SK48796A3 - Arylalkylpyridazinone derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing its - Google Patents

Description

Derivát arylalkylpyridazinónu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Oblasť techniky

Vynález sa týka derivátov arylalkylpyridazinónu, ktoré majú hodnotné farmakologické vlastnosti, pričom najmä brzdia fosfodiesterázu IV. Sú vhodné napríklad na ošetrovanie alergických a zápalových ochorení, autoimunitných ochorení a odmietacích reakciách pri transplantáciách. Môžu sa tiež používať pri poruchách pamäti. Vynález sa tiež týka spôsobu ich prípravy a farmaceutického prostriedku, ktorý je obsahuje.

Doterajší stav techniky

Podobné zlúčeniny ako podlá vynálezu sú známe z nemeckého patentového spisu číslo DE 19502699.3.

Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s cennými vlastnosťami, najmä využitelnými na výrobu liečiv.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je derivát arylalkylpyridazinónu všeobecného vzorca I

kde znamená

R¹ a R² na sebe nezávisle atóm vodíka alebo skupinu symbolu A,

R³ a R⁴ na sebe nezávisle hydroxylovú skupinu, skupinu -OR¹⁰, -SR¹⁰, -SOR¹⁰, -SO2R¹⁰, Hai, metyléndioxyskupinu, skupinu -N02, -NH₂, -NHR¹⁰ alebo NR¹⁰R^i:l, r⁵ fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo s jedným alebo s dvoma substituentmi symbolu R⁶ a/alebo R⁷

Q alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo chýba,

R⁶ a R⁷ na sebe nezávisle -NH2, -NR⁸R⁹-, -NHR¹⁰, NR^1OR^1:L, -N02, Hai, -CN, -0A, -COOH alebo -COOA,

R⁸ a R⁹ na sebe nezávisle atóm vodíka, acylovú skupinu s 1 až atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným až piatimi atómami fluóru a/alebo chlóru, skupinu -COOA, -SO-A, -so₂-a, -conh₂, -CONHA, -cona₂, -CO-COOH, -CO-COOA, CO-CONH₂, -CO-CONHA alebo -CO-CONA₂

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadné substituovaná jedným až piatimi atómami fluóru a/alebo chlóru,

R¹⁰ a R¹¹ na sebe nezávisle skupinu A, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, metyléncykloalkylovú skupinu s 4 až 8 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka a

Hai atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, a jeho fyziologicky vhodné soli.

S prekvapením sa totiž zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky nezávadné soli majú pri dobrej znášanlivosti velmi cenné farmakologické vlastnosti. Najmä brzdia fosfodiesterázu IV a môžu sa preto používať na ošetrovanie ast3 matických ochorení. Antiastmatické pôsobenie sa dá doložiť napríklad spôsobom, ktorý opísal T. Olsson (Acta Allergologica 26, str. 438 až 447, 1971).

Okrem toho zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu vykazujú brzdiace pôsobenie na väzbu TNF (tumor necrosa factor) a sú preto vhodné pre ošetrovanie alergických a zápalových ochorení, autoimunitných ochorení a odmietacích reakcií pri transplantáciách. Môžu sa tiež používať pri poruchách pamäti.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa preto môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Okrem toho sú vhodnými medziproduktmi na výrobu ďalších liečivovo účinných látok.

Spôsob prípravy derivátov arylalkylpyridazinónu všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú hore uvedený význam, ako tiež ich solí spočíva podľa vynálezu v tom, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II

kde R¹, R², R³ a R⁴ majú hore uvedený význam, sa zlúčeninou všeobecného vzorca III

R⁵ - Q - X (III) kde R⁵ a Q majú hore uvedený význam a kde znamená

X atóm chlóru alebo brómu, hydroxylovú skupinu alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, alebo (IV) sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IV

kde R¹, R², R³ a R⁴ majú hore uvedený význam, a kde znamená

E atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, so zlúčeninou všeobecného vzorca V h₂n - nh - q - r⁵ (V) kde R⁵ a Q majú hore uvedený význam, alebo sa v zlúčenine všeobecného vzorca I skupina R^ premieňa na inú skupinu R⁵ tým, že sa nitroskupina redukuje, primárna alebo sekundárna aminoskupina sa alkyluje alebo acyluje alebo sa kyanoskupina hydrolyzuje a/alebo sa prípadne zlúčenina, ktorá inak zodpovedá všeobecnému vzorci I avšak miesto skupiny symbolu R³ a/alebo R⁴ má jednu alebo dve volné hydroxylové skupiny, necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca R³-X alebo R⁴-X, kde R³, R⁴ a X majú hore uvedený význam a/alebo sa zásada všeobecného vzorca I reakciou s kyselinou premieňa na svoju sol.

Jednotlivé symboly R¹,R², R³, R⁴, R⁵, Q a X pri všeobecných vzorcoch I, II a III majú hore uvedený význam, pokiaí to nie je uvedené iným spôsobom.

Symbol A znamená alkylovú skupinu. Táto alkylová skupina je s výhodou nerozvetvená a má 1 až 6 atómov uhlíka, s výhodou 1, 2, alebo 4 atómy uhlíka. Predovšetkým A znamená skupinu metylovú, ďalej s výhodou skupinu etylovú alebo propylovú, ďalej tiež skupinu izopropylovú, butylovú, izobutylovú, sek.-butylovú, alebo terc.-butylovú, avšak tiež skupinu n-pentylovú alebo izopentylovú.

Cykloalkylovú skupina má s výhodou 3 až 7 atómov uhlíka, s výhodou je to skupina cyklopropylová alebo cyklobutylová, ďalej s výhodou skupina cyklopentylová alebo cyklohexylová a tiež skupina cykloheptylová.

Metyléncykloalkylová skupina má s výhodou 4 až 8 atómov uhlíka, s výhodou je to skupina metyléncyklopropylová alebo metyléncyklobutylová, ďalej s výhodou skupina metyléncyklopentylová alebo metyléncyklohexylová a tiež skupina metyléncykloheptylová.

Alkenylovou skupinou je s výhodou skupina vinylová, 1- alebo

2-propenylová, 1-butenylová, izobutenylová, sek.-butenylová ďalej s výhodou skupina 1-pentenylová, izo-pentenylová alebo 1-hexenylová skupina.

Alkylénová skupina je s výhodou nerozvetvená a s výhodou je to skupina metylénová alebo etylénová, ďalej s výhodou skupina propylénová alebo butylénová.

Zo symbolov R¹ a R² znamená jeden s výhodou atóm vodíka, zatial čo druhý s výhodou propylovú alebo butylovú najmä s výhodou však etylovú alebo metylovú skupinu. Okrem toho však symboly R¹ a R² tiež znamenajú vždy atóm vodíka.

Symbol Hal znamená s výhodou atóm fluóru, chlóru alebo brómu, avšak tiež atóm jódu.

Skupiny R³ a R⁴ môžu znamenat skupiny rovnaké alebo rôzne a s výhodou sú v polohe 3 alebo 4 fenylového jadra. Znamenajú napríklad na sebe nezávisle skupinu hydroxylovú, skupinu -SCH₃, -SOCH₃, -SO₂CH₃, atóm fluóru, chlóru, brómu, alebo jódu alebo spolu dohromady metyléndioxyskupinu. Osobitne výhodne znamenajú však každý metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, cyklopentoxyskupinu avšak tiež fluórmetoxyskupinu, difluórmetoxyskupinu, alebo tri f luórmetoxyskupinu, 1-f luóretoxyskupinu, 2-fluóretoxyskupinu, 1,2-difluóretoxyskupinu, 2,2-difluóretoxyskupinu, 1,22-trif luóretoxyskupinu, alebo 2,2,2-trif luóretoxyskupinu.

Symbol R⁵ znamená s výhodou fenylovú skupinu. Fenylová skupina má s výhodou jeden alebo dva substituenty. Ako výhodné substituenty sa uvádzajú kyanoskupina, amínoskupina, acetamidoskupina, trifluóracetamidoskupina, metoxyskupina, a/alebo atóm chlóru dalej je výhodná metylsulfónamidoskupina, propionylaminoskupina,

2- metylpropionylaminoskupina, izobutyrylaminoskupina a/alebo pivalylaminoskupina, dalej je výhodná metoxykarbonylaminoskupina, metoxyalylaminoskupina, ureidoskupina, a karboxyskupina.

Symbol Q-R⁵ znamená s výhodou skupinu benzylovú, 2-, 3- alebo 4-nitrobenzylovú, 2-, 3- alebo 4-kyánbenzylovú, 2-, 3- alebo 4-aminobenzylovú, 2-, 3- alebo 4-acetamidobenzylovú, 2-, 3- alebo 4-trifluóracetamidobenzylovú, 2-, 3- alebo 4-metoxybenzylovú, 2-,

3- alebo 4-chlórbenzylovú, dalej s výhodou skupinu 2-, 3- alebo

4- metylsulfónamidobenzylovú, 2-, 3- alebo 4-propionylaminobenzylovú 2-, 3- alebo 4-(2-metylpropionylaminobenzylovú, 2-, 3- alebo 4-izobutyrylaminobenzylovú, 2-, 3- alebo 4-pivalylaminobenzylovú, 2-, 3— alebo 4-metoxykarbonylaminobenzylovú, 2-, 3- alebo 4-ureidobenzylovú, 2-, 3- alebo 4-karboxybenzylovú, 2-, 3- alebo 4-metoxalylaminobenzylovú, dalej s výhodou skupinu 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dinitrobenzylovú, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,

4- alebo 3,5-diaminobenzylovú, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo

3,5-diacetamidobenzylovú, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5bis-(trifluóracetamido)benzylovú, 2,3-, 2,4- 2,5-,2,6-, 3,4- alebo

3.5- dimetoxybenzylovú, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dichlórbenzylovú, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dimetylsulfónamidobenzylovú, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dipropionylaminobenzylovú, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-bis(2-metylpropionylamino)benzylovú, 2,3-, 2,4- 2,5-,2,6-, 3,4- alebo

3.5- diizobutyrylaminobenzylovú, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo

3.5- dimetoxykarbonylaminobenzylovú, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4alebo 3,5-dimetoxalylaminobenzylovú, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4alebo 3,5-diureidobenzylovú, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5 dikarboxybenzylovú skupinu.

Osobitne výhodné sú teda zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde aspoň jeden zo symbolov má hore uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín sú zlúčeniny čiastkových všeobecných vzorcov la až Ie, ktoré sú zahrnuté vo všeobecnom vzorci I a obecnom vzorci I, kde však znamená vo všeobecnom vzorci:

la R¹ atóm vodíka,

R² atóm vodíka alebo skupinu A,

R³ skupinu OA,

Ib R¹ atóm vodíka,

R² metylovú alebo etylovú skupinu,

R³ a R⁴ vždy na sebe nezávisle skupinu OA,

Ic R¹ atóm vodíka,

R² metylovú alebo etylovú skupinu,

O

R skupinu OA,

R⁴ mono-, di- alebo trisubstituovanú alkylovú skupinu s l až 6 atómami uhlíka,

Id

R·¹ atóm vodíka,

R² metylovú alebo etylovú skupinu,

R³ a R⁴ vždy na sebe nezávisle skupinu OR¹⁰,

R⁵ mono- alebo disubstituovanú fenylovú skupinu

Ie R¹a R² atóm vodíka,

R³ a R⁴ vždy na sebe nezávisle skupinu OA,

R⁵ mono- alebo disubstituovanú fenylovú skupinu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a východiskové látky pre ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; najmä však v nemeckom patentovom spise číslo 195502699.3) a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.

V zlúčeninách všeobecného vzorca II a IV majú R , R , R a R⁴ hore uvedený význam, najmä hore uvedený výhodný význam.

V zlúčeninách všeobecného vzorca III a V znamená Q s výhodou metylénovú alebo etylénovú skupinu, ďalej s výhodou propylénovú alebo butylénovú skupinu.

V zlúčeninách všeobecného vzorca IV znamená E s výhodou metylovú alebo etylovú skupinu, ďalej s výhodou propylovú alebo butylovú skupinu.

V zlúčeninách všeobecného vzorca III a V má R⁵ hore uvedený význam a X znamená atóm chlóru, brómu, hydroxylovú skupinu alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu.

Pokiaľ znamená X reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, je to s výhodou alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, (najmä metylsulfonyloxyskupina) alebo arysulfonyloxyskupina s 6 až 10 atómami uhlíka, (najmä fenylsulfonyloxyskupina alebo p-tolylsulfonyloxyskupina, ďalej tiež 2-naftalénsulfonyloxyskupina).

Východiskové látky sa môžu prípadne pripravovat in situ, tak, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa používa ihneď na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I. Inak je tiež možné vykonávať reakciu prípravy po stupňoch.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu s výhodou získat tak, že sa nechávajú reagovat zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca III.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II a III sú čiastočne známe. Pokiaľ nie sú známe je možné je pripraviť známymi spôsobmi.

Pyridazinóny všeobecného vzorca II sú opísané napríklad v Eur. J. Med. Chem., Chim. Therapeut., 9, str. 644 až 650 (1977).

Zlúčeniny všeobecného vzorca III sa ostatne pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.

Napríklad sa reakcia 2,3,4,5-tetrahydropyridazinónu so zlúčeninou všeobecného vzorca III môže uskutočňovať v prítomnosti alebo v neprítomnosti inertného rozpúšťadla pri teplote približne -20

I až približne 150°C, s výhodou pri teplote 20 až 100°C.

Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhľovodíky ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhľovodíky ako trichlóretylén, l,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán, chloroform alebo dichlórmetán; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc.-butanol; étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; glykolétery ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter (metylglykol alebo etylglykol), etylén10 glykoldimetyléter (diglyme); ketóny ako acetón alebo butanón; amidy ako acetamid, dimetylacetamid, dimetylformamid (DMF); nitrily ako acetonitril; sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO); sírouhlík; organické karboxylové kyseliny ako je kyselina mravčia alebo octová; nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenzén; estery ako etylacetát. Okrem toho sú tiež vhodné zmesi týchto rozpúšťadiel.

Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu získať tak, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IV so zlúčeninou všeobecného vzorca V.

Napríklad sa reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca IV a V môže uskutočňovať v prítomnosti alebo v neprítomnosti inertného rozpúšťadla a pri teplotách, ako je to hore uvedené.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV a V sú čiastočne známe. Pokial nie sú známe je možné je pripraviť známymi spôsobmi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV a V sa ostatne pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.

Je tiež možné v zlúčenine všeobecného vzorca I skupinu R⁵ premieňať na inú skupinu R⁵ tým, že sa napríklad nitroskupina (napríklad hydrogenáciou na Raney-nikle alebo na paladiu na uhlí v inertnom rozpúšťadle, ako v metanole alebo v etanole) redukuje na aminoskupinu, alebo sa kyanoskupina hydrolyzuje na skupinu COOH. Ďalej sa môžu volné amínoskupiny známym spôsobom reakciou s chloridom alebo s anhydridom kyseliny acylovať alebo sa môžu reakciou s nesubstituovaným alebo so substituovaným alkylhalogenidom alkylovat účelne v inertnom rozpúšťadle, ako sú napríklad dichlórmetán alebo tetrahydrofurán a/alebo v prítomnosti zásady, ako trietylamínu alebo pyridínu pri teplote -60 až +30°C.

Rovnako je možné prípade zlúčeninu, ktorá inak zodpovedá všeobecnému vzorci I avšak miesto skupiny symbolu R³ a/alebo R⁴ má jednu alebo dve voľné hydroxylové skupiny, nechávať reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca R³-X alebo R⁴-X, kde R³, R⁴ a X majú hore uvedený význam. Éterifikácia hydroxylovéj skupiny sa uskutočňuje známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.

Zásada všeobecného vzorca I sa môže kyselinou premieňať na príslušnú adičnú soľ s kyselinou napríklad reakciou ekvimolárneho množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle ako v etanole a následným odparením. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky nezávadné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropiónová, alebo 3-fenylpropiónová, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metänsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, bénzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I.

Je však tiež možné prípadne uvoľňovať voľné zásady všeobecného vzorca I z ich solí pôsobením zásad (napríklad hydroxidu alebo uhličitanu sodného alebo draselného).

Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu obsahovať jedno alebo niekoľko center asymetrie. V takom prípade sú zlúčeniny všeobecného vzorca I obyčajne v racemickej forme. Získané racemáty sa môžu známymi spôsobmi mechanicky alebo chemicky premieňať na svoje enantioméry. S výhodou sa z racemických zmesí reakciou s opticky aktívnymi deliacimi činidlami vytvárajú diastereoméry.

Je samozrejme tiež možné opticky aktívne zlúčeniny všeobecného vzorca I získať hore opísanými spôsobmi, pričom sa vychádza z východiskových látok, ktoré sú už ako také opticky aktívne.

Všeobecný vzorec I zahŕňa všetky stereoizoméry a ich zmesi, napríklad racemáty.

Vynález sa tiež týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I a/alebo ich farmaceutický vhodných solí na výrobu farmaceutických prostriedkov najmä nechemickou cestou. Za týmto účelom sa premieňajú na vhodnú dávkovaciu formu spolu s aspoň jedným činidlom zo súboru zahŕňajúceho pevné, kvapalné a/alebo polokvapalné nosiče alebo pomocné látky, prípadne v kombinácii s aspoň jednou ďalšou účinnou látkou.

Podstatou vynálezu sú tiež liečivá všeobecného vzorca I a ich fyziologicky vhodné soli ako činidlá brzdiace fosfodiesterázu IV.

Podstatou vynálezu sú tiež farmaceutické prostriedky obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I a/alebo jej farmaceutický vhodnú sol.

Prostriedky podlá vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné pre enI terálne (napríklad orálne) alebo pre parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhlohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearan horečnatý, mastenec, lanolín a vazelína.

Pre orálne použitie sa hodia najmä tablety, dražé, kapsuly, pilulky, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, pre rektálne použitie čapíky, pre parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, pre topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podlá vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovatelných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú lubrikačné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo aromatické látky. Prípadne môžu obsahovať ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoíko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky nezávadné soli sa môžu používať na boj proti chorobám, pri ktorom je žiadúce zvyšovať hladinu cAMP (cyklo-adenozín-monofosfátu) pre brzdenie alebo bránenie zápalom a svalovým napätiam. Sú osobitne vhodné na ošetrovanie alergií, astma, chronickej bronchitis, atopické dermatitis, psoriázy a iných ochorení pokožky a na ošetrovanie autoimunitných ochorení.

Výraz spracovanie obvyklým spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktického rozpracovania znamená:

Prípadne sa pridáva voda, prípadne podlá konštitúcie konečného produktu sa nastavuje hodnota pH na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, uskutočňuje sa odde lenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, filtrácia, odpa renie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou. Teploty sa vždy uvádzajú v ’C.

Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického rozpracovania.

Príklady rozpracovania vynálezu

Príklad 1

Zmieša sa suspenzia 4,70 g 6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5tetrahydropyridazín-3-onu (A) v 150 ml tetrahydrofuránu s 2,24 g kálium-terc.-butylátu a mieša sa počas 30 minút. Pridajú sa 4,3 2 g 4-nitrobenzylchloridu a mieša sa ďalej 10 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni a zmes sa spracuje obvyklým spôsobom. Získa sa 2-(4-nitrobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl )-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 126’C.

Obdobne sa získa reakciou A s 3-nitrobenzylchloridom

2- (3-nitrobenzyl) -6- (3,4-dimetoxyfenyl )-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 122’C, s 2-nitrobenzylchloridom

2- (2-nitrobenzyl )-6-(3,4-dimetoxyf enyl )-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s 2,3-dinitrobenzylchloridom

2-(2,3 dinitrobenzyl )-6-( 3,4-dimetoxyf enyl )-2,3,4,5-tetrahydropyra z ín-3-on, s 2,4-dinitrobenzylchloridom

2-(2,4-dinitrobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyra z ín-3-on, s 2-metoxybenzylchloridom

2- ( 2-metoxybenzyl) -6- (3,4-dimetoxyfenyl )-2,3,4,5-tetrahydropyrazín-3-on, s 4-metoxybenzylchloridom

2- (4-metoxybenzyl)-6-(3,4-dimetoxyf enyl)-2,3,4,5-tetrahydropyrazín-3-on, s 2-chlórbenzylchloridom

2- ( 2-chlórbenzyl )-6-(3,4-dimetoxyf enyl )-2,3,4,5-tetrahydropyrazín-3-on, s 2,6-dichlórbenzylchloridom

2- ( 2,6-dichlórbenzyl) -6- (3,4-dimetoxyf enyl )-2,3,4,5-tetrahydropyrazín-3-on, s 4-kyánbenzylchloridom

2- ( 4-kyánbenzyl) -6- ( 3,4-dimetoxyf enyl )-2,3,4,5-tetrahydropyrazín-3-on, s 4-karboxybenzylchloridom

2- (4-karboxybenzyl) -6- (3,4-dimetoxyf enyl )-2,3,4,5-tetrahydropyrazín-3-on.

Príklad 2

Obdobne ako podľa príkladu 1 sa získa reakciou 6-(3,4-dimetoxyf enyl) -5-etyl- 2,3,4, 5-tetrahydropyridazín-3-onu (B) s 4nitrobenzylchloridom 2-(4-nitrobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on.

Obdobne sa získa reakciou (B) s 3-nitrobenzylchloridom

2-( 3-nitrobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s 2-nitrobenzylchloridom

2-( 2-nitrobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s 2,3-dinitrobenzylchloridom

2-( 2,3-dinitrobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-te· trahydropyrida z ín-3-on, s 2,4-dinitrobenzylchloridom

2- (2,4-dinitrobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-te trahydropyrida z ín-3-on, s 2-metoxybenzylchloridom

2— ( 2-metoxybenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetra hydropyridazín-3-on, <

s 4-metoxybenzylchloridom

2- (4-metoxybenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetra hydropyridazín-3-on, s 2-chlórbenzylchloridom

2- (2-chlórbenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s 2,6-dichlórbenzylchloridom

2-(2,6-dichlórbenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-te trahydropyridazín-3-on, s 4-kyánbenzylchloridom

2-(4-kyánbenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s 4-karboxybenzylchloridom

2-(4-karboxybenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on.

Príklad 3

Obdobne ako podľa príkladu 1 sa získa reakciou 6-(3-metoxy 4-trifluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu (B) s 4-nitrobenzylchloridom (C) 2-(4-nitrobenzyl)-6-(3-met oxy-4-trifluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín3-on.

Obdobne sa získa reakciou (C) s 6-(3-metoxy-4-difluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyrida z in-3-onom

2-(4-nitrobenzyl)-6-(3-metoxy-4-difluórmetoxyfenyl)-5-etyl2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-on, s 6-(3-metoxy-4-fluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onom

2-(4-nitrobenzyl)-6-(3-metoxy-4-fluórmetoxyfenyl)-5-etyl2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-on,4D s 6-(3-difluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onom

2-(4-nitrobenzyl)-6-(3-difluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-on, s 6-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onom

2-(4-nitrobenzyl)-6-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl) -5-etyl2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s 6- (3-fluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyrida z ín-3-onom

2-(4-nitrobenzyl)-6-(3-fluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s 6-(3-metoxy-4-etoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onom

2-(4-nitrobenzyl)-6-(3-metoxy-4-etoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5tetrahydropyrida z ín-3-on, s 6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onom

2-(4-nitrobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5tetrahydropyridazín-3-on, s 6-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onom

2- (4-nitrobenzyl)-6-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5tetrahydropyridazín-3-on, s 6-(4-metylsulfonylfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín

3- onom

2-(4-nitrobenzyl)-6-(4-metylsulfonylfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s 6-(4-metylénoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3onom

2-(4-nitrobenzyl)-6-(4-metylénoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyrida z ín-3-on, s 6-(3-cylopentyloxy-4-metoxy)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyrid azín-3-onom

2- (4-nitrobenzyl) -6-( 3-cyklopentyloxy-4-metoxyf enyl ) -5-etyl2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on.

Príklad 4

V prítomnosti Raney-niklu sa hydrogenuje roztok 4,6 g 2-(4nitrobenzyl) -6- (3,4-dimetoxyfenyl )-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3 onu v 60 ml metanolu. Katalyzátor sa odfiltruje a roztok sa zahustí. Po prekryštalizovaní sa získa 2-(3-aminobenzyl)-6-(3,4dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 184°C.

Obdobne sa získa hydrogenáciou

2— ( 3-nitrobenzyl) -6- ( 3,4-dimetoxyf enyl )-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu

2- ( 3-aminobenzyl) -6- ( 3,4-dimetoxyf enyl )-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 140°C,

2- (2-nitróbénzyl) -6- (3,4-dimetoxyf enyl )-2,3,4,5-tetrahydropyridažín-3-onu

2- (2-aminobenzyl) -6- (3,4-dimetoxyf enyl )-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on,

2- ( 2,3-dinitrobenzyl) -6- (3,4-dimetoxyf enyl )-2,3,4,5-tetrahydropyrida z ín-3-onu

2- ( 2,3-diaminobenzyl) -6- (3,4-dimetoxyf enyl )-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on,

2- ( 2,4-dinitrobenzyl )-6-( 3,4-dimetoxyf enyl )-2,3,4,5-tetrahydropyrida z ín-3-onu

2- (2,4-diaminobenzyl) -6- (3,4-dimetoxyf enyl )-2,3,4,5-tetrahydropyrida z in-3-on,

- 20 2- (4-nitrobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetra hydropyrida z ín-3-onu

2— ( 4-aminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetra hydropyridazín-3-on,

2-(3-nitrobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetra hydropyridazín-3-onu

2-(3-aminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetra hydropyridazín-3-on s teplotou topenia 49°C, *

2-(2-nitrobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetra hydropyrida z ín-3-onu

2-(2-aminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetra hydropyridazín-3-on,

2-( 2,3-dinitrobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5tetrahydropyridazín-3-onu

2- (2,3-diaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5tetrahydropyridazín-3-on,

2-(2,4-dinitrobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5tetrahydropyridazín-3-onu

2- (2,4-diaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5tetrahydropyridazín-3-on,

2-(4-nitrobenzyl)-6-(3-metoxy-4-trifluórmetoxyfenyl)-5-etyl2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-onu

2- (4-aminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-trifluórmetoxyfenyl)-5-etyl2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-on,

2-(4-nitrobenzyl)-6-(3-metoxy-4-difluórmetoxyfenyl)-5-etyl2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-onu

2- (4-aminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-difluórmetoxyfenyl)-5-etyl2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-on,

2-( 4-nitrobenzyl )-6-( 3-metoxy-4-f luórmetoxyf enyl ) -5-etyl2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-onu

2— (4-aminobenzyl) -6- (3-metoxy-4-fluórmetoxyfenyl) -5-etyl2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-on,

2- (4-nitrobenzyl) -6- (3-dif luórmetoxy-4-metoxyf enyl) -5-etyl2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-onu

2— (4-aminobenzyl) -6- ( 3-dif luórmetoxy-4-metoxyfenyl )-5-etyl2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-on,

2- (4-nitrobenzyl) -6- (3-trif luórmetoxy-4-metoxyf enyl) -5-etyl2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-onu

2- (4-aminobenzyl) -6- (3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl) -5-etyl2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-on,

2- (4-nitrobenzyl) -6- (3-fluórmetoxy-4-metoxyfenyl) -5-etyl2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-onu

2- (4-aminobenzyl) -6- (3-f luórmetoxy-4-metoxyf enyl )-5-etyl2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-on,

2- (4-nitrobenzyl) -6- (3-metoxy-4-etoxyf enyl) -5-etyl-2,3,4,5tetrahydropyridaz ín-3-onu

2- (4-äminobenzyl) -6- (3-metoxy-4-etoxyf enyl) -5-etyl-2,3,4,5tetrahydropyridazín-3-on,

2- (4-nitrobenzyl) -6- (3-etoxy-4-metoxyf enyl) -5-etyl-2,3,4,5tetrahydropyridazín-3-onu

2- (4-aminobenzyl )-6-( 3-etoxy-4-metoxyf enyl) -5-etyl-2,3,4,5tetrahydropyridazín-3-on,

2- (4-nitrobenzyl )-6-( 3-hydroxy-4-metoxyf enyl) -5-etyl-2,3,4,5 tetrahydropyrida z ín-3-onu

2- (4-aminobenzyl )-6-( 3-hydroxy-4-metoxyf enyl) -5-etyl-2,3,4,5 tetrahydropyridazín-3-on,

2-(4-nitrobenzyl)-6-(4-metylsulfonylfenyl)-5-etyl-2,3,4,5tetrahydropyrida z ín-3-onu

2-(4-aminobenzyl)-6- (4-metylsulfonylfenyl)-5-etyl-2,3,4,5tetrahydropyridazín-3-on,

2—(4-nitrobenzyl)-6-(4-metylénoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu

2-(4-aminobenzyl)-6-(4-metylénoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on,

2-(3-nitrobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-onu

2-(3-aminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-on,

2-(3-nitrobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-onu

2-(3-aminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 109°C,

2-(4-nitrofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu

2-(4-aminofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-οη,

2-(4-nitrofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropy r ida z ín-3-onu

2-(4-aminofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on,

2-(3-nitrobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro pyridazín-3-onu

2-(3-aminobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro pyridazín-3-on s teplotou topenia 112°C.

Príklad 5

Do chladeného roztoku 1,2 g hydroxidu sodného v 100 ml vody sa za miešania pridá 10 g 2-(4-kyánbenzyl)-6-(3,4-dihydroxyfenyl)5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu a mieša sa počas 10 hodín. Zmes sa opatrne zahrieva za prebublávania vzduchom. Potom sa pridá ochladená kyselina sírová a voda. Spracuje sa obvyklým spôsobom a získa sa 2-(4-karboxybenzyl)-6-(3,4-dihydroxyfenyl)-5etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on.

Príklad 6

Zmieša sa roztok 3,0 g 2-(4-aminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu (D) a 0,75 ml pyridínu v 80 ml dichlórmetánu s 1,0 g chloridu kyseliny maslovej a mieša sa počas jednej hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni a zmes sa spracuje obvyklým spôsobom. Po prekryštalizovaní sa získa 2-(4-butyryl aminobenzyl) -6- (3,4-dimetoxyf enyl )-2,3,4,5-tetrahydropyridazín3-on s teplotou topenia 148’C.

Obdobne sa získa reakciou ”D s acetylchloridom

2- (4-acetamidobenzyl) -6- (3,4-dimetoxyf enyl )-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 183‘C, s trifluóracetylchloridom

2- (4-trif luóracetamidobenzyl )-6-(3,4-dimetoxyf enyl )-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 210°C, s metylsulfonylchloridom

2- ( 4-metylsulfonamidobenzyl) -6- ( 3,4-dimetoxyf enyl )-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 138’C, s propionylchloridom

2-(4-propionylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 176°C, s 2,2-dimetylpropionylchloridom

2-(4-(2,2-dimetylJpropionylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)• 2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 155°C, ’ s terc.-butyrylchloridom

2—(4-terc.-butyrylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5tetrahydropyridazín-3-on, s izobutyrylchloridom

2-(4-izobutyrylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetra hydropyridazín-3-on, s metylesterom kyseliny chlórmravčej

2-(4-metoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5tetrahydropyriďazín-3-on, s pivalylchloridom

2-(4-pivalylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, . s chloridom kyseliny cyklopentánkarboxylovej

2-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5- tetrahydropyridazín-3-on, s etylesterom kyseliny chlórmravčej

2-(4-etoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5tetrahydropyridazín-3-on, s teplotou topenia 147 °C.

s metoxalylchloridom

2-(4-metoxalylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chlórformamidom

2- (4-ureidobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentanoylchloridom . 2- (4-pentanoylaminobenzyl) -6- (3,4-dimetoxyf enyl )-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s hexanoylchloridom

2- ( 4-hexanoylaminobenzyl) -6- ( 3,4-dimetoxyf enyl )-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentafluórpropionylchloridom

2-(4-pentafluórpropionylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-on.

Obdobne sa získa reakciou 2-(4-aminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu s acetylchloridom

2-(4-acetamidobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5tetrahydropyridazín-3-on, . s trifluóracetylchloridom

2- (4-trif luóracetamidobenzyl) -6- (3,4-dimetoxyf enyl) -5-etyl. 2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 133°C, s metylsulfonylchloridom

2- (4-metylsulfonamidobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-on, s propionylchloridom

2- (4-propionylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 81’C, s 2,2-dimetylpropionylchloridom

2-(4-(2,2-dimetyl)propionylaminobezyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s terc.-butyrylchloridom

2-(4-terc.-butyrylaminobezyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl). 5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s butyrylchloridom

2-(4-butyrylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5 tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 117C, s izobutyrylchloridom

2—(4-izobutyrylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-on, s metylesterom kyseliny chlórmravčej

2-(4-metoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 144°C, s pivalylchloridom

2-(4-pivalylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5 tétrahydropyridazín-3-on, s chloridom kyseliny'cyklopentánkarboxylovej

2-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl

2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-on,

I s etylesterom kyseliny chlórmravčej

2-(4-etoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 154°C, s metoxalylchloridom

2—(4-metoxalylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-on, s chlórformamidom

2—(4-ureidobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentanoylchloridom

2-(4-pentanoylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, *

s hexanoylchloridom

2-(4-hexanoylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentafluórpropionylchloridom

2-(4-pentafluórpropionylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on.

Obdobne sa získa reakciou 2-(4-aminobenzyl)-6-(3-etoxy-4metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu s acetylchloridom

2-(4-acetamidobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, . s trifluóracetylchloridom

2-(4-trifluóracetamidobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5—etyl . 2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 133°C, s metylsulfonylchloridom

2-(4-metylsulfonamidobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s propionylchloridom

2-(4-propionylaminobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s butyrylchloridom

2-(4-butyrylaminobenzyl) -6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s izobutyrylchloridom

2-(4-izobutyrylaminobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl·

2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metylesterom kyseliny chlórmravčej

2—(4-metoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pivalylchloridom

2-(4-pivalylaminobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chloridom kyseliny cyklopentánkarboxylovej

2-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5 etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s etylesterom kyseliny chlórmravčej

2-(4-etoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, . s metoxalylchloridom

2-(4-metoxalylaminobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl. 2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chlórformamidom

2-(4-ureidobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5tetrahydropyrida z ín-3-on, s pentanoylchloridom

2-(4-pentanoylaminobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s hexanoylchloridom

2-(4-hexanoylaminobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentafluórpropionylchloridom

2—(4-pentafluórpropionylaminobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on.

. Obdobne sa získa reakciou 2-(4-aminobenzyl)-6-(3-cyklopentyl oxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu s acetylchloridom

2—(4-acetamidobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s trifluóracetylchloridom

2-(4-trifluóracetamidobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 162°C, s metylsulfonylchloridom

2-(4-metylsulfonamidobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl) 5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s propionylchloridom

2-(4-propionylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 69°C,

I s 2,2-dimetylpropionylchloridom

2-(4-(2,2-dimetyl)propionylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s terc.-butyrylchloridom

2-(4-terc.-butyrylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s butyrylchloridom

2-(4-butyrylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s izobutyrylchloridom

2-(4-izobutyrylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl) 5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metylesterom kyseliny chlórmravčej

2-(4-metoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pivalylchloridom

2-(4-pivalylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chloridom kyseliny cyklopentánkarboxylovej

2-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s etylesterom kyseliny chlórmravčej

2-(4-etoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 73°C,

I s metoxalylchloridom

2-(4-metoxalylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl) « >

5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chlórformamidom

2-(4-ureidobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentanoylchloridom

2—(4-pentanoylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s hexanoylchloridom

2-(4-hexanoylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentafluórpropionylchloridom

2-(4-pentafluórpropionylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-met oxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on.

Obdobne sa získa reakciou 2-(4-aminofenetyl)-6-(3,4-dimet oxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu s acetylchloridom

2-(4-acetamidofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5tetrahydropyridazín-3-on, s trifluóracetylchloridom

2-(4-trifluóracetamidofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl2.3.4.5- tetrahydropyridazxn-3-on, s metylsulfonylchloridom

2-(4-metylsulfonamidofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-on, s propionylchloridom

2—(4-propionylaminofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s butyrylchloridom

2-(4-butyrylaminofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s izobutyrylchloridom

2- (4-izobutyrylaminof enetyl) -6- ( 3,4-dimetoxyf enyl) -5-etyl2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metylesterom kyseliny chlórmravčej

2- (4-metoxykarbonylaminofenetyl) -6- (3,4-dimetoxyf enyl) -5etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pivalylchloridom

2- ( 4-pivalylaminof enetyl) -6- ( 3,4-dimetoxyf enyl) -5-etyl2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chloridom kyseliny cyklopentánkarboxylovej

2- (4-cyklopentylkarbamoylf enetyl) -6- (3,4-dimetoxyf enyl) -5etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s etylestérom kyseliny chlórmravčej

2- (4-etoxykarbonylaminof enetyl) -6- (3,4-dimetoxyf enyl) -5-etyl2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metoxalylchloridom

2— (4-metoxalylaminof enetyl) -6- (3,4-dimetoxyf enyl) -5-etyl2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chlórformamidom

2- (4-ureidof enetyl )-6-(3,4-dimetoxyf enyl) -5-etyl-2,3,4,5tetrahydropyridazín-3-on, s pentanoylchloridom

2- (4-pentanoylaminofenetyl) -6- (3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s hexanoylchloridom

2— (4-hexanoylaminof enetyl) -6- (3,4-dimetoxyf enyl) -5-etyl2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentafluórpropionylchloridom

2-(4-pentafluórpropionylaminofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on.

Obdobne sa získa reakciou 2-(3-aminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu s acetylchloridom

2-(3-acetamidobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5tetrahydropyridazín-3-on, s trifluóracetylchloridom

2-(3-trifluóracetamidobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl) -5-etyl2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 142“C, s metylsulfonylchloridom

2-(3-metylsulfonamidobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-on, s propionylchloridom

2-(3-propionylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl2.3.4.5- tetrahydropyridazxn-3-on s teplotou topenia 126’C, s butyrylchloridom

2-(3-butyrylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5 tetrahydropyridazín-3-on,

I s izobutyrylchloridom

2-(3-izobutyrylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-on, s metylesterom kyseliny chlórmravčej

2—(3-metoxykarbonylamihobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pivalylchloridom

2- ( 3-pivalylaminobenzyl) -6- ( 3,4-dimetoxyf enyl) -5-etyl-2,3,4,5tetrahydropyridazín-3-on, s chloridom kyseliny cyklopentánkarboxylovej

2- (3-cyklopentylkarbamoylbenzyl) -6- (3,4-dimetoxyf enyl )-5-etyl2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-on, s etylesterom kyseliny chlórmravčej

2- (3-etoxykarbonylaminobenzyl) -6- (3,4-dimetoxyf enyl) -5-etyl2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 54°C, s metoxalylchloridom

2- (3-metoxalylaminobenzyl )-6-(3,4-dimetoxyf enyl )-5-etyl2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-on, s chlórformamidom

2- (3-ureidobenzyl )-6-(3,4-dimetoxyf enyl) -5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentanoylchloridom

2- (3-pentanoylaminobenzyl) -6- (3,4-dimetoxyf enyl) -5-etyl2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s hexanoylchloridom

2- (3-hexanoylaminobenzyl) -6- (3,4-dimetoxyf enyl) -5-etyl-2,3,4,5 tetrahydropyrida z ín-3-on, s pentafluórpropionylchloridom

2- (3-pentaf luórpropiony laminobenzy 1) -6- (3,4-dimetoxyf enyl) -5etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on.

Obdobne sa získa reakciou 2-(4-aminobenzyl)-6-(3-fluórmet oxy-4-metoxyf enyl) -5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu s acetylchloridom

2-(4-acetamidobenzyl)-6-(3-fluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s trifluóracetylchloridom

2- (4-trifluóracetamidobenzyl)-6-(3-fluórmetoxy-4-metoxyfenyl)5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 133°C s metylsulfonylchloridom

2-(4-metylsulfonamidobenzyl)-6-(3-fluórmetoxy-4-metoxyfenyl)5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s propionylchloridom

2-(4-propionylaminobenzyl)-6-(3-fluórmetoxy-4-metoxyfenyl)5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s butyrylchloridom

2-(4-butyrylaminobenzyl)-6-(3-fluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s izobutyrylchloridom

2-(4-izobutyrylaminobenzyl)-6-(3-fluórmetoxy-4-metoxyfenyl)5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metylesterom kyseliny chlórmravčej

2-(4-metoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-fluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pivalylchloridom

2-(4-pivalylaminobenzyl)-6-(3-fluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chloridom kyseliny cyklopentánkarboxylovej

2-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3-fluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s etylesterom kyseliny chlórmravčej

2- (4-etoxykarbonylaminobenzyl) -6- (3-fluórmetoxy-4-metoxyf enyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metoxalylchloridom

2- (4-metoxalylaminobenzyl) -6-( 3-f luórmetoxy-4-metoxyfenyl) 5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chlórformamidom

2- (4-ureidobenzyl)-6-(3-fluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentanoylchloridom

2- (4-pentanoylaminobenzyl) -6- (3-fluórmetoxy-4-metoxyfenyl) 5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s hexanoylchloridom

2- (4-hexanoylaminobenzyl) -6- (3-fluórmetoxy-4-metoxyfenyl) -5etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentafluórpropionylchloridom

2- (4-pentaf luórpropionylaminobenzyl) -6- (3-fluórmetoxy-4-metoxy fenyl) -5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on.

Obdobne sa získa reakciou 2-(4-aminobenzyl)-6-(3-difluórmetoxy-4-metoxyf enyl) -5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu s acetylchloridom

2- (4-acetamidobenzyl) -6-(3-difluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s trifluóracetylchloridom

2- (4-trif luóracetamidobenzyl )-6- (3-difluórmetoxy-4-metoxyf enyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metylsulfonylchloridom

2- (4-metylsulfonylamidobenzyl) -6-(3-difluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s propionylchloridom

2- (4-propionylaminobenzyl) -6- (3-dif luórmetoxy-4-metoxyf enyl) 5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s butyrylchloridom

2- (4-butyrylaminobenzyl) -6- ( 3-difluórmetoxy-4-metoxyfenyl) 5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s izobutyrylchloridom

2— (4-izobutyrylaminobenzyl) -6- ( 3-difluórmetoxy-4-metoxyfenyl) 5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metylesterom kyseliny chlórmravčej

2-(4-metoxykarbonylaminobenzyl )-6-( 3-dif luórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pivalylchloridom

2- (4-pivalylaminobenzyl) -6- (3-difluórmetoxy-4-metoxyfenyl) 5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chloridom kyseliny cyklopentánkarboxylovej

2- (4-cyklopentylkarbamoylbenzyl) -6- (3-dif luórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s etylesterom kyseliny chlórmravčej

2- (4-etoxykarbonylaminobenzyl) -6- (3-dif luórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metoxalylchloridom

2- (4-metoxalylaminobenzyl) -6- (3-dif luórmetoxy-4-metoxyf enyl) 5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on,

- 38 s chlórformamidom

2-(4-ureidobenzyl)-6-(3-difluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentanoylchloridom

2- (4-pentanoylaminobenzyl) -6- (3-dif luórmetoxy-4-inetoxyf enyl) 5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, *

s hexanoylchloridom

2-(4-hexanoylaminobenzyl)-6-(3-difluórmetoxy-4-metoxyfenyl)5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentafluórpropionylchloridom

2- (4-pentafluórpropionylaminobenzyl)-6-(3-difluórmetoxy-4metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on.

Obdobne sa získa reakciou 2-(4-aminobenzyl)-6-(3-trifluór metoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu s acetylchloridom

2-(4-acetamidobenzyl)-6-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)5-etyl-^2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s trifluóracetylchloridom

2-(4-trifluóracetamidobenzyl)-6-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metylsulfonylchloridom

2—(4-metylsulfonamidobenzyl)-6-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s propionylchloridom

2-(4-propionylaminobenzyl)-6-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl) 5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s butyrylchloridom

2- (4-butyrylaminobenzyl) -6- (3-trif luórmetoxy-4-metoxyf enyl) 5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s izobutyrylchloridom

- (4-izobutyrylaminobenzyl )-6-( 3-trif luórmetoxy-4-metoxyf enyl) 5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, ♦

s metylesterom kyseliny chlórmravčej

2- (4-metoxykarbonylaminobenzyl) -6- (3-trif luórmetoxy-4-metoxyf enyl) -5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pivalylchloridom

2- (4-pivalylaminobenzyl) -6- (3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl) 5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chloridom kyseliny cyklopentánkarboxylovej

2- (4-cyklopentylkarbamoylbenzyl) -6- (3-trif luórmetoxy-4-metoxyfenyl )-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s etylestérom kyseliny chlórmravčej

2- (4-etoxykarbonylaminobenzyl) -6- (3-trif luórmetoxy-4-metoxyf enyl) -5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metoxalylchloridom

2- (4-metoxalylaminobenzyl) -6- (3-trif luórmetoxy-4-metoxyf enyl) „ 5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chlórformamidom

2- (4-ureidobenzyl) -6- (3-trif luórmetoxy-4-metoxyf enyl) -5-etyl2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentanoylchloridom

2- (4-pentanoylaminobenzyl) -6- (3-trif luórmetoxy-4-metoxyf enyl)

5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s hexanoylchloridom

2-(4-hexanoylaminobenzyl)-6-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentafluórpropionylchloridom

2-(4-pentafluórpropionylaminobenzyl)-6-(3-trifluórmetoxy-4metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on.

Obdobne sa získa reakciou 2-(4-aminobenzyl)-6-(3-metoxy4— fluórmetoxyfenyl)—5—etyl—2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu s acetylchloridom

2-(4-acetamidobenzyl)-6-(3-metoxy-4-fluórmetoxyfenyl)-5-etyl1

2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s trifluóracetylchloridom|

2-(4-trifluóracetamidobenzyl)-6-(3-metoxy-4-fluórmetoxyfenyl)

5- etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metylsulfonylchloridom

2-(4-metylsulfonamidobenzyl)-6-(3-metoxy-4-fluórmetoxyfenyl)5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s propionylchloridom

2-(4-propionylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-fluórmetoxyfenyl)-5etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s butyrylchloridom

2-(4-butyrylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-fluórmetoxyfenyl)-5etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s izobutyrylchloridom

2-(4-izobutyrylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-fluórmetoxyfenyl)5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metylesterom kyseliny chlórmravčej

2-(4-metoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-fluórmetoxyf enyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pivalylchloridom

2-(4-pivalylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-fluórmetoxyfenyl)-5etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on·, s chloridom kyseliny cyklopentánkarboxylovej

2-( 4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3-metoxy-4-fluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s etylesterom kyseliny chlórmravčej

2-(4-etoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-fluórmetoxyf enyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metoxalylchloridom

2- (4-metoxalylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-fluórmetoxyfenyl)5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chlórformamidom

2- (4-ureidobenzyl)-6-(3-metoxy-4-fluórmetoxyfenyl)-5-etyl2,3,4,5-tetrahydropyridazxn-3-on, s pentanoylchloridom

2- (4-pentanoylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-fluórmetoxyfenyl)5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s hexanoylchloridom

2-(4-hexanoylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-fluórmetoxyfenyl)5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentafluórpropionylchloridom

2- (4-pentaf luórpropionylaminobenzyl) -6- (3-metoxy-4-f luórmetoxyf enyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on.

Obdobne sa získa reakciou 2-(4-aminobenzyl)-6-(3-metoxy4- difluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu s acetylchloridom

2-(4-acetamidobenzyl)-6-(3-metoxy-4-difluórmetoxyfenyl)-5etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s trifluóracetylchloridom

2-(4-trifluóracetamidobenzyl)-6-(3-metoxy-4-difluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metylsulfonylchloridom

2-(4-metylsulfonamidobenzyl)-6-(3-metoxy-4-difluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s propionylchloridom

2-(4-propionylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-difluórmetoxyfenyl)5- etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s butyrylchloridom

2-(4-butyrylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-difluórmetoxyfenyl)5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s izobutyrylchloridom

2-(4-izobutyrylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-difluórmetoxyfenyl)5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metylesterom kyseliny chlórmravčej

2- (4-metoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-difluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pivalylchloridom

2-(4-pivalylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-difluórmetoxyfenyl)5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chloridom kyseliny cyklopentánkarboxylovej

2- (4-cyklopentylkarbamoylbenzyl) -6- (3-metoxy-4-dif luórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s etylesterom kyseliny chlórmravčej

2-(4-etoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-difluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metoxalylchloridom

2-(4-metoxalylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-difluórmetoxyfenyl)5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s chlórformamidom

2-(4-ureidobenzyl)-6-(3-metoxy-4-difluórmetoxyfenyl)-5-etyl2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentanoylchloridom

2-(4-pentanoylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-difluórmetoxyfenyl)5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s hexanoylchloridom

2- (4-hexanoylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-difluórmetoxyfenyl)5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentafluórpropionylchloridom

2- (4-pentaf luórpropionylaminobenzyl) -6- (3-metoxy-4-dif luórmetoxyf enyl )-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on.

Obdobne sa získa reakciou 2-(4-aminobenzyl)-6-(3-metoxy4-trifluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onu s acetylchloridom

2-(4-acetamidobenzyl)-6-(3-metoxy-4-trifluórmetoxyfenyl)-5etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s trifluóracetylchloridom

2-(4-trifluóracetamidobenzyl)-6-(3-metoxy-4-trifluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metylsulfonylchloridom

2-(4-metylsulfonamidobenzyl)-6-(3-metoxy-4-trifluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s propionylchloridom

2-(4-propionylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-trifluórmetoxyfenyl)5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s butyrylchloridom

2-(4-butyrylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-trifluórmetoxyfenyl)5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s izobutyrylchloridom

2-(4-izobutyrylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-trifluórmetoxyfenyl) 5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazxn-3-on, s metylesterom kyseliny chlórmravčej

2-(4-metoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-trifluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pivalylchloridom

2-(4-pivalylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-trifluórmetoxyfenyl)5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazxn-3-on, s chloridom kyseliny cyklopentánkarboxylovej

2—(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3-metoxy-4-trifluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-ort, s etylesterom kyseliny chlórmravčej

2-(4-etoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-trifluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metoxalylchloridom

2- (4-metoxalylaminobenzyl) -6- (3-metoxy-4-trif luórmetoxyf enyl) 5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s chlórformamidom

2-(4-ureidobenzyl)-6-(3-metoxy-4-trifluórmetoxyfenyl)-5-etyl2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentanoylchloridom

2- (4-pentanoylaminobenzyl) -6- (3-metoxy-4-trif luórmetoxyf enyl) 5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s hexanoylchloridom

2- (4-hexanoylaminobenzyl) -6- (3-metoxy-4-trif luórmetoxyf enyl) 5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentafluórpropionylchloridom

2-(4-pentafluórpropionylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-trifluórmetoxyf enyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on.

Obdobne sa získa reakciou 2-(4-aminobenzyl)-6-(3-etoxy-4metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu s teplotou 120“C s acetylchloridom

2- (4-acetamidobenzyl) -6- (3-etoxy-4-metoxyf enyl )-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 170°C, s trifluóracetylchloridom

2-(4-trif luóracetamidobenzyl )-6-( 3-etoxy-4-metoxyfenyl)2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metylsulfonylchloridom

2- (4-metylsulf onamidobenzyl) -6- (3-etoxy-4-metoxyf enyl) 2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s propionylchloridoiu

2-(4-propionylaminobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5 tetrahydropyridazín-3-on, s butyrylchloridom

2-(4-butyrylaminobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5tetrahydropyridazin-3-on, s izobutyrylchloridom

2-(4-izobutyrylaminobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4, tetrahydropyridazín-3-on, s metylesterom kyseliny chlórmravčej

2-(4-metoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)2.3.4.5- tetrahydropyridazin-3-on, s pivalylchloridom

2-(4-pivalylaminobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5tetrahydropyridazín-3-on, s chloridom kyseliny cyklopentánkarboxylovej

2-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-on, . s etylesterom kyseliny chlórmravčej

2-(4-etoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl). 2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on s teplotou topenia 128°C, s metoxalylchloridom

2-(4-metoxalylaminobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5 tetrahydropyridazin-3-on, s chlórformamidom

2-(4-ureidobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s pentanoylchloridom

2-(4-pentanoylaminobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5tetrahydropyridazín-3-on, s hexanoylchloridom

2- (4-hexanoylaminobenzyl) -6- (3-etoxy-4-metoxyfenyl )-2,3,4,5tetrahydropyridazín-3-on, s pentafluórpropionylchloridom

2- (4-pentafluórpropionylaminobenzyl) -6- (3-etoxy-4-metoxyf enyl) 2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-on.

Obdobne sa získa reakciou 2-(4-aminobenzyl)-6-(3-cyklopentyl oxy-4-metoxyf enyl )-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu s acetylchloridom

2- (4-acetamidobenzyl) -6- (3-cyklopentyloxy-4-metoxyf enyl) 2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-on, s trifluóracetylchloridom

2-(4-trif luóracetamidobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxy— fenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metylsulfonylchloridom

2- (4-metylsulf onamidobenzyl) -6- (3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s propionylchloridom

2- (4-propionylaminobenzyl) -6- (3-cyklopentyloxy-4-metoxyf enyl) 2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s 2,2-dimetylpropionylchloridom

2-(4-(2,2-dimetyl) propionylaminobenzyl) -6- (3-cyklopentyloxy-4metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s terc.-butyrylchloridom

2-(4-terc.-butyrylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s butyrylchloridom

2-(4-butyrylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s izobutyrylchloridom

2-(4-izobutyrylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)

2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-on, s metylesterom kyseliny chlórmravčej

2-(4-metoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s pivalylchloridom

2-(4-pivalylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)2.3.4.5- tetrahydropyridazin-3-on, s chloridom kyseliny cyklopentánkarboxylovej

2-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s etylesterom kyseliny chlórmravčej

2-(4-etoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metoxalylchloridom

2-(4-metoxalylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-on, s chlórformamidom

2-(4-ureidobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5tetrahydropyrida z ín-3-on, s pentanoylchloridom

2-(4-pentanoylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s hexanoylchloridom

2-(4-hexanoylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentafluórpropionylchloridom

2-(4-pentafluórpropionylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-met oxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on.

Obdobne sa získa reakciou 2-(4-aminofenetyl)-6-(3,4-dimet oxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu s acetylchloridom

2—(4-acetamidofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyrida z ín-3-on, s trifluóracetylchloridom

2-(4-trifluóracetamidofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5tetrahydropyrida z ín-3-on, s metylsulfonylchloridom

2-(4-metylsulfonamidofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5tetrahydropyrida z ín-3-on, s propionylchloridom

2-(4-propionylaminofenetyl)-6- (3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 69°C, s butyrylchloridom

2-(4-butyrylaminofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s izobutyrylchloridom

2-(4-izobutyrylaminofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5tetrahydropyridazín-3-on, s metylesterom kyseliny chlórmravčej

2-(4-metoxykarbonylaminofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl) 2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pivalylchloridom

2-(4-pivalylaminofenetyl)-6-( 3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetra hydropyridazín-3-on, s chloridom kyseliny cyklopentánkarboxylovej

2-(4-cyklopentylkarbamoylfenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl) 2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s etylesterom kyseliny chlórmravčej

2-(4-etoxykarbonylaminofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5 tetrahydropyridazin-3-on, s metoxalylchloridom

2-(4-metoxalylaminofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5tetrahydropyrida z in-3-on, s chlórformamidom

2- (4-ureidof enetyl) -6- (3,4-dimetoxyf enyl )-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentanoylchloridom

2-(4-pentanoylaminofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5tetrahydropyridazín-3-on, s hexanoylchloridom

2-(4-hexanoylaminofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5tetrahydropyridazín-3-on, s pentafluórpropionylchloridom

2-(4-pentafluórpropionylaminofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-on.

Obdobne sa získa reakciou 2-(3-aminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyf enyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu s acetylchloridom

2-(3-acetamidobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro pyridazín-3-on s teplotou topenia 105°C, s trifluóracetylchloridom

2-(3-trifluóracetamidobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 136°C, s metylsulfonylchloridom

2-(3-metylsulfonamidobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5tetrahydropyridazin-3-on s teplotou topenia 177°C, s propionylchloridom

2-(3-propionylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetra hydropyridazín-3-on s teplotou topenia 152°C, s 2,2-dimetylpropionylchloridom

2-(3-(2,2-dimetyl)propionylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-on, s terc.-butyrylchloridom

2-(3-terc.-butyrylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5tetrahydropyridazín-3-on, s butyrylchloridom

2-(3-butyrylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahy dropyridazín-3-on, s izobutyrylchloridom

2-( 3-izobutyrylaminobenzyl)-6-( 3,4-dimetoxyfenyl )-2,3,4,5-tetra hydropyridazín-3-on, s metylesterom kyseliny chlórmravčej

2- (3-metoxykarbonylaminobenzyl) -6- (3,4-dimetoxyfenyl )-2,3,4,5tetrahydropyrida z ín-3-on, s pivalylchloridom

2- (3-pivalylaminobenzyl) -6- (3,4-dimetoxyfenyl )-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chloridom kyseliny cyklopentánkarboxylovej

2-( 3-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-( 3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5tetrahydropyrida z ín-3-on, s etylesterom kyseliny chlórmravčej

2-( 3-etoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 179’C, s metoxalylchloridom

2- (3-metoxalylaminobenzyl) -6- (3,4-dimetoxyfenyl )-2,3,4,5-tetrahydropyrida z ín-3-on, s chlórformamidom

2- (3-ureidobenzyl) -6- (3,4-dimetoxyfenyl) -5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyrida z ín-3-on, s pentanoylchloridom

2- (3-pentanoylaminobenzyl) -6- (3,4-dimetoxyfenyl )-2,3,4,5-tetrahydropyrida z ín-3-on, s hexanoylchloridom

2- ( 3-hexanoylaminobenzyl) -6- ( 3,4-dimetoxyfenyl )-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentafluórpropionylchloridom

2- (3-pentafluórpropionylaminobenzyl) -6- (3,4-dimetoxyf enyl) 2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on.

Obdobne sa získa reakciou 2-(3-aminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyf enyl) -5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu s acetylchloridom

2- (3-acetamidobenzyl) -6- (3-cyklopentyloxy-4-metoxyf enyl) -5etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s trifluóracetylchloridom

2- (3-trif luóracetamidobenzyl) -6- (3-cyklopentyloxy-4-metoxyf enyl) 5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s. teplotou topenia 70°C, s metylsulfonylchloridom

2- (3-metylsulf onamidobenzyl) -6- ( 3-cyklopentyloxy-4-metoxyf enyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s propionylchloridom

2- (3-propionylaminobenzyl) -6- (3-cyklopentyloxy-4-metoxyf enyl) -5etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 113^eC, s 2,2-dimetylpropionylchloridom

2-(3-(2,2-dimetylJpropionylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4metoxyf enyl) -5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s terc.-butyrylchloridom

2— (3-terc. -butyrylaminobenzyl) -6- ( 3-cyklopentyloxy-4-metoxyf enyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s butyrylchloridom

2— (3-butyrylaminobenzyl) -6- (3-cyklopentyloxy-4-metoxyf enyl) -5etyl-2,3,4,5-tetrahydŕopyridazín-3-on, s izobutyrylchloridom

2- (3-izobutyrylaminobenzyl) -6- (3-cyklopentyloxy-4-metoxyf enyl) 5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metylesterom kyseliny chlórmravčej

2- (3-metoxykarbonylaminobenzyl) -6- (3-cyklopentyloxy-4-metoxyf enyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pivalylchloridom

2-( 3-pivalylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl )5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chloridom kyseliny cyklopentánkarboxylovej

2- (3-cyklopentylkarbamoylbenzyl )-6-( 3-cyklopentyloxy-4-metoxyf enyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s etylesterom kyseliny chlórmravčej

2- (3-etoxykarbonylaminobenzyl) -6- (3-cyklopentyloxy-4-metoxyf enyl) 5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 153°C, s metoxalylchloridom

2- (3-metoxalylaminobenzyl) -6- (3-cyklopentyloxy-4-metoxyf enyl) 5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chlórformamidom

2- (3-ureidobenzyl) -6- (3-cyklopentyloxy-4-metoxyf enyl) -5-etyl2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentanoylchloridom

2- (3-pentanoylaminobenzyl) -6- (3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl) 5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s hexanoylchloridom

2- ( 3-hexanoylaminobenzyl )-6-( 3-cyklopentyloxy-4-metoxyf enyl) 5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentafluórpropionylchloridom

2-(3-pentafluórpropionylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on.

Príklad 7

Zmieša sa roztok 2,4 g kyseliny 3-(3,4-dimetoxybenzoyl)propiónovej v 100 ml ľadovej kyseliny octovej s 1,7 g p-nitrobenzylhydrazínu a mieša sa dve hodiny pri teplote 100°C. Rozpúšťadlo sa odstráni, zmes sa spracuje obvyklým spôsobom a získa sa 2-(4nitrobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín3-on s teplotou topenia 126°C.

Obdobne sa získa reakciou kyseliny 3-(3,4-dimetoxybenzoyl)propiónovej s 4-nitrofenylhydrazínom 2-(4-nitrofenyl)-6-(3,4-dimetoxyf enyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on.

Nasledujúce príklady bližšie objasňujú farmaceutické prostriedky podľa vynálezu.

Príklad A Injekčné fioly

Roztok 100 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I a 5 g

i. dinátriumhydrogenfosfátu v 3 litroch dvakrát destilovanej vody sa nastaví na hodnotu pH 6,5 2N kyselinou chlorovodíkovou, sterilné » sa sfiltruje a plní sa do injekčných fiol a lyofilizuje sa za sterilných podmienok, fioly sa uzatvoria sterilným spôsobom.

Každá injekčná fiola obsahuje 5 mg účinnej látky.

Príklad B Čapíky

Roztopí sa 20 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I so 100 g sójového lecitínu a s 1400 g kakaového masla, zmes sa leje do foriem a nechá sa schladnút. Každý čapik obsahuje 20 mg účinnej látky.

Príklad C Roztok

Pripraví sa roztok 1 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I, 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Roztok sa používa vo forme očných kvapiek.

Príklad D Masť

Zmieša sa 500 mg účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I s

99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.

Príklad E Tablety

Zmes 1 kg účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearanu horečnatého ša lisovaním spracuje na tablety známym spôsobom, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.

Príklad F Dražé

Podobne ako podlá príkladu E sa lisujú tablety, ktoré sa potom známym spôsobom opatria povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.

Príklad G Kapsuly kg účinnej látky všeobecného vzorca I sa plní známym spôsobom do tvrdých želatínových kapsúl tak, aby každá kapsula obsahovala 20 mg účinnej látky.

Príklad H Ampulky

Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I v 60 litroch dvakrát destilovanej vody sa sterilné filtruje, plní sa do ampuliek, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a za sterilných podmienok sa uzavrie. Každá ampulka obsahuje 10 mg účinnej látky.

Priemyslová využiteľnosť

Derivát arylalkylpyridazinónu ako účinná látka na výrobu farmaceutických prostriedkov, ktoré najmä brzdia fosfodiesterázu IV a sú vhodné napríklad pre ošetrovanie alergických a zápalových ochorení, autoimunitných ochorení a odmietacích reakcií pri trans plantáciách. Môžu sa tiež používať pri poruchách pamäti.

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁROKY 1. Derivát arylalkylpyridazinónu všeobecného vzorca I kde znamená r¹ a R² na sebe nezávisle atóm vodíka alebo skupinu symbolu A,

   R³ a R⁴ na sebe nezávisle hydroxylovú skupinu, skupinu -OR¹⁰, -SR¹⁰, -SOR¹⁰, -SO2R¹⁰, Hál, metyléndioxyskupinu, skupinu -N02, -NH₂, -NHR¹⁰ alebo NR¹⁰R^1:1-,

   R⁵ fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo s jedným alebo s dvoma substituentmi symbolu R a/alebo R

   Q alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo chýba,

   R⁶ a R⁷ na sebe nezávisle -NH2, -NR⁸R⁹-, -NHR¹⁰, NR¹⁰R¹¹, -N02, Hal, -CN, -0A, -COOH alebo -COOA,

   R⁸ a R⁹ na sebe nezávisle atóm vodíka, acylovú skupinu s 1 až * 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným až piatimi atómami fluóru a/alebo chlóru, skupinu -COOA, -SO-A, -so₂-a, -conh₂, -conha, -cona₂, -co-cooh, -co-cooa,

   -CO-CONH₂, -CO-CONHA alebo -CO-CONA₂

   A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným až piatimi atómami fluóru a/alebo chlóru,

   R¹⁰ a R¹¹ na sebe nezávisle skupinu A, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, metyléncykloalkylovú skupinu s 4 až 8 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka a

   Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, * a jeho fyziologicky vhodné soli.
2. 2. Derivát arylalkylpyridazinónu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I vo forme enantioméru.
3. 3. Derivát arylalkylpyridazinónu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je

   a) 2- (4-etoxykarbonylaminobenzyl) -6- (3,4-dimetoxyf enyl )-2,3,4,5tetrahydropyridazín-3-on,

   b) 2- (3-metylsulfonamidobenzyl) -6- (3,4-dimetoxyf enyl )-2,3,4,5tetrahydropyrida z ín-3-on,

   c) 2- (3-acetamidobenzyl) -6- (3,4-dimetoxyf enyl )-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on,

   d) 2- (4-trif luóracetamidobenzyl) -6- (3,4-dimetoxyf enyl) -5-etyl2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-on,

   e) 2- (4-etoxykarbonylaminobenzyl )-6-(3,4-dimetoxyf enyl) -5etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on,

   f) 2- (4-metoxykarbonylaminobenzyl )-6-(3,4-dimetoxyf enyl) -5etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on,

   g) 2- (4-butyrylaminobenzyl) -6- (3,4-dimetoxyf enyl) -5-etyl2.3.4.5- tetrahydropyridazín-3-on.
4. 4. Spôsob prípravy derivátov arylalkylpyridazinónu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú hore uvedený význam, ako tiež ich solí, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II kde R¹, R², R³ a R⁴ majú hore uvedený význam, sa zlúčeninou všeobecného vzorca III

   R⁵ - Q (III) kde R⁵ a Q majú hore uvedený význam a kde znamená

   X atóm chlóru alebo brómu, hydroxylovú skupinu alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, alebo sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IV (IV) kde R^J

   R'

   R³ a R⁴ majú hore uvedený význam, a kde znamená

   E atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, so zlúčeninou všeobecného vzorca V

   Η₂Ν - NH - Q - R⁵ (V) kde R⁵ a Q majú hore uvedený význam, alebo sa v zlúčenine všeobecného vzorca I skupina R⁵ premieňa na inú skupinu R⁵ tým, že sa nitroskupina redukuje, primárna alebo sekundárna aminoskupina sa alkyluje alebo acyluje alebo sa kyanoskupina hydrolyzuje a/alebo t

   sa prípadne zlúčenina, ktorá inak zodpovedá všeobecnému vzorci I avšak miesto skupiny symbolu R³ a/alebo R⁴ má jednu alebo dve volné hydroxylové skupiny, necháva reagovat so zlúčeninou všeobecného vzorca R³-X alebo R⁴-X, kde R³, R⁴ a X majú hore uvedený význam a/alebo sa zásada všeobecného vzorca I reakciou s kyselinou premieňa na svoju sol.
5. 5. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku, vyznačujúci sa tým, že sa derivát arylalkylpyridazinónu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I a/alebo jeho fyziologicky vhodná sol spracováva spolu s aspoň jedným pevným, polokvapalným alebo kvapalným nosičom alebo pomocnou látkou na vhodnú dávkovaciu formu.
6. 6. Farmaceutický prostriedok pre liečbu chorôb, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jeden derivát arylalkylpyridazinónu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I a/alebo jeho fyziologicky vhodnú sol.
7. 7. Derivát arylalkylpyridazinónu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I a/alebo jeho fyziologicky vhodná sol pre liečbu chorôb.
8. 8. Liečivo podlá nároku 1 všeobecného vzorca I a/alebo jeho fyziologicky vhodná sol ako činidlo brzdiace fosfodiesterázu IV.
9. 9. Použitie derivátu arylalkylpyridazinónu podlá nároku l všeobecného vzorca I a/alebo jeho fyziologicky vhodnej soli na výrobu liečiva.