TW200536537A - Novel compounds - Google Patents

Description

200536537 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於一種治療活性化合物，其為黃嘌呤衍生物； 一種製造該衍生物之方法；一種含有該活性化合物之醫藥 5 調配物；及該化合物於治療之用途，特別是用在HM74A 受體之活化作用下產生的疾病或該受體之活化作用有利之 疾病治療。 【先前技術】 10 血脂肪異常是用於說明患有畸變的脂蛋白外型的個體 之一般術語。臨床上，用於治療患有血脂肪異常及因此有 心血管疾病風險的病人之主要化合物種類為史塔丁藥物 (statins)、纖維酸類衍生物（fibrates)、膽汁酸(bile-acid)結合 的樹脂類及於驗酸。於驗酸(Niacin，維生素B)在臨床上已 15 被用在患有各種形式的血脂肪異常的病人上超過40年，菸 驗酸作用的主要態樣是藉由激素敏感性三酸甘油脂解脂酶 (HSL)之抑制作用，其造成血漿非酯化脂肪酸(NEFA)之降 低，其之後改變肝脂肪代謝而減少LDL及VLDL(低密度脂 蛋白及非常低密度脂蛋白）的輸出。減少的VLDL量視為降 20 低膽固醇酯轉移蛋白質（CETP)活性，因而造成增加的 HDL(高密度脂蛋白）量，其為所觀察的心血管受益之原 因。因此，菸鹼酸在脂蛋白外型產生一非常希望的改變： 減少VLDL及LDL之量同時增加HDL。菸鹼酸亦已證明 具有改善疾病的益處、減少動脈粥狀硬化性損害之漸進及 200536537 增加動脈粥狀硬化性損害之消退、及在數個試驗令減少心 血管事件之數目。 藉由終驗酸治療所觀察到的HSL抑制作用是以由腺甘 酸環化酶之G-蛋白質-介導的抑制作用弓|起的細胞環腺一 5磷酸酯（cAMP)之下降而介導的。近來，該G_蛋白質偶合的 受體HM74及HM74A已被確認為終驗酸之受體(pcT專利 申請案 WO02/84298 ; Wise 等人，j. Biol Chem，2〇〇3， 278(11)，9869-9874)。人類 HM74A 之 DNa 序列可在 Genbank中發覌；登錄號碼AY148884。另外二個文獻支持 1〇 此項發現（Tunaru 等人，Nature Medicine，2003，9(3)， 352-255 ’ 及 Soga 專人 ’ Biochem Biophys Res Commun·， 2003 ’ 303(1) ’ 364-369) ’然而’該命名稍有不同，在Tunaru 文獻中術語人類HM74事實上為HM74A及在Soga文獻中 HM74b與HM74A相同。隨著暴露於於驗酸，被轉染為表 15 達HM74A及/或HM74之細胞獲得引出GiG-蛋白質介導的 反應之能力。在缺乏HM74A(m-PUMA-G)菸鹼酸之同源基 _ 因的小鼠無法減少血漿NEFA量。 在先前技術中已合成及揭露特定的黃11票呤衍生物，例如 EP0389282揭露作為心血管疾病之潛在的介導體之黃嘌呤 20 衍生物，由 Jacobson 等人於 J. Med· Chem·，1993，36, 2639-2644文獻中已確認一範圍的黃嘌呤衍生物為腺甘酸 受體拮抗劑。 我們現再提供一組黃嘌呤衍生物其為菸鹼酸受體 HM74A之選擇性激動劑，及因此有利於治療、預防及抑制 200536537 ί =之活化作用下促成的疾病或該受體之活化作用受 【發明内容】 5 10 15 20 本發明提供一種治疼、、+ 於治療上的用it，特別Ή生黃嗓吟衍生物及這類衍生物 質代謝疾病包括血脂肪里乍用一又盈之疾病>σ療，尤指脂 血脂肪異常及混合性金脂肪吊t血脂^白f(例如糖尿性 、产 ^ 細肪異吊），心臟哀竭，高膽固醇血 $ :血H病包括動脈高粥樣硬化症、阻塞性動脈硬化 症及焉二酸甘油自旨症。如是，亦發現該化合物亦可有效作 為冠狀動脈疾病、血栓、心絞痛、慢性腎衰竭、末梢血管 疾病及中風甚及與類型II糖尿病、類型〗糖尿病、胰島素 抗性、咼血脂肪異常、神經性厭食症，肥胖症結合的心血 管適應症之治療劑。該化合物亦可用於治療炎性疾病或症 狀，另如下說明。 所述的中間物、調配物、方法及程序在本文形成本發明 之另外範圍。 &用之詳細說明 根據本發明之一範圍，其提供一式(1)之化合物： •R3 (I) 8 0 200536537 及其生理官能性衍生物，其中 R為選自·氫及Cm燒基，其可視情況以一或多個選自cn 及CF3之基團取代； R2為選自·· C^h)未取代的烷基，具一或多個選自氟及cn 5之基團取代的Cmo烷基，C5烯基，未分支的C4烯基，及 以環烷基取代的Cw烷基；及 R3為選自鹵素及CN ; φ 其限制條件為： (1)當R3代表C1，及R1代表乙基時，R2不為丙基； 1〇 (η)當R3代表Br，及R1代表丙基時，R2不為丙基； (ni)當R3代表C1或Br，及R1代表丁基時，R2不為丁基； 及 (iv)當R1代表CU4烷基、CH2CN或(CH2)3CF3時，R2不為 分支的燒基。 15 該化合物用於在HM74A受體之活化作用下產生的疾病 _ 或該受體之活化作用受益之疾病之治療，尤指脂質代謝之 疾病包括血脂肪異常或高血脂蛋白症（例如糖尿性血脂肪 異常及混合性血脂肪異常），心臟衰竭，高膽固醇血症，心 血官疾病包括動脈高粥樣硬化症、阻塞性動脈硬化症，及 20同二酸甘油酯症。如是，亦發現該化合物可有效作為冠狀 動脈疾病、血栓、心絞痛、慢性腎衰竭、末梢血管疾病及 =風甚及與類型II糖尿病、類型I糖尿病、胰島素抗性、 南血脂肪異常、神經性厭食症，肥胖症結合的心血管適應 症之治療劑。如本發明這類化合物發現可用作為 200536537 =====^犧動劑。 5 15 =2)—-更一具二 二：N 於一特定的具體實施中，R2 基，具一或多個CN之 的1自=10未取代的烧 氣取代的cu基，或多， 基偶娜具-或=取=

及以環烷基取代的（:“烷美。爭姓力^2·5烷基，C5烯基； 取代的η-烧基，例如戊:土 、別是R2為選自“未 (CH.3CN 以氟完全飽和，例如(CH2)23CF3;及c 疋末端碳 -個雙鍵，例如雙鍵位於第4個及第5 5個石/，別是僅有 於-特別的具體實施巾，r3代表 ^ 烯基）。 為選自：氣及溴。最特別地，R3代表氯寺別地’ R3 據了解本發明包括任何特別的具 上述本文中所述的特別的取代基之全部组合。5及涵蓋 f發明之特別的化合物包括： (8-氣-2,6-二_基]，2,6,7_四氳抓嗓呤_3南乙於 3-丁基-8-氯-3,7-二氫_1H-嗓呤_2,6_二_，月 8_氯小甲基_3姆3,7_L票呤_2,6二_， 8-虱-3-(4,4,4-三氟丁基邮二氫孤 8-漠小曱基i戊基_3,7_二氫_m “票吟_2,6_二綱:_， 20 200536537 8-氯-3-(3,3,3-三氟丙基)-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮， 8-氯-1-丙基-3-(2,2,2-三氟乙基）-3,7-二氮_111-°票吟-2,6-二 酮， 3- 丁基-8_氯-1-甲基-3,7-二氫-11^嘌呤-2,6-二酮， 5 (3-丁基-8-氯-2,6-二 S同基 _2,3,6,7-四氮 _1Η_ϋ票吟-1-基）乙猜’ 8-氯-3-(2-環丙基乙基)-3,7-二氫_1Η_嘌呤-2,6-二酮， 8-氯-1,3-雙(4,4,4-三氟^ 丁基)-3,7_ 二氳 _1Η_ϋ票吟-2,6-二酮’ 4- (8-氯-1-曱基-2,6-二嗣基_1，2,6,7_四氮-3Η-嗓 σ令-3_基）丁 腈， 10 8_氯_1-乙基-3-(2,2,2-二氣乙基）_3,7-二鼠-1^1_°票吟_2,6-二 酮， 1-曱基-2,6_二酉同基-3-戊基_2,3,6,7_四鼠-1Η-嗓σ令-8-猜 (carbonitrile)， 8-氣-3-丙基-1-甲基-3,7-二氫-1H_嘌呤-2,6-二酮， 15 8-氣-3-(3-曱基丁基)-3,7-二氳-1H-嘌呤-2,6-二酮， 8-氣-3-戊基-3,7-二氳-1H-嘌呤-2,6-二酮， 8_ 氣-3_ 丙基-3,7-二氳-1H-嘌呤-2,6-二酮， 3- 丁基-1-曱基-2,6-二@ 同基-2,3,6,7-四氫-1Η-σ票吟 _8_ 猜， 8-氯 _3-(4-戊烯-1-基)-3,7_ 二氳-1Η_ 嘌呤-2,6_二酮， 2〇 8_氣-3-己基-3,7-二鼠-111-嗓吟-2,6-二酉同’ 4- (8-氯-2,6-二酮基-1，2,6,7-四氫-311-嘌呤_3-基）丁腈， 8-氣-3-己基-1-曱基-3,7-二氮-ΙΗ-。票吟-2,6-二酉同’ 3-丁基-8-氣-1-乙基-3,7-二鼠-1Η-^σ令-2,6-二酉同’ [8-氯-3-(2-環丙基乙基）-2,6_二酮基-2,3,6,7-四氫-111-嘌呤 11 200536537 -1 -基]乙猜’ (8-氣-2,6-二酮基-3-丙基-2,3,6,7_四氫-1H-嘌呤-1-基）乙腈， 8-氯-l-(4,4,4-三氟丁基）-3-(2,2,2-三敦乙基）-3,7-二氫-1H-σ票吟-2,6-二酮， 5 8-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)-3,7_二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮， 2,2’-(8-氯 _2,6_二酮基 _6,7_二氫-1H-嘌呤-1，3-(2H)_二基）二 乙腈， 8-氯-1-曱基-3-(4,4,4-三氟丁基）-3,7_二氳-1H-嘌呤-2,6-二 酉同， ίο 8 -氯-3_(2-壞己基乙基)_3，7_二氣_ 1 Η-ϋ票吟- 2,6·二酸J ’ 1，3·二丁基 _2,6_ 二 S 同基-2,3,6,7_ 四鼠-1Η-嗓吟-8-猜’ 1，3-二丁基-8-蛾-3,7-二鼠-1Η-^σ令-2,6_ 二嗣’ 8-氯-3-(4-曱基戊基)-3,7-二氳-1Η-嘌呤-2,6-二酮， 8-氯_3-(6-曱基庚基)-3,7-二氫-1Η-嘌呤-2,6_二酮， 15 8-氯-3-辛基-3,7-二氫-1Η-嘌呤-2,6-二酮， 8_ 氯-3-癸基-3,7_ 二氫-1Η_ 嘌呤-2,6-二酮， 8-氯-3_(環己基曱基)-3,7_二氫-1Η-嘌呤_2,6_二酮， (+/-)-8_氯-3-(3-曱基戊基)-3,7-二氫-1Η-嘌呤-2,6-二酮， 8-氯-3-(2-環戊基乙基)-3,7-二氳-1Η-嘌呤-2,6-二酮， 2〇 8-氯-3-(環丙基曱基)-3,7-二氫-1Η_嘌呤-2,6-二酮， (+/-)-8-氯-3-(2-曱基丁基)_3,7_ 二氫-1Η-嘌呤-2,6-二酮， (+/-)-8-氯-3-(2-曱基戊基)-3,7-二氳-1H-嘌呤-2,6-二酮， 8-氯-3-(環丁基曱基)-3,7_二氫_1H-嘌呤_2,6_二酮， 8-氣-3-(壞戊基曱基)-3,7-二鼠-1!1-17票0令-2,6-二嗣’ 12 200536537 8-氯_3-(3-環丙基丙基)-3,7-二氫_1H-嘌呤_2,6_二酮， 8-氯-3-(2_環丁基乙基)-3,7-二氫_1H_嘌呤_2,6_二酮， 8-氯！(4-氟丁基)-3,7_二氫-1H-嘌呤_2,6_二_， 8-氯-3-(3-氟丙基)-3,7-二氩-1H-嘌呤 _2,6_二酮， 5 8-氯-3-(5-氟戊基)-3,7_ 二氫-1H_ 嘌呤-2,6-二 g同， 4-(8氯-1_甲基-2,6-—酮基-1，2,6,7-四氫_3仏。票呤_3_基）丁 腈， 3-(3-丁烯-1_ 基)-8-氯-3,7-二氫 _1H-嘌呤 _2,6_ 二酮， _6_(8-氣-2,6-二嗣基-1’2’6,7-四鼠_31^-111票呤-3-基）2 2 -二甲基 1〇 己腈， 8-氯 _3-(6-氟己基)-3,7-^ — 鼠-1^1_噪吟_2,6-二酮， 本案之整體說明書及隨同的申請專利範圍中，字詞，，包 含（comprise)’’與”包括（include)”及變數（例如，，包含 (comprises)，，，，，包含(comprising)，，，，，包括（indudes)”與”包 15括（including)’’）是包括性地解釋，亦即，續笨玄吲音沩矣冶 其他元件或整數(不是特別引述者)之可; ❿本文所允許的。 如本文所用者，術語’，_素，，或”_基，，意指氟、氯、溴與 20 如本文所用者，術語，，烷基，，(當作為基團或作為基團之— 部分時）意指含有特定數目的碳原子之直鏈或分支的烴 (除非特別指定），例如，C3_C1()烷基係指一含有至少3個及 至多10個碳原子之直鏈或分支的烴鏈。用於本文之烷美= 例包括（但不受限制）曱基(Me)、乙基(Et)、正_丙基與異 13 200536537 術語”正-烷基”特別是指一未分支的烴鏈。 如本f所用者，術語，，環烷基，，意指一含有3至6個碳原 子之:裒不包含雜原子或共幸厄的雙鍵。用於本文之環烧 基實例包括(但不受限制）環丙基與環己基。 5如本文所用者’術語，，烯基”意指一含有特定數目碳原子 之直鏈或分支的烴鏈，其含有一或多個雙鍵。 如本文所用者’一基團表示為以另一基團，，經取代的，，或 ，有一或多個取代”(除非此類取代之特定位置）欲了解的 疋其係指在基團中的任何位置上存在有取代反應。 10 如本文所用者，術語，，生理官能性衍生物，，意指本發明化 合物之任何醫藥可接受的衍生物，例如其醯胺類，及包括 任何化合物之醫藥可接受的鹽類，及任何式(1)化合物 t酉樂可接文的溶劑化物，當投予哺乳類動物（例如人類） 日守，其可提供（直接或間接）式⑴化合物或其活性代謝物或 15殘餘物。熟悉此項技術之人士將明白式(I)化合物在化合物 灸中的任何官能基上可經改質以提供其生理官能性衍生物， 及該式（I)化合物可在多於一個位置上如是地經改質。 如本文所用者，所用之術語，，醫藥可接受的，，關於包括在 用於杈予病人之醫藥配製物中的成分（活性成分或賦形 2〇劑）’係意指在與任何存在於醫藥配製物中之其他成分相容 而不損傷其接受者之認知中可被接受的成分。 如本文所用者，術語，，溶劑化物”意指由溶質（在本發明 中’式(I)化合物，其鹽類或其生理官能性衍生物）與溶劑形 成之不同化學劑量的複合物。用於本發明目的之溶劑不會 14 200536537 漸丨Γ::Ι?活性’所使用的溶劑可為醫藥可接受的溶 知’的醫藥可接受的溶劑實例包括水、乙醇及乙酸。 論及在溶劑化物可為溶質之水合物的情況下，可使用的溶 劑實例為水。 U ^ 5可瞭解的是，當供醫藥使用，該，，鹽或溶劑化物，，意指上 述可為醫藥可接受的鹽或溶劑化物。然而，發現其他趟類 或溶劑化物可用於(例如）式(1)化合物之製備或其醫藥可接 受的鹽類或溶劑化物之製備。 醫藥可接受的鹽類包括彼等敘述於Berge，Bighley及 H) ^onkhouse，J. Phann. Sci.，1977, 66, M9 中者，適合的醫 藥可接文的鹽類包括由驗金屬驗類（例如驗金屬氮氧化物） 之加成反應所形成的驗金屬鹽類，適合的驗金屬鹽類實例 為納鹽或卸鹽。其他適合的醫藥可接受的鹽類包括驗土金 屬鹽類(例如顧或鎂鹽）、銨鹽；或與有機驗類（例如乙醇 "’三乙醇胺，乙二胺，1乙胺，膽鹼及甲基葡胺 (meglumine))形成的鹽類；或與胺基酸（例如精胺酸，賴胺 P 酸及組胺酸)形成的鹽類。 式⑴化合物為強力的醫療益劑，科治療及減緩許多疾 病的徵候’包括：脂質代謝包括血脂肪異常或高脂蛋白血 2〇症（例如唐尿血脂肪異常與混合性血脂肪異常），心臟衰 竭，高膽固醇血症，心血管疾病（包括動脈高粥樣硬化症: 阻塞性動脈硬化症及高三酸甘油醋症），類型π糖尿病，類 型I糖尿病，胰島素抗性症，高血脂肪異常，神經性厭食 症，肥胖症。如是，亦發現該化合物可利於作為^狀動脈 15 200536537 疾病、血栓、心絞痛、慢性腎衰竭、末梢血管疾病及中風 之治療劑。 再者，亦相信HM74及HM74A受體涵蓋於炎性作用中， 炎性作用代表一對外傷之血管的、細胞的及神經的反應之 5 組群，炎性作用可以炎性細胞（例如單核細胞、嗜中性細胞 及粒體細胞）往組織之移動為特徵，其通常與進入組織内的 低内皮屏障功能及浮腫結合，相關於疾病之炎性作用典型 地意指慢性炎性作用及可持續至生存期。該慢性炎性作用 可經由疾病徵候證明其本身，因此抗炎性治療之目標為減 10 少該慢性炎性作用及允許欲進行癒合及組織修復之生理程 序。 可證明本發明之化合物應用之炎性疾病或症狀實例包 括：接合，特別是關節炎（例如風濕性關節炎、骨關節炎、 彌補接合失敗），或腸胃道（例如潰瘍性結腸炎，克隆氏 15 (Crohn’s)病及其他炎性腸與胃腸的疾病，由感染造成的胃 炎與粘膜炎症，由非類固醇抗炎藥物引起的腸病），肺的疾 > 病（例如成人呼吸窘迫合併病徵，氣喘，囊腫纖維病變，或 慢性梗阻肺疾病），心臟疾病（例如心肌炎），神經組織疾病 (例如多重性硬化），胰腺疾病（例如與糖尿病結合的炎症及 2〇其併發症），腎病（例如血管球性腎炎），皮膚病（例如皮炎， 牛皮癣，濕療，風療，燒傷），眼疾病（例如青光眼），以及 移植器官之疾病（例如排斥）與多重器官疾病（例如系統性紅 斑性狼瘡，膿毒），與病毒或細菌感染之炎性遺患及與動脈 粥狀硬化結合之炎性症狀及跟隨的缺氧或缺血的侵襲（有 16 200536537 或沒有再灌注）’例如在腦部或在缺血性心臟病。 特別地\本發明之化合物適用於治療及預防炎症、糖尿 病症與心血管疾病或症狀’包括動脈粥樣硬化、阻塞性動 脈硬化、高三酸甘油脂血症與混合性血脂異常。 5 終酸具有顯著的副作用外形，可能因為他以高量施劑（每 曰以克定量），大部分的副作用為嚴重的皮膚潮紅。於本發 明之特定具體貫施中，與於酸相較下，本發明之化合物可 展現低的副作用。HM74A已確認為菸酸之高親和力的受 體，當HM74為低親和力受體時。發現本發明之化合物可 ίο用做為遠擇性HM74A激動劑或部分激動劑，其中他們可 表現出比HM74之較高的HM74A親和力。 欲活化HM74A之式（I)化合物的能力可（例如）使用下述 的酵素及活體外全細胞試驗證明： 15 活體外試驗 對過度性轉染作用而言，HEK293T細胞(HEK293細胞 ® 穩定表達SV40大的T-抗原）維持於含有10%胎牛血清 (foetal calf serum)與2 mM穀醯胺之DMEM中。在轉染之 前，細胞接種於90毫米培養m中及生長至60-80%融合 2〇 (confluence))(18_24h)。人類 HM74A(GenBankTM 序列號 AY148884)次選殖至哺乳類動物表達載體（pcDNA3 ; Invitrogen)及使用脂質體轉染試劑（Lipofectamine reagent) 轉染。就轉染作用,而言，9隞克的DNA與30微升的脂質體 轉染試劑於 0.6毫升的Opti-MEM(Life Technologies Inc·)中混 17 200536537 合及在添加1·6毫升的〇pti-MEM之前室溫培養30分鐘。 細胞曝露於脂質體轉染試劑(Lipofectamine)/DNA混合物5 小時及之後添加6毫升的20%(v/v)胎牛血清（於DMEM 中）。在轉染後收集細胞48小時。藉由以50奈克(ng)毫升 5 1補入介質16小時進行百曰咳毒素(Pertussis toxin)治療。 所有過渡性轉染研究涵蓋受體與Gi/()G蛋白質，Gda —起 之共-轉染。 | 為了產生穩定的細胞系（cell lines)，上述方法可用於轉 染接種於6井皿（生長至30%融合)之CHO-K1細胞，該等 10 細胞維持於含有10%胎牛血清與2mM的麩胺酸(glutamine) 之DMEM F-12 HAM媒質中，48小時轉染後，該媒質以400 微克/毫升的Genetich(G418，Gibco)補充，以選擇财抗生素的 細胞，穩定地表達HM74A之無性生殖(clonal)CHO-Kl細 胞系藉由[35s]_GTPr S結合測定法確認，接著添加菸鹼酸。 15 户2摩鹿肩^着-含胞漿質膜之P2顆粒部分在收集之後由 在_80°C冷凍的細胞糊劑製備。所有程序在4°C下進行。細 _ 胞粒再懸浮於1毫升的10mM Tris-HCl與O.lmM EDTA， ρΗ7·5(缓衡液A)中，及利用UltraTurrax均化20s，接著通過 一 25規針(5次）。細胞溶解物(cel1加如⑻在微離心機中以 20 l，000g離心10分鐘’以製粒核細胞與未破裂的細胞，及 P2顆粒部份藉微離心機以16,000g離心30分鐘回收。p2 顆粒部份#懸浮於緩衝液A中及儲存於-80°C直到需要為止。 尸尸;含-在室溫於基於前述方法設計的384 井格式中進行分析，（Wieland，Τ· and Jakobs, Κ·Η· (1994) 18 200536537 £>ιζ少mo/，237, 3-13)。簡言之，製備標準或試驗的化 合物之稀釋及以一 10微升體積被加至一 384井板，薄膜 (HM74A或HM74)在補充有植物皂質（saponin)(60微克/毫 升），Leadseeker WGA 珠體(Amersham ; 250 微克/井）與 10 5 //M GDP 之分析的緩衝液(20mM HEPES，100mM NaC卜 10mM MgCl2，ρΗ7·4)中稀釋，及因此20微升體積加至每 一含有5微克薄膜的井中。[35S]-GTPr S(1170 Ci/mmol， Amersham)在分析的缓衝液中稀釋（1 : 1500)及20微升加至 每一井中。接著添加放射配位基(radioligand)，密封板，脈 1〇衝喷灑及在室溫培養4小時，在培養期間之末段，將板在 Leadseeker 機器（VIEWLUX PLUS ; Perkin-Elmer)上讀取以 檢測特定結合的量。 活體内試驗 15 HM74A 激動劑於雄性 Spague_Dawley 鼠(200-250 克）中 受測試，在研究之前該鼠已被固定至少12小時。化合物被 >靜脈施劑或經口餵食（10毫升/公斤）。血液樣品（0.3毫升尾 巴血管血液)在施劑前及在3次施劑後（時間範圍定為施劑 後15分鐘至8小時）取樣。每一血液樣品轉移至肝素管 2〇 (Becton Dickinson Microtainer，PST LH)中及離心（l〇,〇〇〇g 5 分鐘），以產生胞漿質樣品，使用一商業購得的套組(Rand〇x) 分析該胞漿質樣品之非酯化脂肪酸(NEFA)之含量。胞漿質 NEFA含|之抑制性(相關於施劑前含量）用做為hM74A激 動劑活性之替代品。 19 200536537 為了檢測HM74A化合物是否展現與於驗酸結合之潮紅 反應，將他們施劑於麻醉的天竺鼠。在利用鹽酸氯胺酉同 (Ketamine hydrochloride)(Vetalar，4〇mg/kg i.m·)、甲苯口塞口秦 (Xylazine)(Rompun，8毫克/公斤，i.m·)與戊巴比妥納 5 (sodium pentobarbitone)(Sagatal，30 毫克/公斤，i p )之混合 物麻醉之前，雄性Dunkin Hartley天竺鼠（300-800克）被固 定12小時’接著麻醉，進行氣管切開及利用房間空氣 毫升/公斤，60 breaths/min)使該動物機械式通氣。頸靜脈 與頸動脈分別插套管以供靜脈注射投予試驗化合物及收集 ίο血液。紅外線溫度探針（Extech儀器）放置於自左耳尖端之 3-5耄米處。在測試化合物之前，自5分鐘起每分鐘記錄溫 度檢測值，及投予試驗化合物後達至4〇分鐘。在Excel表 格内供數據分析轉換之前，在Psion電腦上自動收集數據。 先前及頻率時間點之後，化合物投予，經由頸動脈套管採 取血液樣品（0·3毫升）及將其轉移到含有鋰肝素之

MiCn>tainer(BD)試管中，該樣品在血液輥上充份混合，及 費之後在冰上儲存，之後1200g離心5分鐘。 於驗S夂（10耄克/公斤i v )以耳溫等於Hu土ι·44(曲線下 ，積，任忍單位，n=6)產生平均（士sem)增加。經比較下， 2〇貫例30之化合物（1〇毫克/公斤i v )以耳溫等於⑸土㈣(曲 線下面積；任意單位；㈣產生平均(±s em)增加，減少抓。 根據已合成之式⑴之化合物及以上述討論之一種或多 =析法賴(參見下述合成實_)。所有例㈣化合物 八PEC50為4·9(+/-〇·3 log單位）或更大與效率為3〇%或 20 200536537 更南。某些特定的化合物例示如下。 一般純化與分析方法· 於Fisons VG Platform質譜儀上記錄質量光譜(MS)，其 5使用電喷塗正離子游離反應[(ES+ve，給予MH+與M(NH4)+ 分子離子）或電喷塗負離子游離反應[(ES-ve，給予（M-H)-分子離子)模式。 呑己錄H NMR光譜，其使用Bruker DPX 400MHz光譜儀 使用四甲基矽烷作為内標準物。 ίο BiotageTM層析法意指使用售自Dyax公司之設備（Flash 40i或Flash 150i)與利用KPSil預先填充之筒柱進行純化。 貝里只疋自備式（Mass directed autoprep)意指方法中藉 由高效能液體層析法於HPLCABZ+ 5微米管柱(5公分X 10 毫米 i.d·)上利用 〇1%HC〇2li 於水中與 95〇/〇MeCN、5〇/〇 I5水(0.5%HC〇2H)使用下述梯度沖提條件純化材料：〇_1〇分 鐘 5%Β’ 1·0-8·0 分鐘 5—30%Β，8.0-8.9 分鐘 30%B，8.9-9.0 > 分鐘 30~>95%B，9·〇-9·9 分鐘 95%B，9.9-10 分鐘 950/〇— 〇%B，流速為8毫升分鐘、系統2)。Gilson202-部份收集 器經由VG平台質量光譜儀於偵側有利物之質量上引發。 2〇 製備性h.P.lx·意指方法中藉由高效能液體層析法於 HPLCABZ+ 5微米管柱（1〇公分X 21·2毫米id)上利用 0.1%HC〇2H 於水中與 MeCN(〇 5%HC〇2HxB)使用如下 述梯度系統之一般梯度沖提條件（表示為，，x”至”y”梯度）純 化材料· O'4·45 分鐘 ，1·45_20 分鐘 X—y%B，20-24 21 200536537 分鐘 y-»95%B，24-30 分鐘 95%B，32_34 分鐘 95%—χ%Β， 流速為8毫升分鐘-1(系統2)。Gilson 233部份之收集器經 由 UV(254nm)引發。 SPE(固相萃取）意指使用售自international Sorbent 5 Technology Ltd 之筒柱。

Strata Phenyl SPE意指使用售自Phenomenex之筒柱。將 化合物負載至利用MeCN預先調好條件之筒柱上及利用 5%MeCN(於水中）平衡。化合物利用0.1%HCO2H(於水中） 與 MeCN(〇.5%HC02H)以適合的梯度於 Combiflash Optix ίο 10上沖提。 如上所述，發現式（I)化合物可用於人類或獸醫之藥物， 特別是作為HM74A之活化劑，於血脂肪異常與高脂蛋白 血症之管理。 因此，本發明另一方面提供式（I)化合物或其生理官能性 15衍生物，其用於人類或獸醫之藥物，特別適用於治療脂質 代謝之疾病包括血脂肪異常或高脂蛋白血症（例如糖尿性 .血脂肪異常及混合性血脂肪異常），心臟衰竭，高膽固醇血 症，心血管疾病包括動脈高粥樣硬化症、阻塞性動脈硬化 症及高三酸甘油酯症，類型II糖尿病，類型I糖尿病，胰 20島素抗性症’高血脂肪異常，神經性厭食症，肥胖症。依 此，化合物亦提供用於治療冠狀動脈疾病，血栓，心絞痛， 慢性腎衰竭，末梢血管疾病及中風。 本發明另一方面提供式（I)化合物或其生理官能性衍生 物，其用於製造用於治療下述疾病之藥品，該疾病為脂質 22 200536537 代謝疾病包括血脂肪異常 脂肪異常及混合性血脂肪1=脂蛋白血症（例如糖尿性血 症，心血管疾病包括動曰脈，常），心臟衰竭，高膽固醇血 症及高三酸甘油酯症，類=粥樣硬化症、阻塞性動脈硬化 島素抗性症，高血脂肪異A 11糠尿病，類型I糖尿病，胰 此，化合物亦提供用於、A、 神經性厭食症，肥胖症。依 慢性腎衰竭，末梢血;^療冠狀動脈疾病’血栓’心絞痛’ 將瞭解的是本文中中風。 症狀之復發與壓制4及、之力療可延伸至預防、防止 10 根據本發明之另- 官能性衍生物之用途，、提供式(π)化合物及其生理

'R3 15 其中 、 R為選自·氫及CM：j^基，其可視情況以一或多個選自⑶ 及CF3之基團取代； R2為選自·· Cm未取代的烷基，具一或多個選自氟及 2〇之基團取代的Ci-i〇燒基，C5稀基，未分支的c4稀基，及 以環烷基取代的Cl-4烷基； 及R3為選自鹵素及CN ; 該用途為用於製造治療下述疾病之藥品’該疾病為血脂代 謝疾病包括血脂肪異$或南血月曰蛋白症。特別是提供式（II) 23 200536537 化合物用於製造治療糖尿性血脂肪異常或混合性血脂肪異 常、心臟衰竭、高膽固醇血症、類型II糖尿病、類型I糖 尿病、胰島素抗性、高血脂肪異常、神經性厭食症、肥胖 症、冠狀動脈疾病、血栓、心絞痛、慢性腎衰竭、中風及 5 心血管疾病包括動脈高粥樣硬化症、阻塞性動脈硬化症及 高三酸甘油g旨症之藥品。 本發明之一具體實施中，其提供式（II)化合物用於治療 脂質代謝疾病，包括血脂肪異常或高血脂蛋白症。特別是 提供式（Π)化合物用於製造治療糖尿性血脂肪異常或混合 10 性血脂肪異常、心臟衰竭、高膽固醇血症、類型II糖尿病、 類型I糖尿病、胰島素抗性、高血脂肪異常、神經性厭食 症、肥胖症、冠狀動脈疾病、jk栓、心絞痛、慢性腎衰竭、 中風及心血管疾病包括動脈高粥樣硬化症、阻塞性動脈硬 化症及高三酸甘油醋症之藥品。 15 於一特別的具體實施中，R1為選自：氫、Cw烷基、CH2CN 及(CH2)3CF3 ;於一更特別的具體實施中，R1為選自：氫及 >甲基。 於一特定的具體實施中，R2為選自：C3_1()未取代的 烷基，具一或多個選自氟及CN之基團取代的C^o烷基， 20 C5烯基，未分支的C4烯基，及以環烷基取代的Ci_4烷基。 特別地，R2為選自：C3_1()未取代的烷基，具一或多個CN 取代的Cw烷基，具一或多個氟取代的C^o烷基，C5烯基， 未分支的C4烯基，及以環烷基取代的Cw烷基。更特別地， R2為選自：C3_10未取代的烷基，（CHJuCN ;具一或多個 24 200536537 氟取代的Cw烷基；cs烯基；及以環烷基取代的4烷基。 最特別地，R2為選自：C：4—6未取代的n_烷基，例如戊 (CH^CN，例如（CH2)CN或（ch2)3CN;具一或多個銳取 代的Cw烷基，特別是末端碳以氟完全飽和，例如 5 (CHOwCF3 ;及Q烯基，尤其是僅有一個雙鍵，例如 位於第4個及第5個碳間（末端晞基）。 於-特別的具體實施中’ R3代表函素。更特別地 φ 為選自：氣及溴。最特別地，R3代表氯。 、供治療或製造用於治療脂質代謝疾病（包括血脂肪里火 10或高血脂蛋白症）之藥品用的特定化合物包括： ^书 (8-氣-2,6_二酮基-1，2,6,7_四氫_3H_嘌呤_3_基）乙腈， 3-丁基-8-氣-3,7_ 二氫-1H_ 嘌呤 _2,6_ 二酮， 8-氯-1-甲基-3-戊基-3,7-二氫-1H_嘌呤_2,6二酉同， 8-氯-3-(4,4,4-二氟丁基)-3,7-二氫]H_嘌呤-2,卜二酮， 15 8备曱基-3-戊基-3,7-二氫·1H_嘌呤_2,6_二酉同， φ 8H(3,3,3-二氟丙基>3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮， 811-丙基各(2,2,2-三a乙基义二氫_1H“票吟一 酉同， ？ 〜 20 3- 丁基-8-氯-1-曱基-3,7-二氫-1H_嘌呤_2,6_二_， (3-丁基-8-氯-2,6·二酮基 _2,3,6,7_四氫_111_„票呤_1 8-氣-3-(2-壞丙基乙基）-3,7-二氫]Η_嗓吟_2,6_二酉同，^ 8-氣-1,3-雙(4,4,4_三氟丁基)_3,7_m^2,6_ 4- (8-氯-1-甲基-2,6-二_ 基],2,6,7_ 四氫 _311“票吟_3_基）丁 猜’ 25 200536537 8-氣_1-乙基-3-(2,2,2-二氣乙基）-3,7-二氮-111-17票吟-2,6-二 酮， 1-曱基-2,6-二酉同基-3_戊基_2,3,6,7_四氮-1H-噪吟-8-猜 (carbonitrile)， 5 8-氯-3-丙基-1-甲基-3,7-二氮-ΙΗ-嗓吟-2,6-二嗣’ 8-氯-3-(3•甲基丁基)_3,7_二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮， 8-氯-3_ 戊基·3,7_ 二氳-1H-嘌呤-2,6_ 二酮， 8 -氯-3-丙基-3，7-二鼠-1Η-嗓吟-2,6-二酉同’ 3-丁基-1-曱基 _2,6_ 二 S 同基-2,3,6,7-四鼠·1Η-ϋ票吟-8-赌， ίο 8-氯 _3_(4_ 戊烯-1_基)-3,7-二氫-1Η-嘌呤 _2,6_二酮， 8-氯-3-己基 _3,7_ 二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮， 4_(8-氯-2,6-二酮基 _1,2,6,7_ 四氫-3H-嘌呤 _3_ 基）丁腈， 8_氯-3-己基-1-曱基-3,7-二氫-1H_嘌呤-2,6_二酮， 3-丁基 _8_ 氯-1-乙基 _3,7_二氳-1H-嘌呤 _2,6_二酮， 15 [8-氣-3-(2-環丙基乙基）-2,6-二酮基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤 -1-基]乙猜’ (8-鼠-2,6-二I同基-3-丙基-2,3,6,7_四氣-1Η-ϋ票σ令-1 -基）乙赌’ 8-氣-1-(4,4,4_三氟丁基）-3-(2,2,2_三氟乙基）-3,7-二氫-1^1-嗓呤-2,6-二酮， 2〇 8-氣_3_(2,2,2_三氟乙基)-3,7_二氬-1Η-嘌呤-2,6-二酮， 2,2’-(8-氣-2,6-二酮基 _6,7_ 二氫-1Η-嘌呤-1，3-(2Η)-二基）二 乙腈， 8-氯-1-曱基-3-(4,4,4-三氟丁基）-3,7-二氳-1Η-嘌呤-2,6-二 酮， 26 200536537 8-氯-3-(2-環己基乙基)-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮， 1，3-二丁基-2,6_二嗣基-2,3,6,7-四氮令-8_猜’ 1，3-二丁基-8-ί^-3,7-二氮-1Η-ϋ票吟_2,6_二酉同’ 8_ 氯-3-(4-曱基戍基)-3,7-二氮令-2,6-二嗣’ 5 8-氯_3-(6-甲基庚基)-3,7_二氳-1Η_嘌呤-2,6-二酮， 8-氯-3-辛基-3,7-二鼠-111_嗓吟-2,6-二酉同’ 8-氯-3_ 癸基-3,7-二氳 _1Η_ 嘌呤-2,6_ 二酮， 8-氯-3-(環己基曱基)-3,7-二鼠-111-17票11令-2,6-二嗣’ > (+/-)-8-氯-3-(3甲基戊基)_3,7_二氳_1Η_嘌呤-2,6_二酮， ίο 8-氣-3-(2_壞戍基乙基)-3,7-二氮-1Η-11票 σ令-2,6_二嗣’ 8-氯-3-(環丙基曱基)-3,7-二氫-1Η-嘌呤-2,6-二酮， (+/-)_8-氯-3-(2_ 曱基丁基)_3,7_ 二氳-1H-嘌呤-2,6-二酮， (+/-)-8-氯-3-(2-曱基戊基)-3,7_二氳-1H_嘌呤-2,6_二酮， 8-氣-3-(¾ 丁基曱基)-3,7-二鼠-1Η-σ票吟-2,6-二酉同’ 15 8 -氣-3- (¾戍基甲基)-3，7_二氮_ 1H-嗓吟_2,6_二嗣’ 8-氯-3-(3-環丙基丙基)-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮， 8-氣-3-(2-壞丁基乙基)-3,7_二鼠-11^17票吟-2,6-二酉同’ 8-氯 _3_(4_ 氟丁基)-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮， 8-氣-3-(3-氣丙基）-3,7-二鼠-1^1-0票吟-2,6-二酉同’ 2〇 8-氯-3-(5-氟戊基)-3,7_二氳-111_嘌呤-2,6-二酮， 4-(8_氯_1_ 曱基_2,6_二酮基_1，2,6,7_四氫-3H·嘌呤_3_基）丁 腈， 3-(3_ 丁烯-1-基)-8-氯-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮， 6-(8-氯-2,6-二酮基-1，2,6,7-四氫 _3H-嘌呤-3-基）2,2-二曱基 27 200536537 己腈， 8_ 氯-3-(6_ 氟己基)-3,7-二氬-1H_ 嘌呤-2,6-二酮， 8-氯-3-乙基_1_曱基-3,7-二鼠-1Η_σ票吟-2,6-二嗣’ 據了解本發明之領域包括任何特別的具體實施之組合 5 及涵蓋上述本文之式（II)化合物所述的特別的取代基的全 部組合。 此外，本發明提供式⑴化合物或其生理官能性衍生物於 製造治療下述疾病之藥品之用途，包括炎性疾病或接合狀 況，特別是關節炎（例如風濕性關節炎、骨關節炎、彌補接 10 合失敗），或腸胃道（例如潰瘍性結腸炎，克隆氏症及其他 炎性腸與胃腸的疾病，由感染造成的胃炎與枯膜炎症，由 非類固醇抗癌藥物引起的腸病），肺的疾病（例如成人呼吸 窘迫合併病徵，氣喘，囊腫纖維病變，或慢性梗阻肺疾病）， 心臟疾病（例如心肌炎），神經組織疾病（例如多重性硬化）， 15胰腺疾病（例如與糖尿病結合的炎症及其併發症），腎病（例 如jk管球性腎炎），皮膚病（例如皮炎，牛皮癬，濕療，風 > 療，燒傷），眼疾病（例如青光眼），以及移植器官之疾病（例 如排斥）與多重器官疾病（例如系統性紅斑性狼瘡，膿毒）與 病毒或細菌感染之炎性後遺症及與動脈粥狀硬化結合之炎 20 性症狀及跟隨的缺氧或缺血的侵襲（有或沒有再灌注），例 如在腦部或在缺血性心臟病。 於另一或可變化的態樣中，其提供一種治療具有 HM74A受體之活化作用下產生的疾病或受體之活化作用 受益之疾病症狀的人類或動物患者之方法，該方法包括投 28 200536537 予該人類或動物患者有效量的式（1)化合物或其生理可 鹽類或溶劑化物。 /、 要文 再者，據了解本發明之領域包括任何特定具體實施之組 5 15 20 合及如上述本文之式⑴化合物所述之特定取代基之所有組 合。 、、 更特別地，本發明提供治療下述疾病之方法，該疾 脂質代謝疾病包括血脂肪異常或高脂蛋白血症（例如糖尿 血脂肪異^混合性血贿異常），錢衰竭，高膽固醇血 症’心m病（包括動脈高粥樣硬化症、阻塞性動脈硬化 甘3症? ’類型11糖尿病’類型1輪 :::'正^知肪異常，神經性厭食症，肥胖症，該 括投予該人類或動物患者有效量的式(I)化合物或盆 ===溶劑化物。如是，發現該化合輪 血总^=另由R疾病、血栓、心絞痛、慢性腎衰竭、末梢 者：人曰：：方法’該方法包含投予該人類或動物患 者之有效含1的式（I)化合物。 望的生物效果所需要的顧74A調節劑 準的；床二述，多因子，例如投予型態與接受者之精 公斤之範圍、，典V地= 量彻如αι毫克(mg)至1克(g)/ 劑量可為例如克至刚毫克/公斤。靜脈内 吞5 古“ 毛克至0·1克/公斤之範圍，典型地為ο·οι毫 毫克之：生二+其可合適地以每分鐘ο.1微克⑽)至1 毫升二之輸注液體可含有例如每 •毛克。早位劑量可含有例如0·01微克 29 200536537 至1克的HM74A調節劑。因此，供注射用安瓿可含有例 如0.01微克至0.1克及口服投予單位劑量調配物（例如丸錠 或膠囊）可含有例如0.1毫克至1克。當本發明之化合物以 上述劑量範圍投予時，指示/期望無毒性效果。 5 本發明之化合物可以化合物本身施用於治療疾病，其在 HM74A受體活化作用產生疾病或其受體活化作用為有益 的，此實例為本發明之化合物與一可接受的載體以醫藥調 配物形式存在。當然該載體必須為可與調配物之其他成分 > 相容度内可接受的及必須不會損及接受者。載體可為固體 1〇 或液體或二者，及可與HM74A調節劑調配成為一單位劑 量調配物，例如丸錠，其可含有0.05重量％至95重量％之 HM74A調節劑。 該調配物包括彼等適用於口服的、直腸的、局部的、頰 的（例如舌下）與腸胃外的（例如皮下、肌内、皮内或靜脈内） 15投予者。 根據本發明亦提供一種供製備該等醫藥組成物之方 •法，其包含混合該等成分。 適用於口服投予之調配物可以個別的單位存在，例如膠 囊、扁囊劑、片錠或丸錠，各含有預定含量的HM74A調 20節劑；作為粉末或顆粒；作為於含水或非含水液體中的溶 液或懸浮液；或作為水中油或油中水之乳化液。通常，該 調配物藉由均一與緊密的掺混活性的HM74A調節劑與液 體或細分散的固體載體、或二者而製得，之後，若需要， 成型該產物。例如，可藉由壓製或模塑一 HM74A之粉末 30 200536537 或顆粒視情況搭配一種或多種的佐劑成分而製得一丸錠。 壓製的丸錠可藉由壓製（在適合的機器中）自由流動形式的 化合物（例如粉末或顆粒）視情況混有結合劑、潤滑劑、惰 性稀釋劑及/或表面活性/分散劑而製得。模塑的丸錠可由模 5塑（於適合的機器中）經惰性液體稀釋劑濕潤之粉狀化合物 而製得。 供口服投予用丸錠及膠囊可含有習用的賦形劑，如結合 劑，例如糖漿、阿拉伯樹膠(acacia)、明膠、山梨醇、黃耆 膠、澱粉黏質或聚乙烯基吡咯酮；填料，例如乳糖、微晶 ίο 纖維素、糖、玉米澱粉、磷酸鈣或山梨醇；潤滑劑，例如 硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或矽石；分解劑，例 如馬鈴薯澱粉、交聯魏曱基纖維素鈉（croscarmellose sodium) 或乙醇酸鈉澱粉；或濕潤劑，例如月桂酸鈉硫酸酯。該丸 錠按照此項技術中熟知的方法包覆。口服液體製劑可為例 15 如含水的或油性懸浮液、溶液、乳液、漿:液或酿劑形式， 或在使用之前可以供具水或其它適合載劑之組成用的乾性 I 產物形式存在。該液體製劑可含有習用的添加劑，如懸浮 劑，例如山梨醇漿、曱基纖維素、葡萄糖/糖漿、明膠、羥 曱基纖維素、羧曱基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂 20 肪；乳化劑，例如卵構脂、山梨醇酐酯、單油酸酯或阿拉 伯樹膠；非水性的載劑（可包括食用油），例如杏仁油、經 分餾的椰子油、油性酯類、丙二醇或乙醇；或保存劑，例 如P-羥基苯曱酸曱酯或P-羥基苯曱酸丙酯或山梨酸。如適 當，該製劑亦可含有緩衝鹽類、香料、著色及/或增甜劑（例 31 200536537 如甘露醇）。 適用於頰的（例如舌下）投予之製劑包括包含在香味基質 (通常為乳糖及阿拉伯樹膠或黃耆膠）中的HM74A調節劑之 片錠及包含在惰性基質（例如明膠與甘油或乳糖與阿拉伯 5 樹膠）中之疑劑（pastilles)。 本發明之適用於腸胃外投予之調配物宜包含HM74A調 節劑之無菌的含水製劑’該調配物可與預定受者的血液等 •，參壓’《等製劑可被靜脈内投予，雖然該投予亦可受皮下、 肌内或皮内注射影響，該類製劑宜藉由掺混HM74A調節 K)劑與水而製得，而使產生的溶液為無菌的及與錢等渗 壓。根據本發明之可注射的組成物一般含有〇1至5%w/w 的HM74A調節劑。 口此本㉟明中包含根據本發明之化合物之適用於腸 胃外投予的調配物可藉由丸式注射_us injeeti(m)或連續 15輸注調配為供腸胃外投予用，及可以單位劑量形式存在， >例如為安U、瓶、小容量的輸注液或預填充的針管，或 以含有添加的保存劑之多劑量容器調配試卿式存在。該 =成物可㈣如溶液、_液或乳化液於水性或非水性載 ^形式，及可含有供調配用的試劑，例如抗氧化劑、緩衝 浏、/几微生物劑及/或毒性調節劑。或者，在使 、’ 性成分可為供具有適合的載劑(例如無菌的、不含致:源的 乾㈣職财藉由填充—經消毒之無 藉由填充-經消毒之無菌的 32 200536537 適用於直腸投予之調配物可以單位劑量栓劑形式存 在，其可藉由HM74A調節劑摻混一種或多種習用的固形 載體（例如椰子奶油或甘油酯）及之後成型該產生的混合物 而製得。 口 5

10 15

適用於局部施用於皮膚的調配物可採用任何油膏、乳 霜、液劑、膏、凝膠、喷霧劑、氣溶劑或油之形式。可使 用的載體包括凡士林、羊脂、聚乙二醇、醇類、及其二種 或多種之組合物。一般，HM74A調節劑存在之濃度為組成 物之0.1至15%w/w，例如0.5至2%。 藉本文所使用之局部投予，其包括藉吹入式與吸入式投 予，用於局部投予之各種製劑類型包括油膏、乳霜、液劑、 粉劑、栓劑(pessaries)、喷霧劑、氣溶劑、膠囊或供吸入劑 或吹入劑或滴劑（例如眼睛或鼻滴劑）之藥筒。 油貧及乳霜可為例如與添加有適合的增稠劑及/或膠凝 劑及/或溶劑之水性或油性基質調製，因此該基質可例如包 括水及/或油（例如液態石蠟烴）或植物油（例如花生油或蓖 麻油）或溶劑（例如聚乙二醇）。可使用的增稠劑包括軟質石 虫氣fe、硬脂酸銘、十六十八酿亨7 — 、 _。 1 /、丁八私水乙一知類、微晶蠟及蜂 20夕液劑可與水性或油性基質調製，及一般亦可含有一種或 多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑或稍化劑。 用於内部施用之粉劑可藉助於適合的粉末基質（例如 二乳糖或殿粉)形成。滴劑可與水性或非水性基質(亦包 各種或夕種为政劑、溶解劑或懸浮劑）調製。 33 200536537 噴霧組成物可與適合的推進劑（例如二氯二氣甲垸、三氯 氟曱烷；二氯四氟乙烧、1，1，1，2,3,3,3_七氟丙烷、1，1，1，2_ 四氟乙烷、二氧化碳或其他適合的氣體）調製成例如水性溶 液或懸浮液形式或調製成由壓力包送出的氣溶膠形式。 5 膠囊及供吸入劑或吹入劑用藥筒（例如明膠者）可調製成 含有本發明化合物與適合的粉末基質（例如乳糖或澱粉）之 粉末混合物形式。 _ 根據本發明之醫藥組成物亦可使用於與其他治療劑之 組合，例如與其他類的治療脂肪代謝異常藥物（史達江 1〇 (statins)、纖維醋類（fibrates)、膽酸結合樹脂或於驗酸)之組 合物。 本發明之化合物可用於與一種或多種其他治療劑之組 合’例如與其他類的治療脂肪代謝異常藥物，例如3_經基 3-曱基戍一^&基-輔酵素A還原酶抑制劑（史達汀）或纖維 15 ®曰類或膽酸結合的樹脂或终驗酸，之組合。因此本發明之 φ 另一領域係提供該類供治療疾病之組合物的用途，其中疾 病為在HM74A受體活化作用下產生之疾病或受體活化作 用有益之疾病，及提供式（I)或(II)之化合物或其醫藥可接受 20 ΪΪ類二溶劑化物或其生理官能性衍生物供製造用於組合 下述疾病之藥品之用途，該疾病為脂質代謝疾病包括 二肪代謝異常或高血脂h異常(糠尿性血脂肪異常及混 :性血脂肪異常），心臟衰竭，高膽固醇血症，心血管疾病 ，括動脈高粥樣硬化症、随塞性動脈硬化症及高三酸甘油 —曰症’類型11糖尿病’類3U糖尿病，胰島素抗性症，高 200536537 血脂肪異常，神經性厭食症或肥胖症。 當本發明之化合物以與其他治療劑組合使用時，該化合 物可藉由習知路徑連續或同時被投予。 5 10 15 20 關於上述組合物可有利地使用在醫藥調配物形式，及因 ,本發明之另一領域涵蓋包含上述定義的組合物(適宜地 與一醫藥可接受的載體或賦形劑搭配)之醫藥調配物，該組 口物之個別成分可於分開的或組合的調配物中連續或 同時被投予。 當以相同的調配物形式組合時，可瞭解的是該二成份必 制、為私疋的及可彼此及與調配物之其他成分相容，及可調 二成供技藥用，當分開調製時，他們可以任何便利的調配 ^製件，有利地以在此項技藝中之該類化合物已知的方 式製得。 畲與m義（具㈣抗㈣疾狀活性)組合時， ㈣科同於當化合物單獨使_之劑量，適當 的劑i為熟悉此項技藝者易於了解的。 因此，本發明另一領域提供— 之化合物或其生理可接受的鹽類包， -治療活性劑。 類“劑化物，其可搭配另 用關於上述1組合，利地以一醫藥調配物形式使 因此包3上述疋義的組合物搭配其醫 體之醫藥調配物為本發明之另—領域。 接又的載 本發明之化合物具有利的作用期。 本發明之化合物及其鹽類與溶劑化物可藉由說明如下 35 200536537 的方法製備，此構成本發明之另一領域。 方法A : 根據本發明之用於製造式（I)或式(II)之化合物（其中R1 5 為Η或與R2相同，及R3為C1)之方法，包含：

• i)鳥嘌呤與烯丙基溴之烷基化反應 ii)與亞硝酸鈉之重氮化反應，接著水解以形成黃嘌呤 (xanthine) 20 iii)氯化反應 iv) 在N3之烷基化反應及/或在N1與N3之二烷基化反應 v) 鈀催化移除烯丙基 方法B : 36 200536537 根據本發明之用於製造式⑴或式（ιι)之化合物（其中R3 為CN)之方法，包含方法A之步驟⑴及（ii)，接著：

iii) 在N3之烷基化反應 iv) 在N1之烷基化反應 v) 藉與LiHMDS之鋰化反應（lithiation)及DMF驟止在C8 15 上形成醛 Vi)醛轉換為腈 > Vii)鈀催化移除烯丙基 方法C : 20 根據本發明之用於製造式.⑴或式（II)之化合物（其中R3 為C1或Br)之方法，包含方法B之步驟⑴至(iv)，接著：

〇 NCSorNBS DMF H)Pd(PPh3)4 嗎咁

R2 R3 = Cl or Br 37 200536537 i) 使用NCS或NBS在C8之鹵化反應 ii) 鈀催化移除烯丙基 方法D : 5 根據本發明之用於製造式（I)或式（II)之化合物（其中R3 為CN)之方法，包含方法B之步驟⑴至(iv)，接著：

(ν)

LIOH Μθ0Η/Η20 R2

(νϋ) DIPEA PyBOP 2M NH3 DMF

10 15 V)醋之形成反應 ® vi)曱基酯之水解作用 vii) 酸轉換成醯胺 viii) 臨胺轉換成腈 20 ix)艇催化移除烯丙基

方法E 根據本發明之用於製造式（I)或式（II)之化合物（其中R3 為C1)之方法，包含： 38 200536537

i)在N3之烷基化反應 ίο ii)在N1之烷基化反應 iii) 脫苄基反應 iv) 在C8之氣化反應

方法F 15 根據本發明之用於製造式（I)或式（II)之化合物（其中R1 不同於R2，及R3為C1)之方法，包含方法A之步驟⑴至 • (iv)，接著：

v) 在N1之烷基化反應 vi) I巴催化移除烯丙基 39 200536537

方法G 根據本發明之用於製造式（1)或式（11)之化合％^ 不同於R2,及R3為Cl)之方法，包含方法F之步驟 處方法F之R2尤指為SEM或MEM)，接著： . … ^ a ;、L > 其中Rl ⑴至(V)(此 三氟乙酸

SEM/MEM vi)MEM或SEM保護機團之裂開 ίο vii)N3之烷基化反應，接著鈀催化移除烯丙基 方法Η 根據本發明之用於製造式（I)或式（II)之化合物_ 3 為Cl、Br、I或F)之方法，包含方法Β之步驟⑴至 15著· 1V ’接

V)鈀催化移除烯丙基 20 vi)使用NCS、NBS或NIS在C8鹵化反應

方法I 根據本發明之用於製造式（I)或式（II)之化合物（其中R1 為H或垸基，R2為烷基，及R3為C1)之方法，包含： 200536537

10

i) 嘧啶二酮形成反應 ii) 硝化反應 iii) 使用Na2S204或類似的還原劑之還原反應 iv) 黃嘌呤形成反應 is v)在N1之烷基化反應（選擇性） vi)使用NCS在C8之鹵化反應 此處希望或需要的是，如在上述合成方法之任一者的最 後階段中，最終的式⑴或（II)之化合物可轉換為生理可接受 20 的鹽形式或反之亦然，或轉換一種鹽形式為另一種生理可 接受的鹽形式。 41 200536537 縮寫 THF 四氫吱喃 Ac 乙醯基 DCM 二氣甲烷 5 DMEM HEPES DMSO Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium 4-(2-經基乙基)0派σ井-1 -乙烧石黃酸 二曱基亞石風 NBS Ν-溴基琥珀醢亞胺 NCS Ν-氣基琥珀醯亞胺 ίο NIS Ν-碘基琥珀醯亞胺 DMF 二曱基甲醯胺

LiHMDS六曱基二甲矽基醯胺鋰 DBAD 二苄基偶氮二羧酸酯 DIPEA 二異丙基乙基胺 15 PyBOP 苯並三唑-1-基氧基三吡咯烷鱗六氟磷酸酯 MEM _ SEM TFA 曱氧基乙基氧基曱基 2-(三曱基曱矽基）乙氧基曱基 三氟乙酸 RT 室溫 20 Δ 加熱 42 200536537 【實施方式] 下述非限制的實施例說明本發明。 合成貫施例 實例 1 : 戊烯-1_基二氫-1H_啤」 :格 a)2_胺基1(2-丙烯-1·基)_1，7_二氫-6H-嗓呤_6•酮 鳥嘌呤核苷（gUanosine)(2〇克，0.071莫耳）、辨丙基廣 (Η·7毫升，0.169莫耳)與無水DMSO(100毫升）之混合物 15 在室溫、氮氣下攪拌18小時。加入一份之濃HCl(5〇毫升， 37%)’及該混合物攪拌β分鐘，然後倒入Me〇H(6〇〇毫升） 中。'玄甲醇的溶液以2M NaOH(aq)溶液中寿口，及藉過渡收 集產生的白色沉澱物。該白色固體在50°C、真空下乾燥18 】時以衣得標題化合物（16克粗物，119%)，m/z 192·2[ΜΗ+]〇 b)7-(2-丙烯小基)」，'二氫_m-嘌呤_2,6_二酮 43 200536537 2-胺基-7-(2-丙晞-1-基)-1，7_二氫-6H-嗓呤-6-酮(40克’ 0.209莫耳)於AcOH(900毫升）中與水（100毫升）之混合物在 55°C加熱。亞硝酸鈉（57.74克，0.837莫耳)於水（1〇0毫升) 逐滴添加。小心毒煙霧。在完成添加後（大約25分鐘）， 5讓4反應混合物冷卻至環境溫度，及之後經濃縮至原體積 的大約1/3。添加水(5〇〇毫升），及藉過濾收集產生的沉澱 物。殘餘物以水清洗，然後在5(rc、p2〇5及真空下乾燥2 小時，以得到標題化合物（17.20克）。該水性部分經濃縮及 添加水(100毫升）。再次過濾及乾燥產生的固體，此得到些 10許的標題化合物（2.31克）。合併的產物（19·52克，49%)， m/z 193·2[ΜΗ+] 〇 c)8氣7 (2-丙烯小基)-3,7-二氫]η-嘌呤-2,6-二酮

於7_(2-丙烯_1·基）_3,7_二氫_收嘌〇人_ 54.7毫莫耳）於無毫升 夭？ 一-°(. ， 20 下乾燥 m/z 毫莫耳）。該反應混合物留置在氮^加NCS(8.〇4克，6〇.2 在真空中濃縮該反應混合物、耽麟6小時。 MeOH，及使靜置18小時。產;琥心油。添加 桑’以得到標題化合物=物經過滤及在真空 227.2[MH+] 〇 W.69 克，62%)， 44 200536537

8ϋ(2-丙烯小基）-3,7_二氫.σ票呤_2,卜二綱（㈣ 克，0.44耄莫耳）溶於含有碳酸納（〇12克，毫莫耳）與 5-溴戊烯(0.07克，0.49毫莫耳）之DMF(l 5毫升）中，該混 合物攪拌18小時。完成烷基化反應，添加嗎啉<〇·5毫升) Η)與肆(三笨基膦)鈀(0)(0.08克，0·07毫莫耳)及持續攪拌3.5 小時。以乙酸乙酯（10毫升）稀釋該反應，隨後以2Ν氫氯酸 (2x5毫，）與鹽水(3χ5毫升)連續清洗，及該有機部ς經分 離、乾燥(MgS〇4)及濃縮。粗產物懸浮於曱醇(2毫升）中及 在胺基丙基SPE(5克）上首先以曱醇沖提之後5%乙酸於甲 I5醇進行純化，以沖提得到該標題化合物（在濃縮後，經分離 為白色固體)(0.039 克，35%)，NMR ·· (400MHz，d6-DMSO) 私 1.75 (m，2H)，2.05 (m5 2H)，3.85 (t，2H，J=7Hz)，4·95 (m， 1H) ’ 5·05 (m，1H)，5.8 (m，1H)，11.1 (br· s5 1H)，至 5 h13 未觀察到一俩可交換的質子；m/z 255[MH+]。 貫例2 ·· 基zU-二氫 -1 H_嘌呤- 2,6 -二酮

45 200536537 依實例1之類似方式使用己基碘製備，以製得標題化合 物，NMR ; (5 H (400MHz，d6-DMSO) : 0.85 (t，3H，f=7Hz)口， 1.25 (br. s，6H)，1.6 (m，2H)，3.85 (t, 2H，J=8Hz)，11.2 (br. 5 s，1H)，至<5 H13未觀察到一個可交換的質子；m/z 271[MH+]〇 實例3及4 : (8-氣-2,6-二酮基_1，2,6,7_四翁吟_3_基) 乙腈及 2,2’-(8_氣-2,6-二酮基-6,7-二 嘌吟二- 1〇 基）二乙腈

_ 氫_111_ 嗓呤 _1，3〇211)_二基]二乙腈

15 &)[8_氟-2,6_二_基-7-(2-丙稀-1-基）_1，2,6,7-四氫-311_11票呤 -3-基]乙猜及 2,2’_[8_氣·2,6_二酮基-7-(2-丙浠-1-基7·二 8-氯-7_(2-丙稀-1-基）_3,7_二氫-1Η_σ票呤 _2,6-二自同（0.445 克，2.0毫莫耳)於DMF(8毫升)之溶液以碳酸鈉(〇·ι8克，17毫莫 耳）與溴乙腈(0.1毫升，1.4毫莫耳）處理。將經攪拌的混合 物在70°C加熱3小時，然後冷卻至50°C及以另外的溴乙睛 46 200536537 (0·06宅升’ 〇·8毫莫耳）處理。該混合物在5〇它維 小時’及之^冷卻至環境溫度與蒸發至乾。該殘餘物以1M 氫氯酸水洛液（20亳升）處理及以乙酸乙酯（2χ5〇 5

10 取。合併有機部份，以硫酸祕燥，軸及蒸發。該 物溶於一氯甲烷(2毫升）中，在2〇分鐘後，將產生的沉澱 固體（未反應的8-氯_7-(2-丙烯_1_基)_3,7_二氫·1H_嘌呤 二酮濾離及以另外的二氯甲烷清洗：)。該濾液在真空中濃縮 及使用乙酸乙酯/環己烷作為沖提液以梯度沖提！ ： 3至4 : 1進行快速色層分析，以製得該二標題化合物： [8-氯-2,6-—酮基-7·(2-丙稀-1-基）·1，2,6,7-四氫票吟 _3-基]乙腈，白色固體(0.084 克，16%) ; m/z 266[MH+J ; 2,2’-[8-氣-2,6 - _ 酉同基- 7-(2-丙稀-1_基）_6,7 -二氣$ a -1，3(2H)-二基]二乙腈，白色固體（0·195 克，32%) ; m/z 305[MH+]; 15

b)(8-氣-2,6-二酮基-1，2,6,7-四氫·3Η-嘌呤：基）乙腈 2〇 [8-氣_2,6-二酮基-7-(2-丙烯_；[_基）四氫_3Η_嘌呤 -3-基]乙腈（0·084克，0·32毫莫耳)於THF(5毫升）之溶液藉 由連續使用真空及氮氣壓力至該反應混合物脫氣。該溶^ 接著以嗎咁ί0·3笔升，3·4笑莫耳）與肆（三苯基膦）纪⑼(〇,〇3 克，0.03毫莫耳）處理。在2小時後，該混合物以2μ氫氯 47 200536537

I水心液(3笔升）與氯仿（5毫升）處理。分離該混合物及蒸 啦有Λ相。使用質量指示的HPLC自殘餘物中純化出產 物而4知白色固體之標題化合物（0.018克，25%)，NMR 5h(4〇〇MHz，d6-DMSO)4.95(s，2H)，ll.49(s，1H)，14.63 5 (br· s，1H) ; m/z 226[MH+]。 c)2,2’-(8-氯 _2,6-二酮基-6,7_二氫-1H_嘌呤-i，3(2H)_二基)二 乙腈

使用敘述於(8-氯-2,6_二酮基_1，2,6,7-四氫-3H-嘌呤-3-基) 乙腈之合成反應中的條件，由2,2，-[8-氯-2,6-二酮基-7-(2-丙烯小基）_6,7_二氫-1H-嘌呤-1，3(2H)-二基]二乙腈製造標 15題化合物。獲得白色固體之標題化合物0.06克(4%) ; NMR (5 η (400MHz，d6-DMSO) 4·88 (s，2H)，5·06 (s，1H)，在 ά η φ 14 處未觀察到 ΝΗ ; m/z 282[ΜΝΗ4+]。 實例5 ·· 8-氱-3彳3,3,3-三氟丙基）-3.7-二氤-11^嘌呤-2,6-二 20

48 200536537 依實例3之類似方式使用3-溴-1，1，1-三氟丙烷作為烷化 劑製備，以獲得標題化合物。 NMR 5 η (400MHz，d6-DMSO) 2.64-2.76 (m，2H)，4.12 (t， 2H，J=7Hz)，11.30 (s，1H)，14·46 (br· s，1H); m/z 283[MH+]。 貫例 6 · ^"氣_3_(2,2,2-三氟乙基）-3,7_二氫-111-°票吟-2,6-二 酉同

依實例3之類似方式使用孓溴_u，卜三氟乙烷作為烷化 劑與碳酸氫鈉作為鹼製備，以獲得標題化合物。 NMR δ η (400MHz ^ d4-MeOD) 4.68 (q5 2H? J=8.5Hz) ； m/z 15 267·1[Μ-Η]、 貫例 7 及 基）-3,7-二氤-1H-嘌呤-2.6- "^及 二氫-1Η-嘌呤_2·6_ 二酮

20 49 200536537 a)8_氯-7_(2-丙烯-1_基）_3_(4,4,4_三氟丁基)_3,7_二氫· 1Η-嘌 呤-2,6-二酮及氯_7_(2_丙烯基）_3_雙（4,4,4_三氟丁 基)·3,7-二氫-1Η-嘌呤 _2,6_ 二酮

8-氯-7-(2_丙烯+基）_3，二氫]札嘌呤_2,6_二酮（1 ·5 10克，6·64笔莫耳）、碳酸鈉（844毫克，7.9毫莫耳）與4-溴 _1，1，1_二氟丁烷（1·39克，7.3毫莫耳）在二曱基曱醯胺(25 晕升，乾的）中授拌7日。該反應混合物在乙酸乙酯及水中 分配。將有機相分離及以氫氣酸(2Ν)、鹽水清洗，乾燥 (MgS〇4) ’及之後蒸發至乾。粗產物以醚碾製，藉過遽收集 15固體，以獲得白色固體之8-氯-7-(2-丙烯_1_基)_3_(4,4，‘2 氟丁基)_3,7_二氫_1H-嘌呤-2,6-二酮（1·23 克，57%)，m/z > 337[MH+]。 減縮的濾物在氧化矽，SPE管柱(20克）上層析。以學己 烷：乙酸乙酯（10:1至2:1)沖提，以獲得呈漿液之8_氯〇^2_ 20丙烯小基雙（4,4,4_三氟丁基）_3,7-二氫]H-嗓呤6 二酮(480 毫克，16%)，m/z 447[MH+]。 ’ 七)8-氯-3-(4,4,4-三氟丁基)-3,7-二氫_111-°票呤-2,6-二酮 50 200536537

8-氯-7-(2-丙 m)_3-(4,4,4_三氟丁齡3,7_二氮 &呤=，6-一酮（84毫克，〇·25毫莫耳）與嗎（220微升(ul)， 2·5耳）在四氫呋喃（3毫升）中以氮氣脫氣，及之後添加 肆(、二苯^膦)|巴⑼(Μ毫克，〇 〇25毫莫耳），該反應在室溫 授掉隔仪藉過;慮收集白色固體及以四氫吱喃與醚清洗， 以獲得該標題化合物之嗎咁鹽（59毫克）。以2NHC1與曱醇 處理’ι及在再溶解於DMs〇/Me〇H之前將溶劑蒸發至乾， 及藉製備性HPLC使用1〇至4〇%梯度進行純化，以得到標 題化合物（11毫克，14.9%)。 NMR (5 η (400MHz，d4-MeOD) 1.92-2.03 (m，2H)，2· 19·2·33 (m，2H)，4.06 (t，2H，J=7Hz) ; m/z 297[MH+]。

φ C)8_氣―1，3·雙(4,4,4·三氟丁基)-3,7-二氫-1H_嘌呤-2,6_二酮 ^ 氣 _7_(2_ 丙烯—1-基）-l，3-雙（4,4,4_三氟丁基）-3,7_二氫 “票呤_2,6-二酮(478毫克，1·1毫莫耳）與嗎啉(937微升， 11毫莫耳)在四·氫呋喃（10毫升）中以氮氣脫氣，及之後添加 肆(三苯基膦)鈀(0)(123毫克，〇·11毫莫耳），該反應在室溫 51 200536537 攪拌隔夜。該反應混合物在二氯曱烷與氫氯酸(2N)之間分 配。將有機相分離及減縮，以得到粗產物。該產物藉胺基 丙基SPE(5克）純化，接著自乙猜中再結晶’以得到標題化 合物（75·5 毫克，16.9%)。NMR 5 η (4〇〇MHz，CDC13) 5 1.96-2.13 (m，4H)，2.15-2.29 (m，4H)，4.15-4.23 (m，4H)， 12.94(br· s，1H) ; m/z 407[MH+]。

a)8-氣-3-(2_ί衣丙基乙基）-7-(2-丙稀-1-基）_3,7-二氮-1H-嗓 吟-2,6-二酉同

8_ 氣 _7-(2_ 丙稀小基）_3,7_ 二氳-1H-嗓呤-2,6_ 二酮（1·5 20克’ 6·64毫莫耳）、碳酸鈉(844毫克，7·9毫莫耳）與2-環丙 基乙基曱烷磺酸酯（1.19克，7.3毫莫耳)在二曱基曱醯胺(25 毫升，乾的）中;80。(：攪拌2日。該反應混合物在乙酸乙酯及 水之間分配。將有機相分離及以氫氯酸(2Ν)、鹽水清洗， 乾燥(MgSCU)，及之後蒸發至乾。粗產物以醚碾製，藉過濾 52 200536537 收集固體，以獲得呈白色固體之標題化合物（0·96克 49%)，m/z 295[ΜΗ+]。 b)8-氯-3-(2-環丙基乙基)-3,7-二氫_1Η-嘌呤_2,6_二酉同 5

10 15

8-氯_3_(2_環丙基乙基)_7-(2_丙烯小基)_3，二氣_m“票 呤-2,6-二酮(74毫克，〇·25毫莫耳）與嗎啉(22〇微升，2.5 毫莫耳)在四氫呋喃（3毫升）中以氮氣脫氣，及之後添加肆 (三苯基膦)鈀(0)(29毫克，〇·〇25毫莫耳），該反應在室溫攪 拌隔仪。藉過濾、收集白色固體及以四氫吱喃與_清洗，以 獲得該標題化合物之嗎咁鹽（52毫克）。以2NHC1與甲醇處 理，及在再溶解於DMSO/MeOH之前將溶劑蒸發至乾，及 藉製備性HPLC使用10至4〇%梯度進行純化，以得到標題 化合物(22 毫克，34.6%)。NMR (400MHz，d4-MeOD) 0·00-0·05 (m，2H)，0.37-0.43 (m，2H)，0·67-0·77 (m，1H)， 1·61 (q，2H，J=7Hz)，4.06-4.11 (m，2H) ; m/z 255[MH+]。 20

53 200536537 5 a)3-丁基-8-氯-7-(2-丙烯小基)-3,7_二

虱-1H-嘌呤-2,6-二酉同 3-丁基-7-(2-丙烯小基)_3,7_ 二氫 _1H_ 嘌呤-2,6-二酮(334 克，13.4毫莫耳）於無水DMF(19冑升）之溶液中添加 NCS(i.97克，14.8毫莫耳)及在室溫、氮氣下攪拌22小時。 1〇該混合物在真空中經濃縮，以得到黃色固體，其經過渡及 以曱醇m洗。该濾物經濃縮及重複程序。在 該渡物藉觀(Si，20克）筒柱以1:1之£缝：環^沖 提而純化。合併的固體在真空下乾燥.，以獲得標題化合物 (2.42 克，64%) ; m/z 283·3[ΜΗ+] 〇 15

b)3-丁基-8-氣_3,7_ 二氫 _1Η-嘌呤-2,6-二

20 3_ 丁基-8_氯_7<2-丙烯 _1-基）_3,7-二氫-1Η-嘌呤-2 6-二 嗣（100毫克，0.35毫莫耳）於無水THF(4毫升）與無水 DMSO(〇.4毫升）之溶液以pd(pph3)4(61亳克㈣53毫莫耳) 處理二該混合物在平穩的真空下脫氣，添加嗎咐(3 0 8微升， 3.5宅莫耳），及使在室溫、氮氣下卿4小時。黃色溶液 54 200536537 在2M HCl(aq)與EtOAc之間分配。 。分離該有機層，以鹽水

5%Ac〇H/Me〇H沖提。合併產物部份及在真空中濃縮，以 5獲4于呈灰白色固體之標遞化合物（3〇毫克，35%)。NMR ; “（400MHz，d6-DMSO) 0.89 (t，3H，J=7 5Hz)，in 34(m， 2H) ’ 1.55-1.65 (m，2H) ’ 3.85 (t，2H，J=7Hz)，11.17 (s，1H)， 14.37(br· s，1H) ; m/z 243.3[MH+]。 10 實例 11 : 丙基_3,7-二氳票呤_2,6_二酮

15 3-丙基-3,7-二氫_1H，嗓呤-2,6-二酉同（J· Med· Chem, 1993, 36(10)，1380-6)(0.3克，1.5毫莫耳）與N-氯琥珀醯亞胺(0·21 鲁克，I·5毫莫耳）溶於DMF(5毫升），及攪:拌該溶液5小時。 該溶液經濃縮，及以曱醇清洗固體殘餘物，過濾、’以得到 白色固體之產物（0.148克，42%)。NMR ;占η (40〇]V[Hz 20 d6-DMS0) 0.85 (t，3H，J=7Hz)，1·65 (m，2H)，3·8 (t，2H， J=7Hz)，11·2 (s，1H)，在5h 13處未觀察到〆個可交換性 ;m/z 229[ΜΗ+]。丨 實例 12 ·· 8-氮H7_二氧-m-嚙呤 55 200536537

5 a)8-氯-3-戊基-7-(2_丙烯-i-基)_3,7-二氫ΊΗ、吟-2,6-二酮

於8-氯_7_(2_丙稀小基)_3,7_二氫-1士你呤""2,6_二@同（1〇〇 毫克，0.44毫莫耳）於無水DMF(3毫什）之洛液添加碳酸納 (0.051克，0.484毫莫耳）。室溫擾拌川分鐘後，添加戊基. 碘(0·063毫升，0.484毫莫耳），及在氮氣下、室溫繼續擾 I5拌18小時。該反應混合物以水（25毫升）稀釋及以 EtOAc(2x25毫升）萃取。合併的有機萃取物經乾燥 I (MgSCU)，過濾及蒸發。藉 SPE(si，5 克）以 4 : ! Et〇Ac/ 環己烷沖提純化，以獲得白色固體之標題化合物（96 74%) ; m/z 297·2[ΜΗ+] 〇 b)8-氯 _3_ 戊基-3,7-二氫-1Η-嘌呤-2,6_ 二酮

56 200536537 在添加^ 8-氯戊基_7_(2-丙烯二氳“沁嘌呤一 二= (96耄克，〇·323毫莫耳)於無水THF(15毫升）之溶液 之前j先將含有肆（三苯基膦）_鈀(〇)(56毫克，〇 〇49毫莫耳） 之燒瓶以虱氣沖滌，接著添加DMS〇(〇1毫升）與嗎咁<〇·28 5笔升，0·049笔莫耳）。該製得的混合物在室溫、氮氣下攪 拌72小日守。將该反應混合物溶解於Et〇Ac(25毫升）及以 2M HC1水洛液（25宅升）清洗。該有機萃取物經乾燥 (MgS〇4)，過滤及在減壓下蒸發。藉胺基丙某spE(2克）負 載及以曱醇清洗及之後以5〇/〇乙酸於曱醇沖提產物進行純 1〇化。蒸發含有產物之部份，以獲得白色固體之標題化合物 (27 毫克，33%)〇NMR; 5 η(400ΜΗζ，d6-DMS〇）0.85 (t，3H， J=7Hz)，1.20-1.34 (m，4H)，157_167 (m，2H)，3 84 (t，2h， J二7Hz)，11.19 (s，1H)，14.38 (br· s5 1H) ; m/z 257.2[MH+]。 15 實例 13 :

2〇 a)8-氯-3-(3-曱基丁基）-7-(2-丙烯 _1_基）_3,7-二氫-1H_ 嘌呤 -2,6-二酮

57 200536537 8-氯_7_(2-丙烯小基）-3,7-二氫嘌呤-2，心二_(1,5 克，6.6毫莫耳）於無水DMF(40毫井）之洛液以碳酸鈉（〇.9 克，8.5毫莫耳）與1_溴_3_曱基丁燒（I·04克’ 6·9毫莫耳) 5處理。該攪拌的混合物在50°C加熱持續18小時，之後冷 卻及蒸乾。殘餘物以水(60毫升）處理及以乙酸乙酯（3χ8〇毫 升）萃取。合併該有機部份，以硫酸鎂乾燥，過濾及蒸發。 殘餘物以二乙基醚與環己烷之混合物碾製，產生呈白色固 體之產物，其經濾離與乾燥，得到白色固體之標題化人 ίο m/z 297[MH+]。 b)8-氣_3_(3_ 曱基丁基)-3,7-二氫-1H-嗔呤-2,6-二酉同

8_氯_3_(3_ 曱基丁基）_7_〇丙烯_1_基）_3,7·二氫必 -2,6-二酮(0.074毫克，0.25毫莫耳)於THF(2毫升）之^/ 以嗎咁{0.035毫升，4.0宅莫耳）處理，及該混合物藉重複 20交替應用真空與氮氣至反應容器中進行脫氣。該混^物之 後以肆（三苯基膦）鈀(0)(0.03克，〇·026毫莫耳）於經脫氣的 THF(0.5耄升）之洛液處理。在2小時之後，該混合物以2Μ 水性氳氯酸(2宅升）與二乙基醚(3毫升）處理。沉澱的產物 經遽離’以一乙基驗〉月洗及乾無’此獲得白色固體之標題 58 200536537 化合物（0.036 克，56%)°NMR; 5 η (400MHz，d6-DMSO) 0·91 (d，6H，J=6.3Hz)，1.47-1.62 (m，3H)，3.87 (t，2H，J=7.5Hz)， 11.19 (br. s, 1H)，14.38 (br. s，1H) ; m/z 257，259[MH+]。 5 實例14 : 4-(8-氯-2,6-二酮基_1么6,7-四氫_3H-嘌呤_3 -基 丁腈

10 如實例13，使用4-溴丁酸腈作為烷基化劑製備。NMR <5 η (400MHz，d6-DMSO) 1.89-2.00 (m，2H)，2·55 (t，2H， J=7.0Hz)，3.95 (t，2H，J=6.5Hz)，11·25 (br· s，1H)，14.40(br· s，1H) ; m/z 254[MH+] 〇 貫例 15· 8-乱-3- (2-¾己基乙基)-3，7 -二览-1Η·口票岭-2,6-二 酮

20 8-氯-7-(2-丙烯-1_基)-3,7_二氫-1Η-嘌呤_2,6_二酮（100 毫 克，〇·442毫莫耳）以碳酸鈉（52毫克，0.486毫莫耳）於無水 59 200536537 DMF(3毫升）處理30分鐘。添加環己基乙基溴（93毫克， 0.486耄莫耳），及該混合物在37_4〇它、氮氣下攪拌&小 時，接著在90。(：加熱18小時。冷卻之後，藉抽真空與引 入數次氮氣進行脫氣，及添加肆（三苯基膦）鈀(〇)(76毫克， 5 0·066毫莫耳）與嗎啉(0.385毫升，4.42毫莫耳），該混合物 攪拌18小時。添加另外量的肆（三苯基膦）鈀(〇)(5〇毫克， 0.043爱莫耳）與嗎咐(〇·2毫升）加入及繼續擾拌另外1小 日$。添加乙酸乙酯與2Μ水性HC1(各約10毫升），及分離 该有機層’以鹽水清洗及蒸發。將該殘餘物溶解於THF及 ίο負載至5克胺基丙基SPE筒柱上。該筒柱以THF接著MeOH /月洗’及该酸性產物以AcOH於MeOH(5%提升至1〇%)沖 提。所獲得產物藉自備性HPLC另外純化，以製得標題化 合物（5·5 毫克，3%)。NMR ; 5 η (400MHz，d6-DMSO) 0·80-0·95 (m，2H)，1·〇5-1·35 (m，4H)，1·45-1·55 (m，2H)， 15 1.55-1.70 (m? 3H) , i.7〇_i.80(m? 2H) ^ 3.86 (t5 2H? J=8Hz) ^ 1107 (S，1H)，未觀察到一個可交換性；m/z 297[MH+]。 實例16 ·· tx基_1_甲某-2·6_二酮基_2,3·6·7_四氫_m-嘴口合 -8-腈

a)3-丁基-7-(2-丙烯-1-基)-3,7-二氬-1仏嘌呤-2,6-二酮 200536537

7-(2-丙稀-1-基）-3,7-二氮令-2,6-二@同（1〇克，52 毫冥耳）於無水DMF(100毫升)之溶液以K2C03(7.91克，57.2 5毫莫耳）處理，及10分鐘之後，以Bul(6.51毫升，57.2毫 莫耳）處理。在反應2日後，該反應混合物在2M HCl(aq) 與EtOAc間分配。將該有機層分離，以鹽水清洗，乾燥 (MgSCU)，及在真空中濃縮得到灰白色固體。該固體以熱環 己烷清洗及真空下乾燥，以得到標題化合物（8.87克， ίο 68%) ； m/z 249.3[MH+] 〇 b)3 -丁基 _1·甲基 _7_(2_ 丙稀-1-基)-3,7 -二氮-1 Η-嗓吟-2,6-二 酮

3_ 丁基-7-(2_ 丙烯-1_基）-3,7-二氫-1H_嘌呤 _2,6_ 二酮（1.0 克，4.03毫莫耳）於無水DMF(10毫升）以Na2CO3(470毫克， 4.43毫莫耳）處理，接著以甲基碘(275微升，4.43毫莫耳) 2〇處理。該混合物在35°C加熱17小時。添加K2C03(500毫 克，3.6毫莫耳）與甲基碘(275微升，4.43毫莫耳），及之後 在50°C攪拌另外18小時。使該反應混合物冷卻，之後在 2M HCl(aq)與EtOAc間分配。分離該有機層，水層以EtOAc 再卒取一次。合併的萃取物以鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)及濃 61 200536537 縮，得到黃色/棕色油物（1.24克）。產物以矽膠SPE(l〇克) 純化，以EtOAc/環己烷混合物沖提。產物部分經合併及濃 縮，以獲得呈淡黃色固體之標題化合物（1.11克，quant·); m/z 263.3[MH+] 〇 c)3-丁基-1-曱基_2,6-二酮基-7_(2-丙烯小基）-2,3,6,7-四氫 -1H-17票呤-8-曱酸（carbaldehyde)

裝有3-丁基_1_曱基-7-(2•丙烯小基）-3,7-二氫-1H-嘌呤 -2,6_二S同(300毫克，1.14毫莫耳)與無水THF(6毫升)之預 乾燥的燒瓶在氮氣下冷卻至-75°C，之後以LiHMDS(1.37 毫升之1·0Μ溶液於THF)處理。在添加無水DMF(177微 15升，2.29毫莫耳）之前，使所得的溶液溫熱至_6(rC達1.5小 時。將溶液溫熱至-l〇°C達3小時，之後以飽和NH4Cl(aq) 1 溶液驟止。該混合物在1M HCl(aq)與EtOAc之間分配。該 有機層經分離，以鹽水清洗，乾燥（MgS04)及濃縮，得到棕 色油物（350毫克）。產物藉sPE(Si，10克）以EtOAc/環己烷 2〇混合物沖提，以得到白色固體之標題化合物（131毫克， 39%) ； NMR ； (5 η (400MHz，d6-DMSO) 0.91(t，3H， J=7.5Hz)，1.28-1.39(m，2H)，1.63-1.73(m，2H)，3.25(s，3H)， 4.02(t，2H，J=7.5Hz)，5.03(dd，1H，J=17 及 lHz)，5.17(dd，1H， J=10 及 1Hz)，5.31(app. d，2H，J=5.5Hz)，5.98-6.09(m，1H)， 62 200536537 9.88(s，1H) 〇 d)3-丁基-1-甲基-2,6-二酮基-7_(2-丙烯-1-基）-2,3,6,7_ 四氫 -1H-嘌呤-8-腈

3· 丁基-1-甲基_2,6_ 二 S 同基-7-(2-两烯-1-基>2,3,6,7-四氫 -1H-嘌呤-8-甲醛於無水吡啶（5毫升）之溶液以羥基胺氯化 ίο氩(63毫克，〇·91毫莫耳)處理，及在50°C加熱1小時。使 混合物冷卻，濃縮，及以乙酸酐（5毫升）處理，之後在1〇〇 °C加熱2·5小時及在i25°C加熱45分鐘。再使混合物冷卻， 之後在水與EtOAc之間分配。該有機層經分離，以鹽水清 洗’乾燥（MgS〇4)及濃縮，以獲得呈黃色殘餘物之標題化合 15 物（230 毫克粗產物，114%) ; m/z 288 3[MH+]。 e)3-丁基_l-甲基_2,6•二酮基-^^四氫一^^嘌呤-^腈

二酮基_7_(2-丙烯-1-基)·2,3,6,7-四氫 ，0·80毫莫耳)於無水THF(5毫升) 匕溶液以Pd(PPh3)4(185毫克，0·16 在平穩的真空中脫氣，添加嗎 63 200536537 (698微升），及在室溫、氮氣下攪拌2小時。該黃色溶液在 2M HCl(aq)與EtOAc間分配。該有機層經分離，以鹽水清 洗，乾燥（MgS04)及濃縮。於甲醇中採集殘餘物及使其向下 通過胺基-丙基SPE(5克）物，以MeOH沖提，接著 5 5%AcOH，之後 10%，20%，及 30%AcOH/MeOH 混合物沖 提。產物部份經組合及濃縮，以獲得淡黃色固體（116毫 克）。該固體以MeOH清洗，及藉過濾與在真空下乾燥收集 呈白色固體之標題化合物（55毫克，28%)。 NMR ; (400MHz，d^DMSO) 0.90(t，3Η，J=7.5Hz)，1·25·1·35(ιη， ίο 2H)，1·59-1·68(πι，2H)，3.24(s，3H)，3.96(t，2H，J=7Hz)， 在 5 H 15 未觀察到 NH ; m/z 248·2[ΜΗ+]。 實例17 : 1_甲基-2,6-二酮基-3-戊某_2·3·6,7_四氫-1H_嘌呤 -8-賭 15

2〇 a)3-戊基 _7-(2•丙烯-1-基)-3,7-二氫 _1H_ 嘌呤-2,6_ 二酮

64 200536537 7-(2-丙烯-1-基)-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮（0.61 克，3·2 毫莫耳）、碳酸鈉（〇·60克，5.7毫莫耳）與戊基碘(0.64克， 3.2毫莫耳)於DMF(5毫升）中在50°C攪拌18小時。該溶液 經冷卻、在乙酸乙酯與鹽水間分離，及有機層經分離，乾 5燥(MgS04)及濃縮。在矽膠上層析（二氯曱烷至5 : 1二氣甲 烷/乙酸乙酯之梯度沖提），得到呈淡黃色固體之標題化合物 (0.47 克，56%) ; m/z 263[MH+]。 b)l-甲基 _3_ 戊基-7-(2-丙烯-1-基)-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二 10 酮

15 3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)_3,7_ 二氳 _1H-嘌呤 _2,6_ 二酮（0.20 克，0.76毫莫耳）、碳酸鉀(0.4克，2.9毫莫耳)及曱基碘(0.5 1 毫升，4.9毫莫耳)在50°C於DMF(5毫升）中攪拌及加熱3 小時。使該溶液冷卻，在乙酸乙酯與鹽水之間分離。該有 機層經分離，乾燥（MgS04)及濃縮，得到標題化合物（021 20 克，100%) ; m/z 277[MH勹。 c) 1 _甲基-2，6 -二@同基_3-戊基·7-(2-丙稀-1 _基）-2,3,6,7-四鼠 -1H-嘌呤_8_曱醛 65 200536537

1-曱基-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基）_3,7_二氫-1H-嘌呤-2,6_ 5 二酮（1·05克，3·6毫莫耳)於無水THF(15毫升）之溶液在-78 °C添加LiHMDS(4毫升，1M於己烷，4毫莫耳）達10分鐘， 及攪拌溶液0.5小時。添加DMF(0.5毫升），及溶液在-78 艺攪拌另外0.5小時，之後利用冷卻浴使其溫熱至環境溫 > 度達2小時。該反應以2N氳氯酸(3毫升）驟止及在乙酸乙 ίο酯與鹽水之間分配。該有機層經分離，乾燥及濃縮。粗產 物經矽膠層析(梯度沖提二氯曱烷至5 : 1二氣曱烷/乙酸乙 酯），獲得呈白色固體之標題化合物（0.35克，30%)，m/z 305[MH+]。 15 d)l-甲基-2,6-二酮基-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基）-2,3,6,7-四氫 -1H-嘌呤-8-腈

1-曱基-2,6-二酮基-3-戊基_7-(2-丙烯_1_基)-2,3,6,7-四氳 -1H-嘌呤-8•曱醛（0.18克，0.6毫莫耳）與羥基胺氯化氫 (0.053克，0·76毫莫耳)在50°C於吡啶(5毫升）中加熱1小 66 200536537 時，之後冷卻至環境溫度。添加醋酸酐(〇 〇8克，〇·78毫莫 耳），及攪拌溶液18小時。該溶液經濃縮，製得乙酸酯及 洛解於醋酸酐（3毫升）中，及加熱至13〇。(：：達3小時，冷卻 及濃縮，得到粗產物。經矽膠層析（以二氯曱烷沖提），得 到呈澄清油之標題化合物（〇·17克，95%)，m/z 302[ΜΗ+]。 e)l_甲基_2,6_二酮基-3-戊基-2,3,6,7-四氫-1Η_嘌呤_8_腈

1-曱基_2,6_二酮基-3_戊基-7-(2_丙烯-1-基)_2,3,6,7_四氫 嘌呤-8-腈(0.17克，〇·56毫莫耳）與嗎咁(0·6毫升，6.7 毫莫耳)溶於含DMSO(0· 5毫升)之THF(5毫升）中。含有該 15溶液之燒瓶在真空下放置及以氮氣(x3)代替空氣。添加肆 .(三笨基膦）鈀(0)(0.13克，0.Π毫莫耳），攪拌該溶液2.5小 時。在乙酸乙酯（20毫升）與2N氫氣酸（1〇毫升）間分離該溶 液’及有機物部分經分離及以鹽水(3x10毫升）清洗。該有 機物之後以2N氫氧化鈉溶液(2χ1〇毫升）清洗，及水性部份 以2N氫氟酸酸化及以乙酸乙醋（2X 1〇毫升）萃取。該有機物 部分經分離，乾燥（MgS04)及濃縮，得到標題化合物(0.026 克，18%)。NMR ; 6 η (400MHz，CDC13) 0.92(t，3H, J=7Hz)， l32-1.43(m，4H)，1·79(ηι，2H)，3.54(s，3H)，4.15(t，2H， >7·5Ηζ)，14.35(br· s，1H) ; m/z 262[MH+]。 67 200536537 實例 18 : 甲基-3,7-二氫嘌呤-2·6-二酮

a)8-氯-3-({[2-(甲基氧基）乙基]氧基}甲基）-7-(2-丙烯-1一 基)-3,7-二氫-ΙΗ-嗓呤-2,6-二酮

20含水萃取物以DCM(1〇0毫升）萃取，及有機萃取物經乾燥 (MgS〇4)、合併及在真空中濃縮。殘餘物以m〇Ac碾製及 於 8_氯-7_(2_ 丙稀_!d_3,7-二氫“Η-嗓呤-2,6-二嗣（6 15克，26.5毫莫耳)於無水dmF(30毫升）之溶液中添加碳酸鈉 (3·〇9克，29.15毫莫耳）。在室溫攪拌1〇分鐘後，添加甲 氧基乙氧基曱基氯化物(3·〇3毫升，26.5毫莫耳)及在氮氣 下、至溫繼續攪:拌66小時。該反應混合物在真空中濃縮及 將殘餘物溶於EtOAc(100毫升）中，以鹽水〇〇〇毫升）清洗， 其在^夕膠上被吸入 ，24%) ; m/z • 1 Et〇Ac/環己烷-EtOAc沖提 之‘題化合物(2克，24%) ; m/z 濾離固體。濃縮過濾物製得淡棕色油， 及藉 SPE(Si，50 克）以梯度 1 : 1 Et〇Ae/ 進行純化，獲得呈白色固體之標題化八 68 200536537 315·2[ΜΗ+]。 b)8-氯-1-曱基-3-({[2-(曱基氧基）乙基]氧基}甲基)-7-(2-丙 烯-1-基)-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮

1〇 於8-氯-3-({[2-(曱基氧基）乙基]氧基}甲基)-7-(2-丙烯-1-基)-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮(2克，6.37毫莫耳)於無水 DMF(15毫升）之溶液中添加碳酸鈉（0.743克，7毫莫耳）。 在室溫攪拌10分鐘後，添加曱基碘(0.44毫升，7毫莫耳）， 及在氮氣下、室溫繼續攪拌18小時。該反應混合物在真空 15 中濃縮及將殘餘物溶於EtOAc(100毫升），及以鹽水（100毫 升）清洗。該有機萃取物經乾燥（MgS04)，過濾及蒸發，獲 • 得呈褐色油之標題化合物（85%，純的）(2.98克，quant.); m/z 329·2[ΜΗ+]。 20 c)8_ 氣-1-曱基7_(2_丙烯-1-基)-3,7-二氫 _1Η-嘌呤-2,6_ 二酮

於8-氯_1_甲基-3-({[2-(曱基氧基)乙基]氧基}曱 69 200536537 基）_7-(2_丙烯小基）_3,7-二氫-ih_嘌呤_2,6_二酮（2.9克， 6.37毫莫耳)於二噁烧(20毫升)與水(2〇毫升)之溶液中添加 5M HC1(20宅升）。所得的混合物在1⑽。c、氮氣下加熱1 $ 小時。該反應混合物之後在真空中濃縮，將殘餘物溶於 5 EtOAc(100毫升）中，及以水清洗。該有機萃取物經乾燥 (MgS04)，過濾及蒸發。藉由 sPE(Si，20 克）、2 ·· 3 EtOAc/ 環己烷沖提進行純化，獲得呈白色固體之標題化合物（1〇4 克，68%) ; m/z 241·1[ΜΗ+] 〇 10 另者，8·氯曱基-7-(2-丙烯-1-基）-3,7-二氫-1Η-嘌呤 -2,6-二酮可以SEM保護反應製得。 a)8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3-({[2-(三甲基矽基）乙基]氧基}曱 基)-3,7-二氫_1Η-σ票呤 _2,6_ 二酮

20 於 8·氯 _7·(2·丙烯-1-基）·3,7-二氫 _1Η-嘌呤 _2,6_ 二酮（5 克，22.1毫莫耳)於DMF(80毫升）之溶液中添加2_2_(三曱 基石夕基）乙氧基甲基氯化物(4.3毫升，24 2毫莫耳)與碳酸納 (2.6克，24.2毫莫耳）。在室溫攪拌隔夜後，添加另外的 2-2-(三曱基矽基）乙氧基曱基氯(4.3毫升，24 2毫 200536537 與碳酸鈉（1.3无’ 12,1毫莫耳），及繼續攪拌2小時。該反 應混合物之後在5%LlC1(aq)與乙酸乙酯之間分配。該有機 萃取物經分離’以鹽水清洗，乾燥（MgS04)及濃縮。藉 BiotageTM層柝法使用矽膠筒柱以1 : 4-1 ·· 2乙酸乙酯/環己 5烷沖提進行纯化’獲得標題化合物（3.14克，40%) ; m/z 374.2[MNH/] ° b)8-氯小甲基丙稀+基)_3_({1>(三甲基矽基）乙基]氧 基}曱基虱·1Η·> 二酉同

15 於8-氯-7-(^丙婦-1-基>3-({[2-(三曱基矽基）乙基]氧基} 曱基)-3,7-二氮一 1H_嘌呤-2,6_二酮（3·14克，8.82毫莫耳)於 DMF(5〇亳计）之溶液中添加曱基蛾(0.659毫升，10.58毫莫 耳）與碳酸鉋（3.45克，10.58毫莫耳），及在室溫攪拌該反應 混合物隔夜。該反應混合物在水與乙酸乙酯間分配。該有 2〇機萃取物經分離，以鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)及濃縮，獲得 標題化合物（2.99 克，92%) ; m/z 388[MNH4+]。 c)8-氯-1_ 曱基-7-(2-丙烯-1-基)-3,7-二氫 _1H-嘌呤-2,6-二酮 71 200536537

8鲁1丙稀小基κκ{[2-(三甲基矽基）乙 基]氧基}甲基)-3,7_二氫_1H“票吟_2,6_二酮(2·99 克，8.08毫 莫耳）於DCM(20毫升）之溶液中添加TFA(1〇毫升），及在 至溫攪拌該反應混合物2·5小時。之後該反應混合物經濃 縮，及該殘餘物以另外的DCM處理及再蒸發一次。藉 φ SPE(Sl)以1 : 9-4 ·· 1乙酸乙酯/環己烷沖提進行純化，獲得 不純產物（1.31克），將其溶於曱醇(20毫升）中及以飽和的碳 ⑺酸鉀水溶液(20毫升）處理。在攪拌隔夜後，該混合物在含 有2M HC1(1毫升）之水與乙酸乙酯間分配。該有機萃取物 經分離，以鹽水清洗’乾燥（MgS04)及濃縮，獲得標題化合 物(0.87 克，45%)，m/z 以1·1%1^]。 15 d)8-氯-3-己基-1-甲基二氩-1H-嗓呤-2,6-二酮

20 於8-氯-1-甲基-7-(2_丙烯小基）_3,7_二氫-lH〆票' ·2’6· 二_(100毫克，〇·42毫莫耳)於無水DMF(3毫开户溶液中 添加碳酸鈉（58毫克，0·54毫莫耳），在攪拌1〇分錄後，添 加已基碘(0.08毫升，〇·54毫莫耳），及在室溫、氮氣下攪 拌該反應混合物90小時。之後添加pd(PPh3)4(73毫克’0·063 72 200536537

4小時。该反應混合物以EtOAc(25毫升）稀釋及以2MHC1 水溶液(25宅升）清洗。该有機萃取物經乾燥（MgS〇4)，過濾 5及蒸發。藉胺基丙基SPE(5克）負載該化合物及以MeOH清 洗’接著以5%AcOH/MeOH沖提產物進行純化，獲得呈白 色固體之標題化合物（65毫克，54%)。NMR ; 6 Η (400ΜΙ1ζ， d6-DMSO) 0.85(t，3Η，J=7Hz)，i.23-1.33(m，6Η)， 1.58-1.68(m，2H)，3.22(s，3H)，3.91(t，2H，J=7.5Hz)，14.46(br· ίο s，1H) ; m/z 285.3[MH+]。 實例19: 8-氯-1-曱基_3_丙基-3,7-二氫_11^-嗓吟-2,6_二酮

類似實例18之方式製備，但使用丙基碘在N3上進行烷 基化。NMR ; δ η (400MHz ^ d6-DMSO) 0.87(t，3H， J=7.5Hz)，1·61-1·73(ηι，2H)，3.22(s，3H)，3.89(t，2H， J=7.5Hz)，14.45(br· s，1H) ; m/z 243[ΜΗ+]〇 貫例 20 · 1,3-二丁基-2,6-二 S同基-2,3,6,7-四氮-1Η-σ票 σ令-8-猜

73 200536537 a) 1,3-二丁基-7-(2_丙稀小基)_3,7~ 二氫嗓吟-2,6-二酉同

1 ’3_—丁基-黃σ票呤（10克’38亳莫耳)於無水dMF(80 ^升）之溶液以K2C〇3(5.2克，38毫莫耳)接著烯丙基溴（3·6 毫升，42毫莫耳）處理。該混合物在55°C、氮氣下加熱18 小時。在冷卻至室溫後，該混合物在水與EtQAc間分配。 10添加數毫升的2M HCl(aq)以幫助分離。該有機層經分離， 及水層以EtOAc再萃取一次。經合併的萃取物以鹽水清 洗，乾燥（MgS〇4)及濃縮，獲得呈灰白色固體之標題化合物 (12·23 克，1〇6%) ; m/z 305·3[ΜΗ+]。 b)l，3-二丁基_2,6_二酮基-7-(2-丙烯-1-基)_2,3,6,7-四氫4只_ _ ϋ票呤-8-羧酸甲酯

1，3-二丁基-7-(2-丙烯小基)-3,7-二氫抓嗓呤_2,6_二酮 ⑽克，9.9毫莫耳)於無水，(30 *升)之溶液冷卻至_5〇 C，及以LiHMDS(18毫升之於THF的溶液，17 8毫 莫耳）處理。於-5(TC1小時之後，添加氣甲酸曱酯（19毫升毛 200536537 24.6毫莫耳），及使該混合物溫熱至2小時，之後 以飽和的NH4Cl(aq)溶液驟止。該混合物在EtOAc與1M HCl(aq)之間分配。有機層經分離，以鹽水清洗，乾燥（MgS〇4) 及濃縮，得到暗撥色油（4·07克），該油以i5%Et〇Ac/環己 5烷收集及往下通過一 析管柱。產物部分經合 併及浪細’獲得呈黃色固體之標題化合物（1.35克，38%); m/z 363·2[ΜΗ+]。 〇)1，3_—丁基-2,6-二酮基"'7_(2-丙烯-1-基）_2,3,6,7-四氳_11·!-10嘌呤-8-羧酸

丨，3_ 二丁基 _2,6_ 二酮基 _7_(2-丙烯-1-基）-2,3,6,7-四氫 票呤羧酸甲酯（1·3〇克，3.6毫莫耳）於MeOH(15毫 % 升）之攪拌溶液以LiOH(215毫克）與水（I·5毫升）處理。在室 溫3小時之後，該混合物以水稀釋及以2MHCl(aq)將pH調 至約PH5。添加EtOAc，及之後分離，以鹽水清洗，乾燥 (M§S〇4)及濃縮，獲得呈黃色固體之85%純度的標題化合物 20 〇·2 克，88%) ; m/z 349·2[ΜΗ+]。 d)l,3-— 丁基-2,6-二酮基-7-(2-丙稀-1-基）-2，3,6,7_ 四氳-1H-噪呤 _8 屬胺（carb〇xamide) 75 200536537

1，3- — 丁基-2,6-二嗣基-7_(2-丙稀-1 _ 基）-2,3，6,7_ 四鼠 5 -1H-嘌呤-8-羧酸（1·〇克，2.9毫莫耳)於無水DMF(10毫升） 之攪拌溶液連續以DIPEA(1.1毫升）、PyBOP與2ΜΝΗ3(3·6 毫升)處理。在2小時之後，該產物混合物在2Μ HCl(aq) 與EtOAc之間分配。該有機層經分離，以飽和的NaHC03(aq) 溶液、鹽水清洗，之後乾燥（MgS04)及濃縮，獲得橙色油（約 ίο 2克）。該產物經Biotage™層析以5%—40%EtOAc/環己烷 混合物沖提進行純化。合併適當的部份及濃縮，獲得90% 純度的酿胺（790毫克，78%) ; m/z 392·3[Μ+甲酸-H]_。‘

e) 1,3- ^一丁基-2,6-二嗣基-7_(2-丙細-1 _基）-2,3，6,7-四氮-1 H_ 15嘌呤-8-腈 76 200536537 SPE(Si，10克）以EtOAc/環己烧混合物沖提進行純化。濃 縮產物部分，得到呈無色油之標題化合物（150毫克，53°/〇); m/z 330·3[ΜΗ+] 〇 5 ][)1，3-二丁基-2,6-二酮基-2,3,6,7-四氫-1仏嘌呤_8-腈

10 -1Η-嘌呤-8-腈（140毫克，0·43毫莫耳)於無水THF(4毫升 與無水DMSO(0.4毫升）之溶液以pd(pph3)4(74毫克，0.064 毫莫耳）處理。該混合物在平穩的真空中脫氣’添加嗎啡 (371微升），及留置在室溫、氮氣下攪拌4小時。該黃色溶 液在2MHCl(aq)與EtOAc之間分配。有機層經分離，以鹽 15水清洗，乾燥（MgS〇4)及濃縮。該殘餘物在Me0H中收集 及向下通過一胺基-丙基SPE(5克）以MeOH接著 50%AcOH/MeOH沖提。該經沖提之含少量雜質的產物在濃 縮之後以環己烷洗出，獲得呈灰白色固體之標題化合物（30 毫克，24%)。NMR ; (5 η (400MHz，d6-DMSO) 0.89(app· td， 2〇 6H，J=7 及 3Hz)，1.25-1.35(m，4H)，1.48-1.55(m，2H)， 1.58-1.69(m，2H)，3.87(t，2H，J=7Hz)，3.95(t，2H，J=7Hz)， 在(5H 15 處未觀察到 NH ; m/z 290·3[ΜΗ+]。 實例 21 : 1，3-二丁基-8-碘-3.7-二氫_1H_嘌呤-2,6-二酉歷 77 200536537

H —丁基黃嘌呤（100毫克，3.39毫莫耳）於無水 5 DMF(3笔升）之攪拌溶液以NIS(94毫克，3.75毫莫耳）處 理，及留置在室溫、氮氣下攪拌23小時。該混合物在飽和 的Na2S03(aq)溶液與EtOAc之間分配。該有機層經分離’ 以鹽水清洗，乾燥（MgS04)及真空中濃縮。該產物經_向下通 過SPE(Si，5克）筒柱以EtOAc/環己烷混合物沖提進行純 ίο化。產物部分經濃縮，獲得呈白色固體之標題化合物（75 毫克，51%)。NMR ; (5 h(4〇〇MHz，d6-DMSO) (app· td， 6H，J=7.5 及 4Hz)，1.21-1.34(m，4H)，1·45，1·54(ιη，2H)， 1.56-1.66(m, 2H)，3.84(t，2H，J=7.5Hz) ’ 3.93(t，2H， J=7.5Hz)，14.10(s，1H) ; m/z 391.3[MH+]。 實例 22 : G-丁基-8-氪-2·6_二酮某-2,3,6,7-四 基）乙腈

於 3-丁基-8·氯-7-(2-丙烯-1-基)-3,7-二氫_1H-嘌呤_2,6· 二酮(200 毫克，〇·707 毫莫耳）與 Cs2C03(254 毫克 ’ 〇·778 毫莫耳)於無水DMF(5毫升）之混合物中添加氣乙腈(〇·054 毫升，0.85毫莫耳）。該混合物在50°C加熱18小時，之後 78 200536537 ΐ 及在平穩的真空及之後導人的氮氣中脫氣。重 複一二人。添加別咖标2毫克，〇 — 合物再脫氣-次，添加嗎佩6l7毫升，7 07 :)莫耳，及 該混合物時在室溫_ 3彳、時。該混合物在 2M HCl(aq) 與EtOAc之間分配。該有機層經分離，以鹽水清洗，乾燥 (MgS〇4)及濃縮。殘餘物在Me〇H中收集及下通過胺基-丙 基 SPE(5 克），以 MeOH 接著 5-10%AcOH/MeOH 沖提。產

物部分經濃縮，得到標題化合物(52毫克，26%)。NMR ; 5 h(4〇〇MHz，d6-DMSO) 0.90(t，3H，J=7.5Hz)，1·26·1·37(ιη， ίο 2H)，1.60-1.69(m，2H)，3.94(t，2H，J=7.5Hz)，4.87(s，2H)， 14.72(br· s，1H) ; m/z 299·2[ΜΝΗ4勹。 實例23 : (8-氣_2,6_二酮基-3-丙基-2,3,6.7-四氫-1H-嘌呤-1-基V乙腊 15

ch3 a)8-氣-7-(2-丙烯-1_ 基)-3-丙基-3,7_ 二氫-1H-嘌呤-2,6_ 二酮

於 8-氯_7_(2-丙烯-1-基)-3,7_二氳-1H-嘌呤-2,6_二酮（1.5 79 200536537 克，6·6毫莫耳）、1-碘丙烷（ι·2券，& 〇主杜 ^ Q # # I、 ·9毛莫耳）與碳酸納（0·9 克，8·5宅莫耳）於DMF(4〇毫升、少、β人仏丄 笔开）之混合物在5(rc加熱18 小時。該反應混合物在真空中澧化n a ^ 你”工f礙、％，及殘餘物以水（6〇毫升） 處理與以乙酸乙S旨（3X8G毫升）萃取。合併的有機萃取物經 乾燥(MgS〇4)。’過滤及蒸發。殘餘物與附環己烧礙製，滤 離固體及乾爍，獲得標題化合物（〇 82克，牝 269·1 [ΜΗ 勹。 ’

10 b)(8-氣-2,6-二酮基-3-丙基_2,3,6,7_四氫嘌呤_丨_基）乙 腈 、

CHg 8-氣-7-(2丙稀-1-基）-3 -丙基-3,7-二氫_ΐΗ-σ票呤 _2,6_二 15酮（0·06?毫克，〇·25毫莫耳）於DMF(2毫升）之溶液以碳酸 鉋(0.082克，〇·25毫莫耳)與溴基乙腈(0.044克，0.37毫莫 籲耳）處理。該混合物在80°C加熱4小時，之後冷卻至環境溫 度。真空中移除DMF，及以THF(2毫升）處理。藉連續使 用真空與氮氣壓力施至反應混合物將溶劑脫氣。之後該混 2〇合物以嗎啉(0.035毫升，〇·4毫莫耳）與肆（三苯基膦）鈀 (0)(0.03克，0.026毫莫耳）處理。在2小時之後，該混合物 以2M含水氫氯酸(2毫升）處理，及產物以氯仿（3x5毫升) 萃取。該有機部份經組合及蒸發。殘餘物藉質譜指示的 HPLC進行純化，獲得呈白色固體之標題化合物（0 022克， 200536537 33%)。NMR ; 5 η (400MHz，d6-DMSO) 0.88 (t，3H， J=7.5Hz)，1·63-1·74 (m，2H)，3.91(t，2H，J=7.5Hz)，4.87(s， 2H)，<5 h 14 處未觀察到 NH ; m/z 268[MH+]。 5 實例24 : m-氣-3_(2-環丙基乙某）-2.6-二酮基-2丄6,7-四氫 -1H-嘌呤-1-基1乙腈

10 如（8-氯-2,6-二酮基-3-丙基_2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基) 乙腈（實例23)，使用8-氯-3-(2-環丙基乙基)-7-(2-丙烯-1-基)-3,7-二氫-1H-11 票呤-2,6_二S同製備。 NMR δ η (400MHz ^ d6-DMSO)觸0.06-0.00(m， 2H)， 0·31-0·39(ιη，2H)，0·64-0·74(ιη，1H)，1.57(q，2H，J=7Hz)， 15 4.04(t，2H，J=7Hz)，4.87(s，2H)，14.68(br· s，1H) ; m/z 294[MH+]。 實例25 : 8-氮-1-乙基-3-(2,2,2-三氟乙暮V'7-二氫-1H-嘌呤 -2,6-二酮

&)8_氯-7_(2-丙烯-1-基)-3-(2,2,2-三版乙基)-3,7-二氫_111-口票 81 200536537 吟-2,6-二酮

5 於 8-氯-7_(2-丙烯-1-基)-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮（1.5 克，6.62毫莫耳)於無水DMF(50毫升）之溶液中添加碳酸氫 鈉(0.98克，9.25毫莫耳），接著添加1，1，1-三氟-2-蛾基乙烧 (1.20克，5·72毫莫耳），及該混合物在50°C、氮氣氛圍下 1〇伴隨攪拌加熱6小時。該溶液冷卻至環境溫度達1〇小時， 之後在120°C加熱48小時。添加另外的1，！，^三氟1碘基 乙烧(0.43克，2·05毫莫耳），及該混合物加熱至i2〇°c另外 3小時。在減壓下移除溶劑，及之後殘餘物以dcm碾製， 之後經過濾。 15 使用氣-7-(2-丙烯基)-3,7-二氫-1H_嘌呤-2,6-二酮 I (3·80克，16.8毫莫耳）、碳酸氫鈉(2·45克，231毫莫耳) 與1，1，1-三氟-2·蛾基乙烷(4·〇5克，；[9·3毫莫耳）於無水 DMF(125毫升）重複反應。該混合物在12〇。匚加熱16小時， 在減壓下移除溶劑，及殘餘物以DCM碾製，之後過濾。 20 來自兩次製程的dcm濾物經合併，及在減壓下濃縮， 之後使用Biotage™層析（以環己烷/乙酸乙酯1:丨，之後7: 3沖提），得到呈白色固體之標題化合物（1·6克，，23%); m/z 309[MH+] 〇 82 200536537

於8_氯4-(2-丙烯-1-基）_3_(2,2,2_三氟乙基>3,7_二氫 嘌呤_2,6_二酮（〇 〇7〇毫克，〇·23毫莫耳）於無水dmf(2 • 鼋升）之溶液中添加碳酸铯(0.085克，〇·26毫莫耳），接著添 川加1-碘基乙烷(0·061克，〇·39毫莫耳）。該混合物在 熱5小時，之後在環境溫度、氮氣氛圍下攪拌16小時。使 =真空離心在減壓下移除溶劑，將殘餘物溶於無水thf(2.5 ，升）。於該混合物中添加四（三苯基膦）鈀（〇 〇3〇克，〇 〇26 毫莫耳）與嗎喻(0.040克，0·45毫莫耳），及該反應混合物使 用氮氣脫氣，之後在環境溫度攪拌72小時。該混合物在氣 15仿與2Ν HCl(aq)之間分配，及水層經再萃取。有機層經合 鲁併及在一氮氣流下蒸發，之後使用胺基-丙基SPE(以乙酸乙 酉旨：曱醇：DCM，1 : 2 : 2沖提），得到呈白色固體之>95% 純度之標題化合物（0.041克，60%)。NMR 5 H (400MHz， d4-MeOD) 1.20(t，3H，J=7Hz)，4.03(q，2H，J=7Hz)，4.73(q， 20 2H，J=8.5Hz) ; m/z 297[MH+]。 實例26 : 丙基·3-(2,2·2_三氟乙基）-3.7-二氤-1H_嘌呤 么6-二酮 83 200536537

依實例25之類似方式製備，使用丙基碘於N1上烷基 5 化。NMR 占 η (400MHz，CDC13) 0.99(t，3H，J=7.5Hz)， 1.68咖 1.79(m，2H)，4.07(t，2H，J=7,5Hz)，4.77(q，2H， J=8.5Hz)，至 13 處未觀察到 NH ; m/z 311[MH+]。 實例 27 : 8-氣-1-(4,4,4-三氟丁基2-三氟乙基）-3,7-ίο 二氫-111-嘌呤-2,6-二酮

15 依實例25之類似方式製備，使用4-溴-1，1，1-三氟丁基於 N1 上烷基化。NMR; 5h(400MHz，d4-MeOD) 1.83-1.95(m， _ 2H)，2.14-2.32(m，2H)，4.06(t，2H，J=7Hz)，4.74(q，2H， J=8.5Hz) ; m/z377[M-H卜 2〇 實例28 : 8-溴_1_甲基-3_戊基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6•二酮

84 200536537 a)l-曱基-3-戊基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮

5 1 -甲基-3-戍基- 7-(2-丙稀-1 _ 基）-3，7 -二氮-1 Η- % % -"2,6- 二酮(0·45克，1.63毫莫耳）、苯基矽烷(0·25毫升，2·03毫 莫耳）與肆（三苯基膦)鈀(0)(0.35克，0.3毫莫耳）溶於含乙酸 (6毫升)之DCM(10毫升）中。在燒瓶中的空氣以氮氣取代， 籍抽真空燒瓶之後填滿氮氣(x3)，及該反應混合物加熱至 ίο 45°C達4小時。使該溶液冷卻，以DCM稀釋，之後以水接 著飽和的碳酸氫鈉溶液清洗。該有機物經分離，乾燥及濃 縮，產生粗產物。藉SPE(矽膠）以醚沖提進行純化，製得產 物(0·06 克，16%) ; m/z 237[MH+]。 15 b)8-演-1-甲基-3-戊基-3,7-二氫-1Η-σ票呤-2,6-二酉同

85 200536537 固體之標題化合物（O.Oi克，12%)C>NMR 5h(400MHz， d6-DMSO) 〇.86(t，3H，J二7Hz)，1.21_1.35(m，4H)， 1·59-1·68(ηι，2H)，3.22(S，3H)，3.91(t，2H，J=7.5Hz)，14.39(br. s，1H) ; m/z 315，317[MH+]。

實例 29 ·· 戊基-3j_二鎖 _m-嘌呤二2,6-二酮

10 a)8-氯-1-曱基-3-戊基_7_(2-丙烯小基）_3…二氫-1H_嘌呤 -2,6-二酉同

15 於 8_氣_3_戊基-1(2-丙烯-1-基)-3,7_二氮嘌呤_2,6-二酮（3.9克，13·3毫莫耳”於DMF(35毫并）之溶液中添加 碳酸铯，及該混合物攪拌1〇分鐘，同時添加碘基甲烷(0.91 笔升，14.6毫莫耳），及該混合物攪拌18小時。該反應混 合物在乙酸乙酯與2N HC1溶液間分配，及有機層經分離， 2〇乾燥（MgS〇4)及濃縮，在石夕膠SpE上以環已炫/乙酸乙酯 (5%-20%)沖提進行層析，製得呈油物之康物（2.78克， 68%) ; m/z 311[MH+] 〇 b)8-氯-1-曱基_3_戊基_3,7_二氫-1H_嘌呤_2,6->酮 86 200536537

ci 5 10 15 肆（三苯基膦）鈀（1·〇，〇·9〇毫莫耳）置於經抽真空之燒瓶 中及之後以氮氣沖填(χ3)。添加^氯-；^甲基_3_戊基_7_(孓 丙烯-1_基)-3,7-二氫-1Η-嘌呤_2,6-二酮(2·78克，8.96毫莫 ，)於50耄升THF之溶液，及燒瓶再一次抽真空及引入氮 氣。添加DMSO(4.5毫升)與嗎啉《7 8毫升，89·6毫莫耳）， 及该溶液攪拌5小時。該溶液在乙酸乙酯與2N hc1溶液之 間分配，及有機部份以鹽水清洗，乾燥(MgS〇4)及濃縮。粗 產物以胺基-丙基SPE首先以曱醇及之後以含有〇“5%乙酸 之甲醇沖提進行純化，製得呈白色固體之標題化合物（112 克，46%)。>JMR (5 H (4〇〇mHz，d6-DMSO) 0.86(t，3H， J 7Hz) ’ 1·21-1·35(πι，4H)，1.59-1.68(m，2H)，3.22(s，3H)， 3.9l(t，2H，J=7.5Hz)，未觀察到顺；m/z 271[MH+]。

20 依實例29之類似方式製備，使用3_丁基氯_7_(2_丙 一1·基)-3,7-二氳-1Η-嘌呤-2,6-二酮作為起始材粗 NMR , H (400MHz，d6.DMSO) 0.88(t 3H J=7Hz)

Awm，2H)，l，6-l.66(m，2H) ’ 3.22(s，3H)’，3 _，2 87 200536537 J=7.5Hz)，I4.46(br. s，1H” m/z 257[MH+]。 -3-基)-丁腊 貝例 31 · 基-2,6-二酮基-1,2.677-呀1^^::^^

8-氯-1_ 甲基 _7_(2-丙烯 _le基)_3,7_二氫 _1H_嘌呤-2,6-— 酮(7〇毫克，0·292毫莫耳)與Na2C03(37毫克，〇·35毫莫界） ίο於DMF(3毫升）之混合物中添加4_溴基丁腈（〇〇35毫升， 〇·35毫莫耳）。該混合物在室溫攪拌隔夜，之後於平穩的真 空下脫氣及弓丨入氮氣。Pd(PPh3)4(5〇毫克，0.044毫莫耳） 與嗎咁(0·254亳升，2.92毫莫耳)連續添加。在室溫攪拌2 小時之後’添加另外新的Pd(pph3M5〇毫克，〇 〇44毫莫 15耳），及繼續攪拌隔夜。該反應混合物在乙酸乙酯（20毫升） 丨與水(20毫升）之間分配(添加少量的2MHC1幫助分離）。有 機層經分離，鹽水清洗，乾燥（MgS04)及濃縮。殘餘物於 MeOH中提取及下通過一胺基—丙基SPE(5克）以MeOH揍 著3-5%AcOH/MeOH沖提。產物部分經濃縮，獲得標題化 20 合物（39.7 毫克，51%)。NMR 6 η (400MHz，d6_DMSO) 1.91-2.00(m，2H)，2.55(t，2H，J=7Hz)，3.22(s，3H)，4.03(t，2H， J=7Hz)，14.49(br· s，1H) ; m/z 268.1 [MH+]。 實例32： 甲基-3-(4,4,4_三氟丁某V3.7-二氪_1H_嘌呤 88 200536537 -2,6-二酮

8-氯-1-曱基-7-(2-丙烯小基）_3,7_二氫票呤·2,6-二 酮(0.048克，0.2毫莫耳)於THF(1毫升）之溶液以碳酸铯 (0.78克，0·24毫莫耳)與4_溴基三氟丁烧(0.044克， 0.25毫莫耳）處理。該混合物在環境溫度攪拌1小時，之後 ίο在50°C加熱4小時，然後冷卻。混合物藉交替施用真空與 氮氣壓力至混合物進行脫氣，及之後以嗎啩〈〇17毫升，2 毫莫耳)與肆(三苯基膦)ΐ5(0)(〇·〇23克，〇·〇2毫莫耳)處理。 2小日守之後，该混合物以2Μ氫氯酸水溶液(2毫升）小心户 理，及產物以氯仿(2x4毫升)萃取。合併的有機層經基發及 I5以逆相質量指示的HPLC純化，獲得標題化合物（62‘毫Χ克， 10%) 〇 NMR (5 H (400MHz ^ d6-DMSO) 1.84-1.92(m 2H) ^ > 2.28-2.35(m, 2H) ^ 3.22(s, 3H) * 3.99-4.〇3(m> 2H) , R 31(^ s，1H) ; m/z 311·2[ΜΗ+]。 ·

89 200536537 a)3-丁基-7-(苯基曱基)-3,7-二氫-ih_嘌呤-2,6-二酮

5 在4〇t：，7-苄基·3,7-二氫]η-嘌呤_2,6_二酮（17.14 克，70.8 毫莫耳）[Synthetic Communications，20(16)，2459-2467, 1"〇]與碳酸鉀（11.43克，82·8毫莫耳）懸浮於DMF(4〇〇毫 • 。在攪拌30分鐘之後，添加丁基碘(8.76毫升，77.0 宅莫耳j ’及該混合物在赋麟隔夜。⑽5()%乙酸水溶 10，(60 ΐ升），及該溶液在減壓下濃縮。殘餘物懸浮於水( 毫升）中，及產物於氯仿中萃取。收集有機層了濃縮，及使 用快速層析（以1%甲醇於氯仿沖提）分離，製得產物(949 克，45%)。4 NMR(400MHz，CDC13)占：〇 95(3H，t)， 134-1.41(2H,m) ^ 1.70-1.78(2H, m) ^ 4.05(2H, t) ^ 5.46(2H, 15 s) ^ 7.31-7.4〇(5H, m) ^ 7.56(1H, s) ^ 8.2l〇H br. s) ； m/z 鲁 299[MH+] 〇 ’ b)3_ 丁基-1-乙基-7-(苯棊曱基)_3,7_二氳_1H_嘌呤_2,6_二酮

3 丁基κ苯基曱基）_3,7-二氫-1H-嘌呤_2,6-二酮（0.429 克，1.24毫莫耳)與碳酸鉀(0.256克，1·85毫莫耳）懸浮於 200536537 DMF(8毫升）中，添加碘基乙烷(0.113毫升，1·42毫莫耳）。 該反應混合物在環境溫度攪拌隔夜。反應混合物經蒸乾， 及殘餘物在水與乙酸乙酯之間分配。有機層經水接著鹽水 清洗，無水硫酸鈉上乾燥，及減壓下濃縮，產生標題化合 5 物；1H NMR(400MHz，CDC13) (5 : 0·96(3Η，t)，1·25(3Η，t)， 1·36-1·45(2Η，m)，1·72-1·76(2Η，m)，4·05-4·13(4Η，m)， 5·50(2Η，s)，7·32-7·40(5Η，m)，7·52(1Η，s); m/z 327[MH+]。 〇)3-丁基-1-乙基-3,7-二氮-111-17票岭-2,6-二嗣

3-丁基_1-乙基-7-(苯基甲基)-3,7·二氳-1H-嗓呤·2,6_二酮 15 (0.353克，1.08毫莫耳）溶於乙酸(30毫升），添加20%於碳 上之氫氧化鈀(0.238克），及該混合物在氫氣(在50psi)下振 _ 盪隔夜。藉過濾經由Celite⑧將觸媒移除及以乙酸清洗。淚 液在減壓下濃縮，產生標題化合物（〇·227克，89%)。4 NMR(400MHz，CDC13)6 : 0.97(3H，t)，1·28(3Η，t)， 2〇 1·38-1·47(2Η，m)，1·74-1·82(2Η，m)，4·12-4·17(4Η，m)， 7·80(1Η，s) ; m/z 237[ΜΗ+]。 d)3-丁基_8_氯-1-乙基-3,7_二氫吟-2,6-二酮 91 200536537

3·丁基-1-乙基-3,7-二氳-1H-嘌呤-2,6_二酮（100毫克， 5 〇·42毫莫耳)與NCS(56毫克，0·42毫莫耳）懸浮於MeCN(5 毫升）中及在120°C、微波照射下加熱。該反應混合物在減 壓下濃縮，及使用HPLC[用於純化之HPLC條件·· 23分鐘 行程時間。溶劑：0.1%TFA於MeCN及0.1%TFA於水， MeCN由5%線性增加至95%達15分鐘，在95%下雉持2 ίο分鐘，之後線性減至5%達1分鐘，在下一個注射之前於 5〇/〇下平衡 5 分鐘];hNMRGOOMHz，CDC13)6 : 0.97(3¾ t)，1·31(3Η，t)，1.38_1·45(2Η，m)，1·72-1·80(2Η，，’ 4·〇9-4·20(4Η，m)，13·40(1Η，br· s) ; m/z 271[MH+]。 15 實例 34 ·· 8-氣-3-(4-甲基戊基)-3,7-二氫_1H-嘌呤-2,

2〇由溴-4-曱基戊烷(81毫克） 自Me〇H再結晶 產率：34.8 毫克(29%); NMR(400MHz，d6-DMSO) 5 η 〇·83(ςΐ 6Η，J=8Hz)，1.12-1.22(m，2Η)，1.55(septet，1Η，J=8Hz)， 158-l,68(m，2H)，3.83(t，2H，J=7.5Hz)，11.20(s，1H) ; m/z 92 200536537 271[MH+]。 實例 35 : 6-(8-氣-2,6-二酮基-1,2,6,7-四氫-3H-嘌呤-3-基）-2,2-二曱基己猜

由6-溴-2,2-二甲基己腈（100毫克） ίο自MeOH再結晶 產率：48·5毫克（35%);NMR(400MHz，d6-DMSO)(5Hl·27(s， 6H)，1.35-1.44(m，2H)，1.54-1.59(m，2H)，1.63-1.72(m，2H)， 3.88(t，2H，J=7Hz)，11.24(s，1H) ; m/z 310[MH+]。 15 實例30 : 8-氩_3-(6-甲基庚基）-3,7-二氫_1H-嘌呤_2,6•二酮

2〇由1-溴-6-曱基庚烷(95毫克） 自MeOH再結晶 產率：36 毫克(27%) ; NMR(400MHz，d6-DMSO) 5 η 〇.83(d， 6H，J=7.5Hz)，l.l(M.17(m，2H)，1.20-1.34(m，4H)， 1.48(septet，1H，J=7.5Hz)，1.58-1.68(m，2H)，3.84(t，2H， 93 200536537 J二8Hz)，11.22(s，1H) ; m/z 299[MH+] 實例 37 : ^氯_3_辛某_3,7·二 嘌呤-2·6-二醐

8-氮_3,7-一虱-ΙΗ-嗓呤-2,6-二酮（100毫克，〇·44毫莫耳) 與碳酸鈉（52毫克，〇·49毫莫耳)於乾DMF(3毫升）一起攪 拌20分鐘，之後添加丨_碘基辛烷（118毫克，〇·49毫莫耳）， 1〇及該混合物在氮氣下、40°C攪拌65小時。在冷卻至室溫 後’藉抽空容器及再充填氮氣數次使混合物充份脫氣。添 加肆(三苯基膦)鈀(〇)(1〇2毫克，〇·〇9毫莫耳），該混合物再 次脫氣，之後添加嗎啉(0.385毫升，4.4毫莫耳），及繼續 攪拌6.5小時。添加2M HC1與EtOAc，及該2-相系統經過 15濾。在過濾的固體中主要為產物，其伴隨過濾，自THF_ 乙腈接著MeOH中再結晶，獲得純的標題化合物，產率·· ’ 48 毫克(36%) ; NMR(400MHz，d6-DMSO)6H 0.84(t，3H， J=7Hz)，1.18-1.30(m，10H)，1.57-1.66(m，2H)，3.84(t，2H， >7·5Ηζ)，11.22(s，1H) ; m/z 299[MH+]〇 實例38 ·· 8-氣-3-壬某-3J-二氳-1H-嘌呤-2,6•二酮

94 200536537 如實例37方法製備，以1-溴基壬烷（108毫克)起始反 應。藉自MeOH再結晶及接著質量指示自備性進行另一純 化作用。 產率：2 毫克（1.4%); NMR(400MHz，d4·曱醇）ά η 0.89(t，3H， 5 J=7Hz)，1.26-1.38(m，14H)，1·68-1·76(πι，2H)，3.97(t，2H， J=7.5Hz) ; m/z 327_+]。 實例39 : 8-氮-3-(環己基甲基V3,7_二氫-1H_嘌呤-2.6_二酮

如實例37之類似方式製備，自（溴曱基)環己烷(87毫 克），除此之外，在80°C另外加熱18小時。自MeOH再結晶。 15 產率：31 毫克(25%) ; NMR(400MHz，d6-DMSO)5H 0.9(M.20(m, 2H)，1·〇8-1·2〇(πι，3H)，1·53_1·69(ιη，5H)，L77-1.87(m，1H)，3.70(d， 2H，>7·5Ηζ)，11.21(s，1Η) ; m/z283[MH+]。 實例40-46之一般方法： 20 於 8'氣-3,7-二氬-1H-嘌呤-2,6_二酮（100 毫克，0.442 毫 莫耳)於乾THF(3毫升)添加醇(0.442毫莫耳）。混合物在〇 C攪拌添加二苄基偶氮二羧酸酯（280毫克之94%純度，0.88 亳莫耳)於乾THF之溶液，接著三苯基膦(232毫克，0.88 毫莫耳)於乾THF(2毫升），逐份添加達5分鐘。在0°C另 95 200536537 3〇|鐘後，在室溫繼續攪拌18小時。該混合物藉抽真空 及容器再充填氮氣數次以充分脫氣，之後添加肆(三苯基膊) 鈀(0)(102毫克，0·_毫莫耳），接著添加嗎··385毫升， 4.42耄莫耳），及繼績攪拌4.5小時。添加Et〇Ac與2mhc， 5及忒混合物經過濾以移除黃色沉殿固體。濾物經分離，及 之後有機相經濃縮及再溶於THF與MeOH之混合物中。該 溶液下通過一胺基丙基SPE以THF-MeOH(l : 1)接著 MeOH，及之後 5%AcOH 於 DCM-MeOH(l : 1)沖提。所得 產物部分經濃縮及自MeOH再結晶，獲得純的標題化合物。 10 實例40 : (+/-V8-氣-3-(3-甲某成某V3.7-二氤-ΙΗ-嘌呤 二酮

自（+/_)_3_曱基小戊醇(45毫克） 產率：20.2 毫克（17%); NMR(400MHz，d6-DMSO) 5 η 0.83(t， 3H，J=7.5Hz)，0.90(d，3H，J=6.5Hz)，1.12-1.21(m，1H)， 2〇 1.30_1.48(m，3H)，1.58-1.68(m，1H)，3.87(t，2H，J=7.5Hz)， 11.21(s，1H) ; m/z 271[MH+]。 實例 41 : 8-氱_3-(2-環戊基乙基)-3,7-二氫-11~1-°票_企-2,6-£=： 酉同 96 200536537

5自2-環戊基乙醇(50毫克） 產率：24·6 毫克（20%) ; NMR(400MHz，d6-DMSO) 5 η 1.04-1.15(m，2Η)，1.4(M.67(m，6Η)，1.7(M.82(m，3H)，3.86(t， . 2H，J=7.5Hz)，11.22(s，1H) ; m/z 283[MH+]。 ίο 實例42 : 8-氮-3-(環丙基甲基）-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮

〇人广N

V 15自環丙基曱醇(32毫克） 產率：22.3 毫克（21%) ; NMR(400MHz，d6-DMSO) ά η 鲁 0.34_0.40(m，2Η)，0.40-0.48(m，2Η)，1.17-1.27(m，1Η)， 3.74(d，2H，>7·5Ηζ)，11.23(s，1H) ; m/z 241[MH+]。 20 貫例 43 · (+/-)-8-氣_3-(2-甲基丁基)-3，7-二览-1H-g票岭-2,6- 二酮 200536537 自（+/-)-2-曱基-1-丁醇(39毫克） 產率：12 毫克(9.5%); NMR(400MHz，d6-DMSO)(5H〇.81(d， 3H，J二7Hz)，0.86(t，3H，J=7.5Hz)，1.06-M7(m，1H)， l,30-1.41(m，1H)，1.90-2.00(m，1H)，3.68(dd，1H，J=13.5 5 及 8Hz)，3.75(dd，1H，J=13.5 及 7·5Ηζ)，11.22(s，1H) ; m/z 257[MH+]。 實例 44 : (+/0-8-氮-3-(2-甲基戊某V3.7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮

15自（+/-)-2-曱基-1-戊醇(45毫克） 產率：22.4 毫克（19%); NMR(400MHz，d6-DMSO) 5 η 〇.81(d， • 3H，J=7Hz)，0.84(t，3H，J=7.5Hz)，1·05-1·16(πι，1H)， 1.16-1.43(m，3H)，1.98麵2.09(m，1H)，3.67(dd，1H，J=13.5 及 8Hz)，3.74(dd，1H，J=13.5 及 7Hz)，11.22(s, 1H) ; m/z 20 271[MH+]。 實例45 : 8-氣-3-(環丁基曱基)_3,7-二氫-1H_嘌呤么6-二酮

98 200536537 自環丁基曱醇(38毫克） 產率：30.5 毫克（27%) ; NMR(400MHz，d6-DMSO) 5 η 1.73_1.85(m，4Η)，1.86-1.97(m，2Η)，2.66-2.79(m，1Η)， 5 3.90(d，2H，J=7.5Hz)，11.22(s，1H) ; m/z 255[MH+]。 實例46 : 8-氣-3-(環戍基曱基)-3,7-二氮-111-0票岭-2,6-二酉同

自環戊基曱醇(44毫克） 產率：15 毫克（13%) ; NMR(400MHz，d6-DMSO) 5 η 1.2(M.32(m，2Η)，1.42_1.54(m，2Η)，1·54-1·66(πι，4Η)， 2·32_2·45(πι，1H)，3.79(d，2H，J=8Hz)，11.22(s，1H) ; m/z 15 269[MH+]。 ’實例47 : 8-氯-3-(環丙基丙某)-3.7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮

自 3-環丙基·1_ 丙醇（ρ· j Wagner，J· Amer· Chem· Soc·，1981， 103, 3837-3841)(44 毫克）

產率：27·7 毫克（23%) ; NMR(400MHz，d6-DMSO) (5 H 99 200536537 -0.03-+0.03(m，2H)，0.34-0.40(m，2H)，0.65-0.75(m，1H)， 1·15- 1.23(m，2H)，1.66-1.76(m，2H)，3.87(t，2H，J=7Hz)， 11.15(s，1H) ; m/z 269[MH+]。 5 實例48 : 8-氣-3-(2-環丁基乙基）-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二 酮

自 2-環丁基乙醇(P· Vergnon，Eur. J. Med. Chem·，1975，10, 65-71)(44 毫克） 產率：21·5 毫克（18%) ; NMR(400MHz，d6-DMSO) 5 η 1.53-1.64(m，2H)，1.68-1.85(m，4H)，1·93-2·03(ιη，2H)， 15 2.19-2.30(m，1H)，3.78(t，2H，J=7Hz)，11.20(s, 1H) ; m/z 269[MH 勹。 實例 49 : 8-氣-3-(4-氟丁基）_3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮

a)8-氣-3_(4_ 鼠丁基）-7-(2-丙細-1-基）-3,7-二鼠 _1Η-σ票吟 疆2,6·二酮 100 200536537

F 5

10 在裝設有攪拌器之1.5毫升微波管形瓶中之8-氯-7-(2-丙烯-1_基)-3,7-二氫-1H_嘌呤二酮(2〇〇毫克，〇·88毫莫 耳，leq)於無水DMSO(l毫升）之溶液添加碳酸氫鈉（113毫 克，1·〇7毫莫耳，L2eq)，接著1-溴_4_氟丁烷（114微升， 165毫克，1·〇6毫莫耳，12eq)。該管形瓶經密封及使用微 波伴隨攪拌加熱，以最大的功率輸出300W維持在12(rc25 分鐘。所產生的暗棕色溶液以甲醇（1毫升）稀釋及以質量指 示的自備性HPLC純化，得到呈白色固體之標題化合物〇/9 毫克，60%) ; m/z 3〇ι·3[ΜΗ+]。 15 b)8-氣-3-(4_ 氟丁基)_3,7_ 二氳嘌呤 _2,6_二_ 於8氣3_(4-氟丁基)-7-(2_丙烯_1_基）-3,7-二氫_1Η-嗓呤 -2,6-一酮（1〇〇耄克，〇·33毫莫耳，leq)於無水dcm(2毫升) 之懸浮液中添加肆（三笨基膦）鈀(38毫克，〇·033毫莫耳， 1〇%bw)，接著乙酸（115微升，121毫克，2·〇1毫莫耳，6eq) 2〇與苯基石夕烧(410微升，36〇毫克，3 33毫莫耳，1〇叫）。所 產生的淡黃色溶液在環境溫度攪拌16小時，得到暗紫色溶 液。在氮氣流下移除溶劑，及伴隨加熱將殘餘物溶於 ^MS〇/曱醉溶液(3毫升，2 ·· 1)。使凝膠態的混合物冷卻至 環境溫度，過濾，之後質量指示的自備性HPLC純化，得 101 200536537 到呈白色固體之標題化合物（35毫克，43%) ; m/z 261·2[ΜΗ+] ; NMR(400MHz，MeOD)(5H 4·45(2Η，dt，J=47 及 6Hz)，4·03(2Η，t，J=7Hz)，1·9(Μ·65(4Η，m)。 5以下化合物以類似方式製備及藉製備性或質量指示的自備 性HPLC適當純化。 實例50 : 8-氣-3_(3-氟1丙基)-3,7-二盧1-1^1-17票岭-2,6-二酉同

NMR(400MHz，MeOD)5 H 4·51(2Η，dt，J=47 及 6Hz)， 4·11(2Η，t，J=7 Hz)，2·18-2·03(2Η，m) ; m/z 247[MH+]。 15 實例M ·· 8-氮-3-(5-氟戍基V3J-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮

NMR(400MHz，MeOD)5H 4·41(2Η，dt，J=48 及 6Hz)， 2〇 3·99(2Η，t，J=8 Hz)，1·84_1·63(4Η，m)，1·52，1·40(2Η，m); m/z 273.29[MH+]。 實例 52 : 3-(3-丁嫌-1-基）-8-氣-3,7-二乳-1H-口票口令-2,6-二酉同 102 200536537

8-氯-3,7_二氫_1H—嘌呤_2,6_二酮（1〇〇 毫克，〇·44 5與碳酸鈉⑺毫克，ο,毫莫耳)於乾應叩毫升）中严 45分鐘’之後添加冬溴小丁烯(66毫克，〇·49亳莫耳)見及 該混合物在氮氣下、卻弋-挽拌市時 ❿該混+合物藉抽空容器與再充填氮氣數次充分脫氣。添加肆 (^三苯基膦）鈀(0)〇〇2毫克，〇 〇9毫莫耳），該混合物再次脫 1〇氣，及之後添加嗎«0·385毫升，4·4毫莫耳卜及繼續攪 拌6.5小時。添加2M HC1與Et0Ac，該2_相系統經過濾以 移除黃色沉殿固體。濾物之有機相經分離及蒸發。伴隨溫 熱將殘餘物溶於THF-MeOH(l : 1)及負載至一胺基丙基 SPE(5克）上，其以THF_MeOH(l : 1)接著MeOH及之後 15 5%AcOH於MeOH-DCM(l : 1)進行沖提。產物部分另經質 量指示的自製備性HPLC純化，得到標題化合物。 響產率：27.5 毫克(26%); NMR(400MHz，d6-DMSO) 5 η 2.40(dt, 2H, J=7 及 6Hz)，3.93(t, 2H，J=7Hz)，4.97-5.07(m，2H), 5.74-5.85(m，1H)，11.22(s，1H) ; m/z 241[MH勹。 20 實例53 :[氯_3-(6-氟己基）-3,7_二氫-1!^嗤呤-2.6-二酮

103 200536537 NMR(400MHz，MeOD) 5 η 4·40(2Η，dt，J=48 及 6Hz)， 3·98(2Η，t，1=8 Hz) ’ 1·80-1·60(4Η，m)，i 52-1 35(4H，m); m/z 287[MH+] 〇 5 實例 54 : 8-氣-3 -乙基-1-曱基_3,7_Ί二iH-臂

a)8-氯-3-({[2_(甲基氧基）乙基]氧基}曱基）_7_(2·丙烯-1-ίο 基)_3,7_ 二氫-1H-嘌呤-2,6_ 二酮

15 於 氣 _7_(2_ 丙稀-1-基)-3,7_二氫·；[η」票呤 _2,6-二酮（6 克’26.5耄莫耳）於無水DMF(30毫升）之溶液中添加碳酸納 (3.09克’ 29.15 :¾:莫耳）。在室溫撥拌分鐘之後，添加 曱氧基乙氧基曱基氯(3.03毫升，26.5毫莫耳)，及在氮氣 下、室溫繼續攪拌66小時。該反應混合物於真空中濃縮， 2〇及殘餘物溶於EtOAc(100亳升），以鹽水(1〇〇毫升)清洗，含水萃取物 以DCM(100毫升）萃取，及該有機萃取物經乾燥（MgS〇4)， 合併及在真空中濃縮。該殘餘物與EtOAc碾製及將固体濾 離。濃縮濾物獲得一淡棕色油，其在矽膠上吸收及藉 SPE(Si，50克）以梯度1: 1 Et〇Ac/環己烷-EtOAc沖提純化， 104 200536537 獲得呈白色固體之標題化合物（2克，24%) ; m/z 315·2[ΜΗ+]。 b)8-氣-1-曱基-3({[2-(甲基氧基）乙基]氧基}曱基)-7-(2_丙烯 5 小基)_3,二 嘌呤-2,6-二酮

1〇 8_氯_3({[>(甲基氧基）乙基]氧基}曱基）-7-(2-丙烯_l- 基)-3,7·二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮(2克，6.37毫莫耳)於無水 DMF(15毫升）之溶液添加碳酸鈉(〇·743毫克，7毫莫耳）。 室溫攪拌10分鐘之後，添加曱基碘(〇·44毫升，7毫莫耳）， 及在氮氣下、室溫繼續攪拌18小時。該反應混合物在真空 15中濃縮，及殘餘物溶於Et〇Ac(100毫升）與以鹽水（100毫升) >清洗。該有機萃取物經乾燥(MgS〇4)，過濾，及蒸發，獲得 呈褐色油之榡題化合物（85%純度）(2.98克，quant.) ; m/z 329·2[ΜΗ+]。 20 C)8-氯甲基丙烯-1-基)-3,7-二氫-1Η-嘌呤-2,6-二酮

氯-1·甲基_3({[2-(曱基氧基）乙基]氧基}曱基)-7-(2-丙 105 200536537 烯-1-基)-3,7-二氫-iH-嘌呤-2,6-二酮(2·9克，6.37毫莫耳） 於一噁烷(20毫升）與水（2〇毫升）之溶液中添加HC1 aq.(20毫升）。所產生的混合物在100°C、氮氣下加熱18小 時。反應混合物之後於真空中濃縮，殘餘物溶於Et〇Ac(100 5毫升）及以水清洗。有機萃取物經乾燥（MgS04)，過濾及蒸 發。藉SPE(Si，20克）以2 ·· 3Et〇Ac/環己烷沖提進行純化， 獲得呈白色固體之樣題化合物(1.04毫克，68%) ; m/z 241·1[ΜΗ+]〇 i〇 d)8-氯_3_乙基小曱基_3,7_二氫_1Η-嘌呤-2,6-二酮

於8_氯小曱基_7-(2-丙烯-1-基)-3,7-二氫-1Η_嘌呤-2,6-is二酮（100毫克，〇·42毫莫耳)於無水〇MF(3毫升）之溶液中 添加碳酸鈉（58毫克，〇·54毫莫耳），攪拌10分鐘後，添加 乙基蛾(0.043毫升，0.54毫莫耳），及該反應混合物在室溫、 氮氣下撥拌90小時。之後添加Pd(PPh3)4(73毫克，〇〇63 晕莫耳），及該反應容器經抽真空及氮氣(x3)沖務，添加嗎 2〇 1琳’(0.37毫升，4.3毫莫耳）及在室溫、氮氣下繼續攪拌4小 時。該反應混合物以EtOAc(25毫升）稀釋及以2M HC1 aq.(25毫升）清洗。有機萃取物經乾燥（MgSCU)，過濾及蒸 發。藉SPE(5克）負載該化合物進行純化及以MeOH清洗， 以5°/〇AcOH/MeOH沖提該產物，獲得呈白色固體之標題化 106 200536537 合物（67 毫克，70%) ; NMR(400MHz，d6-DMSO) 5 η 1.20(t， 3Η，J二7Hz)，3.22(s，3Η)，3.97(q，2Η，J二7Hz)，14·46(1Η，br. s) ; m/z 227·2[Μ-Η]、 5 本說明書所引述的全部公開案（包括但不限於專利案或 專利申請案）在本文中併入參考，即若每一個獨立的公開案 為特定或獨=立班本文參考，視為完整建立。 【圖式簡單說明】 10 無 【主要元件符號說明】 無 107

Claims (1)

1. 200536537 十、申請專利範圍： 1· 一種選自式⑴化合物之物品，

   10 15

   及其生理官能性衍生物，其中 R為選自：氫及Cw烷基，其可視情況以一或多個選自 CN及CF3之基團取代； R為選自：Cwg未取代的烷基，具一或多個選自氟及 CN之基團取代的Cuo烧基，C5烯基，未分支的〇4烯 基’及以環烷基取代的Cw烷基； 及R3為選自鹵素及CN ; 其限制條件為： ⑴當R3代表C1及R1代表乙基時，R2不為丙基； ⑴)當R3代表Br及R1代表丙基時，R2不為丙基； (⑴)當R3代表C1或Br及R1代表丁基時，R2不為丁基； (IV)當 R1 代表 Ci 4 烷基、CH2CN 或(Ch2)3CF3 時，“不 為分支的烷基。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 5為選自：氫及Cl 4烷基，CH2CN及(CH2)3CF3; R2為選自：（：3]0未取代的烷基，（ch2)15CN，以一或多 20 200536537 1-4 個氟取代的C2-5烷基，C5烯基及以環烷基取代的c 统基， 及R為選自鹵素及CN; 其限制條件為·· 5 (i)當R33代表C1及R1代表乙基時，R2不為丙基； (11)當R3代表C1或Br及R1代表丁基時，R2不為丁基； 及 (U1)當 R1 代表 Ci 4 烷基、CH2CN 或(CH2)3CF3 時，r2 為分支的燒基。 10 3·，據t請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1為選 自·虱及甲基。 4.根據任何前述申請專利範圍之化合物，其中R2為選自· ^未^的正舰，仰2)1仰’以—或多個氣取代 的C3-4烷基及c5烯基。 15 5.^據任何前述申請專利範圍之化合物，其巾R3代表鹵 ，據任何别述中請專利範圍之化合物，其中尺3為選自： 氣及漠。 、 :.根據任何前述申請專利範圍之化合物 20 8.根據任何前 甲R代表乳。 醫之藥物。 專其用於人類或獸 9. m專利範圍第u 7項中任一項之化合物，其用 或X症疾病，或症狀之病症。 109 200536537 10. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其用 於治療糖尿性血脂肪異常，混合性血脂肪異常，心臟衰 竭，高膽固醇血症，心血管疾病包括動脈高粥樣硬化 症、阻塞性動脈硬化症及高三酸甘油酯症，類型II糖尿 病，類型I糖尿病，胰島素抗性症，高血脂肪異常，神 經性厭食症，肥胖症，冠狀動脈疾病，血栓，心絞痛， 慢性腎衰竭，末梢血管疾病或中風。 11. 一種選自式（II)之化合物之物品，

   10 及其生理官能性衍生物，其中 15

   20 R1為選自··氫及Cm烷基，其可視情況以一或多個選自 CN及CF3之基團取代； R2為選自：C2_1()未取代的烷基，具一或多個選自氟及 CN之基團取代的Cuo烷基，C5烯基，未分支的C4烯 基，及以環烷基取代的Cm烷基； 及R3為選自鹵素及CN ; 其供製造一種用於治療下列疾病之藥劑：糖尿性血脂肪 異常，混合性血脂肪異常，心臟衰竭，高膽固醇血症， 心血管疾病包括動脈高粥樣硬化症、阻塞性動脈硬化症 及高三酸甘油酯症，類型II糖尿病，類型I糖尿病，胰 110 200536537 島素抗性症，高血脂肪異常，神經性厭食症，肥胖症， 冠狀動脈疾病，血栓，心絞痛，慢性腎衰竭，或中風。 12.—種用於治療具有由HM74A受體之活化作用下產生的 症狀或該受體之活化作用為有益之症狀的人類或動物 5 病者之方法，其方法包含對該人類或動物病者投予有效 含量之選自式（II)化合物之物品：

   及其生理官能性衍生物，其中 R1為選自：氫及Cm烷基，其可視情況以一或多個選自 CN及CF3之基團取代； 15 R2為選自：C2_1()未取代的烷基，具一或多個選自氟及 CN之基團取代的C^o烷基，C5烯基，未分支的C4烯 > 基，及以環烷基取代的Cw烷基； 及R3為選自鹵素及CN。 13. 根據申請專利範圍第12項之方法，其中人類或動物病 20 者患有脂質代謝疾病包括血脂肪異常或高脂蛋白血 症，或炎性疾病，或症狀。 14. 一種醫藥調配物，其包含根據申請專利範圍第1至7項 中任一項之化合物及一種或多種的生理可接受的稀釋 劑、賦形劑或載體。 111 200536537 15·—種供在分開或組合的醫藥調配物中一起或分開、連續 或同時投予用之組合物，該組合物包含根據申請專利範 圍第1至7項中任一項之化合物搭配另一種治療活性 劑。 5 16·一種醫藥調配物，其包含： (i) 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物； (ii) 一種或多種活性成分，其選自史塔丁藥物（statins)、 纖維酸類衍生物（fibrates)、膽汁酸(bile-acid)結合的樹 脂類及終驗酸； ίο (iu) 一種或多種生理可接受的稀釋劑、賦形劑威載體。 17· —種製造根據申請專利範圍第丨至7項中任一頊之化合 物之方法，其中R3為鹵素，該方法包括： (1)在N1或N3位置烷基化，或在N7經保護的黃嘌岭 之N1或N3位置二烷基化； 15 ⑴）在位置鹵化；及 > (iii)去保護； U任何次序提供之去保護作用在烧基化後進行。 112 200536537 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無

   八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：