[go: up one dir, main page]

SK92797A3 - Cycloalkanopyridines, method of their producing, pharmaceutical compositions containing the same and their use - Google Patents

Cycloalkanopyridines, method of their producing, pharmaceutical compositions containing the same and their use Download PDF

Info

Publication number
SK92797A3
SK92797A3 SK927-97A SK92797A SK92797A3 SK 92797 A3 SK92797 A3 SK 92797A3 SK 92797 A SK92797 A SK 92797A SK 92797 A3 SK92797 A3 SK 92797A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
straight
phenyl
formula
Prior art date
Application number
SK927-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK284213B6 (en
Inventor
Gunter Schmidt
Arndt Brandes
Rolf Angerbauer
Michael Logers
Matthias Muller-Gliemann
Carsten Schmeck
Klaus-Dieter Bremm
Hilmar Bischoff
Delf Schmidt
Joachim Schumacher
Henry Giera
Holger Paulsen
Paul Naab
Michael Conrad
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19627419A external-priority patent/DE19627419A1/de
Priority claimed from DE19707199A external-priority patent/DE19707199A1/de
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of SK92797A3 publication Critical patent/SK92797A3/sk
Publication of SK284213B6 publication Critical patent/SK284213B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C225/18—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings the carbon skeleton containing also rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Vynález sa týka cykloalkanopyridínov, spôsobu ich výroby a ich použitia v liekoch.
Doterajší stav techniky
Zo spisu US 5 169 857A2 sú známe 7-(polysubstituovaný pyridyl)-6heptenoáty pre ošetrenie artériosklerózy, lipoproteinémie a hyperlipoproteinémie. Okrem toho je popísaná v publikácii EP 325 130A2 výroba 7-(4-aryl-3-pyridyl)-3,5- dihydroxy-6-heptenoátov. Ďalej je známa zlúčenina 5(6H)-chinolón-3-benzyl-7,8-dihydro-2,7,7-trimetyl-4-fenyl z publikácie Khim. Geterosikl. Soedin. (1967), 6, 1118- 1120
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú cykloalkanopyridíny všeobecného vzorca I
(I), v ktorom
A znamená arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne až päťkrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, nitroskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, acylovou, hydroxyalkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 7 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR3R4, pričom r3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami,
D znamená arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou alebo znamená zvyšok vzorca
R5-Lpričom
alebo R9 - T - V - X r5, r6 a R^ znamenajú nezávisle od seba cykloalkylovú skupinu s 3 až uhlíkovými atómami,
alebo arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenný až sedemčlenný aromatický, prípadne benzokondenzovaný, nasýtený alebo nenasýtený, monocyklický, bicyklický alebo tricyklický heterocyklus s až 4 heteroatómami zo skupiny zahrňujúce, atómy síry, dusíka a/alebo kyslíka, pričom cyklény, v prípade dusík obsahujúcich kruhov tiež cez N-funkciu, sú až päťkrát rovnako alebo rôzne substituované atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, hydroxyskupinou, nitroskupinou, karboxylovou skupinou, kyanoskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, acylovou, alkyltio-, alkylalkoxylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómaiíii alebo arylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou substituovanou arylovou skupinou so vždy 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo prípadne benzokondenzovaným, aromatickým päťčlenným až sedemčlenným heterocyklom s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej atóm síry, dusíka a/alebo kyslíka a/alebo sú substituované skupinou vzorca -OR^, -SR1\ -SO2RI2 alebo NR13R14, pričom
R10, R11 aRl2 znamenajú nezávisle od seba arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá samotná je až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná fenylovou skupinou, atómom halogén alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami a
Rl3a R“·4 sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R3 a R4, alebo
R5 a/alebo R6 znamenajú zvyšok vzorca
alebo
R7 znamená vodíkový atóm alebo atóm halogénu a
r8 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, azidoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu alebo alkylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo zvyšok vzorca -NR15r16, pričom
Rl5aR16 sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R3 a R4, alebo
R7 a R3 tvoria spoločne zvyšok vzorca =0 alebo =NR^7, pričom
R17 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkoxylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami,
L znamená priamy alebo rozvetvený alkylénový alebo alkenylénový reťazec so vždy až 8 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne až dvakrát substituované hydroxyskupinou,
T a X sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec s až 8 uhlíkovými atómami, alebo
T alebo X tvoria väzbu a
V znamená kyslíkový atóm, atóm síry alebo skupinu -NR”*3, pričom r18 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu,
E znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo hydroxyskupinou alebo
fenylovú skupinu, ktorá je pripadne substituovaná atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou a
R1 a R^ tvoria spoločne priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec s až uhlíkovými atómami, ktorý musí byť substituovaný karbonylovou skupinou a/alebo zvyškom vzorca (CHPa-----?H2 i I
C) .O
1,3 O-CH2 °<7
pričom a a b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 1, 2 alebo 3,
r19 znamená vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, priamu alebo rozvetvenú silylalkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovou skupinou, ktorá samotná môže byť substituovaná atómom halogénu, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo fenylovou alebo tetrazolovou skupinou substituovanou fenylovou skupinou, a alkylová skupina je prípadne substituovaná tiež skupinou vzorca OR22, pričom
R22 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu, alebo
R19 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 20 uhlíkovými atómami alebo benzoylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou alebo trifluórmetoxyskupinou alebo znamená priamu alebo rozvetvenú fluóracylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami a s 9 atómami fluóru a
R29 a R21 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo
R20 a R21 tvoria spoločne trojčlenný až šesťčlenný karbocyklus,
a vytvorené karbocykly môžu byť, prípadne tiež geminálne, prípadne až šesťkrát rovnako alebo rôzne substituované trifluórmetylovou skupinou, hydroxyskupinou, nitrilovou skupinou, atómom halogénu, karboxylovou skupinou, nitroskupinou, azidoskupinou, kyanoskupinou, cykloalkylovou alebo cykloalkoxylovou skupinou so vždy 3 až 7 uhlíkovými atómami, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou, alkoxylovou alebo alkyltio-skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá samotná je až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, benzoylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, oxyacylovou alebo karboxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovou skupinou, ktorá samotná môže byť substituovaná atómom halogér j, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou, a/alebo vytvorené karbocykly sú, tiež geminálne, prípadne až päťkrát, rovnako alebo rôzne substituované fenylovou, benzoylovou, tiofenylovou alebo sulfonylbenzylovou skupinou, ktoré samotné sú prípadne substituované atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo nitroskupinou,
a/alebo sú pripadne substituované zvyškom vzorca
1,2-(CH2)c-. -SO2-C6H5, -(CO)dNR23R24 a|ebo =0, pričom c znamená číslo 1,2,3 alebo 4, d znamená číslo O alebo 1 a
R23 a R24 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je pripadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyano kupinou, fenylovou skupinou alebo nitroskupinou, a/alebo sú vytvorené karbocykly prípadne substituované spiro-pripojeným zvyškom vzorca
W-Y (
W-Y·
pričom
W znamená buď kyslíkový atóm alebo atóm síry,
Y a Y' tvoria spoločne dvojčlenný až šesťčlenný, priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec, e znamená číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7, f znamená číslo 1 alebo 2,
R28, r26, r27, r28, r29 r30 a r31 sú rovnaké aiebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, trifluórmetylovú skupinu, fenylovú skupinu, atóm halogénu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo
R28 a R28 alebo R27 a R28 tvoria spoločne priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec s až 6 uhlíkovými atómami alebo
R28 a R28 alebo R27 a R28 tvoria spoločne zvyšok vzorca
W--CH,
I ‘ W —(CH2)g v ktorom má W vyššie uvedený význam a g znamená číslo 1,2,3, 4, 5, 6 alebo 7 a
R3^ a R33 tvoria spoločne trojčlenný až sedemčlenný heterocyklus, ktorý obsahuje kyslíkový atóm, atóm síry alebo skupinu vzorca SO, SO2 alebo -NR34, pričom
R34 znamená vodíkový atóm, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a ich soli a N-oxidy s výnimkou zlúčeniny 5(6H)-chin''!ón-3- benzoyl-7,8dihydro-2,7,7-trimetyl-4-fenylu.
Cykloalkanopyridíny podľa predloženého vynálezu sa môžu vyskytovať tiež vo forme svojich solí. Všeobecne je tu možné uviesť soli s organickými alebo anorganickými bázami alebo kyselinami.
V rámci predloženého vynálezu sú výhodné fyziológie!?/ neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli sú soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu s anorganickými, karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami. Obzvlášť výhodné sú soli s anorganickými kyselinami ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná alebo kyselina sírová alebo soli s organickými karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami, ako je napríklad kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina mliečna, kyselina benzoo á alebo kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina toluénsulfónová alebo kyselina naftaléndisulfónová.
Fyziologicky neškodné soli môžu byť rovnako kovové soli alebo amónne soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré majú voľnú karboxylovú skupinu. Obzvlášť výhodné sú napríklad soli sodné, draselné, horečnaté alebo vápenaté, ako i soli amónne, ktoré sú odvodené od amoniaku alebo organických amínov, ako je napríklad etylamín, dietylamín, trietylamin, dietanolamín, trietanolamín, dicyklohexylamín, dimetyla.ninoetanol, arginín, lyzín, etyléndiamín alebo 2-fenyletylamin.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu existujú v stereoizomérnych formách, ktoré sa správajú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry) alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Vynález sa týka ako antipódov, tak tiež racemických foriem, ako i zmesí diastereomérov. Racemické formy sa dajú rovnako ako diastereoméry známymi spôsobmi rozdeliť na stereoizomérne jednotné súčasti.
Heterocyklus, prípadne benzokondenzovaný, predstavuje v rámci vynálezu všeobecne nasýtený alebo nenasýtený, päťčlenný až sedemčlenný, výhodne päťčlenný až šesťčlenný, heterocyklus, ktorý môže obsahovať až 3 heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík. Napríklad je možné uviesť indolyl, izochinolyl, chinolyl, benzo[b]tiofenyl, benzotiazolyl, benzo[b]furanyl, pyridyl, tienyl, furyl, pyrolyl, tiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, morfolinyl alebo piperidyl. Výhodný je chinolyl, pyridyl, furyl a tienyl.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
A znamená naftylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktoré sú pripadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami,
D znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, nitroskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou alebo znamená zvyšok vzorca f^®
R5-ľ- r\/ alebo R9’T-V-X pričom
R5, R6 a R9 znamenajú nezávisle od seba cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, pyridylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, indolylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu, fenoxantiin-2-ylovú skupinu, benzoxazolylovú skupinu, furylovú skupinu, chinolylovú skupinu alebo purín-8ylovú skupinu, pričom cyklóny, prípadne dusík obsahujúcich kruhov tiež cez Nfunkciu, sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, acylovou, alkyltio-, alkylalkoxylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo triazolylovou skupinou, tetrazolylovou skupinou, benzoxatiazolylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou substituovanou fenylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, a/alebo sú substituované skupinou vzorca -OR^, -SR^, -SO2R^, pričom
R10.R11 3R12 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú fenylovú skupinu, ktorá samotná je až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná fenylovou skupinou, atómom fluóru alebo chlóru alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, alebo
R5 a/alebo R^ znamenajú zvyšok vzorca
R7 znamená vodíkový atóm alebo atóm fluóru, chlóru alebo brómu a
R8 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, azidoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxylovú alebo alkylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo zvyšok vzorca -NR^r16, pričom
R15 a R16 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
alebo
R7 a R8 tvoria spoločne zvyšok vzorca =0 alebo =NR>'7, pričom
R17 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkoxylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami,
L znamená priamy alebo rozvetvený alkylénový alebo alkenylénový reťazec so vždy až 6 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne až dvakrát substituované hydroxyskupinou,
T a X sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec s až 6 uhlíkovými atómami, alebo
T alebo X tvoria väzbu a
V znamená kyslíkový atóm, atóm síry alebo skupinu -NR18, pričom
R18 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu,
E znamená cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo cykloheptylovú skupinu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou alebo cykloheptylovou skupinou, alebo hydroxyskupinou alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru alebo chlóru alebo trifluórmetylovou skupinou a
R1 a R2 tvoria spoločne priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec s až uhlíkovými atómami, ktorý musí byť substituovaný karboxylovou skupinou a/alebo zvyškom vzorca
(CH2)a-----CH2 i I
C> .0
1,3 O-CHj °\7
OR nebo 1.2
pričom a a b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 1, 2 alebo 3, r19 znamená vodíkový atóm, cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú silylalkylovú skupinu s až 7 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovou skupinou, ktorá samotná môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo fenylovou alebo tetrazolovou skupinou substituovanou fenylovou skupinou, a alkylová skupina je prípadne substituovaná tiež skupinou vzorca OR22, pričom
R22 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu, alebo
R19 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 18 uhlíkovými atómami alebo benzoylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou alebo trifluórmetoxyskupinou alebo znamená priamu alebo rozvetvenú fluóracylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami a
R20a r21 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo
R28 a R21 tvoria spoločne cyklopropylový, cyklopentylový, cyklohexylový alebo cykloheptylový kruh, cyklobutylový, a vytvorené karbocykly môžu byť prípadne až päťkrát rovnako alebo rôzne, prípadne tiež geminálne, substituované trifluórmetylovou skupinou, hydroxyskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, karboxylovou skupinou, nitroskupinou, azidoskupinou, kyanoskupinou, cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, cyklopropoxyskupinou, cyklopentyloxyskupinou, cyklohexyloxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou, alkoxylovou alebo alkyltioskupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo priame j alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá samotná je až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, benzoylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo oxyacylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovou skupinou a/alebo fenylovou skupinou, ktorá samotná môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou,
a/alebo vytvorené karbocykly sú, tiež geminálne, prípadne až štyrikrát, rovnako alebo rôzne substituované fenylovou, benzoylovou, tiofenylovou alebo sulfonylbenzylovou skupinou, ktoré samotné sú prípadne substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo nitroskupinou, a/alebo sú prípadne substituované zvyškom vzorca
1,2-(CH2)c-. -SO2-C6H5, -(CO)dNR23R24 a|ebo =0, pričom
c znamená číslo 1, 2, 3 alebo 4, d znamená číslo 0 alebo 1 a
R23 a R24 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, a/alebo sú vytvorené karbocykly prípadne substituované spiropripojeným zvyškom vzorca
pričom
W znamená buď kyslíkový atóm alebo atóm síry,
Y a Y’ tvoria spoločne dvojčlenný až päťčlenný, priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec, e znamená číslo 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, f znamená číslo 1 alebo 2,
R25, R26, R27, R28, R29, R30 a R31 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, trifluórmetylovú skupinu, fenylovú skupinu, atóm fluóru, chlóru alebo brómu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami, alebo
R2^ a R2^ alebo R27 a R2^ tvoria spoločne priamy aiebo rozvetvený alkylénový reťazec s až 5 uhlíkovými atómami alebo
R2^ a R2^ alebo R27 a R29 tvoria spoločne zvyšok vzorca
W--CH,
I w —(CH2)g v ktorom má W vyššie uvedený význam a g znamená číslo 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 a ich soli a N-oxidy s výnimkou zlúčeniny 5(6H)-chinolón-3- benzoyl-7,8dihydro-2,7,7-trimetyl-4-fenylu.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
A znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami,
D znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, nitroskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou skupinou alebo znamená zvyšok vzorca
alebo R9-T-V-X pričom
R5, R6 a R9 znamenajú nezávisle od seba cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, pyridylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, indolylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu, fenoxantiin-2-ylovú skupinu, benzoxazolylovú skupinu, furylovú skupinu, chinolylovú skupinu alebo purín-8ylovú skupinu, pričom cyklény, prípadne dusík obsahujúcich kruhov tiež cez Nfunkciu, sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované atómom fluóru alebo chlóru, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkyltio-, alkylalkoxylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo triazolylovou skupinou, tetrazolylovou skupinou, benzoxatiazolylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou substituovanou fenylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, a/alebo sú substituované skupinou vzorca -OR13 -SR11, -SO2R12 pričom
R13, R11 a R12 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú fenylovú skupinu, ktorá samotná je až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná fenylovou skupinou, atómom fluóru alebo chlóru alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, alebo
R3 a/alebo R3 znamenajú zvyšok vzorca
R7 znamená vodíkový atóm alebo atóm fluóru a
R8 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, azidoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxylovú skupinu alebo alkylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo zvyšok vzorca -NR13R16, pričom
R15a R16 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, alebo
R7 a R3 tvoria spoločne zvyšok vzorca =0 alebo =NR''7, pričom
R17 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkoxylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami,
L znamená priamy alebo rozvetvený alkylénový alebo alkenylénový reťazec so vždy až 5 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne až dvakrát substituované hydroxyskupinou,
T a X sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec s až 3 uhlíkovými atómami, alebo
T alebo X tvoria väzbu a
V znamená kyslíkový atóm, atóm síry alebo skupinu -NR^3, pričom r18 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami,
E znamená cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu alebo fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 i ilíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou a
RÍ a R2 tvoria spoločne priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec s až uhlíkovými atómami, ktorý musí byť substituovaný karbonylovou skupinou a/alebo zvyškom vzorca (CH2)ai
O
1,3 O-CH2
— OR
pričom a a b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 1, 2 alebo 3,
R19 znamená vodíkový atóm, cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu,
priamu alebo rozvetvenú silylalkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atómami alebo fenylovou skupinou, ktorá samotná môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifiuórmetoxyskupinou alebo fenylovou alebo tetrazolovou skupinou substituovanou fenylovou skupinou, a alkylové skupina je prípadne substituovaná tiež skupinou vzorca -OR22, pričom
R22 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu,
alebo
R19 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 15 uhlíkovými atómami alebo benzoylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou alebo trifluórmetoxyskupinou alebo znamená priamu alebo rozvetvenú fluóracylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a
R20 a R21 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, alebo
R20 a R21 tvoria spoločne cyklopropylový, cy iopentylový alebo cyklohexylový kruh,
a vytvorené karbocykly môžu byť prípadne až štyrikrát rovnako alebo rôzne, prípadne tiež geminálne, substituované trifluórmetylovou skupinou, hydroxyskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, karboxylovou skupinou, azidoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, cyklopropoxyskupinou, cyklopentyloxyskupinou, cyklohexyloxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou, alkoxylovou alebo alkyltioskupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá samotná je až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, benzoylovou skupinot· metoxyskupinou, oxyacetylovou skupinou a/alebo fenylovou skupinou, ktorá samotná môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou,
a/alebo vytvorené karbocykly sú, tiež geminálne, prípadne až štyrikrát, rovnako alebo rôzne substituované fenylovou, benzoylovou, tiofenylovou alebo sulfonylbenzylovou skupinou, ktoré samotné sú prípadne substituované atómom fluóru, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo nitroskupinou, a/alebo sú prípadne substituované zvyškom vzorca
1,2-(CH2)c-, -SO2-C6H5i -(CO)dNR23R24 alebo =0, pričom c znamená číslo 1, 2, 3 alebo 4, d znamená číslo 0 alebo 1 a
R23 a R24 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylcvú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, a/alebo sú vytvorené karbocykly pripadne substituované spiropripojeným zvyškom vzorca
W-Y <
W-Y' pričom
W znamená buď kyslíkový atóm alebo atóm síry,
Y a Y’ tvoria spoločne dvojčlenný až šesťčlenný, priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec, e znamená číslo 1, 2, 3, 4 alebo 5, f znamená Číslo 1 alebo 2,
R25, r26 r27, r28( r29 r30 a r31 sú rovnaké alebo rôzne a
znamenajú vodíkový atóm, trifluórmetylovú skupinu, fenylovú skupinu, atóm fluóru, chlóru alebo brómu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo
R2^ a R2^ alebo R2? a R2^ tvoria spoločne priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec s až 4 uhlíkovými atómami alebo
R2^ a R2® alebo R2? a R23 tvoria spoločne zvyšok vzorca
W — CH,
I
W — (CH2) v ktorom má W vyššie uvedený význam a g znamená číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7,
a ich soli a N-oxidy s výnimkou zlúčeniny 5(6H)-chinolón-3- benzoyl-7,8dihydro-2,7,7-trimetyl-4-fenylu.
Celkom obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
A znamená 4-fluórfenylovú skupinu,
Rovnako tak sú obzvlášť výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
E znamená izopropylovú skupinu alebo cyklopentylovú skupinu.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby cykloalkanopyridínov podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa [A] v prípade, že D neznamená arylovú skupinu, syntetizuje v zlúčeninách všeobecného vzorca II
(II), v ktorom majú A, E, R1 a R^ vyššie uvedený význam, pomocou organokovových činidiel v zmysle Grignardovej alebo organolitnej reakcie substituent D v inertných rozpúšťadlách, alebo v prípade, že D znamená zvyšok vzorca R^-T-V-X, v ktorom znamená V kyslíkový atóm, [B] sa buď nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca III
v ktorom majú A, E, X, RÍ a R^ vyššie uvedený význam, so zlúčeninami všeobecného vzorca IV
R9 - T - Z (IV), v ktorom majú R® a T vyššie uvedený význam a
Z znamená atóm halogénu, výhodne chlóru alebo brómu, v inertných rozpúšťadlách, prípadne pomocného činidla, alebo [C] sa zlúčeniny všeobecného vzorca III zlúčeninami všeobecného vzorca V za prítomnosti bázy a/alebo prevedú najprv reakciou so (V), v ktorom R35 znamená priamu alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, na zlúčeniny všeobecného vzorca VI
A
2
E N R (VI), v ktorom majú A, E, X, R1, R2 a R35 vyššie uvedený význam,
a potom sa nechajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca VII r9_T-V-H (VII), v ktorom majú r9, T a V vyššie uvedený význam, a prípadne sa odštepia ochranné skupiny, alebo [D] sa v prípade zlúčenín všeobecného vzorca la
v ktorom majú A a R® vyššie uvedený význam a
R36 a R37 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú trifluórmetylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, azidoskupinu, kyanoskupinu, cykloalkylovú alebo cykloalkoxylovú skupinu so vždy 3 až 7 uhlíkovými atómami, priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú, alkoxylovú alebo alkyltio-skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú, benzoylovú, tiofenylovú alebo sulfonylbenzylovú skupinu, ktoré sú pripadne substituované atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo nitroskupinou, alebo
R36 a R37 znamenajú niektorý z vyššie uvedených spiro-pripojených zvyškov vzorcov
v ktorých majú W, Y, Y', R28, r26, r27, r28, e, r29 R30, r31, r32 a r33 vyššie uvedený význam, oxidujú zlúčeniny všeobecného vzorca VIII
(vni) v ktorom majú R8, R3^, R37, A a E vyššie uvedený význam,
najprv na zlúčeniny všeobecného vzorca IX
(ix) v ktorom majú R8, R38, R37, A a E vyššie uvedený význam, tieto sa v nasledujúcom kroku nechajú zreagovať asymetrickou redukciou na zlúčeniny všeobecného vzorca X (X)
v ktorom majú R8, R38, R3?, A a E vyššie uvedený význam, tieto sa potom zavedením ochrannej skupiny hydroxyskupiny prevedú na zlúčeniny všeobecného vzorca XI
v ktorom majú R8, R38, R3?, A a E vyššie uvedený význam a
R38 znamená ochrannú skupinu hydroxyskupiny, výhodne zvyšok vzorca SiR39R48R41, pričom
R39, R40 a R41 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, z týchto sa v nasledujúcom kroku vyrobia diastereoselektívnou redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca XII
(XII) v ktorom majú R8, R38, R3?, r38, a a E vyššie uvedený význam potom sa zavedením fluórových substituentov pomocou fluoračných činidiel, ako je napríklad DAST a SF/j-deriváty, vyrobia zlúčeniny všeobecného vzorca XIII
(XIII) v ktorom majú R®, r36, r37, r38_ A a E vyššie uvedený význam,
a nakoniec sa ochranná skupina hydroxyskupiny odštepí pomocou známych metód, a prípadne sa substituenti, uvedení pod D, E a/alebo R1 ? r2 obmeňujú alebo zavádzajú pomocou zvyčajných metód.
Spôsoby podľa predloženého vynálezu je pomocou nasledujúcich reakčných schém:
možné napríklad znázorniť
HCI, THF, MeOH
N
DAST
F
F
i
Ms = Mesylat
Ako rozpúšťadlá sú pre všetky spôsoby vhodné étery, ako je napríklad dietyléter, dioxan, tetrahydrofurán a glykoldimetyléter, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, halogénované uhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, dichlóretylén, trichlóretylén alebo chlórbenzén, alebo etylester kyseliny octovej, trietylamín, pyridín, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, acetonitril, acetón alebo nitrometán. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Výhodný je dichlórmetán.
Ako bázy prichádzajú do úvahy pre jednotlivé kroky zvyčajné silné bázické zlúčeniny. K týmto patria výhodne organolítne zlúčeniny, ako je napríklad n-butyllítium, sek.-butyllítium, terc.-butyllítium alebo fenyllítium alebo amidy, ako je napríklad lítiumdiizopropylamid, amid sodný alebo amid draselný, ďalej lítiumhexametylsilylamid, alebo hydridy alkalických kovov, ako je hydrid sodný alebo hydrid draselný. Obzvlášť výhodné je n-butyllítium, hydrid sodný alebo lítiumdiizopropylamid.
Pre spôsoby [B] a [C] sú okrem toho vhodné zvyčajné anorganické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid bárnatý alebo uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný alebo hydrogénuhličitan sodný. Obzvlášť výhodne sa použije hydrid sodný alebo hydroxid draselný.
Ako organokovové činidlá sú vhodné napríklad systémy, ako je Mg/brómbenzotrifluorid a p-trifluórmetylfenyllítium.
Redukcie sa vykonávajú všeobecne pomocou zvyčajných redukčných činidiel, výhodne pomocou takých, ktoré sú vhodné pre redukciu ketónov na hydroxyzlúčeniny. Obzvlášť vhodná je pritom redukcia pomocou hydridov kovov alebo komplexných hydridov kovov v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti trialkylbóranu. Výhodná je redukcia pomocou komplexných kovových hydridov, ako je napríklad lítiumboranát, nátriumboranát, káliumboranát, boranát zinočnatý, lítiumtrialkylhydrido-boranát alebo lítiumalumíniumhydrid alebo diizobutylalumíniumhydrid. Celkom obzvlášť výhodná je redukcia pomocou nátriumbórhydridu alebo diizobutylalumíniumhydridu.
Redukčné činidlo sa všeobecne používa v množstve 1 mól až 6 mól, výhodne 1 mól až 4 mól, vzťahujúc na 1 mól redukovanej zlúčeniny.
Redukcia prebieha všeobecne pri teplote v rozmedzí -78 °C až 50 °C,
výhodne -78 °C až 0 °C v prípade DIBAH, 0 °C až teplota miestnosti v prípade NaBH4, obzvlášť výhodne pri -78 °C, vždy v závislosti od voľby redukčného činidla a rozpúšťadla.
Redukcia sa vykonáva všeobecne za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zvýšeného alebo zníženého tlaku.
Hydrogenácia sa vykonáva pomocou zvyčajných metód pomocou vodíka za prítomnosti katalyzátorov na báze vzácnych kovov, ako je napríklad Pd/C, Pt/C alebo Raney-nikel, v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne v alkoholoch, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol alebo propylalkohol, pri teplote v rozmedzí -20 °C až 100 °C, výhodne 0 °C až 50 °C a za normálneho alebo zvýšeného tlaku.
Výhodne sa spôsob v prípade postupu (A) vykonáva najprv so zlúčeninami všeobecného vzorca II, v ktorom je karbocyklus rVr2 najprv substituovaný skupinou -OSiR,R,,R,,,, pričom R1, R^ a R111 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami a po odštepení ochrannej skupiny sa pomocou zvyčajných metód zavedie substituent, uvedený vyššie pod významom r19/R20.
Odštepenie ochrannej skupiny sa vykonáva všeobecne v niektorom z vyššie uvedených alkoholov a tetrahydrofuránu, výhodne v zmesi metylalkoholu a tetrahydrofuránu, za prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej, pri teplote v rozmedzí 0 °C až 50 °C, výhodne pri teplote miestnosti a za normálneho tlaku. Vo zvláštnych prípadoch je výhodné odštepovanie ochrannej skupiny pomocou tetrabutylamóniumfluoridu (TBAF) v tetrahydrofuráne.
Ochranná skupina hydroxyskupiny predstavuje v rámci vyššie uvedenej definície všeobecne ochrannú skupinu zo skupiny zahrňujúcej trimetylsilylovú skupinu, triizopropylsilylovú skupinu, terc.-butyl-dimetylsilylovú skupinu, benzylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, 2-nitrobenzylovú skupinu, 4nitrobenzylovú skupinu, terc.-butyloxykarbonylovú skupinu, allyloxykarbonylovú skupinu, 4-metoxybenzylovú skupinu, 4-metoxybenzyloxykarbonylovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu, formylovú skupinu, acetylovú skupinu, trichlóracetylovú skupinu, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu, metoxyetoxymetylovú skupinu, [2-(trimetylsilyl)etoxy]metylovú skupinu, benzoylovú skupinu, 4-metylbenzoylovú skupinu, 4-nitrobenzoylovú skupinu, 4fluórbenzoylovú skupinu, 4-chlórbenzoylovú skupinu alebo 4-metoxybenzoylovú skupinu. Výhodná je tetrahydropyranylová skupina, terc.-butyldimetylsilylová skupina a triizopropylsilylová skupina. Obzvlášť výhodná je terc.butyldimetylsilylová skupina.
Ako rozpúšťadlá sú pre jednotlivé kroky vhodné étery, ako je napríklad dietyléter, dioxan, tetrahydrofurán, diizopropyléter a glykoldimetyléter, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie alebo halogénované uhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, dichlóretylén, trichlóretylér alebo chlórbenzén. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel.
Ako oxidačné činidlá pre výrobu zlúčenín všeobecného vzorca IX je vhodná napríklad kyselina dusičná, amónium - nitrát ceričitý, 2,3-dichlór-5,6dikyán-benzochinón, pyridíniumchlór- chromát (PCC), pyridíniumchlórchromát na bázickom oxide hlinitom, oxid osmičelý a oxid manganičitý. Výhodný je oxid manganičitý a kyselina dusičná.
Oxidácia sa vykonáva v niektorom z vyššie uvedených chlórovaných uhľovodíkov a vode. Výhodný je dichlórmetán a voda.
Oxidačné činidlo sa používa v množstve 1 mól až 10 mól, výhodne 2 mól až 5 mól, vzťahujúc na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca VIII.
Oxidácia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí -50 °C až 100 °C, výhodne 0 °C až teplota miestnosti.
Oxidácia sa vykonáva všeobecne za normálneho tlaku, je ale tiež možné pracovať za tlaku zníženého alebo zvýšeného.
Asymetrická redukcia na zlúčeniny všeobecného vzorca X sa vykonáva všeobecne v niektorom z vyššie uvedených éterov alebo v toluéne, výhodne v tetrahydrofuráne a toluéne.
Redukcia sa vykonáva všeobecne s enantiomi rne čistým 1 R,2Saminoindanolom a bóranovými komplexami, ako je BH3 x THF, BH3 x DMS a BH3 x (02Η5)2Ν0θΗ5· Výhodný je systém bórandietylanilin/1 R,2Saminoindanol.
Redukčné činidlo sa všeobecne používa v množstve 1 mól až 6 mól, výhodne 1 mól až 4 mól, vzťahujúc na 1 mól redukovanej zlúčeniny.
Redukcia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí -78 °C až 50 °C, výhodne 0 °C až 30 °C.
Redukcia sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku, je ale tiež možné pracovať za tlaku zvýšeného alebo zníženého.
Zavedenie ochrannej skupiny hydroxyskupiny sa vykonáva v niektorom z vyššie uvedených uhľovodíkov, dimetylformamide alebo tetrahydrofuráne, výhodne v toluéne za prítomnosti lutidínu, pri teplote v rozmedzí -20 °C až 50 °C, výhodne -5 °C až teplota miestnosti a za normálneho tlaku.
Reagencie pre zavedenie silylovej ochrannej skupiny sú všeobecne terc.-butyldimetylsilylchlorid alebo terc.- butyldimetylsilyltrifluórmetánsulfonát. Výhodný je terc.- butyldimetylsilyltrifluórmetánsulfonát.
Redukcia na zlúčeniny všeobecného vzorca XI sa vkonáva v niektorom z vyššie uvedených uhľovodíkov, výhodne v toluéne.
Redukcia pre výrobu zlúčenín všeobecného vzorca XII sa vykonáva všeobecne pomocou zvyčajných redukčných činidiel, výhodne pomocou takých, ktoré sú vhodné pre redukciu ketónov na hydroxyzlúčeniny. Obzvlášť vhodná je pri tom redukcia pomocou hydridov kovov alebo komplexných hydridov kovov v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti trialkylbóranu. Výhodná je redukcia pomocou komplexných kovových hydridov, ako je napríklad lítiumboranát, nátriumboranát, káliumboranát, boranát zinočnatý, lítium trialkylhydridoboranát alebo lítiumalumíniumhydrid, diizobutylalumíniumhydrid alebo nátrium-bis-(2-metoxyetoxy)- dihydroaluminát. Celkom obzvlášť výhodná je redukcia pomocou nátrium-bis-(2-metoxyetoxy)-dihydroaluminátu.
Redukčné činidlo sa všeobecne používa v množs /e 1 mól až 6 mól, výhodne 1 mól až 3 mól, vzťahujúc na 1 mól redukovanej zlúčeniny.
Redukcia prebieha všeobecne pri teplote v rozmedzí -20 °C až 110 °C, výhodne 0 °C až teplota miestnosti.
Redukcia sa vykonáva všeobecne za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zvýšeného alebo zníženého tlaku.
Pri redukcii na zlúčeniny všeobecného vzorca XII zostávajú v matečnom roztoku nepatrné zvyšky falošných diastereomérov. Tieto zvyšky sa môžu reoxidovať pomocou bežných oxidačných činidiel, ako je napríklad pyridíniumchlórchromát (PCC) alebo aktivovaný burel, obzvlášť pomocou aktivovaného burelu, na chránené zlúčeniny všeobecného vzorca XI, a tak sa môžu zaviesť do syntézneho cyklu bez strát na výťažku.
Zavedenie fluórových substituentov sa vykonáva všeobecne v niektorom z vyššie uvedených uhľovodíkov alebo v metylénchloride, výhodne v toluéne a pod atmosférou ochranného plynu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII sú nové a môžu sa vyrobiť tak, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecných vzorcov XVa, XVIII a XIX
A-CHO (XVa),
(XIX) v ktorých majú A, E, R3, r36 a R37 vyššie uvedený význam, s kyselinou.
Ako rozpúšťadlá na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca VIII sú vhodné vyššie uvedené étery alebo alkoholy, pričom výhodný je diizopropyléter.
Ako kyseliny na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca VIII sú vhodné všeobecne organické karboxylové kyseliny a anorganické kyseliny, ako je napríklad kyselina štaveľová, kyselina maleinová, kyselina fosforečná, kyselina fumarová a kyselina trifluóroctová. Ako vhodnú je možné uviesť kyselinu trifluóroctovú.
Kyselina sa všeobecne používa v množstve 0,1 mól až 5 mól, výhodne 1 mól, vzťahujúc na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca XIX.
Reakcia sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za tlaku zvýšeného alebo zníženého.
Reakcia sa vykonáva všeobecne za teploty varu pod spätným chladičom.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov XV a XIX sú známe a možno ich pripraviť pomocou zvyčajných metód.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII sú nové a možno ich vyrobiť tak, že sa najprv reakciou zlúčenín všeobecného vzorca XX
E - CO2 - R45 (XX), v ktorom má E vyššie uvedený význam a r45 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, so zlúčeninami všeobecného vzorca XXI
(XXI) v ktorom má R^ vyššie uvedený význam, v rozpúšťadle a za prítomnosti 18-korunkového-6-éteru vyrobia zlúčeniny všeobecného vzorca XXII o o
RS —--CH2 —L E (XXII)
v ktorom majú R6 a E vyššie uvedený význam, a tieto sa potom nechajú zreagovať s octanom amónnym v inertných rozpúšťadlách.
Ako rozpúšťadlá pre prvý krok spôsobu sú vhodné vyššie uvedené étery a uhľovodíky, pričom výhodný je tetrahydrofurán.
Ako rozpúšťadlá pre reakciu so zlúčeninami všeobecného vzorca XXII sú vhodné alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol, pričom výhodný je etylalkohol.
Všetky kroky spôsobu sa vykonávajú za tepl ty varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom a za normálneho tlaku.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov XX a XXI sú čiastočne známe alebo sa môžu pomocou známych metód vyrobiť.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XXII sú ako druh čiastočne nové a môžu sa vyrobiť ako je vyššie popísané.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I a la majú nepredpokladateľné spektrum farmakologických účinkov.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I a la majú cenné, v porovnaní so stavom techniky prevyšujúce farmakologické vlastnosti, obzvlášť sú vysoko účinné inhibítory cholesterol-ester-transfer-proteinu (CETP) a stimulujú reverzný transport cholesterolu. Účinné látky podľa predloženého vynálezu spôsobujú pokles hladiny LDL-cholesterolu v krvi pri súčasnom zvýšení hladiny HDĽ-cholesterolu. Môžu sa teda použiť pre ošetrenie a prevenciu hyperlipoproteinémie, dislipidemií, hypertriglyceridémií, hyperlipidémií alebo artériosklerózy.
Farmakologické účinky látok podľa predloženého vynálezu boli zisťované v nasledujúcich testoch.
Test CETP-inhibície
Získanie CETP
CETP sa získa z ľudskej plazmy diferenciálnou centrifugáciou a stĺpcovou chromatografiou v parciálne vyčistenej forme a použije sa pre test. K tomu sa hustota ľudskej plazmy upraví pomocou bromidu sodného na 1,21 g/ml a odstred’uje sa pri teplote 4 °C po dobu 18 hodín pri 50 000 otáčkach za minútu. Frakcia pri dne (d > 1,21 g/ml) sa nanesie na stĺpec SephadexR Phenyl-Sepharose 4B (Farmacia), premyje sa 0,15 m NaCI/0,001 m Tris/HCI pH 7,4 a potom sa eluuje destilovanou vodou. CETP-aktívne frakcie sa spoja, dialyzujú sa proti 50 mM octanu sodného pH 4,5 a nanesú sa na stĺpec CMSepharoseR (Pharmacia), načo sa eluujú lineárnym gradientom NaCI (0 -1 M). Spojené CETP-frakcie sa dialyzujú proti 10 mM Tris/HCI pH 7,4 a potom sa ďalej čistia chromatografiou cez stĺpec Mono QR (Pharmacia).
Získanie rádioaktívne značeného HDL
ml čerstvej ľudskej EDTA - plazmy, ktorej hustota bola upravená pomocou bromidu sodného na 1,12, sa pri teplote 4 °C centrifuguje po dobu 18 hodín v Ty 65-rotore pri 50 000 otáčkach za minútu. Horná fáza sa použije na získanie studeného LDL. Dolná fáza sa dialyzuje proti 3*4 I PDB-pufra (10 mM Tris/HCI pH 7,4, 0,15 mM NaCI, 1 mM EDTA, 0,02 % NaN3). Pre 10 ml objemu retentátu sa potom pridá 20 pl 3H-cholesterolu (Dupont NET-725; 1 μθ/μΐ rozpustené v etylalkohole) a inkubuje sa po dobu 72 hodín pri teplote 37 °C pod dusíkom.
Vsádzka sa potom upraví pomocou bromidu sodného na hustotu 1,21 g/ml a centrifuguje sa po dobu 18 hodín v Ty 65-rotore pri 50 000 otáčkach za minútu. Horná fáza sa oddelí a lipoproteínové frakcie sa čistia gradientovou centrifugáciou. K tomu sa izolovaná značená lipoproteínová frakcia upraví pomocou bromidu sodného na hustotu 1,26. Vždy 4 ml tohto roztoku sa v centrifugačnej kyvete (SW 40-Rotor) prevrství 4 ml roztoku s hustotou 1,21 g/ml a 4,5 ml roztoku s hustotou 1,063 g/ml (hustotové roztoky z PDB-pufra a bromidu sodného) a potom sa centrifuguje po dobu 24 hodín pri teplote 20 °C v SW 40-Rotore pri 38 000 otáčkach za minútu. Medzivrstva, obsahujúca značený HDL, ležiaca medzi hustotou 1,063 a 1,21, sa dialyzuje proti 3*100 objemom PDB-pufra pri teplote 4 °C.
Retentát obsahuje rádioaktívne značený 3H-CE-HnL, ktorý sa použije pre test, nastavený na asi 5x10θ cpm pre ml.
CETP-test
Pre testovanie CETP-aktivity sa meria prenesenie 3H- cholesterolesteru ľudských HD-lipoproteínov na biotinylované LD-lipoproteíny.
Reakcia sa ukončí prídavkom Streptavidin-SPA^ beads (Amersham) a prenesená rádioaktivita sa stanovuje priamo v Liquid Scintilation Counter.
V testovacej vsádzke sa rozpustí 10 pl HDL-3H-cholesterol- esteru (~ 50 000 cpm) s 10 μΙ biotín-LDL (Amersham) v 50 mM hepes/0,15 m NaCI/0,1 % hovädzí albumín/0,05 % NaN3, pH 7,4 s 10 μΙ CETP (1 mg/ml) a 3 μΙ roztoku skúšanej substancie (v 10 % DMSO)/1 % RSA) a inkubuje sa po dobu 18 hodín pri teplote 37 °C. Potom sa pridá 200 μΙ SPA-Streptavidin-Bead-roztoku (TRkQ 7005), za trepania sa ďalej inkubuje po dobu jednu hodinu a potom sa zmeria v scintilačnom čítači. Ako kontrola slúži zodpovedajúca inkubácia s 10 μΙ pufra a 10 μΙ CETP pri teplote 4 °C, ako i 10 μΙ CETP pri teplote 37 °C.
Aktivita prenesená v kontrolných vsádzkach s CETP pri teplote 37 °C, sa hodnotí ako 100 % prenesenie. Koncentrácia substancie, pri ktorej je toto prenesenie zredukované na polovicu, je udávaná ako hodnota IC50.
V nasledujúcej tabuľke A sú uvádzané hodnoty IC50 (mól/l) pre CETPinhibítory.
Tabuľka A
Príklad IC50 (mól/l)
76 6 x 10-θ
90 6 x 10’8
195 7.5 x 10-7
237 8 x 10-7
244 6 x ΙΟ'8
Ex vivo aktivita zlúčenín podľa predloženého vynálezu
Sýrski zlatí škrečkovia z vlastného chovu sa po 24 hodinovom hladovaní narkotizujú (0,8 mg/kg atropínu, 0,8 mg/kg KetavetuR s.c., 30 minút neskôr 50 mg/kg Nembutalu i.p.). Potom sa vypreparuje véna jugularis a kanyluje sa. Testovaná látka sa rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle (spravidla roztok Adalat placebo: 60 g glycerol, 100 ml voda, do 1 000 ml PEG-400) a zvieratám sa aplikuje cez PE-katéter, zavedený do vény jugularis. Kontrolné zvieratá dostanú rovnaký objem rozpúšťadla bez testovanej substancie. Potom sa véna podviaže a rana sa uzatvorí.
Aplikácia testovaných látok sa môže vykonávať tiež perorálne tak, že sa látka rozpustí v dimetylsulfoxide a suspendovaná 0,5 % tylóza sa aplikuje pomocou pažerákovej sondy. Kontrolné zvieratá dostanú identický objem rozpúšťadla bez testovanej látky.
Po rôznych časových úsekoch - až do 24 hodín po aplikácii - sa zvieratám odoberá krv punkciou retro-orbitálnej venenplexus (asi 250 pl). Inkubáciou pri teplote 4 °C cez noc sa uzatvorí zrážanie a potom sa centrifuguje po dobu 10 minút pri 6 000 x g. V takto získanom sére sa stanovuje CETP - aktivita pomocou modifikovaného CETP - testu. Meria sa ako pri CETP - teste, popísanom vyššie, prenesenie 3H-cholesterolu z HD-lipoproteínov na biotinylované LD-lipoproteíny.
Reakcia sa ukončí prídavkom Streptavidin-SPARbeads (Amersham) a prenesená rádioaktivita sa priamo zmeria v Liquid Scintilati n Counter.
Test sa vykonáva rovnako, ako je popísané v odstavci CETP-test. Iba 10 μΙ CETP sa pre testovanie séra nahradí 10 μΙ zodpovedajúcej vzorky. Ako kontrola slúži zodpovedajúca inkubácia so sérom neošetrených zvierat.
Aktivita, prenesená u kontrolných vsádzok s kontrolným sérom, sa hodnotí ako 100 % prenesenia. Koncentrácia látky, pri ktorej je toto prenesenie zredukované na polovicu, je uvádzaná ako hodnota ED50.
Výsledky testu aktivity ex vivo sú uvedené v nasledujúcej tubuľke B.
Tabuľka B
Príklad ED50 (mg/kg) % inhibície pri 30 mg/kg
115 <30 61.9
117 <30 86.0
170 <30 60.1
181 >30 46.4
184 <30 53.5
In vivo aktivita zlúčenín podľa predloženého vynálezu
Pri pokusoch na stanovenie orálneho účinku na lipoproteíny a triglyceridy sa sýrskym zlatým škrečkom z vlastného chovu aplikuje perorálne testovaná látka rozpustená v dimetylsulfoxide a suspendovaná v 0,5 % tylóze pomocou pažerákovej sondy. Pre stanovenie CETP-aktivity sa pred začiatkom pokusu odoberie krv retro - orbitálnou punkciou (asi 250 μΙ). Potom sa aplikujú testované látky perorálne pomocou pažerákovej sondy. Kontrolné zvieratá dostanú identické objemy rozpúšťadla bez testovanej látky. Potom sa zvieratám odoberie krmivo a po rôznych časových úsekoch - až do 24 hodín po aplikácii sa zvieratám odoberá krv punkciou retro - orbitálnej venenplexus (asi 250 μΙ).
Inkubáciou pri teplote 4 °C cez noc sa uzatvorí zrážanie a potom sa centrifuguje po dobu 10 minút pri 6 000 x g. V takto získanom sére sa stanovuje obsah cholesterolu a triglyceridov pomocou komerčne dostupného enzýmového testu (Cholesterin enzymatisch 14366 Merck, Triglyceride 14364 Merck). Sérum sa vhodným spôsobom riedi fyziologický: i roztokom chloridu sodného.
100 μΙ nariedeného séra sa zmieša so 100 μΙ testovanej látky v testovacej platni s 96 jamkami a po dobu 10 minút sa inkubuje pri teplote miestnosti. Potom sa stanoví optická hustota pri vlnovej dĺžke 492 nm pomocou automatického odčítacieho prístroja. Koncentrácia triglyceridov a cholesterolu sa stanovuje pomocou paralelne meranej štandardnej krivkv.
Stanovenie obsahu HDL-cholesterolu sa vykonáva po precipitácii ApoBobsahujúcich lipoproteínov pomocou zmesi reagencií Sigma 352-4 HDL Cholesterol Reagenz podľa údajov výrobcu.
Hodnoty zvýšenia HDL, zistené pri pokuse in vivo, sú uvedené v nasledujúcej tabuľke C.
Tabuľka C
Príklad Dávka (mg/kg) % HDL - vzostup
76 2x3 15.81
91 2x3 12.58
209 2x3 25.94
211 2x3 7.54
237 2x3 21.03
In vivo účinnosť na transgénnych hCETP-myšiach
Transgénnym myšiam z vlastného chovu (Dinchuck, Hart, Gonzalez, Karmann, Schmidt, Wirak; BBA (1995), 1925, 301) sa aplikujú testované substancie v potrave. Pred začiatkom pokusu sa zvieratám odoberie retroorbitálne krv, aby sa stanovil obsah cholesterolu a triglyceridov v krvi. Sérum sa získa rovnako, ako je uvedené vyššie u škrečkov, inkubáciou pri teplote 4 °C cez noc a následnou centrifugáciou pri 6 000 x g. Po jednom týždni sa zvieratám opäť odoberie krv kvôli stanoveniu cholesterolu a triglyceridov. Zmena meraných parametrov sa vyjadruje ako percertuálna zmena voči východiskovým hodnotám.
Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke D.
Tabuľka D
Príklad HDL LDL Triglyceridy
76 (400 ppm) + 31.25% -15.3% -11.7%
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej kombinácia cykloalkano pyridínov všeobecného vzorca I a la s inhibítormi glukózooxidázy a/alebo amylázy pre ošetrenie familiárnej hyperlipidémie, túžbe po potrave (adipositas) a diabetes mellitus. Inhibítory glukozidázy a/alebo amylázy v rámci predloženého vynálezu sú napríklad akarbóza, adipinozín, voglibóza, miglitol, emiglitát, MDL-25637, gamiglibóza (MDL-73945), tendamistát, AI-3688, trestatin, paradimicín-Q a salbostatín.
Výhodná je kombinácia akarbózy, miglitolu, emiglitátu alebo voglibózy s niektorou z vyššie uvedených zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I a la.
Ďalej sa môžu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu kombinovať s cholesterol znižujúcimi vazatínmi alebo ApoB znižujúcimi preparátmi pre ošetrenie dislipidémie, kombinovanej hyperlipidémie, hypercholesterolémie alebo hypertriglyceridémie.
Uvedené kombinácie sú tiež použiteľné pre primárnu alebo sekundárnu prevenciu koronárnych ochorení srdca, napríklad infarkt myokardu.
Vastatíny v rámci predloženého vynálezu sú napríklad lovastatín, imvastatín, pravastatín, fluvastatín, atorvastatín a cerivastatín. ApoB znižujúce Činidlá sú napríklad MTP-inhibítory.
Výhodná je kombinácia cervistatínu alebo ApoB inh’hítorov s niektorou z vyššie uvedených zlúčenín podľa všeobecného vzorca I a la.
Nové účinné látky sa môžu pomocou známych spôsobov previesť na zvyčajné prípravky, ako sú tabletky, dražé, pilulky, granuláty, aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky, za použitia inertných, netoxických, farmaceutický vhodných nosičov alebo rozpúšťadiel. Pri tom by mala byť prítomná terapeuticky účinná zlúčenina v koncentrácii asi 0,5 až 90 % hmotnostných celkovej zmesi, to znamená v množstve, ktoré je dostatočné na to, aby sa dosiahol udávaný účinok.
Prípravky sa napríklad vyrobia rozptýlením účinnej látky v rozpúšťadlách a/alebo nosných látkach, prípadne za použitia emulgačných a/alebo dispergačných činidiel, pričom napríklad v prípade použitia vody ako zrieďovacieho činidla sa prípadne môžu použiť ako pomocné rozpúšťacie prostriedky organické rozpúšťadlá.
Aplikácia sa vykonáva bežnými spôsobmi intravenózne, orálne, parenterálne alebo perlinguálne, výhodne orálne.
V prípade parenterálnej aplikácie je možné roztoky účinnej látky aplikovať za použitia vhodných kvapalných nosných materiálov.
Všeobecne sa ukázalo pre dosiahnutie požadovaných výsledkov ako výhodné podávať účinné látky pri intravenóznej aplikácii v celkovom množstve asi 0,001 až 1 mg/kg, výhodne asi 0,01 mg/kg až 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti a pri orálnej aplikácii je dávkovanie asi 0,01 až 20 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne 0,1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti.
Napriek tomu môže byť prípadne potrebné od vyššie uvádzaných množstiev upustiť a síce v závislosti od telesnej hmotnosti, prípadne od typu aplikácie, od závažnosti ochorenia, ale tiež od individuálnej znášanlivosti voči lieku, prípadne od druhu a typu prípravku a od okamihu, prípadne intervalu, pri ktorom aplikácia prebieha. Tak môže byť v niektorých prípadoch dostatočné vychádzať z nižších ako vyššie uvedených minimálnych množstiev, zatiaľ čo v iných prípadoch sa musí uvedená horná hranica prekročiť. V prípade aplikácie väčších množstiev je možné odporučiť rozdelenie tejto dávky na niekoľko jednotlivých dávok v priebehu dňa.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Používané skratky.
Cy = cyklohexán
PE = petroléter
E E = etylacetát
THF = tetrahydrofurán
DAST = dimetylaminosíratrifluorid
PST = kyselina p-toluénsulfónová
PDC = pyridíniumchromát
PE/EE = petroléter/etylacetát
Tol = toluén
Východiskové zlúčeniny
Príklad I
Metylester kyseliny 4-(4-fluórfenyl)-2-izopropyl-5-oxo- -1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolín-3-karboxylovej
F
H
50,14 g (0,404 mól) p-fluórbenzaldehydu, 45,3 g (0,404 mól) 1,3cyklohexándiónu a 57,89 g (0,404 mól) metylesteru kyseliny 3-amino-4-metylpent-2-én-karboxylovej sa v 1 000 ml etylalkoholu varí po dobu 60 hodín pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti a zahustí sa do sucha. Získaný zvyšok sa rozpustí v 500 ml horúceho toluénu, za ochladenia sa zmieša s 1 I petroléteru a vykryštalizovaný produkt sa odsaje.
Výťažok: 100,8 g (72,6 % teórie)
Rf = 0,15 (toluén/EE 8 : 1).
Príklad II
Metylester kyseliny 4-(4-fluórfenyl)-2-izopropyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydrochinolín-3-karboxylovej
F
K roztoku 46,04 g (0,1341 mól) zlúčeniny z príkladu I v 645 g dichlórmetánu p.a. sa pridá 30,44 g (0,1341 mól) 2,3-dichlór-5,6-dikyán-pbenzochinónu (DDQ) a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa odsaje cez 500 ml silikagelu 60, premyje sa 70( ml dichlórmetánu a spojené filtráty sa zahustia do sucha.
Výťažok: 24,2 g (52,87 % teórie)
Rf = 0,54 (toluén/EE 8 : 2).
Príklad III
Metylester kyseliny 4-(4-fluórfenyl)-2-izopropyl-5-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolín-3-karboxylovej
70,64 g (0,207 mól) zlúčeniny z príkladu II sa pod ar iónovou atmosférou rozpustí v 706 g toluénu p.a., roztok sa ochladí na teplotu -78 °C a v priebehu 20 minút sa prikvapká 228 ml (0,228 mól), 1,1 ekv.) diizobutylalumíniumhydridu (DIBAL-H, 1,0 molárne v toluéne). Po päťminútovom miešaní pri teplote -78 °C sa pridá ešte 35 ml (0,15 ekv.) DIBAL-H a mieša sa po dobu 10 minút. Potom sa pri teplote -78 °C prikvapká 500 ml 20 % roztoku vínanu sodnodraselného, pričom sa teplota nechá stúpnuť na 20 °C. Po jednej hodine miešania sa vodná fáza oddelí, dvakrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Získaný zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na 1 000 ml silikagélu 60 za použitia toluénu a zmesou toluén/EE (9 : 1, 8 : 2). Frakcie s požadovanou zlúčeninou sa spoja, zahustia sa na objem 100 ml a zmiešajú sa s petroléterom. Vyzrážaný kryštalizát sa odsaje a za vysokého vákua sa cez noc usuší.
Výťažok: 1. frakcia: 61,69 g (86,8 % teórie)
2. frakcia: 6,34 g (8,9 % teórie)
Rf = 0,14 (toluén/EE 9:1).
Príklad IV
Metylester kyseliny 5-(terc.-butyldimetylsilyloxy)-4- (4-fluórfenyl)-2-izopropyl-
5,6,7,8-tetrahydrochinolín- 3-karboxylovej
68,0 g (0,198 mól) zlúčeniny z príkladu III sa rozpustí v 340 ml
dimetylformamidu p.a. a postupne sa zmieša s 59,69 g (0,396 mól, 2 ekv.) terc.-butyldimetylsilylchloridu, 48,54 g (0,713 mól, 3,6 ekv.) imidazolu a 0,484 g (0,00396 mól, 0,02 ekv.) N-dimetylaminopyridínu. Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc pri teplote miestnosti, potom sa rozptýli v 800 ml roztoku chloridu amónneho a 400 ml etylesteru kyseliny octovej a pomocou 6 M kyseliny chlorovodíkovej sa hodnota pH nastaví na 5 až 6. Organická fáza sa potom oddelí, vodná fáza sa ešte dvakrát extrahuje etylésterom kyseliny octovej, organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú sa a zahustia. Získaný zvyšok sa rozpustí v toluéne, nanesie sa na 1 800 ml silikagelu a eluuje sa spočiatku toluénom a neskôr zmesou toluén/EE (9 : 1). Po zahustení eluátu sa získa biely kryštalický produkt.
Výťažok: 87,5 g (96,7 % teórie)
Rf=0,68 (toluén/EE 9 : 1).
Príklad V
5-(terc.-butyldimetylsilyloxy)-4-(4-fluórfenyl)-3-hydroxy-metyl-2-izopropyl5,6,7,8-tetrahydrochinolín
87,4 g (0,191 mól) zlúčeniny z príkladu IV sa rozpustí v 500 g toluénu p.a. a pod argónovou atmosférou sa ochladí na teplotu -78 °C. V priebehu jednej hodiny sa prikvapká 690 ml (0,690 mól, 3,61 ekv.) DIBAL-H (1,0 molárny v toluéne) a potom sa reakčná zmes mieša ešte po dobu 1,5 hod. pri teplote 78 °C. K tomuto roztoku, ochladenému na teplotu -78 °C, sa pridá opatrne 30 ml roztoku vínanu sodno - draselného a reakčná zmes sa mieša po dobu 30 minút pri teplote -78 °C. Potom sa vsádzka nechá ohriať na teplotu miestnosti, pretrepe sa so 400 ml roztoku vínanu sodno - draselného a zriedi sa etylesterom kyseliny octovej. Nakoniec sa pridá ešte 1,2 I roztoku vínanu sodno - draselného, pričom pozvoľna vzniknú dva prakticky číre roztoky. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa ešte dvakrát extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú sa a zahustia. Polopevný zvyšok sa rozpustí v 400 ml toluénu, nanesie sa na 1 100 ml silikagelu, ktorý bol vopred kondiciovaný toluénom a postupne sa eluuje toluénom a zmesou toluén/EE (9:1). Frakcie, ktoré obsahujú požadovanú zlúčeninu, sa spoja, zahustia sa a získaná olejovitá látka sa zmieša s petroléterom, pričom vypadne kryštálová kaša.
Výťažok: 75,52 g (92,0 % teórie)
Rf = 0,28 (toluén/EE 9:1).
Príklad VI
5-(terc.-butyldimetylsilyl)-4-(4-fluórfenyl)- 2-izopropyl-5,6 7,8-tetrahydrochinolín-3-karbaldehyd
K roztoku 67,1 g (0,156 mól) zlúčeniny z príkladu V v 671 g dichlórmetánu sa pridá 31,8 g (0,312 mól, 2 ekv.) neutrálneho oxidu hlinitého a 67,3 g (0,312 mól, 2 ekv.) pyridíniumchlórchromátu (PCCľ> a reakčná zmes sa mieša po dobu 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa nanesie na 1 100 ml silikagelu 60 (suchého) a eluuje sa najprv toluénom a neskôr zmesou etylesteru kyseliny octovej a metylalkoholu (9:1). Frakcie, ktoré obsahujú požadovanú zlúčeninu, sa zahustia, vyzrážaný materiál sa odsaje a premyje sa malým množstvom toluénu. Získaný produkt sa rozpustí v 100 ml toluénu, nanesie sa na 250 ml silikagelu 60 a eluuje sa toluénom a zmesou toluén/EE (9 : 1). Získaný eluát sa potom zahustí a získaná olejovitá látka sa kryštalizuje z petroléteru.
Výťažok: 1. frakcia: 28,8 g (43,1 % teórie)
2. frakcia: 10,05 g (15,1 % teórie)
Rf=0,72 (toluén/EE 9: 1).
Príklad VII
5-(terc.-butyldimetylsilyloxy)-4-(4-fluórfenyl)-3-[hydroxy-(4-trifluórmetyl-fenyl)metyl]-2-izopropyl- 5,6,7,8-tetrahydrochinolín (zmes dia A/dia B)
Do 30 ml tetrahydrofuránu sa predloží 341 mg (14,03 mól, 6 ekv.) horčíkových hoblín, pod argónovou atmosférou sa zahreje na teplotu varu pod spätným chladičom a pomocou stričky sa prikvapká 1,052 g (4,676 mmól, 2 ekv.) 4-bróm-benzotrifluoridu. Reakčná zmes sa mieša po dobu 45 minút za varu pod spätným chladičom, načo sa ochladí na teplotu miestnosti (Grignardovo činidlo). 1,0 g (2,338 mmól) zlúčeniny z príkladu VI sa rozpustí v 20 ml tetrahydrofuránu p.a., pod argónovou atmosférou sa ochladí na teplotu 78 °C a potom sa za miešania pridá vyššie uvedené Grignardovo činidlo. Chladiaci kúpeľ sa potom odstráni a vsádzka sa mieša po dobu jednu hodinu. Reakčný roztok sa potom rozptýli za miešania do 200 ml koncentrovaného roztoku chloridu amónneho a 250 ml etylesteru kyseliny octovej, organická fáza sa oddelí, vodná fáza sa dvakrát extrahuje etylesterom kyseliny octovej, organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú sa a zahustia. Získaný zvyšok sa suší cez noc za vysokého vákua.
Výťažok: 1,18 g (97,5 % teórie, zmes dia A/dia B)
Delenie obidvoch párov diastereomérov (dia A a dia B) sa vykonáva chromatografiou na 100 ml silikagelu 60, kondicionovai.ého cyklohexánom. Zmes diastereomérov, rozpustená v 4 ml cyklohexánu, sa eluuje najprv cyklohexánom a potom zmesou cyklohexán/THF (9 : 1), pričom sa po zahustení zodpovedajúcich frakcií získajú dva páry diastereomérov.
Výťažok: dia A: 789 mg (65,2 teórie)
Rf=0,42 (Cy/THF 9 : 1)
Výťažok: dia B: 410 mg (33,9 teórie)
Rf=0,24 (Cy/THF 9: 1)
Príklad VIII
5-(terc.-butyldimetylsilyloxy)-4-(4-fluórfenyl)-3-[fluór-(4-trifluórmetyl-fenyl)metyl]-2-izopropyl- 5,6,7,8-tetrahydrochinolín (zmes dia A/dia B)
K roztoku 876 mg (1,521 mmól) zmesi diastereomérov A/B z príkladu VII v 70 ml dichlórmetánu p.a. sa pri teplote -78 °C pod argónovou atmosférou pridá pomocou stričky 0,302 ml dietylaminosíratrifluoridu (DAST), načo sa chladiaci kúpeľ odstráni a zmes sa mieša ešte po dobu 30 minút. Potom sa reakčný roztok vmieša do zmesi etylesteru kyseliny octovej a roztoku chloridu amónneho, organická fáza sa oddelí, vodná fáza sa trikrát extrahuje etylesterom kyseliny octovej, organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú sa, zahustia a za vysokého vákua sa usušia.
Výťažok: 690 mg (78,5 % teórie)
Rf = 0,57 (toluén/EE 9 : 1).
Príklad IX
5-(terc.-butyldimetylsilyloxy)-4-(4-fluórfenyl)-3-[fluór-(4-trifluórmetyl-fenyl)metyl]-2-izopropyl- 5,6,7,8-tetrahydrochinolín (dia A)
Analogicky ako je popísané v príklade VIII sa nechá reagovať 250 mg (0,436 mmól) zlúčeniny dia A z príkladu VII v 10 ml dichlórmetánu p.a. s 0,086 ml (0,654 mmól, 1,5 ekv.) DAST pri teplote -78 °C.
Výťažok: 233 mg (92,8 % teórie)
Rf = 0,76 (Cy/THF 9 : 1).
Príklad X
5-(terc.-butyldimetylsilyloxy)-4-(4-fluórfenyl)-3-[fluór-(4-trifluórmetyl-fenyl)metyl]-2-izopropyl- 5,6,7,8-tetrahydrochinolín (dia B)
Analogicky ako je popísané v príklade VIII, sa nechá reagovať 250 mg (0,436 mmól) zlúčeniny dia B z príkladu VII v 10 ml dichlórmetánu p.a. s 0,086 ml (0,654 mmól, 1,5 ekv.) DAST pri teplote -78 °C.
Výťažok: 246 mg (98,4 % teórie)
Rf=0,76 (Cy/THF 9 : 1).
Príklad XI
8-bróm-5-(terc.-butyldimetylsilyloxy)-4-(4-fluórfenyl)-3-[fluór-(4-trifluórmetylfenyl)-metyl]-2-izopropyl- 5,6,7,8-tetrahydrochinolín
Pod argónovou atmosférou sa k roztoku 18,7 g (32,5 mmól) zlúčeniny z príkladu X v 500 ml tetrachlórmetánu pridá 9,3 g (52,0 mmól) Nbrómsukcinimidu a 500 mg nitrilu kyseliny azoizomaslove . Reakčná zmes sa zahreje k varu pod spätným chladičom, pričom po 10 minútach dôjde k búrlivej reakcii. Po 2,5 hodinách sa zmes nechá ochladiť na teplotu miestnosti, odsaje sa a zahustí. Surový produkt sa eluuje na silikagéli 60 pomocou zmesi Cy/EE 15:1, získané frakcie sa zahustia a za vysokého vákua sa usušia.
Výťažok: 9,9 g (47 % teórie)
Rf = 0,58 (Cy/EE 9 :1)
Príklad XII
8-butyl-5-(terc.-butyldimetylsilyloxy)-4-(4-fluórfenyl)-3-[fluór-(4-trifluórmetyl-
Pod argónovou atmosférou sa suspenduje 179 mg (2 mmól) kyanidu med’ného v 3 ml absolútneho toluénu a vo vákuu sa odtiahne. Získaný zvyšok sa suspenduje v 2,6 ml absolútneho tetrahydrofuránu a ochladí sa na teplotu 65 °C. Pri tejto teplote sa prikvapká 2,5 ml 1,6 M roztoku n-butyllítia (4 mmól), reakčná zmes sa mieša po dobu jednu hodinu za súčasného zvýšenia teploty na -30 °C. Pri teplote -65 °C sa k tomuto roztoku prikvapká 654 mg (1 mmól) zlúčeniny z príkladu XI v 2 ml absolútneho tetrahydrofuránu a mieša sa po dobu jednu hodinu. Kvôli spracovaniu sa zmieša so zmesou 4,5 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a 0,5 ml koncentrovaného roztoku amoniaku, zriedi sa 30 ml vody a trikrát sa extrahuje vždy 15 ml dietyléteru. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú sa a zahustia. Surový produkt sa eluuje na silikageli (0,04 - 0,0063 mm) zmesou Cy/EE 98 : 2.
Výťažok: 200 mg (32 % teórie)
Rf = 0,33 (Cy/EE 98 : 2).
Príklad XIII
4-(4-fluórfenyl)-3-[fluór-(4-trifluórmetyl-fenyl)-metyl]-2-izopropyl-5,6dihydrochinolín-5-ol
K roztoku 1,3 g (2 mmól) 8-bróm-5-(terc.-butylsilyloxy)- 4-(4-fluórfenyl)-3[fluór-(4-trifluórmetyl-fenyl)-metyl]-2- izopropyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolínu v 13 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti prikvapká 10,9 ml 1,1 M roztoku tetrabutylamóniumfluoridu. Po jednohodinovom miešaní sa do tejto reakčnej zmesi vmieša zmes 100 ml vody a 50 ml toluénu, fázy sa oddelia a vodná fáza sa ešte extrahuje toluénom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou do neutrálnej reakcie, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa. Surový produkt sa eluuje na silikagéli (0,04 až 0,063 mm) za použitia zmesi Cy/EE 8 : 2, frakcie sa zahustia a produkt sa nechá vykryštalizovať.
Výťažok: 640 mg (70 % teórie)
Rf = 0,17 (Cy/EE 8 : 2).
Príklad XIV
1-cyklopentyl-3-(4-trifluórmetylfenyl)-propán-1,3-dión
1,97 kg terc.-butylátu draselného, 2,26 kg metylesteru kyseliny cyklopentánkarboxylovej, 1,66 kg p-trifluór- metylacetofenónu a 36 g 18korunkového-6-éteru sa v 18 I tetrahydrofuránu varí po dobu 4 hodín pod spätným chladičom. Ukončenie reakcie sa vykoná pomocou 16 I 10 % kyseliny chlorovodíkovej pri teplote miestnosti. Vodná fáza sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej a spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného. Po oddestilovani rozpúšťadla sa zvyšok destiluje za vákua olejovej vývevy pri 150 Pa. Získa sa takto 1,664 kg 1-cyklopentyl-3-(4trifluórmetylfenyl)- propán-3,3-diónu vo forme olejovitej kvapaliny, ktorá za státia kryštalizuje.
T.t.: 138- 145 °C/150 Pa
Príklad XV
3-amino-3-cyklopentyl-1-(4-trifluórmetylfenyl)-propenón
622,6 g 1-cyklopentyl-3-(4-trifluórmetylfenyl)-propán- 1,3-diónu a 730 g octanu amónneho sa varí cez noc pod spätným chladičom v 4,9 I etylalkoholu. Etylalkohol sa potom vo vákuu odtiahne a získaný zvyšok sa vyberie do 4 I metylénchloridu. Roztok sa raz premyje vodou a dvakrát nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného. Po oddestilovani metylénchloridu sa získaný zvyšok prekryštalizuje zo 6 I horúceho cyklohexánu. Po usušení sa získa 1 018 g bezfarebných kryštálov s čistotou podľa HPLC 98,6 %.
T.t.: 106 °C
DC: Rf = 0,2 (toluén/EE 4:1).
Príklad XVI
2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-7,7-dimetyl-3-(4-trifluórmetylbenzoyl)-4,6,7,8tetrahydro-1 H-chinolín-5-ón
Ako SF^deriváty sa všeobecne vyrába dietylaminosíratrifluorid alebo 2,2'-bis-fluórsubstituované amíny ako je napríklad dietyl-1,2,3,3,3hexafluórpropylamín.
Reakcia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí -78 °C až 100 °C, výhodne v prípade dimetylaminosíratrifluoridu v rozmedzí -78 °C až teplota miestnosti a v prípade dietyl-1,1,2,3,3,3-hexafluórpropylamínu v rozmedzí teplota miestnosti až 80 °C.
Odštepenie ochrannej skupiny sa vykonáva všeobecne v niektorom z vyššie uvedených alkoholov a tetrahydrofuránu, výhodne v zmesi metylalkoholu a tetrahydrofuránu, za prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej, pri teplote v rozmedzí 0 °C až 50 °C, výhodne pri teplote miestnosti a za normálneho tlaku. Vo zvláštnych prípadoch sa odštepovanie ochrannej skupiny vykonáva výhodne pomocou tetrabutylamóniumfluoridu (TBAF) v tetrahydrofuráne pri teplote miestnosti.
Ako derivatizačné reakcie je možné uviesť nasledujúce typy reakcií: oxidácia, redukcia, hydrogenácia, halogenizácia, Wittig/ Grignardove reakcie a amidácia/sulfónamidácia.
Ako bázy pre jednotlivé kroky prichádzajú do úvahy bežné silne bázické zlúčeniny. K týmto patria výhodne organolítne zlúčeniny, ako je napríklad nbutyllítium, sek.-butyllítium, terc.-butyllítium alebo fenyllítium alebo amidy, ako je napríklad lítiumdiizopropylamid, amid sodný alebo amid draselný, ďalej lítiumhexametylsilylamid, alebo hydridy alkalických kovov, ako je hydrid sodný alebo hydrid draselný. Obzvlášť výhodné je n-butyllítium, hydrid sodný alebo lítiumdiizopropylamid.
Ako bázy sú okrem toho vhodné zvyčajné anorganické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid bárnatý alebo uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný alebo hydrogénuhličitan sodný. Obzvlášť výhodný je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný.
Ako rozpúšťadlá sú vhodné pre jednotlivé reakčné kroky tiež alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohoi butylalkohol alebo terc.-butanol. Výhodný je terc.- butanol.
Prípadne je potrebné vykonávať niektoré reakčné kroky pod atmosférou ochranného plynu.
Halogenácia sa vykonáva všeobecne v niektorom z vyššie uvedených chlórovaných uhľovodíkov, pričom ako výhodný je možné uviesť metylénchlorid.
Ako halogenačné činidlo je vhodný napríklad dimetylamino- síratrifluorid (DAST), morfolino-síratrifluorid alebo SOCI2.
Halogenácia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí -78 °C až 50 °C, výhodne -78 °C až 0 °C, vždy v závislosti od voľby halogenačného činidla a rozpúšťadla.
Halogenácia sa vykonáva všeobecne za normálneho tlaku, je ale tiež možné pracovať za tlaku zvýšeného alebo zníženého.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II a III sú nové a môžu sa vyrobiť tak, že
reakciou zlúčenín všeobecného vzorca XIV
(XIV), v ktorom má E vyššie uvedený význam a (XV),
R42 znamená alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo arylovú skupinu (D = aryl), s aldehydmi všeobecného vzorca XV
A-CHO v ktorom má A vyššie uvedený význam, a so zlúčeninami všeobecného vzorca XVI
O
O (xvi), v ktorom
R43 a R44 majú za zahrnutia karbonylovej skupiny významy uvedené vyššie pre R1 a R2, vyrobia zlúčeniny všeobecného vzorca XVII
(xvii), v ktorom majú A, E, R42, R43 a R44 vyššie uvedený význam, a v prípade zlúčenín všeobecného vzorca III nasleduje redukcia na hydroxymetylovú funkciu, ako je popísané vyššie, a v poslednom kroku sa alkoxykarbonylová skupina (R42) prevedie pomocou redukčno - oxidačnej sekvencie na aldehydovú skupinu.
Ako rozpúšťadlá sú pre oxidáciu vhodné étery, ako je napríklad dietyléter, dioxan, tetrahydrofurán a glykoldimetyléter, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán a ropné frakcie alebo halogénované uhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, dichlóretylén, trichlóretylén alebo chlórbenzén, alebo etylester kyseliny octovej, trietylamín, pyridín, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, acetón, acetonitril alebo nitrometán. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Ako výhodný je možné uviesť metylénchlorid.
Ako oxidačné činidlo je vhodný napríklad amóniumnitrát ceričitý, 2,3dichlór-5,6-dikyán-benzochinón, pyridíniumchlór- chromát (PCC), pyridíniumchlórchromát na bázickom oxide hlinitom, oxid osmičelý a oxid manganičitý. Výhodný je komplex oxid sírový - pyridín v zmesi dimetylsulfoxidu a metylénchloridu a pyridíniumchlórchromát na bázickom oxide nlinitom.
Oxidačné činidlo sa používa v množstve 1 mól až 10 mól, výhodne 2 mól až 5 mól, vzťahujúc na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca XVII.
Oxidácia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí -50 °C až 100 °C, výhodne 0 °C až teplota miestnosti.
Oxidácia sa vykonáva všeobecne za normálneho ť iku, je však ale tiež možné pracovať za tlaku zníženého alebo zvýšeného.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov IV, V, VII, XIV,· XV a XVI sú známe a sú vyrobiteľné pomocou známych metód.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov VI a XV sú čiastočne známe alebo nové a potom sa môžu vyrobiť pomocou vyššie uvedených metód.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov IX a X sú ako druh nové a môžu sa vyrobiť ako je popísané vyššie.
984 g 3-amino-3-cyklopentyl-1-(4-trifluórmetylfenyl)- propenónu, 714 g dimedónu, 647,8 g p-fluórbenzaldehydu a 139,3 ml kyseliny trifluóroctovej sa v 15 I diizopropyléteru varí po dobu 5 hodín pod spätným chladičom. Po ochladení sa vypadnuté kryštály odsajú, premyjú sa diizopropyléterom a usušia sa. Získa sa takto 843 g produktu s čistotou podľa HPLC 98,9 %.
T.t.: 117 °C
DC: Rf = 0,2 (toluén/EE 4:1).
Výrobné príklady
Príklad 1
4-(4-fluórfenyl)-3-[fluór-(4-trifluórmetyl-fenyl)-metyl]-2-izopropyl-5,6,7,8tetrahydrochinolín-5-ol (zmes dia A a dia B)
K 680 mg (1,177 mmól) zlúčeniny z príkladu VIII, rozpusteným v 30 ml metylalkoholu a 15 ml tetrahydrofuránu, sa pridá 10 ml 3 M kyseliny chlorovodíkovej a mieša sa po dobu jednu hodinu pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa potom vmieša do 100 ml nasýteného roztoku
hydrogénuhličitanu sodného, ktorý je prevrstvený 100 m> etylesteru kyseliny octovej. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa ešte dvakrát extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Organické fázy sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa. Získaný zvyšok sa chromatografuje na 50 g silikagelu 60 postupne za použitia toluénu a zmesi toluén/EE (8 : 2).
Výťažok: 240 mg (44,2 % teórie)
Rf = 0,19 (toluén/EE 9 : 1).
Príklad 2
4-(4-fluórfenyl)-3-[fluór-(4-trifluórmetyl-fenyl)-metyl]-2-izopropyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolín-5-ol (dia A)
Analogicky ako je popísané v príklade 1 sa mieša 223 mg (0,387 mmól) zlúčeniny z príkladu IX v 9 ml metylalkoholu a 9 ml tetrahydrofuránu cez noc s 3 ml 3 M kyseliny chlorovodíkovej pri teplote miestnosti. Chrč natografia surového produktu sa vykonáva na 40 ml silikagelu 60, ktorý bol pred tým ekvilibrovaný cyklohexánom a potom sa eluuje cyklohexánom za prídavku tetrahydrofuránu s gradientom 10 až 20 %.
Výťažok: 167 mg (93,3 % teórie)
Rf = 0,43 (Cy/THF 8 : 2).
Príklad 3
4-(4-fluórfenyl)-3-[fluór-(4-trifluórmetyl-fenyl)-metyl]-2-izopropyl-5,6,7,8tetrahydrochinolín-5-ol (dia B)
Analogicky ako je popísané v príklade 1, sa mieša 236 mg (0,410 mmól) zlúčeniny z príkladu X v 9 ml metylalkoholu a 9 ml tetrahydrofuránu cez noc s 3 ml 3 M kyseliny chlorovodíkovej pri teplote miestnosti. Chromatografia surového produktu sa vykonáva na 40 ml silikagelu 60, ktorý bol pred tým ekvilibrovaný cyklohexánom a potom sa eluuje cyklohexánom za prídavku tetrahydrofuránu s gradientom 10 až 20 %.
Výťažok: 182 mg (98,9 % teórie)
Rf = 0,41 (Cy/THF 8: 1).
Príklad 4 a 5
4-(4-fluórfenyl)-3-[fluór-(4-trifluórmetyl-fenyl)-metyl]-2-izopropyl-5,6,7,8tetrahydrochinolín-5-ol (enantiomér I a II)
I a II)
mg zlúčeniny dia B z príkladu 3 sa rozpustí v 8 ml zmesi n-heptánu a 2-propylalkoholu (9 : 1) a delí sa na preparativnom stĺpci HPLC (250 x 20 mm, naplnený chiracelom OD, 20 pm). Ako eluačné činidlo sa použije zmes nheptánu (LiCrosolv) a 2-propylalkoholu p.a. (98 : 2). Pri teplote 40 °C, dobe prietoku 30 minút a toku 7,0 ml/min. sa získa celkom 20 injektov po vždy 0,4 ml (detekcia pri 230 nm). Získa sa 9 frakcií, ktoré sa podľa analytickej HPLC kontroly diferencujú a izolujú na predný (enantiomér I, retencia: 6,13 min.) a zadný (enantiomér II, retencia: 8,10 min.) peak. Zadná frakcia (retencia: 8,10 min.) sa chromatografuje na chiracel OD-stĺpci za použitia zmesi n-heptán/2propylalkohol.
Výťažok enantiomér I: 37 mg (45,1 % teórie) enantiomér II: 32 mg (39,6 % teórie)
Analytický HPLC:
Stĺpec: 250 x4,6 mm (chiracel OD-H, 5 pm) tok : 1,0 ml/min.
pohyblivá fáza : 98 % n-heptán (LiChrosolv), % 2-propylalkohol p.a.
teplota : 40 °C nanesený objem : 10 pl detekcia : 220 nm.
Príklad 6
8-butyl-4-(4-fluórfenyl)-3-[fluór-(4-trifluórmetyl-fenyl)- metyl]-2-izopropyl-5,6,7,8tetrahydrochinolín-5-ol
ch3
180 mg (0,28 mmól) zlúčeniny z príkladu XII sa mieša po dobu 16 hodín v roztoku 16,8 ml tetrahydrofuránu a 2,8 ml 3 M kyseliny chlorovodíkovej pri teplote miestnosti. Potom sa vmieša do 70 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa riedi 20 ml toluénu. Organická fáza sa potom oddelí, premyje sa vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje sa a zahustí. Surový produkt sa eluuje na 25 g silikagelu 60 za použitia zmesi cyklohexánu a etylesteru kyseliny octovej 9:1.
Výťažok: 44 mg (30 % teórie)
Rf= 0,20 (Cy/EE 9:1).
Príklad 7
4-(4-fluórfenyl)-3-[fluór-(4-trifluórmetyl-fenyl)- metyl]-2-izopropyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolín-5-ón
K roztoku 16 g (36,4 mmól) zlúčeniny z príkladu 2 v 655 ml dichlórmetánu sa za silného miešania po častiach vmieša 11,16 g (109,2 mmól) neutrálneho oxidu hlinitého a 23,54 g pyridíniumchlórc iromátu. Po jednej hodine sa pridá 140 g silikagelu 60 a odsaje sa. Eluát sa zahustí a usuší.
Výťažok: 10,5 g (70 % teórie)
Rf = 0,55 (Cy/EE 6 : 4).
Príklad 8
4-(4-fluórfenyl)-3-[fluór-(4-trifluórmetyl-fenyl)- metyl]-2-izopropyl-6-(4-trifluórmetylfenyl)-metyl- 5,6,7,8-tetrahydrochinolín-5-ón
Pod argónovou atmosférou sa pri teplote -78 °C vmieša do 4 ml absolútneho tetrahydrofuránu 0,88 ml (1,4 mmól) 1,6 M roztoku n-butyllitia v nhexáne a 0,20 ml diizopropylamínu a reakčná zmes sa mieša po dobu jednu hodinu pri teplote -50 °C. K tomuto roztoku sa pri teplote -50 °C prikvapká roztok zlúčeniny z príkladu 7 (460 mg, 1 mmól) a mieša sa po dobu ďalšiu jednu hodinu. Potom sa prikvapká roztok 335 mg (1,4 mmól) trifluórmetylbenzylbromidu v 1 ml absolútneho tetrahydrofuránu a po jednej hodine sa pri teplote -50 °C hydrolyzuje vodou. Kvôli spracovaniu sa vmieša zmes 5 % roztoku chloridu sodného a toluénu, fázy sa oddelia, vodná fáza sa ešte extrahuje a spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú sa a zahustia. Surový produkt sa eluuje na 90 g silikagelu 60 za použitia zmesi cyklohexánu a etylesteru kyseliny octovej 9:1.
Výťažok: 443 mg (72 % teórie)
Rf=0,23 (Cy/EE 9 : 1).
Príklad 9
4-(4-fluórfenyl)-3-[fluór-(4-trifluórmetyl-fenyl)-metyl]-2-izopropyl-6-(4-trifluórmetyl-fenyl)-metyl- 5,6,7,8-tetrahydrochinolín-5-ol
K roztoku 100 mg (0,32 mmól) zlúčeniny z príkladu 8 v 1,6 ml toluénu sa pri teplote -70 °C prikvapká 0,48 ml 1 M roztoku diizobutylalumíniumhydridu (DIBAL-H) v toluéne. Po 2 hodinách sa zmieša s 5 ml 20 % roztoku vínanu sodno - draselného a mieša sa po dobu 30 minút pri teplote miestnosti. Organická fáza sa potom oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje sa a zahustí. Surový produkt sa eluuje na silikagéli .60 za použitia zmesi cyklohexánu a etylesteru kyseliny octovej 85 : 15.
Výťažok: 58 mg (59 % teórie)
Rf = 0,23 (Cy/EE 85: 15).
Analogicky ako je popísané vo vyššie uvedených predpisoch, sa vyrobia zlúčeniny uvedené v nasledujúcich tabuľkách.
T a b u 1' k a
Pr. Štruktúra Isomer «r
10 F Diastereomer 0,28 /
ť'/''' 1 Cv : EE (6:4)
F A OH
H A>
ζ“<\ ' H3CXz^X O N
ch,
11 0,33 /
A Cv : EE (6:4)
z^' on O íi ArA o—'
\ h*c\A^ J
CH,
Pr. Štruktúra Isomcr Rr
12 F 0,48 / Cy : EE
'''y 1 (6:4)
F ToO
Á v-°
j 1 -''^'r'xľ
H3C J. ) N
ch3
13 F Diastereomer 0,27 /
2 Cy : EE
I (6:49
F
I OH
y i
Ρ,Ο^ H,C^ / l )
CH, N
14 F Diastereomer l 0,29 t Cy : EE
r<?í> 1 (6:4)
F
1 1 OH
F,C^
y H,C / i Γ )
N
CH3
Pr . Štruktúra Isomer Rr
15 F Diastereomer 0,23 /
2 Cy : EE
II (64)
F OH
γΥ'' |T
H3cs 1
Y N
ch3
16 F 0,18 / C v : EE
1 (8:2)
F γ>
1 | OH
I
1 Y P I r -CH,
f3cx N
CH3
17 · F 0,12 / Cy : EE
l
(8:2)
| OH
1
1 H,C^ ii y -CH,
F,CX zk /
N
CH,
Pr. Štruktúra Isomcr Rf
18 F 0,23 /
z<zN Cy : EE
1 F i T 0H x\ ^CF, z^· 1 1 (8:2)
1 /—x
''Ύ'
F]CX 1 I X H.C* .X ' N
CHj
19 F 0,12 /
Cy : EE
l F 1<Í> OH (8:2)
Κγτ
Ffi' ) 1 H,C X 1 N *✓ /““X
CH, v_?
CF,
20 F Diasterecmér 0,27 /
1 Tol : EE
I F X/ (98:2)
/s'' OH /
F,C' ><S_ / h H,C S'.
CH,
Pr. Štruktúra bomcr Rr
2! F Diastereomér 0,23 /
r'í''' 2+1 Tol : EE
F I 1 OH 63:37 (98:2)
1
1 x> N Sv
CH, Ô
22 F ι^Ί 0,13 / Cy : EE
F 1 ’S'S>Z< OH (8:2)
Ffi'' i[ 1 N ÍH£) o
CH,
23 F 0,11 + 0,18
<jC\ | Cy : EE (9:1)
F V °H I
i 1 1
Fac' ch3 1 / <X / N
h3c
Pr . Štruktúra Isomer Rf
24 F 0,19 / PE : EE
S/''' | (7:3)
OH
F’c> íV Ύ-Τ\ |
1 1 N
FX 1
25 F 0,22 / PE : EE
| (8:2)
X? .Y OH
F’c> ίΎ 'ΧχχΧ. 1
l 1 Αχ > N
26 F 0,22 / PE : EE
('/'g | (8:2)
kx JJ OH 1
f rv ''χχχχ, 1
f3(Z 1 Αχ A N
Pr . Štruktúra Isomer Rr
27 F Isomer I 0,07
C y : THF
ťs'', | (9:1)
F V\ y OH
1 '^zxX' i
1 í Λ N
28 F Isomer II 0,44 Cy : THF
I (8:2)
F <^x / OH
N
29 F Isomer I 0,31 Cy : THF
1 (8:2)
F X>/ OH
1 '~Ύ/·'χ>τ· 1
1 1 xA N
Pr. Štruktúra Isomcr Rr
30 F ísomer II 0,39 Cy : THF
X^-Y 1 (8:2)
F Y'X OH
XX 1 /XV 1
II -<Λ
N
31 F Isomer I 0,13 Cy : THF
ZxY | (8:2)
F OH
1 r^Y 1
H Y/ II <>k
f3cx N
k y
F
32 F Isomé? Π 0,21 Cy : THF
XxY, | (8:2)
F n/ OH
χχ^γ^ 1 tX^Y 1
II J<x> 1 k.
f3c N
k y
F
Pr . Štruktúra Isomcr Rr
33 F Isomer I 0,16
| Cy : THF (9:1)
0 OH
1 1
1 1 A. <4^ N
34 F Isomér !í 0,21
1 1 Cy : THF (9:1)
0 OH
1 1
f3cx II a<s> 1 A. x^A N
35 F Isomér I 0,2
OH 1 OH Cy : THF (8:2)
1 i
1 1 A. xA N
Pr . Štruktúra Isomer Rf
36 F Isomer II 0,33
OH xx's. 1 OH Cy : THF (8:2)
l 1
1 II A. <>A N
37 F Isomer I Chiralcel
28 250x2:8,29
I (n-Heptan/
F OH 1% EtOH)
l -'Τ^'γ 1
f3c 1 1 A. x>A / N
38 F Isomer II Chiralcel
2S 250x2:10,98
| (n-Heptan/
F kx/J OH 1% EtOH)
1
f3c 1 Ál x>A / N
Pr . Štruktúra Isomer Rr
39 F .yxS l ľ OH 0,18 PE : EE (8:2)
A 1
H3 C^ 1 X. <í>\ / N
ch3
40 F 1 OH 0,2 PE : EE (8:2)
F’V' I
J h3c. 1 x< <> Ύ N
ch3
41 F 1 OH 0,19 PE : EE (8:2)
c ľ^0' I
f3c'x^5>' H3c- II /\ <> γ N
ch3
Pr. Štruktúra Isotnér Rr
42 F Isomér II 0,45
I Cy : THF (8:2)
Cl <x jj OH
1 'J 1 h3c^/ x z£A N
ch3
43 F Isomér la Chiralcel 250x2:7,88
| 27 (n-Heptan/
F OH 1% EtOH)
'vy
f3cx _Z x N
44 F Isomér Ib Chiralcel 250x2:12,0
I 27 (n-Heptan/
F <Sx^ OH 1% EtOH)
^Vy I
f3c/ A^xx' __S 1 x N
Pr. / f Štruktúra Isomer Rr
45 F Isomer I/II 0,45 / 0,38
/x, | Cy / THF (8:2)
Cl XX OH
|T x/xy 1
-XX II h3c- 1 >x zAx \ N ch3
46 F Isomér I 0,22
/^x. | Cy : THF (8:2)
F OH
si''' Ti XX 'x/^x 1
XX II x) h3c- 1 A. zA \ N
ch3
47 F Isomer II 0,18
(<χχ. I Cy : THF (8:2)
F XX/ OH
Ti ^x> '/XX'r II
X\ . II h3c- A. zA ý N
ch3
Pr. Štruktúra [somer Rr
48 F 0,20 Tol : EE
r u U- 1 ΥΥ l YZ OH (9:1)
\ Z\ <Y
h3c. H >s. xA. y N
ch3
49 F 0,43 Cy : EE
Ζγ I |Z\) i Ζγ OH (8:2)
1
H3Cv Jí ZA Y N
ch3
50 F 1 0,34 Tol : EE
A (9:1)
Y OH
Ζ^Υζ^ I
f3c 1 \Z h3c H —ζ N
ch3
Pr. Štruktúra Isomer Rr
51 F Isomér I Chiralpak AD
33 250x4,6:7,29
1 (n-Heptan/
0 OH 2-Propanol=
1 1 95:5)
f3c- 1 1 Ä. <>k. 7 N
52 F Isomer II Chiralpak AD
33 250x4,6:9,77
í l (n-Heptan/
0 OH 2-Propanol=
1 'sYzX^>i^ 1 95:5)
f3c- 11 II A. X N
53 P 0,18
F 'ž'·' l] 0 p p tXx< PE : EE (6:1)
f EjCT Jh.c^Z 1 s. <z\. N
CH
Pr. Štruktúra Isomer Rf
54 F Diastereomér 1 0,26
o Cy : EE
F 1 <s/ o^ Γ\ (18:1)
II i | \ — Z
? r 1 H3c-y N F
CH,
55 F Diastereomér 2 0,13
o Cy : EE
F l 1 0^ (18:1)
/>>r T v=z
1 Η,Ο-γ*· N F
CH,
56 F Isomér ( zmes) 0,39
ZX> (4 Isomere) Tol : EE
F 1 OH (9:1)
CH,
|i Ti CH,
Ά. x> H,C^/ N
CH 3
57 F I Isome'r ( s . ) 0,38
] (8 Isomere) Tol : EE
F 0 OH 1 (9:1)
t S[Xx>
1 x<x> j! /k x> N CH,
Pr. Šrruktúra Isomcr Rr
58 F Diastereomér 1 0,41
PE : EE
P OH (4:1)
zXz'''^
1 h X *íX /X ^z> ^x/^N Y x^CF. [T
X*
59 F Diastereome'r 2 0,50
z^X PE : EE
1| P OH (4:19
/Χγ^ ΧγζΧχζ'Χ.
HjC- 1 A. -X X. ^zx CH> X^ X^CF, jJ
60 F 0,166
PE : EE
1 (8:2)
r* v OH
F3C' ^°X1
h3c^Xn^
ch3
Pr . Štruktúra Isomer R,
61 F F3C LJ OH H3C -^Z'' n^^^X-Z ch3 0,15 PE : EE (3:2)
62 F F X/ OH X-^ CH x* zk un3 Isomer II 0,42 Tol : EE (9:1)
63 F F °H X^ H,C CH, X^F Isomer I 0,58 Tol : EE (9:1)
Pr. Štruktúra Isomer R(
64 F [somer la 0,47
Tol : EE
F OH (9:1)
1 ľ JL |
CH, XSz ^F
65 F Isomer ( s · ) 0,44
Tol : EE
1 f OH (9:1)
/xb r ^<^Y
1 h J
F A h,c^Zn^ Yz^ I
CH, xíz*’ ^F
66 F Isomer Ila 0,37
Á1 Tol : EE
Y OH (9:1)
p>c 1 \Z? II 1 HjC-^yZlZ' ύ^'Ύ I
CH, Υ·ζ ^F
67 F | Isomer ( s ·') 0,51
r^i Tol : EE
γ Y OH (9:1)
z^ 1 ll
1 \Y Η,Ο-γ^-Ν^ szzX I
CH, X' / ^F
Pr. V , Štruktúra isomér R(
68 F Isomér I 0,52
1 Toluol
F ΙςΑ OH
/A 1 — ΑΆγ
F.cx 1 ' Ά·^ 1 yL Z^A /*^Z N Ύ^Α |
1 A^x1 cf.
69 F Isomér II 0,38
A Toluol
A OH
/A 1 γΆ<
I i yL /*Ά N y^A. 1
A-X4 A
70 F Isomér Ib 0,42
r^A Tol : EE
F OH (9:1)
/A y^A
?>c' 1 A^ H J h3c^A*A α<^ n
CH, b<X. F
71 F 8 0,47 und 0,53
ZA Isomér ( s · ) Toluol
f A^ OH
Γ^Ύ
l II 1 1 n
U A^/“ CF,
Pr. Štruktúra Isomer Rr
72 F Isomer Ilb 0,42
/ZS Tol : EE
F A/ OH (9:1)
ύ^ΑΧι
r ť 1 l < Ata As A H3C-^/ N \A\ j
CH, A A. X^ ''F
73 F Isomer I 0,41
xxA Tol : EE
r y OH (9:1)
i i X A A <X ^ch.
74 F Isomer II 0,34
Γ^Ί Tol : EE
AV OH (9:1)
t 1
FjC^ 1 H \ yA Αχ <ax <^Y N
Pr. Štruktúra Isomcr Rf
75 F Isomer [II 0,52
Tol : EE
F OH (9:l)
11 I γΆ,
f3c' I AA I Z\ <z /--l N χοη3
76 F Isomef IV 0,54
Tol : EE
f M OH (9:1)
^xzx^s-
z' I AzŽ I X Z /^Ύ N XCH3
77 F I 0,2
A PE : EE
^Z OH I I (6:1)
ΧΧ1Ζζ^γΖζ\,
ry I H,C* I yk ZA. y. ^/ N s^CF, J
CH,
78 F Isomeŕ I 0,6
I Tol : EE
ZV OH | (9:1)
ZxsZ \z/nSZ
h Ä JL --CH3
'ch3
Pr. Štruktúra Isomer Rr
79 F Isomer (s.) 0,59
Cy : THF
l F OH (8:2))
yz^Y h 1
II J Π 1 P3C H3C N x_AxxCH,
CH, CH,
80 F Isomer I 0,18 Cy : THF
z^z''·* | (9:1)
F OH
1 1
1 1 A~7 N
81 F Isomer I 0,29 EE : PE
A | (1:5)
’ľ 0H
/sy^ 1 1
Γ J 1 H3C H,C -^Z*· S N
ch3
Pr . Štruktúra Isomér Rr
82 F Isomér II 0,29
| EE : PE (1:5)
F L OH
H3C” 1 . <>s N
ch3
83 F Isomér I 0,38
F 1 I OH EE : PE (1:5)
1
h3c. h3c 1 ch3 HjC^/ CH II K. x^A N 3
84 F Isomér II 0,38
F l OH EE : PE (1:5)
íl 11
h3c. H3C 1 Ί CHj HjC-^/ CH 1 < xjA N 3
Pr . Z z Štruktúra Isomer Rf
85 F isomer i 0,25
,'Ζ'Χ 1 EE : PE (1:5)
F x OH
| I
1 J ľ JL Η3θγν
ch3
86 F Isome'r II 0,25 EE : PE
(''y 1 (1:5)
F OH
I 1
1 \λ j 1’ 1 H3C-y^N^
ch3
87 F Isomér II 0,29
1 XT 1 Cy : EE (5:1)
f Y OH
| ^'X^X'
1 III > /Ž- /^1 N
Pr. V f Štruktúra Isomŕr Rf
88 F Isomer IV b Chiralpak AJD
10 μιη: 12,34
F l| .x OH (97 % n-Heptan/Ethanol =
j Αχγ 1 97:3)
χΛ N kCH3
89 F Isomér I 0,55
F <XA 1 <Sx^ OH Tol : EE (9:1)
^χγ I
f3c' 1 A. z> K3C^> ch3 1 \ •x*'· N xch3 :h3 3
90 F Isomer II 0,55
f ( Ó 1 OH Tol : EE (9:1)
f3c' 1 H3C ( ch3 íX- xch :h3 3
Pr. 'Z t Štruktúra Isomer Rr
91 F Isomer II 0,33
γγγ Cy : THF
F l OH (9:1)
Yvť
Y l II <<Α N 'CH, :h, 3
92 F Isomer I 0,60
Cy : THF
F I OH (9:1)
Y I 'K'Z 1 zA N C XCH, :h3 3
93 F Isomer III a Gromchiral AD
1 10 pm:6,33
F l OH n-Heptan:2-Pro- panol (98:2)
/sY ! 1 Ύ^γ 1
Y 1 1 x<A N CH,
Pr. Štruktúra Isomer Rr
94 F Isomer III b Gromchiral AD
10 um:6,33
F i ks> OH n-Heptan:2-Pro- panol (98:2)
f3c 1 k// 1 Λ. ><Λ N Ύ
95 F Isome'r I a Gromchiral AD
F l OH 10 um: 10,49 n-Heptan:2-Propanol (98:2)
íl Y^ky 1
1 \ζ> II A. -<A N ch,
96 F Isome'r I b Gromchiral AD
F i ks> OH 10 _um:6,02 n-Heptan:2-Propanol (98:2)
í 1 V^YY 1
r č' 1 a. l A. x<A N ch,
Pr. Štruktúra Isomér Rr
97 F Isome'r IV a chiralpak AD
/Z^ 10 pm: 10,35
F i] OH n-Heptan:EtOH (97:3)
t
1 II xt- X N xch3
98 F Isomér í 0,25
F l 1 OH Cy : EE (5:1)
íl
YY II ll h3c . X< N
KX ch3
99 F I Isome'r II 0,23 C v : EE (5:1)
F l 1 OH
íl I Z\>X
fí''' II ll Xx H3C I . xA, N
CH.
100 F 73 0.43 Tol : EE (9:1)
J OH
zX*^>Y | γ'/'^ I
C< 1 { x N ^CHj
Pr. Štruktúra Isomer R,·
ιοί F Isomer 1 0,58
/z\ Tol / EE
F 1 OH (9:1)
yxY
1 A. <>Ύ N
102 F 76 0,36
Tol : EE
1 OH (9:1)
| I
1 1 A. Z/ / N XCH,
103 F Isomer II a Daicel chiralpak
74 AD 10um:8,86
F f 1 OH n-Heptan:2-Pro- panol (97:3)
I Υζ^Ύ>
1 <z> 1 A. Ss / N XCH,
104 F Isomer II b Daicel chiralpak
XXA 74 AD 10pm: 11,54
F 1 1<SZX OH n-Heptan:2-Pro- □anol (97:3)
| <s
f3c 1 \<X II a. / N XCH,
100
Pr. Štruktúra Isomer Rf
105 F Isomer I + II 0,38 / 0,40
ch3 F ľ <x/ OH Cy : EE (5:1)
í I
h3c· 1 LcivAr hAh3
106 F Isome'r I 0,27
F 1 •sXx1 OH Cy : EE (5:1)
HjC. 11 I
F 1 h3c^X 1 <x. > N
ch3
107 F <χ> 1 Isomér II 0,22 Cy : EE (5:1)
F 1 X/ OH
h3c. 11 <χ*^> I
F 1 -ΗχΧ> h3c^> 1 <·, > N
CH,
108 F { Isomer Ha 0,16 Toluol
F CH
I
F,CÁ <x. > 1 Z^y n
101
Pr . Štruktúra Isomer R.
109 F Isomer III 0,44
zz\ Toluol
F II OH
1 VxZ
Tc' II '’xS·/ H Αχ A. N
HO F Isomer I 0,54
/ž''' 74 Tol : EE
H,C I i *<SZ OH (9:1)
/Ž'' í I |
f3c' 1 1 Ax <> 1 N ch3
Hl F Isomer II 0,48
74 Tol : EE
1 OH (9:1)
ľ I a/x' h
f3c 1 A<x/ 1 Αχ Ά 1 N \h3
112 F Isome'r IV 0,47
ch3 76 Tol : EE
h3c' 1 <^xz OH (9:1)
I A/x>
f 3c' 1 A^x > II Ax 1 N \h3
102
Pr . Štruktúra Isomer R f
113 F Isomer I 0,38
<z> Tol : EE
F i OH (9:1)
\/z\ 1
Z' 1 kz HZ II λχ Z N Ά
ch3
114 F I Isomer II 0,33
1 <z\ 75 Tol : EE
i zzz OH (9:1)
I 1
1 II A. xA 1 N \h3
115 F Isomer II 0,48
('''y Tol : EE
F i OH (9:1)
| ^χΖχγχ 1
1 AxZ h3c. II Αγ A γ N A
ch3
116 F 1 Isomer III 0,5
Tol : EE
F i 9 OH (9:1)
| xZA/ H
h3c. Y N xch3
ch3
103
Pr. Štruktúra Isomer Rr
117 F Isomer IV 0,5
Tol : EE
F í 1 OH (9:1)
11
FSC' 1 HiC- i Jx^· /\, y^ N xch3
ch3
118 F Isomer II 0,54
ch3 74 Tol : EE
h3c- l OH I (9:1)
I \/\y 1
1 1 Λ. <Z\ 1 N \h3
119 F Isomer 0,452 / 0,428
C”: . 75 Tol : EE
h3c' l OH (9:1)
I χ/xy 1
1 1 y*X V N \h3
120 F Isomer II b 0,13
Toluol
F II OH
| hY^
FSC 1 / C
104
Pr . Štrukxúra Isomer Rf
121 F F í 1 OH Isomer IV 0.13 Toluoi
ll
F P' II 1 n I 1
122 F F 1 OH T | Isomer III 0,38 Toluoi
i| yy/X
F& II íl k <X. xX n y y
123 F F ó oA, Diastereomer 2 0,42 Cy : EE (8:2)
n ll
F^' x > H3C^kN<O CH3
124 F I Diastereomer 2
n
F kx* ο- ι I
[l
f3c II X H,C. ch3 Li
105
Pr. V f Štruktúra Ijom<fr Rf
125 F Isomer I 0,46
ÍH’ zxX 75 Tol : EE
V j 1 XZ OH (9:1)
/ζγ 1 1
F3C Ί 11 yk <Z^X S N CH,
126 F Isomer 11 0,33
<=H3 ŕ<z> ·. 75 Tol : EE
1 XlZ oh (9:1)
<ζγ 1 1 χ/χ/Χ 1
1 -Xx /- 1 yX ZX. -Ύ N \h3
127 F Isomer I 0,08
Cy : EE
F v OH (5:1)
f Ίι T
k 4, * 0 0 Η,Ογ^Ν^ . CH,
12S F | Isomer I! 0,24
1 z^'X Cy : EE
l r X/ OH (2:1)
X] 1 1 ϊ Η>χΝ^ CH,
ks Xx zX S 0 0
106
Pr. Štruktúra Isomér Rf
129 F isomér I 0,53 Cy : EE
1
(2:1)
F OH
F,CX
íl {
II h3c^ ch3 1 x N
130 F Isomér íl 0,50 Cy : EE
1
(2:1)
F OH
F,C,
ľ| 1
II ^Cx ch3 1 I X^ Z^A N
131 F Diastereomér 2 0,16
C v : EE
1 (9:1)
F <S^z^ OH
r II I
? r Αζχ. II ^h3c^ ch3 1 x <>A N ch3
107
Pr. Štruktúra Isomcr Rr
132 F 0,14
0 Ô OH Cy : EE (2:1)
p 1 1
f3c II II 1 AcyVÄ
ch3
133 F Isomér II 0,4
91 Tol : EE
1 OH (9,5 : 0,5)
1 | -CH,
Z'·''/ XNX CH,
134 F Isomér I 0,78
z/\ Toluol
c 1 u f W OH
Ρτ I
l| A Ά A. x-< N Y ^CH,
L/ HjC
135 F Isomér I 0,32
ť-x> Toluol
P 1 f °H 1 T I
|
I A^. x </ xA^ Ά\ >s HjC—ς N
CH,
108
Pr. Štruktúra Isomer Rf
136 F Isomer H 0,63
XX Toluol
F XSzX OH
/zy 1 1 \XX/
X 1 JL ^A. N h3c 'X
137 F Isomer (r.) 0,66 / 0,76
Χί Toluol
F kx> OH
í 1 XX^isX H
X X -x\ N H,C Όη3
138 F Isomer II 0,29
Toluol
F 1 X X OH
1 xX^
•t Xx H3C- 11 A. z< \ N
ch3
139 F t 0,48
H5C A 133 Tol : EE
h3cX x k (9,5 : 0,5)
X^r n ΧγΧχί
f,c' 1 X^zX 1 Js. z£ χ N ζΌΗ3
ch3
109
Pr . Štruktúra Isomer Rf
140 F 0,49 Cy : EE
A^' I (5:1)
| Ax OH
II /A^ Zxs 1
1 < Šs N -ch3
CH,
o x o J
141 F 0,20
Cy : EE
1 (6:4)
F OH
| i \x^> I
1 S 1 >s, X-
Fjc h3c- \ N
CH, 0
142 F 0,18
Cy : EE
1 (6:4)
0 OH
J I y'A' 1
1 x II χΆ -o
F,C h3c- A N
ch3 1 1
N
110
Pr. Štruktúra Isomer R,
143 F 0,15
Cy : EE
F v OH (9:1)
1 11 x CH,
PA χζχχ 1 > > xjA H,C—ς N
CH,
144 F 0,29
r* A Cy : EE
H X T XJ 0H (8,5 : 1)
|
FX^ 1 I AJ H,C —ς N x,
CH,
145 F 0,17
ZZA I Cy : EE
XJ OH (8,5 : 1)
|
1 AJ 1! JL J H. C—ς* N Χ^χΖ Y
CH3
146 F 0,20
/Z^X 1 Cy : EE
P LA OH (9:1)
zz' | τ^ Xh,
A ' /> Jx/ H.C—\ N
CH,
111
Pr. Štruktúra Isomer R f
147 F 0,13
ζΑχ 1 Cy : EE
X/ OH (9:1)
II íl Ά
F.CX A A ^^H)C—\ N
CH,
148 F 0,32
Y\ F Ca OH Cy : EE (6:4)
Y/Y 1 Ti
F.C' H H /kx / Αχ 4* H3c—ζ N
ch3 OH
149 F 0,22
1 Cy : EE
c 1 ľ OH (9:1)
zí^Ar X^CH,
Ί ' k>. > Αχ. A\. A HjC—N CH,
CH,
150 F I 0,14
A Cy : EE
Yj/ OH (9:1)
γ»,
Ά,ο-<^ν^Α CH,
CH,
112
Pr. Štruktúra Isomer Rr
151 F,c f YX OH Y Y X< AY H.c—ς N CH, •^CF, 0,12 Cy : EE (9:1)
152 F χχΥ f M OH Isomer I + II 0,05 / 0,10 Cy : EE (10:1)
y ^ΥΧχγ' 1 1
y. i| 1 > A. yk ' H,C—ý N ch3
153 F .ó o í T T s> > ý· X\ ^- h3c—y n v CH, OH Racemat 0,36 Cy : EE (6:4)
154 F 1 rí?>s' í YX CH J. T 1 1 íl ^OH Racema't 0,13 Cy : EE (6:4)
x> X xk* ''x x ^h.c —X N CH,
113
Pr. Štruktúra Isomer Rf
155 F B °H F /--<^‘n'^-xV'ch ) <Z CH‘ 0,55 Cy : EE (5:1)
156 F C< OH Tm FjC N z^cCHj Isomer I 0,21 Cy : EE (10:1.)
157 F 9 oh llľl f,c Λ”) N CH> Isomer II (+10% Isomer I) 0,29 Cy : EE (10:1)
15S F °γΝ'ό5χ H,C 7\n CH, H,C CHj ch, 0,32 Cy : EE (5:1)
114
Pr . Štruktúra Isomer Rf
159 h,c F Racemát 0,23
1 ^LZ Ί ' OH OH Cy : EE
ZZ [ ζ*<* s ’Ζ^Υ^Ί 1 H (7:3)
F)C H,C* CH,
160 F Racemát 0,16
ZzS 1 i '*^zZJ OH OH C y : EE
Zz' T 'Szs j l 'sís. (7:3)
FJC H,C y* N CH, \Z
161 F Isomer I 0,22
F <zb 1 CH CH2C12 : PE
ť'ž' í| I 1 Z^zCF> ϊ í x^z (7:3)
' N
162 F Isomer II 0,13
F zz\ l ^<Sz OH CH2C12 : PE
Tj! rrCFj (7:3)
ffi'' ΛΖ xZs
u
163 F 1 Isome'r I 0,38
0 bZ^v OH CH2CI2
F/r Z<> Zs N -<VCF. iT
115
Pr . Štruktúra Isomér Rf
164 F OH Isomér II 0,22 PE ; EE (85:15)
165 F f OH i'iTl F.C N CH. \ 1 CH, 1 Enantiome'r I 91 0,46 Tol : EE (9,5 : 0,5)
166 F f OH \ J CH, 1 Enantiome'r II 91 0,65 Tol : EE (9:1)
167 F OH CH. \ J CH, 1 Isomér I Daicel chiralpak AJD ΙΟμιη: 11,52 n-Heptan:2-Propanol (98:2)
116
Pr. Štruktúra Isomer Rr
168 F Isomer II Daicei chrialpak
zZ> 1 AD
Z > OH 10pm: 12,60
\ 1 r γζ'χ 1 1 i ><*-· ΖΎ, CH, n-Heptan:2-Pro-
^9' / I N panol (98:2)
169 F Diastereomer 1 0,1
z\ I Cy : EE
A F Zz v I 1 OH (10:1)
ď ”ZS z Z''^* ^z /—\ N ''Z''CH, CH, 1
170 F I Diastereomer 2 0,1
1 Cy : EE
| 1 F zz T ľ OH (10:1)
ď As^z Zs. í—\ N '''Z''CH, CH, 1
171 F Diastereomer 2 0,2
Αί . í 1' Cy : EE
F,C^ F zz OH (9:1)
y ľA z ^Z^CH CH, 1
117
~Pr. Štruktúra Isomer Rf
172 F F k/ oh F --X\ 'XXT'- CH /\ CH, ’ Diastereomér 1 0,2 Cy : EE (9:1)
173 F FiCxx^x OH XX°XX Ζ->Χ>Ν*'<χχΤ' CH, < J 1 CH’ O' 0,69 EE : PE (1:1)
174 F Z^X^N 'AxXXCH, \ CH, 3 0,35 Cy : EE (5:1)
175 P kjj OH F,C . X^N Ch [ \ CH, J 0,08 Cy : EE (5:1)
118
Pr. Štruktúra Isomér R.
176 F 0,50
II Tol : EE
F L. J CH,
1 J'HO (9:1)
i J Ύ 1 I
ŕ>c /sX /S. y---( N ~^CH,
177 F Diastereomér 0,4
ί<^Ί 1 (zmes) Tol : EE
F OH (9:1)
| 1 ' V* í H
yA<» /^. Γ\ N ^^CH,
178 F Isomeŕ I 0,5
í H Tol : EE
F *>%. > OH
li 1 F,c LJ r ^Y^^Y L >1 (9:1)
y--C “'-'T'CH. CH, ’
179 F 1 Isomér II 0,34
M) Tol : EE
[i £ Á.Y OH (9:1)
T i|
/—/ '-'r ch CH, 1
119
Pr · . Štruktúra Isomér Rr
180 F F í M OH ϊιΓί Isomér III 0,52 Tol : EE (9:1)
181 F F J Zz OH r^|ii FiC'A<^ y-- Isome'r IV 0,54 Tol : EE (9:1)
182 F ° U OH ΤΤΊ F3C .--Y^N CHj 0,45 Tol : EE (9:1)
183 F JL Y °h ks xk. <x zk> YY / N ^“^^CH, Isomér I 0,59 Tol : EE (9:1)
120
Pr. Štruktúra Isomer R«-
184 F ť 0H --Z^N^-'Z'^CH / \ CH; 1 Isome'r II 0,57 Tol : EE (9:1)
185 F ll F,C^YY Υγ OH yAAA Ti >o Z\ .—r n / \ c XCH, ,H, 3 0,40 EE : PE (1:5)
186 F zzx 1 F’CY^ ' X A Vyr· —f N \ ^H’ 0,53 Tol: EE (9:1)
187 F 1 YY f U °H O—X,'-^ / \ c ''ch, :h, Diastereomér 1 0,53 C y : EE (9:1)
121
Pr. štruktúra Isomer Rf
188 F AA F 0H Ά —An^^Ach, / \ CH, 3 Diastereomér 2 0,18 Cy : EE (0,18)
189 F F XZ 0H f‘c' 'ŕ1 Diastereomér 1 0,58 Tol : EE (9:1)
190 F 1 F V 0H íTVf FjC ,--/% Diastereomér 2 0,57 Tol : EE (9:1)
191 Ó <v F F Z-Z OH ||A Diastereomér 1 0,67 Tol : EE (9:1)
122
Pr. Štruktúra Isomer Rf
192 F Diastereomer 2 0,59
// F F X- Ί1 ^X Jí z\ X Xy Tol : EE (9:1)
F.c XX N 1 J
193 F Diastereomer 1 0,23
0 „Λ H3C N II ’^X l Cy : EE
y/ oh (5:1)
i Z^X/ II
fX 1 Xxz x <\ A. N \ CH, CH,
194 C(CH,), O^X ií Diastereomer 1 0,30 Cy : EE (5:1)
^x/x I
FF' 1 X^X y* II <s ^X. N Y CH, CH,
195 F 2 Diastereomére 0,50
N* X ! N <>> ij oh RS (2:1) EE : PE (1:5)
'X zí> xy X |
F F' ll 1 Χ^γχ χ II <v .X. s N ?CH, CH,
123
Pr. Štruktúra Isomer Rf
196 F Isome'r I 0,17
<^y 1 CH,CL:PE
f y> OH — “
| | ''y | (S:2)
F.C J<S z*** —< N X/x^xx
197 F Isomer II 0,29
1 CH2C12:PE
f y OH
Ζ'Υίγ' 1 '^sy^sy 1 i zy1 zy | (8:2)
F.C'' y<x Áx. J*x -ý N x/zyxYY
19S F 0.15
1 CH2C1, : PE
OH
1 1 *Ί 1 (8:2)
F.Y \j*x Áx. Ja. -r n χ/Χ/Χζ^
199 F Isome'r I 0,22
F zy í i] oh PE : EE
[í 'F· ζ”'ϊνχ' γί-χ/Υ I if (8:2)
200 j Isome'r II 0,25
F í il N/ OH PE : EE
JÍ F.c x^y^Ss „ZjJ Z v^^y'^y» í il ,^N'xy^ ^ojO (8:2) 1
124
Pr . Štruktúra Isomer
201 F 1 F 'V' OH XX L X 'CH, :h3 ’ Isomer I 0,29 PE : EE (85:15)
202 F ó F XX OH XXX X :^ γ ' > ' · *'ch3 :h3 3 Isomer II 0,32 PE : EE (85:15)
203 F OH ,flxXX-X Isome'r I 0,37 CH2C1, : EE (95:5)
204 F X/ OH Ρ,Ο^ΧΧ/----/ n'^XxX^CH3 ' Enantiome'r I 102 Merck (R,R) Wheel K.0 1,5 pm: 10,76 n-Heptan: 2- Propanol (97,5:2,5)
125
Pr . Štruktúra Isomer
205 F 99 OH F3C N Enantiomér II . 102 Merck (R,R) Wheel KO 1,5 gm: 8,98 n-Heptan: 2Propanol (97,5:2,5)
206 á OH Z/ OH o-CAOZch, Diastereomér 2 0,005 Cy : EE (10:1)
207 F A O Cl A/ó f3c Α^γγ n '\Z CHj Diastereomer 4 0,66 Tol : EE (9:1)
208 F ó F OH Diastereomer (snšs) I 0,55 Tol : EE (9:1)
126
Pr . Štruktúra Isomer Rc
209 F Diastereomer 0,60
ζ<ζ\ H (gnšs) II Tol : EE
F W OH (9:1)
Y\Y\ 1
1 A>s >·> r·^/ N
210 F Isomer A 0,23
Y\ | PE : EE
F W OH (1:1)
ΥΥγ' ^^γ^ V 1
Y 1 Axz' 1 As. /s. -Ύ n s^OH
211 F Isomer B 0,23
Y\ | PE : EE
F W OH (1:1)
1
Ύ i 1 1 ÁN. zA. ^7 N s^OH
212 F Isome? I 0,29
| EE : PE
NHJ OH (1:2)
t
Y 1 A. As. ^zN T CH, CHj 1
127
Pr. Štruktúra Isomer Rf
213 F Isomer II 0,48
zxX I EE : PE
nh3 1 X^ .x OH (1:2)
/ΧγΧ'' ZX I
PA 1 X^zx* / 1 X Z N ( XCH, :h3 3
214 F Isome'r I 0,38
(<χχ EE : PE
HA N II 1 Xx^ OH (1:5)
ZX 1
X 1 x. χχ y 1 X X N ^Xh. CH, 5
215 F Isomer II 0,17
<^X EE : PE
HA N ΙΪ 1 <x> OH (1:5)
zx/x XX I
X 1 XXX / i X X N C ^CH, :h3 3
216 F 0,10
ZX EE : PE
HX 1 x> OH (1 : 10)
ZXXX ZX I
X 1 XjZ / 1 X X N C ^CH, :h3 3
128
Pr. Štruktúra Isomér
217 F Diastereomér 2 0,17
A Cy : EE
F A- í] ' OH (9:1)
/zaAz ll 1
HjC-ý N 1
CH3 Cl
218 F Diastereomér 2 0,12
/Z Cy : EE
F A l) ' OH (9:1)
iT 1
f3c' J! a /U· ^HjC-ý N 1
CHj Bf
219 F Isomér I 0,36
ZZ\ 1 Tol : EE
OH OH (8:2)
i 1
f p l 1 < A X /y N Ά' CH. CH, 3
129
Pr. Štruktúra Isomer Rf
220 F OH YY OH F C 'k/ /γ/^Ν ch 3 / | CH, 3 Isomer II 0,303 Tol : EE (9:1)
221 F F XY OH f cx^X/-'Y/n''^^'T'' CH, 3 / | CH, 3 Diastereome'r (smšs) 0,23 Cy : EE (9:1)
222 F F k/ OH F,C _/X-N 'kx'kx 0 'ch, Isomer I 0,27 PE : EE (7:3)
223 F YY OH jCOXV. FjC'^-YX-Y^ N CH, Isome'r I 0,10 PE : EE (8:2)
130
Pr . Štruktúra Isomér Rf
224 F F ^Z OH jCTaXV Isomér II 0,28 PE : EE (7:3)
225 F F XZ OH aJJ amAZx^°-s/ch·. o Isomér I 0,33 PE : EE (7:3)
226 F F A/ OH JC-J XmAAz°XXCH> y Isomér II 0,31 PE : EE (7:3)
227 F OH F C'^^' /A^^-Z^CH, 3 /--\ CH, 0,22 CH2C12
131
Pr. Štruktúra Isomer Rf
228 F rí\ N. H % OH h j T í 3 \ 1 ''CH, :h, ’ IsomeV I 0,18 EE : PE (1:10)
229 F N. Pri ' N . II % x< OH f T L í X /x- x\ xl p3c n ''ch, ;h, Isome'r II 0,26 EE : PE (1:10)
230 F ΧγΧ OH xCXXXXxXXxx°h FjC^x ,—/ N XX XX 0,19 PE : EE (1:1)
231 6 F ΧχΧ OH O F,C 'X^C—CH, CH, Diastereomér 1 0,2 Tol : EE (9:1)
132
Pr. * f Štruktúra Isomer Rf
232 F Diastereomér 2 0,121
zXA II Toluol
F AA OH O
ΑχΑζγ íi í I Xv ' 0
JL Λ /A xt ^CH,
CH,
233 F Diastereome'r 2 0,18
Z/\ i EE : MeOH
F A> OH (8:2)
.NH,
>L A A· / F,C ^H,C—( N Ah,
CH,
234 F Diastereomer I 0,26
II Cy : EE
f AX OH (9:1)
ίι I i CH,
/U· z3·
CH, 3
235 F I Diastereomér 2 0,22
A Cy : EE
OH AD
1 i ίι Γ 1 CH,
B ‘1 X AX A* x
CH, 3
133
Pr . Štruktúra Isomer R.
236 F F XZ OH f3c Α^η,ο N CH, 0,2 Cy : EE (6:4)
237 F F 0H F.C AAh3C N ch3 Diastereomér 2
238 F F XZ r-o F,c 3 C «γ* n CH, Isomer (smes) MS:m/z 514 (M+H)
134
Pŕ. štruktúra Isomer Rr
239 F Isomer (snes) MS:m/z 530
1 (M+H)
F <sx -o
l
ťc' ^h,c y CH 1 0’ 3
240 F Isomer I 0,70
Tol ; EE
F 1 OH L OH (9:0
S' ^Y^ XV 1
l A X 1 ks. A N c XCH3 :h3
241 F Isomer II 0,23
fx^ Tol : EE
F 1 A X x x o o \A (9:1)
XAX χχ\χ |
1 XX 1 ks. A. N c Kch3 :h,
242 F Isomer (smes) 0,39
zxX I Tol : EE
F | —o (9:1)
X
X °σ X* ch3 CH,
135
Pr . Štruktúra Isomér Rf
243 F xí-s. L U F XX Oŕ P \ ΧΧ'γΖχ'' a P I I <1 1 Ύ CHj t Isomér I 0,37 Tol : EE (9:1)
244 F L ’J F XX OH \ ζ°'^ΧΧτ^^ύΖχΧ^χ Z T i I Ί X Isomér II 0,48 Tol : EE (9:1)
245 F F / A 7~0 F XX OH. 0 V 1 1 1 ti T 1 <1 < X>__x< x Z—-/ N < J c h“· Diastereomer (smes) 0,5 / 0,56 Tol : EE (9:1)
246 F F / [^S| 7-O OH XX OH χχχ>Ζ\χχ XyZanXx-' < J c »ľH· / Isomér I 0,31 Tol : EE (9:1)
136
Pr. Štruktúra Isomer Rt
247 F F / y-0 OH Y OH o L 1 1 Λ Y Y X |i T I i z-^z N \ J xch3 :h3 Isomer II 0,12 Tol : EE (9:1)
248 F i F γΖ r-O 1 © 1 f.c^zZ/'γΑ^'·^ <J ú c Zh, H3 Isomer (zmes) 0,16 Tol: EE (9:1)
249 F F kZ OH F ,C Aí^/γ*Ν Isomer 11 0,26 PE : EE (9:1)
250 F F ^Z OH F ,C Aí^ Yj N '^^^^γγ Isomer 12 0,19 PE : EE (9:1)
137
Pr. Štruktúra Isomer Rr
251 F F k/ °H F)c Isomer 11 0,23 PE : EE (9:1)
252 F F ΧΥ OH F,C -kzAj N Isomer 112 0,17 PE : EE (9:1)
253 F F XZ OH f3c kxΧγ n 'kzkx^Q \J CH3 Isomer I, racemisch 0,20 PE ; EE (4:1)
254 F 1 k/ OH F ,C Z-'-A5’N Racemische Mischung 0,36 PE : EE (9:1)
138
Fr . Štruktúra Isomer Rr
255 F Isomer II 0,68
/Z\ CH,C12 :
F 1 Xz OH MeOH
Z^y I (8:1)
I -s-X 1 X Z ' N \^0
OH
256 F Isomer I 0,32
X> PE : EE
F 1 kx > OH (9:1)
χΖ\ |
I χχ 1 ΑΧ X f N \ΌΗ. ch3
257 F Isomer II 0,29
Χί PE : EE
F i z^ OH (9:1)
I -Χί 1
F č I -XX 1 Ajs X f N ^ch3 ch3
139
Pr. Štruktúra Isomer Rr
258 F 0,22
y-X, PE : EE
í *J Xy oh (9:1)
1 ΧΖ^Χ/Χ 1
f 3 c 1 xZ II λχ A. A y N \~ch3 ch3
259 F Isomer II 0,15
ZX> 11 PE : EE
F V OH (4:1)
yz\/\ 11
1 As? >-Ύ /x f N xy ^o
CH,
260 F Isomer II 043
II PE : EE
F XX OH (9:1)
/xsz^ II
1 “x/z z*^. Αχ zk -A. ' N X/ χζ ch,
140
Pr. Štruktúra Isomer Rr
261 F Diastereomér 1 0,44
PE : EE
F 1 Y > OH (7:3)
1 1
f3c 1 AS. > N VCH3
ch3
hcA
262 F Diastereomér 2 0,37
PE : EE
F 1 <sz OH (7:3)
i YY 1
f3c' II J 1 AZHjC-/ II z^ N ?CH3
ch3
hcA
263 F 0,15
y PE : EE
f,c- _ F //A l I \ / ' OH (1:1)
/Y 1 / II 1 ''CO-NH —
264 F 0,16
l] PE : EE
FjC-< — F Y 1 I \ — / OH (1:1)
Αλ. L / N II 1 CO-NH —
141
Pr. Štruktúra Isomer Rf
265 F CO-NH 9~F 0,44 PE : EE (3:2)
266 F Z\9n AA- CO-NH F 0,48 PE : EE (3:2)
267 F _ _ F 99 OH (Ύνχ''Ά ch, CH, Isomer I 0,57 Tol : EE (9:0
268 F _ _ F 99 OH A/^N Άγ CH, </ CH, Isome'r II 0,53 Tol : EE (9:1)
142
Pr . Štruktúra Isomer Rf
269 F Horne? I 0,35 Cyc / THF (9:1)
270 F Isomer II 0,30 Cyc : THF (9:1)
271 F F XX OH γΥΥΛγ Enantiome'r I 0,52 Tol : EE (9:1)
272 6 F ‘^ρΥ^ΟΗ —AnaA-ch, \ CHj Enantiomér II 0,51 Tol : EE (9:1)
143
Pr. Štruktúra Isomér R,
273 F
(Τ' ll
F XX II HO
iT \
r' I Jo N' I /
274 F Diastereomér 1
(Τ''' i]
F xx II HO
I ll \
I •'χχχ /O N 1 /
275 F Diastereomér 2
(Τ'' 11
F XS_ II HO
(Τ''' I ll \
f r I J<x N 1 /
144
Pr. Štruktúra Isomer Rf
276 F
1
Mho
I χ<Ρ^Ύ \ 1 )
F3C ' I /Y / / ks ^xk / N x---7
277 F Diastereomér 2 0,37
1 1 PE : EE
f ' O-CO-(CHz)t4-CH3 (10:1)
F,C- /VyJx I J
JsS . —r n
145
Pr. Štruktúra Isomér
278 F Isomér I 0,35
CH2C12/McOH
F i Αχ OH (20:1)
í^il I
F^> F F /A/ I Xx. Z r n \>z° OH
279 F Isomér [ 0,25
AXX PE/EE
F l OH (4:1)
AX^^X I
F\ F I >s- N .0 A
280 F Enantiomér I 0,586
Isomér I Tol/EE
F l x/ OH 78 (9:1)
A Ά í I i
F^x- F A^-X z\ 1 -ÍZ z N C — CHj :Hj
146
Pr. Štruktúra Isomér Rr
281 F Enantiome'r 0,533
II Isome'r Tol/EE
F l A / γ oh I 78 (9:1)
|f aa^A
Fx A>z 1 ^A <zA s --CH,
F' F / c »3
282 F Isome'r II 0,23
PE/EE
F 1 ηγ oh (4:1)
A vA<\ 1
Fx 1' ✓A <^A ^A N A< Ah,
A F o
283 F II a 0,17
|Z> PE/EE
F i A (4:1)
ηΖ oh
|í A/aA^ i
F, zAz 'HjCv 1 A. z >4 N —CH,
F' F HO : CH,
147
Pr. Štruktúra Isomer Rr
284 F Ilb 0,11
PE/EE
F l X> x (4:1)
YY OH
X ]f I
F^ x 1 < z N —CH,
F'' p Ť :h,
HOZ
285 F Isomer II 0,21
PE/EE
F l χο (9:1)
H /vf^ 1
F^ z > X <XX x
N
F'' F
286 F Diastereomer 0,16
<x I Tol/EE
OH 1 <x. s (9:1)
X OH
y II I I
F^ /X y l zxX x
N
F'' F
ŕ
148
Pr . Štr uktiira Isomer Rf
287 F Diastereomér 0,4
X\ 2 Tol/EE
OH í i X- x (9:1)
OH
X K I z\
F„ AS I V Ί X\ x\ >C /
N Y__J
F'' F
288 F Diastereomér 0,59
X> 1 Tol/EE
F [ 1 <> s (9:1)
γ OH
X n i
F., Ä/ x. Z\ Xv X: N ^x >x
F Ί
F ch3 CH,
289 F Diastereomér 0,67
Χχ 2 Tol/EE
F [ 1 <> / (9:1)
Y OH
X ΪΙ i
F,. x Xc x L -<K zk X ^tX \χ ΧγΖ 1
F'' F ÓH, CH,
149
Pr. Štruktúra Isomer Rr
290 F I Diastereome'r 0,22
1 I Cyclohex/EE
F 1 OH (9:1)
Π 1 1
Fv F F ČH, 1 N
291 F Diastereomer 0,15
2 Cyclohex/THF
F 1 OH (9:1)
n i YYy 1
F„ F'' F ÓH, 1 x N
292 F Diastereomer 0,18
B-2 PE/EE
h3cx F í i \s/ OH (9:1)
(Τ' Y | ]/CH’
Fv A^
F F N CH,
150
Pr. Štruktúra Isomer R<
293 F Diastereomer 0,25
B-l PE/EE
H3CxJ I (9:1)
F OH
Λ''' Y j /χγ I
F. F^ F Λΐχ x xA N CH,
294 F Diastereomer 0,26
yA A-1/2 PE/EE
H>CJ F ύΑ OH (9:1)
Y j ^χγ /CH,
F„ F F A<x χ <A^ N CH,
295 F I Diastereomer 0,31
I Yy I I Cvclohex/THF (9:1)
F OH
Λ'' ií i /Vy 1
Fv F'' Ί F A<x Άχ^Υ CH, 1 x N
151
Pr. Štruktúra Isomer Rf
296 F / Diastereomer 0,23
<X> i yX 2 Cyclohex/THF (9:1)
F OH
,Χ^Χχ I
F. F F CH, i y <Y N
297 F 1 Diastereomer 0,355
x^s 1 Cyclohex/THF
□ (9:1)
F T OH
X^ l| χ^^γ I
Y F F I Y Ύ' N
298 F Diastereomer 0,29
XX 2 Cyclohex/THF
II (9:1)
F OH
X^ II XxSx 1
F^ F F /X, 1 y Y N
152
Pr. Štruktúra Isomer Rf
299 F Enantiomer I 0.66
Toluol/EE
F í 1 x/ OH 270 (9:1)
A T YZ\ 1
F-x F 1 F 1 X -J· N
300 F Enantiomer 0.60
11 Tol/EE
F í i OH 270 (9:1)
/A W γ/ΧΧχ 1
F^x F A F 1 X Ά N
301 F Diastereome'r 0,33
AX 1 Cy/EE
F 1 OH (8:2)
A'' n <χγ |
F^zfA F λΧ/ HA^x CH, 1 < Xxk N 5ΤΊ
M
153
Pr. Štruktúra Isomer Rf
302 F Diastereomer 0,28
2 Cy/EE
i] F V OH (8:2)
X ilAll
P^z F AXy \γνγ “ Sxn
u
303 F Diastereomér 0,25
Z?z\| I 2 EE
I 1 0H
zA ΪΤΥ1
P I F z<5>z >H3C^NAy CH, HN
A
u
154
155
Pr . Štruktúra Isomer Rf
306 F Racemát 0,25
Z\ Cy/EE
I x x (8:2)
γ^ oh
y T 1
F^ XO z Ac Z 1 X s
N ψ
F'' F CH, s.
γΧ
u
307 F Diastereomér 0,2
ZA 2 Cy/EE
(6:4)
F A OH
n γζΥ/Χ I
F^ Z H,C. , 1 A z\ X
N
Z F CH, /N\ H,C ]
A
U
156
Pr . Štruktúra Isomér Rf
308 F Diastereomér 0,56
Z\ 2 Cyclohex/THF
OH l OH (7:3)
/T II /Χγ 1
F^ F Ycy CH, 1 < .'ž N
309 F Diastereome'r 0,43
ζΧγ 1 Cyclohex/THF
OH 1 XXy/ OH (7:3)
/Y Π 1
F^ F'' F Ύ,Ο^Υ CH, 1 Y zY N
310 F Diastereomér 0,485
1 Cyclohex/THF
OH 1 Cxľ OH (7:3)
/Τ' Ϊί 1 I
Fv F F 1 Y <Y N
157
Pŕ. Štruktúra Isomer Rr
311 F Diastereome'r 0,60
zZ 2 Cyclohex/THF
OH í i Z/ OH (7:3)
Z /A 1
K F” F /A, 1 Z -Z N
312 F Enantiomer I 0,29
z> Cyclohex/THF
i 296 (7:3)
F OH
(Z n I
F„ Z F CHj 1 \ Z' N
313 F Enantiomer 0,25
zz II Cyclohex/THF
1 . 296 (9:1))
F OH '
zZ^ lí
F^ F F ^z^z CHj kk
158
Pr. Štruktúra Isomer — Rf
314 F Diastereomer 0,57
1 Tol/EE
F 1 OH (9:1)
F θ' ťA ZYjyZA
F-H— F 1 Ύ/ 1 Nl YCH, CH,
315 F Diastereomer 0,59
2 Tol/EE
F II <> > Y OH (9:1)
F 0 ťA Az/A
F-H-- F 1 Αγγ 1 NT L CH, CH,
316 F Enantiomér I 0,75
Z Tol/EE
F l<s j OH 289 (9:1)
F'szz fZ F A,C. II Yn CH, ^A. /\ CH, CH,
159
Pr. Štruktúra Isomer Rr
317 F Enantiomčr 0,60
II Tol/EE
L 1 *? oh . 289 (9:1)
F>/ AXH,C. Jx. X/X/Hi 3 N Y
F l F CH, CH,
318 F Enantiome'r I 0,33
XX Cyclohex/THF
í i 298 (9:1)
1 0H
ί^Ύι,ΓΊ
fX F J 1 Ά>Χ >r—7 N V
319 F Enantiomer 0,29
xx II Cyclohex/THF
l . 298 (9:1)
F 0H
Ποι
F^z fX F J 1 ~ A. A—7 / η< n V
160
ťr . Štruktúra Isomer Rf
320 F Isomer 0,45
ZZY . 295 Tol/EE
1 i (9:1)
OH
X ΪΓ i 1
F F 2 H,C^z ch, l < Z N
321 F Isomer 0,53
χζχ 297 Tol/EE
I (9:1)
OH
Íl li
F^ F F 1 < -Z N
322 F Diastereomér Lichrosorb
ZY A SÍ60-.4.89
F L Y OH n-Heptan.'Ethanol
i Τ’ (99,4/0,6)
F, Z F -X/ AC^X CH, N
161
Pr. Štruktúra Isomér Rf
323 F Diastereomér Lichrosorb
Γ 0 B Si60:5,106
L i OH n-Heptan:Etha-
P nol (99,4/0,6)
F A1C^AnAxq
F ' F CH,
324 F Diastereomér Lichrosorb
l y A Si60:5,877
1 0H n-Heptan-Etha-
F % C nol (99,7/0,3)
F F / η< n \ /
325 F Diastereomér Lichrosorb
p L J B SióO:
1 0H n-Heptan:Etha-
F. C χ<^χ ÍJÍiVa z·*^ z\ ·χ\ \ nol (99,7/0,3)
F' F
326 F Diastereomér 0,15
f ó A Tol/EE
I OH JL I i (9:1)
F F** F Jt. <JL xK \ <r N Vy^0
162
Pr. Štruktúra Isomer Rf
327 F Diastereomer 0,35
í y F B Cyclohex/THF
ťlíSlrx (7:3)
f''Ί F zUL λΥΥ (T N 0
328 F Enantiomér B Chiral
F ó 1 AD:8,096
i I“ 0H n-Hep-
OóČb tan:2-Propanol
F} F (98,5/1,5)
329 F Enantiomér B Chiral
F O 2 AD:10,037
1 OH n-Hep-
y Yy tan:2-Propanol
F 1 F / 1^ N \x (98,5/1,5)
330 F Diastereomer Lichrosorb
F U A Si60:6,780
1 OH n-Heptan:Di-
fl F'*1 F /oib ethylether (90/10)
163
Pr. Štruktúra Isomer
331 F Diastereomér Lichrospher
X B Si 100:12,655
F 1 0K n-Heptan:Etha-
n Ύ X>\ nol
F .γ F*l F γΧ (97:3)
332 F Racemate 0,58
ó Tol/EE
M OH (9:1)
χγΧ/Χ Ti í
F F'l F Λ x Jz\ /<[ N \X
333 F R,S-Isomér 0,34
ó Tol/EE
1 0H (9:1)
II
-W
F CH,
334 F R,S-Isomér 0,42
ó Tol/EE
H CH ii 1 i (9:1)
/^T íl ' ^'Ύ^Υ'Χ
F^> F'**l F X 1 L· N V
164
Pr. Štruktúra Isomér Rf
335 CH, F Isomér I 0,56
rii Tol/EE
H.C'' > M OH (9:1)
Íl ΥΑ/χ íl í
F. ll L Ά n \7
F F Y
336 CHj F Isomér 2 0,6
ΓΪΙ Tol/EE
Η,Χ X M OH (9:1)
íl ll
F Αχ I L X x .
\ N \/
F V-
337 F 0,42
ríi Tol/EE
0 T 0 (9:1)
íl Υύί
F^ II xJ . H,C A A A—,
*/ N \7
F F CH,
338 F í zmes 0,36
A Diastereomérov Cy/EE
F Χ/λ
YHO RS 8:2
Yii XSX;
ll II J /“CH>
F P “T Y Y —
F Y-
165
Pr. Štruktúra Isomer X
339 F zmes 0,45
Y á Diastereomérov Cy/EE
n Tik RS 8:2
P M P _ >< z\ / \ z y n v—' CH,
340 F 0,57
r^X 1 H Tol/EE
Xz „
OH (9:1)
í ΙΙΊΙ
F.. zA^z «,c. A A
» >< n \Z
F CH,
341 F Enantiomér 0,33
F ó 1 Cyclohex/EE
. Xs x 1^ 0 (9:1)
[X ťíhTl
zA^z A A Á A
F X / X< N \Z
F
342 F Enantiome'r 0,36
F ó 2 Cyclohex/EE
. X x* 0 (9:1)
f lYyS
F. z Xy J 11 λ. A <X -t——
F ****l / XA N V/
F
166
Pr. Štruktúra Isomer Rŕ
343 F h,c/\ k y OM F N Isomer (zmes) 0,69 Tol/EE (9:1)
344 Xa
345 £ f ^x—y Diastereome'r RS (zmes) 0,20 Cy/EE (9:1)
346 F Diastereomer RS (zmes) 0,38 Cy:EE (8:2)
167
Pr . Štruktúra Isomer Rp
347 F Diastereomér RS (smes) 0,18 Cy/EE (9:l)
348 f ψ«Ο CH Diastereomer RS (smes) 0,19 Cy/EE (9:1)
349 Diastereomer A Lichrosorb Si60:4,641 n-Heptan:Diethylether (80/20)
350 F Í 0H F 0 n ^^X/7 Diastereomer B Lichrosorb Si60:5,363 n-Heptan:Diethylether (80/20)
168
Pr . Štruktúra Isomér Rr
35l F Enantiomér A Chiralpak
AA 1 II AD: 15,76
F AA OH n-Hep-
n /A Ϊ J tan:2-Propanol
F x f'l F hjcv-Z CH X N (99/1)
352 F Enantiomer B Chiralpak
ó AD:25,57
F AA OH n-Hep-
Π í J tan:2-Propanol
P F*l F HiC^X CH, ''n ' (99/1)
353 F 0,17
ó EE.EtOH
F A OH (9:1)
/A 1 ιίπ
w l Λ N
F CH, Z ''CH,
354 F 0,18
Ζί i] EE:EtOH
F OH 1 (9:1)
/A 11 /A
F r w l Λ N
F CH j H,C CH,
169
Pr . Štruktúra Isomer Rp
355 F 0,39
A Cy.EE
f OH (8:2)
x JLAh.cAL j
1 N
F I F CH. CH,
356 F 0,42
| 1 Cy:EE
F V OH (8:2)
/a aA
F ju
F CH,
357 F 0,94
í A 0 x Cyclohex/EE
1 1 ? A* (8,5:1,5)
I JACC •ξ-CH,
F *1 F CH,
358 F Diastereomér Lichrosorb
[A B Si60:1,737
1 v CH n-Heptan:Etha-
Coó nol
Fl F ŕl N (98,5/1,5)
170
.Pr . Štruktúra Isomer Rf
359 F Diastereomer A Lichrosorb Si60:2,443 n-Heptan:Ethanol (98:2)
360 F oh Enantiomér 1 Chiracel AD:6,212 n-Heptan:2-Propanol (98/2)
361 F OH Enantiomér 2 Chiracel AD:7,062 n-Heptan:2-Propanol (98/2)
362 F oh F\X^x ^^X-X^S Racemat Gromsil ODSB:6,232 0,01 m H3PO4 10 % Acetonitril (Gradient)
-170á-
Pr . štruktúra Isomer A
363 f 0,42
P O OH Cy.EE (8:2)
íl lír
11 A f HJC χΑ < A
N
F CH, 4 A^h,
CH,
364 F 0,25
rx> 1 CH2C12
OH
íl TfS 1
D A F^ /\Y H,C^ s A. J
F^1 I
F CH, s
1.
365 F Lichrosorb
íl Si60:7,00
AA OH n-Heptan:Di-
nr^ íS ethylether
AxA A FjC // IL A N (85/15)
366 F 1 Lichrosorb
ÍJ Si60:6,858
t T OH | n-Heptan:Di-
ΠΓΑ /Y ethylether
FiC ó/ L <*> N (85/15)
171
Príklad 367
2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-7,7-dimetyl-3-(4- trifluórmetylbenzoyl)-7,8-dihydro6H-chinolín-5-ón
843 g 2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-7,7-dimetyl-3-(4- trifluórmetylbenzoyl)-4,6,7,8-tetrahydro-1H-chinolín-5-ónu sa oxiduje za použitia 7 021,3 g burelu (aktivovaného) v 28 I metylénchloridu v priebeh i jednej hodiny pri teplote miestnosti. Po oddelení burelu a oddestilovaní metylénchloridu sa produkt prekryštalizuje z petroléteru. Získa sa takto 618 g kryštálov s čistotou podľa HPLC 9,3 %. Z matečného roztoku po kryštalizácii je možné pomocou chromatografie na silikageli získať za použitia zmesi toluénu a etylesteru kyseliny octovej 4 : 1 ďalších 168 g produktu s rovnakou kvalitou.
T.t.:186°C
DC: Rf = 0,8 (toluén/EE 4: 1).
Príklad 368 [2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxy-7,7-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolín3-yl]-(4-trifluórmetylfenyl)- metanón
172
625,3 g 2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-7,7-dimetyl-3-(4trifluórmetylbenzoyl)-7,8-dihydro-6H-chinolin-5-ónu sa v 6 I tetrahydrofuránu redukuje 56,4 g 1R,2S-aminoindanolu a 800 g bórandietyla.iilínového komplexu pri teplote v rozmedzí 0 °C až -5 °C. Ukončenie reakcie sa vykoná po asi 20 hodinách pomocou 500 ml 1,2-etándiolu. Tetrahydrofurán sa potom oddestiluje, získaná olejovitá kvapalina sa vyberie do etylesteru kyseliny octovej a organická fáza sa po premytí 2 N kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného usuší a zahustí. Získaný zvyšok sa za horúca prekryštalizuje z cyklohexánu. Získa sa takto celkom 574 g bezfarebných kryštálov s čistotou podľa HPLC (e.e. 97,4 %) 99,4 %.
T.t.: 114 °C
DC: Rf = 0,2 (petroléter/EE 9 :1).
Príklad 369 [5-(terc.-butyldimetylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-7,7-dimetyl-
5,6,7,8-tetrahydrochinolín-3-ylj- (4-trifluórmetylfenyl)-metanón
a) 574 g [2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxy-7,7- dimetyl-5,6,7,8tetrahydrochinolín-3-yl]-(4-trifluórmetylfenyl)- metanónu a 522 ml lutidínu, rozpustených v 5,4 I toluénu sa pri teplote v rozmedzí -5 °C až teplota miestnosti nechá reagovať počas asi 2,5 hodiny so zrr :sou 593,2 g terc.butyldimetylsilyltrifluórmetán- sulfonátu a 1 I toluénu. Reakcia sa skonči pomocou 10 % vodného roztoku chloridu amónneho, organická fáza sa premyje 0,1 N kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vysuší sa. Po oddestilovaní rozpúšťadla vo
173 vákuu sa získaný zvyšok prekryštalizuje z etylalkoholu. Získa sa takto celkom 633 g bezfarebných kryštálov s čistotou podľa HPLC (e.e. 98,7 %) 99,2 %.
T.t.: 108 °C
DC: Rf = 0,8 (petroléter/EE 9:1).
b) K 50 mg syn- a 50 mg anti-[5-(terc.-butylsilanyloxy-2- cyklopentyl-4-(4fluórfenyl)-7,7-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro- chinolin-3-yl]-(4-trifluórmetylfenyl)metanolu, rozpustených v 2 ml dichlórmetánu, sa po častiach pridá 320 mg oxidu manganičitého (Merck Best. Nr. 805958, 90 %, zrážaný, aktívny) a reakčná zmes sa mieša po dobu 7 hodín. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa nanesie na stĺpec silikagelu pre okamihovú chromatografiu. Po chromatografii za použitia zmesi petroléteru a etylesteru kyseliny octovej 15 : 1 sa získa 93 mg produktu.
DC: Rf = 0,6 (petroléter/EE 9:1).
Príklad 370 [5-(terc.-butyldimetylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-7,7-dimetyl-
5,6,7,8-tetrahydrochinolín-3-yl]- (4-trifluórmetylfenyl)-metanol
K 9 g [5-(terc.-butyldimetylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4-(4- fluórfenyl)-7,7dimetyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolín-3-yl]-(4- trifluórmetylfenyl)-metanónu, rozpusteným v 60 ml toluénu, sa prikvapká 16,5 ml roztoku nátrium-bis-(2metoxyetoxy)-dihydro- aluminátu (65 % v toluéne). Reakcia sa skonči po 3,5 hodinách pomocou metylalkoholu, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej,
174 organická fáza sa premyje roztokom vínanu sodno - draselného a nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a usuší sa. Po oddestilovani rozpúšťadla vo vákuu sa získaný zvyšok prekryštalizuje z petroléteru. Získa sa celkom 4,8 g bezfarebných kryštálov s čistotou podľa HPLC (e.e. 99,0 %) 99,4 %. Z matečného roztoku po kryštalizácii je možné pomocou chromatografie na silikageli za použitia zmesi petroléteru a etylesteru kyselín'' octovej 9 : 1 získať ďalšie 1,8 g produktu rovnakej kvality.
T.t.: 142 °C
DC: Rf = 0,8 (petroléter/EE 9:1).
Príklad 371
5-(terc.-butyldimetylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-3-[fluór-(4-trifluórmetylfenyl)-metyl]-7,7- dimetyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolín
K 3,8 g [5-(terc.-butyldimetylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4- (4-fluórfenyl)7,7-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolín-3-yl]-(4 trifluórmetylfenyl)-metanolu, rozpusteným v 37,8 ml toluénu, sa pri teplote -5 °C prikvapká 1,46 g dimetylaminosíratrifluoridu, rozpustených v 10 ml toluénu. Reakcia sa skončí po 30 minútach pomocou nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a organická fáza sa ešte raz premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vysuší sa. Po oddestilovani rozpúšťadla vo vákuu sa získaný zvyšok prekryštalizuje z etylalkoholu. Získa sa celkom· 3,33 g bezfarebných kryštálov s čistotou podľa HPLC 99,4 %. Z matečného roztoku po kryštalizácii je možné pomocou chromatografie na silikageli za použitia zmesi
175 petroléteru a etylesteru kyseliny octovej 10 : 1 získať ďalších 0,26 produktu rovnakej kvality.
T.t.: 128 °C
DC: Rf = 0,8 (petroléter/EE 9:1).
Príklad 372
5-(terc.-butyldimetylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4-(4- fluórfenyl)-3-[fluór-(4-trifluórmetylfenyl)-metyl]-7,7- dimetyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolín
g [5-(terc.-butyldimetylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4-(4- fluórfenyl)-7,7dimetyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolín-3-yl]-(4- trifluórmetylfenyl)-metanolu a 2,14 ml N.N-dietyl-1,1,2,3,3,3- hexafluórpropylamínu sa pod argónovou atmosférou mieša v 25 ml toluénu po dobu 18 hodín pri teplote 60 °C. Spracovanie sa vykoná vliatím do nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, oddelením organickej fázy novou extrakciou nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysušením a zahustením vo vákuu. Získaný zvyšok sa prekryštalizuje z horúceho etylalkoholu a po usušení sa získa 1,3 g bezfarebných kryštálov s čistotou podľa HPLC 99,4 %. Z matečného roztoku po kryštalizácii je možné získať chromatografiou na silikageli za použitia zmesi petroléteru a etylesteru kyseliny octovej 10:1 ďalších 0,3 g produktu rovnakej kvality.
Príklad 373
2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-3-[fluór-(4-trifluórmetyl- fenyl)-metyl]-7,7-dimetyl-
5,6,7,8-tetrahydrochinolín-5-ol
176
110 g 5-(terc.-butyldimetylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4-(4- fluórfenyl)-3[fluór-(4-trifluórmetylfenyl)-metyl]-7,7-dimetyl- 5,6,7,8-tetrahydrochinolínu sa mieša po dobu 2 hodiny pri teplote 40 °C v zmesi 913 ml 5 N kyseliny chlorovodíkovej, 1 364 ml metylalkoholu a 902 ml tetrahydrofuránu. Spracovanie sa vykoná vliatím do nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrakciou etylesterom kyseliny octovej. Organické fázy sa po novom premytí nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného vysušia. Po oddestilovaní rozpúšťadla vo vákuu sa získaný zvyšok prekryštalizuje z cyklohexánu. Po usušení za vákua olejovej vývevy sa získa celkom 71,1 g bezfarebných kryštálov s čistotou podľa HPLC (e.e. 99,5 %) 99,4 %. Z matečného roztoku po kryštalizácii je možné získať chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi petroléteru a etylesteru kyseliny octovej 7 : 1 ďalších 10,8 g produktu rovnakej kvality.

Claims (11)

1. Cykloalkanopyridíny všeobecného vzorca I (I), v ktorom
A znamená arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne až päťkrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, nitroskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou -'kýlovou, acylovou, hydroxyalkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 7 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR3R4, pričom
R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami,
D znamená arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou alebo znamená zvyšok vzorca alebo
R9 - T - V - X pričom
178
R5, r6 a R^ znamenajú nezávisle od seba cykloalkylovú skupinu s 3 až
6 uhlíkovými atómami, alebo arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenný až sedemčlenný aromatický, prípadne benzokondenzovaný, nasýtený alebo nenasýtený, monocyklický, bicyklický alebo tricyklický heterocyklus s až 4 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej atómy síry, dusíka a/alebo kyslíka, pričom cyklóny, v prípade dusík obsahujúcich kruhov tiež cez N-funkciu, sú až päťkrát rovnako alebo rôzne substituované atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, hydroxyskupinou, nitroskupinou, karboxylovou skupinou, kyanoskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, acylovou, alkyltio-, alkylalkoxylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo arylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou substituovanou arylovou skupinou so vždy 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo prípadne benzokondenzovaným, aromatickým päťčlenným až sedemčlenným heterocyklom s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej atóm síry, dusíka a/alebo kyslíka a/alebo sú substituované skupinou vzorca -OR1^. -SRA -SO2RI2 alebo NR^rM, pričom
R10, R11 a R12 znamenajú nezávisle od seba arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá samotná je až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná fenylovou skupinou, atómom halogén alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami a
Rl3aR14 sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R^ a r4 alebo
R5 a/alebo r6 znamenajú zvyšok vzorca
179 alebo
R7 znamená vodíkový atóm alebo atóm halogénu a
R8 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, azidoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu alebo alkylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo zvyšok vzorca -NR^r16i pričom
R15aRl6 sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R3 a R4, alebo
R7 a R8 tvoria spoločne zvyšok vzorca =0 alebo =NR17, pričom
R17 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkoxylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami,
L znamená priamy alebo rozvetvený alkylénový alebo alkenylénový reťazec so vždy až 8 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne až dvakrát substituované hydroxyskupinou,
T a X sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec s až 8 uhlíkovými atómami, alebo
T alebo X tvoria väzbu a znamená kyslíkový atóm, atóm síry alebo skupinu -NR”!8, pričom
180 R18 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu,
E znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo hydroxyskupinou alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atóme m halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou a a R^ tvoria spoločne priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec s až
7 uhlíkovými atómami, ktorý musí byť substituovaný karbonylovou skupinou a/alebo zvyškom vzorca
OH (CHz)a ch2 13 0_CH o-γ —or19- alebo 1,2 ?'^'(CR20R21)b | I , v , I | pričom a a b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 1, 2 alebo 3, r19 znamená vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, priamu alebo rozvetvenú silylalkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovou skupinou, ktorá samotná môže byť substituovaná atómom halogénu, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo fenylovou alebo tetrazolovou skupinou substituovanou fenylovou skupinou,
181 a alkylová skupina je prípadne substituovaná tiež skupinou vzorca -OR22, pričom
R22 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu, alebo
R19 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 20 uhlíkovými atómami alebo benzoylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou alebo trifluórmetoxyskupinou alebo znamená priamu alebo rozvetvenú fluóracylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami a s 9 atómami fluóru a
R20 a R21 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo
R20 a R2*· tvoria spoločne trojčlenný až šesťčlenný karbocyklus, a vytvorené karbocykly môžu byť, prípadne tiež geminálne, prípadne až šesťkrát rovnako alebo rôzne substituované trifluórmetylovou skupinou, hydroxyskupinou, nitrilovou skupinou, atómom halogénu, karboxylovou skupinou, nitroskupinou, azidoskupinou, kyanoskupinou, cykloalkylovou alebo cykloalkoxylovou skupinou so vždy 3 až 7 uhlíkovými atómami, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou, alkoxylovou alebo alkyliio-skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá samotná je až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, benzoylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, oxyacylovou alebo karboxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovou skupinou, ktorá samotná môže byť substituovaná atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou,
182 a/alebo vytvorené karbocykly sú, tiež geminálne, pripadne až päťkrát, rovnako alebo rôzne substituované fenylovou, benzoylovou, tiofenylovou alebo sulfonylbenzylovou skupinou, ktoré samotné sú pripadne substituované atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo nitroskupinou, a/alebo sú pripadne substituované zvyškom vzorca
1,2-(CH2)c-,-SO2-C6H5,-(CO)dNR23R24 alebo =0, pričom c znamená číslo 1,2,3 alebo 4, d znamená číslo O alebo 1 a
R23 a R24 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, fenylovou skupinou alebo nitroskupinou, a/alebo sú vytvorené karbocykly prípadne substituované spiro-pripojeným zvyškom vzorca
W-Y <
W-Y* pričom
W znamená buď kyslíkový atóm alebo atóm síry,
183
Y a Y' tvoria spoločne dvojčlenný až šesťčlennú, priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec, e znamená číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7, f znamená číslo 1 alebo 2,
R25, R26, R27, R28, R29, R30 a R31 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, trifluórmetylovú skupinu, fenylovú skupinu, atóm halogénu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo
R25 a R26 alebo R27 a R28 tvoria spoločne priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec s až 6 uhlíkovými atómami alebo
R25 a R28 alebo R27 a R28 tvoria spoločne zvyšok vzorca
W — CH_
I
W — (CH2) v ktorom má W vyššie uvedený význam a g znamená číslo 1,2,3, 4, 5, 6 alebo 7 a
R32 a R33 tvoria spoločne trojčlenný až sedemčlenný heterocyklus, ktorý obsahuje kyslíkový atóm, atóm síry alebo skupinu vzorca SO, SO2 alebo NR34, pričom r34 znamená vodíkový atóm, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
184 a ich soli a N-oxidy s výnimkou zlúčeniny 5(6H)-chinolón-3- benzoyl-7,8dihydro-2,7,7-trimetyl-4-fenylu.
2. Cykloalkanopyridíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom
A znamená naftylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami,
D znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, nitroskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou alebo znamená zvyšok vzorca
R5-L-, alebo R9 -T V - X pričom
R5, r6 a R^ znamenajú nezávisle od seba cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, pyridylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, indolylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu, fenoxantiin-2-ylovú skupinu, benzoxazolylovú skupinu, furylovú skupinu, chinolylovú skupinu alebo purín-8-ylovú skupinu, pričom cyklény, prípadne dusík obsahujúcich kruhov tiež cez N-funkciu, sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou skupinou, trií uórmetoxyskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, acylovou, alkyltio-, alkylalkoxylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo
185 triazolylovou skupinou, tetrazolylovou skupinou, benzoxatiazolylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou substituovanou fenylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, a/alebo sú substituované skupinou vzorca -OR-*8, -δΡΎ SO2R^, pričom
R10, R11 a R12 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú fenylovú skupinu, ktorá samotná je až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná fenylovou skupinou, atómom fluóru alebo chlóru alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, alebo
RS a/alebo R8 znamenajú zvyšok vzorca
R7 znamená vodíkový atóm alebo atóm fluóru, chlóru alebo brómu a
R8 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, azidoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxylovú alebo alkylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo zvyšok vzorca -NR^R^8, pričom
R15 a R16 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo
186
R7 a r8 tvoria spoločne zvyšok vzorca =0 alebo =NR^7, pričom
R17 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkoxylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami,
L znamená priamy alebo rozvetvený alkylénový alebo alkenylénový reťazec so vždy až 6 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne až dvakrát substituované hydroxyskupinou,
T a X sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec s až 6 uhlíkovými atómami, alebo
T alebo X tvoria väzbu a
V znamená kyslíkový atóm, atóm síry alebo skupinu -NR18, pričom r18 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu,
E znamená cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skuninu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo cykloheptylovú skupinu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je pripadne substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou alebo cykloheptylovou skupinou, alebo hydroxyskupinou alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru alebo chlóru alebo trifluórmetylovou skupinou a
R1 a R2 tvoria spoločne priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec s až
6 uhlíkovými atómami, ktorý musí byť substituovaný karboxylovou skupinou a/alebo zvyškom vzorca
OH alebo I — OR19 1.2 O (CR2°R21)b
187 pričom a a b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 1, 2 alebo 3,
R19 znamená vodíkový atóm, cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú silylalkylovú skupinu s až 7 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovou skupinou, ktorá samotná môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo fenylovou alebo tetrazolovou skupinou substituovanou fenylovou skupinou, a alkylová skupina je prípadne substituovaná tiež skupinou vzorca -OR22, pričom
R22 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu, alebo r19 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 18 uhlíkovými atómami alebo benzoylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou alebo trifluórmetoxyskupinou alebo znamená priamu alebo rozvetvenú fluóracylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami a
R20 a R21 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo
188 r20 a r21 tvoria spoločne cyklopropylový, cyklobutylový, cyklopentylový, cyklohexylový alebo cykloheptylový kruh, a vytvorené karbocykly môžu byť prípadne až päťkrát rovnako alebo rôzne, prípadne tiež geminálne, substituované trifluórmetylovou skupinou, hydroxyskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, karboxylovou skupinou, nitroskupinou, azidoskupinou, kyanoskupinou, cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, cyklopropoxyskupinou, cyklopentyloxyskupinou, cyklohexyloxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou, alkoxylovou alebo alkyltioskupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo priame j alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá samotná je až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, benzoylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo oxyacylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovou skupinou a/alebo fenylovou skupinou, ktorá samotná môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou, a/alebo vytvorené karbocykly sú, tiež geminálne, prípadne až štyrikrát, rovnako alebo rôzne substituované fenylovou, benzoylovou, tiofenylovou alebo sulfonylbenzylovou skupinou, ktoré samotné sú prípadne substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo nitroskupinou, a/alebo sú prípadne substituované zvyškom vzorca
1,2-(CH2)c-. -SO2-C6H5, -(CO)jNR23r24 a|ebo =0, pričom c znamená číslo 1, 2, 3 alebo 4, d znamená číslo O alebo 1 a
189
R23 a R24 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, a/alebo sú vytvorené karbocykly pripadne substituované spiro-pripojeným zvyškom vzorca pričom
W znamená buď kyslíkový atóm alebo atóm síry,
Y a Y' tvoria spoločne dvojčlenný až päťčlenný, priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec, e znamená číslo 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, f znamená číslo 1 alebo 2, r25 r26 r27 r28 r29 r30 a r31 sq rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, trifluórmetylovú skupinu, fenylovú skupinu, atóm fluóru, chlóru alebo brómu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami, alebo
R25 a R26 alebo R27 a R28 tvoria spoločne priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec s až 5 uhlíkovými atómami alebo
190
R25 a r26 alebo r27 a r28 tvoria spoločne zvyšok vzorca
W— CH,
I
W—— (CH2) v ktorom má W vyššie uvedený význam a g znamená číslo 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 a ich soli a N-oxidy s výnimkou zlúčeniny 5(6H)-chinolón-3- benzoyl-7,8dihydro-2,7,7-trimetyl-4-fenylu.
3. Cykloalkanopyridiny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom
A znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami,
D znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, nitroskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou skupinou alebo znamená zvyšok vzorca r5-Lpričom alebo R9 - T - V - X
PS, r6 a znamenajú nezávisle od seba cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu,
191 alebo fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, pyridylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, indolylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu, fenoxantiin-2-ylovú skupinu, benzoxazolylovú skupinu, furylovú skupinu, chinolylovú skupinu alebo purín-8-ylovú skupinu, pričom cyklóny, prípadne dusík obsahujúcich kruhov tiež cez N-funkciu, sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované atómom fluóru alebo chlóru, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkyltio-, alkylalkoxylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo triazolylovou skupinou, tetrazolylovou skupinou, benzoxatiazolylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou substituovanou fenylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, a/alebo sú substituované skupinou vzorca -OR10, -SR A -SO2RI2, pričom
R1O, R11 a R12 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú fenylovú skupinu, ktorá samotná je až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná fenylovou skupinou, atómom fluóru alebo chlóru alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, alebo
R5 a/alebo r6 znamenajú zvyšok vzorca
R7 znamená vodíkový atóm alebo atóm fluóru a
RS znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, azidoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu,
192 priamu alebo rozvetvenú alkoxylovú skupinu alebo alkylovú skupinu so vždy až
4 uhlíkovými atómami alebo zvyšok vzorca -NR13R16, pričom
R13a R16 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, alebo
R7 a R3 tvoria spoločne zvyšok vzorca =0 alebo =NR17,
pričom R17 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkoxylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami, L znamená priamy alebo rozvetvený alkylénový alebo alkenylénový
reťazec so vždy až 5 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne až dvakrát substituované hydroxyskupinou,
T a X sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec s až 3 uhlíkovými atómami, alebo
T alebo X tvoria väzbu a
V znamená kyslíkový atóm, atóm síry alebo skupinu -NR1 θ, pričom r18 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami,
E znamená cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu alebo fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou a
193
R1 a R2 tvoria spoločne priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec s až
5 uhlíkovými atómami, ktorý musí byť substituovaný karbonylovou skupinou a/alebo zvyškom vzorca (CHA----CH2 i I
1,3 0-CH.
0R'9 alebo pričom a a b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 1, 2 alebo 3, r19 znamená vodíkový atóm, cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú silylalkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je pripadne substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou, alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atómami alebo fenylovou skupinou, ktorá samotná môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórme oxyskupinou alebo fenylovou alebo tetrazolovou skupinou substituovanou fenylovou skupinou, a alkylová skupina je prípadne substituovaná tiež skupinou vzorca -OR22, pričom
R22 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu, alebo r19 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 15 uhlíkovými atómami alebo benzoylovú skupinu, ktorá je prípadne
194 substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou alebo trifluórmetoxyskupinou alebo znamená priamu alebo rozvetvenú fluóracylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a
R20 a R21 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, alebo
R20 a r21 tvoria spoločne cyklopropylový, cykiopentylový alebo cyklohexýlový kruh, a vytvorené karbocykly môžu byť prípadne až štyrikrát rovnako alebo rôzne, prípadne tiež geminálne, substituované trifluórmetylovou skupinou, hydroxyskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, karboxylovou skupinou, azidoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, cyklopropyiovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, cyklopropoxyskupinou, cyklopentyloxyskupinou, cyklohexyloxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou, alkoxylovou alebo alkyltioskupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá samotná je až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, benzoylovou skupinoi, metoxyskupinou, oxyacetylovou skupinou a/alebo fenylovou skupinou, ktorá samotná môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou, a/alebo vytvorené karbocykly sú, tiež geminálne, prípadne až štyrikrát, rovnako alebo rôzne substituované fenylovou, benzoylovou, tiofenylovou alebo sulfonylbenzylovou skupinou, ktoré samotné sú prípadne substituované atómom fluóru, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo nitroskupinou, a/alebo sú prípadne substituované zvyškom vzorca
195
1,2-(CH2)c-> -SO2-C6H5, -(CO)dNR23R24 alebo =0, pričom c znamená číslo 1,2,3 alebo 4, d znamená číslo O alebo 1 a
R23 a R24 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, a/alebo sú vytvorené karbocykly prípadne substituované spiro-pripojeným zvyškom vzorca pričom
W znamená buď kyslíkový atóm alebo atóm síry,
Y a Y' tvoria spoločne dvojčlenný až šesťčlenný, priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec, e znamená číslo 1, 2, 3, 4 alebo 5, f znamená číslo 1 alebo 2, r25( r26 r27 r28( r29 r30 a r31 sd rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, trifluórmetylovú skupinu, fenylovú skupinu, atóm
196 fluóru, chlóru alebo brómu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo
R25 a R28 alebo R27 a R28 tvoria spoločne priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec s až 4 uhlíkovými atómami alebo
R25 a R28 alebo R27 a R28 tvoria spoločne zvyšok vzorca
W — CH, (
W —(CH2) v ktorom má W vyššie uvedený význam a g znamená číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7, a ich soli a N-oxidy s výnimkou zlúčeniny 5(6H)-chinolón-3- benzoyl-7,8dihydro-2,7,7-trimetyl-4-fenylu.
4. Cykloalkanopyridíny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 3 ako lieky.
5. Spôsob výroby cykloalkanopyridínov podľa nárokov 1 až 3, všeobecného vzorca I, vyznačujúci sa tým, že [A] v prípade, že D neznamená arylovú skupinu, syntetizuje v zlúčeninách všeobecného vzorca II
A
OHC. Á .R1 (II),
197 v ktorom majú A, E, R^ a R2 vyššie uvedený význam, pomocou organokovových činidiel v zmysle Grignardovej, Wittigovej alebo organolítnej reakcie substituent D v inertných rozpúšťadlách, alebo v prípade, že D znamená zvyšok vzorca R9-T-V-X, v ktorom znamená V kyslíkový atóm, [B] sa buď nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca III
HO v ktorom majú A, E, X, R”* a R2 vyššie uvedený význam, so zlúčeninami všeobecného vzorca IV
R9 - T - Z (IV), v ktorom majú R9 a T vyššie uvedený význam a
Z znamená atóm halogénu, výhodne chlóru alebo brómu, v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti bázy a/alebo pomocného činidla, alebo [C] sa zlúčeniny všeobecného vzorca III prevedú najprv reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca V
O 3S ľ
R35---S — Cl (V),
II o
198 v ktorom R35 znamená priamu alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, na zlúčeniny všeobecného vzorca VI — O2SO
R’
R2 (VI), v ktorom majú A, E, X, R\ a R33 vyššie uvedený význam, a potom sa nechajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca VII (VII), v ktorom majú r9, T a V vyššie uvedený význam, a prípadne sa odštepia ochranné skupiny, alebo [D] sa v prípade zlúčenín všeobecného vzorca la
F A OH rsX. Ó /R35 EX N F ť7
(la) v ktorom majú A a R3 vyššie uvedený význam a
R36 a R37 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú trifluórmetylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, azidoskupinu, kyanoskupinu, cykloalkylovú alebo cykloalkoxylovú skupinu so vždy 3 až 7 uhlíkovými atómami, priamu alebo
199 rozvetvenú alkoxykarbonylovú, alkoxylovú alebo alkyltio-skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú, benzoylovú, tiofenylovú alebo sulfonylbenzylovú skupinu, ktoré sú pripadne substituované atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo nitroskupinou, alebo r36 a r37 znamenajú niektorý z vyššie uvedených spiro-pripojených
zvyškov vzorcov R3’ R2\ o26 w-y \ R W-Y· ' AcrV), , O=° alebo <R Y-(CR29R3o)( · '---' R33
v ktorých majú W, Y, Y', R25, R26, R27, R23, e, R29, R30, R31, R32 a R33 vyššie uvedený význam, oxidujú zlúčeniny všeobecného vzorca VIII (VIII) v ktorom majú R3, R3®, R37, A a E vyššie uvedený význam, najprv na zlúčeniny všeobecného vzorca IX
O II A O R6^ A IJ -R36 E N F ť7
(IX) v ktorom majú r6, R33, R37, A a E vyššie uvedený význam
200 tieto sa v nasledujúcom kroku nechajú zreagovať asymetrickou redukciou na zlúčeniny všeobecného vzorca X (X) v ktorom majú R®, R3®, r37 a a E vyššie uvedený význam, tieto sa potom zavedením ochrannej skupiny hydroxyskupiny prevedú na zlúčeniny všeobecného vzorca XI (Xi) v ktorom majú R6, R36, R3?, A a E vyššie uvedený význam a r38 znamená ochrannú skupinu hydroxyskupiny, výhodne zvyšok vzorca • SíR39r40r41, pričom r39, r40 a r41 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, z týchto sa v nasledujúcom kroku vyrobia diastereoselektívnou redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca XII
201 (XII) v ktorom majú R6 7 8, R36, r37_ r38 a a E vyššie uvedený význam, potom sa zavedením fluórových substituentov pomocou fluoračných činidiel, ako je napríklad DAST a SF^deriváty, vyrobia zlúčeniny všeobecného vzorca
XIII (XIII) v ktorom majú R®, r36, r37_ R38, a a E vyššie uvedený význam, a nakoniec sa ochranná skupina hydroxyskupiny odštepí pomocou známych metód, a prípadne sa substituenti, uvedení pod D, E a/alebo R1 a R2 obmeňujú alebo zavádzajú pomocou zvyčajných metód.
6. Lieky, obsahujúce aspoň jeden cykloalkanopyridín všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 3, ako i farmakologicky prijateľné pomocné činidlá.
7. Lieky podľa nároku 6 na ošetrenie artériosklerózy a dyslipidémie.
8. Použitie cykloalkanopyridínu všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 3 pre výrobu liekov.
202
9. Použitie podľa nároku 8 na výrobu liekov na ošetrenie artériosklerózy a dyslipidémií.
10. Medziprodukty na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 3, ktorými sú zlúčeniny zo skupiny zahrňujúcej:
a) 3-amino-3-cyklopentyl-1-(4-trifluórmetylfenyl)-propenón vzorca
b) 2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-7,7-dimetyl-3-(4-trifluórmetylbenzoyl)-4,6,7,8tetrahydro-1 H-chinolín-5-ón vzorca
c) 2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-7,7-dimetyl-3-(4-trifluórmetylbenzoyl)-7,8dihydro-6H-chinolín-5-ón vzorca
d) [2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxy-7,7-dimetyl- 5,6,7,8-tetrahydrochinolín-3-yl]-(4-trifluórmetylfenyl) metanón vzorca
203
e) [5-(terc.-butyldimetylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-7,7-dimetyl-
5,6,7,8-tetrahydrochinolín- 3-yl]-(4-trifluórmetylfenyl) metanón vzorca
f) [5-(terc.-butyldimetylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4- (4-fluórfenyl)-7,7-dimetyl-
5,6,7,8-tetrahydrochinolín- 3-yl]-(4-trifluórmetylfenyl) metanol vzorca
g) 5-(terc.-butyldimetylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-3-[fluór-(4trifluórmetylfenyl)-metyl]- 7,7-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolín vzorca
204
11. Cykloalkanopyridín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je
2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-3-[fluór-(4-trifluór- metyl- feny')-metyl]-7,7-dimetyl-
5,6,7,8-tetrahydrochinolín-5-ol vzorca
SK927-97A 1996-07-08 1997-07-07 Cycloalkanopyridines, method of production thereof, pharmaceutical compositions containing the said and use thereof SK284213B6 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19627419A DE19627419A1 (de) 1996-07-08 1996-07-08 Cycloalkano-pyridine
DE19707199A DE19707199A1 (de) 1997-02-24 1997-02-24 Neues Verfahren zur Herstellung von Cycloalkanopyridinen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK92797A3 true SK92797A3 (en) 1998-01-14
SK284213B6 SK284213B6 (en) 2004-11-03

Family

ID=26027303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK927-97A SK284213B6 (en) 1996-07-08 1997-07-07 Cycloalkanopyridines, method of production thereof, pharmaceutical compositions containing the said and use thereof

Country Status (37)

Country Link
US (1) US6069148A (sk)
EP (1) EP0818448B8 (sk)
JP (1) JP4146531B2 (sk)
KR (1) KR100473299B1 (sk)
CN (1) CN1175574A (sk)
AR (1) AR007729A1 (sk)
AT (1) ATE254106T1 (sk)
AU (1) AU728136B2 (sk)
BG (4) BG63692B2 (sk)
BR (1) BR9703884A (sk)
CA (1) CA2209640C (sk)
CO (1) CO4890849A1 (sk)
CU (1) CU22771A3 (sk)
CZ (1) CZ292031B6 (sk)
DE (1) DE59710982D1 (sk)
DK (1) DK0818448T3 (sk)
DZ (1) DZ2261A1 (sk)
EE (1) EE04342B1 (sk)
ES (1) ES2210417T3 (sk)
HR (1) HRP970330B1 (sk)
HU (1) HUP9701169A3 (sk)
ID (1) ID20376A (sk)
IL (1) IL121236A (sk)
MA (1) MA24262A1 (sk)
MY (1) MY118207A (sk)
NO (1) NO308844B1 (sk)
NZ (1) NZ328261A (sk)
PE (1) PE96898A1 (sk)
PL (1) PL320952A1 (sk)
PT (1) PT818448E (sk)
RU (1) RU2194698C2 (sk)
SK (1) SK284213B6 (sk)
TN (1) TNSN97115A1 (sk)
TR (1) TR199700585A2 (sk)
TW (1) TW575566B (sk)
UA (1) UA52594C2 (sk)
YU (1) YU28997A (sk)

Families Citing this family (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6268392B1 (en) 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
DE19709125A1 (de) * 1997-03-06 1998-09-10 Bayer Ag Substituierte Chinoline
MA24643A1 (fr) * 1997-09-18 1999-04-01 Bayer Ag Tetrahydro-naphtalenes substitues et composes analogues
DE19741399A1 (de) 1997-09-19 1999-03-25 Bayer Ag Tetrahydrochinoline
US6147089A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
GT199900147A (es) * 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6140342A (en) * 1998-09-17 2000-10-31 Pfizer Inc. Oxy substituted 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6147090A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US6197786B1 (en) 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
PT1140185E (pt) 1998-12-23 2003-10-31 Searle Llc Combinacoes de inibidores de proteina de transferencia de ester de colesterilo com agentes sequestrantes de acido biliar para indicacoes cardiovasculares
IL143943A0 (en) 1998-12-23 2002-04-21 Searle Llc Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and bile acid sequestering agents for cardiovascular indications
ATE242007T1 (de) 1998-12-23 2003-06-15 Searle Llc Kombinationen von cholesteryl ester transfer protein inhibitoren und nicotinsäure derivaten für kardiovaskuläre indikationen
US6462091B1 (en) 1998-12-23 2002-10-08 G.D. Searle & Co. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and HMG coA reductase inhibitors for cardiovascular indications
EA005815B1 (ru) 1998-12-23 2005-06-30 Джи.Ди.Сирл Ллс Комбинация ингибиторов транспорта желчных кислот в подвздошной кишке и ингибиторов белка, переносящего эфиры холестерина, для сердечно-сосудистых показаний
HUP0104793A2 (en) 1998-12-23 2002-06-29 Searle Llc Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
ATE242009T1 (de) 1998-12-23 2003-06-15 Searle Llc Kombinationen von cholesteryl ester transfer protein inhibitoren und fibronsäure derivaten für kardiovaskuläre indikationen
US6924313B1 (en) 1999-09-23 2005-08-02 Pfizer Inc. Substituted tertiary-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US20010018446A1 (en) 1999-09-23 2001-08-30 G.D. Searle & Co. Substituted N-Aliphatic-N-Aromatictertiary-Heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6677341B2 (en) 1999-09-23 2004-01-13 Pharmacia Corporation (R)-Chiral halogenated substituted heteroaryl benzyl aminoalcohol compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
AU2001240115A1 (en) 2000-03-10 2001-09-24 Pharmacia Corporation Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines
US7115279B2 (en) 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
EP1269994A3 (en) 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
WO2003000238A1 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug
EP1404300B1 (en) 2001-06-22 2009-09-30 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of dispersions of drugs and neutral polymers
DE10148436A1 (de) * 2001-10-01 2003-04-17 Bayer Ag Tetrahydrochinoline
WO2003040127A1 (en) 2001-11-02 2003-05-15 G.D. Searle Llc Novel mono- and di-fluorinated benzothiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (asbt) and taurocholate uptake
FR2832919B1 (fr) 2001-12-04 2004-02-20 Imv Technologies Seringue d'injection du contenu d'une paillette pour l'insemination artificielle d'un animal ou le transfert embryonnaire
MXPA04005864A (es) * 2001-12-19 2004-10-29 Atherogenics Inc Derivados de charcona y su uso para tratar enfermedades.
AU2002361811A1 (en) 2001-12-19 2003-07-09 Atherogenics, Inc. 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propyn-1-ones and their use to treat disorders
WO2003061604A2 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Pharmacia Corporation Novel alkyl/aryl hydroxy or keto thiepines.
MXPA04007438A (es) 2002-02-01 2004-10-11 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de dispersiones amorfas de farmacos y materiales que forman microfases lipofilas.
PL371416A1 (en) * 2002-02-01 2005-06-13 Pfizer Products Inc. Controlled release pharmaceutical dosage forms of a cholesteryl ester transfer protein inhibitor
AR038375A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
US20040181075A1 (en) * 2002-12-19 2004-09-16 Weingarten M. David Process of making chalcone derivatives
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
WO2004056358A1 (en) 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor
WO2004082593A2 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Japan Tobacco Inc. Pharmaceutical compositions of cetp inhibitors
AU2004222436A1 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Japan Tobacco Inc. Method for increasing the oral bioavailability of S-(2-(((1- (2-ethylbutyl) cyclohexyl)carbonyl) amino) phenyl)-2-methylpropanethioate
US20040204450A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-14 Pfizer Inc Quinoline and quinoxaline compounds
TWI494102B (zh) * 2003-05-02 2015-08-01 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
EA009646B1 (ru) 2003-05-30 2008-02-28 Рэнбакси Лабораториз Лтд. Замещённые производные пиррола и их применение в качестве ингибиторов hmg-coa
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
CA2532931A1 (en) 2003-08-04 2005-02-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drugs and lipophilic microphase-forming materials
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
US7371759B2 (en) 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
RU2330682C2 (ru) * 2003-09-26 2008-08-10 Джапан Тобакко Инк. Способ ингибирования продуцирования остаточных липопротеинов
EA200600737A1 (ru) 2003-10-08 2006-10-27 Эли Лилли Энд Компани Соединения и способы для лечения дислипидемии
US7317109B2 (en) 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7576121B2 (en) 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
ES2524916T3 (es) 2003-11-12 2014-12-15 Sino-Med International Alliance, Inc. Compuestos heterocíclicos de ácido borónico
US7767828B2 (en) 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7420059B2 (en) 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7253283B2 (en) 2004-01-16 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
AU2005230915A1 (en) 2004-03-26 2005-10-20 Eli Lilly And Company Compounds and methods for treating dyslipidemia
MY139887A (en) * 2004-04-02 2009-11-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Tetrahydronaphthyridine derivatives and a process for preparing the same.
WO2006004903A2 (en) * 2004-06-28 2006-01-12 Atherogenics, Inc. 1,2-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof
WO2006017292A1 (en) 2004-07-12 2006-02-16 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
US7517991B2 (en) 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
BRPI0519602A2 (pt) * 2004-12-18 2009-02-25 Bayer Healthcare Ag derivados de tetrahidroquinolina substituÍdos com 4-cicloalquila e seu uso como medicamento
DE102004060997A1 (de) * 2004-12-18 2006-06-22 Bayer Healthcare Ag Chemische Verbindung und ihre Verwendung
WO2006072362A1 (de) * 2004-12-18 2006-07-13 Bayer Healthcare Ag (5s) - 3 - [(s)-fluor (4-trifluoromethylphenyl) methyl] -5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol derivative und ihre verwendung als cetp-inhibitoren
WO2006076598A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076597A1 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076568A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolopyridines as cannabinoid receptor modulators
US7317024B2 (en) 2005-01-13 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20060160850A1 (en) 2005-01-18 2006-07-20 Chongqing Sun Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
EP2548894A1 (en) 2005-02-03 2013-01-23 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced performance
DE602006004964D1 (de) 2005-02-10 2009-03-12 Bristol Myers Squibb Co Dihydrochinazolinone als 5ht-modulatoren
FR2883000B1 (fr) * 2005-03-14 2007-06-01 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives de trifluoromethylbenzamide et leurs utilisations en therapeutique
WO2006098394A1 (ja) * 2005-03-14 2006-09-21 Japan Tobacco Inc. 脂質吸収抑制方法および脂質吸収抑制剤
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
US7825139B2 (en) 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
US7317012B2 (en) 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7629342B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7572808B2 (en) 2005-06-17 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US7452892B2 (en) 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7795436B2 (en) 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
JP4681526B2 (ja) * 2005-09-29 2011-05-11 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
CA2625416A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent
AR056155A1 (es) 2005-10-26 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co Antagonistas del receptor 1 de la hormona de concentracion de melanina no basica
EP1948599A1 (en) 2005-11-08 2008-07-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7553836B2 (en) 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
DE102006012548A1 (de) 2006-03-18 2007-09-20 Bayer Healthcare Ag Substituierte Chromanol-Derivate und ihre Verwendung
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
EP2089389A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa-b activity
WO2008057862A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-&kappav;B ACTIVITY AND USE THEREOF
CN101573340A (zh) 2006-11-01 2009-11-04 百时美施贵宝公司 糖皮质激素受体AP-1和/或NF-κB活性的调节剂及其用途
US8067447B2 (en) 2006-11-01 2011-11-29 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20090011994A1 (en) 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
US8309730B2 (en) 2007-11-01 2012-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Nonsteroidal compounds useful as modulators of glucocorticoid receptor AP-1 and/or NF-kappab acitivity and use thereof
CA2717013A1 (en) * 2008-03-05 2009-09-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tricyclic pyridine derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their preparation
PE20091928A1 (es) 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
WO2010075068A1 (en) 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP2379562A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
EP2411005A1 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Methods for preventing major adverse cardiovascular events with dpp-iv inhibitors
PL2522658T3 (pl) * 2010-01-04 2019-01-31 Nippon Soda Co., Ltd. Zawierający azot związek heterocykliczny i rolniczy/ogrodniczy środek drobnoustrojobójczy
AU2011217206A1 (en) * 2010-02-19 2012-08-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tricyclic pyridine derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their preparation
SG186493A1 (en) 2010-07-09 2013-01-30 Daiichi Sankyo Co Ltd Substituted pyridine compound
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
AR086411A1 (es) 2011-05-20 2013-12-11 Nippon Soda Co Compuesto heterociclico conteniendo nitrogeno y fungicida para el uso en agricultura y jardineria
TWI570118B (zh) * 2012-01-06 2017-02-11 第一三共股份有限公司 經取代之吡啶化合物的酸加成鹽
EP2892896B1 (en) 2012-09-05 2016-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormore receptor-1 antagonists
EP2892897A1 (en) 2012-09-05 2015-07-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
WO2015027021A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
KR20210034039A (ko) 2018-07-19 2021-03-29 아스트라제네카 아베 다파글리플로진을 사용하는 HFpEF의 치료 방법 및 이를 포함하는 조성물

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5169857A (en) * 1988-01-20 1992-12-08 Bayer Aktiengesellschaft 7-(polysubstituted pyridyl)-hept-6-endates useful for treating hyperproteinaemia, lipoproteinaemia or arteriosclerosis
GB8626344D0 (en) * 1986-11-04 1986-12-03 Zyma Sa Bicyclic compounds
CA1336714C (en) * 1987-08-20 1995-08-15 Yoshihiro Fujikawa Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis
NO177005C (no) * 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen

Also Published As

Publication number Publication date
JP4146531B2 (ja) 2008-09-10
IL121236A (en) 2001-05-20
MA24262A1 (fr) 1998-04-01
DK0818448T3 (da) 2004-03-22
JPH1067746A (ja) 1998-03-10
EP0818448A1 (de) 1998-01-14
KR100473299B1 (ko) 2005-09-30
TNSN97115A1 (en) 2005-03-15
BG63691B1 (bg) 2002-09-30
KR980009246A (ko) 1998-04-30
EE04342B1 (et) 2004-08-16
UA52594C2 (uk) 2003-01-15
ES2210417T3 (es) 2004-07-01
PL320952A1 (en) 1998-01-19
HRP970330A2 (en) 1998-04-30
BG63661B2 (bg) 2002-08-30
TW575566B (en) 2004-02-11
HUP9701169A2 (hu) 1999-06-28
AU2845197A (en) 1998-01-15
AR007729A1 (es) 1999-11-10
CO4890849A1 (es) 2000-02-28
NO973145L (no) 1998-01-09
PE96898A1 (es) 1999-02-13
EE9700145A (et) 1998-02-16
NO973145D0 (no) 1997-07-07
BR9703884A (pt) 1998-09-01
AU728136B2 (en) 2001-01-04
MY118207A (en) 2004-09-30
US6069148A (en) 2000-05-30
SK284213B6 (en) 2004-11-03
TR199700585A2 (xx) 1998-01-21
CN1175574A (zh) 1998-03-11
NO308844B1 (no) 2000-11-06
DE59710982D1 (de) 2003-12-18
DZ2261A1 (fr) 2002-12-18
ID20376A (id) 1998-12-03
ATE254106T1 (de) 2003-11-15
NZ328261A (en) 1999-06-29
HRP970330B1 (en) 2004-06-30
CZ292031B6 (cs) 2003-07-16
BG101747A (en) 1998-04-30
EP0818448B8 (de) 2004-03-17
CZ214397A3 (cs) 1998-01-14
PT818448E (pt) 2004-04-30
HUP9701169A3 (en) 1999-07-28
CU22771A3 (es) 2002-07-24
YU28997A (sh) 2000-03-21
BG63692B1 (bg) 2002-09-30
CA2209640C (en) 2009-09-22
BG63692B2 (bg) 2002-09-30
IL121236A0 (en) 1998-01-04
CA2209640A1 (en) 1998-01-08
EP0818448B1 (de) 2003-11-12
RU2194698C2 (ru) 2002-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK92797A3 (en) Cycloalkanopyridines, method of their producing, pharmaceutical compositions containing the same and their use
CA2209825C (en) Heterocyclic-fused pyridines
US6387929B1 (en) 4-heteroaryl-tetrahydroquinolines and their use as inhibitors of the cholesterin-ester transfer protein
US6207671B1 (en) Cycloalkano-pyridines
US6291477B1 (en) Tetrahydroquinolines, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use to prevent or treat hyperlipoproteinaemia
AU722365B2 (en) Bicyclic-fused pyridines
US8420811B2 (en) Tetrahydroisoquinolines and intermediates therefor
SK36197A3 (en) 2-arylsubstituted pyridines, process for production thereof, their use and drugs containing the same
JP2001513790A (ja) ５−オキシ置換キノリン類およびコレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤としてのそれらの使用
AU730109B2 (en) 2-amino-substituted pyridines which can be used for the treatment of arteriosclerosis and hyperclipoproteinaemia
JP2001517646A (ja) ベンジルビフェニルおよび類似化合物、ならびに動脈硬化症および異脂肪血症を治療するためのそれらの適用
US9498476B2 (en) Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
DE19832159A1 (de) Substituierte Tetrahydro-naphthaline
IL139706A (en) 3-amino-3-cyclopentyl-1-(4-trifluoromethyl phenyl)-propenone and its derivatives
MXPA99007244A (en) 2-amino substituted pyridines for use in the treatment of arteriosclerosis and hyperlipoproteinaemia