SK106094A3 - Pharmaceutical agent - Google Patents

Description

Vynález sa týka farmaceutických prostriedkov, ktoré ako svoju účinnú zložku obsahujú sol ranitidínu a komplex bizmutu s karboxylovou kyselinou. Tieto prostriedky sú vhodné na perorálne podanie a sú účinné pri antagonizácii I^-receptorov.

Doterajší stav techniky

Vo zverejnenej GB patentovej prihláške č. 2220937A sa popisujú soli, vytvorené medzi ranitidínom a komplexom bizmutu s karboxylovou kyselinou, zvlášť s kyselinou vínnou alebo citrónovou. Uvedené soli majú antagonistický účinok na H₂-receptory a tedaantisekretorický účinok, spojený s ranitidínom a súčasne antibakteriálnu účinnosť proti Helicobacter pylori (predtým Campylobacter pylori). Okrem toho majú uvedené soli cytoprotektívne vlastnosti a sú účinné proti pepsínom v ludskej žalúdočnej šťave, k inhibícii dochádza zvlášť v prípade pepsínu 1, čo je izoenzým, spojený s tvorbou žalúdočných vredov.

Soli, ktoré sú obsahom uvedenej patentovej prihlášky teda majú zvlášť výhodnú kombináciu vlastností na liečenie porúch žalúdočného a črevného systému, zvlášť vredovej choroby a ďalších ochorení žalúdka a dvanástorníka, ako je zápal žalúdočnej sliznice a poruchy trávenia nevredovej povahy.

Hore uvedená GB patentová prihláška uvádza tiež farmaceutické prostriedky s obsahom solí ranitidínu a komplexu bizmutu a karboxylovej kyseliny. Tieto prostriedky sú určené predovšetkým na perorálne podanie, môže ísť o tabletky, kapsule, roztoky, sirupy suspenzie alebo suché produkty na rekonštitúciu s vodou alebo iným vhodným prostredím tesne pred použitím.

Jednou z dôležitých vlastností farmaceutických prostriedkov v tuhej .forme na perorálne podanie je skutočnosť, že sa prostriedky po prehltnutí rozpadajú a/alebo rozpúšťajú za uvoľnenia účinnej zložky. Bolo dokázané, že rýchlosť rozpadu a/alebo rozpúšťania prostriedkov, zvlášť tabLetiek s obsahom soli typu, popísaného v GB prihláške č. 2220937A ako účinnej zložky je zvlášť v kyslom prostredí možné podstatne zlepšiť tak, že sa do farmaceutického prostriedku ako ďalšia zložka použije alkalická soľ. Toto opatrenie zvyšuje uvoľnenie účinnej zložky z farmaceutických prostriedkov.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvorí farmaceutický prostriedok v tuhej liekovej forme, určenej na perorálne podanie, ktorý obsahuje soľ ranitidínu a komplexu bizmutu s karboxylovou kyselinou, zvolenej z kyseliny vínnej alebo citrónovej a alkalickú soľ.

Do rozsahu vynálezu spadajú tiež farmaceutické prostriedky, obsahujúce solváty uvedených solí ranitidínu vrátane hydrátov.

Soľou ranitidínu môže byť napríklad komplex, označovaný ako N-/2-///5-/(dimetylamíno)metyl/-2-furanyl/-metyL/tio/ ety'l/N -metyl-2-nitro-l, l-eténdiamín-2-hydroxy-1,2,3-propántrikarboxylát bizmutu (3⁺), ktorý je tiež známy ako ranitidínbizmutcitrát alebo komplex, označovaný ako N-/2-///5-/ (dimetylamíno) metyl/-2-furanyl/-metyl/tio/etyl/-N -metyl-2nitro-1,l-eténdiamín-/R-(R*R*)/-2,3-dihydroxybutándikarboxylát bizmutu (3⁺), známy tiež ako ranitidínbizmuttartarát. Uvedené soli je možné vytvoriť reakciou ranitidínu s príslušným komplexom bizmutu s karboxylovou kyselinou, napríklad bizmutcitrátoin alebo bizmuttartarátom.

Zvlášť výhodné sú farmaceutické prostriedky, ktoré ako svoju účinnú zložku obsahujú ranitidínbizmutcitrát.

Alkalickou soľou môže byť napríklad uhličitan, hydrouhličitan, citrát, fosfát, acetát alebo chlorid. Výhodné je použitie alkalického kovu, napríklad sodíka alebo draslíka alebo kovu alkalických zemín, napríklad horčíka alebo vápnika vo forme uhličitanu alebo hydrouhličitanu alebo zmesi týchto solí. Výhodný je zvlášť hydrouhličitan a/alebo uhličitan sodný, najmä uhličitan sodný, ktorý je možné použiť v bezvodej forme. Príkladom ďalších vhodných alkalických solí, ktoré možno tiež použiť, môžu byť citrát amónny, uhličitan amónny, fosfát sodný, fosfát amónny, chlorid amónny, octan sodný, citrát sodný, octan draselný, citrát draselný a hydrofosforečnan draselný.

Množstvo ranitidínbizmutkarboxylátu v prostriedku podľa vynálezu sa môže pohybovať napríklad y rozmedzí 150 mg až

1,5 g, s výhodou 200 až 800 mg.

Alkalická soľ môže tvoriť napríklad 2 až 20 % hmotnostných prostriedku podľa vynálezu, s výhodou tvorí 2 až 8 % hmotnostnýeh.

Obsah ranitidínbizmutkarboxylátu v prostriedku podľa vynálezu môže byť 20 až 95, s výhodou 50 až 95 a zvlášť 80 až 95 % hmotnostnýeh.

Výhodný farmaceutický prostriedok podľa vynálezu obsahuje ranitidínbizmutcitrát a uhličitan sodný.

Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sú určené na použitie v ľudskom i veterinárnom lekárstve.

Prostriedky je možné podávať napríklad jeden až štyrikrát denne, s výhodou jeden alebo dvakrát denne. Dávka bude závisieť na povahe a závažnosti liečeného ochorenia, pričom je zrejmé, že bude potrebné brať ohľad tiež na vek a hmotnosť chorého ako vo všetkých prípadoch.

Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu môže mať napríklad formu tabletky, vrátane tabletiek určených na žutie, mäkkých i tvrdých kapsúl, práškov alebo granulátov, zvlášť výhodné sú tabletky.

Prostriedky podľa vynálezu možno pripraviť obvyklým spôsobom s použitím bežných fyziologicky prijateľných nosičov alebo pomocných látok, ako sú spojivá, napríklad vopred želatinizovaný kukuričný škrob, polyvinylpyrolidón alebo hydroxypropylmetylcelulóza, plnivá, ako laktóza, mikrokryštalická celulóza alebo hydrofosforečnan vápenatý, klzné látky, ako stearan horečnatý, mastenec alebo oxid kremičitý, dezintegračné látky, ako sú škrob alebo sodná soľ glykolátu škrobu a tiež zmáčadlá, ako laurylsíran sodný. Tablety možno poťahovať známym spôsobom. Farmaceutické prostriedky môžu tiež obsahovať látky na úpravu chuti, farbivá a/alebo sladidlá.

Prostriedky podľa vynálezu možno pripraviť bežným spôsobom, používaným vo farmaceutickom priemysle na výrobu tuhých liekových foriem na perorálne podanie. Je napríklad možné ranitidínbizmutkarboxylát a alkalickú soľ zmiešať s pomocnými látkami a poprípade granulovať. Tablety možno pripraviť napríklad zlisovaním zmesi alebo granulátu pri použití klzných látok ako pomocných prostriedkov na tabletovanie.

Praktické uskutočňovanie vynálezu bude uvedené v nasledujúcich príkladoch, ktoré uvádzajú zloženie tabliet a kapsúl, v ktorých je ako účinná zložka použitý najmä ranitidínbizmutcitrát.

Tablety môžu byť potiahnuté povlakom z vhodných materiálov, ako sú napríklad hydroxypropylmetylcelulóza pri použití štandardných postupov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

zložka		mg/tableta
účinná zložka	200,0	400,0	800,0
bezvodý uhličitan sodný USNF	19,0	25,0	46,0
mikrokryštalická celulóza
Ph. Eur.	149,6	60,0	46,0
polyvinylpyrolidón	7,6	10,0	18,4
stearan horečnatý Ph. Eur.	3,8	5,0	9,2
hmotnosť tablety	380,0	500,0	919 , i

Účinná zložka, uhličitan sodný a mikrokryštalická celulóza sa zmiešajú, zmes sa granuluje roztokom polyvinyIpyrolidónu v izopropylalkohole a suší. Pridá sa stearan horečnatý a zmes sa lisuje na tablety.

Príklad 2

zložka	mg/table ta
účinná zložka	400,0	400,0
hydrouhličitan sodný USNF	85,0	21,7
polyvinylpyrolidón	10,0	8,7
stearan horečnatý Ph. Eur.	5,0	4,4
hmotnosť tablety	500,0	434,8

Účinná zložka a hydrouhličitan sodný sa zmiešajú, zmes sa granuluje použitím roztoku polyvinylpyroiidónu v izopropylalkohole a granulát sa usuší. Potom sa ku granuiátu pridá stearan horečnatý a zmes sa lisuje na tablety za použitia vhodných razníc.

a r i .»·. S.’

Príklad 3

zložka	mg/tableta
účinná zložka	400,0
bezvodý uhličitan sodný USNF hydrouhličitan sodný USNF mikrokryštalická celulóza Ph. polyvinylpyrolidón stearan horečnatý Ph. Eur.	2,5 22,5 Eur. 60,0 10,0 5,0
hmotnosť tablety	500,0

Tablety boli pripravené podľa príkladu 1 použitím zmesi uhličitanu a hydrouhličitanu sodného namiesto samotného uhličitanu sodného.

Príklad 4

zložka	mg/tableta
účinná zložka	600,0
bezvodý uhličitan sodný USNF laktóza	36,0 60,0
polyvinylpyrolidón stearan horečnatý Ph. Eur.	15,0 8,0
hmotnosť tablety	719,0

Účinná zložka, uhličitan sodný a laktóza sa zmiešajú, zmes sa granuluje použitím roztoku polyvinylpyrolidónu v etylalkohole a granulát sa suší. Ku granulátu sa potom pridá stearan horečnatý a zmes sa lisuje na tablety za použitia vhodných razníc.

Príklad 5 zložka mg/tableta

účinná zložka	600,0
hydrouhličitan sodný USNF	36,0
laktóza	60,0
polyvinylpyrolidón	15,0
stearan horečnatý Ph. Eur.	8,0
hmotnosť tablety	719,0

Účinná zložka, hydrouhličitan sodný a laktóza sa zmiešajú, zmes sa granuluje použitím roztoku polyvinylpyrolidónu v izopropylalkohole a granulát sa suší. Ku granulátu sa potom pridá stearan horečnatý a zmes sa lisuje na tablety za použitia vhodných razníc.

Príklad 6 zložka mg/tableta účinná zložka 400,0 bezvodý uhličitan sodný USNF 2,5 hydrouhličitan sodný USNF 22,5 mikrokryštalická celulóza Ph. Eur. 57,5 polyvinylpyrolidón 10,0 stearan horečnatý 8,0 oxid kremičitý 2,5 hmotnosť náplne 500,0

Účinná zložka, uhličitan sodný, hydrouhličitan sodný a mikrokryštalická celulóza sa zmiešajú, zmes sa granuluje použitím roztoku polyvinylpyrolidónu v izopropylalkohole a granulát sa suší. Ku granulátu sa pridá stearan horečnatý a oxid kremičitý a zmes sa plní do kapsúl z tvrdej želatíny vhodného rozmeru za použitia bežného zariadenia na plnenie kapsúl.

Príklad 7 zložka .mg/tableta

účinná zložka	400,0
bezvodý uhličitan sodný USNF	25,0
mikrokryštalická celulóza	72,5
oxid kremičitý	2,5
hmotnosť náplne	500,0

Mikrokryštalická celulóza a oxid kremičitý sa zmiešajú za vzniku predbežnej zmesi. K tejto zmesi sa pridá účinná zložka a uhličitan sodný. Výsledná zmes sa plní do kapsúl z tvrdej želatíny vhodného rozmeru použitím bežného zariadenia na výrobu kapsúl.

Príklad 8 zložka mg/tableta účinná zložka 800,0 bezvodý uhličitan sodný USNF 46,0 mikrokryštalická celulóza Ph. Eur. 46,0 polyvinylpyrolidón 18,4 stearan horečnatý 9,2 hmotnosť tablety 918,6

Účinná zložka, uhličitan sodný sodný a mikrokryštalická celulóza sa zmiešajú a zmes sa granuluje použitím roztoku polyvinylpyrolidónu v zmesi izopropylalkoholu a vody v objemovom pomere 90 : 10 a granulát sa usuší. Potom sa ku granulátu sa pridá stearan horečnatý a zmes sa lisuje na tablety za použitia vhodných razníc.

• U S rt .

Príklad 9 zložka mg/tableta

účinná zložka	750,0
uhličitan sodný	45,0
laktóza	78,0
polyvinylpyrolidón	18,0
stearan horečnatý	9,0
hmotnosť tablety	900,0

Účinná zložka, uhličitan sodný a laktóza celulóza sa zmiešajú, zmes sa granuluje použitím roztoku polyvinylpyrolidónu v izopropylalkohole a granulát sa suší. Potom sa granulát zmieša so stearanom horečnatým a zmes sa lisuje na tablety za použitia vhodných ražníc.

Claims (13)

1. Farmaceutický prostriedok v tuhej liekovej forme, určenej na perorálne podanie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje soľ ranitidinu a komplexu bizmutu s karboxylovou kyselinou, zvolenou spomedzi kyseliny vínnej alebo kyseliny citrónovej a alkalickú soľ.

2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v jednotlivej dávke obsahuje 200 až 800 mg ranitidínbizmutkarboxylátu.

3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku vyznačujúci sa tým, že obsahuj e hmotnostných alkalickej soli.

4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku vyznačujúci sa tým, že obsahuje hmotnostných alkalickej soli.

1 alebo 2,

2 až 20 %

1 alebo 2,

2 až 8 %

5. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 50 až 95 % hmotnostných ranitidínbizmutkarboxylátu.

6. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že ako soľ ranitidinu obsahuje N-/2-///5-/(dimetylamíno)metyl/-2-furanyl/-metyl/tio/etyl/-N - metyl-2-nitro-l, l-eténdiamín-2-hydroxy-1,2,3-propántrikarboxylát bizmutu (3⁺) alebo N-/2-///

5-/(dimetylamíno)metyl/-2-furanyl/-metyl/tio/etyl/-N -metyl2-nit r o-l, l-eténdiamín-/R- (R*R*)/-2,3-d.ihydroxybu tándikarboxylát bizmutu (3⁺).

7. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, žc ako alkalickú soľ obsahuje uhličitan, hydrouhličitan, citrát, fosfát, acetát alebo chlorid.

Ľ w.»

8. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že ako alkalickú soľ obsahuje uhličitan alebo hydrouhličitan alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín alebo zmes týchto solí.

9. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že ako alkalickú soľ obsahuje uhličitan sodný a/alebo hydrouhličitan sodný.

Λ •

10. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že ako ranitidínbizmutkarboxylát :bsahuje N-/2-///5-/(dimetylainíno) metyl/-2-furanyl/-metyl/tif; 'ctyl/-N -metyl-2-nitro-l,l-eténdiamín-2-hydroxy-l,2,3-prop.ntrikarboxylát bizmutu (3⁺) a ako alkalickú sol obsahuje uhličitan sodný.

11. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 10, vyznačujúci sa tým, že má formu tabliet.

12. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, vyznačujúci sa tým, že v zmesi s účinnou zložkou obsahuje jeden alebo väčší počet fyziologicky prijateľných nosičov alebo pomocných látok.

13. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku podľa nárokov laž 12,vyznačujúci sa tým, že sa » ranitidínbizmutkarboxylát ako účinná zložka spracuje spolu . s alkalickou soľou na tuhú liekovú formu, rozdelenú na jednotlivé dávky a vhodnú na perurálne podanie.