TW200427458A - Crystalline N-formyl hydroxylamine compounds - Google Patents

Description

200427458 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於結晶型N-甲醯基羥胺化合物；這些化合物 在各種醫學應用之用途，其包括治療容易經由肽基去甲醯 基酶（PDF)抑制劑治療之病症，例如，細菌感染之治療；及 含這些結晶型化合物之醫藥組合物。 【先前技術】 PDF為一種在原核性生物（例如，細菌）中所發現之金屬肽 酶。使用N-甲醯基甲硫胺酸（fMet)在原核性生物中進行蛋白 質合成。蛋白質合成法開始進行後，藉由該酶PDF移除該 甲醯基；就蛋白質之成熟而言，該活性很重要。已証明細 菌成長需要 PDF。見 Chang 等人，J. Bacteriol·，Vol. 171，ρρ· 4071-4072(1989); Meinnel等人，J. Bacteriol.，Vol. 176, No.23, pp. 7387-7390(1994); Mazel等人，EMBO J·，Vol· 13, No. 4, pp. 914-923(1994)。由於在真核性生物中進行蛋白質 合成法並不需依賴fMet以誘發反應，所以可抑制PDF之藥劑 為研發新抗微生物藥及抗細菌藥之具吸引力的適合物。 2002年6月14曰申請之同在申請中之申請案系號第 10/171，706號（其PCT同等案為WO 02/102790 A1)揭示可抑 制PDF，因此可作為抗細菌劑之新穎N_甲醯基羥胺化合 物，該案之全文以引用的方式併入本文中。此外，PCT申 請案WO 99/39704揭示藉由具有PDF抑制性可作為抗細菌 劑之其它N-曱醯基羥胺衍生物。這些專利申請案中所揭示 各該化合物呈非晶形，亦即，其並非結晶型化合物。 91804.doc 200427458 【發明内容】 為了調製成藥物組合物，重要的是該藥物必需呈可方便 處理並加工之型式。化學安定性（適用期）及純度亦為藥物 (例如，抗生素）之重要考慮事項。關於這點，非晶形物質有 重大的難題。例如，一般而言，非晶形藥物很難調配，其 >谷解性不可靠，且通常被認為具化學不穩定性及非純性。 如熟悉本項技藝者所知，此種藥物之結晶型形式可解決或 緩和此種難題。因此，最好具有如w〇 〇2/1〇279〇及冒〇 99/39704所揭示該抗細菌劑之結晶型形式。 WO 02Π02790及W0 99/397〇4所揭示之程序及實例係教 示文中所揭示各該化合物之非晶形形式之調製法。目前頃 發現可得到此種化合物之結晶鹽。因此，本發明係關於觸 〇2/1〇测及WO 99/3痛所揭示各該化合物之結晶鹽，例 如，式（I )結晶鹽：

其中 Μ為單-或二-價金屬； a為1/2或1 ; 或脂肪族基團，或（R2或R3) 環烷基； R2 ’ R3 ’ R4及R5各獨立為氫 及（R4或R5)可共同形成—種^^一 91804.doc 200427458 A具有該式（la)，（lb)，（Ic)，（Id)或（Ie)

H I N

Rl3㈣

「\ ΗΝΝ/(〇Η2)π ——NR13R14 (Id) T (le) 〇 入 N，R1 H v 其中

Ri2為天然或非天然a -胺基酸之側鏈； 及^及！^4獨立為氫，或視需要經取代之CpCs烷基，環烷 基’芳基，芳基（Ci-C^烷基），雜環或雜環（Ci-Cs烷基）； Ri5為氫，CVC6烷基或醯基； X 為-CH2-，-S-，-CH(OH)-，_CH(OR)_，_CH(SH)-， •CH(SR)-，-CF2- ’ -C=N(OR)-或-CH(F)-，其中R為烷 基；

Ri為芳基或雜芳基；且 N為0_3,但其限制修件為當η為0，則X為-Ch2-。 【實施方式】 本發明各該化合物呈固體結晶鹽之形式。雖然就某些化 合物而言，可藉由使用單價抗衡離子（例如，Na)形成結晶 型固體，但是，該結晶鹽較佳為金屬鹽，更佳為二價金屬 之孤 °亥抗衡離子較佳為Mg，Ca或Zn 〇 叙而a，本發明各該化合物呈水合物或混合媒合物/水 91804.doc 200427458 合物形式。一般而言’本發明該結晶鹽含有約2至8個水合 作用之水’更佳約2至6個水合作用之水，又更佳約⑴個 水合作用之水。本發明更特佳鹽為該四水合物。因此，本 發明該結晶鹽通常含有大於2%水，更佳約4至約咖水，又 更佳約8至約9%水。媒合物可具有一或多種有機溶劑，例 如，低碳烧基醇，例如，甲醇，乙醇，異丙醇，丁醇或其 混合物。 本發明亦係關於一種製備本發明該結晶鹽之方法。本發 明方法包括於適以形成該所要式⑴結晶鹽之條件下，使該 式（I)化合物之非晶形非鹽形式溶解在適合溶劑内，使該溶 解化合物與鹼及金屬鹽接觸。可首先添加該鹼或該金屬 鹽’或可同時添加該鹼及金屬鹽。該鹼較佳呈鹼性金屬氫 氧化物（例如，KOH或NaOH)之水溶液形式。 以得到約8至約Η之PH值，較佳約8·5至約9·5 該鹼之用量足 。該金屬鹽可 以是無機鹽或有機鹽；然而 其必需可溶於（亦即，可解離 於）該反應介質内。該金屬鹽較佳為二價陽離子（例如，Mg， Q或Zn)鹽。該金屬鹽之陰離子可以是，例如，氯根，硫酸 2酉曰敲根，2-乙基己酸根，及諸如此類。藉由使式⑴化 合物之非鹽形式接觸該鹼金屬氫氧化物，可形成該式⑴化 合物K第"鹽），且該抗衡離子（陽離子）係為得自該驗金 屬氫氧化物之金屬，例如，Nag。接著該金屬鹽之陽離 取代《亥第鹽之金屬以形成本發明該結晶鹽（第二 )雖然適合洛劑較佳為水，但是，其亦可以是一或多種 有機溶劑，例如’低碳烧基醇，例如，甲醇，乙醇，異丙 91804.doc 200427458 醇或其混合。已知本方法之溫度並不具重要性，且其可以 自約2〇C至約60°C不等，較佳約30°C至約50°C。一般而言， 該反應時間約丨小時至約6小時，較佳約3小時至約4小時。 般而σ，係利用攪拌進行該方法。可藉由本項技藝中已 知之習用方法（例如，過濾，再晶化，於真空下乾燥及諸如 此類）離析，乾燥及/或純化該結晶鹽。 可製備一些式（I)化合物之結晶型單價金屬鹽。為了製備 單價金屬鹽（例如，該鈉鹽），於適以形成該單價金屬鹽（例 如，该鈉鹽）之條件下，使式⑴化合物之非鹽形式溶解在適 合溶劑（較佳為水或醇，例如，甲醇，乙醇或異丙醇，其可 視需要包括水）内，並使該溶解化合物接觸單價金屬氫氧化 物，例如，NaOH或ΚΟΗ。如此形成之該鹽係呈溶液狀，因 此必需進一步經處理以製備本發明該結晶鹽，例如，可藉 由真空蒸餾移除該溶劑，或可添加抗溶劑使本發明所要結 晶鹽沉澱。此種抗溶劑在使用時，必需與該溶劑混溶，但 是該化合物實質上不溶於抗溶劑。抗溶劑之一般實例包括 丙酮及低碳烷基醇，例如，曱醇，乙醇，異丙醇及諸如此 類。該單價金屬氫氧化物較佳呈水溶液形式。其它條件與 前述章節所述之條件相同或類似。 可藉由使用本項技#已知之標準χ·射線粉末繞射法分析 本發明該結晶鹽。本發明一些較佳化合物為其中該χ_射繞 粉末繞射圖包含於至少5處下述位置（較佳至少6處，更佳至 少7處，更佳至少8處，更佳至少9處，更佳至少⑺處，最佳 共11處）具有2-_θ角（(：11_1輻射）之結晶型尖峰：6 8土〇 ι， 91804.doc -10- 200427458 13·7±〇.1，12·2±0·1， ο.ΐ，22 Ο + π 1，” 1」 ^.5 + 0.1 , 15.2±0.1 > 22.0 + 0.1 , 22.4±0.1 , 24.5±0.1 及 18·1±(Μ，20·6土 )β1。一般而言， 係於50%相對濕度下進行該分析。 σ 本發明較佳可得到Ν仆氧基_2_烧基_3_队經基甲酿胺 基）二基Η幾基胺基-芳基或-雜芳基）_氮雜環47烧煙或硫 虱雜環4-7烷烴或咪氮雜環q烷烴之結晶鹽。在一項具體實 施例中’ Α如式（la)，為式（η )雜芳基

其中R6 ’ R7 ’ R8及R9各獨立為氮’烧基，經取代之烧某， 羥基，烷氧基，醯基，醯氧基，SCN，鹵素，氰基，确基， 硫焼氧基，苯基，雜烧基芳基，烧基磺醯基或甲醯基。 在另一項具體實施例中，Α如式（Ie)，Rl較佳為式（111) 雜芳基

其中R6，R7，R8及R9之定義如同例如，上述式（II) 其中 a) R6為硝基，，烷基，經取代之烷基，苯基，羥基，甲醯基， 91804.doc -11 - 200427458 雜烷基芳基，烷氧基，醯基或醯氧基，較佳為烷基，尤 仏為Cl_C?烷基；羥基或烷氧基，尤佳為^-(：7烷氧基；且 R7 ’ R8及R9為氫；或 b) R6 ’ R8及R9為氫；且 L為烷基，經取代之烷基，苯基，豳素，烷氧基或氰 基，較佳為烷基，尤佳為Ci_C7烷基；經取代之烷基， 尤佺為經取代之(^-〇7烷基，例如，_CF3 ;或烷氧基， 尤佳為Ci-C?烧氧基；或 c) R6，R7，R9為氫；且 R8為烷基，經取代之烷基，^素，硝基，氰基，硫烷 氧基’酸氧基，苯基，烷基磺醯基或羧基烷基，較 佳為燒基，尤佳為〇1_€7烷基；經取代之烷基，尤佳 為-CF3 ;鹵素或羧基烷基；或 d) R6，R7，R8為氫；且 R9為烧基，鹵素或經基；或 e) R7及R9為氫；且 R6及Rs各獨立為鹵素，烷基，經取代之烷基，苯基或氰 基；或 f) R7及R9各為烧基或經取代之烧基；且 化6及118為氫；或 g) R6及R9為氫； R7為烧基或經取代之烷基；且

Rs為硝基；或 h) 118及R9為氫； 91804.doc -12- 200427458 為氰基；且 R7為烧氧基；或 i) R7及Rs為氯； R6為烷基，經取代之烷基，烷氧基或SCN;且 R9為烧基或經取代之烧基；或 j) 116及117為氫；

Rs為硝基或_素；且 尺9為烷基或經取代之烷基；或 k) R6，R7，RaR9為氫；或 l) Rs及R7—起與彼等所連接該碳原子形成苯基，其較佳經 羥基取代；且

Rs及R9為氫；或 m) R6&R7為氫；且

Rs及R9—起與彼等所連接該碳原子形成苯基；或 n) η為0 ;或 ο) η為0 ;且 R6 ’ R? ’ R8&r9各獨立 & _ ^ ^ ^ ^ ^ 為風’燒基或鹵素，且r6，r7,

Rs及R9更佳為氫；或 ρ) η為 0 ; R6 ’汉8及119為氳；且 R?為烧基；或 q) η 為 0 ; R6 ’ R7及R9為氫；且 R8為烧基或鹵素。 91804.doc 200427458 在另一項具體實施例中，A如式（le)，&如式（π 2)

其中R6, I，及R9之定義如同上述式（11)，特別為&及r 起與彼等所連接該碳原子形成苯基，且R6及R9為氫。 在又另一項具體實施例中，A如式（Ie)，Ri如式（皿）

其中r6 ’ r7，尺8及尺9各獨立為例如，鹵素，烧基，經取代 之烷基，苯基，鹵素，羥基或烷氧基 其中 a) 116及118為氫 R9為氫或烧基；且 R7為烷基，經取代之烷基或苯基；或 b) R6，R7及R9為氫；且

Rs為鹵素，烷基或經取代之烷基；或 c) R7，118及119為氫；且 尺6為經基。 91804.doc -14- 2UU4Z/4^8 在一項特別有 (Π.1) 用之具體實施例中，A如式（Ie)，Ri如該式

,、 汉7尺8及反9之定義如同上述式（瓜）。 2另斤項具體實施例中，Ri為未經取代之苯基，或該笨 基經烧氧_如’ f氧基）或芳氧基（例如，苯氧基）取代。 在另項具體實施例中，該R!如式（JY ) /、中Rio及Ru各獨立為氫或鹵素。尤其，Rio及R"皆為氫或 鹵素。 除非另有私疋’用於該專利說明文中之以下各詞具有下 述意義。 該名詞”天然或非天然α _胺基酸之側鏈，，為式 NiVC^R’-COOH胺基酸中之該RX基團。α _胺基酸之側鏈 實例包括下述胺基酸之側鏈：丙胺酸，精胺酸，天冬醯胺， 天冬胺酸，半胱胺酸，胱胺酸，麩胺酸，組織胺酸，5-羥 基賴胺酸，4-羥基脯胺酸，異亮胺酸，亮胺酸，賴胺酸， 甲硫胺酸，苯基丙胺酸，脯胺酸，絲胺酸，蘇胺酸，色胺 91804.doc -15- 200427458 酸，路胺酸，纟每…成 、、'女酉夂，α _胺基己二酸，α _胺酸_正_丁酸， 3,4-二超基笨基㊉胺酸，高絲胺酸，^甲基絲胺酸， -、可西文及甲狀腺素。在含有官能基取代基（例如: 月女西夂賴胺酸，翅胺酸，天冬胺酸，色胺酸，組織胺酸"， 絲胺酸’蘇胺酸，路胺酸，及半胱胺酸内之胺基，竣其 經基，疏基，胍基，㈣基，或十朵基）之^胺基酸側鍵土中， 可視需要保護此種官能基。 其 其 該名詞”環燒鏈”或，，環烧基，，含有3-至？一環碳原子，且 Η “二環丙基，環丁基，環戊基，及環己基。…、 该名同”氮雜環q烷烴’，含有1個環雜原子（其係為氮） 含有心7個"(特別為4個或5個）環原子（其包括該雜原扑 該名詞’’硫氮雜環q烷烴"含有2個環雜原子（氮及硫） 含有4-7個（特別為5個）環原子（其包括該雜原子）。 該名阔咪氮雜環4_7烧烴”含有2個環雜原子，其皆為氮。 ”各有_ 7個（特別為5個）環原子（其包括該雜原子）。 名司月曰肪無基團”係指飽和或不飽和脂肪族基團，例 如，烧基，稀基或块基，環院基或經取代之燒基，其包括 直鍵、，，/域及具有1_1G個碳原子之環狀基®。該名詞”烧 基或alk’母次出現時，皆表示具有Η〇個碳原子之飽和直 鏈或刀支鏈脂肪族基團，或具有3_1()個碳原子之環烧基， 烧基更佳為以7垸基，特佳為Μ道基。％基”或”alk” 之實例包括(但不限於)甲基，乙基，正，基，異丙基，正_ 丁基，異丁基，第-丁装隹一卞甘 、 弟一-丁基，弟二-丁基，正-戊基，新戊基， 正-己基或正·庚基，環丙基，及特佳為正_丁基。 91804.doc -16- 200427458

该名該ff經取代之炫基”係指經一或多種取代基（較佳U 種取代基）取代之烷基，該取代基包括，例如，鹵素，低碳 烷氧基，羥基，巯基，羧基，環烷基，芳基，雜芳基及諸 如此類，但不限於此。經取代之烷基實例包括， -CF^CF3 ’羥甲基，卜或2-羥乙基，甲氧基曱基，^^2-乙 氧基乙基，羧基甲基，卜或2-羧基甲基及諸如此類，但不限 於此。 該名詞，，芳基”或”Ar”係指具有一個單環之含有6_丨4個碳

原子之芳香族碳環基團，其包括（但不限於），例如，苯基； 或多稠環，其包括（但不限於），例如，萘基或蒽基；且特佳 為苯基。 & 該名詞"雜芳基"或"HetAr，，係指含有4_至7_圓單環芳香族 雜環或雙環’其包括4j7_M單環芳㈣雜環及稠合苯環i 該雜芳基之環内具有至少一種雜原子，較佳具有一或兩種 雜原子’其包括（但不限於），例如，N，〇，s。車交佳雜芳基 為啦。定基，嘧啶基或苯并二氧戊環基。

該芳基或雜芳基可未經取代，或經—或多種取代基（其 括匕<：7烷基，特別為〇1_〇4烷基’例如，甲基；羥基；烧 基；酸基；醯氧基；SCN;函素；氰基；硝基；硫烧氧^ 苯基；雜烧基芳基；烧基_基；及甲醯基，但不㈣ 取代。 、 該名詞”雜環"包括如上文定義之，，雜芳基"，且，特別 有一或多種選自S’ N，〇之雜原子並視需要與笨環祠 5-7員芳香族龙非芳香族雜環，其包括，例如，。比洛基 91804.doc -17- 200427458 喃基，噻吩基，哌啶基，咪唑基，嘮唑基，噻唑基，噻二 唑基，吡唑基，吡啶基，吡咯烷基，嘧啶基，嗎啉基，哌 喷基"弓丨絲，苯㈣絲，順丁烯二醯亞胺基，坡賴 亞胺基，酞醯亞胺基及1，3-二氧二氫-異吲哚基。 如文中使用，該名詞”羰基胺”係指—NHC(〇)_基團，其中 該基團之胺基部份與該芳基/雜芳基連接，且該基團之羰基 部份與該氮雜環p烷烴，硫氮雜環Μ烷烴或咪唑氮雜環心7 烷烴連接。 該名詞”雜烷基"係指如上文定義之飽和或不飽和Ci_Ci〇 烧基’及特別為Cl-c4雜絲’其在該基團内含有一或多種 雜原子作為該主鏈，分支鏈或環狀鏈之—部份。雜原子可 獨立選自自-NR-所組成之群組，其中R為氫或烧基，_s_， -CH2_CH2_0_CH3，_S_CH2-CH2-CH3 及-ch2-ch2-nh-ch2-ch2-〇 -P-;且-NR-之R較佳為氫或烷基及/或_〇_。雜烷基可 連接該分子剩餘物之雜原子（若可得到—種價）或碳原子。雜 烧基之實例包括（但不限於），例如，办阳，_CH2_〇韻3， _ch2-ch(ch3)-s-ch3 該雜院基可未經取代或經—或多種取代基（較佳為卜3種 取代基）取代，該取代基包括（但不限於）烧基，函素，烧氧 基，經基’疏基，缓基，及特別為苯基。該基團之雜原子(群) 及碳原子可經取代。該雜原子（群）亦可呈氧化形式。 如文中使用，該名詞”炫氧基”係指與一個氧原子連接之 C1-C1G烧基，或較佳為C「C7烧氧基，更佳為^4燒氧基。 烷軋基之實例包括(但不限於)，例如，甲氧基，乙氧基，正 91804.doc -18- 200427458 -丁氧基，第三-丁氧基及烯丙氧基。 如文中使用，該名詞"醯基”係指_(0)CR基團，其令絲炫 基，特別為^7烧基，例如，甲基。酿基之實例包括乙酿 基，丙酸基及丁醯基，但不限於此。 如文中使用該名詞，，醢氧基”係指_0C(0)R基團，其中11為 氫；烧基’特別扣心貌基，例如，甲基或乙基；或苯基 或如上文定義之經取代烷基。 如文中使用，該名詞”烷氧羰基，，係指_COOR基團，其中r 為烷基，特別gCl-C：7烷基，例如，甲基或乙基。 如文中使用，該名詞"齒素，，或”hal〇，，係指氯，漠，氟，破 及特別為氟。 ' 如文中使用，該名詞”硫烷氧基”係指_SR基團，其中汉為 如上文定義之烷基，例如，甲基硫，乙基硫，丁基硫及諸 如此類。 如文中使用，該名詞·，雜烷基芳基"係指經芳基（特別為笨 基）取代之雜烷基（例如，-〇_CH2·)。該苯基本身亦可以經— 或多種取代基（例如，齒素，特別為氟及氯；烷氧基，例如， 甲氧基）取代。 如文中使用。該名詞"烷基磺醯基”係指_s〇2R基團，其中 R為烧基’特別為烷基，例如，曱基磺醯基。 n保護基團”係指具有以下特徵之化學基團： 1)可以以良好產率選擇性地與所要官能性質反應，得到 一種對於需要保護作用之該計劃反應呈安定性之保謨美 質； ，、 91804.doc -19- 200427458 2) 了遥擇性地自該保護基質内移除，得到所要官能性，· 3) 可藉由能夠與此種計劃之反應内存在或產生之其它官 能基（群）相容之試劑以良好之產率移除。 適合之保護基團實例可以在下述資料中找到·· Greene等 人，’’Protective Groups in Organic Synthesis”第 2版，John

Wiley & Sons，Inc.，NY (1991)。較佳之胺基酸保護基團包 括（但不限於）苄氧基羰基（CBz)，第三-丁基_氧羰基（B〇c)， 第三-丁基二甲基矽烷基（TBDMS)，9-苐基甲基_氧羰基 (Fmoc)或適合之對光不安定之保護基團，例如，卜硝基藜 蘆氧基羰基（Nvoc)，硝基胡椒基，芘基甲氧基羰基，硝基 苄基，二甲基二甲氧基苄基，5_溴_7-硝基吲哚基及諸如此 類。較佳之羥基保護基團包括Fmos，TBDMS，對光不安定 之保護基團，例如，硝基藜蘆基氧甲基醚（Nv〇m)，甲氧基 甲基醚（Mom)及甲氧基乙氧基甲基醚（Mem)。更特佳之保護 基團包括4-硝基苯乙氧基羰基（NPE〇c)& 4_硝基苯乙氧基 曱氧羰基（NPEOM)。 可知該式（I)化合物可以呈光學異構物，消旋物或非對映 異構物之形式存在。式⑴化合物（其中尺2及1為不同殘基； 或其中R4及R5為不同殘基）具非對稱性，且可具有尺_或§_組 態。必需瞭解本發明包括全部對映異構物及其混合物。類 似考慮事項適用於具有如上述之非對稱碳原子之相關起始 物質。 該式（I)化合物中，呈個別或任何亞組合形式之下述意義 較佳： .、 ~ 91804.doc -20- 200427458 1. A如式（le)。 2. K為式（II.1)雜芳基， 其中

Rg ’ R7及R9為氮；且 R8為甲基或三氟甲基；或 R6 ’ R7及R8為氮；且 R9為氟^ ;或 R6 ’ Rs及R9為氮；且 r7為乙基或甲氧基；或 R7 ’ Rs及R9為氯；且 R6為羥基；或 R7及尺8為氯； R6為甲氧基；且 R9為甲基；或 I為式（π ·ι)雜芳基， 其中 ’ R7及R9為氯；且 R8為氟或三氟甲基；或 R6，R8及R9為氫；且R7為乙基；較佳為Ri為式（ΙΙ·1)之雜 芳基， 其中 R_6 ’ Rs及Κ·9為氮；且 R7為乙基或式（ΠΙ.1)雜芳基， 其中 ._ 91804.doc -21 - 200427458 R6 ’ R7及化9為氮；且 R8為氟。 3·Χ為-CH2-，-CH(OH)-，-CH(OR)·，-CF2-或-CH(F)-，X較 佳為-CH2-; 4-R2 ^ R3 ’ R4為氯； 5.R5為烷基，較佳為。^^烷基，例如，正-丁基； 6_n為 1 〇 可藉由WO 02/102790A1及WO 99/39704中所揭示之方法 製備用以製備本發明結晶鹽之文中所示之式（I)化合物。 因此，本發明該結晶鹽化合物可用以治療及/或預防經由 各種細菌或原核性生物所引起之感染性疾病。實例包括（但 不限於）格蘭氏陽性及格蘭氏陰性嗜氧及壓氧細菌，其包括 葡萄球菌，例如，金黃色葡萄球菌（S. aureus)及表皮葡萄球 菌（S. epidermidis);腸球菌，例如，糞腸球菌（E. faecalis) 及屎腸球菌（Ε· faecium);鏈球菌，例如，肺炎鏈球菌（S. pneumoniae);嗜血桿菌，例如，流行感冒耆血桿菌 (H.influenza);莫拉克氏菌，例如，黏膜炎莫拉克氏菌（M. catarrhalis);大腸桿菌屬，例如，大腸桿菌（E. coli)。其它 實例包括分枝桿菌，例如，結核病分枝桿菌（M. tuberculosis);細胞間微生物，例如，彼衣菌屬（Chlamydia) 及立克次氏菌屬（Rickettsiae);黴漿菌屬，例如，肺炎黴漿 菌（M. pneumoniae);假單胞菌屬，例如，綠膿桿菌（P· aeruginosa);幽門桿菌（H· pylori);寄生蟲，例如，鎌狀瘧 原蟲（Plasmodium falciparum) 〇 91804.doc -22- 200427458 士文中使用s木性疾病”為任何由於微生物感染 如，細菌之存在）所引起之病症。此種感染性疾病包括，例 如，中柩神經系統感染；外耳感染；中耳感染，例如，各 性中耳炎；顱竇感染；眼感染；口腔感染，例如，牙齒： 齒齦及黏膜感染；上啤吸道感染；下呼吸道感染，·生二 尿感染；胃腸道感_科感染；敗血病感染；骨及關節 感染；皮膚及皮膚結構感染；細菌性心内膜炎；灼傷；手 術之抗細菌預防’·免疫抑制性患者(例如，正接受癌症化療

之患者’或器官移植患者）之抗細菌預防，由感染生物所引 起之慢性病’例如，動脈硬化。

使用以治療患者之本發明該結晶鹽化合物可治療，預防 及/或減少感染之嚴重性。受驗者包括動物，植物，血液產 物，培養物及外冑，例如，㈣具有計劃暫時或永久植入 生物内之酉予或研究儀$ (例如，玻璃，針，外科儀器及管） 及物件之受驗者。較佳動物包括哺乳動物，例如，小鼠， 大乳，骗，狗，牛，羊，豬，馬，靈長類動物（例如，恆河 猴’黑猩m及取佳為人類）。治療患者之步驟包括（但不限於） 預防’減少及/或去除患者經微生物感染所引起之臨床症 狀，預防，減少及/或去除微生物對患者之感染；或預防， 減少及/或去除微生物對患者之污染。所涉及之微生物較佳 為原核生物，更佳為細菌屬。 就上術用途而言，所需劑量當然根據用藥模式，欲治療 杉疋病症及所要療效而不同。根據用藥方法，該組合物 可含有，例如'，約0·1重量％至約99重量％(例如，約10-60 91804.doc -23- 200427458 重量％)該活性物質。若該組合物包含劑量單位，則各單位 含有’例如，約H_毫克（例如，卜·毫克）該活性成份。 根據用藥方法及次數’成人治療所需之劑量範圍為，例如， 每天1-3000毫克’例如’每天15〇〇毫克。此種劑量相當於 每公斤體重每天需要〇.()15_5()毫克。該劑量最好為，例如" 母公斤體重每天約5-20毫克。口服用之適合單位劑量含有 約0.25-1500毫克活性成份。 醫樂上可接受載劑”係意指可用以製備醫藥組合物之賦 形劑，其通常具安全性，非毒性且在生物上具可接受性，_ 且該醫藥上可接受載劑包括適用於獸病用途及人類醫藥用 述之賦I g彳。*用於本專利說明書及中請專利範圍時，”醫 藥上可接受載劑”兼含一及不只一種此種載劑。 _ 可藉由任何習用方法（例如，局部性或全身性用藥，例 如’口服’局處用藥，非經腸用藥，皮下用藥或吸入用藥） 投予本發明該結晶鹽化合物，且其可用以治療患者⑽如動 物，較佳為哺乳動物，更佳為人類）之細菌感染。 六員似其匕抗生素，可以調製本發明該結晶鹽化合物，& ❿ 其旎夠以任何方便的方法適用於人類或獸醫學。此種方法 在本項技#中係已知，見，例如，Remlngton，s

Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing C〇.? Easton, PA’且在本文中並未詳述。 · 忒組合物可以呈本項技藝中已知之任何形式，其包括（但 _ 不限於）錠劑，膠囊，扁片，快速融解劑（不含扁片），散劑， 顆粒’糖錠乳劑或液體製劑，例如，口服或無菌注射液 91804.doc -24- 200427458 或懸汙液。該化合物亦可以呈微脂粒，微膠粒或微乳液調 配物之形式投予。該化合物亦可以呈前藥之形式投予，其 中所投予該前藥在欲治療之哺乳動物體内會進行生物轉 變，產生一種具生物活性之形式。 可以以T述形式提供本發明該局部調配物，例&，油膏， U或洗Μ，/合液，軟膏，乳液，硬膏劑，眼軟膏及眼藥 水或耳滴藥水，浸潰敷料，皮貼藥，喷劑，氣溶膠，且本 發明該局部調配物可含有適合之習用添加劑，例如，防腐 劑，有助於藥物渗透之溶劑，油膏及乳劑中之軟化劑。' 2調配物亦可含有可相容之習用載劑’例如，乳劑或油 Τ基劑，及用於洗齋f之 知或油醇。此種載劑佔該調配物 之例如、力1%多至約99%。例如，其可佔該調配 多約80%。 口服之錠劑及膠囊可以呈單位劑量表現形式， 有習用賦形劑，例如从人^ ^ 明膠 乳糖 滑劑 例如 酸鈉 口口 _ ，、、、° a劑，例如，糖漿，阿拉伯膠， 一山梨糖醇’黃箸膠或聚乙稀n各酮；填料，例如， ；玉米焱粉，磷酸鈣，山梨糖醇或甘油；製片潤 例如，硬月旨酸鎂，滑石，聚乙二醇或石夕石；分解劑’ 馬鈐*澱粉；或可接受之濕潤劑，例如，月桂基硫 可根據‘準醫藥實踐中熟知之方法塗覆該錠劑。 口服液體製劑可以5 壬下述形式，例如，水性或油性縣 液，溶液，乳液，糖漿或酏劑，或可 : 水或其它適合媒劑重έ且之於„/ 在使用别呈能夠與 重之乾煉產物。此種液體製劑可含有 白用添加劑，例如， 办 ⑷子訓，例如，山梨糖醇，甲基纖維 91804.doc -25- 200427458 素’葡萄糖糖槳，明膠，羥乙基纖維素，幾甲基纖維素， 硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪；乳化劑，例如，彡卩礎脂， 山梨糖醇酐單油酸酯或阿拉伯膠；非水性媒劑，其可包括 食用油（例如，杏油），油性酯（例如，甘油，丙二醇）或乙醇； 防腐劑，例如，對-羥基苯甲酸甲酯或對_羥基苯甲酸丙酯 或山梨酸，及若必要，可含有習用調味劑或著色劑。

就非經腸之投藥而言，係使用該化合物及無菌媒劑（較佳 為水）製備流體單位劑型。根據所使用該媒劑及濃度，該化 合物可懸浮或溶解在該媒劑或其它適合溶劑内。在製備溶 液時，該化合物可溶解在水中以便注射用，並在裝入適合 小玻瓶或安瓶前，進行濾器消毒，並密封。最好可以使， 例如，局部麻酸防腐劑及緩衝劑溶解在

強安定性，可以於裝人該小玻瓶並利用真空移除水=，曰 束結該組合物。接著將該無水;東乾散劑密封在該小玻瓶 内，並可供應注射用之隨附含水之小玻瓶以便在使用前重 =液體。除了使該化合㈣浮在該媒劑内（而非溶解於其 :)且不：藉由過遽完成消毒不同外，注射懸浮液之製法實 二;;、肖ί方法相同。可以使該化合物曝露於環氧乙炫下 =二然後才使其懸浮在無菌媒劑内。該組合物最 :活化劑或濕潤劑以促進該化合物 根據則文，本發明進一步提供： 者)之及/或預防患者(例如’人類或其它動物患 者)之H疾病之方法，其包括對兮 明例如式⑴結晶鹽化合物或其前藥:〜者技予有效量本發 91804.doc -26- 200427458 ^·—種抑制患者之PDF之方法，A PDF有效#制旦夕*政 ，、已括對该患者投予 鹽。制里之本發明例如式⑴結晶鹽化合物或其前 物:·3二:::於如上述hl或h2任-種方法之醫藥組合 二其包含本發明化合物(例如，式⑴結晶鹽)及 可接文稀釋劑或載劑。 〃 ” 1可作A種本^月化"物（例如，式⑴結晶鹽）或其前藥， 作為樂劑或用以製備適用於如上❸ 法之醫藥組合物。 尺」任種方 疾病之治療包括： 使該疾病之臨床症狀不會在可能 但仍然未經歷或出現該疾病之症 (1)預防該疾病，亦即 曝露於或易罹患該疾病 狀之患者身上形成； 之Γ):制Γ疾病，亦即，遏止或減少該疾病或其臨床症狀 <开> 成，或 (3)舒緩a亥疾病，亦即，使該疾病或其臨床症狀消退。 "PDF有效抑制量"意指當對患者投予-化合物或1前率 二治療可經由卿之抑制而奏效之感染性疾病以抑制PDF =门^可抑制PDF之量。雖然該”pDF有效抑制量，,可根據以 大素而不同：所使用該化合物’其鹽或其前藥，該患者 ，上欲被抑制之微生物，欲治療該患者之年齡，體重，性 別’：歷’物種，病症及其嚴重性’用藥方法，但是，該 有效置彳艮容易藉由熟悉本項技藝者決定。 本發明該化合物(例如，通式⑴結晶鹽)或其前鹽可單獨 91804.doc -27- 200427458 并用另種治療劑。此種治療劑之實例包括（但不限 於）’、匕抗細菌劑，例如，石-内醯胺，例如，青黴素；頭孢 菌素；竣青黴烯類；酮大環内酯（Ketolides);喹諾酮 (qumolcmes)，例如，氣嗤諾嗣；大環内酉旨，例如，澄清企 滅素，阿齊黴素或萬古黴素；利福黴素；單貝克坦 ( aCtams) ’異煙胼；力可酸胺（licosamides);木匹羅 辛（mupirocln)，續酿胺；菲尼可（phenic〇is) ·,福斯福黴素 (fosfomycin);糖肽；四環素；鏈陽性菌素 虱Μ素；及噚唑烷酮，抗發炎劑，例如，皮質類固醇或 NS AID，鎮痛劑，例如，麻醉藥或非鴉片鎮痛劑。 根據W文，本發明又另一方面係提供： 1.5· —種如前文定義之方法，其包括共同投予（例如，同 日守或依序）治療上有效量之本發明化合物（例如，式⑴結晶 鹽）或其前鹽，及第二治療劑。 1 ·6. —種治療組合（例如，套組），其包括： a) 本發明化合物（例如，式（I)結晶型化合物）或其前 藥；及 b) 至少一種第二治療劑。 組份a)及組份b)可同時或依序使用。該套組可含有用藥說 明。 下文為含式（I)化合物之代表性醫藥調配物。 錠劑調配物 j密混合以下成份，並力其壓製成單一評定錠劑： Ι 一種成份之用量___錠劑（毫克） 91804.doc -28- 200427458 本發明化合物 400 玉米澱粉 50 交聯之羧甲基纖維素鈉 25 乳糖 120 硬脂酸鎂 5 膠囊調配物 緊密混合以下成份，並將其裝入硬殼明膠膠囊内： 每一種成份之用量 成份膠囊（毫克） 本發明化合物 200 已喷霧乾燥之乳糖 148 硬脂酸鎂 2 懸浮液調配物 混合以下成份，形成一種口服用之懸浮液： 成份 用量 本發明化合物 1.0克 反丁稀二酸 0.5克 氯化納 2·0克 對羥基苯曱酸甲酯 0.15 克 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 克 顆粒糖 25.0 克 山梨糖醇（70%溶液） 13.00克 Veegum K (Vanderbilt Co.) 1，〇免 調味劑 0.035毫升 著色劑 0.5毫克 蒸餾水 足量至100毫升

91804.doc -29- 200427458 可注射調配物 混合以下成份’形成一種可調配物：_ 成份 __m_ 本發明化合物 0.2-2·0毫克 醋酸鈉缓衝劑溶液，0.4 Μ 20毫升

HCN(IN)或NaOH(IN) 足量至適合之pH 水（蒸餾，無菌）___足量至20毫升 塞劑調配物

可藉由混合本發明该化合物與Witepsol⑧H-5(飽和蔬 菜月日肪酸之二酸甘油醋，Riches-Nelson，Inc.，NY)製備 總重2,5克之塞劑，且其具有以」ρ且成： 本發明化合物 500毫克

Witepsol0H-15_毫克 為了清楚瞭解，已藉由說明及實例詳細說明前述本發 明，熟悉本項技藝者知道只要不違背該附加申請專利之範 圍，可以有變化及修飾。因此，必需瞭解上述說明文之目

的在於說明而非限制。因此，本發明範圍不應該由上述說 明文決定，而是應該由下述附加中請專利範圍及此種申請 專利範圍所給予_之㈣物之全部簡決定。 本申請案中所述所有專利案，專射請案及公開案之全 文係以引用的方式併入本文中’該引用的程度就如同已如 此個別地表不之各專利案，專利中請案或公開案。 實例1 1 {2 R-[(甲酸基_經基-胺基）_甲基]-己 羧酸-(4-乙基 吡啶-2-基）-醯胺之鈣結晶 酉龜基}_吡咯烷_2 鹽之製法 -S- 91804.doc -30- 200427458

於至'皿（RT )下，授拌30毫克非晶形l-{2-R-[(甲酿基-經 基-胺基）_甲基]_己醯基卜比嘻貌-2-S·緩酸_(4-乙基“比咬_2_

基）-Si&之 0 · 3 宅升益 yV γ 1¾ A C I …、笊乙％及0.5耄升水之混合物。先後添加 12.6微升6 Μ氫氧化納水溶液及18·9微升2祕化_水溶液 至此a物内。於RT下攪拌該混合物24小時，且藉由過濾離 析所形成固體’然後於2(rc下利用真空乾燥。可藉由射 線粉末繞射結晶學測定該結晶性。 實例2 l-{2-R-[(甲醯基-羥基_胺基）·甲基卜己醯基卜吡咯烷 羧酉夂（5 氧n定基）_酸胺之結晶型鎮鹽之製法

91804.doc -31 - 200427458 於2(TC下攪拌3〇毫 毛克非晶形l-{2-R-[(甲醯基-羥基-胺 基）-甲基]-己藏基L j 丞}吡咯烷-2-S-羧酸（5-氟-1-氧基·吡啶-2-基）U女之0.6¾升水之混合物，費時1〇分鐘以製成溶液。 外加15.1U升5 Μ氫氧化鈉水溶液至該混合物内，並攪拌該 浴液’費時5分鐘。接著，添加18·9微升2 μ氯化鎂水溶液。 於RT下攪拌該混合物，費時15小日寺，並藉由過遽離析所形 成固體，然後於40°C下利用真空乾燥。可藉由χ—射線粉末 繞射結晶圖測定該結晶性。 於50 /〇相對濕度下，該實例2化合物之_般射線粉末繞 (度） D(埃 *) CPS 才目對強度 6.8475 11.6562 2707.63 100 !2.7〇25 6.2926 454.9 16.8 !3.0337 6.1333 342.82 12.66 !3.675 -------- 5.847 1764.03 65.15 !4.195 —*----一_ 5.6339 417.33 15.41 14.535 5.5028 719.98 26.59 !5.225 5.2547 394.27 14.56 15.48 5.1687 177.5 6.56 ^.1175 4.4212 2229.28 82.33 !9.7744 4.054 193.18 7.13 20.5837 ——^ 3.8963 1550 57.25 21.9169 3.6619 424.53 15.68 22.4031 3.5834 425.17 15.7 23.54 --—— 3.4126 212.5 7.85 23.72 3.387 186.92 6.9 24.2887 ---^一 3.3089 302.38 11.17 24.4656 —~— 3.2853 404.03 14.92 91804.doc -32- 200427458

25.0056 25^25 —2^32~~ 30.8019 I 32^^206^ * 1 埃=10 實例3 H2-R-K甲醢基經基·胺基）·甲基]韻基H奸 羧酸(5-氟小軋基比啶士基)_醯胺之結晶型鋅鹽之製法 0

F 1Λ Ζη+

於20°C下授拌30毫克非晶形[(甲酸基_經基_胺 基）-甲基]•己醯基羧酸（5香丨·氧基冬2_基） 醯胺之0.6毫升水之混合物，費物分鐘以製成溶液。^加 15.1微升5 Μ氫氧化納水溶液，並攪拌所形成溶液，費時$ 分鐘。接著’添加99.6微升0.38 IV[硫酸鋅水溶液。於汉丁下 授掉該混合物，費時10分鐘，並藉由過濾離析所形成固體， 然後於40°C下利用真空乾燥15小時。可藉由心射線粉末繞 射結晶圖測定該結晶性。 實例4 91804.doc -33- 200427458 1 { 2 R-[(甲|监基-經基-胺基）_甲基]_己酿基卜峨^各垸^ 魏酸（5-氟-1-氧基-吡啶-2_基兴醯胺之結晶型鈣鹽之製法

於20 C下攪拌126.9毫克非晶形l-{2-R-[(甲醯基_羥基·胺 基）-甲基]-己醯基卜吡咯烷_2_3-羧酸（^氟—丨―氧基_啶_2_基）一 醯胺之2.5毫升水之混合物，費時1〇分鐘以製成溶液。添加 0.064¾升5 IV[氫氧化鈉水溶液至該混合物内，對攪拌該溶 液，費時5分鐘。接著，移除0.6毫升整份，並經0·056毫升 〇·68 Μ氯化鈣水溶液處理。於RT下攪拌該混合物一夜，並 藉由過濾離析所形成固體，然後於40 °C下利用真空乾燥5 J接著於R丁下利用真空乾燥3天。使該乾燥物質接觸空 氣，費時數小時，然後進行分析。可藉由X-射線粉末繞射 結晶學測定該結晶性。 實例5 2R-[(甲酸基’基胺基> 曱基己酸（is_二曱基胺甲酸基 -2,2-二甲基-丙基）_醯胺之_結晶鹽之製法 91804.doc -34- 200427458

於RT下攪拌30毫克非晶形2R_[(甲醯基-羥基-胺基）_甲 基]_己酸（1S-二甲基胺甲酿基_2,2_二甲基_丙基）_醯胺之〇6 毫升水之混合物。先後添加15.2微升6 Μ氫氧化鈉水溶液及 22.8微升2 Μ氯化转水溶液至該混合物内。使該混合物溫熱 至40 C，然後於20 C下攪拌24小時。可藉由過滤離析所形 成固體’並於20°C下利用真空乾燥。可經由1射線粉末繞 射結晶學測定該結晶性。 實例6 N-(2,2-一苯基乙基）-2-[(甲酸基經基胺基）甲基]_(2r)_己 酿胺之#5結晶鹽之製法

於RT下攪拌3〇毫克非晶形ν·(2,2-二苯基乙基）-2-[(甲醯 基輕基胺基）曱基]_(2R)_己醯胺之〇·4毫升無水乙醇及〇·6毫 91804.doc -35- 200427458 升水之混合物。先後添加13.6微升6 Μ氫氧化鈉水溶液及 20.4微升2 Μ氣化約水溶液至該混合物内。於RT下攪拌該混 合物’費時24小時，並藉由過濾離析所形成固體，並於2〇°C 下利用真空乾燥。可藉由X-射線粉末繞射結晶學測定該結 實例7 N-(2,2-二苯基乙基）-2-[(甲醯基羥基胺基）甲基]_(211)-己 醯胺之鈉結晶鹽之製法

於RT下攪拌30毫克非晶形N-(2,2-二苯基乙基）_2 —[(甲醯 基羥基胺基）曱基H2R)-己醯胺之〇·4毫升無水乙醇及〇·6毫 升水之混合物。添加13.6微升6 Μ氫氧化鈉水溶液至該混合 物内。於4(TC下攪拌該混合物，費時i小時，接著於汕^下 攪拌24小時。可以於2(TC下利用真空蒸發該溶劑以離析所 形成固體，並乾燥16小時。可藉由乂_射線粉末繞射結晶學 測定該結晶性。 91804.doc -36-

Claims (1)

1. 200427458 十、申請專利範圍： 1· 一種式⑴結晶鹽

   其中 Μ為單-或二-價金屬； Α 為1/2或1 ; R2 R4及R5各獨立為氫或脂肪族基團，或⑻或 及（R4或R5)可共同形成C4_Cyf<烷基； A式（Ia)，（Ib)，（Zc)，（Id)或（le)

   (le) •NR13R14 (Id) O A 其中 Rl2為天然或非天然a -胺基酸之側鏈； 13及汉14獨立為氫，或視需要經取代之Ci-Cs烷基 基’方基’芳基（Ci-C6烷基），雜環或雜環（Cl-C6 R15為風’，CVCg烷基或醯基； 91804.doc 200427458 X 為-CH2-，-s- -CH(OH). , .CH(OR). , -CH(SH)- ^ CH(SR)·，_CF2…c= n(Qr)或⑶(f)，其中 r為炫 Ri為芳基或雜芳基；且 2. 3. η為〇小但其限制條件為當心，則x^cH2_。 根據申請專利範圍第1項之結晶鹽，其中A為式⑽ 根據申請專利範圍第3項之結晶鹽， 其中 a為1/2 ;且 Μ為 Ca，Zn或 Mg。 4 _根據申請專利範圍第2或3項 其中 ~ 之結晶鹽 A為式（Ie);且 Ri為具式（Π· 1)之雜芳基

   其中 R6，R7及R9為氫；且 Rs為甲基或三氟甲基；或 R*6 ’ R7及R8為氫；且 R9為氟；或 R6，Rs，Κ·9為氫；且 91804.doc 200427458 R7為乙基或甲氧基；或 R7 ’ Rs及R9為歲i，且 R6為羥基；或 R7及R8為氮； R6為甲氧基；且 R9為甲基。 5 ·根據申請專利範圍第4項之結晶鹽， 其中 R6 ’ R8及R9為鼠，且 R7為乙基。 6.根據申請專利範圍第2或3項之結晶鹽， 其中 A為式（Ie);且 Ri為式（皿.1)

   其中 R6 ’ R7及R9為氮；且 R8為氣或二氣甲基，或 R(5 ’化8及尺9為氮，且 R7為乙基。 7.根據申請專利範圍第6項之結晶鹽， 91804.doc 200427458 其中 R_6 ’ R7及R9為氯；且 Rs為氟。 8.根據申請專利範園第7項之結晶鹽， 其中 a為1/2 ;且 Μ為 Ca，Zn或 Mg。 9·根據申請專利範園第1項之結晶鹽，其含有至少2%水。 1〇·根據申請專利範園第1項之結晶鹽，其含有約8%至約9% 水。 11 ·根據申請專利範園第1項之結晶鹽，其中該X-射線粉末繞 射圖於至少5處下述位置含有具有2- 0角（Cu-Κα輻射）之 結晶型尖峰： 6·8±0·1 ， 13·7±0·1 ， 12.2±0·1 ， 14·5±0·1 ， 15·2±0·1 ’ 18.1 ±〇·1，20·6±0」，22·〇±〇」，22·4±(Μ，24·5±0·1 及 30·9±0.1。 12· —種l-{2-R-[(甲醯基-羥基-胺基）-甲基]-己醯基卜嘻略燒 -2-S-羧酸（^敗-丨―氧基-吡啶-2-基）-醯胺之水合結晶型鎂 鹽，特別為其對應四水合物鹽。 13. —種製備式⑴結晶鹽之方法

   91804.doc 200427458 其中 Μ為單-或二-價金屬； a為1/2或1 ; R2 ’ R3，JU及R5各獨立為氫或脂肪族基團，或（^或化) 及（IU或R5)可共同形成一種€4-(：：7環烷基； A為通式（Ia)，（Ib)，（Ic)，（Id)或（le)

   *NR13Ri4 (Id) HNv /(CH2)n ㈣ 其中 Ru為天然或非天然α _胺基酸之側鏈； Rl3&Rl4獨立為氫，或視需要經取代之Ci-Cs烷基，環 基，芳基，芳基（c^c：6烷基），雜環或雜環（Cl_C6烷基 R15為氫，Ci_C6烷基或醯基； X 為-CH2-，_S-，_Ch(〇h)，_CH(〇R)，_ch(sh> CH(SR)_ ’ _CF2_，_c=n(〇r)或 ch(f)，其中 r為 基； Ri為芳基或雜芳基；且 η為0-3 ’但其限制條件為當福〇，則乂為-⑶广。 其包括使該非晶形非鹽形式之式 合物溶解在適合 91804.doc 200427458 Μ中，於適合條件下使該已溶解合物接 形該所要式⑴結晶鹽。 及是屬鹽， 14. -種治療及/或預防患者感染性疾病之方法 者投予有效量式⑴結晶鹽： 一匕括對患

   Ο) 其中 Μ為單-或二-價金屬； a為1/2或1 ; R2，r3，r4及r5各獨立為氯或月旨肪族基團，或⑻或仏 、及（R4或r5)可共同形成一種kc?環烧基； A為式（la)，（lb)，（Ic)，⑽或（Ie)

   j—X HNx .(CH2)n (le) 'NRiaRi4 (Id) 其中 Ru為天然或非天然α-胺基酸之側鏈； 91804.doc 200427458 U及Ru獨立為氫，或視需要經取代之Cl-C8烷基，環炫 基’芳基，芳基（Ci-Q烷基），雜環或雜環（Ci-C6烷基）； 為氫，Ci-C6烷基或醯基； X 為-CH2-，_s_，_CH(OH)-，-CH(OR)-，_CH(SH)-， -CH(SR)-，_CF2-，N(OR)-或 _CH(F)-，其中 R為烧 基； Ri為芳基或雜芳基；且 η為〇-3，但其限制條件為當^為〇，則X為_CIl2_。 或其前藥。 15·根據申請專利範圍第14項之方法，其包括同時投予治療 上有效里之遠式（I)結晶鹽，或其前藥，及第二治療劑。 16· —種醫藥組合物，其含有式⑴結晶鹽，

   aM (0 其中 Μ為单-或二-價金屬； a為1/2或1 ; 或（R2或R3) R2，R3，IU及R5各獨立為氫或脂肪族基團， 及（R4或R5)可共同形成一種C4_C7環烧基； A為式（la)，（lb)，（Ic)，（id)或（le) 91804.doc 200427458

   x HN -nr13r14 (Id) V(CH2)n (le) ZR1 〇/ N H 其中 Ru為天然或非天然a -胺基酸之側鏈； Rn&RM獨立為氫，或視需要經取代之Cl_c8烷基，環文 基，芳基，芳基（C^Cs烷基），雜環或雜環（Cl_c6烷基） 反15為氫，CVC6烷基或醯基； X 為-CH2_，-s-，-CH(OH)-，_CH(〇R)-，-CH(SH)_ -CH(SR)- ’ -CF2-，_C=N(OR)-或-CH(F)-，其中 R為: 基； Ri為方基或雜芳基；且 η為0-3，但其限制條件為當，則又為_^。 或其前藥， 及其醫藥上可接受之烯釋劑或載劑。 17·根據申請專利範圍第16項之組合物，其尚含有第二治交 劑。 18.以式(I)結晶鹽’或其前藥及視需要併用第二治療劑製^ 治療及/或預防感染性疾狀藥物之用途 91804.doc 2004274S8 To H

   aM A (I) 其中 M為單-或二-價金屬； a為1/2或1 ; R2 ’ R3 ’ R4及R5各獨立為氫或脂肪族基團，或（R2或D 及（以或115)可共同形成一種C4-C7環烷基； A為式（la)，（Ib)，（Ic)，（Id)或（1匀

   -X NR13R14 (id) O HNV JCH2)

   -民 Oe) 其中 Rl2為天然或非天然α -胺基酸之側鏈； R13及RM獨立為氫，或視需要經取代之Ci_c8烷基，考 基’芳基’芳基（cvc：6烷基），雜環或雜環（Ci_C6燒声 R15為氫’ CrC6烷基或醯基； X 為-CH2_，_s-，_CH(〇H)-，-CH(0R)_，-⑶⑽) CH(SR)·»，-CF2·，_C= N(OR)·或 _CH(F)-，其中 91804.doc 200427458 基； Ri為芳基或雜芳基；且 η為0-3，但其限制條件為當η為0，則X為-CH2-。 91804.doc -10- 200427458 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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