[go: up one dir, main page]

SK136895A3 - Oxazoleidinone derivative, preparing method and pharmaceutical composition containing it - Google Patents

Oxazoleidinone derivative, preparing method and pharmaceutical composition containing it Download PDF

Info

Publication number
SK136895A3
SK136895A3 SK1368-95A SK136895A SK136895A3 SK 136895 A3 SK136895 A3 SK 136895A3 SK 136895 A SK136895 A SK 136895A SK 136895 A3 SK136895 A3 SK 136895A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
piperazino
methyloxazolidin
piperidyl
amidino
formula
Prior art date
Application number
SK1368-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK281815B6 (sk
Inventor
Joachim Gante
Horst Juraszyk
Peter Raddatz
Hanns Wurziger
Sabine Bernotat-Danielowski
Guido Melzer
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK136895A3 publication Critical patent/SK136895A3/sk
Publication of SK281815B6 publication Critical patent/SK281815B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov oxazolidinónu, ich solvátov a solí, ktoré majú pri dobrej znášanlivosti hodnotné farmakologické, vlastnosti a predovšetkým brzdia väzbu fibrinogénu, fibronektínu a von-Willebrandovho faktora na fibrinogénovom receptoru krvných doštičiek, ako tiež väzbu fibrinogénu, fibronektínu a von-Willebrandovho faktora a ďalších adhezívnych proteínov, ako vitronektínu, kolagénu a laminínu na zodpovedajúcich receptoroch na povrchu rôznych typov buniek.
Doterajší stav techniky
Podobné zlúčeniny ako podľa vynálezu sú známe z európskeho patentového spisu EP-A1-0 381033. Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, vhodné najmä na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu | Podstatou vynálezu je derivát oxazolidinónu všeobecného
·., vzorca I
O kde znamená
X atóm kyslíka, atóm síry, skupinu NH alebo NA,
Y skupinou R2 substituovanú aziridinoskupinu, azetidinoskupinu, pyrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, hexahydroazepinoskupinu alebo piperazinoskupinu,
R1 skupinu všeobecného vzorca alebo Β-θ-Μη-,
R2 skupinu -CrH2r-COOR3,
O
R atóm vodíka, skupinu A alebo Ar,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
B atóm vodíka, skupinu A, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, skupinu vzorca Ar-C^H^ alebo amidinoskupinu,
Ar fenylovú alebo benzylovú skupinu vždy prípadne substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi zo súboru zahŕňajúceho skupinu A, atóm chlóru, brómu, jódu, skupinu OA, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu NH2, NHA alebo NA2 k 1, 2, 3 alebo 4, mar vždy na sebe nezávisle 0, 1, 2, 3 alebo 4 a n 2,3 alebo 4 a a jeho fyziologicky vhodné soli.
S prekvapením sa totiž zistilo, že deriváty oxazolidinónu všeobecného vzorca I podlá vynálezu a ich solváty a soli majú pri dobrej znášanlivosti hodnotné farmakologické vlastnosti. Najmä brzdia väzbu fibrinogénu, fibronektínu a von-Willebrandova faktora na fibrinogénovom receptoru krvných doštičiek (glykoproteín Ilb/ Hla), ako tiež väzbu fibrinogénu, fibronektínu a von-Willebrandovho faktora a ďalších adhezívnych proteínov, ako vitronektínu, kolagénu a laminínu na zodpovedajúcich receptoroch na povrchu rôznych typov buniek. Tak ovplyvňujú zlúčeniny vzájomné pôsobenie medzi bunkami a medzi bunkou a matricou. Bránia najmä vzniku trombov krvných doštičiek, a preto sa môžu použit na ošetrovanie trombóz, apoplexie, srdcového infarktu, ischémií, zápalov, artériosklerózy a akútnych zlyhaní obličiek. Okrem toho pôsobia tiež na nádorové bunky a brzdia najmä ich metastazovanie. Preto sa môžu použit tiež ako protinádorovo účinné látky.
Existujú náznaky, že nádorové bunky sa dostávajú prostredníctvom mikrotrombov do ciev a sú tak chránené pred detekciou bunkami imunitného systému. Rovnako pôsobia mikrotromby podporne na väzbu nádorových buniek na steny ciev. Pretože väzba mikrotrombov v spojení s väzbou fibrinogénu vedie k fibrinogénovému receptoru (glykoproteín Ilb/IIIa) platia inhibítory fibrinogénovej väzby rovnako za inhibítory metastáz.
Okrem toho sú deriváty oxazolidinónu všeobecného vzorca I vhodné ako antimikrobiálne účinné látky, ktoré môžu brániť infekciám spôsobeným napríklad baktériami, hubami a kvasinkami. Môžu sa preto používať s výhodou ako sprievodné antimikrobiálne účinné látky, keď sa počíta s napadnutím mikroorganizmami, pri ktorom sa používajú pre telo cudzie látky, ako sú biomateriály, implantáty, katétre alebo stimulátory srdcového chodu. Pôsobia ako antiseptika. Antimikrobiálna účinnosť zlúčenín podlá vynálezu všeobecného vzorca I sa dá dokázať napríklad spôsobom, ktorý opísal P.Valentín Weigand a kol. (Infection and Immunity, str. 2851 až 2855, 1988).
Ďalšie vlastnosti derivátov oxazolidinónu všeobecného vzorca I je možné dokázať spôsobom, ktorý je opísaný v európskom patentovom spise číslo EP-A1-0 462960. Brzdenie väzby fibrinogénu na fibrinogénový receptor je možné dokázať spôsobom, ktorý je opísaný v európskom patentovom spise číslo EP-A1-0 381033. Brzdenie agregácie trombocytov je možné dokázať in vitro spôsobom, ktorý opísal Born (Náture 4832, str. 927 až 929, 1962).
Spôsob prípravy derivátov oxazolidinónu všeobecného vzorca I a ich solí spočíva podlá vynálezu v tom, že
a) sa uvolňuje zlúčenina všeobecného vzorca I zo svojich funkčných derivátov spracovaním solvolyzačným alebo hydrogenolyzačným činidlom,
b) necháva sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II
O kde znamená
Z atóm chlóru, brómu, jódu alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu a
R1 a X majú hore uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca III
H-Y (III) kde má Y hore uvedený význam,
c) necháva sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IV r1-nh-ch2-ch(xh)-ch2-y (IV) kde R1, X a Y majú hore uvedený význam, s reaktívnym derivátom kyseliny uhličitej, alebo
d) necháva sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca V
(V) kde X a Y majú hore uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca VI
B-N
(VI) kde B má hore uvedený význam a kde znamená L skupinu vzorca
-HC-(CH2)m-Z' alebo -N-(CH2)n-Z' kde znamená
Z' atóm chlóru, brómu, jódu, skupinu OA, hydroxylovú skupinu, reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu alebo ľahko nukleofilne substituovanú uvoľňovanú skupinu, a m a n majú hore uvedený význam, alebo
e) aspoň jedna skupina symbolu R1 a/alebo Y sa premieňa na aspoň jednu inú skupinu symbolu R1 a/alebo Y a/alebo
f) sa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú hore uvedený význam, premieňa spracovaním kyselinou alebo zása dou na svoju soľ.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú aspoň jedno chirálne centrum a môžu byť preto v niekolkých enantiomérnych formách. Vynález sa týka všetkých týchto foriem (napríklad D-foriem a L-foriem) a ich zmesí (napríklad DL-foriem).
Všetky zvyšky a symboly A, B, L, X, Y, Z, Z', R·1·, R2, R3,
Ar, k, m, n a r v prípade všeobecných vzorcov I až VI majú hore uvedený význam, pokiaľ to nie je uvedené inak. Pokial je v molekule niekolko rovnako označených skupín, môžu mať na sebe nezávisle rôzne významy.
V hore uvedených všeobecných vzorcoch má skupina symbolu A 1 až 6 a s výhodou 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka. S výhodou znamená A skupinu metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, izobutylovú, sek.-butylovú alebo terc.-butylovú, ďalej tiež skupinu pentylovú, 1-, 2- alebo 3-metylbutylovú, 1,1-, 1,2- alebo 2,2-dimetylpropylovú, 1-etylpropylovú, hexylovú, 1-, 2-,3- alebo 4-metylpentylovú skupinu.
Symbol R1 znamená s výhodou skupinu 4-piperidylovú, 1-benzyl-4-piperidylovú, 4-piperidylmetylovú, 4-piperidyletylovú, l-amidino-4-piperidylovú, l-amidino-4-piperidylmetylovú, 4-piperazinyletylovú, 4-piperazinylpropylovú, 4-piperazinylbutylovú, l-amidino-4-piperazinyletylovú alebo l-amidino-4-piperazinylpropylovú skupinu.
Symbol R2 znamená s výhodou skupinu vzorca -(CH2)2-COOR3,
-(CH2)3-COOR3 alebo -CH2~COOR3, pričom R3 znamená s výhodou atóm vodíka, skupinu metylovú, etylovú alebo benzylovú.
Ar znamená s výhodou nesubstituovanú benzylovú skupinu.
X znamená s výhodou atóm kyslíka, Y najmä s výhodou piperazinylovú alebo piperidylovú skupinu.
Indexy kam znamenajú s výhodou 0 alebo 1, index n s výhodou 2 alebo 3 a index r s výhodou 1, 2 alebo 3.
Výhodnými sú deriváty oxazolidinónu všeobecného vzorca I, kde aspoň jeden zo symbolov, skupín a/alebo indexov má hore uvedený výhodný význam. Výhodné sú skupiny zlúčenín všeobecného vzorca la až Ih, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorci I, pričom vo všeobecnom vzorci
la znamená X atóm kyslíka a R1 4-piperidylovú skupinu,
Ib znamená X atóm kyslíka a R1 l-amidino-4-piperidylovú skupinu,
Ic znamená X atóm kyslíka a R1 l-benzyl-4-piperidylovú skupinu,
Id znamená X atóm kyslíka a R1 4-piperidylmetylovú, 4-piperidyletylovú alebo 4-piperidylpropylovú skupinu,
Ie znamená X atóm kyslíka a R1 l-amidino-4-piperidylmetylovú, l-amidino-4-piperidyletylovú alebo l-amidino-4piperidylpropylovú skupinu,
lf znamená X atóm kyslíka a l-benzyl-4-piperidylmetylovú, l-benzyl-4-piperidyletylovú alebo l-benzyl-4-piperidylpropylovú skupinu,
ig znamená X atóm kyslíka a R1 1-piperazinyletylovú, 1-amidino-4-piperazinyletylovú alebo l-benzyl-4-piperazi- nyletylovú skupinu,
Ih znamená X atóm kyslíka a R1 1-piperazinylpropylovú, 1-amidino4-piperazinylpropylovú alebo l-benzyl-4-piperazi-
nylpropylovú skupinu.
Výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca Ii ako tiež Iai až Ihi, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorci I prípadne všeobecnému vzorci la až Ih, kde však prídavné znamená
Y 3-R2-azetidinoskupinu, 2-R2-pyrolidinoskupinu, 2-R2-piperidinoskupinu, 3-R2-piperidinoskupinu, 4-R2-piperidinoskupinu, 4-R2-piperazinoskupinu alebo 3-R2-piperazinoskupinu a
R2 skupinu vzorca -COOR3, -CH2-COOR3, -(CH2)2~COOR3 alebo
-(ch2)3-coor3
Deriváty oxazolidinónu vzorca I a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; ďalej v európskych patentových spisoch číslo EP-A1-0 381033 a EP-A1-0 462960), a to v reakčných podmienkach, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárat in situ, to znamená že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale sa reakčná zmes ihneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripravovať tak, že sa uvoľňujú zo svojich funkčných derivátov solvolýzou, najmä hydrolýzou alebo hydrogenolýzou.
Výhodné východiskové látky pre solvolýzu prípadne hydrogenolýzu sú zlúčeniny, ktoré inak zodpovedajú všeobecnému vzorcu I, majú však miesto jednej alebo niekoľkých voľných aminoskupín a/alebo hydroxylových skupín zodpovedajúcu chránenú aminoskupinu a/alebo hydroxylovú skupinu, s výhodou zlúčeniny, ktoré majú miesto atómu vodíka, ktorý je viazaný na atóm dusíka, skupinu chrániacu aminoskupinu, najmä zlúčeniny, ktoré majú miesto NH-skupiny sku9 pinu R'N, kde znamená R' skupinu chrániacu aminoskupinu a/alebo zlúčeniny, ktoré majú miesto atómu vodíka hydroxylovej skupiny skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré majú miesto skupiny -COOH skupinu -COOR kde znamená R skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu obsahovať niekoľko rovnakých alebo rôznych skupín chrániacich aminoskupinu a/alebo hydroxylovú skupinu v molekule východiskovej látky. Pokiaľ sú chrániace skupiny vzájomne odlišné, môžu sa v mnohých prípadoch selek tívne odštepovať.
Výraz skupina chrániaca aminoskupinu je všeobecne známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (blokovanie) aminoskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však ľahko odstrániteľné, keď je žiadúca reakcia na inom mieste molekuly uskutočnená. Typické pre také skupiny sú najmä nesubstituované alebo substituované skupiny acylové, arylové (napríklad skupina 2,4-dinitrofenylová (DNP)), aralkoxymetylové (napríklad benzyloxymetylová (BOM)) alebo aralkylové (napríklad benzylová, 4-nitrobenzylová, trifenylmetylová). Pretože sa skupiny, chrániace aminoskupinu, po žiadúcej reakcii (alebo reakčnom slede) odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Výhodné sú však skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 8·atómami uhlíka. Výraz acylová skupina je sa tu vždy rozumie v najširšom slova zmysle. Zahŕňa acylové skupiny odvodené od alifatických, aralifatických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových alebo sulfónových kyselín, ako najmä skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a predovšetkým aralkoxykarbonylové. Ako príklady takých acylových skupín sa uvádzajú skupiny alkanoylové ako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové ako fenylacetylová skupina; aroylové ako benzylová alebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové ako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, ako skupina metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová ; izopropoxykarbonylová; terc.-butoxykarbonylová (BOC), 2-jódetoxykarbo10 nylová; aralkoxykarbonylové ako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ),
4-metoxybenzyloxykarbonylová a 9-fluórenylmetoxykarbonylová (FMOC) skupina. Výhodnými skupinami, chrániacimi aminoskupinu, sú skupiny BOC, DNP a BOM, ďalej CBZ, benzylová a acetylová skupina.
Výraz skupina chrániaca hydroxyskupinu je všeobecne tiež známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (blokovanie) hydroxyskupiny pred chemickými reakciami, ktoré ..sú však lahko odstrániteľné, keď je žiadúca reakcia na inom mieste molekuly uskutočnená. Typické pre také skupiny sú hore uvedené nesubstituované alebo substituované skupiny arylové, aralkylové alebo acylové ďalej tiež skupiny alkylové. Pretože sa skupiny, chrániace hydroxyskupinu, po žiadúcej reakcii (alebo reakčnom slede) odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť, rozhodujúci význam. Výhodné sú však skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 10 atómami uhlíka. Ako príklady skupín chrániacich hydroxylovú skupinu, sa uvádzajú skupina terc.-butylová, benzylová, p-nitrobenzylová, p-toluénsulfonylová a acetylová, pričom sú osobitne výhodné skupiny benzylová a acetylová.
Východiskové látky pre používané funkčné deriváty zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu pripravovať známymi spôsobmi, ktoré sú napríklad opísané v hore uvedenej knižnej a patentovej literatúre, napríklad reakciou zlúčenín všeobecného vzorca II a III, pričom aspoň jedna z týchto zlúčenín má chrániacu skupinu miesto atómu vodíka.
Uvoľňovanie zlúčenín všeobecného vzorca I z ich funkčných derivátov je možné, v závislosti od použitej chrániacej skupiny, napríklad silnými kyselinami, účelne kyselinou trifluóroctovou alebo chloristou avšak tiež inými silnými anorganickými kyselinami, ako kyselinou chlorovodíkovou alebo sírovou, silnými organickými karboxylovými kyselinami, ako kyselinou chlóroctovou alebo sulfónovými kyselinami, ako kyselinou benzénsulfónovou alebo p-toluén11 sulfónovou. Prítomnosť prídavných inertných rozpúšťadiel je možná avšak nie vždy nutná.
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné najmä organické napríklad karboxylové kyseliny, ako je kyselina octová, étery ako tetrahydrof urán (THF) alebo dioxán, amidy ako dimetylformamid (DMF), halogénované uhľovodíky ako dichlórmetán, sulfoxidy ako dimetylsulf oxid (DMSO) ďalej tiež alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol ako tiež voda. Môže sa tiež používať zmes uvedených rozpúšťadiel. Kyselina trifluóroctová sa s výhodou používa v nadbytku bez prísady ďalších rozpúšťadiel, kyselina chloristá vo forme zmesi s kyselinou octovou a 70% kyselinou chloristou v pomeru 9:1. Reakčná teplota pri štiepení je účelne približne 0 až približne 50'C; s výhodou sa pracuje pri teplote 15 až 30 °C (teplota miestnosti ).
BOC-skupina sa môže napríklad s výhodou odštepovať 40% kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne alebo približne 3 až 5 n kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne pri teplote 15 až 60 ’C, FMOC-skupina 5 až 20% roztokom dimetylamínu, dietylamínu alebo piperidínu v dimetylformamide pri teplote 15 až 50’C. Odštepovanie DNP-skupiny sa darí napríklad tiež približne 3 až 10% roztokom 2-merkaptoetanolu v systéme dimetylforamid/voda pri teplote 15 až 30°C.
Hydrogenolyticky odstrániteľné chrániace skupiny (napríklad skupiny BOM, CBZ alebo skupina benzylová) sa môžu odštepovať napríklad spracovaním vodíkom v prítomnosti katalyzátoru (napríklad katalyzátoru na báze ušľachtilého kovu, ako paladium, účelne na nosiči, ako na uhlí). Ako rozpúšťadlo sa hodí hore uvedené rozpúšťadlá, najmä napríklad alkoholy, ako metanol alebo etanol alebo amidy ako dimetylformamid. Hydrogenolýza sa spravidla vykonáva pri teplote približne 0 až 100 °C, za tlaku približne 0,1 až 20 MPa, s výhodou pri teplote 20 až 30’C, za tlaku približne 0,1 až
MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny sa darí napríklad dobre na 5 až 10% paladiu na uhlí v metanole pri teplote 20 až 30’C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu tiež s výhodou pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II so zásadou všeobecného vzorca III. S výhodou sa používajú známe spôsoby N-alkylácie.
Uvoľňovanou skupinou Z je s výhodou atóm chlóru, brómu, jódu alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, ako metánsulfonyloxyskupina alebo etánsulfonyloxyskupina alebo arylsulfonyloxyskupina s 6 až 10 atómami uhlíka, ako benzénsulfonyloxyskupina, p-toluénsulfonyloxyskupina alebo 1- alebo 2-naftalénsulfonyloxyskupina.
Reakcia dobre prebieha najmä v prítomnosti prídavnej zásady, ako je napríklad hydroxid alebo uhličitan alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, ako hydroxid alebo uhličitan sodný, draselný alebo vápenatý, v inertnom rozpúšťadle, ako napríklad v halogénovanom uhľovodíku, ako v dichlórmetáne, v étere, ako v tetrahydrofuráne alebo v dioxáne, v amide ako v dimetylformamide alebo v dimetylacetamide, v nitrile, ako v acetonitrile, pri teplote približne -10 až 200°C, s výhodou pri teplote 0 až 120’C. Keď je uvoľňovaná skupina Z od jódu odlišná, doporučuje sa prísada jodidu napríklad jodidu draselného.
Východiskové látky všeobecného vzorca II sú spravidla nové. Môžu sa pripraviť napríklad reakciou substituovaného derivátu piperidínu alebo pierazínu vzorca R1-NH2 so zlúčeninou všeobecného vzorca rScK^-CHR^-CI^OH (kde R5Z, R6XR7 alebo R7 znamenajú chrániacu skupinu, R5 a R6 spolu dohromady tiež 0) za získania zlúčeniny všeobecného vzorca R1-NH-CH2-CHR8-CH2OH (kde znamená R8 skupinu XR alebo hydroxylovú skupinu), prípadne odštiepením chránia cej skupiny R7 za získania zlúčenín všeobecného vzorca R1-NH-CH2CH(XH)-CH2OH, reakciou s derivátom kyseliny uhličitej, ako s di13 etylkarbonátom za získania 3-R1-5-hydroxymetyl-2-oxazolidinónov a prípadne premenením hydroxymetylovej skupiny na skupinu CH2Z, napríklad reakciou s SOC12, s SOBr2, s metánsulfonylchloridom alebo s p-toluénsulfonylchloridom. Zlúčeniny všeobecného vzorca H-Y (III) sú spravidla známe, alebo sa môžu pripravovať obdobne ako známe zlúčeniny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu tiež získať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV (alebo jej funkčného derivátu) s reaktívnym derivátom kyseliny uhličitej.
Ako deriváty kyseliny uhličitej sú vhodné najmä dialkylkarbonáty, ako dietylkarbonát, ďalej tiež alkylestery chlórmravčej kyseliny, ako etylchlórformiát. S výhodou derivát kyseliny uhličitej, ktorý sa s výhodou používa v nadbytku, slúži tiež ako rozpúštadlo alebo ako suspenzačné činidlo. Pri reakcii sa však tiež môžu používat niektoré z hore uvedených rozpúšťadiel, pokial sú za prebiehajúcej reakcie inertné. Okrem toho sa doporučuje prísada zásady, najmä alkoholátu alkalického kovu, napríklad káliumterc.-butylátu. Reakcia sa účelne uskutočňuje pri teplote 0 až 150°C, s výhodou pri teplote 70 až 120°C.
Východiskové látky všeobecného vzorca IV sú spravidla nové. Sú pripravitelné funkcionalizáciou hore uvedených zlúčenín všeobecného vzorca R1-NH-CH2-CH(XH)-CH2OH za získania zlúčenín všeobecného vzorca R’1'-NH-CH2-CH(XH)-CH2E, kde E má hore uvedený význam a reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca H-Y (III), hore charakterizovanou.
Pre prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená R1 1-amidinopiperidinylovú alebo 1-amidinopiperazinylovú skupinu, sa môže zodpovedajúca piperidínová alebo piperazínová zlúčenina nechať reagovať s amidinačným činidlom. Ako amidinačné činidlo je výhodný l-amidino-3,5-dimetylpyrazol, ktorý sa používa najmä vo forme nitrátu. Reakcia sa účelne uskutočňuje za prísady zásady, ako je trietylamín alebo etyldiizopropylamín, v inertnom rozpúšťadle alebo v zmesi inertných rozpúšťadiel, ako je napríklad systém voda/dioxán, pri teplote 0 až 120°C, s výhodou pri teplote až 120°C.
Zlúčenina všeobecného vzorca I sa môže tiež pripravovať tak, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca V s derivátom piperidínu alebo s derivátom piperazínu všeobecného vzorca VI.
Zlúčenina všeobecného vzorca V sa môže pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca HjN-Cí^-CHÍXlO-CH^-Y, kde X a Y majú hore uvedený význam, s reaktívnym derivátom kyseliny uhličitej. Reakčné podmienky a vhodné deriváty kyseliny uhličitej sú rovnaké, ako je to uvedené hore.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sú spravidla známe alebo sa môžu pripravovať známymi spôsobmi, pričom zlúčeniny všeobecného vzorca VI, kde B neznamená atóm vodíka, sa môžu pripravovať funkcionalizáciou zodpovedajúcich derivátov piperidínu alebo piperazínu všeobecného vzorca VI (kde B znamená atóm vodíka).
Reakcia sa môže účelne uskutočňovať známymi spôsobmi N-alkyláciou amínov, najmä cyklických amínov, ako je to hore uvedené v súvislosti so zlúčeninami všeobecného vzorca II a III.
Okrem toho je možné premieňať v zlúčenine všeobecného vzorca I jednu alebo obidve skupiny symbolu R1 a/alebo Y na inú skupinu symbolu R1 a/alebo Y.
Karboxylové skupiny sa môžu najmä esterifikovať, esterové skupiny štiepiť, benzylové skupiny hydrogenolyticky odstraňovať alebo aminoskupiny sa môžu spracovávať amidinačným činidlom.
Okrem toho sa môžu známe skupiny chrániace aminoskupinu alebo hydroxylovú skupinu zavádzať alebo oštepovať.
Pre esterifikáciu sa môže karboxylová kyselina všeobecného vzorca I (kde znamená R3 atóm vodíka) nechávať reagovať s nadbytQ *5 kom alkoholu všeobecného vzorca R -OH (kde znamená RJ skupinu symbolu A alebo benzylovú skupinu), účelne v prítomnosti silnej kyseliny, ako kyseliny chlorovodíkovej alebo sírovej, pri teplote 0 až 100°C, s výhodou pri teplote 20 až 50°C.
Naopak sa môže ester všeobecného vzorca I (kde znamená R3 skupinu symbolu A alebo benzylovú skupinu) premieňať na formu kyseliny (R3 znamená atóm vodíka) účelne solvolýzou alebo hydrogenolýzou niektorým z hore uvedených spôsobov napríklad pri použití hydroxidu sodného alebo draselného v zmesi vody a dioxánu pri teplote 0 až 40°C, s výhodou pri teplote 10 až 30 °C.
Zásada všeobecného vzorca I sa môže kyselinou premieňať na príslušnú adičnú sol s kyselinou. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahu najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky nezávadné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekolkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropiónová, alebo 3-fenylpropionová, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I.
Voľné zásady sa môžu prípadne uvoľňovať zo svojich solí spracovaním silnými zásadami, ako sú hydroxid sodný alebo draselný alebo uhličitan sodný alebo draselný.
Je tiež možné karboxylové kyseliny všeobecného vzorca I (R3 znamená atóm vodíka) premieňať reakciou so zodpovedajúcimi zásadami na kovové alebo amóniové soli, napríklad na sodné, draselné a vápenaté soli.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú jedno alebo niekoľko chi rálnych center a môžu byť preto vo forme racemickej alebo vo forme opticky aktívnej. Získané racemáty sa môžu známymi spôsobmi mechanicky alebo chemicky deliť na svoje enantioméry. S výhodou sa vytvárajú diastereoizoméry z racemátu reakciou s opticky aktívnym deliacim činidlom. Ako príklady takých deliacich činidiel sa uvádzajú opticky aktívne kyseliny, ako sú D a L formy kyseliny vínnej, dibenzoylvínnej, diacetylvínnej, mandľovej, jablčnej alebo mliečnej alebo rôzne opticky aktívne gáforsulfónové kyseliny, ako je napríklad kyselina β-gáforsulfónová. S výhodou sa tiež rôzne formy enantiomérov môžu deliť v stĺpci plnenom opticky aktí vnymi deliacimi prostriedkami (napríklad dinitrobenzoylfenylglycínom); ako elučné činidlo je vhodný napríklad systém hexán/izopropanol/acetonitril napríklad s objemovým pomerom 82 : 15 : 3.
Prirodzene je tiež možné opticky aktívne zlúčeniny všeobecného vzorca I získať známymi spôsobmi tak, že sa ako východiskové látky (napríklad všeobecného vzorca II) používajú už opticky aktívne zlúčeniny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky nezávadné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, pričom sa spolu s aspoň jedným nosičom alebo s aspoň jednou pomocnou látkou a prípadne s aspoň jednou inou účinnou látkou spracovávajú na vhodnú dávkovaciu formu. Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinár17 nej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné pre enterálne (napríklad orálne alebo rektálne) alebo pre parenterálne podávanie alebo pre podanie vo forme inhalačného spreje a ktoré nereagujú sa zlúčeninami všeobecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát a iné glyceridy mastných kyselín, želatína, sójový lecitín, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a celulóza. Pre orálne použitie sa hodia najmä tablety, dražé, kapsuly, sirupy, šťavy alebo kvapky; najmä sú vhodné lakované tablety a kapsuly s povlakom odolným voči žalúdočnej kyseline prípadne s kapsulovým púzdrom odolným voči žalúdočnej kyseline. Pre rektálne použitie sú vhodné čapíky, pre parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty.
Pre použitie v podobe inhalačného spreje sa môžu používať spreje, ktoré obsahujú účinnú látku buď rozpustenú alebo suspendovanú v zmesi hnacieho plynu. Na tento účel sa účelne používajú účinné látky všeobecného vzorca I v mikronizovanej forme, pričom sa môže pridávať jedno alebo niekoľko prídavných fyziologicky vhodných rozpúšťadiel, ako je etanol. Inhalačné roztoky sa môžu podávať pri použití známych inhalačných zariadení. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyófilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateľných prostriedkov.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú konzervačné a stabilizačné prísady a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvňovanie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá a aromatické látky. Prípadne môžu obsahovať ďalšie účinné látky, ako sú napríklad vitamíny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa spravidla používajú v dávkach podobných ako pri iných známych farmaceutický účinných látkach, najmä však v dávkach podobných, ako sa uvádza v európskom patentovom spise číslo EP-A-459256, s výhodou v dávke približne 5 mg až 1 g, najmä 50 až 500 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je približne 0,1 až 20,0 a najmä 1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého pacienta závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, potravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.
V nasledujúcich príkladoch praktického rozpracovania sa teploty vždy uvádzajú v ’C.
Výraz spracovanie obvyklým spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktického rozpracovania znamená: Prípadne sa pridáva voda, podlá konštitúcie koncového produktu sa hodnota pH upravuje na 2 až 8, filtruje sa stĺpcom ionexu, organická fáza sa vysuší síranom sodným, odparí sa, lyofilizuje sa a čistí chromatografiou a/alebo kryštalizáciou.
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického rozpracovania.
Príklady praktického rozpracovania
Príklad 1
Do roztoku 1,6 g metylesteru 3-piperazinopropánové kyseliny (A) [získatelnej reakciou metylesteru 3-chlórpropánovej kyseliny s piperazínom] v 20 ml dimetylformamidu sa pridá 3,0 g 3(1-BOC- 4-piperidyl)-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu [získatelného reakciou l-B0C-4-aminopiperidínu s 2,3-epoxypropán1-olom za získania 4-(2,3-dihydroxypropylamino)piperidínu, reakciou s dietylkarbonátom v prítomnosti terc.-butylátu draselného za získania 3-(l-BOC-4-piperidyl)-5-hydroxymetyloxazolidín-2-onu a následnou esterifikáciou metánsulfonylchloridom], rozpusteného v 10 ml dimetylformamidu a mieša sa počas 60 minút pri teplote miestnosti. Po odstránení rozpúšťadla a spracovaní obvyklým spôsobom sa získa 3-(l-BOC-4-piperidyl)-5-[4-( 2-metoxykarbonyletyl) piperazino]metyloxazolidín-2-on.
Obdobne sa získa reakciou A a:
3-(l-benzyl-4-piperidyl)-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3- (l-benzyl-4-piperidyl)-5-[4-(2-metoxykarbonyletyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on s teplotou topenia 86 až 87°C,
3-( l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)-5-[4-(2-metoxykarbonyletyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(l-benzyl-4-piperidylmetyl)-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-(l-benzyl-4-piperidylmetyl)-5-[4-(2-metoxykarbonyletyl) piperazino]-metyl-oxazolidín-2-on,
3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidylmetyl)-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3- (l-N-BOC-amidino-4-piperidylmetyl)-5-[4-(2-metoxykarbonyletyl )-piperazino]metyloxazolidin-2-on,
3-[2-(l-benzyl-4-piperidyl)etyl]-5-metánsulfonyloxymety1oxazolidín-2-onu
3-[2-(l-benzyl-4-piperidyl)etyl]-5-[4- ( 2-metoxykarbonyletyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[2-(l-N-BOC-amidino-4-piperidýl)etyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-(2-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)etyl]-5-[4-(2-metoxykarbonyletyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(3-(l-benzyl-4-piperidyl)propyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-(3-(l-benzyl-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(2-metoxykarbonyletyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(3-(l-N-B0C-amidino-4-piperidyl)propyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-[3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(2-metoxykarbonyletyl )piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(4-(l-benzyl-4-piperidyl)butyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-[4-(l-benzyl-4-piperidýl)butyl]-5-[4-(2-metoxykarbonyletyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[4-(l-N-B0C-amidino-4-piperidyl)butyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidin-2-onu
3-(4-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(2-metoxykarbonyletyl )piperazino ]metyloxazolidín-2-on ,
3-(2-(l-benzyl-4-piperazinyl)etyl]-5-metánsulfonyloxymety1oxazolidín-2-onu
3-(2-(l-benzyl-4-piperazinyl)etyl]-5-[4-(2-metoxykarbonyletyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[2-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinyl)etyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-(2-(l-N-B0C-amidino-4-piperazinyl)-etyl]-5-[4-(2-metoxykarbonyl etyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[3-(l-benzyl-4-piperazinyl)propyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidin-2-onu
3-(3-(l-benzyl-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(2-metoxykarbonyletyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(3-(l-N-B0C-amidino-4-piperazinyl)propyl]-5-metánsulfonyloxy metyloxazolidín-2-onu
3-(3-(l-N-B0C-amidino-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(2-metoxykarbonyletyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(4-(1-benzyl-4-piperazinyl)butyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-(4-(l-benzyl-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(2-metoxykarbonyletyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(4-(l-N-B0C-amidino-4-piperazinyl)butyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-(4-(l-N-B0C-amidino-4-piperazinyl)-butyl]-5-[4-(2-metoxykarbonyletyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(l-metyl-4-piperidyl) -5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2onu
3-(l-metyl-4-piperidyl)-5-(4-(2-metoxykarbonyletyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(l-izopropyl-4-piperidyl)-5-metánsuľfonyloxymetyloxazolidín2- onu
3- (l-izopropyl-4-piperidyl)-5-[4-(2-metoxykarbonyletyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(1-terc.-butyl-4-piperidylmetyl)-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-(1-terc.-butyl-4-piperidymetyll)-5-(4-(2-metoxykarbonyletyl) piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(l-etyl-4-piperidylmetyl)-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín2-onu
3-(l-etyl-4-piperidylmetyl)-5-(4-(2-metoxykarbonyletyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(2-(l-izopropyl-4-piperidyl)etyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-(2-(l-izopropyl-4-piperidyl)etyl]-5-[4-(2-metoxykarbonyletyl) piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(2-(l-cyklohexyl-4-piperidyl)etyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-(2-(l-cyklohexyl-4-piperidyl)etyl]-5-(4-(2-metoxykarbonyletyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(3-(l-metyl-4-piperidyl)propyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-(3-( l-metyl-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(2-metoxykarbonyletyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(3-(1-cyklopenty1-4-piperidýl)propyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-[3-(l-cyklopentyl-4-piperidyl)propyl]-5-(4-(2-metoxykarbonyletyl)piperazino Jmetyloxazolidín-2-on,
3-(4-(l-terc.-butyl-4-piperidyl)butylJ-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-(4-( l-terc.-butyl-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(2-metoxykarbonyletyl )piperazinoJmetyloxazolidín-2-on,
3-(4-(l-cyklopropyl-4-piperidyl)butylJ-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-[4-(l-cyklopropyl-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(2-metoxykarbonyletyl ) piperazino ] mety loxazolidí n- 2-on ,
3-(2-(l-metyl-4-piperazinyl)etyl J-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3- [ 2- (l-metyl-4-piperazinyl)etyl ] -5- [ 4- ( 2-metoxykarbonyletyl) piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3- [ 2- (l-cyklopropyl-4-piperazinyl )etyl ]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3- [ 2- (l-cyklopropyl-4-piperazinyl) etyl ]-5-[4-(2-metoxykarbonyletyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[ 3- (l-etyl-4-piperazinyl) propyl ]-5-metánsulf onyloxymetyloxazolidín-2-onu
3- [ 3- (l-etyl-4-piperazinyl) propyl ] -5- [ 4- ( 2-metoxykarbonyletyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3- [ 3- (l-izopropyl-4-piperazinyl ) propyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3- [ 3- (l-izopropyl-4-piperazinyl)propyl ] -5- [ 4- ( 2-metoxykarbonyletyl) piperazino ] mety loxazolidí n-2-on ,
3- [ 4- (l-propyl-4-piperazinyl) butyl ] -5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3- [ 4- (l-propyl-4-piperazinyl)butyl ] -5- [ 4- ( 2-metoxykarbonyletyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3- [ 4- (l-cyklohexyl-4-piperazinyl) butyl ]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
- [ 4-(1-cyklohexy1-4-piperaziny1)butyl]-5-[4-(2-metoxykarbonyletyl) piperazino ] mety loxazolidí n-2-on.
Príklad 2
Obdobne ako podlá príkladu 1 sa získa reakciou 2,2 g benzylesteru kyseliny 3-piperazinopropánovej (B) s 2,6 g 3-(l-benzyl
4-piperidyl) -5-metánsulf onyloxymetyloxazolidín-2-onu 3- (1-benzyl-4-piperidyl) -5- [ 4- ( 2-benzyloxykarbonyletyl)piperazino ]metyloxazolidín-2-on s teplotou topenia 91 až 92 “C.
Obdobne sa získa reakciou B a:
3-(l-benzyl-4-piperidyImety1)-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-(l-benzyl-4-piperidylmetyl)-5-[4-(2-benzyloxykarbonyletyl) piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[2-(l-benzyl-4-piperidyl)etyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-[2-(l-benzyl-4-piperidyl)etyl]-5-[4-(2-benzyloxykarbonyletyl )piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[3-(l-benzyl-4-piperidyl)propyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-[3-(l-benzyl-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(2-benzyloxykarbonyletyl )pipera z ino] mety loxazolidí n- 2-on ,
3-[4-(l-benzyl-4-piperidyl)butyl]-5-metánsulfonyloxymety1oxazolidín-2-onu
3-[4-(1-benzy1-4-piperidýl)butyl]-5-[4-(2-benzyloxykarbonyletyl )pipera z ino] mety loxazolidí n- 2-on .
Príklad 3
Obdobne ako podía príkladu 1 sa získa reakciou metylesteru kyseliny 2-piperazinooctovej [získateíného reakciou metylesteru kyseliny α-chlóroctovej s piperazínom] s 3-(l-B0C-4-piperidyl)-5metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onom po spracovaní obvyklým spôsobom 3- (l-BOC-4-piperidyl) -5- [ 4- (metoxykarbonylmetyl) piperazino]metyloxazolidín-2-on.
Obdobne sa získa reakciou metylesteru kyseliny 2-piperazinooctovej a:
3-(l-benzyl-4-piperidyl)-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2onu
3-(l-benzyl-4-piperidýl)-5-[4-(metoxykarbonylmetyl)piperazino ]metyloxazolidín-2-on ,
3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)-5-(4-(metoxykarbonylmety1)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3- (l-benzyl-4-piperidylmetyl)-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3- (l-benzyl-4-piperidylmetyl)-5-(4-(metoxykarbonylmetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidylmetyl)-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidylmetyl)-5-(4-(metoxykarbonyletyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(2-( l-benzyl-4-piperidyl)etyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-(2-(l-benzyl-4-piperidyl)etyl]-5-[4-(metoxykarbonylmetyl) piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(2-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)etyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-(2-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)etyl]-5-(4-(metoxykarbonylmetyl Jpiperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(3-(l-benzyl-4-piperidyl)propyl] - 5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-(3-(l-benzyl-4-piperidyl)propy1]-5-[4-(metoxykarbonylmetyl) piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)propyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-(3-(l-N-B0C-amidino-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(metoxykarbonylmetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(4-(l-benzyl-4-piperidyl)butyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-(4-(l-benzyl-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(metoxykarbonyImetyl) piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(4-(l-N-B0C-amidino-4-piperidyl)butyl]-5-metánsulfonyloxymetyl oxazolidín-2-onu
3-(4-(l-N-B0C-amidino-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(metoxykarbonylmetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(2-(l-benzyl-4-piperazinyl)etyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-(2-(l-benzyl-4-piperazinyl)etyl]-5-[4-(metoxykarbonyImetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(2-(l-N-BOC-amidino-4-pipeazinyl)etyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-(2-(l-N-B0C-amidino-4-piperazinyl)etyl]-5-(4-(metoxykarbony Imetyl ) piperazino ] mety loxa zol idí n- 2 -on ,
3-(3-(l-benzyl-4-piperazinyl)propyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-(3-(l-benzyl-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(metoxykarbonylmetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(3-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinyl)propyl]-5-metánsulfony loxyme ty loxa zolidí n-2-onu
3-(3-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(metoxykarbonyImetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
- 27 3-(4-(l-benzyl-4-piperazinyl)butyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-(4-(l-benzyl-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(metoxykarbonylmetyl )piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(4-(l-N-B0C-amidino-4-piperazinyl)butyl]-5-metánsulfonyloxy metyloxazolidín-2-onu
3-(4-(l-N-B0C-amidino-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(metoxykarbonylmetyl ) pipera z ino] mety loxazol idín- 2-on,
3-(l-metyl-4-piperidyl) -5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2onu
3-(l-metyl-4-piperidyl)-5-[4-(metoxykarbonyletyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(1-izopropy1-4-piperidy1)-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín
2- onu
3- (l-izopropyl-4-piperidyl)-5-[4-(metoxykarbonylmetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(1-terc.-butyl-4-piperidylmetyl)-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-(1-terc.-butyl-4-piperidymetyll)-5-[4-(metoxykarbonylmetyl )piperazino]metyloxazolidín-2-on ;
3-(l-etyl-4-piperidylmetyl)-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-(l-etyl-4-piperidylmetyl)-5-(4-(metoxykarbonylmetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(2-(l-izopropyl-4-piperidyl)etyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-[2-(1-izopropy1-4-piperidýl)etyl]-5-[4-(metoxykarbonylmetyl ) piperazino ]metyloxazolidín-2-on ,
3-[2-(l-cyklohexyl-4-piperidyl)etyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-(2-(l-cyklohexyl-4-piperidyl)etyl]-5-[4-(metoxykarbonylmetyl )piperazino]metyloxazolidín-2-on ,
3-(3-(l-metyl-4-piperidyl)propyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-(3-(l-metyl-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(metoxykarbonylmetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(3-(l-cyklopentyl-4-piperidyl)propyl]-5-metánsulfonyloxymetyl oxazolidín-2-onu
3-(3-(1-cyklopenty1-4-piperidy1)propyl]-5-[4-(metoxykarbonylmetyl )piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(4-(1-terc.-butyl-4-piperidyl)butyl]-5-metánsulfonyloxy-metyl oxazolidín-2-onu
3-(4-(1-terc.-butyl-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(metoxykarbonylmetyl )piperazino ] mety loxazolidín-2-on,
3-(4-(l-cyklopropyl-4-piperidyl)butyl]-5-metánsulfonyloxymety1oxazolidín-2-onu
3-(4-(l-cyklopropyl-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(metoxykarbonylmetyl )piperazino ] mety loxazolidí n- 2-on /
3-(2-(l-metyl-4-piperazinyl)etyl]-5-metánsulfonyloxy-metyloxazolidín-2-onu
3-(2-(l-metyl-4-piperazinyl)etyl]-5-(4-(metoxykarbonylmetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(2-(l-cyklopropyl-4-piperazinyl)etyl]-5-metánsulfonyloxymetyl oxazolidín-2-onu
3-(2-(l-cyklopropyl-4-piperazinyl)etyl]-5-[4-(metoxykarbonylmetyl ) piperazino ]metyloxa zolidí n- 2-on ,
3-[3-(l-etyl-4-piperazinyl)propyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-[3-(l-etyl-4-piperazinyl)propyl] -5-[4-(metoxykarbonylmetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[3-(l-izopropyl-4-piperazinyl)propyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-[3-(l-izopropyl-4-piperazinyl)propyl]—5—[4-(metoxykarbonylmetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[4-(l-propyl-4-piperazinyl)butyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-[4-(l-propyl-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(metoxykarbonylmetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[4-(l-cyklohexyl-4-piperazinyl)butyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-[4-(l-cyklohexyl-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(metoxykarbonylmetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on.
Obdobne sa získa reakciou metylesteru kyseliny 4-piperazino butánovej a:
3-(l-benzyl-4-piperidyl)-5-metánsulfoňyloxymetyloxazolidín2- onu
3- (l-benzyl-4-piperidyl)-5-[4-(3-metoxykarbonylorioyl)piperazino] mety loxa zol idí n- 2-on,
3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)-5-[4-(3-metoxykarbonylpropyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(l-benzyl-4-piperidylmetyl)-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-( l-benzyl-4-piperidylmetyl) -5- [ 4-( 3-metoxykarbonylpropyl) piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidylmetyl)-5-metánsulf onyloxymetyloxazolidín-2-onu
3- (l-N-BOC-amidino-4-piperidylmetyl) -5- [ 4- ( 3-metoxykarbonylpropyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[2-(l-benzyl-4-piperidyl)etyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-[2-(l-benzyl-4-piperidyl)etyl]-5-[4-(3-metoxykarbonylpropyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3- [ 2-(l-N-B0C-amidino-4-piperidyl)etyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3- [ 2-(l-N-B0C-amidino-4-piperidyl)etyl]-5-[4-(3-metoxykarbonylpropyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3— [ 3—(l-benzyl-4-piperidyl) propyl ] -5-metánsulf ony loxyme tyloxazolidí n-2-onu
3- [ 3- (l-benzyl-4-piperidyl) propyl ] -5- [ 4- (3-metoxykarbonylpropyl) piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[3-(l-N-B0C-amidino-4-piperidyl)propyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-[3-(l-N-B0C-amidino-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(3-metoxykarbonylpropyl )piperazino Jmetyloxazolidín-2-on,
3-[ 4-( 1-benzy1-4-piperidýl)butyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3- [ 4-(l-benzyl-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(3-metoxykarbonylpropyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3- [ 4-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)butyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-[4-(l-N-BOC-amidino-4-piperidýl)butyl]-5-[4-(3-metoxykarbonylpropyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[2-(l-benzyl-4-piperazinyl)etyl] -5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-[2-(1-ben zy1-4-pipera z inyl)etyl J-5-[4-(3-metoxykarbonylpropy1) piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[2-(l-N-B0C-amidino-4-piperazinyl)etyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-[2-(l-N-B0C-amidino-4-piperazinyl)etyl]-5-[4-(3-metoxykarbonylpropy1)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
- [ 3-(1-benzyl-4-piperaziny1)propy1]-5-metánsulfonyloxymety1oxazolidín-2-onu
3-[3-(l-benzyl-4-piperazinyl)propy1]-5-[4-(3-metoxykarbonylpropyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[3-(l-N-B0C-amidino-4-piperazinyl)propyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-[3-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinyl)propy1]-5-[4-(3-metoxykarbony lpropy 1 ) pipera z ino] mety loxazolidí n- 2-on ,
3-[4-(l-benzyl-4-piperazinyl)butyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-[4-(l-benzyl-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(3-metoxykarbonylpropyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[4-(l-N-B0C-amidino-4-piperazinyl)butyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-[4-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(3-metoxykarbonylpropyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(l-metyl-4-piperidyl) -5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2onu
3-( l-metyl-4-piperidýl )-5-(4-(3-metoxykarbonylpropyl)piperazino ]metyloxazolidín-2-on ,
3-(l-izopropyl-4-piperidyl)-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín2- onu
3- (l-izopropyl-4-piperidyl) -5- [ 4- (3-metoxykarbonylpropyl) piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3- (1-terc. -butyl-4-piperidylmetyl )-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-(1-terc. -butyl-4-piperidymetyll) -5-(4-( 3-metoxykarbonylpropyl )piperazino ] mety loxazolid í n-2-on ,
3-(l-etyl-4-piperidylmetyl)-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3- (l-etyl-4-piperidylmetyl) -5- [ 4- ( 3-metoxykarbonylpropyl) piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(2-(l-izopropyl-4-piperidyl)etyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-[ 2-(l-izopropyl-4-piperidyl)etyl]-5-[4-(3-metoxykarbonylpropyl )piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(2-(l-cyklohexyl-4-piperidyl)etyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-(2-( l-cyklohexyl-4-piperidyl)etyl]-5-[4-(3-metoxykarbonylpropyl) piperazino ] mety loxazolidí n-2-on ,
3-(3-( l-metyl-4-piperidyl) propyl ]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-(3-( l-metyl-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(3-metoxykarbonylpropyl) piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(3-( l-cyklopentyl-4-piperidyl)propyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3—[3-(l-cyklopentyl-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(3-metoxykarbonylpropyl)piperazino]-metyl-oxazolidín-2-on,
3-[4-(1-terc.-butyl-4-piperidyl)butyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-[4-(1-terc.-butyl-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(3-metoxykarbonylpropyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on, —[4 —(l-cyklopropyl-4-piperidyl)butyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-[4-(l-cyklopropyl-4-piperidýl)butyl]-5-[4-(3-metoxykarbonylpropyl)piperazinoJmetyloxazolidín-2-on,
3-[2-(l-metyl-4-piperazinyl)etyl] -5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-[ 2-(l-metyl-4-piperazinyl)etyl]-5-[4-(3-metoxykarbonylpropyl)piperazinoJmetyloxazolidín-2-on,
3-[2—(l-cyklopropyl-4-piperazinyl)etyl]-5-metánsulfonyloxymetyl oxazolidín-2-onu /
3-[2-(l-cyklopropyl-4-piperazinyl)etyl]—5—[4-(3-metoxykarbonylpropyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[3-(1-etyl-4-piperazinyl)propyl]-5-metánsulfonyloxymety1oxazolidín-2-onu
3-[3-(l-etyl-4-piperazinyl)propyl]-5-[4- ( 3-metoxykarbonylpropyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[3-(l-izopropyl-4-piperazinyl)propyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-[3-(1-izopropyl-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(3-metoxykarbonylpropyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[4-(l-propyl-4-piperazinyl)butyl]-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-[4-(l-propyl-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(3-metoxykarbonylpropyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3- [ 4- (l-cyklohexyl-4-piperazinyl) butyl ] -5-metánsulfonyloxymetyloxazolidín-2-onu
3-[ 4—(l-cyklohexyl-4-piperazinyl)butyl ]-5-[ 4- ( 3-metoxykarbonylpropyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on.
Príklad 4
Suspenduje sa 0,6 g 3-(l-BOC-4-piperidyl)-5-[4-(2-metoxykarbonyletyl)piperazino]metyloxazolidín-2-onu [získatelného podľa príkladu 1] v roztoku 40 ml kyseliny 2N chlorovodíkovej na báze dioxánu a mieša sa počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Po odstránení rozpúšťadla a spracovaní obvyklým spôsobom sa získa hydrochlorid 3-(4-piperidyl)-5-[4-(2-metoxykarbonyletyl)piperazino ]metyloxazolidín-2-onu.
Obdobne sa získa po odstránení chrániacej skupiny BOC z produktov podľa príkladu 1:
3- (l-amidino-4-piperidyl )-5-(4-( 2-metoxykarbonyletyl)piperazino ] mety loxa zolidí n-2-on,
3-(l-amidino-4-piperidylmetyl)-5-(4-(2-metoxykarbonyletyl) -piperazino Jmetyloxazolidín-2-on,
3-(2-(l-amidino-4-piperidyl)etyl]-5-[4-(2-metoxykarbonyletyl) piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(3-( l-amidino-4-piperidyl)propyl ] -5-[ 4- ( 2-metoxykarbonyletylpiperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(4-(l-amidino-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(2-metoxykarbonyletyl )piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[2-(l-amidino-4-piperazinyl)etyl]-5-[4-(2-metoxykarbonyletyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3—[3 —(1-amidino—4—piperazinyl)propyl]-5-[ 4-(2-metoxykarbonyletyl) piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[4-(l-amidino-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(2-metoxykarbonyletyl) piperazino]metyloxazolidín-2-on.
Príklad 5
Obdobne ako podlá príkladu 4 sa získajú zo zlúčenín podľa príkladu 3 ako východiskových látok odštiepením chrániacej skupiny BOC nasledujúce zlúčeniny vo forme svojich hydrochloridov:
3-(4-piperidyl)-5-[4-(metoxykarbonylmetyl)piperazino]mety1oxazolidín-2-on,
3-(l-amidino-4-piperidyl)-5-[4-(metoxykarbonylmetyl)piperazino ] metyloxazolidín-2-on,
- (1-amidino-4-pipéridylme tyl) -5- [ 4- (metoxykarbonylmetyl) piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[2-(l-amidino-4-piperidyl)etyl]-5-[4-(metoxykarbonylmetyl) piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[3-(1-amidino-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(metoxykarbonylmetyl) piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[4-(l-amidino-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(metoxykarbonylmetyl) piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[2-(l-amidino-4-piperazinyl)etyl]-5- [ 4- (metoxykarbonylmetyl) piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[3-(l-amidino-4-piperiazinyl)propyl]-5-[4-(metoxykarbonylmetyl) piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[4-(l-amidino-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(metoxykarbonylmetyl)piperazinoJmetyloxazolidín-2-on,
3- (l-amidino-4-piperidyl)-5-[4-(3-metoxykarbonylpropyl)piperazino ]metyloxazolidín-2-on,
3-(l-amidino-4-piperidylmetyl)-5-[4-(3-metoxykarbonylpropyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[2-(l-amidino-4-piperidýl)etyl]-5-[4-(3-metoxykarbonylpropyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[3-(l-amidino-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(3-metoxykarbonylpropyl )piperazinoJmetyloxazolidín-2-on,
3-[4-(l-amidino-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(3-metoxykarbonylpropyl)piperazinoImetyloxazolidín-2-on,
3-[2-(l-amidino-4-piperazinyl)etyl]-5-[4-(3-metoxykarbonylpropyl )piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[3-(l-amidino-4-piperiazinyl)propyl]-5-[4-(3-metoxykarbonylpropyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[4-(l-amidino-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(3-metoxykarbonylpropyl )piperazino ]metyloxazolidín-2-on .
Príklad 6
Suspenduje sa 0,8 g 3-(l-BOC-4-piperidyl)-5-[4-(2-metoxykarbonyletylpiperazino]metyloxazolidín-2-onu [získatelného spôsobom podlá príkladu 1] v 60 ml metanolu, zmieša sa s 4 ml roztoku 2N hydroxidu sodného a mieša sa počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok vyberie do vody, hodnota pH sa nastaví pridaním zriedenej kyseliny chlorovodíkovej na 3 a reakčná zmes sa sfiltruje cez iónomenič. Filtrát sa vysuší síranom horečnatým. Po odstránení rozpúšťadla a po následnom vysušení vymrazovaním sa získa 3-(l-B0C-4-piperidyl)-5-(4-(2-karboxyetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on.
Zmydelnením produktov podlá príkladov 1 až 5 sa obdobne získa:
3-(l-benzyl-4-piperidyl)-5-[4-(2-karboxyetyl)piperazino]mety1oxazolidín-2-on,
3-(l-N-BOC-4-amidino-4-piperidýl)-5-[4- ( 2-karboxyetyl)piperazino] metyloxazolidín-2-on,
3-(l-benzyl-4-piperidylmetyl)-5-(4-(2-karboxyetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(l-N-B0C-amidino-4-piperidylmetyl)-5-(4-(2-karboxyetyl)piperazino ]metyloxazolidín-2-on,
3-(2-(l-benzyl-4-piperidyl)etyl]-5-[4-(2-karboxyetyl)piperazino ]metyloxazolidín-2-on ,
3-(2-(l-N-B0C-amidino-4-piperidyl)etyl]-5-(4-(2-karboxyetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(3-(l-benzyl-4-piperidyl)propyl]-5-(4 - ( 2-karboxyetyl)piperazino ] mety loxazolidí n-2-on ,
3-(3-(l-N-B0C-amidino-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(2-karboxyetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[4-(l-benzyl-4-piperidyl)butyl]-5-[4- ( 2-karboxyetyl)piperazino ]metyloxazolidín-2-on,
3-[4-(l-N-BOC-amidino-4-piperidy1)butyl]-5-[4-(2-karboxyetyl) piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[2-(l-benzyl-4-piperazinyl)etyl]-5-[4-(2-karboxyetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[2-(l-N-B0C-amidino-4-piperazinyl)etyl]-5-[4-(2-karboxyetyl) piperazino]metyloxazolidín-2-on,
- [ 3-(l-benzyl-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(2-karboxyetyl)pápera z ino] mety loxazolidí n-2-on,
3-[3-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(2-karboxyetyl) piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[4-(l-benzyl-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(2-karboxyetyl)piperazino ]metyloxazolidín-2-on,
3-[4-(l-N-B0C-amidino-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(2-karboxyetyl)piperazinojmetyloxazolidín-2-on,
3-(l-metyl-4-piperidyl)-5-[4-(2-karboxyetyl )piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3- (l-izopropyl-4-piperidyl) -5- [ 4- (2-karboxyetyl) piperazino jmetyloxazolidín-2-on,
3-(1-terc.-butyl-4-piperidymetyl)-5-[4-(2-karboxyetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(l-etyl-4-piperidylmetyl)-5-[4-(2-karboxyletyl)piperazino ] metyloxazolidín-2-on,
3-[2-(1-izopropyl-4-piperidýl)etyl]-5-[4-(2-karboxyetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[2-(l-cyklohexyl-4-piperidyl)etyl]-5-[4-(2-karboxyetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
- [ 3 - (1-mety1-4-piperidýl)propyl]-5-[4-(2-karboxyetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[3-(l-cyklopentyl-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(2-karboxyetyl)pipe razino]metyloxazolidín-2-on,
3-[4-(1-terc.-butyl-4-piperidýl)butyl]-5-[4-(2-karboxyetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[4-(l-cyklopropyl-4-pipéridyl)butyl]-5-[4-(2-karboxyetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[2-(1-mety1-4-piperazinyl)etyl]-5-[4-(2-karboxyetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on, — C 2 —(1-cyklopropyl-4-piperazinyl)etyl]-5-[4-(2-karboxyetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[3-(l-etyl-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(2-karboxyetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
- [ 3 - (1-izopropy1-4-piperidýl)propyl]-5-[4-(2-karboxyetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[4-(l-propyl-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(2-karboxyetyl)piperazi no]metyloxazolidín-2-on,
3—[4—(l-cyklohexyl-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(2-karboxyetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(l-benzyl-4-piperidyl)-5-(4-(2-karboxyety1)piperazino]mety1oxazolidín-2-on,
3-(l-benzyl-4-piperidylmetyl)-5-[4-(2-karboxyetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[2-(l-benzyl-4-piperidyl)etyl]-5-[4- ( 2-karboxyletyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[3-(l-benzyl-4-piperidyl)propyl]-5-[4-( 2-karboxyetyl)piperazi no]metyloxazolidín-2-on, — [4—(l-benzyl-4-piperidyl)butyl]—5—[4- ( 2-karboxyetyl)piperazino ]metyloxazolidín-2-on,
3-(l-BOC-4-piperidyl)-5-(4-(karboxymetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(l-benzyl-4-piperidýl)-5-[4-(karboxymetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)-5-[4-(karboxymetyl)piperazino ] metyloxazolidín-2-on,
3-(l-benzyl-4-piperidylmetyl)-5-[4-(karboxymetyl)piperazino ] metyloxazolidín-2-on,
3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidylmetyl)-5- [ 4-(karboxymetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[2-(l-benzyl-4-piperidy1)etyl]-5-[4-(karboxymetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(2-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)etyl]-5-[ 4-(karboxymetyl)piperazino ] mety loxa zo lid í n-2-on ,
- [ 3- (1-benzy1-4-piperidýl)propyl]-5-[4-(karboxymetyl)piperazino ]metyloxazolidín-2-on,
3- [ 3- (l-N-B0C-amidino-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(karboxymetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3- [ 4- (l-benzyl-4-piperidýl)butyl]-5-[4-(karboxymetyl)piperazino ] mety loxazolidí η-2-οη,
3- [ 4-(l-N-B0C-amidino-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(karboxymetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3- [ 2-(l-benzyl-4-piperazinyl)etyl]-5-[4-(karboxymetyl)piperazino ]metyloxazolidín-2-on ,
3-[2-(l-N-B0C-amidino-4-piperazinyl)etyl]-5-[4-(karboxymetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[3-(l-benzyl-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(2-karboxymetyl)piperazino] metyloxazolidín-2-on,
3-[3-(l-N-B0C-amidino-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(karboxymetyl) piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[4-(l-benzyl-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(karboxymetyl)piperazi no]metyloxazolidín-2-on,
3-[4-(l-N-B0C-amidino-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(karboxymetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(1-metyl-4-piperidyl)-5-[4-(karboxymetyl)piperazino]mety1oxazolidín-2-on,
3-(l-izopropyl-4-piperidyl)-5-[4-(karboxymetyl)piperazino]metyl oxazolidín-2-on,
3-(1-terc.-butyl-4-piperidymetyll)-5-[4- (karboxymetyl)piperazino ]metyloxazolidín-2-on,
3-(l-etyl-4-piperidylmetyl)-5-[4-(karboxymetyl)-piperazino ] metyloxazolidín-2-on,
3-[2-(l-izopropyl-4-piperidyl)etyl]-5-[4-(karboxymetyl)piperazino ]metyloxazolidín-2-on ,
3-[2-(l-cyklohexyl-4-piperidy1)etyl]-5-[4-(karboxymetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[3-(1-mety1-4-piperidýl)propyl]-5-[4-(karboxymetyl)piperazino ] metyloxazol idín- 2-on ,
3-[3-(1-cyklopenty1-4-piperidýl)propyl]-5 - [ 4-(karboxymetyl)piperazino ]metyloxazolidín-2-on,
3—C 4 —(1-terc.-butyl-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(karboxymetyl)piper a z ino] mety loxazol idín-2-on,
3-[4-(1-cyklopropyl-4-piperidy1)butyl]-5-[ 4-(karboxymetyl)piperazino] metyloxazolidín-2-on,
3-[2-(l-metyl-4-piperazinyl)etyl]-5-[4-(karboxymetyl)piperazino ]metyloxazolidín-2-on,
3—[2—(l-cyklopropyl-4-piperazinyl)etyl]-5-[4-(karboxymetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3—C 3 — (l-etyl-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(karboxymetyl)piperazino ] mety loxazol idín-2-on ,
3-[3-(l-izopropyl-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(karboxymetyl)pipe razino]metyloxazolidín-2-on,
3-[4-(l-propyl-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(karboxymetyl)piperazino ]metyloxazolidín-2-on ,
3-(4-(l-cyklohexyl-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(karboxymetyl)piperazino ]metyloxazolidín-2-on,
3-(l-benzyl-4-piperidyl)-5-(4-(3-karboxypropyl)piperazino]mety1oxazolidín-2-on,
3-(l-N-B0C-amidino-4-piperidyl)-5-(4-(3-karboxypropyl)piperazino ] mety loxazolidí n- 2-on,
3-(l-benzyl-4-piperidylmetyl)-5-(4-(3-karboxypropyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(l-N-B0C-amidino-4-piperidylmetyl)-5-(4-(3-karboxypropyl)piperazino] mety loxazolidí n- 2-on ,
3-(2-(l-benzyl-4-piperidýl)etyl]-5-(4-(3-karboxypropyl)piperazino] mety loxazolidí n- 2-on ,
3-(2-(l-N-B0C-amidino-4-piperidyl)etyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(3-(l-benzyl-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazino ]metyloxazolidín-2-on ,
3-(3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)propyl]-5-(4-(3-karboxypropyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(4-(l-benzyl-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazino] mety loxazolidí n- 2-on,
3-(4-(l-N-B0C-amidino-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3- [ 2- (l-benzyl-4-piperazinyl) etyl ] -5-14- (3-karboxypropyl) piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[2-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinyl) etyl ]-5-(4-(3-karboxypropyl )piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[ 3-(l-benzyl-4-piperazinyl) propyl ]-5-[ 4-(3-karboxypropyl) piperazino ]metyloxazolidín-2-on,
3- [ 3- (l-N-B0C-amidino-4-piperazinyl) propyl ] -5- [ 4- (3-karboxypropyl) piperazino ] mety loxa zolidí n-2-on ,
- [ 4 - (l-benzyl-4-piperazinyl)butyl ] -5- [ 4- (3-karboxypropyl) piperazino ] mety loxa zolidí n-2-on,
3- [ 4- (l-N-B0C-amidino-4-piperazinyl )butyl ]—5— [ 4- (3-karboxypropyl) piperazino ] mety loxa zolidí n-2-on,
- (l-metyl-4-piperidyl) -5- [ 4- (3 -karboxypropyl) piperazino]mety1oxazolidín-2-on,
- (1-i zopropyl-4-piper idýl) -5- [ 4- (3-karboxypropyl) piperazino ] metyl oxazolidín-2-on,
3- (1-terc. -butyl-4-piperidymetyll) -5- [ 4- (3-karboxypropyl) piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-( l-etyl-4-piperidylmetyl)-5-[ 4-( 3-karboxypropyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3- [ 2-(l-izopropyl-4-piperidyl)etyl]-5-[4-( 3-karboxypropyl)piperazino ] mety loxa zolidín-2-on,
- [ 2 - (l-cyklohexyl-4-piperidyl) etyl ] - 5-[4-(3-karboxypropyl) piperazino Jmetyloxazolidíη-2-οη,
3-(3-(l-metyl-4-piperidyl)propyl]-5-(4-(3-karboxypropyl)piperazino ]metyloxazolidín-2-on,
3-(3-(l-cyklopentyl-4-piperidyl)propyl]-5-(4-(3-karboxypropyl)piperazino Jmetyloxazol idí n- 2-on,
3-(4-(1-terc.-butyl-4-piperidýl)butyl]-5-[4-(3-karboxypropyl) piperazino ]metyloxazolidín-2-on,
3-(4-(l-cyklopropyl-4-piperidyl)butyl]-5-( 4-(3-karboxypropyl)piperazino Jmetyloxazolidín-2-on,
3-(2-(l-metyl-4-piperazinyl)etyl]-5-(4-(3-karboxypropyl)piperazino] mety loxazolidí n- 2-on ,
3-(2-(l-cyklopropyl-4-piperazinyl)etyl]-5-[4-(3-karboxypropyl) piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(3-(l-etyl-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazino] mety loxazolidí n- 2-on ,
3-(3-(1—izopropy1-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)pipe razino]metyloxazolidín-2-on,
3-(4-(l-propyl-4-piperazinyl)butyl]-5- [ 4- (3-karboxypropyl)piperazi no]metyloxazolidín-2-on,
3-(4-(l-cyklohexyl-4-piperazinyl)butyl]-5-(4-(3-karboxypropyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(4-piperidýl)-5-(4-(2-karboxyetyl)piperazino]metyloxazolidín2- on s teplotou topenia 217 až 218°C,
3- (1-amidino-4-piperidýl)-5-(4-(2-karboxyetyl)piperazino ] mety 1oxazolidín-2-on s teplotou topenia vyššou ako 300°C,
3-(l-amidino-4-piperidylmetyl)-5-[4-(2-karboxyetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[2-(l-amidino-4-piperidýl)etyl]-5-[4-(2-karboxyetyl)piperazino ]metyloxazolidín-2-on,
3-[3-(l-amidino-4-piperidyl)propyl]-5-[4-(2-karboxyetyl)piperazino ]metyloxazolidín-2-on ,
3-[4-(l-amidino-4-piperidyl)butyl]-5-[4-(2-karboxyetyl)piperazino ]metyloxazolidín-2-on,
3-[2-(l-amidino-4-piperazinyl)etyl]-5-[4-(2-karboxyetyl)piperazino ]metyloxazolidín-2-on ,
3-[3-(l-amidino-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(2-karboxyetyl)piperazino ]metyloxazolidín-2-on ,
3-[4-(l-amidino-4-piperazinyl)butyl]-5-[4-(2-karboxyetyl)piperazino ]metyloxazolidín-2-on ,
3-(4-piperidyl)-5-[4-(karboxymetyl)piperazino]metyloxazolidín2-on,
3-(l-amidino-4-piperidyl) -5-[4-(karboxymetyl)piperazino]mety1oxazolidín-2-on,
3-(l-amidino-4-piperidylmetyl)-5-[4-(karboxymetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[2-(l-amidino-4-piperidýl)etyl]-5-[4-(karboxymetyl)piperazino] mety loxazol idín- 2-on,
3-[3-(l-amidino-4-piperidy1)propyl]-5-[4-(karboxymetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(4-( l-amidino-4-piperidyl) butyl ] -5- (4- (karboxymetyl) piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(2-(l-amidino-4-piperazinyl)etyl]-5-(4-(karboxymetyl) piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(3-(l-amidino-4-piperiazinyl)propyl]-5-[4-(karboxymetyl) piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(4-(l-amidino-4-piperazinyl)butyl]-5-(4-(karboxymetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3- (l-amidino-4-piperidyl )-5-(4-( 3-karboxypropyl) piperazino Jmetyloxazolidín-2-on,
- (l-amidino-4-piperidylmetyl )-5-(4-( 3-karboxypropyl) piperazino ] metyloxazolidin-2-on,
3-(2-(l-amidino-4-piperidyl)etyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazinojmetyloxazolidín-2-on,
3-(3-( l-amidino-4-piperidyl)propyl]-5- [ 4- (3-karboxypropyl )piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-(4-( l-amidino-4-piperidyl) butyl ] -5- (4- (3-karboxypropyl) piperazino ]metyloxazolidín-2-on,
3-(2-(l-amidino-4-piperazinyl)etyl]-5-(4-(3-karboxypropyl) piperazino ]metyloxazolidín-2-on,
3-(3-( l-amidino-4-piperiazinyl)propyl ] -5- [ 4-( 3-karboxypropyl) piperazino ] mety loxazolidí n-2-on ,
3- [ 4- (l-amidino-4-piperazinyl) -butyl ] -5- [ 4- ( 3-karboxypropyl) piperazino ] mety loxa zol idín-2-on .
Príklad 7
Do roztoku 0,3 g 3-(l-amidino-4-piperidyl)-5-(4-(2-karboxyetyl ) piperazino ]metyloxazolidín-2-onu v 20 ml tetrahydrofuránu sa pridá 10 ml 20% roztoku hydroxidu sodného a mieša sa počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Po odstránení rozpúštadla a po sušení vymrazovaním sa získa sodná soľ 3-(l-amidino-4-piperidyl)-5-[4-(2-karboxyetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-onu.
Obdobne sa získajú sodné soli:
3-[2-(l-amidino-4-piperidyl)etyl]-5-[4-(2-karboxyetyl)piperazino ]metyloxazolidín-2-onu,
3-(2-(l-benzyl-4-piridyl)etyl]-5-[4-(2-karboxyetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-onu,
3-(2-(l-amidino-4-piperazinyl)etyl]-5-[4-(2-karboxyetyl)piperazino ]metyloxazolidín-2-onu ,
3-(3-(4-piperidyl)propyl]-5-[4-(2-karboxyetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-onu.
Príklad 8
Rozpustí sa 1,13 g 3-[2-(l-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolín-3-yl)-4piperazinyletyl]-5-[4-(2- karboxyetyl)piperazino]metyloxazolidín2-onu, [získateľného podľa príkladu 1 reakciou metylesteru 3-piperazinopropánovej kyseliny s 3-(2-(1-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolín-3-yl)
4-piperazinyl)etyl]-5-metánsulfonylmetyloxazolidín-2-onom a následným zmydelnením produktu] sa rozpustí v 50 ml metanolu a hydrogenuje sa na Raney-nikle. Potom sa reakčná zmes sfiltruje a filtrát sa zahustí vo vákue. Získaný produkt sa spracuje za tepla 20 ml etyléteru kyseliny octovej a po vychladnutí sa odsaje. Získa sa 3-[2-(l-amidino-4-piperazinyl)etyl]-5-[4-(2-karboxyetyl)piperazino ] mety loxazolidín- 2-on.
Redukčným odštiepením skupiny 5-oxo-l,2,4-oxodiazolínovej sa obdobne získa pri použití:
3-(3-(1-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolín-3-yl)-4-piperazinyl)propyl]5-(4-(2-karboxyetylpiperazino Jmetyloxazolidín-2-onu 3-[3-(1—amidino-4-piperazinyl)propylJ-5-[4—(2-karboxyetylpiperazino Jmetyloxazolidín-2-on ,
3-(4-(1-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolín-3-yl)-4-piperazinyl)butyl J-5-(4(2-karboxyetylpiperazino]metyloxazolidín-2-onu
3-[4-(l-amidino-4-piperazinyl)butyl J-5-(4-(2-karboxyetylpiperazino J metyloxazolidín-2-on ,
3-(2-(1-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolín-3-yl)-4-piperazinyl)etyl J-5-[4(2-karboxyetyl(piperazino]metyloxazolidín-2-onu 3-(2-(l-amidino-4-piperazinyl)etylJ — 5—[4-(2-karboxyetylpiperazinoJmetyloxazolidín-2-on,
3-(3-(1-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolín-3-yl)-4-piperazinyl)propylJ-5[4-(karboxymetyl)piperazino Jmetyloxazolidín-2-onu 3-[3-(l-amidino-4-piperazinyl)propylJ-5-[4-(karboxymetyl)piperazino ]metyloxazolidín-2-on ,
3-[4-(1-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolín-3-yl)-4-piperazinyl)butyl J-5[4-(karboxymetyl)piperazinoJmetyloxazolidín-2-onu 3-(4-(l-amidino-4-piperazinyl)butyl J-5-[4-(karboxymetyl)piperazino J mety loxazolidí η-2-οη,
3-(2-(1-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolín-3-yl)-4-piperazinyl)etyl J 5-(4-(karboxypropyl)piperazino Jmetyloxazolidín-2-onu 3-[2-(l-amidino-4-piperazinyl)etylJ-5-[4-(karboxypropyl(piperazino J mety loxazolidí n- 2-on ,
3-(3-(1-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolín-3-yl)-4-piperazinyl)propyl]-5[4-(3-karboxypropyl)piperazino]metyloxazolidín-2-onu 3-(3-(l-amidino-4-piperazinyl)propyl]-5-[4-(3-karboxypropyl)piperazino ]metyloxazolidín-2-on ,
3-(4-(1-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolín-3-yl)-4-piperazinyl)butyl]-5[4-(3-karboxypropyl)piperazino]metyloxazolidín-2-onu
3- (4-(l-amidino-4-piperazinyl)butyl]-5- [ 4-(3-karboxypropyl)piperazino ]metyloxa zol idí n-2-on.
Príklad 9
Obdobne ako podľa príkladu 8 sa získa z 3-[2-(1-(5-oxo-l,24- oxadiazolín-3-yl)-4-piperidýl)etyl]-5-[4-(2-karboxyetyl)piperazino ]metyloxazolidín-2-onu ako východiskovej látky [získateľnej reakciou esteru 3-(1-piperazinyl )propánovej kyseliny s 3-(2-(1-(5, oxo-l,2,4-oxadiazolín-3-yl)-4-piperidyl)etyl]-5-metánsulfonylmetyloxazolidín-2-onom a následným zmydelnením produktu] katalytickou hydrogenáciou 3-[2-(l-amidino-4-piperidyl)etyl]-5-[4-(2karboxyetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on.
Redukčným odštiepením skupiny 5-oxo-l,2,4-oxodiazolínovej sa obdobne získa pri použití:
3-(3-(1-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolín-3-yl)-4-piperidyl)propyl]-5-[4(2-karboxyetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-onu
3-(3-(l-amidino-4-piperidyl)propylj — 5— [ 4-(2-karboxyetyl)piperazino] metyloxazolidín-2-on,
3-(4-(1-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolín-3-yl)-4-piperidyl)butyl]-5-[4(2-karboxyetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-onu
3-[4—(l-amidino-4-piperidyl)butyl]-5-[4-( 2-karboxyetyl)piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[ 2-( 1- ( 5-oxo-l, 2,4-oxadiazolín-3-yl)-4-piperidyl )etyl ] — 5— [ 4(2-karboxyetyl) piperazino ]metyloxazolidín-2-onu 3 - [ 2- (l-amidino-4-piperidýl) etyl ]—5—[4—(karboxymetyl) piperazino ]metyloxazolidín-2-on,
3-[3-( l-( 5-oxo-l, 2,4-oxadiazolín-3-y1)-4-piperidyl)propyl]-5-[4(karboxymetyl )piperazino]metyloxazolidín-2-onu
3- [ 3 - (l-amidino-4-piperidyl)propyl ] -5- [ 4- (karboxymetyl)piperazino ]metyloxazolidín-2-on ,
3-[4-(l-( 5-oxo-l, 2,4-oxadiazolín-3-yl)-4-piperidyl)butyl]-5-[4(karboxymetyl) piperazino] mety loxazolidí n-2-onu
3- [ 4 - (1-amidino-4-piper idýl) butyl ] -5- [ 4- (karboxymetyl) piperazino]metyloxazolidín-2-on,
3-[ 2- (1- ( 5-oxo-l, 2,4-oxadia zol í n-3-y 1)-4-piperidyl) etyl ] -5-[4(karboxypropyl) piperazino ] mety loxazolidí n-2-onu
3- [ 2- (l-amidino-4-piperidyl) etyl ] -5- [ 4- ( 3-karboxypropyl) piperazino] mety loxazolidí n-2-on ,
3-[3-(1-( 5-oxo-l, 2,4-oxadiazolίη-3-yl)-4-piperidyl)propyl]-5-[4( 3-karboxypropyl) piperazino] mety loxazolidí n-2-onu 3- [ 3 - (1-amidino-4-piperidyl) propyl ] -5- [ 4- (3-karboxypropyl) piperazino] mety loxa zol idín-2-on ,
3-[4-(1-( 5-oxo-l,2,4-oxadiazolín-3-yl)-4-piperidyl)butyl]-5-[4(3-karboxypropyl )piperazino]metyloxazolidín-2-onu 3- [ 4- (l-amidino-4-piperidyl )butyl ] -5- [ 4- (3-karboxypropyl) piperazino ] mety loxa zol idín-2-on .
Nasledujúce príklady sa týkajú farmakologických prostriedkov, ktoré obsahujú účinné látky všeobecného vzorca I alebo ich soli.
Príklad A Injekčné fioly
Roztok 100 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu v 3 litroch dvakrát destilovanej vody sa nastaví na hodnotu pH 6,5 2N kyselinou chlorovodíkovou, sterilné sa sfiltruje a plní sa do injekčných fiol a lyofilizuje sa v sterilných podmienkach, fioly sa uzavrú sterilným spôsobom. Každá injekčná fiola obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B Čapíky
Roztopí sa 20 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I so 100 g sójového lecitínu a s 1400 g kakaového masla, zmes sa leje do foriem a nechá sa schladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I, 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Roztok sa používa ako očné kvapky.
Príklad D Masť
Zmieša sa 500 mg účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E Tablety
Zmes 1 kg účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg steará tu horečnatého sa lisovaním spracuje na tablety známym spôsobom, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F Dražé
Podobne ako podía príkladu E sa lisujú tablety, ktoré sa po tom známym spôsobom opatria povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G Kapsuly kg účinnej látky všeobecného vzorca I sa plní známym spôsobom do tvrdých želatínových kapsúl tak, aby každá kapsula obsahovala 20 mg účinnej látky.
Príklad H Ampulky
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I v 60 litroch dvakrát destilovanej vody sa sterilné filtruje, plní sa do ampuliek, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a za sterilných pod mienok sa uzavrie. Každá ampulka obsahuje 10 mg účinnej látky.
Priemyslová využiteínosť
Derivát oxazolidinónu a jeho fyziologicky vhodné soli bránia väzbe fibrinogénu na zodpovedajúce receptory a sú vhodné pre výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie trombóz, osteoporóz, nádorových ochorení, apoplexie, srdcového infarktu, zápalov, artériosklerózy a osteolytických ochorení.

Claims (7)

  1. rv - ?r
    1. t PATENTOVÉ NÁROKY Derivát oxazolidinónu všeobecného vzorca I , r-O R-N\/X <Σ) T 0
    c kde znamená
    x atóm kyslíka, atóm síry, skupinu NH alebo NA, Y skupinou R substituovanú aziridmoskupinu, azetidinoskupinu, pyrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, hexahydroaze- pinoskupinu alebo piperazinoskupinu, R1 skupinu všeobecného vzorca B-N2^-(CH2)m- alebo B-N^N-ÍCH^-, • R2 skupinu -CrH2r-COOR3, R3 atóm vodíka, skupinu A alebo Ar A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, B atóm vodíka, skupinu A, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 ató mami uhlíka, skupinu vzorca Ar-CJ{.H2k alebo amidinoskupinu, Ar fenylovú alebo benzylovú skupinu vždy prípadne substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi zo súboru zahŕňajúceho skupinu A, atóm chlóru, brómu, jódu, skupinu OA, hy-
    droxylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupi nu NH2, NHA alebo NA2 k 1,2,3 alebo 4, mar vždy na sebe nezávisle 0, 1, 2, 3 alebo 4 a n 2,3 alebo 4 a a jeho fyziologicky vhodné soli.
  2. 2. Derivát oxazolidinónu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, vo forme enantiomérov alebo diastereomérov.
  3. 3. Derivát oxazolidinónu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, pričom volné aminoskupiny alebo amidinoskupiny sú čiastočne alebo plne chránené známymi chrániacimi skupinami.
  4. 4. Derivát oxazolidinónu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I ktorým je
    a) 3-piperidino-4-yl-5-[4-(2-karboxyetyl)piperazinometyl]oxazolidín-2-on,
    b) 3-(l-amidinopiperidín-4-yl-5-[4-(2-karboxyetyl)piperazinometyl joxazolidín-2-on,
    c) 3-(l-benzylpiperidín-4-yl-5-[4-(2-metoxykarbonyletyl)piperazinometyl ]oxazolidín-2-on ,
    d) 3-(l-benzylpiperidín-4-yl-5-(2-benzyloxykarbonyletyl)piperazinometyl ]oxazolidín-2-on,
    e) 3-(2-piperidín-4-yletyl)-5-(4-(3-karboxpropyl)piperazinometyl]oxazolidín-2-on, '
    f) 3-(l-amidinopiperidín-4-yl-metyl)-5-(4-karboxymetyl)piperazinometyl]oxazolidín-2-on,
    g) 3-(3-(1-amidinopiperazin-4-y1)propyl]-5-(4-karboxymetyl)piperazinometyl]oxazolidín-2-on, a jeho fyziologicky vhodné adičné soli s kyselinou.
  5. 5. Spôsob prípravy derivátu oxazolidinónu všeobecného podía nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam a jeho solí, vyznačujúci sa tým, že
    a) sa uvoíňuje zlúčenina všeobecného vzorca I zo svojich funkčných derivátov spracovaním solvolyzačným alebo hydrogenolyzačným činidlom,
    b) necháva sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II (II) kde znamená
    Z atóm chlóru, brómu, jódu alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu a
    R1 a X majú v nároku 1 uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca III
    H-Y (III) kde má Y v nároku 1 uvedený význam,
    c) necháva sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IV
    R1-NH-CH2-CH(XH)-CH2-Y (IV) kde R1, X a Y majú v nároku 1 uvedený význam, s reaktívnym derivátom kyseliny uhličitej, alebo
    d) necháva sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca V *·»
    O kde X a Y majú v nároku 1 uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca VI (VI)
    B-N kde B má v nároku 1 uvedený význam a kde vzorca znamená L skupinu
    -HC-(CH2)m“Z' alebo -N-(CH2)n-Z' kde znamená
    Z' atóm chlóru, brómu, jódu, skupinu OA, hydroxylovú skupinu, reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu alebo lahko nukleofilne substituovanú uvolňovanú skupinu, a m a n majú v nároku 1 uvedený význam, alebo η
    e) aspoň jedna skupina symbolu RA a/alebo Y sa premieňa na aspoň jednu inú skupinu symbolu R1 a/alebo Y a/alebo
    f) sa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú hore uvedený význam, premieňa spracovaním kyselinou alebo zasa dou na svoju sol.
  6. 6. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jeden derivát oxazolidinónu podlá ná> roku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku ; 1 uvedený význam, a/alebo jeho fyziologicky vhodnú sol.
    »
  7. 7. Použitie derivátu oxazolidinónu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a/alebo jeho fyziologicky vhodné soli na výrobu farmaceutických prostriedkov.
    x8. Použitie derivátu oxazolidinónu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a/alebo jeho fyziologicky vhodnej soli na liečbu chorôb.
    XÍ Spôsob výroby farmaceutického prostriedku, vyznačut> júci sa t ý m, že sa zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 1 a/alebo jej fyziologicky vhodná sol spracováva s aspoň ‘ jedným pevným, kvapalným alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou na vhodnú dávkovaciu formu.
SK1368-95A 1994-11-08 1995-11-02 Derivát oxazolidinónu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje SK281815B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4439846A DE4439846A1 (de) 1994-11-08 1994-11-08 Adhäsionsrezeptor-Antagonisten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK136895A3 true SK136895A3 (en) 1996-06-05
SK281815B6 SK281815B6 (sk) 2001-08-06

Family

ID=6532768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1368-95A SK281815B6 (sk) 1994-11-08 1995-11-02 Derivát oxazolidinónu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5776937A (sk)
EP (1) EP0711770A1 (sk)
JP (1) JPH08208629A (sk)
KR (1) KR100384978B1 (sk)
CN (1) CN1069640C (sk)
AR (1) AR002245A1 (sk)
AU (1) AU704184B2 (sk)
BR (1) BR9505109A (sk)
CA (1) CA2162223A1 (sk)
CO (1) CO4520229A1 (sk)
CZ (1) CZ291049B6 (sk)
DE (1) DE4439846A1 (sk)
FI (1) FI955351A (sk)
HU (1) HU217085B (sk)
NO (1) NO306113B1 (sk)
PL (1) PL183595B1 (sk)
RU (1) RU2155762C2 (sk)
SK (1) SK281815B6 (sk)
TR (1) TR199501389A2 (sk)
TW (1) TW316903B (sk)
UA (1) UA41928C2 (sk)
ZA (1) ZA959434B (sk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0710657T3 (da) * 1994-11-02 1999-05-25 Merck Patent Gmbh Adhæsionsreceptor-antagonister
US6046331A (en) * 1998-12-17 2000-04-04 Synaptic Pharmaceutical Corporation Imidazolones and their use in treating benign prostatic hyperplasia and other disorders
AU2209800A (en) 1998-12-23 2000-07-31 G.D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and radiation therapy as combination therapy in the treatment of neoplasia
JP2002535680A (ja) 1999-01-27 2002-10-22 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 延長因子ｐ活性モジュレーターのアッセイ方法
WO2004032856A2 (en) * 2002-10-07 2004-04-22 Smithkline Beecham Corporation Compounds
CN102796091A (zh) * 2011-05-24 2012-11-28 北大方正集团有限公司 取代的噁唑烷酮化合物及其制备方法和应用
EA026161B1 (ru) * 2012-10-29 2017-03-31 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные 3,4-дизамещенного оксазолидинона и их применение в качестве ингибиторов кальций-активируемых калиевых каналов
CN104230915B (zh) * 2014-08-29 2016-08-17 南京大学 含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物及其制备方法与用途
US10556013B2 (en) 2017-06-20 2020-02-11 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for increasing efficiency of cardiac metabolism
US11780811B2 (en) 2020-06-30 2023-10-10 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11530184B2 (en) 2020-06-30 2022-12-20 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11883396B2 (en) 2021-05-03 2024-01-30 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating kidney conditions using modified forms of trimetazidine

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3723797A1 (de) * 1987-07-18 1989-01-26 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
US5053393A (en) * 1988-07-20 1991-10-01 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
DE4005371A1 (de) * 1990-02-21 1991-08-22 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
DE4017211A1 (de) * 1990-05-29 1991-12-05 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
DE4405633A1 (de) * 1993-05-01 1994-11-03 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III

Also Published As

Publication number Publication date
AU704184B2 (en) 1999-04-15
AR002245A1 (es) 1998-03-11
DE4439846A1 (de) 1996-05-09
AU3661895A (en) 1996-05-23
ZA959434B (en) 1996-05-15
RU2155762C2 (ru) 2000-09-10
TR199501389A2 (tr) 1996-07-21
JPH08208629A (ja) 1996-08-13
FI955351A (fi) 1996-05-09
NO954458L (no) 1996-05-09
CA2162223A1 (en) 1996-05-09
HUT76052A (en) 1997-06-30
PL183595B1 (pl) 2002-06-28
CZ288895A3 (en) 1996-06-12
EP0711770A1 (de) 1996-05-15
TW316903B (sk) 1997-10-01
UA41928C2 (uk) 2001-10-15
HU217085B (hu) 1999-11-29
PL311257A1 (en) 1996-05-13
NO306113B1 (no) 1999-09-20
NO954458D0 (no) 1995-11-07
CN1069640C (zh) 2001-08-15
CO4520229A1 (es) 1997-10-15
CZ291049B6 (cs) 2002-12-11
KR100384978B1 (ko) 2003-09-02
CN1132201A (zh) 1996-10-02
BR9505109A (pt) 1997-09-09
SK281815B6 (sk) 2001-08-06
KR960017663A (ko) 1996-06-17
US5776937A (en) 1998-07-07
FI955351A0 (fi) 1995-11-07
HU9503191D0 (en) 1996-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3810837B2 (ja) 接着受容体拮抗物質
AU675698B2 (en) Adhesion receptor antagonists
US5561148A (en) Adhesion receptor antagonists III
KR100462176B1 (ko) 점착성수용체길항제
SK136895A3 (en) Oxazoleidinone derivative, preparing method and pharmaceutical composition containing it
RU2163602C2 (ru) Производные оксазолидин-2-она, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
KR100349209B1 (ko) 점착성수용체길항제
KR100379996B1 (ko) 점착성수용체길항제