SK372092A3

SK372092A3 - Flavour masking pharmaceutical agent

Info

Publication number: SK372092A3
Application number: SK3720-92A
Authority: SK
Inventors: Norbert Pollinger; Johannes Michaelis; Klaus Benke; Roland Rupp; Manfred I Bucheler
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1992-01-15
Filing date: 1992-12-17
Publication date: 1995-05-10
Also published as: CZ372092A3; HUT64693A; CA2087146C; ATE186212T1; DK0551820T3; JPH05255072A; JP3734279B2; CA2087146A1; AU670763B2; GR3032382T3; HU9300085D0; US5695784A; HU211154A9; PL175569B1; NZ245658A; RU2110255C1; MX9207630A; DE59309858D1; CN1074603A; KR100288523B1

Description

Vynález se týká chotové maskovaných farmaceutických prostŕedkú pro perorální aplikaci, zpúsobu jejich výroby a jejich použití jako léčiv.

Pomoci nových léčivých prostŕedkú podie predloženého vynálezu je umožnéno, že se farmaceutické účinné látky s velmi mepŕíjemnými oryanoleptickými vlastnostmi, jako je napríklad velmi špatná chuť, mohou aplikovat také v kapalné formé.

Dosavadní stav technikv

Obzvlášté starí lidé a pacienti s poruchami polykání mají s pŕijímáním tablet vétších rozmérú často značné potíže. Také pro deti jsou tablety s vétšími rozmery nevhodné .

Pevné formy léčiv, jako jsou napríklad lakové tablety, mají c. Lee výhodu v tom, že eventuálni nepríjemná chuť účinné látky není pacienty vnímána, mají však tu nevýhodu, že nejsou rozdélitelné bez toho, že by se poškodil lak, který zakrýva tuto chuť.

Individuálni dávkování účinných látek je však v geriatrii a pediatrii bezpodmínečné nutné a múže se zajistit zhotovovánim variabilné dávkovateiných granulál i a pŕípravkú ve formé štáv. Proto nemúže být ŕešen úkol podie predloženého vynálezu pomoci dosud známých prípravku, popsaných napríklad V EP-A-230 811 .

Z uvedených dúvodu je potrebné, vyrobit individuelné dávkovatelné formy léčiv pro perorální použití také u účinných látek s nepríjemnou chutí ; také by bylo výhodné pŕímé použití jako prášku nebo granulátú.

Príprava kapalných lékových forem rozdrcením tablety a rozpustením ve vodé je vzhledem k extrémné špatné a dlouhotrvajxci horké chuti mnohých antimikrobiálnich účinných látek bez speciálních opatrení pro maskování chuti nemožná. Pri mimoŕádné nepríjemné chuti je možno očekávat značné poruchy compliance pacientu. Prostá aromatisace roztokú a suspensí účinných látek není často samotná dostačující tehdy, když se nepoužij í aromata, která mají špecificky pŕekrýt určité chuťové typy.

Mezi obzvlášté nepríjemné chutnající účinné látky patrí látky ze skupiny antimikrobiálnich činidel inhibitorú gryasy, obzvlášté typu nafthyridonkarboxylových kyselín a chinolonkarboxylových kyselín, pŕedevším ciprofloxacinu, norfloxacinu, ofloxacinu a enoxacinu.

Vedie úplného maskování chuti je u mnohá účinných látek nezbytné zajistit jejich rychlé a úplné uvolnéní, aby mohla být zajišténa tabletám ekvivalentní biovyužitelnost. Toto je problematické z toho dúvodu, že u mnohých účinných látek je oblast resorpce v horním tenkém stŕevé a resorpce v dalších úsecích stŕev je silné redukovaná (S. Harder, U. Fuhr, D. Beermann, A. H. Staib, Br. J. Clin. Pharmac. 30.

/1990/) . U starších lidí je treba také brat zŕetel na často se vyskytující odchýlky pH v žaludku ve sméru hypacidního milieu. To znamená, že také ve slabé kyselém prostredí, pri pH asi 4,5 , musí být zajišténo rýchle rozpustení účinné látky.

Úkol maskování chuti za současné rychlé a úplné biologické využitelnosti účinné látky byl podie predloženého vynálezu vyŕešen mikrokapsulací účinné latky.

Mikrokapsulace sama o sobé je široce rozšírená technológie, která nachází použití nejen ve farmácii (P. B. Deasy ; Microencapsulation and related Drug Processes ; M. Dekker Inc., N. Y. & Basel, 1984) .

V oblasti farmácie se mikrokapsulace často používá tehdy, když je požadováno retardované uvolňování účinných látek. Takovýmto zpúsobem vyrobené mikrokapsle se mohou napríklad aplikovat intramuskulárné ; bioodbouratelné polyméry jsou schopné ŕídit uvolňování aktívni látky v prúbéhu dnú až týdnu a mésícú. Také u perorálné aplikovaných produktu je mikrokapsulace pomoci ve vodé nerozpustných lakú často používaným zpúsobem protrahování uvolňování účinné látky, ale také pro maskování chuti. Zabudování do voskové matrice vede jak známo k maskování chuti. Z EP-A-273 890 je známé maskování chuti špatné chutnajících léčiv inkorporací do mikrokapslí na basi karnaubského vosku, včelího vosku a ethylcelulosy, nebo jejich kombinací. Zabudování napríklad ciprofloxacinu nebo ciprofloxacinových solí podie popsaného zpúsobu však nevede k potrebné rychlému uvolňování účinné látky. Tento typ mikrokapsulace není pro uvažovaný perorální kapalný pŕípravek požadovaného léčiva použitelný (obr. ]) .

V EP-A-830 531 je popsúna mikrokapo’^lace účinných látek pomoci uhlovodíkú, popŕípadé látek príbuzných uhlovodíkum, s cílem ŕizeného uvolňování účinné látky, maskování její chuti a stabilisace této účinné látky. Také s témito systémy není rychlé uvolňování účinné látky dosažitelné. Takovéto systémy popisuje také GB-A-2 122 490 ; uvolňování účinné látky také zde probíhá zpomalené.

Z DE-A-3 815 562 je známý zpúsob maskování chuti famaceutik, jehož podstata spočívá na výrobe tŕojvrstvého

f. obalu léčiva. Obal sestává z tuku, poprípade z tuku a poly* > meru.

e w

Z DE-A-3 816 464 je známý další zpúsob maskování chuti u nepríjemné chutnajících léčiv, jehož podstata rovnéž spočívá na použití lipidu. Také US patent 4 764 375 popisuje zpúsob maskování chuti, jehož podstata spočívá v zabudování účinné látky do smési lipidu.

V EP-378 137 jsou popsány ve vodé dispergovatelné léčivé prípravky, které umožňuji, že je možno aplikovať orálne v kapalné formé účinné látky s organolepticky nevhodnými vlastnostmi- Účinná látka se nejprve nanese na cukrové kuličky, které se potom opatrí vrstvou filmu. Jako léčivé látky jsou zde jmenovány relativné nízkodávkované substance, jako je napríklad pinaverium-bromid, metoclopramid a salbutamol. Jako polyméry se zde používaj! ve vodé nerozpustné substance, jako je napríklad šelak a ethylcelulosa ; jsou kombinovány s látkami, které jsou rozpustné pri hodnoté pH nižší nez 5 . Jako príklad je zde uveden Eudragit E 12,5 (Rohm, Darmstadt). Účinná látka se má v umelé žaludeční šťávé o pH 1,2 rýchle rozpustiť. Pro hypacidní žaludeční prostredí, jako je napríklad pH 4,5 , a pro vysoké dávky účinné látky je však tato komposice nevhodná.

V EP-A-212 641 je popsána chuť. maskující komposice, sestávájící z matrice léčivo-polymer, která obsahuje účinnou látku. Podie této prihlášky se jedná u použitého polyméru o o kopolymér z kyseliny akrylové a jejího methylesteru (Eudragit S 100) . Matrice disociuje do média pri hodnoté pH nižší než 4 , pŕičemž se do tohoto média uvolňuje aktivni účinná látka.

r \ ^Eudragit S 100 slouží podie údaju výrobce, firmy • Rohm, Darmstadt, pro výrobu laku, resistentních pro žaludeční šíávy a rozpustných ve stŕevních šúávách. Pro maskovaní chuti účinných látek a pro jejich požadované rychlé a úplné uvolnéní pri hodnotách pH 1-4,5 není lak, resistentní pro žaludeční štávy, vhodný.

Mikrokapsulace norfloxacinu pro účely redukce vedlejších účinku, jako je podráždení žaludku a hemorrhagie, je popsána Estmat E. Zein-El-Dienem (Pharm. Ind. 53, 87 /1991/) . Jako potahový materiál se zde používá ve vodé rozpustná methylcelulosa ; ve vodé nerozpustné filmotvorné látky se zde neuvažuj í.

Požadované úplné maskování chuti ve spojení s rychlým uvolňováním účinné látky není možné u nárokovaných príkladných antimikrobiálních prostŕedku pomoci zpúsobú podie *

dosavadního stavu techniky realisovat.

Podstata vynálezu

Všeobecné se zde jedná o antimikrobiálne účinné substance ο strukturách, obsahujících kyselé nebo basické funkční skupiny nebo současné napríklad skupiny karboxylových kyselin a aminu v molekule (betainy). Obvykle se tyto účinné látky nasazují ve ve vodé rozpustné formé, popŕípadé nejlépe ve ve vodé rozpustné formé, aby se zaručilo rychlé uvoľnení účinné látky. U organických karboxylových kyselin se všeobecné jedná o jejich soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, u betainú se jedná o soli s karboxylovými kyselinymi nebo s kyselinami (napríklad hydrochloridy)

Nyní bylo s prekvapením zjišteno, že použití nejhorších ve vodé rozpustných forem účinné látky (napríklad ciprofloxacin) vede u mikrokapslí, vyrobených pomoci speciálních laku, k optimálním výsledkúm se zŕetelem na maskování chuti a uvolňováni účinné látky. Pri tom se zde jedná všeobecné o účinné látky, které obsahují skupiny karboxylových kyselin, o tyto účinné látky samotné a ne o jejich soli. U účinných látek, které obsahují basické skupiny, se rovnéž jedná o tuto účinnou formu a ne o jejich soli. U účinných látek, vyskytujících se v betainové formé, se opét podie vynálezu jedná o betainy samotné a ne o jejich soli. Uvedené formy účinných látek se podie predloženého vynálezu označuj í jako základní forma účinné látky .

Jako vsázka se rnuže účinná látka poprípade použít ve formé svého hydrátu nebo jako anhydrát, hotové mikrokapsle obsahují účinnou látku jako anhydrát.

Podie definice obsahují anhydráty účinné látky v základ! formé v mikrokapslích podie predloženého vynálezu méné než 5 % , obzvlášté méné než 3,0 % vody ve formé kryštálové vody nebo takovýchto adduktú s vodou.

Predložený vynález je v následujícim príkladné objasnčn s ciprofloxacinem jako účinnou látkou.

Mikrokapsle podie predloženého vynálezu se vyrobí následujícím zpúsobem :

Účinná látka se napríklad o sobé známým zpúsobem za vlhka granuluje, pŕičemž jako granulační činidlo se múže použit voda nebo smési alkoholu a vody, napríklad ethylalkoholu a vody. Pro výrobu mikrogranulátu vodnou gra’ nulací za vlhka se výhodné použije hydrátová forma základní \ formy účinné látky. Když se pro výrobu mikrogranulátu použije anhydrátová forma základní formy účinné látky, potom se granulace za vlhka provádí výhodné za použití smési alkoholu a vody. Vlhký granulát se vysuší a proseje. Požadovaná frakce zrnitosti se použije v následujícim mikrokapssulačním procesu, pŕičemž výhodné mikrogranuláty se vyrobí sprejovou granulaci ve vírivé vrstvé, jak je napríklad popsáno v EP-A-0 163 836 , DE-A-3 806 116 a EP-A-0 332 929. Pri tom se múže vodná suspense účinné látky, která múže obsahovať prídavné pomocné látky v rozpušténé nebo suspendované formé, pŕevést pomoci speciálního zpúsobu pŕímo na velmi rovnomerný produkt se sférickými aglomeráty účinné látky a pomocné látky. V každém pŕípadé se pro výrobu takovýchto mikrogranulátú použije výše definovaná základní forma účinné látky. Pri výrobé ciprofloxacinového mikrogranulátu se rovnéž výhodné použije pro výrobu sprejové suspense mikronisovaný hydrát ciproflaxinu. Múže se zjise tit, že použití uvedené kvality účinné látky dovoluje výrobu jemnozrnné vodné suspense bez toho, že by bylo potrebné dodatečné mletí za mokra.

Jako pojiva pro zvýšení mechanické pevnosti mikrogranulátu se mohou použit látky, Jako je napŕiJ- lad acaciová guma, kyselina alginová a algináty, karboxymethylcelulosa, ethylcelulosa, želatína, hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, methylcelulosa, xanthanová guma, pektín, tragant, mikrokryštalická celulosa, hydroxyethylcelulosa, ethylhydroxyethylcelulosa, natriumkarboxymethylcelulosa, polyethylenglykoly, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, kyselina polyakrylová, arabská guma, laktosa, škroby (pšeničný škrob, kukuričný škrob, bramborový škrob, rýžový škrob), sacharosa, glukosa, mannitol, sorbitol, xylitol, kyselina stearová, hydratovaný olej z bavlníkových semen, hydratovaný ricínový olej, kopolymér vinylpyrrolidonu a vinylacetátu, fruktosa, methylhydroxyethylselulosa, agar agar, carrageenan, karaya guma, chitosan, škrobové hydrolysáty a podobné. Obzviášté výhodné je zde použití polyvinylpyrrolidonu 25 v koncentraci 1 - 10 % , vztaženo na mikrogranulát.

Mikrokapsle podie predloženého vynálezu se vyrobí tak, že se se mikrogranulát potáhne ve vhodné aparatúre lakovou vrstvou podie predloženého vynálezu.

Na zrna mikrogranulátu se nanese laková vrstva, která postačí k úplnému prekrytí povrchu granulátu. Pri tom se laková komposice pro mikrokapsulaci volí tak, aby byla zajišténa dostatečná permeabilita pro vodná média a rýchle uvolnení účinné látky. Složením laku a jeho tloušťkou se zajistí, aby se mikrokapsle rozpustily teprve po pasáži v oblasti citlivé na chuť, avšak aby pred pasáží v místé resorpce probéhlo všas uvolnéní účinné látky. Nevhodné jsou tedy laky, které vedou k povlakúm, resistentním vuči žaludečním šťávám, a které dovolují uvolnéní účinné látky teprve v oblasti stŕev po pasáži v žaludku.

Použití vodných lakových suspensí je výhodné z hlediska ochrany životního prostredí a z hlcdiska bezpečnosti práce.

Jako filmotvorné látky pro výrobu laku pro prípravu mikrokapslí je k disposici ŕada látek, jako je napríklad acaciová guma, polyméry a kopolyméry kaseliny akrylové (polyakrylamidy, polyakryldextrany, polyalkylkyanoakryláty, polymethylmethakryláty) , agar agar, agarosa, albumín, kyselina alginová a algináty, karboxyvinylové polyméry, deriváty celulosy, jako jesou acetáty celulosy, polyamidy /nylon 6-10, poly(adipyl-L-lysiny) , polytereftalátamidy, poly(tcreftaloyl-L-lysiny)/ , poly-e-kaprolaktam, polydimethylsiloxan, polyestery, poly(ethylen-vinylacetát) , kyselina polyglykolová, kyselina polymléčná a jej í kopolyméry, kyselina polyglutamová, polylysin, polystyrén, šelak, xanthanová guma, anionické polyméry z kyseliny methakrylové a esteru kyseliny methakrylové a podobné, pŕičemž byly jmenovány pouze nékteré.

Nanášení lakové vrstvy se múže provádet pomoci bežných potahovacich aparatúr, jako je napríklad prášková potahovací aparatúra (Powder-Coater) , pracující postupem podie Wustera. Je výhodné, když se volí koncentrace lakové suspense pokud možno vysoká, aby se mohl proces mikrokapsulace vést co možná nejekonomičtéji.

Prostŕedky podie predloženého vynálezu se však daj í zhotovit pouze s mikrokapslemi, pro jejichž výrobu se jako filmotvorná látka použily methylesterové a/nebo ethylesterové sloučeniny kyseliny polymethakrylové (^REudragit NE 30 D, Rohm, Darmstadt), a/nebo kvarterní amoniové sloučeniny kyseliny polymethakrylové (^REudragit RL 30 D, ^REudragit R

530 D, Rohm, Darmstadt) a eth;¹celulosa (^R’quacoat, FMC Corp.) .

Tyto laky, které jsou samy o sobé ve vodé nerozpustné, se mohou pro zvýšení permeability kombinovat s ve vodé rozpustnými polyméry, které slouží pro vytvorení póru v lakové vrstve. Jako ve vodé rozpustné pórotvorné látky se mohou použít hydroxypropylcelulosa, hydroxymethylcelulosa, methylcelulosa, natriumkarboxymethylcelulosa, dextran, dextriny, cyklodextriny, polyethylenglykoly, polyvinylalkoholy, • pélyvinylpyrrolidon, škroby a hydrolysáty škrobu, jako jsou s napríklad modifikované typy škrobu (želatinované škroby, \ STA-RX 1 500, celutab, metalodextriny) , cukry a látky *

vzniklé pŕeménou cukru, jako jsou monosacharidy, disacharidy a oligosacharidy, sacharosa, fruktosa, laktosa, invertní cukr, mannitol, sorbitol a xylitol, jakož i alginová kyselina a algináty, tragant, pektíny, arabská guma a želatína. Výhodné pórotvorné látky ve smyslu predloženého vynálezu jsou hydroxypropylcelulosa, hydroxypropyl methylcelulosa a methylcelulosa.

Jako výhodnou lakovou kombinaci ve vodé rozpustných a ve vodé nerozpustných komponent je možno jmenovat kombinaci ^REudragitu NE 30 D s hydroxypropylmethylcelulosou.

Tak se napríklad s vhodnými smésemi téchto látek, napríklad v pomeru 100 : 20 až 100 : 50 , výhodné 100 : 20 až 100 : 40 a obzvlášté výhodné 100 : 40 , dosáhne optimálního maskovaní chuti a rychlého a úplného uvolnéní účinné látky z mikrokapslí v oblasi hodnoty pH 1 - 4,5 .

Samotné jiné, v odborné literatúre výslovné doporučované laky pro maskovaní chuti, jako je napríklad p

Eudragit E 12,5 , nevedou k potrebným výsledkum s ohledem na maskování chuti a na schopnosť uvolňování. Podie EP-A-378 173 by se mohlo jevit použití ^REudragitu 12,5 jako vhodné. Prekvapivé ale bylo zjišteno, že kombinace ^REudrag.itu NE 30 D s hydroxypropylmethylcelulosou vede k lepšín.u maskování chuti za současného dobrého uvolňování účinné látky v oblasti hodnoty pH 1 - 4,5 .

Dále múže být pro tvorbu filmu potrebný pŕídavek zmékčovadla. Jedná se zde o substance, které ulehčují tvorbu filmu a zvyšuj í elasticitu a mechanickou stabilitu laku.

Jako zmékčovadla se mohou použit substance, jako je napríklad diethylftalát, acetyltributylcitrát, glycerol, diethylsebakát, dimethylftalát, dibutylftalát, tributylcitrát, butylstearát, polyethylenglykoly s ruznou délkou ŕetézce, glycerolmonostearát, triacetin, ricínový olej a ostatní prírodní oleje, triethylcitrát, acetyltriethylcitrát, 1,2-propylenglykol, acetylované glyceridy mastných kyselin a kopolyméry polyoxyethylenu a polyoxypropylenu.

Inkorporace povrchové aktivních látek do lakového obalu podporuje jednak rozprostŕení lakové disperse na částice pevné látky béhem procesu mikrokapsulace a vede na druhé strané ke zlepšené smáčivosti mikrokapslí. Dále múže pŕispívat k ovlivňování permeability laku.

Jako smáčedla se mohou použít látky, jako je napríklad natriumlaurylsulfát (USP) , polysorbát (20, 40, 60, 80,

65, 61, 85, 21) , poloxamery (blokové polyméry ethylenoxidu a propylenoxidu) rúzné hodnoty HLB , lecitiny, kyselina olejová a soli kyseliny olejové, sorbitanester (Span 20,

40, 60, 80, 85) , propylenglykolmonostearát, propylengly12 kolmonolaurát, glycerolmonosĽearát, glycerolmonooleác, Brij-typy (mastný alkohol-polyethylenglykol-ethery) ruzné hodnoty HLB (napríklad PEG-10-cetylether, PEG-20-oleylether a podobné) , Myrj-typy (mastná kyselina-polyethylenglykol-ester) ruzné hodnoty HLB (napríklad PEG-40-monostearát a podobné) , natriumdodecylsulfát (SDS) , dioktylnatriumsulfosukcinát (DONS) , ethoxylované monoglyceridy a diglyceridy rúzných hodnot HLB (Tagat-typy) , estery mastných kyselín a sacharosy, soli mastných kyselín (sodné, draselné, vápenaté, hoŕečnatŕ, hlinité a podobné) , ethoxylované triglyceridy (polyoxyethylovaný ricínový olej (40) , polyoxyethylovaný hydrogenovaný ricínový olej (40, popŕípadé 60) , polyoxyethylované rostlinné oleje a steroly (cholesterol, alkoholy z vosku z ovčí vlny) , v koncentraci 0,001 až 20 % , výhodné 0,1 až 2 % .

Aby se potlačila nebo zcela vyloučila adhese, poprípade slepování částeček, pridávaj í se takzvaná untilepidla. Vhodné takovéto látky jsou napríklad stearát hoŕečnatý, stearát vápenatý, behenát vápenatý, talek, koloidní kyselina kremičitá, kyselina stearová, precirol (smés monoesteru, diesterú a triesteru kyseliny palmitové a stearové s glycerolem) , hgydrogenovaný olej z bavlníkových semen, hydrogenovaný ricínový olej a polyethylenglykol rúzných molekulových hmotností.

Uvedené látky se používaj í v množství 0,1 až 90 %, obzvlášté 5 až 40 % .

Lakové povlaky mohou dále obsahovat barviva.

Mikrokapsle mohou být opatrený hladkou vrstvou. Tato slouží nejen k optickému vylepšení, ale predstavuje také dúležitou funkční vlastnosť mikrokapslí podie predloženého vynálezu : nanesením této finálni vrstvy pŕes vlastní lakovou vrstvu se potlačí pŕímé výmenné púsobení napríklad olejovité komponenty štávy a lakové vrstvy, maskující chut. Obzvlášté pri použití ve vodé rozpustné nebo alespoň hydrofilni hladké vrstvy se muže potlačiť pŕímý kontakt olejovité nosné látky štávy s lakovým obalem mikrokapslí a zdržení uvolňování, zpúsobené vzájemným pusobením olej/lak . Dále je snížen sklon k lepivosti mikrokapslí pri vnesení do vodné kapaliny.

Vhodné látky pro hladkou vrstvu jsou polyethylenglykoly rúzných molekulových hmotností nebo jejich smési, talek, tensidy (Brij-typy, Myrj-typy, glycerolmonostearát, poloxamery) , mastné alkoholy (stearylalkohol, cetylalkohol, laurylalkohol a myristylalkohol a jejich smési) . Výhodné se používají polyethylenglykoly s molekulovými hmotnostmi 3000 až 20000 .

Nanesení hladké vrstvy se provádí v náväznosti na lakovaní mikrogranulátu. Materiál této vrstvy se zpracovává bud v pevné nebo v rozpustené formé.

Velikost mikrokapslí má pro dobrou akceptovatelnost z nich vyrovených kapalných léčivých forem veliký význam. Když se aplikuj í príliš veliké mikrokapsle, nemúže se vyloučit subjektívni pískový pocit v ústech. Kromé toho múže vést príliš veliká zrnitosť k zesílené sedimentaci mikrokapsli v dispersním médiu. Z tohoto dúvodú se usiluje o velikost mikrokapslí v rozmezí 10 až 1000 μιη , výhodné 10 až 800 μη a obzvlášté výhodné 100 až 500 μπι .

Zde popsané mikrokapsle podie predloženého vynálezu vedou jednak k výbornému maskovaní chuti a jednak k velmi rýchlemu uvolnéni účinné látky, které je vyžadované z farmakokinetického hlediska. Béhem 15 až 30 minút se múže pŕevést 70 až 80 % mikrokapsulované účinné látky do roztoku. Tento požadavek byl splnčn jak pro silné kyselá (pH 1) , tak také pro slabé kyselá (pH 4,5) média v pokusech in vitro. Tento výsledek representuje vynikající použitelnost účinných látek, upravených podie predloženého vynálezu.

Prekvapivé bylo tedy zjišténo, že úplné maskování chuti, jakož i rýchle uvolnéni účinné látky, požadované pro zaručení vysoké biovyužitelnosti, je dosažitelné tehdy, když se účinná látka, napríklad ciprofloxacin, mikroenkapsuluje pomoci látek podie predloženého vynálezu , účinná látka se používá výhodné v betainové formé (základní forma účinné látky) , vedie úplného maskování chuti je zaručeno rychlé uvolnéní účinné látky tehdy, když se pro mikroenkapsulaci použije základní forma účinné látky (napríklad ciprofloxacin-betain) . Rychlá rozpustnost se múže zaručit pri použití vhodné receptúry laku na nanesení vhodného množství laku jak v silné kyselém, tak také ve slabé kyselém médiu (pH 1 až 4,5) . Naproti tomu není dosažitelné maskovaní chuti účinných látek, které se používají v rozpustné formé solí základní formy účinných látek, takovými množstvimi laku, kterými se dosáhne maskování chuti základních forem účinných látek. Dále je zpomaleno uvolňování napríklad cipro15 t

ľ f;

I.

! v i

í floxacinu-HCl z mikrokapslí. i rychlé uvolnéní účinné látky, vyskytujicí se v základní forme, muže být zajišténo tehdy, když se použije špeciálni lak, který obsahuje jak ve vodé nerozpustné, popŕípadé botnavé, tak také ve vodé rozpustné komponenty ve vhodném poméru.

Dále bylo zjišténo, že obzvlášté použití anhydrátové formy základní formy účinné látky je vhodné k tomu, aby se zaručilo rychlé uvolnéní účinné látky z mikrokapslí jak v silné kyselém, tak také ve slabé kyselém prostredí. Je tedy možné ŕízení uvolňování účinné látky obsahem vlhkosti mikrokapslí. Muže se zaručit, že mikrokapsle zustanou v požadované dobé husté , čímž je dáno maskování chuti.

Je ale také zaručeno, že se po variabilné volitelné dobé účinná látka z mikrokapslí uvolní a bude se tedy moci resorbovat.

Použití mikrokapslí podie predloženého vynálezu je nezbytné obzvlášté tehdy, když má být s jejich použitím zhotovený tekuté preparáty, napríklad na basi olejového šťávového základu, které mají splňovat výše uvedené požadavky na uvolňování v silné, popŕípadé slabé kyselém prostredí (obr. 2-5) .

Biologická využitelnost dvou representativních prípravku podie predloženého vynálezu odpovídá rýchle se uvolňujícím tabletovým prípravkám, jak je znázornéno v následujících tabulkách 1 a 2 .

ŕ

O c

>O ίβ

C

Ί·

CN

II c

Ό (0

C <0 <u a

	štáva	0 u
	Ί0	>1
	P	M
	-H	P
	>	V
	0	E
	i •’-l	(0
	0)	M
	r-l	(0
CN	0	Q<
	'<0	'OJ
	>	24
	0	0
10	c	H
	•H	P
	U	OJ
	10	C
rH	X	Ή
	o	Λ4
SJ	I-I	0
	M-l	a:
XI	ro	(0 B
n)	cm	C
	H	(0
	u	Oh

OJ

U c

d)

P

Q)

P •H

Ό >

'(O >P >W '10

P •H >

O v

r—I 0

P

0) γΗ

Xi io

P

Ή

C

Ό

M

Ό

B <0

P (0

M

P

OJ

B

M (0

CU

00	P—	O cn	LO CO O	o	tj- cn		—
c“H	CO	m m	ΓΜ —1 O	o	cn co	^r	LT>
		• (
+	+	+ +	1 1 +	l + l	1 1	+	4-

tj- »3· n cm co in cn lo

LO LO —I TJ m cm r- o 03 CO o o lo cn m cm —i m LO LO cm co m cm

CM CM CM CM

O O o o

ΓΊ CM

LO LO r~~ r~~

O O cn o —H (\J

O CO LO LO

TJ- TJ*

Ό- ΓΠ

CO CM TT LO

LO LO

CO	ΟΊ	vn	CO	o	vn
<5Γ	ΓΊ	*xT	«χΓ	in	CM
-	»—H	-	»-M	-	-	t· H
--		. -		1	• M	. M
vn	r-x	vn	C\J		co	tn
m	p^	i_n	C\J	vn	o	CVJ
vn	o	1	o	o	LO	vn

C s_ ,—, O ~ C -C

O oo <=£ x —>

x ra r* r

O oo

k r**

horní hodnota : čerstvé pripravená suspense dolní hodnota : suspense po 14 dnech pri 30

Rychlého uvolňováni účinné látky se múže podie současného stavu techniky dosáhncut také použitím bubŕidel. Nevýhodou ve srovnání s receptúrami bez téchto bubŕidel je však to, že se na jadro mikrokapslí s obsahem bubŕidla a obsahujících účinnou látku s nepríjemnou chutí, musí nanést podstatné vétší množství laku, aby se zcela zaručila mikroenkapsulace, maskujicí chuť. Toto vede k prodloužení doby procesu mikrokapsulace a ke zvýšení ceny.

Pŕedmétem predloženého vynálezu je také ŕízení rýchlosti uvolňováni účinné látky pŕes obsah vlhkosti mikrokapslí : nastavením obsahu vody, napríklad u mikrokapslí ciprofloxacinu na anhydrátový stupeň základní formy účinné látky, se múže zpusobit podstatné urýchlení uvolňováni účinné látky, což z hlediska ekonómie procesu činí pŕídavek bežných bubŕidel nadbytečným.

Obsah vlhkosti mikrokapslí je nastaviteľný rúznými druhy a zpúsoby :

Tak se múže potahovaný mikrogranulát pred procesem lakování nastaviť na požadovaný obsah vlhkosti a po procesu lakování se popŕipadé múže podrobiť dodatečnému sušení až na anhydrátový stupeň.

U mikrogranulátú, které se lakuj í bez specielního pŕedsušováni a zpočátku mohou mít obsah vlhkosti až 30 % hmotnostních, je možno nastaviť obsah vlhkosti (anhydrátový stupeň základní formy účinné látky) na požadovanou hodnotu sušením po procesu mikroenkapsulace.

Hikrokapsle, získané podie predloženého vynálezu, se mohou dále zpracovávat na léčiva. Jako možné aplikační formy se nabízejí napríklad šťávy nebo dávky pro jednorázové f

použití (sachety).

1. Šúávy na olejové basi (vícenásobná dávka)

Príprava prípravku na basi vodné štávy nebi možná , neboť lakový povlak mikrokapslí se stane ve vodném médiu po nejaké dobé permeabilní. Je tedy výhodné volit pro mikrokapsle nevodné dispersní médium.

Vhodné jsou olejová dispersní média, jako je napríklad mandlový olej, olivový olej, podzemnicový olej, arachový olej, makový olej, olej ze scmen bavlníku, olej ze sójových bobú, kukuričný olej, ethyloleát, oleyloleát, isopropylmyristát a isopropylpalmitát. Obzvlášté vhodné jsou na základe své neutrálni chuti a vhodné viskosity triglyceridy se stŕedním ŕetézcem.

Jako kapalné pomocné látky, kombinovatelné s uvedenými olejovitými nosiči, je možno použit napríklad ethylalkohol, glycerol, propylénglykol, polyethylenglykol, 1,3-butylalkohol, benzylalkohol, diethylenglykol, triethylenglykol a podobné .

Jako další prídavné látky je možno výhodné používat smáčedla. Olejovité šťávovité prípravky jsou citlivé na vlhkost. Již nepatrná množství vody vedou k podstatnému zvýšení viskosity, což múže ztížit nebo úplné znemožnit kontrolované vylití púvodné kapalné lékové formy z nádoby. Emulgátory zvyšuj í jednak toleranci olejovitého prípravku vúči vodé a umožňuji na druhé strané smáčitelnost mikrokapslí pri zapracovávání do olejovité nosné kapaliny. Dále snižují viskositu olejovitých suspensí. Jako smáčedla k

se mohou použit již výše popsané latky. Obzvlášté výhodné je zapracování lecitinu v koncentraci 0,01 až 20 % , zcela obzvlášté výhodná je koncentrace 0,1 až 10 % , pŕedevším 0,5 - 5 % , vztaženo na štávovitý pŕípravek.

Dále jsou obzvlášté vhodné kombinace lecitinu s emulgátory typu voda/olej, jako jsou napríklad estery sorbitolu s mastnými kyselinami, mastné alkoholy a monoestery a diestery glycerolu s mastnými kyselinami, které snižují citlivost olejovitých štáv, obsahujících vedie mikrokapslí s účinnou látkou vétší množství cukru nebo látek vzniklých premenou cukru.

Jako prísady, zvyšujicí hustotu a tím stabilisujíci tuto suspensi, jsou pŕedevším vhodné napríklad sacharosa, manitol, sorbitol, xylitol, fruktosa, glukosa, laktosa a ostatní cukry a látky vzniklé premenou cukru. Koncentrace téchto látek v olejovité štávé činí 5 až 70 % , výhodné 15 až 60 % , pŕedevším 20 - 40 % . Tyto látky se mušej í do olejovité štávy pŕidávat s velmi nepatrnou velikostí částeček (strední velikost částeček činí 1 až 50 μπι , obzvlášté výhodné 3 - 20 μπι) . Tohoto se dosáhne tím, že se bud používaj i rozemleté látky, nebo se olejovitý suspensní základ homogenisuje mokrým mletím.

Prekvapivé bylo zjišténo, že se nejlepší fyzikálni stabilita olejovitých suspensních štáv múže dosáhnout pri použití sacharosy.

Jako antioxidanty pro ochranu olejovitých nosných médií nacházejí použití látky, jako je napríklad α- , β- , 4- , S-tokoferol, askorbylpalmitát, askorbylstearát, L-cystein, kyselina thiodipropionová, kyselina thiomléčná, kysec ι

i· lina thioglykolová, monothioglycerol, propylgallát, butylhydroxyanisol, butylhydroxy^J jl ur.n a podobné.

Jako antimikrobiální pomocné látky se mohou použit fenol, kresol (p- , o- , m-) , p-chlor-m-kresol, benzylalkohol, fenylethylalkohol, fenoxyethylalkohol, chlórbutanol, methylester kyseliny p-hydroxybenzoové, ethylester kyseliny p-hydroxybenzoové, propylester kyseliny p-hydroxybenzoové, butylester kyseliny p-hydroxybenzoové, benzalkoniumchlorid a ostatní amoniové sloučeniny, chlorhexidin-diacetát, chlorhexidin-diglukonát, fenylrtuťnaté sloučeniny, thiomersal, kyselina benzoová a jej í soli, kyselina sorbová a jej í soli, ethylalkohol, 1,2-propylenglykol, glycerol,

2-brom-2-nitro-propan-l,3-diol, cetrimid a 2,4,4'-trichlor-2'-hydroxydifenylether, ve vhodných koncentracích.

Pro zvýšení sedimentačni stability se mohou dále použit látky zvyšující viskositu, jako je napríklad koloidní kyselina kremičitá, bentonit a podobné.

Dále je možno pŕidávat aromata, sladidla a barviva.

Nádoby, do kterých se suspense plní, mohou být ze skla nebo z plastu. Pri tom mohou materiály nádob obsahovat látky, které poskytuj í obsahu zvláštni ochranu, napríklad ochranu proti svétlu.

Složeni mikrokapslí, používaných do prípravku na basi olejovitých šťáv, obzvlášté kvalita účinné látky a jej í hydratační stupeň, jakož i filmová komposice a nanášené množství laku, mají rozhoduj ícx význam pro kvalitu takovýchto prípravku. Požadovaného rychlého uvolnéní účinné látky se múže prekvapivé dosáhnout tehdy, když se základní forma j

I účinné látky v mikrokapslích, suspendovaných v olejovité £ štávé, vyskytuje jako anhydrát ; naproti tomu poskytuj í ;

odpovídájíci receptúry s mikrokapslemi, které mají vyšší · obsah vody, asi ve výši dihydrátového stupné, neakceptova- >

telné, pomalé uvolňování účinné látky.

Dále bylo zjišténo, že napríklad pro ciprofoxacinové olejovité štávy jsou vhodné obzvlášté takové mikrokapsle, které obsahuj í ^REudragit 12.5 , ^REudragit RL 30 , ^REudragit RS 30 D a/nebo ethylcelulosu a napríklad HPMC a rovnéž stearát horečnatý nebo talek jako lakové komponenty.

Obzvlášté výhodné jsou však mikrokapsle, které obsahuj í smés ^REudragitu NE 30 D a HPMC , jakož i stearát horečnatý jako lakové komponenty : s touto lakovou komposicí je možno vyrobit prekvapivé s ohledem na maskování chuti stabilní pŕípravek na basi olejovité štávy. Jako zcela obzvlášté výhodné lakové komposice s ohledem na maskování chuti a uvolňování účinné látky se ukázaly receptúry s ^REudragitem ME 30 D a HPMC v poméru 100 : 20 až 50 hmotnostních dílu (obr. 4,

5) , obzvlášté vhodný je pomér 100 : 40 hmotnostním dílúm.

Štávová komposice na olejové basi se múže pripraviť v nejrúznéjších formách, napríklad jako hotová stáva nebo jako olejovitá suchá štáva. Olejovitá hotová stáva sestává z výše uvádéných komponent štávy a v nich suspendované mikroenkapsulované účinné látky. Stabilita komposice musí být zajišténa po nékolik let ; obzvlášté uvolňování účinné látky nesmi také béhem doby skladování po nékolik let podléhat žádným signifikantním zmenám.

Pod pojmem olejovitá suchá štáva se rozumí komposice, sestávájící z olejovité placebo-štávy a oddélené balených mikrokapslí. Uživatel pripraví pred aplikací léči23 vou formu tak, že oddélené balené mikrokapsle smísí s olejovitou placebo-šfávou.

Stabilita je oddélené zajišténa jak pro placebo-šfávu, tak pro oddélené balené mikrokapsle. Dále je potrebná stabilita z téchto komponent pripravené verum-olejovité štávy pro období aplikace napríklad 5 až 15 dní. Složení pripravené olejovité suché štávy je zpravidla identické s hotovou štávou.

Jako balící materiál pro separátné balené mikrokapsle se mohou použít napríklad sklenéné lahvičky nebo balíčky z vhodných plastových nebo kovových fólií. Materiál balíčku nesmi být prostupný pro vodu, popŕípadé vodní páru, aby byla zajišténa stabilita anhydrátové formy v mikrokapslích obsažené účinné látky.

2. Dávky pro jednorázové použití (sachety)

Jako další lékovou formu, obsahujicí mikroenkapsulovanou účinnou látku, je možno jmenovat prášky nebo granuláty.

Účinné látky ve formé mikrokapslí se společné s vhodnými pomocnými látkami balí do obalu, pacient si tento prášek vysype do vhodného množství kapaliny, výhodné vody, a vypije.

Pri tom je treba dbát na to, aby nenastávalo nežádoucí uvolňováni účinné látky již v dispersním médiu a aby nedocházelo opét ke zhorknutí vlivem této rozpušténé účinné látky. Této výhody se múže dosáhnout volbou vhodného složeni mikrokapslí.

Jako výhodné filmotvorné látky je možno jmenovat neutrálni methylesterové a ethylesterové sloučeniny kyseliny polymethakrylové (^REudragit NE 30 D, Rohm, Darmstadt) společné s hydroxypropylmethylcelulosou, stearátem horečnatým a Tweenem 20 , dáie kvarterní amoniové sloučeniny kyseliny methakrylové (^REudragit RL 30 D, ^REudragit RS 30 D , Rohm Darmstadt) v kombinaci s triethylcitrátem a talkem, jakož i ethylcelulosu a hydroxypropylmethylcelulosu s triacetinem. Výhodná laková kombinace je ze 100 hmotnostních dílu ^REudragitu RL 30 D a/nebo ^REudragitu RS 30 D a 5 až 30 hmotnostních dílú triethylcitrátu. Obzvlšté výhodné mikrokapsle obsahují smési ^REudragitu NE 30 D s HPMC , napríklad ve hmotnostním poméru 100 : 20 až 100 : 50 , výhodné 100 : 20 až 100 : 40 , obzvlášté výhodné 100 :

: 40 v kombinaci se stearátem horečnatým a Tweenem 20 .

Vzhledem k tomu, že se mikrokapsle suspendují ve vodném médiu, je potrebná fyzikálni stabilisace suspense.

Z tohoto dúvodu se používají látky zvyšující hustotu, jako je sacharosa, manitol, sorbítol, xylitol, fruktosa, glukosa, jakož i ostatní obvyklé cukry, popripadé látky vzniklé pŕeménou cukru, v množství 1 až 5 g pro balení.

Jako pomocné látky zvyšující viskositu a potlačuj í sedimentaci, je možno použit akajovou gumu, agar-agar, agarosu, kyselinu alginovou a algináty, hydroxypropylcelulosu, hydroxypropylmethylcelulosu, methylcelulosu, natriumkarboxymethylcelulosu, dextran, polyethylenglykol, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, škroby a xantanovou gumu. Koncentrace polyméru jsou v rozmezí 0,01 až 1,0 g , výhodné 0,1 až 0,8 g pro balení o celkové hmotnosti 5 až g . Je velmi duležité, aby se látka zvyšuj.icí viskusitu rýchle rozpouštéla ve studené vodé a aby nezpúsobovala vznik sbalkú.

Aby bylo umožnéno pro pacienty bezproblémové vmíchání dávky do vody, pridávaj.! se smáčedla v koncentraci 0,0001 až 0,1 g pro dávku. Vhodné látky tohoto typu byly již uvedený výše, jako obzvlášté výhodné je možno uvést polysorbáty.

Pro optimalisaci vnéjšich aspektu suspense dávky ve vodé je možno pŕidávat ve vodé nerozpustné látky, jako je napríklad mikrokryštalická celulosa, oxid titaničitý a barviva.

Ar matisace se provádí pŕídavkem aromat a/nebo sladidel, jak' je napríklad cyklamát sodný, sacharín nebo aspartar . Vzhledem k tomu, že pŕídavek aromat múže zpúsobit posun hodnoty pH vodných suspensí do kyselé oblasti a tím múže nastat nežádoucí uvolnéní účinné látky, je treba provádét pufrováni na oblast pH 7 - 8 . K tomuto účelu je mimo jiné použitelný fosfátový pufr podie Sorensena, pufr na basi kyseliny citrónové a fosfátu podie Mc Ilvaina, BrittonRobinsonúv pufr, tetraethylendiaminový pufr, trismaleátový pufr, dimethylaminoethjylaminový pufr, triethanolamin-HCl pufr, N-dimethylaminoleucylglycin-NaOH pufr nebo tris-HCl pufr.

Výroba téchto dávek se múže provádét jednoduchým fyzikálním mísením mikrokapslí, obsahujících účinnou látku, s potrebnými pomocnými látkami, nebo granulaci, napríklad granulaci ve vírivé vrstve.

Jako primárni obaly pro uvedenou jednorázovou dávku se používaj! pŕedevším sklenené lahvičky nebo balíčky ze vhodných plastových nebo kovových fólií. Obalový materiál nesmi být prostupný pro vodu, popripadé vodní páru, aby byla zajišténa stabilita anhydrátové formy účinné látky, obsažené v mikrokapslích.

Pŕehled obrázkú na vykresech

Na obr. 1 je znázornéno v závislosti na čase uvolňování ciprofloxacinu in vitro z mikrokapslí, vyrobených sprejovým ztuhnutím v karnaubském vosku (15 % m/m) .

Na obr. 2a je znázornéno srovnání uvolňování ciprofloxacin ι-HCl ve formé hydrátu a ve formé anhydrátu z mikrokapslí s Eudragitem NE 30 D / HPMC (100/20) .

Na obr. 2b je znázornéno srovnání uvolňování ciprofloxacin-betainu ve formé hydrátu a ve formé anhydrátu z mikrokapslí s Eudragitem NE 30 D / HPMC (100/20) .

Na obr. 3a je znázornéno srovnání uvolňování ciprofloxacinu-HCl ve formé hydrátu a ve formé anhydrátu z mikrokapslí s Eudragitem NE 30 D / HPMC (100/40) .

Na obr. 3b je znázornéno srovnání uvolňování ciprofloxacin-betainu ve formé hydrátu a ve formé anhydrátu z mikrokapslí s Eudragitem NE 30 D / HPMC (100/40) .

Na obr. 4 je znázornéno srovnání uvolňování ciprofloxacin-betainu ve formé anhydrátu jednak z mikrokapslí a na druhém diagramu z mikrokapslí v olejovité šťávé, pri27 čemž v legende značí symbol E Eduragit NE 30 D .

Na obr. 5a je znázornéno srovnání uvolňování ciprofloxacin-betainu ve formé hydrátu jednak z mikrokapslí a na druhém diagramu z mikrokapslí v olejovité štávé, pŕičemž se používá systému Eduragit NE 30 D /HPMC (100/40).

Na obr. 5b je znázornéno srovnání uvolňování ciprofloxacin-betainu ve formé anhydrátu jednak z mikrokapslí a na druhém diagramu z mikrokapslí v olejovité štávé, pŕičemž se používá systému Eduragit NE 30 D /HPMC (100/40).

Príklady provedení vynálezu

Príklad 1 až 31

V íásledujících príkladech 1 až 31 jsou v tabelár ni formé uvedená složení mikrogranulátu a mikrokapslí.

Složení mikrogranulátu s účinnou látkou ve forme betainu pro výrobu mikrokapslí ε

Ή (U

U r-l (0 Ό

Π > -H '<0 >P

C 33 > 3

O X) M

W 03

Ό (ti r·^

Λ!

Ή

O

O O r~ o

«— o

m	03
	υ
JZ	id	>03
r—1	r—1	>
>	3	-P
	C	03
id	id	P
N	M CP	>
03		'03
υ	'id	>
id	>	H
r—1	0	>U
3	•i—i	Ή
C	03	>
id	P
M	Or	<U
CP	0}	>

N	m
d)	OI
f-H		O
'Cti	Oj	O
C	>
	Oj	o
	N
)	03
• H	XJ

Ό

O

Oj

N 0) r—I '(0 c >

<u r-l

TJ o

Oj m

OI

IX >

PU (0 x

x:

r~H >

Id

N (U

U m

r—I

C

n) u

cp

O

O o

Γo

T- o o

Γ' o

id	03
	υ
x:	d	>03
i—1	r—1	>
>	3	X»
	C	03
id	id	P
N	CP	>
03		'03
U	'id	>
id	>	H
r—1	0	>M
3	•n	'P
C	03	>
id	M
M	Oj	03
CP	03	>

C rl

U

A

X	r—1
O	—		O
H	C		03
Ή	•H	m	\|
O	id	OI	•H
P	XI		Ό
Oj	03	Oj	1
H	XJ	>	13
Q	—	Oj	<

id

J3

O

M '>1 >

Složení mikrokapslí s účinnou látkoví ve forme hydrochloridu s lakem Eudragitem NEv30 D/HPMC (srovnávací príklady) vo xr

Ό (Q d

Ή >μ

Oj o

Al \ dP

O o o o

CN

O o

dP m

dP

O xr

O xr
Oj X \ Q O m	3 (0 r“H
W		•
Z		c
		E
μ
•H		'<u
cn	o	c
nj	s	(U
U		01
Ό	0	(U
3	.Q	c
ω	(U	m
t,	c	c

O
K		CM
o	o		m	m
r*		in			CM
xr	o	CM	in	m	v
	m	xr	00 \|	1 oo	xr

o

*·	xr
o	o	K	o	o
r*·		CD			vo
xr	o	m	CM	Al	K
i—	m	w—	m j	i n	i—

o

	CM
o	o	w	00	o
r-		σ>			Al
xP	o	vo		xr	K
«—	m	xr l	i xr	00	xr

γΉ	Q	'>1
o						μ
x		O				m
1		n				c
c			Λ		o	>u
•H		M	m		o	(U
u		Z	Λί		m
n)			μ			0
κ		μ	'(0	Oj	X	x:
0		H	rH	o	Σ		o
f-H		cn				μ	AJ
M-l	m	id	'«J	m	id	'id
0	AJ	μ	x;		tn	μ	C
M		Ό	o	O	0	id	D)
Oj	Oj	3	3		r—1	<u	dl
H	>	W	U)	X	5,	μ	S
0	Oj	«	—	x	μ	01	E-·

Složení mikrokapslí s účinnou látkou ve forme hydrochloridu s lakem Eudragit NE 30 D/HPMC (srovnávací príklady) o

n· \ dP O

O o ,— ca o

«r \ <#> o o o <— CD cn co

Γ~

Ό (0 iH

Λί

Ή >P

CM o

te o o r- *. ^1' o r- m o

te o

LD r* o o •k te

O O O LD n r— cn

O

*	m	o	m
o	o	te	*.	S
	te	ΓΜ	m	CM	m
ΤΓ	o	KO	(N	T“	te
	m	m	CN	T—	KO

o •Φ \ CÍP O

O o m o

n <#» o

o o r— ΓΠ

O m

\ dP O

O o CN

u SI CM K \ Q O m	3 (8 rH
ω		•
z		c
		e
P
•H		'Φ
O>	U	c
(8	«•M	Φ
M		ui
Ό	0	o
3	XI	c
W	OJ	18
6	c	C

o te	m r*	m	m
o	o	te	*»	r-	in
r*	te	00	r**	te	CM
	o	KO	00	m	te
1“	m	*r	«—	σκ	in

o
te		cn
o	o	te	O	r-
r*		CN	te	te
-4¹	o	O	Τ-	CO	te
	cn	m	Ο)	in	CO

te		cn
O	o	te	r-	TT
r*	te		te	te
	o	o	o	tn	te
»—	m	CM	KO	co	CM

r—d	Q
u					P
M>4		o			(8
1		m			C
c					>u
rí		ω	(8		(U
O		Z	ii		>P
ιΰ			P		0
X		P	ΊΒ	CM	X3
0		Ή	rH	0		O
r—(		tn			P	CN
U-l	m	(8	'C8	m	N8
0	CM	P	x:		P	C
M	X	Ό	u	U	(8	Φ
CM	Λ	3	3		Φ	Φ
H	>	ω	(f)	CM	P	5
U	04	oz	·—	Z	U]	Eh

Složení mikrokapslí s účinnou látkou ve forme hydrochl:oridu s lakem Eudragit NE 30 D/HPMC (srovnávací príklady)

CM

Ό

n) r-H

A£

Ή >P

Λ o

CM \ dP O o o

O \ dP O

O O >— m

I •H

M

P

Q O

X

O id

J

OZ	P '«0	c ε
-P	M
•H	P	'(D
tP	H	C
n)	O	<u
P	r-1	dl
Ό	>,	<u
3	x:	c
W	P	(d
OZ	<u	c

O	o	in
		00	in	m
o	o		KO
r*		CM		cr
T	o		oo	KO
»—	ro	tí*	00	ro

o	m	m
		m	O	n
o	o	K	o
r-		>		ro
	o	00	o>	CN
»—	ro	n	ro	ro

'>1

P

r—1	>	Q
u
x	P	O
1	0	m		P
c	P		—	'id
Η	44	J	(d	P
u	>U1	az	44	P
(d			P	Ή
x	'>1	P	'<d	O
o	C	•H	r—1	r-4
r-H	>o	«Ρ		>,
»4-1	H	<d	'id	P
o	>P	P	-C	P	44
M	3	Ό	o	<u	<u
Ct	44	3	3	rd	rH
•H	3	Cd	Ul	P	id
u	44	OZ	«-»	P	P

Složení mikrokapslí s účinnou látkou ve forme hydrochloridu (srovnávací príklad) m

i—I λ;

Ή

0-i

	o	o m	m CM	m CM
<#>	o	o
	r-	K	σ>	O	o
O	TJ·	o	o	r*	r*
in	T*	m			<—

□

Aí <0

C

E 'Φ c

<u w

(U c

(d

C m

o

	'>1 Aí JZ r—1	3 r—1 υ u
r-H	>				'>1
a		Ifl		'id	-P
tc	XI			a:	id
1	0	rsl		υ	c
c	M	r·	—-	H	>υ
•H	JZ		•tí	r—1	<υ
o	>tn	ω	Aí	id
ιβ			4-1	-μ	0
>:	'>1	μ	'id	tn	x;
0	c	•H	rd	>1
r-H	>u	tji		M	-P
M-i	•H	id	'id	AZ	'id
0		M	x:	0	M
p	3	Ό	□	>4	id
Qi	λ;	3	3	AZ	(U
•H	3	W	(0	•H	4-1
U	a:	£X		E	(0

Složení mikrokapslí s účinnou látkou ve forme betainu s lakem Eudragit NE 30 D/HPMC

CO so o

CM \ dP o o m I- CM o

CM \ dP o o o t— CM o

CM x

o o

dP in o

\ dP o o o r- CM o

Ot

	30 D	3 Λ! id i~H
	W	•
	P	c e
	H	'<D
Ό	cn	c
n)	(0	(U
iH	M	cn
	Ό	(U
Ή	□	c
>M	W	id
Pi	PS	c

o

o	o	r*	o	o	cn
o	o	o	00	00	Ι-
	Γ	00	n	n	Ο
o		K.			w
	o	i—	o	o	o

o
o	o	r·	’ď		m
o	o	r“	o	o	r—
K	r-	in	n	m	O
O					K
	o		o	o	O

o o o o o o «- o co co n cm

T- CM

CM

CM iCM O

o
o	o	o	r*	00	in
o	o	SD	vo	σ>
H	r-	SO	i—	CM	o
o	*.			fe	%
i—	o	t—	o	o	o

	Q O m	'>1 P io c
c					>o
•H		M	id		<u
0		Z	•X
id			P		0
x		P	'id	Ch	x:
o		H	1—1	o		o
r“H		Cn			P	CM
M-l	in	id	'(d	m	'id
0	CM	>-l	JC		Cj	c
M		Ό	o	o	d	cu
Ch	Pi	3	3	S	0)	CD
•H	>	CJ	cn	Pi	P	5
U	cu	c;	—	sc	cn	E-i

Složení mikrokapslí s účinnou látkou ve forme betainu s lakem Eudragit NE 30 D/HPMC xr

CN n

CN ' M M

CN o

CN

Ό (ä rH

M

Jkl

O xr \ äp o

o o

I— O o

XT \ c*»

O

O o «- m

O xT \ dP

O

O O — xr

O xr \ dP o

o m >— n

O xr \ dP

O

O o r- CN

U s

Pi

S \

Q •H &>

(Q

M

Ό □

W λ:

cd

C e

Ό

C <U m

o c

m c

o
o	o	-r	m	m	in
o	o	00	σ»	Cl	^í*
w	Γ'	σι	in	r-	o
o		*.
t—	o	m	1—	o	o

o

o	o	o	00	CM	00
o	o	CM	CM	VO	CO
H	Γ	m	ΓΟ	VO	o
o
»—	o	CO	w—	o	o

o
o	O	VO	<\1	o	o
o	o	m	VO	CO	m
»a	r--	VO	o	m	o
O	%			*	*
T—	o	CM	T—	o	o

o

O	o		σ>		vo
o	o	CM	CM	vo	n
	r-	CO	σ\		o
o				K
r*^-	o	CM	o	o	o

O

o	o	00	»—	in	m
o	o	CM	CO	co	τ-
*	r-	CO	in	CN	Ο
o		*.
1—	o	Γ“	o	o	o

Q	'>1 U cd c
	O CO
C					>o
•H		M	(d		<u
U		S			Jkl
(d			4J		0
w		4J	'(d	Q·	JZ
0		•H	r-1	□		O
r-l		CP			+J	CN
U-l	m	id	'«d	m	'cd
0	CN	M	x:		M	C
kl		T)	o	y	cd	(U
Oj	CM	3	3		(U	(U
•H	>	W	VI	Pc	P	5
υ	CM	04		frAM	U)	H

Složení mikrokapslí s účinnou látkou ve forme betainu s lakem Eudragit NE 30 D/HPMC a s leštenou vrstvou m

CM

Ό id

Γ—i

X

Ή >bl

Cb o

\ dP O

O O r- CM

u <•4 Cb s Q o m	a Aí (Ú rH
W	•
S	c
	e
4J
•H	'01
en	c
id	oi
bl	01
Ό	<u
□	c
U	•d
d	tí

O

O	o	00	»—	tn
o	o	CM	m
	r-~	m	m	CM
o	K			K
1—	o		o	O

in o

o

Q	'>1 +J d c
	O m
C					>u
•r«\|		w	id		a)
U		2	X		>bl
id			-μ		0
X		+J	'id	Cb	4=
0		-H	rH	0		O
i—1		tn			4J	CM
U-l	m	id	'Iti	m	'id
0	ÍN	bi	x:		bl	C
bi		Ό	u	a	•d	(U
Cb	Cb	3	3	S	oi	ω
H	>	ω	U)	lb	4J	S
U	Cb	ca	—	x	01	E-<

PEG 6000 0,642

Složeni mikrokapslí s účinnou látkou ve forme betainu s lakem Eudragit NE 30 D/HPMC (srovnávací príklady s prísadou bubŕidla) rc\i

VD

CN

Ό m

rd

Ή >ld o

m

X o

o dP

O

VO

O

O	o	o	m	οί	co	CO
o	o	o	CM	R-	CN
K	r-χ	o	r*		00	O
o		*		K		K
T“	o	t—	TT	t—	o	o

O m

X o

o

CJ

S

X x

α d

O (0 m i—i ω

Z C ε

4J •H Ό cn c rd (U id m

Ό (U

C

W (0

X 3 o

o	o	o	m	0\	CO	00
o	o	o	CM	«—	CN	xr
	r-	o	r*·		00	o
o	*»		K			K
1”	o	1—			o	o

	Q o m	'>1 +J <0 C
c						>u
rl			ω	m		(U
o			z	34		>M
(0				4J		0
x		Ή	P	'(0	04	x:
0		0	•H	rd	U		O
rd		(0	Cn			4J	CN
Ud	in	1	nj	'(0	m	'(0
o	CN	•r\|	5d	•C		M	C
Id		Ό	Ό	O	y	rtJ	Φ
a	04	1	3	3	•Ci	<U	o
•r\|	>	o	U	U)	04	4J	>
U	04		X	—'	X	U)	Ed

PEG 6000 - 0,936

Složení mikrokapslí s účinnou látkou ve forme betainu s lakem Eudragit RL 30 σ»

CN m

CN

I

-H

U

-P

O o

	O	o	o	o	O
dP	O	o	n	co	Φ·
		r-	n	r-	PO
O	o		*»		·»
CO	«—	o	m	CN	o

o

CN o

o

	O	o	CO	00	in
dP	o	o	m	00	ΓΜ
		r*	o	T—	in
O	o		%	K
tn	T~	o	CM	(N	o

Q 3

Aí

	30	m rp
	iJ		•
	os	-P	C
		'td	ε
	P	M
	H	•P	'CU
Ό	Cn	•H	C
td	m	o	CU
r—1	P		cn
A!	Ό	>1	cu
Ή	3	x:	c
>P	W	-P	m
Λ	os	cu	c

	Q	'>1	-P
c				-P	'td
•H		J	td	'td	P
0		OS	a:	cn	•P
(0			-P	0	•H
x		-P	'id	P	0
0		Ή	rp	Oj	r—1
1—1		cn			>1
tp	tn	rd	'(d		x
0	CN	P	x	a:	4-1
P		Ό	u	(U	(U
Ol	Pj	3	3	rp	•P
•H	>	ω	cn	<d	P
o	Pj	os		X»	-P

Složeni mikrokapslí s účinnou látkou ve forme betainu s lakem Eudragit RL 30 (srovnávací príklady s prísadou bubŕidla) o

Ol

OP o

<O o

OJ \ dP O o o «- VO

I

H

M

P

Q 3

	o n	JC lú r—1
	J		•
	az	4-J	c
		'(fl	e
	4->	M
	H	4J	'(U
Ό	cn	•H	c
m	m	O	QJ
i—1	1-1	r—1	n
ii	Ό	>1	OJ
‘H	3	Ä	c
>1-1	W	4-)	m
cu	CJ	(U	c

O	o	o	o	o	o
o	o	o	VO	r*	σ>
H	r*	o	sr	co	vo
o
»—	o	t—	ro	Ol	o

o	o	o	o	o	a
o	o	o	vo	Γ-	cn
	o-	o		ΟΟ	vo
o
i—	o	T—	m	Ol	o

Q o

	m		4-1
c					4-J	'IÚ
•H			J	(0	'rt	M
O			QJ	JC	Ul	4-»
m				4J	0	•H
x		r-H	+J	'<0	M	u
0		0	•H	r-J	Ou	r-1
rM		n	Cn		—	>,
M-l	m	1	«3	'Ití		JZ
0	OJ	•H	M	4=	JC	4-1
M		Ό	Ό	O	OJ	QJ
CU	CU	1	3	3	t—4	-r-ť
•H	>	O	W	in	rd	M
o	cu		CJ	—	-μ	4->

PEG 6000 - 0,936

Príklad 32 a 33

Jednorazová dávka ciprofloxacinu 500 mg

Príklad

33

e •	ciprofloxacin polyvinylpyrrolidon ^REudragit NE 30 D HPMC 3 cp stearát horečnatý Tween 20	25	500,00 35,00 161,20 65,00 32,5 1,30	500,00 35,00 166,00 66,40 33,2 1,90
	mannitol		4050,00	4000,00
	avicel pT 101		400,00	400,00
	oxid tit.aničitý		40,00	40,00
	HPC-H fine		50,00	100,00
	kyselina citrónová,	monohydrát	5,00	5,00
	hydrogenfosforečnan	sodný, dihydrát	80,00	80,00
	polyvinylpyrrolidon	25	200,00	200,00
	Tween 20		5,00	5,00
	aróma oranž		275,00	275,00
•			5900,00	5907,50
•	^REudragit NE 30 D /	HPM = 100/40 ;
	nános laku		48,6 %	50 % .

Príklad 34
Ciprofloxacinové mikrokapsle v olejovité štávé
(údaje pro výrobu 140 ml	ciprofloxacinové štávy 5% m/v)
Ciprofloxacin	7,000
Polyvinylpyrrolidon 25	0,490
^REudragit NE 30 D	2,257
HPMC 3 cp	0,910
stearát horečnatý	0,455
Tween 20	0,018
Miglyol 812	98,214
sacharosa mikrojemná	39,025
Lipoid S 75	1,405
jahodové aróma	0,156
Mikrokapsle :
^REudragit NE 30 D / HPMC	= 100/40 ; nános laku 48,6 % .

Claims

1. - Mikroenkapsulaci éhutové maskovaný a účinnou látku obsahuj ící farmaceutický prostŕedek s rychlým uvolňováním účinné látky a s vysokou biologickou využitelností, vyznačujíci se tím, že mikroenkapsulovaná účinná látka se zde vyskytuje ve své základní formé a sténa kapsle sestává z laku z ve vodé nerozpustných neutrálních methylesterových a/nebo ethylesterových sloučenin nebo kvarterních amoniových sloučenin kyseliny polymethakrylové nebo jejich smési nebo z ethylcelulosy, který poprípade múže obsahovat dodatečné ve vodé rozpustné polyméry, zmékčovadla, smáčedla a jiné bežné pomocné látky.

2. Farmaceutický prostŕedek podie nároku 1 , vyznačujíci se tím, že sténa kapslí sestává z laku, obsahujícího ^REudragit E 12.5 , ^REudragit NE 30 D a/nebo ^REurdagir RL 30 D , ^REudragit RS 30 D nebo ethylcelulosu a triethylcitrát a popŕípadé hydroxypropylmethylcelulosu.

3. Farmaceutický prostŕedek podie nároku 1 a 2 , vyznačujíci se tím, že sténa kapsli sestává z laku, obsahujícího smés ze 100 hmotnostních dílú ^REudragitu NE 30 D a 20 až 50 hmotnostních dílú hydroxypropylinethylcelulosy a poprípade béžné pomocné látky.

4. Farmaceutický prostŕedek podie nárokú 1 až 3 , vyznačujíci se tím, že mikrokapsle mají velikost 10 až 800 gm .

-t

5. Farmaceutický prostŕedek podie nárokú 1 až 4 , vyznačující se tím, že jako účinné látky obsahuje antimikrobielné účinné látky.

6. Farmaceutický prostŕedek podie nárokú 1 až 5 , vyznačující se tím, že jako účinné látky obsahuje inhibítory gyrasy ze skupiny nafthyridinkarboxylových kyselin a chinolonkarboxylových kyselin.

7. Farmaceutický prostŕedek podie nárokú 1 až 6 , vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje ciprofloxacin.

8. Farmaceutický prostŕedek podie nárokú 1 až 7 , vyznačující se t í m , že se vyskytuje ve formé o ejovitého šťávovitého prípravku.

9. Farmaceutický prostŕedek podie nárokú 1 až 7 , vyznačující se t í m , že se vyskytuje ve formé práškovitého prípravku pro jednorázové použití.

10. Farmaceutický prostŕedek podie nárokú 1 až 9 pro ošetrení nemocí.

11. Zpúsob výroby farmaceutických prostŕedkú podie nárokú 1 až 9 , vyznačující se t í m , že se účinná látka, vyskytující se jako anhydrát nebo hydrát své základní formy, za vlhka granuluje, potom se poprípade sušením nastaví obsah vlhkosti účinné látky na 0 až 30 % hmotnostních, takto získaný mikrogranulát se potáhne lakem na basi neutrálních mathylesterových a/nebo ethylesterových sloučenin nebo kvarterních amoniových sloučenin kyseliny polymethakrylové a ethylcelulosy, který poprípade múže obsahovat ve vodé rozpustné polyméry, zmékčovadla, smáčedla a jiné béžné pomocné látky, potom se nastaví požadovaný obsah vlhkosti účinné látky poprípade sušením, takto získané mikrokapsle se popŕípadé leští a poprípade se pŕevedou do formy olejovité šťávy nebo práškovítého prípravku pro jednorázové použití.