲基咪唑并【1，2-α]吼畊 114289.doc -198· 200800213

在§ 2-(2，4 - 一氟苯基）-8-甲基-3-(2-甲基硫烧基哺σ定_4-基）-咪唑并[1，2-α]吡畊（5·26克，純度〜75%，10.7毫莫耳）之 DCM(90毫升）與MeOH(90毫升）溶液中添加Oxone'n」克，21.4毫莫耳）之水溶液（45毫升）。約16小時後，混合物加水（250毫升）稀釋，以DCM(3x200毫升）萃取。合併之有機層經鹽水（1〇〇毫升）洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾，與濃縮。粗產物經矽膠層析法，使用分段梯度DCM : EtOAc(3 : 1至3 : 2至1 : 1)純化。取含高量產物之溶離份自熱ACN中結晶。濾出所得固體，以ACN洗滌，於約70°C 真空乾燥約2小時，產生1.19克（28%)標題化合物。由管柱溶離份與濾液進一步純化後，再產生產物：LC/MS(表1，方法b)Rt=1.77分鐘；MS m/z : 402·1(Μ+Η)+ 〇步称E : 3-{4_[2-(2,4-二氟苯基）-8-甲基咪唑并[l，2-ap比畊-3-基】-嘧啶-2-基胺基卜2,2_二甲基丙β1_醇

在含2_(2,4-二氟苯基）_3_(2_甲磺醯基嘧啶-4_基）-8-甲基_ 咪唾并[l，2-ap比畊（ι·4克，3.5毫莫耳）之ACN(30毫升）溶液中添加 3-胺基-2,2-二甲基-丙-1-醇（Lancaster，0.79 克，7_7 114289.doc -199- 200800213 毫莫耳）。加熱混合物至約80°C。約16小時後，混合物再經 3-胺基_2,2-二甲基-丙-1-醇（Lancaster，0.20 克，ι·9毫莫耳）處理，於約80°C下加熱約4小時。混合物經矽膠填料過濾，以EtOAc溶離。蒸發溶液，與醚磨製後，過濾。固體溶於熱曱醇（〜1 〇宅升）。溶液冷卻，蒸發溶劑。所得固體於100°c下真空乾燥，產生標題化合物之白色固體（0β88 克，59%) : LC/MS(表 1，方法g)Rt=2.38分鐘；MS m/z : 425·2(Μ+Η)+，mp 173.8-174.5°C。 _ 實例#14 : 3·{4_[2_(4-氟苯基）-8-異丙氧基咪唑并[^^吡喷-3-基]-嘴咬-2-基胺基}-2,2-二甲基丙-1-醇

步驟A : 8·氣-2·(4·氟苯基）-味嗤并比呼 • p C，__

在單頸圓底燒瓶中添加2-溴-1-(4-氟苯基）乙酮（125克， 564毫莫耳）與3_氯吼畊_2_胺（128.9克，965.2毫莫耳）後，添加ACN(750毫升）。混合物於回流下攪拌約24小時。反應混合物冷卻至約45 °C後，真空排除溶劑，產生褐色固體。取褐色固體懸浮於水（500毫升）中，在攪拌下使用2.5 N NaOH(500毫升）鹼化。攪拌混合物約30分鐘後，再以5 n HC1(300毫升）酸化，以DCM(5xl000毫升）萃取。自合併之 114289.doc -200- 200800213 有機層濾出不可溶物，以水（75〇毫升）洗滌後，依序以2·5 N HCl(4x750毫升）、2·5 NNaOH(500 毫升）與水（2x500 毫升）洗滌，然後經硫酸鎂脫水，與過濾。濾液經F1〇risil®填料（直徑3吋X深3吋）過濾，重覆aDCM洗滌，TLC不再檢測到產物為止。真空排除有機溶劑，產生黃色固體，懸浮於約80°C之2-丙醇（500毫升）中約15分鐘後，冷卻至約3〇。〇。濾出固體，以石油醚[bp 3〇_6〇cc](2xl〇〇毫升）與庚烷 (2x100毫升）洗滌排除雜質，於45〇c下真空乾燥，產生標題化合物（78.2 克，55.4%) ·· LC/MS(表 1，方法g)Rt==248* 鐘；MS w/z ·· 248.2 (M+H)+。步驟B · 2-(4-氟苯基）-8-異丙氧基咪峻并[i，2-a]n比畊

取含無水IPA(25毫升）與鈉（〇·4克，17·4毫莫耳）之混合物於回流下加熱，直到鈉消耗為止。反應混合物冷卻至周溫，添加8-氯-2-(4-氟苯基）-咪唑并吡畊（依—般穿法 Β，使用3-氯吡畊·2-基胺與2-溴-1-(4-氟苯基）_乙蜩製備； 2·0克，8毫莫耳）。反應混合物於回流下加熱約2小時，♦ 卻至周溫，分溶於EtOAc與水之間。分層，有機相經硫酸鎖脫水’過濾，與蒸發。所得固體與庚烧磨製，產生1 克（70%)標題化合物·· LC/MS(表1，方法g)Rt=278分鐘· MS w/z : 272·2 (M+H)+。步驟C ·· 2-(4-氟苯基）-8-異丙氧基-3-(2-甲基硫烷基嘧啶·心 114289.doc -201 · 200800213

添加Pd(OAc)2(〇.233克，1毫莫耳）至含2-(4-氟苯基）_8_異丙氧基咪唑并[l，2-a]吼畊（1·43克，5·2毫莫耳）、4_破_2_(甲基硫）嘧啶（Frontier藥廠，1.96克，7.8毫莫耳）、 Cs2C03(2.57克，7·8毫莫耳）與Pph3(0.54克，2毫莫耳）之 DMF(6毫升）脫氣混合物中。所得反應混合物於約丨⑽它下加熱約4小時，冷卻至周溫，分溶於Et0Ac與鹽水之間。分離有機層，經硫酸鎂脫水，過濾，與蒸發。粗產物經矽膠層析法，使用庚烷/EtOAc(梯度，ιοοο/ο/ο。/。至5〇%/5〇%)純化’產生1.05克（5 1 %)標題化合物：lc/MS(表1，方法 g)Rt=3.45分鐘；MS m/z : 396.2 (M+H).。步驟D : 2-(4-氟苯基）-8-異丙氧基_3-(2_甲磺醯基嘧啶_4· 基）-味峻并[l，2-a]^b这井

添加含Oxone'3.17克，5.15毫莫耳）之水溶液（9毫升）至 έ 2-(4-氟-笨基）-8 -異丙氧基-3-(2•甲基硫烧基嘴咬-4-基）_ 114289.doc -202 - 200800213 口米峻并[l，2_a]呢畊（1.02克，2.57毫莫耳）之41毫升 DCM/MeOH(l : 1)溶液中。所得反應混合物於周溫下攪拌一夜’經飽和NaaCO3水溶液中和，以DCM萃取。有機相經硫酸鎂脫水，過濾，與濃縮。粗產物依序與]^6〇11與 ACN磨製，產生〇·387克（35%)標題化合物：lC/MS(表i，方法 g)Rt=2.69分鐘；MS m/z : 428.2 (M+H)+。步驟E : 3-{442_(4-氟苯基）-8-異丙氧基咪唑并u，2_a】e比畊_ 3-基]-喊咬-2-基胺基}-2，2-二甲基丙-1-醇

取§ 2-(4-氟本基）-8 -異丙氧基- 3-(2-曱石黃酿基哺11定_4_基）· 咪唑并[l，2-a]吼畊（0.16克，〇·37毫莫耳）與3-胺基-2,2-二曱基丙_1_醇（TCI-US藥廠，0.208克，0.74毫莫耳）之ACN(5毫升）懸浮液於約8 0 C下加熱一夜，產生透明溶液。反應混合物冷卻至周溫’蒸發揮發物質，所得殘質溶於Dcm，以水洗滌。有機相經硫酸鎂脫水，過濾，與蒸發，產生白色固體’與庚烧磨製’產生〇·1〇9克（64.7%)標題化合物之白色固體：LC/MS(表 1，方法g)Rt=3.01 分鐘；MS m/z : 494.2 (M+H)+。實例#15:{5-氣-4-[2-(4-氟苯基）冬甲基食嗤并[1，2411比务 3-基】-嘧啶-2-基卜環丙基胺 114289.doc -203 - 200800213

分批添加二氯異氰尿酸（〇·〇〇1克，0.04毫莫耳）至含環丙基-4-[2-(4-氟苯基）_8_曱基咪唑并吼畊_3_基]-嘧啶_ 2·基胺（實例m，0·050克，〇·14毫莫耳）之cHci3(2 5毫升）回流混合物中。反應混合物回流3小時，冷卻至室溫，以DCM稀釋，以飽*Na2C〇3水溶液洗滌。有機相經硫酸參鎂脫水，過濾，與蒸發。所得殘質經矽膠層析法，使用庚烷/EtOAc梯度純化（50 : 50至 0 : 100)，產生〇〇15 克（27%) 標題化合物。1^舰8(表1，方法8)心=2.71分鐘；]^/^: 393.2 (M+H)+。實例#16 · 2-(4_氟苯基）-3-(2-甲項醯基,咬_ 4-基）-8-甲基_ 咪唑并[l，2_a]吡畊-7-氧化物

取2-(4-1苯基）-8 -曱基-3-(2-甲基硫烧基嘯咬_4_基）味n坐并[l，2-a]吼畊（實例#F.1A，0·55克，1·6毫莫耳）溶於DCM(5 毫升），並冷卻至約0°C。混合物經m_CPBA(0.77克，3.1毫莫耳）之DCM(3毫升）溶液處理約5分鐘。使混合物慢慢回升至周溫’約4小時後’以Na2C〇3與水處理。分層，水層經 DCM萃取。合併之有機層經硫酸鈉脫水，傾析與濃縮。殘質經 FCC 使用 DCM/2.5% NH40H 之 MeOH 溶液（96 : 4)純 114289.doc -204- 200800213 化，濃縮後，產生標題化合物（0.050克，8%) : LC/MS(表 1，方法b)R,= 1.6分鐘；MS m/z : 400.1 (M+H)+。實例#17 : 3-{4-【2-(4-氟苯基）-8-甲基咪唑并[1，24】吼畊-3-基]嘧咬-2-基胺基}_2,2-二甲基丙酸

取3-{4-[2·(4-氟苯基）·8_曱基咪唑并[iha]吼畊_3•基]嘧咬-2-基胺基}-2,2-二甲基-丙酸乙酯（實例#Α·919，〇〇85 克’ 0.19毫莫耳）於Me〇H(3毫升）中稀釋，於周溫下，以 2·5 M NaOH(0.36毫升，〇·9毫莫耳）處理。約4天後，混合物經1.0 M HC1(0.90毫升，〇_9毫莫耳）中和，以DCM與水稀釋。分層，水層經DCM萃取。合併之有機層經硫酸鈉脫水’傾析與濃縮，產生標題化合物（〇〇36克，45%): • LC/MS(表 1 ’ 方法 wn ·9 分鐘；MS m/z : 421 ·3 (M+H)+。實例#18 : 8-氣_2-(4-氟苯基）-3-(2-曱磺醯基嘧啶基）咪唑并[l，2-a】^b唯

在3 2 (4-氟苯基）-3-(2-甲基硫烷基嘧啶基）咪唑并 [I，2♦比啡（製法#3 ’ 1〇12克’ 3毫莫耳）之DCM⑼毫升）與 114289.doc 200800213

MeOH(30毫升）溶液中添加〇χοη^(ΐ8·4克，30·0毫莫耳）之水溶液（100毫升），形成懸浮液。約5天後，混合物經飽和碳氫鈉溶液稀釋，以DCM萃取。有機相經硫酸鈉脫水，過濾，與減壓濃縮。粗產物2-(4-氟苯基）-3-(2-曱磺醯基喷啶-4-基）咪唑并[1,2-ap比畊-7-氧化物溶於DCM(20毫升），添加磷（III)醯氯（〇·46克，3毫莫耳）。攪拌一夜後，混合物分溶於DCM與飽和碳酸氫鈉溶液之間。有機層經硫酸鈉脫水，與濃縮。粗產物經矽膠層析法，使用庚烷/EtOAc純化 (梯度50-100% EtOAc)。濃縮後，殘質再溶於DCM中且再 >辰縮2次，產生〇 · 0 5 29克（2個步驟4%)標題化合物之白色泡沫狀物：LC/MS(表 1，方法g)Rt=2,42分鐘；MS m/z : 404.1 (M+H).。實例#19 : 3_{4-[2-(4-氟苯基）-8-甲氧基甲基味嗅并【i，2-ai 吡畊基】-嘧啶_2_基胺基}-2,2-二甲基丙-i•醇

步称A · 2-(4-氣苯基）-3-(2-甲確醜基喊咬_4_基）-8-曱氧基甲基-咪唑并[l，2-a]吡畊

於周溫下，在含2-(4-氟苯基Κ3_(2·曱基硫烷基嘧啶_4_ 114289.doc -206· 200800213 基）-味峻并[1，2-α]吼p井（實例#F.1A，4克，11·4毫莫耳）之 DCM(15毫升）與MeOH(500毫升）溶液之圓底燒瓶中添加含 Oxone®(21克，34.2毫莫耳）之水（30毫升）懸浮液。使反應於此溫度下攪拌約1·5小時，此時添加DCM(300毫升），再攪拌溶液約10分鐘，然後分離有機層，水層經DCM(3xl〇〇毫升）洗滌。合併之有機層經硫酸鎂脫水，與濃縮。所得黃色固體自熱ACN中再結晶，產生標題化合物，其在2-(4-氟苯基）-3-(2-甲磺醯基嘧啶-4-基）-8-甲基咪唑并[1，2-α]吡畊中包含3-10%雜質（2.05克，產率〜47%)。步驟B ·· 3-{4-[2-(4-氟苯基）-8•甲基咪唑并【1，2-α] ”比畊-3_ 基】-嘧啶-2-基胺基}-2,2-二甲基丙-1-醇

於周溫下，在含2-(4-氟苯基）-3-(2-甲磺醯基嘧啶-4-基）-8-甲氧基甲基咪唑并[i，2_ap比畊（3 〇5克，7.95毫莫耳2-(4-氟苯基）-3-(2-曱磺醯基嘧啶_4_基）-8-甲基咪唑并[l，2-a]nb 畊中含約2-3%雜質）之ACN(70毫升)溶液之圓底燒瓶中添加 3-胺基-2,2 - 一甲基-丙-1-醇（Lancaster，4.1 克，96.8 毫莫耳），然後加熱至約80X：約3小時。然後冷卻反應至周溫，分成一批2〇〇_3〇〇毫克使用RP-hplc純化（表1，方法i)。合併純溶離份，濃縮排除有機溶劑。自水層過濾得到沉澱，真空乾燥一夜’產生標題化合物之白色固體（〇.〇54克，產 114289.doc -207- 200800213 m/z ' 率 1.5%)。LC/MS(表 1，方法 b)Rt=1.77分鐘；MS 414·0 (M+H)+ 〇

114289.doc • 208 -

Claims

200800213 十、申請專利範圍： 1· 一種式（I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、其代謝物、其異構物或其前藥，

其中 Z為視需要經取代之芳基或雜芳基； X與Y分別獨立為N、CR4或N-氧化物，但其限制條件為X 與Y不可同時為CR4或X與Y不可同時為N-氧化物； A為N、CR4或氧化物； R1 與 R10分別獨立為Η、OH、F、Cl、Br、I、CF3、CN、 OCF3、硝基或胺基；或 R1與R1G分別獨立選自下列各物所組成群中之視需要經取代之基團··芳基氧、（Ci-CJ烷基、（CVC6)烷氧基、（(V c6)烷基-CKCVCO 烷基、（c2-c8)烯基、（c2_c8)炔基、 (C3-C8)環烷基、（c3-C8)環烷基（Cr-C6)烷基、雜環基、芳基、-COdCVCd烷基、-CONR5R6、-S02NR5R6、so⑷烷基、-NHCOR5、-NHS02R5、-Nacvcd 烷基）COR5、 -NGCi-CO烷基）S02R5、NR5R6、〇(<^-(：6)烷基-R7與（Ci- 114289.doc 200800213 C6)烷基R7 ; Q為N(R2)、Ο、S或為一鍵結； -C(0)_〇-、_c(0)- L為一鍵結、（CVC6)烷基、C(0) n(h)-、so或so2; R係選自下列各物所組成群中： -NR2C(0)R5 、 -NR2C(0)2R5 OR2 與 γ Y (CH2)n (ch2) -()〇

Η、-C(〇)NR5R6、 ' C(〇)〇R2 、 \ n(R2)2 ;或 R3係選自下列各物所組成群中之視需要經取代之基團： ^•基、雜環基、雜環基烧基芳基、1，4_二氧雜螺[45]癸烧、氮雜雙環[3·2·1]辛烧與氮雜雙環[2·2.2]辛烧；或 R3係選自下列各物所組成群中之視需要經取代之基團： (CVC9)烷基與（C3-C8)環烷基；其中（CrC9)烷基與（CrC8)環烷基視需要經一個或多個 (CVC6)烷基、（CVC6)烷基 _〇R2、OR2 或 n(R2)2 取代； R2每次出現時，分別獨立為Η或（C1-C4)烷基；

R4 為 Η、OH、F、Cl、Br、I、CF3、CN、OCF3、硝基或胺基；或 R4係選自下列各物所組成群中之視需要經取代之基團： (CVC6)烷基、（(VC6)烷氧基、芳基氧、（c2-C8)烯基、 (C2-C8)炔基、雜環基、芳基、_c〇NR5R6、-so2nr5r6、 _so⑷烧基、_nr2cor5、_NR2S〇2r5、_NR5r6、-coycv C6)烷基、·Ν(((：ι-(：4)烷基）CO-R5 或-NCCCVCd烷基）S02-R5 ； 114289.doc -2 - 200800213 R與R分別獨立為Η，或分別獨立選自下列各物所組成群中之視需要經取代之基團：（CVC6)烧基、（CVC6)燒氧基（C2 C6)羥基烷基、（c2-c6)胺基烷基、（c3-c8)環烷基、芳基與雜環基；或 /、/、八所附接之N原子共同形成視需要經取代之雜芳基或雜環基環； R為CF3、NR R6、on、（CVCJ燒氧基或視需要經取代之（C3-C8)環烷基； m為0、1或2 ; η為0、1、2;及 ρ為 1、2、3或 4。 2·如請求項1之化合物、其醫藥上可接受之鹽、其代謝物、其異構物或其前藥，其中Ζ為視需要經取代之芳 3·如請求項2之化合物、其醫藥上可接受之鹽、其代謝物、其異構物或其前藥， R為H、C1、甲氧基、甲基、乙基、異丙基、〇ch(cH3)2、 OCH2CF3 、0CF3、OCH2- 丙基、CH2-環丙基、 nhch3、N(CH3)2、nh2、och2ch2och3、〇ch2ch(ch3)2 或環丙基； R10為 Η ; X為N或N-氧化物； Y為 CR4 ; Z為視需要經取代之蔡基或視需要經取代之苯基，其中 114289.doc 200800213 一個或多個取代基係選自下列各物所組成群中·· F、 c卜 cf3與 CH3 ; A為N ; Q 為 N(R2) ; L為一鍵結、CH(CH3)、（CVCO烷基或 C(O); 3 R係選自下列各物所組成群中之視需要經取代之基團·· (C2_C5)烧基、環丙基、環戊基與環己基，其中烷基、環丙基、環戍基與環己基視需要經一個或多個烷基、〇R2 ® 或n(r2)2取代；或 R係選自NHC(0)R5或下列各物所組成群中之視需要經取代之基團·叶咩基、苯基、痕咬基、哺咬基、0比洛咬基、四氫呋喃基、四氫硫Π比喃基、嘧吩基、c(〇)〇R2、四氫吡喃基、1，4·二氧雜螺[4·5]癸烷、氮雜雙環[2.2.2] 辛烷、氮雜雙環[3.2.1]辛烷 ® 其中一個或多個取代基係選自下列各物所組成群中：烷基、烷基-OR2、OR2、NR2、S(0)2-CH3、 c(o)ch3、c(o)oc(ch3)3、C(0)CH20H、甲基、酮基與COOH; R2為Η、甲基或第三丁基； R4為Η、甲基、乙基、〇CH3或C1 ;及 R5為甲基或OC(CH3)3。 4·如請求項3之化合物、其醫藥上可接受之鹽、其代謝 114289.doc 200800213 物、其異構物或其前藥，其中 R1為H、甲氧基、曱基、乙基、異丙基、〇CH(CH;)2、 OCH2CF3、OCH2_ 環丙基、CH2-環丙基、NHCH3、 N(CH3)2、nh2、〇ch2ch2och3 或〇ch2ch(ch3)2 ; X為N ; Z為未經取代之萘基或視需要經一個或多個F、、cf3 或甲基取代之苯基； L為一鍵結、CH(CH3)或CH】；

R係選自下列各物所級成群中之視需要經取代之基團：環丙基、環戊基、環己基與（C^C：5)烷基，其中一個或多個取代基係選自下列各物所組成群中··烧基、烧基_ OR2、OR2與 N(R2)2 ;或 R3係選自下列各物所組成群中之視需要經取代之基團·· 苯基、哌啶基、四氫吼喃基、四氫硫吼喃基、嘧吩基、 1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷、氮雜雙環[3·2·1]辛烷、

其中一個或多個取代基係選自下列各物所組成群中：烧基、烧基 OR2、OR2、S(0)2-CH3、C(0)CH3、 C(0)0C(CH3)3、C(0)CH20H、甲基與COOH ; R2為H或第三丁基；與 R4為Η、甲基或乙基。如請求項4之化合物、其醫藥上可接受之鹽、其代謝物、其異構物或其前藥，其中 114289.doc 200800213 R1為Η、甲氧基、曱基、乙基、OCH(CH3)2或CH2-環丙基； Y為 CH ; Z為苯基，其視需要經一個或多個F、Cl、CF3或甲基取代；其中取代基可在間位、對位或二取代之鄰位、對位； R3係選自下列各物所組成群中：未取代之環丙基、未取代之苯基、未取代之環戊基、未取代之環己基、未取代之嘧吩基、

經一個或多個烷基、烷基-OR2或OR2取代之（C3-C5)烷基與經 s(o)2-ch3、c(o)ch3、c(o)oc(ch3)3、c(o)ch2oh 或COOH取代之哌啶基；及 R2為Η或第三丁基。 6.如請求項5之化合物、其醫藥上可接受之鹽、其代謝物、其異構物或其前藥，其中 R1為Η、甲氧基、甲基、OCH(CH3)2或-CH2-環丙基； Q 為 N(H); L為一鍵結或CH(CH3);及 R3係選自下列各物所組成群中：未取代之環丙基、未取代之環戊基、未取代之環己基、未取代之苯基、 \/χ〇Η ^X0H \〇C0H ί 1 1 與哌啶基，其中哌啶基經s(o)2-ch3或c(o)ch3取代。 114289.doc 200800213 如明求項6之化合物、其醫藥上可接物、其異構物或其前藥，其中該化合物為代謝

Ο

人JN OH

OH

8·-種式⑴化合物，、其醫藥上可接受之鹽構物或其前藥，〜其代謝物、其異

(I) 其中 Z為視需要經取代之芳基或雜芳基； X與Y分別獨立為N、CR、N_氧化物，但其限制條件為 114289.doc X 200800213 與Y不可同時為CR4或X與γ不可同時為N-氧化物； A為N、CR4或N-氧化物； R1 與 R1。分別獨立為 Η、〇H、F、CH、Br、I、CF3、CN、 OCF3、硝基或胺基；或

R1與R1G分別獨立選自下列各物所組成群中之視需要經取代之基團：芳基氧、（Cl_c6)烷基、（Ci_c6)烷氧基、（c「 c6)烧基-0-(Cl-C6)烧基、（c2-c8)稀基、（c2-c8)快基、 (c3-c8)環烷基、（c3-c8)環烷基（Ci_c6)烷基、雜環基、芳基、·COyCrQ)烷基、_CONR5r6、-S02NR5R6、so⑷烷基、·NHCOR5、-NHS02R5、-Nacvcj 烷基）COR5、 -Ν(((ν(：4)烷基）S02R5、NR5R6、CKCrCd 烷基-R7 與（Cl_ c6)烷基R7 ; Q為N(R2)、o、s或為一鍵結； L 為一鍵結、（Cr-C6)烧基、C(O)、-C(0)-〇-、-c(〇)-N(H)-、SO或 S02 ; R3係選自下列各物所組成群中：H、-C(〇)NR5R6、 -NR2C(0)R5 、 -NR2C(0)2R5 、 (CH2)n\〇R2 或 /(CH2)m\/(CH2)n\ ()P V X 'N(R2)2 ;或厶()P R3係選自下列各物所組成群中之視需要經取代之基團：芳基、雜環基、雜環基烧基芳基、1，4-二氧雜螺[4 5]癸烷、氮雜雙環[3.2.1]辛烷、氮雜雙環[2·2·2]辛燒、（Ci_ C9)烷基與（C3-C8)環烷基；其中（CrC9)烷基與（C3_C8)環烷基視需要經一個或多個 114289.doc -8 - 200800213 (CVC6)烧基、（CrD 烧基-OR2、〇r2 或 N(R2)2 取代； R2每次出現時，分別獨立為H或（CrCU)烷基； R4為 Η、OH V F、cn、Br、I、CF3、CN、OCF3、硝基或胺基；或 R係選自下列各物所組成群中之視需要經取代之基團： (cvd烧基、（cvd烧氧基、芳基氧、（C2_c8)烯基、 (C2-C8)炔基、雜環基、芳基、_c〇NR5R6、-S02NR5R6、 _SO(n)炫基、-NR2C0R5、_nr2S02r5、_NR5R6、 c6)烷基、-Ν(((ν(：4)烧基）CO-R5 或·Ν(((ν(：4)烧基）S02-R5 ； R5與R6分別獨立為H，或分別獨立選自下列各物所組成群中之視需要經取代之基團：（Ci-c：6)烷基、（Ci-C6)烷氧基、（c2-c6)羥基烷基、（c2_C6)胺基烷基、（(VC8)環烷基、芳基與雜環基；或 R與R與其所附接之N原子共同形成視需要經取代之雜芳基或雜環基環； R7為CF3、NR5R6、OH、（CVC6)烷氧基或視需要經取代之（C3-C8)環烷基； m為〇、1或2 ; η為 0、1、2 ;及 Ρ為 1、2、3或 4。 9·如請求項8之化合物、其醫藥上可接受之鹽、其代謝物、其異構物或其前藥，其中Ζ為視需要經取代之芳基0 114289.doc 200800213 ι〇·如請求項9之化合物、其醫藥上可接受之鹽、其代謝物、其異構物或其前藥， R1為Η、甲氧基、甲基、乙基、異丙基、〇cH(CH3)2、 OCH2CF3、〇CH2-環丙基、ch2-環丙基、nhch3、 N(CH3)2、NH2、OCH2CH2OCH3、〇CH2CH(CH3)2或環丙基； R10為 Η ; X為Ν或Ν-氧化物； ® Υ為 CR4; Z為視需要經取代之萘基或視需要經取代之苯基，其中一個或多個取代基係選自下列各物所組成群中：F、 C卜 cf3與 CH3; A為N ; Q為 N(R2); L為一鍵結、CH(CH3)、（Cl-C4)烷基或 C(〇); φ r3係選自下列各物所組成群中之視需要經取代之基團： (C^C5)烧基、環丙基、環戊基與環己基，其中烷基、環丙基、環戍基與環己基視需要經一個或多個烷基、〇R2 或N(R2)2取代；或 R係選自NHC(0)R5或下列各物所組成群中之視需要經取代之基團·叶畔基、本基、派唆基、喷咬基、0比略咬基、四氫吱喃基、四氫硫吡喃基、嘧吩基、四氫吡喃 0R2 與^力 114289.doc •10- 200800213 基、丨，4_二氧雜螺[4·5]癸烷、氮雜雙環[2·2·2]辛烷、氮雜雙環[3·2·1]辛烷、其中一個或多個取代基係選自下列各物所組成群中：烧基、烷基-OR2、OR2、NR2、S(0)2-CH3、 c⑴)ch3、c(0)ac(CH3)3、c(〇)CH2〇h、甲基、氧代基與C〇〇H ; R為H、甲基或第三丁基； R4為Η、乙基、〇ch3或ci ;及 R5為曱基或〇c(ch3)3。 11_如凊求項1〇之化合物、其醫藥上可接受之鹽、其代謝物、其異構物或其前藥，其中 R1為H、甲氧基、甲基、乙基、異丙基、〇ch(CH3)2、 0CH2CF3、〇CH2-環丙基 ' CH2-環丙基、NHCH3、 N(CH3)2、NH2、〇CH2CH2OCH3 或〇ch2CH(CH3)2 ; X為N ; z為未經取代之萘基或視需要經一個或多個F、C1、cf3 或甲基取代之苯基； L為一鍵結、CH(CH3)或CH2 ; R3係選自下列各物所組成群中之視需要經取代之基團：環丙基、環戊基、環己基與（C3_C5)烷基，其中一個或多個取代基係選自下列各物所組成群中··烷基、烷基· OR2、OR2與 N(R2)2 ;或 R係選自下列各物所組成群中之視需要經取代之基團·· 苯基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、嘧吩基、 114289.doc -11 · 200800213 1，4-二氧雜螺[4·5]癸烷與氮雜雙環[3.2.1]辛烷或

其中一個或多個取代基係選自下列各物所組成群中：烷基、烷基OR2、OR2、S(0)2-CH3、C(0)CH3、C(0)0C(CH3)3、 C(0)CH20H、COOH與曱基； R2為H或第三丁基；與 R4為Η或乙基。 12. 如請求項11之化合物、其醫藥上可接受之鹽、其代謝物、其異構物或其前藥，其中 R1為Η、甲氧基、甲基、乙基、OCH(CH3)24 CH2-環丙基； Y為 CH ; Z為苯基，其視需要經一個或多個F、Cl、CF3或曱基取代；其中取代基可在間位、對位或二取代之鄰位、對位； R3係選自下列各物所組成群中：未取代之環丙基、經一個或多個烷基、烷基-OR2或OR2取代之（C3-C5)烷基、未取代之苯基、未取代之環戊基、未取代之環己基、未取代之嘧吩基與經s(o)2-ch3、c(o)ch3、c(o)oc(ch3)3、 C(0)CH20H或COOH取代之哌啶基；及 R2為Η或第三丁基。 13. 如請求項12之化合物、其醫藥上可接受之鹽、其代謝物、其異構物或其前藥，其中 R1為Η、甲氧基、甲基、0〇1((：113)2或-(：112-環丙基； 1142S9.doc • 12 - 200800213 Q 為 N(H); L為一鍵結或CH(CH3);及 R3係選自下列各物所組成群中：未取代之環丙基、未取基、未取代之環己I、未取代之苯基、〇H與哌啶基，其中哌啶基係經S(0)2_CH3或 c(o)ch3取代。 14.如請求項13之化合物、其醫藥上可接受之鹽、其代謝物、其異構物或其前藥，其中化合物為

Λ

15. 一種式（I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、其代謝物、其異構物或其前藥， 114289.doc -13- 200800213

其中 ⑴ z為視需要經取代之芳基或雜考基； X與γ分別獨立為N、CR4*N_氡化物，但其限制條件為x 與Y不可同時為CR4或X與γ不可同時為N-氧化物； A為N或CR4 ; R 為 H、F、α、Br、I、CF3、CN、OCF3、（CVC6)嫁基、（CrCJ烷氧基、硝基、胺基、芳基氧、（C2_C8)烯基、（c2-c8)炔基、雜環基、芳基、-C〇nr5r6、 -S02NR5R6、-SO(n)燒基、-NR2C0R5、_皿28〇2尺5或 -NR5R6 ; R 與 R 分別獨立為 Η、F、Cl、Br、I、CF3、CN、〇cf3、硝基、胺基、芳基氧、（Ci_c6)烷基、烷氧基、（c2-c8)烯基、（c2_C8)炔基、雜環基、芳基、 ccmcvCs)烷基、_conr5r6、 s〇2Nr5r6、s〇⑷烧基、-NHCOR5、-NHS〇2R5、叫⑹-⑸烷基）c〇r5、 -N((Ci-C4)烧基）S02R5或nw · 114289.doc -14- 200800213 R5與R6分別獨立為Η、（Ci-CQ烷基、（c2-C6)羥基烷基（C2 胺基烧基、（CVCg)環烧基、芳基或雜環基；或R與R與其所附接之N原子共同形成雜芳基或雜環基環； Q為N(R2)、〇、s或為一鍵結； R2為Η或（CrC4)烷基； L 為一鍵結、（q-CU)烷基、C(O)、-C(〇)-0-、-C(〇)· • N(H)'或 S02; R3為Η、視需要經一個或多個〇R2或n(r2)2取代之烷基、視需要經一個或多個OR2或N(R2)2取代之（c”c8) 環烧基、視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜環基；及 η為 0、1、2 〇 16·如請求項15之化合物、其醫藥上可接受之鹽、其代謝物、其異構物或其前藥，其中Ζ係選自下列各物所組成群中之視需要經取代之基團：苯基、萘基、氮雜吲哚基、苯并（b)噻吩基、笨并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噚唑基、苯并噻唑基、笨并噻二唑基、苯并硫苯基、苯并嘮二唑基、呋喃基、咪味基、咪唾并σ比淀基、，鳴基、，哈琳基、i嗤基、異, 哚啉基、異嘮唑基、異達唑基、嘮二唑基、嘮唑基、噪呤基、吡喃基、吡畊基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吨咯基、吡咯并P，3-d]嘧啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、嗤 114289.doc -15- 200800213 啉基、喹唑啉基、三唑基、噻唑基、四氫吲哚基、四唑基、嘧二唑基、嘍吩基、硫嗎啉基、硫苯基、三唑基與托烧基。 17·如請求項16之化合物、其醫藥上可接受之鹽、其代謝物、其異構物或其前藥，其中Z視需要經一個或多個取代基取代，各取代基分別獨立選自下列各物所組成群中：F、ci、Br、I、CF3、 CN、〇CF3、硝基、胺基、芳基氧、（Ci_c6)烷基、 c6)烧氧基、（C2-C8)浠基、（C2-C8)炔基、雜環基、芳基、-CONR5R6、-S02NR5R6、-SO(n)烧基、-NHCOR5、 -NHS02R5、_N((Ci-C4)烷基）COR5、-N((CrC4)烷基）so2r5或-NR5R6。 1 8 ·如睛求項1 7之化合物、其醫藥上可接受之鹽、其代謝物、其異構物或其前藥，其中Z為視需要經取代之苯基、萘基、呋喃基或硫苯基。 19.如晴求項18之化合物、其醫藥上可接受之鹽、其代謝物、其異構物或其前藥，其中Z為苯基或萘基，其視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：F、C1、曱基、CF3與〇CF3。 20·如請求項19之化合物、其醫藥上可接受之鹽、其代謝物、其異構物或其前藥，其中Z為視需要經取代之苯基’其間位或對位經F、C1、甲基、CF3與〇CF3取代。 21·如請求項18之化合物、其醫藥上可接受之鹽、其代謝物、其異構物或其前藥，其中Ri為Η或鹵基。 114289.doc -16- 200800213 22. 如明求項19之化合物、其醫藥上可接受之冑、其代謝物二其異構物或其前藥，其中Rl。為H、齒基或_nr5r6。 23. 如明求項22之化合物、其醫藥上可接受之鹽、其代謝物、其異構物或其前藥，其中Rl〇為H。 24. 如請求項18之化合物、其醫藥上可接受之鹽、其代謝物、其異構物或其前藥，其中入為1^。 25·如請求項18之化合物、纟醫藥上可接受之鹽、其代謝物、其異構物或其前藥，其中R2為Η。 26· 士明求項1 8之化合物、其醫藥上可接受之鹽、其代謝物、其異構物或其前藥，其中L為一鍵結或C〇。 27.如請求項18之化合物、其醫藥上可接受之鹽、其代謝物、其異構物或其前藥，其中R3係選自下列各物所組成群中之視需要經取代之基團：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、·ί：(Η)((：Η3)苯基、-C(H)(CH2CH3)苯基、派咬基、N-酿基旅啶基、四氫吡喃基、（c2_C5)烷基、氮雜雙環 [2·2·2]辛烷、氮雜雙環[3.2el]辛烷、吖咩基、丨，‘二氧雜螺[4 · 5 ]癸燒、ϋ比ϋ定基、。比p各咬基、四氫吱喃基、四氫硫 °比喃基、噻吩基與NHC(0)R5。 114289.doc -17- 200800213 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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