SA02230194B1 - عملية لصناعة التروبينول tropenog - Google Patents

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الراهن بطريقة لتحضير تروبينول tropenol(I)أو ملح ناتج من إضافة حمض acid addition salt منه، و تضمن العملية:(أ) اختزال إستر سكوبين scopine ester بالصيغة (II)حيث يمثل R ألكيل -C1-C4-alkyl-C1-C4 أو ألكيلين-C1- C4-فنيل C 1 -C4-alkylene-phenyl ، يحمل كل منها اختياريا بدائل من هيدروكسي hydroxy أو ألكوكسي -C1-C4 alkoxy-C1-C4 ،أو ملح ناتج من إضافة حمض أو هيدرات hydrate منه، باستخدام زنك zinc في مذيب ملائم في وجود ملح فلزي منشط activating metal salt؛ و(ب) تصبين المنتج الناتج في الخطوة (أ) باستخدام قاعدة base ملائمة للحصول على تروبينول tropenol بالصيغة (I) أو ملحه الناتج من إضافة حمض.16

Description

Y tropenol ‏عملية لصناعة التروبيقتول‎ ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ ‏يتعلق الاختراع الراهن بطريقة إنتاج؛ ملائمة بصفة خاصة للاستخدام على‎ ‏نطاق صناعي» لإنتاج التروبينول 0008001 وبشكل اختياري على شكل أملاحه الناتجة‎ .acid addition salts ‏من إضافة الحمض‎ ‏الوصف العام الاخثترا عِِ‎ ° ‏من التقنية السابقة وله البنية الكيميائية التالية:‎ tiotropium ‏يعرف مركب التروبينول‎ 1 _ Me 0

H

‏م‎ ‎OH ‏لتحضير مركبات مفيدة‎ starting compound ‏ويمكن استخدام المركب كمركب أولي‎ ‏يمكن ذكر مركبات بروميد التيوتروبيوم‎ Bland ‏عقاقيرياً. فعلى سبيل المثال؛ في هذا‎ ‏وتتميز هذه‎ .BEA2108 ‏أو‎ ipratropium bromide ‏بروميد الإبراتروبيوم‎ ctiotropium bromide ٠ ‏البنيات المفيدة عقاقيريا بالبنيات الكيميائية التالية:‎

. ‎Mer Me pu Me Me‏ ل 8 ‎Py Mews ME‏ ‎H 0 ً‏ ‎Br 0 Br‏ 2 ‎OH 0‏ 0 0 5 مح ص 0 ‎OH‏ 7 _ بخ بروميد التيوتروبيوم بروميد الابراتروبيوم ‎BEAY ٠‏ وبسبب الفعالية المرتفعة للمركبات المذكورة أعلاه؛ من الضروري توفيرها في أنقى شكل ممكن بواسطة طرق التخليق ‎ALT‏ وبصفة خاصة يقتضي متطلب النقاوة العالية؛ الذي ينبغي ‎Bale‏ أن تحققه المركبات المستخدمة للعلاج؛ وجود أقل مستوى م - ممكن من الملوثات ‎contaminants‏ في المركبات الأولية. وعند استخدام مواد تحتوي على نسبة مرتفعة ‎Gand‏ من الشوائب ‎impurities‏ على أنها مركبات أولية؛ تكون تنقية المنتج النهائي غالبا صعبة؛ لأنه ‎We‏ لا يمكن إزالة أية شوائب تدخل بشكل ابتدائي بسهولة في مراحل لاحقة للتخليق إلا بحدوث خسائر كبيرة في معدل الإنتاج. ويكون هذا صحيحاً بصفة خاصة عندما تختلف بنية المنتجات الثانوية والملوثات الموجودة بشكل قليل عن بنية المنتجات الرئيسية. ‎٠١‏ ومقابل هذه الخلفية يتمثل هدف الاختراع الراهن في تزويد طريقة للتخليق تمكن من إنتاج التروبينول ‎tropenol‏ على نطاق صناعي؛ ويفضل على شكل أحد أملاحه التاتجة عن إضافة حمض؛ بمعدل إنتاج جيد؛ 5 ‎WE‏ بشكل نقي بدرجة ‎Ale‏ ‏الوصف التفصيلي للاختراع يتحقق الهدف المحدد أعلاه بواسطة الاختراع الموصوف ‎GY‏ هذا البيان. ووفقاً لذلك يتعلق الاختراع الراهن بعملية صناعية لتحضير تروبينول ‎tropenol‏ ‏بالصيغة ‎(I)‏

¢ ‎Me‏ _ . 0 ‎H‏ ‏7 ‎OH‏ ‏واختيارياً على شكل أملاحه ناتجة عن إضافة حمض» تتميز في أن إسترات السكوبين ‎scopine esters‏ بالصيغة )11( ‎Me‏ ‎NT‏ ‎H‏ —_— ‎I‏ )0 ‎R‏ ‏0 ‎٠‏ حيث: ‎R‏ يشير إلى مجموعة تشختار من ‎CC dill‏ 1ولاة-,0-,6 وألكيلين-0-,-فئيل -© الإدعطم-21606اله-.0»؛ قد يحمل كل منها اختيارياً بدائل من هيدروكسي ‎hydroxy‏ أو الكوكسي- ...© ‎«C,-C-alkoxy‏ ‏بشكل اختياري على شكل أملاحه الناتجة من إضافة حمض وبشكل اختياري على شكل ‎١‏ هيدراته ‎hydrate‏ يتم اختزالها في مذيب ملاثئم باستخدام زنك ‎zine‏ في وجود أملاح قلزية ‎cactivating metal salts a” ie‏ ويفضل أملاح الحديد ‎iron‏ أو النحاس ‎copper‏ المنضّّطة؛ ثم ‎(pia‏ باستخدام قواعد ‎base‏ ملائمة لتشكيل تروبينول ‎tropenol‏ بالصيغة )1( . ويشير ‎C,-Ce— OSH‏ اروللة-,0-.© ضمن نطاق الاختراع الراهن إلى مجموعات ألكيل ‎alkyl‏ متفرعة ‎branched‏ غير متفرعة ‎unbranched‏ تحتوي على ما لا يزيد عن ؛ ذرات ‎yo‏ كربون 2. ويمكن نكر على سبيل المثال مثيل ‎«methyl‏ إثيل ‎ethyl‏ ‏ع (عادي)-بروبيل ‎avpropyl‏ أيزو -بروبيل ‎cisopropyl‏ ع-بيوتيل ‎enbutyl‏ ثن (ثاني)-

‎«sec-butyl J sn‏ أيزو ‎isobutyl J gu‏ وثث (الشي)-بيوتيسل ]01 -]:8. ويشير

‏لكيلين-©-,©-فنيل الإمسعطم-عه»اوالة-,©-,» لأغراض الاختراع الراهن إلى فنيل ‎phenyl‏

‏يتصل مع ما لا يزيد عن ؛ ذرات كربون ‎carbon‏ بواسطة جسر ألكينين ‎alkylene bridge‏

‏متفرع أو غير متفرع. ويمكن ذكر بنزيل ‎cbenzyl‏ فتيل-؟-إقيل لرطة-؟- روزي

‎oo‏ فنيل-٠١-إثيل‏ الإطاة-1-1رمعغطم» فنيل- 7-بروبيل ‎cphenyl-V-propyl‏ فنيل-؟-بروبيسل

‎phenyl=Y-propyl-‏ إلخ؛ على سبيل المثال. ويمكن أن تحمل كل من مجموعات الألكيل-©-,

‏الوللة-.©-,© ومجموعات الألكيلين-©-,©-فنيل ‎«C+ Ce-alkylenephenyl‏ ما لم يثذكر غير

‏ذلك؛ بدائل من ‎Ae sana‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ و/أو ألكيلوكسي ‎CrCualkyloxy CrCe‏ واحدة أو أكثر.

‎٠١‏ وبشكل مفضل؛ يتعلق الاختراع الراهن بعملية لتحضير تروبينول ‎tropenol‏ بالصيغة ()؛ وبشكل اختياري على شكل أملاح ناتجة عن إضافة حمض من تتميز في أن سكوبولامين بالصيغة ‎(Ir)‏

‎Me ‎N ‎(1) oR OH 0 ‏و‎ ‏وبشكل اختياري على‎ ٠ (11) ‏بالصيغة‎ scopine derivative ‏يستخدم بصفته مشتقة السكوبين‎ hydrates ‏شكل أملاح ناتجة عن إضافة حمض منه وبشكل اختياري على شكل هيدرات‎ ae ‏منه.‎ ‏للاختراع؛ يمكن استخدام الإجراء التالي لإجراء عملية تحضير التروبينول‎ ys .tropenol ‏والأفضل تحت نتروجين‎ cinert gas ‏ويفضل أن يوضع المذيب تحت جو من غاز خامل‎ alcohols ‏في وعاء تفاعل ملاثم. وتشمل المذيبات الملائمة وفقآ للاختراع كحولات‎ ¢nitrogen ‏أ‎

+

‎[PEN‏ من ميثانول امصقطاع؛ إيثانول ‎ethanol‏ وأيزوبروبانول ‎isopropanol‏ أو ‎cele‏ بينما

‏يفضل وفقاً للاختراع استخدام الماء. ووفقاً للاختراع؛ يستخدم ما بين ‎Y0‏ ,+ و © لترء؛ ويفضل

‏ما بين ‎١5‏ و ؟ لتر؛ والأكثر تفضيلاً ما بين ‎١78‏ و ‎٠,8‏ لتر من المذيب لكل مول

‏مستخدم من المركب بالصيغة )11( ويضاف الزئك ‎caine‏ ويفضل على شكل مسحوق

‎zine powdered 3) °‏ ؛ والأفضل مسحوق زنك ‎zine‏ بمتوسط حجم جسيمي < ‎Av‏ ميكرومترء

‏والأكثر تفضيلاً > ‎Ve‏ ميكرومتر إلى المذيب مع التقليب الشديد. ومن الضروري استخدام

‎Lig (11) ‏لكل مول مستخدم من المركب بالصيغة‎ zine ‏مول على الأقل من الزنك‎ ١

‏للاختراع؛ يفضل استخدام الزنك ‎zine‏ بكمية زائدة. ويفضل استخدام من ‎٠,١‏ إلى 3,5 مول؛

‏والأفضل من ‎١,9‏ إلى ‎7,٠‏ مول من الزنك 210 لكل مول مستخدم من المركب بالصيغة

‎٠‏ (0). وفي تجسيد مفضل بصفة خاصة للعملية وفقا للاختراع؛ يستخدم من ‎VA‏ إلى 1,5 مول

‏من الزنك ‎zine‏ لكل مول مستخدم من المركب بالصيغة (1). وبعد إضافة الزنك ‎zine‏ قد

‏يكون من الضروري تنشيطه. ويمكن إجراء ذلك عن طريق إضافة ‎HBr HI‏ أو ‎HCL‏ على

‏سبيل المثال. وبشكل مفضل يستخدم 111 بصفته عامل التنشيط ‎cactivating agent‏ ويفضل على

‏شكل محاليل مائية؛ والأكثر تفضيلاً على شكل محاليل مائية مركزة. وقد يكون من

‎Ne‏ الضروري؛ على سبيل المثال؛ إضافة من 719-0.06, مول؛ ويفضل من 206 إلى

‏مول من عامل التنشيط لكل مول مستخدم من المركب بالصيغة ‎(I)‏ ومن المفيد

‏بشكل محتمل زيادة درجة حرارة المزيج الأولي قبل إضافة مادة التتشبط المفاعلة

‎activating reagent‏ ولذلك يفضل تسخين المزيج إلى درجة حرارة تزيد عن ‎a0 ٠‏ ويفضل

‏من 40700 م؛ ويفضل بصفة خاصة من ‎Ba A=‏ تضاف الأملاح الفلزية إللى معلق

‎zine Bx‏ المذيب المستخدم؛ وينشط بشكل اختياري بواسطة إحدى المواد المفاعلة

‏المذكورة أعلاه. وتشمل أمثلة الأملاح الفلزية التي يمكن استخدامها ضمن نطاق الاختراع

‏الراهن أملاح الحديد ‎iron salt‏ (ويفضل أملاح الحديد ‎ (Fe(IID) salts (IT)‏ النحاس ‎copper‏

‏(ويفضل أملاح النحاس ‎salts (I)‏ (00070)؛ ويفضل هاليداتها ‎halides‏ ويفضل استخدام ,160

‏بصفته ملح الحديد ‎salt‏ 00:. غير أنه يفضل بصفة خاصة؛ ضمن نطاق العملية وفقاً

‎CuBr, ‏التي تختار من بلعم بس‎ Cu(ll) salts (10) ‏للاختراع؛ استخدام أملاح النحاس‎ Yo yay

ومتراكب من ثنائي مثيل كبريتيد 3 ‎CuBr,-dimethylsulfide complex CuBry‏ بينما يكون ‎CuBr,‏

مهماً بصفة خاصة وفقاً للاختراع. وتضاف مقادير دون المقادير المنضبطة من الملح الفلزي؛ ويفضل ‎Ls‏ إضافة من ‎0.0٠‏ إلى < ‎١‏ مول من الملح الفلزي لكل مول مستخدم من المركب بالصيغة ‎Ti (IT)‏ للاختراع. ويفضل استخدام من 065 إلى ‎edge ١,5‏ والأكثر © ‎Soa‏

(1) ‏مول من الملح الفلزي لكل مول مستخدم من المركب الأولي‎ ١.7 ‏إلى‎ VO ‏.من‎ ٠ ‏على شكل سائب أو مذاب. ووفقآ للاختراع؛‎ zine ‏معلق الزنك‎ (Js ‏ويمكن إضافة الملح‎

يفضل أن يُذاب الملح الفلزي في أحد المذيبات المذكورة أعلاه ومن ثم يضاف إلى معلق

الزنك ‎zine‏ بشكل مذاب أو معلق. ويفضل بصفة خاصة عند تحضير محلول أو معلق ‎cL‏

الفلزي استخدام المذيب المستخدم ‎Guus‏ لامتصاص الزنك ‎Gay zine‏ للاختراع يستخدم من ‎٠,9 dee‏ لتر ويفضل من ‎١.6‏ إلى ‎٠١‏ لتر من المذيب لكل مول من الملح الفلزي المستخدم لتحضير محلول أو ‎Gla‏ الملح الفلزي. ومن ثم يضاف هذا المحلول أوالمعلق

إلى مزيج الزنك ‎zine‏ الأولي مع التقليب.

ومن ثم يضاف المركب بالصيغة ‎(I)‏ إلى مزيج الزتك ‎zine‏ الذي يمكن الحصول

عليه بالطريقة الموصوفة مسبقا في هذا البيان. ويمكن بشكل اختياري إضافته على شكل

‎ve‏ أملاحه الناتجة عن إضافة حمض. ويفضل أن ‎JA TS‏ هذه الأملاح الناتجة عن إضافة حمض وفقاً للاختراع من المجموعة التي تشتمل على هيد روكلوريد ‎chydrochloride‏ ‏هيدروبروميد ‎chydrobromide‏ فوسفات الهيدروجين ‎phosphate‏ 0ع0970:08؛ كبريتات الهيدروجين ‎chydrogen sulfate‏ رباعي فلوروبورات ‎tetrafluoroborate‏ وسداسي فلوروفوسفات ‎chexafluorophosphate‏ حيث يفسضل منها الهيدروكلوريدات ‎hydrochlorides‏ أو

‎ve‏ الهيدروبروميدات ‎hydrobromides‏ بصفة خاصة. وتشمل ‎A‏ إشارة إلى الأملاح الناتجة عن إضافة حمض للمركب بالصيغة )1( ‎La‏ إشارة إلى هيدراتها ‎chydrates‏ إذا وجدت. وعند

‏إضافة الأملاح الناتجة عن إضافة حمض المذكورة أعلاه مباشرة؛ فإنه يمكن إضاقتها إلى

‏مزيج الزنك ‎zine‏ الأولي على شكل مادة أو بشكل مذاب. وإذا أضيفت الأملاح الناتجة عن إضافة حمض للمركبات بالصيغة ‎(IT)‏ بشكل مذاب؛ فمن المستحسن إذابتها في أحد المذيبات

‎ve‏ المذكورة أعلاه. ويفضل أن يحضسّر المحلول باستخدام المذيب الذي استخدم مسبقاً لتشكيل

‏حا

A

معلق الزنك ‎zine‏ ووفقآً للاختراع يفضل استخدام من ‎١,59‏ إلى 1,9 لتر؛ ويفضل من ‎١,6‏ إلى (1) ‏لتر من المذيب لكل مول مستخدم من الملح الناتج عن إضافة حمض بالصيغة‎ ٠ ‏على شكل قواعدها الطلقة‎ (I) ‏وبشكل بديل؛ من الممكن تحويل المركبات بالصيغة‎ ‏إلى الأملاح الناتجة عن إضافة حمض المذابة بواسطة الأحماض المقابلة في تركيب‎ free bases ‏اختبار منفصل؛ بشكل أولي في مذيب ملائم؛ ومن ثم إضافة هذا المحلول إلى مزيج الزنك‎ ٠ ‏الأولي. وفي هذه الحالة يمكن استخدام أحد المذيبات المذكورة أعلاه بصفته المذيب.‎ zine ‏الأولي. ووفقا‎ zine ‏ويفضل استخدام المذيب الذي استخدم مسبقاً لتحضير معلق الزنك‎ ‏لتر من المذيب‎ ٠١ ‏لترء ويفضل من 1 إلى‎ ٠,9 ‏إلى‎ ١,5 ‏للاختراع؛ يفضل استخدام من‎ ‏ومن ثم يمزج المعلق الناتج مع الحمض‎ (IT) ‏لكل مول مستخدم من القاعدة الطلقة بالصيغة‎ <hydrochloride ‏أي؛ الهيدروكلوريد‎ (aan ‏المقابل اللازم لتشكيل الملح الناتج عن إضافة‎ ye ‏كبريتقات‎ hydrogen phosphate ‏فوسفات الهيدروجين‎ chydrobromide ‏الهيدروبروميد‎ ‏أو سداسي‎ tetrafluoroborate ‏رباعي فلوروبورات‎ ¢hydrogen sulfate ‏الهيدروجين‎ ‏مول على الأقل من الحمض المذكور لكل‎ ١ ‏ويستخدم‎ .hexafluorophosphate ‏فلوروفوسفات‎ ‏ضمن نطاق العملية وفقآً للاختراع؛‎ cad ‏مول مستخدم من القاعدة الطلقة بالصيغة (1). غير‎ ‏إلى حوالي ¥ مول لكل‎ ٠١١ ‏الممكن بشكل مؤكد استخدام الحمض بمقدار زائد (أي من‎ Go ١ ‏أو‎ hydrochlorides ‏مول من القاعدة (1)). ووفقاً للاختراع؛ يفضل استخدام الهيدروكلوريدات‎ ‏ويمكن إضافة حمض الهيدروكلوريك‎ (MT) ‏للمركبات‎ hydrobromides ‏الهيدروبروميدات‎ ‏على شكل محلول مائي أو في صورة غاز؛ ويفضل على شكل محلول‎ hydrochloric 40 ‏المركّتز (تركيزه‎ hydrochloric acid ‏مائي. ويفضل أن يضاف حمض الهيدروكلوريك‎ ‏كما هو مفضل‎ chydrobromic acid ‏مذاباً في ماء. وإذا استخدم حمض الهيدروبروميك‎ )57١ x. ‏بصفة خاصة وفقاً للاختراع؛ فإنه يمكن إضافته كذلك على شكل محلول مائي أو في صورة‎ ‏ويفضل على شكل محلول مائي. ويفضل أن يضاف حمض الهيدروبروميك‎ le ‏المركسّز (تركيزه 577) مذابا في الماء. وبإضافة أحد الأحماض‎ hydrobromic acid ‏القاعدة الطلقة بالصيغة (1) في المذيب المذكور تضبط درجة‎ Glad ‏المذكورة أعلاه‎ .٠ ‏الحموضة من ,© إلى 0,0 ويفضل من 60 إلى‎ vo

ومن ثم يضاف محلول الأملاح الناتجة عن إضافة حمض بالصيغة )11( الموصوف أعلاه والذي يمكن الحصول عليه بشكل اختياري بواسطة طرق مختلفة إلى معلق الزنك ‎sine‏ ‏الأولي. غير أنه قد يكون من الضروري كذلك إضافته عند درجة حرارة مرتفعة مثلاً. ومن المستحسن بصفة خاصة استخدام درجة حرارة مرتفعة إذا سخن المزيج مسبقاً قبل إضافة ‎٠‏ المادة المنشطة الفعالة ‎activating reagent‏ وإذا حدثت الإضافة عند درجة حرارة ‎Gad ya‏ تكون درجات حرارة أعلى من ‎on‏ ويفضل تتراوح من 80700 م؛ والأكثر تفضيلاً من ‎G5 Aulia 0 AT‏ وبعد انتهاء الإضافة؛ يقلتب مزيج التفاعل عند درجة حرارة في المدى من ‎٠٠‏ إلى ٠م؛‏ ويفضل من ‎١0‏ إلى 290( والأكثر ‎Sais‏ عند حوالي ‎Ve‏ إلى ‎a Ao‏ واعتمادا ‎٠‏ على اختيار المذيب؛ قد تكون درجة الحرارة القصوى المذكورة في أمداء درجات الحرارة أعلاه أقل بشكل طبيعي إذا كانت درجة غليان المذيب المستخدم أقل من درجة الحرارة القصوى المحددة. ويستمر التقليب عند درجة حرارة ثابتة حتى يكتمل التفاعل (من ‎١,9‏ إلى 4 ساعات). ويمكن مراقبة تقدم التفاعل على سبيل المثال بواسطة استشراب الطبقات الرقيقة .thin layer chromatography ‏وبعد انتهاء التفاعل يمزج مزيج التفاعل مع قاعدة ملائمة لتصبين مجموعة‎ Vo ‏الوظيفية. وتكون القواعد الملائمة؛ بشكل مفضل؛ عبارة عن قواعد غير‎ ester fu!

I pels ‏تختار من كربونات فلزية ترابية قلوية أو‎ inorganic bases ‏عضوية‎ ‏فلزية ترابية قلوية أو قاعدية‎ alkoxides ‏ألكوكسيدات‎ alkali or alkaline earth metal carbonates ‏ترابية فلزية قلوية أو قاعدية. وتفضل بصفة خاصة هيدروكسيدات‎ hydroxides ‏وهيدروكسيدات‎ ‎calcium ‏والكالسيوم‎ potassium ‏الصوديوم دتمي البوتاسيوم‎ dithium ‏الليثيوم‎ hydroxides v- ‏ووفقاً للاختراع يفضل بصفة‎ calcium ‏أو الكالسيوم‎ sodium ‏الصوديوم‎ Saad ‏والأكثر‎ ‏بصفته القاعدة. ويمكن استخدام‎ sodium hydroxides ‏خاصة استخدام هيدروكسيد الصوديوم‎ ‏القواعد المذكورة أعلاه بشكل نقي أو؛ الأفضل؛ على شكل محاليل مركتزة مائية. وإذا‎ ‏المفضل وفقاً للاختراع؛ بصفته‎ (sodium hydroxides ‏هيدروكسيد الصوديوم‎ Ja ‏استخدم‎ ‏على الأقل. وينبغي‎ Boy 54٠ dy ‏على شكل محلول مائي بتركيز‎ ala] ‏القاعدة؛ يفضل‎ ve ا ve ‏استخدام مقادير المنضبطة على الأقل من القاعدة لكل مول مستخدم أمسلاً من المركب‎ ‏غير أنه من الممكن كذلك استخدام القاعدة بمقدار زائد. وتضاف القاعدة عند‎ (I) ‏بالصيغة‎ ‎Spam ‏إلى 460 أم؛ والأكثر‎ ٠١ ‏م؛ ويفضل من‎ 9٠0 ‏درجة حرارة في المدى من صفر إلى‎ ‏إلى ١ى؛ أو تضبط درجة الحرارة أعلاه مباشرة بعد إضافة القاعدة. ويستمر‎ Ye ‏من حوالي‎ ‏ساعة؛ اعتمادآ‎ YE ‏إلى‎ ١١ ‏التقليب عند درجة الحرارة هذه حتى تكتمل عملية التحويل (من‎ ٠ ‏بمقياس الكيلوغرام) يمكن كذلك‎ Da) ‏على حجم المزيج). وفي حالة أحجام صغيرة للدفعات‎ ‏ويفضل مسن‎ ca Von ‏إلى‎ ٠٠ ‏إجراء عملية التصبن عند درجة حرارة مرتفعة (من‎ ‏وبهذه الطريقة يمكن تقصبر‎ (a Ar ‏إلى‎ ٠١0 ‏إلى 50م والأكثر تفضيلاً من حوالي‎ 5 ‏ساعات؛ ويفضل من 0,8-؟ ساعات. ويمكن‎ ٠١ ‏دقيقة إلى‎ ١5 ‏زمن التفاعل من حوالي‎ ‏بواسطة استشراب الطبقات الرقيقة.‎ JB ‏على سبيل‎ Joli) ‏مراقبة تقدم‎ ٠ ‏ويفضل من‎ oa #٠0 ‏تجعل درجة حرارته في المدى من صفر إلى‎ (Jeli ‏وبعد اكتمال‎ ‏بالترشيح. ويمكن غسل الركاز‎ zine ‏مع التقليب وتُزال أملاح الزنك‎ (oto ‏إلى‎ ٠ ‏الراشح بشكل اختياري باستخدام المذيب المستخدم للتفاعل. ولعملية الاستخلاص»؛ يمزج‎ ‏الراشح مع مذيب عضوي يكون غير قابل للامتزاج إلى قابل للامتزاج بشكل قليل مع المذيب‎ ‏المختار للتفاعل. ويفضل استخدام مذيب عضوي يُختار من مثيل-ثت-بيوتيل إيفر‎ «chloroforr ‏وكلوروقورم‎ «dichloromethane ‏كلوروميثقان‎ (SL emethyl tert-butyl ether © 5 0,0 ‏ووفقاً للاختراع؛ يستخدم ما بين‎ dichloromethane ‏ويفضل ثنائي كلوروميثان‎ ‏و 4 لتر من المذيب العضوي لعملية الاستخلاص؛ لكل مول مستخدم‎ ٠,78 ‏ويفضل ما بين‎ ‏للاختراع من ؟ إلى‎ Ty ‏وتُجرى عملية الاستخلاص‎ (IT) ‏من المركب بالصيغة‎ ‏مرات. وبعد انتهاء عملية الاستخلاص؛ تمزج الأطوار‎ ١ ‏مرات؛ ويفضل من ؛ إلى‎ 8 ٠ ‏العضوية ويُزال المذيب العضوي بالتقطير في خواء.‎ methanol ‏من ميثائنول‎ JA ‏المنتج الخام المتبقي في مذيب عضوي‎ lo ‏ووفقاً‎ .isopropanol ‏ويفضل أيزوبروبائنول‎ isopropanol ‏وأيزوبروبانول‎ ethanol ‏إيثاتول‎ ‏لتر من هذا المذيب‎ ٠١ ‏و‎ ١# ‏لترء ويفضل بين‎ ٠0 ‏و‎ ١.١ ‏للاختراع؛ يستخدم ما بين‎ ‏ويفصل المحلول الذي‎ (IT) ‏من المركب بالصيغة‎ Sal ‏المذكور أعلاه لكل مول مستخدم‎ ve

١ :

‎Joa Zan‏ عليه من المادة الصلبة المترسبة (أملاح فلزية من الحمض ‎(RCOOH‏ حيث قد

‏يكون ل ‎R‏ المعاني المحددة ‎Ga‏ هذا البيان) بالترشيح. ويحتوي الراشضح على تروبينول8:01م0 بالصيغة ‎(I)‏ على شكل قاعدته الطلقة. وإذا كان من المفشروض أن تستخدم القاعدة الطلقة في التفاعل التالي؛ ‎Jot‏ المذيب بالتقطير في خواء عند هذه

‎٠‏ النقطة. ومن ثم يمكن استخدام القاعدة الطلقة المتبقية في الخطوات التالية للتخليق؛ دون تنقية إضافية. غير أنه ‎Gay‏ للاختراع؛ يفضل أن تحول القاعدة الطلقة من التروبينول ‎tropenol‏

‏إلى أحد الأملاح الناتجة عن إضافة حمض. ويقصد من الأملاح الناتجة عن إضافة

‏حمض من التروبينول 008:01 لأغراض الاختراع الراهن؛ الأملاح التي تُختار من الهيدروكلوريد ‎chydrochloride‏ الهيدروبروميد ‎chydrobromide‏ فوسفات الهيدروجين

‎phosphate Ve‏ 0170:0860 كبريتات الهيدروجين ‎hydrogen sulfate‏ رباعي فلوروبورات ‎«tetrafluoroborate‏ أو سداسي فلوروفوسفات ‎Jhexafluorophosphate‏ ويفضل بصفة خاصة

‏أملاح الهيدروبروميد ‎hydrobromide‏ والهيدروكلوريد ‎hydrochloride‏ بينما يكون هيدروكلوريد التروبينول ‎tropenol hydrochloride‏ ذا أهمية خاصة ‎GE‏ للاختراع. ولتحضير الأملاح الناتجة

‏عن إضافة حمض؛ يبرد الراشح إلى درجة حرارة في المدى من -١٠م‏ إلى ‎a Yo‏ ويفضل

‏في المدى من -#م إلى ‎ro‏ ومن ثم يمزج المعلق الذي ‎dua Za‏ عليه بهذه الكيفية مع الحمض المقابل اللازم لتشكيل الأملاح ناتجة عن إضافة حمض؛ وبالتحديد الهيدروكلوريد ‎chydrochloride‏ الهيدروبروميد ‎chydrobromide‏ فوسفات الهيدروجين ‎chydrogen phosphate‏ كبريتات الهيدروجين ‎chydrogen sulfate‏ رباعي فلوروبورات ‎«tetrafluoroborate‏ أو سداسي فلوروفوسفات ع1مطم16881200:00005. وينبغي استخدام ‎١‏ مول على الأقل من الحمض المذكور

‏© ا لكل مول مستخدم في الأصل من القاعدة الطلقة بالصيغة )11( وقد يكون من الممكن؛ ضمن نطاق العمليات وفقاً للاختراع؛ استخدام الحمض بكمية زائدة (أي من ‎١,١‏ إلى حوالي

‎YY‏ مول لكل مول مستخدم في الأصل من القاعدة ‎(ID)‏ ووفقاً للاختراع يفضل أن ‎Tan‏ الهيدروكلوريد ‎hydrochloride‏ من التروبينول 0088801. ويمكن إضافة حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ اللازم لهذا الإجراء على شكل محلول أو في صورة غاز.

‎ve‏ ويفضل أن يضاف كلوريد الهيدروجين ‎hydrogen chloride‏ في شكله الغازي إلى ‎aad‏ المذيبات

\Y saturation point ‏ا المذكورة أعلاه في وعاء تفاعل منفصل حتى الوصول إلى نقطة إشباع‎ ‏هذا باستخدام المذيب الذي استخدم لتحضير‎ HCL ‏والأكثر تفضيلاً؛ أن يحضسّر محلول‎ ‏الأحماض المذكورة أعلاه إللى مطول‎ al ‏ويضاف‎ .00001 filtrate ‏راشح التروبينول‎ ‏حتى يحصل على درجة حموضة تتراوح من‎ tropenol (1) (1) ‏القاعدة الطلقة من التروبينول‎ ‏ويفضل من ؟ إلى 1 وبعد إضافة جميع الحمض؛ يمكن الاستمرار بالتقليب‎ TO AV ‏بشكل اختياري عند درجة حرارة ثابتة لمدة إضافية تتراوح من نصف ساعة إلى ساعتين.‎ ‏ويغسل بشكل‎ tropenol ‏وأخيراً؛ يفصل الملح الناتج عن إضافة حمض المترسب للتروبينول‎ ‏مثيل أيزوبيوتيل كيتون‎ cacetone ‏من أسيتون‎ EAT ‏اختياري باستخدام مذيب‎ cacetone ‏الإطاعص؛ ويفضل أسيتون‎ ethyl ketone ‏ومثيل إثيل كيتون‎ methyl isobutyl ketone ‏ويجفف في خواء.‎ > ٠ ‏الذي يمكن الحصول عليه عن‎ ctropenol ‏وكما ذكر في المقدمة؛ يعتبر التروبيئول‎ ‏علاجيا‎ 20 ab ‏لتحضير مركبات‎ aha ‏للاختراع؛ مركبا أوليا‎ Gy ‏طريق عملية التحضير‎ ‏بروميد الإبراتروبيوم‎ ctiotropium bromide ‏مثل على سبيل المثال بروميد التيوتروبيوم‎ ‏الناتج وفقآً‎ tropenol ‏وبسبب النقاوة المرتفعة للتروبينول‎ BEA) «A ‏أو‎ ipratropium bromide ‏للاختراع الراهن؛ من الممكن تحضير المواد الفّالة المذكورة أعلاه في المواصفات‎ ‏المطلوبة للاستخدام الصيدلي.‎ {teal ropenol ‏باستخدام التروبينول‎ Lead ‏لذلك؛ يتعلق الاختراع الراهن‎ Gag

Ladle ‏على شكل أملاحه الناتجة عن إضافة حمض؛ كمادة أولية لتحضير مركبات فغّالة‎ ‏بروميد الإبراتروبيوم‎ ctiotropium bromide ‏متل؛ على سبيل المثال؛ بروميد التيوتروبيوم‎ .tiotropium bromide ‏أو 8٠8171؛ ويفضل بروميد التيوتروبيوم‎ ipratropium bromide Y. (11) ‏لاختراع الراهن باستخدام مركبات بالصيغة‎ ١ ‏وإضافة إلى ذلك؛ يتعلق‎

VY

“ Me (11) PN 5 0 R 1 0 ‏حيث:‎ ‎JCC philly ‏اولاة.,6-‎ CCS ‏يشير إلى مجموعة تشختار من‎ R ‏أو‎ hydroxy ‏في كل حالة بدائل من هيدروكسي‎ Seay ‏الإدتعطم-11606ل4-,0-. قد‎ «C,-C;-alkoxy ‏الكوكسي-..‎ ° ‏على شكل أملاح ناتجة عن إضافة حمض منها واختياريا على شكل هيدراتها‎ GLE ‏علاجياً مثل؛ على سبيل المشال؛ بروميد‎ xd ‏كمادة أولية لتحضير مركبات‎ hydrate (BEAY)-A 4 ipratropium bromide ‏صنام000؛ بروميد الإبراتروييوم‎ bromide ‏التيوروبيوم‎ ‎tiotropium bromide ‏ويفضل بروميد التيوتروبيوم‎ cscopolamine ‏وبشكل مفضل؛ يتعلق الاختراع الراهن باستخدام السكوبولامين‎ ١ ‏واختياريا على شكل أملاحه الناتجة عن إضافة حمض واختياريا على شكل هيدراته‎ ‏على سبيل المثال؛ بروميد‎ oie ‏بصفته مادة أولية لتحضير مركبات فغّالة علاجياً‎ hydrate ‏اافتزق‎ ١ ipratropium bromide ‏بروميد الإبراتروبيوم‎ ctiotropium bromide ‏التبوتروبيوم‎ ‎.tiotropium bromide ‏ويفضل بروميد التبوتروبيوم‎ ‏لتحضير بروميد‎ ١ ‏ويمكن استخدام الإجراء الموضح في الرسم التخطيطي‎ Vo tropenol ‏بدءاً من التروبينول‎ tiotropium bromide ‏التيوتروبيوم‎ ‎yany

Ve ١ ‏الرسم التخطيطي‎

Me 9 Me / /

N 5 OMe N + | ‏هج‎ ‎0 OH

H

‏ع‎ 7 S 0

OH rn 0 (um 5 0

Wa 27 ‏م<‎ ‎aw) ‎Ne Me + ‏عا‎ N

Or H pr Oe 8 0 0 0 5 0 ‏ب‎ OH | 7 OH 7 5 7 5

Vv) ‏الذي يمكن الحصول عليه وفقآً للاختراع» يشكل‎ wopenol (1) (1) ‏من التروبينول‎ Tey tropenol di-(Y-thienyl)-glycolate (IV) (Iv) Jing CY Se (Jia Y ‏ثنائي-(‎ 9g 00 ‏-غلايكوليك‎ (Sed ¥ ) ks ‏عن طريق التفاعل مع مشتقات حمصض‎ 2 ‏عنام واع-(1روعنط-7)-نل. ويحول هذا الإستر ع بواسطة أكسدة‎ acid derivatives (III) 7) ‏إلى إستر السكوبين المقابل‎ olefinic double bond ‏الرابطة الثنائية الأو ليفينية‎

\e ‏عن‎ tiotropium bromide ‏الحصول منه على بروميد التيوتروبيوم‎ (Say ‏الذي‎ 0108 ester (V) methyl bromide ‏طريق التفاعل مع بروميد المثيل‎ ‏و هكدالء في وجه مفضل بصفة خاصة يتعلق | لاخثر } & الر أ هن بعملية لتحضير بروميد‎ tiotropium bromide ‏التيوتروبيوم‎ ‎+ Me

Me — N ’ } 0 - 0 H Br 0 7 OH 7 5 (I) ‏بالصيغة‎ scopine ester ‏تتميز في أنه في الخطوة الأولى يختزل إستر السكوبين‎

Me

NT

H

(11) PN

R

0 : ‏حيث‎ ‏يشير إلى مجموعة تشختار من أأكيل- .عت اوانه.,>-,© وألكيلين-,©-,©-فنيسل‎ © ‏أو‎ hydroxy ‏من هيدروكسي‎ Ada ‏بدائل في كل‎ Deny ‏الإ«عطم 02191606 قد‎ ٠ ‏الكوكسي 0-2 سمالت‎ ‏في مذيب ملائم‎ zine ‏حمض منه؛ باستخدام الزنك‎ Ail) ‏واختيارياً على شكل أملاح ناتجة عن‎ copper ‏أو النحاس‎ ron ‏وب بقصيا { أملاح الحديد‎ dha Th ta A ‏في وجود أملاح فلزية‎

المنشضشطة ‎ra’ yg‏ في نفس الوقت باستخد ام قوا عد ملائمة للحصول على تروبينول ‎tropenol‏ بالصيغة ‎(I)‏ ‎Me‏ ‎NT‏ ‎H‏ ‎FP‏ )11( ‎R‏ > 0 الذي يتفاعل بشكل اختياري في خطوة ثانية؛ على شكل أملاح ناتجة عن إضافة حمض منه؛ ° مع إستر ‎ester‏ بالصيغة 0 0 ‎OMe‏ 5 ‎(m1) | OH‏ 7 للحصول على إستر تروبينول ‎tropenol ester‏ بالصيغة (17) ‎Me‏ ‎N‏ ‎(Iv) y‏ ‎de‏ ‏0 5 ‎OH‏ 7 5 7 ويؤكسد هذا في خطوة ثالشة لتشكيل إستر السكوبين ‎scopine ester‏ بالصيغة )7 7 ا

‎Me‏ ‎N‏ ‎HR 1‏ ‎(V) 5 1 0‏ ‎OH‏ 7 0 الذي يشكل منه ملح رباعي باستخدام بروميد المثيل ‎methyl bromide‏ في خطوة رابعة للحصول على بروميد التيوتروبيوم ‎tiotropium bromide‏ وتعمل الأمثلة التالية على توضيح بعض طرق التخليق التي تجرى على سبيل المثال م ا لتحضير بروميد التيوتروبيوم ‎tiotropium bromide‏ ولا يقصد منها إلا أن تكون إجراءات محتملة؛ مزودة كتوضيح؛ دون ‎Aud‏ الاختراع بمحتواها. المثال ‎١‏ ‏تحضير التروبينول )1( ‎tropenol (D)‏ على شكل هيدر وكلوريدة ‎hydrochloride‏ ‏(بمقدار كيلوغرامي)

‎١‏ وضع ؟ لتر من الماء في مفاعل نظف بنتروجين ‎cnitrogen‏ وأضيف 390 غم من مسحوق الزنك ‎zine‏ (حجم جسيماته > 67 ميكرومتر)؛ وأضيف ‎TV‏ مل من محلول حمض الهيدرويوديك ‎tel} hydriodic acid‏ تركيزه ‎(FOV‏ بصفته المادة المنشطة؛ مع التقليب الشديد. وقلشب هذا المزيج عند درجة حرارة الجو المحيط لمدة حوالي © دقائق. ومن ثم أضيف 7 غم من بروميد النحاس ‎bromide (I)‏ (0)ن0؛ مذاباً في ‎77١‏ مل من الماءء؛ ببطء.

‏ا وأضيف محلول من ‎AV LT‏ غم من قاعدة السكوبولامين ‎scopolamine‏ مذابة في حوالي لتر من الماء ببطء إلى هذا المزيج وضبطت درجة الحموضة إلى 6,0 ‎om‏ باستخداء ‎YTV‏ مل من محلول حمض الهيدروبروميك ‎hydrobromic acid‏ المائي تركيزه ‎BY‏ وبعد انتهاء الإضافة؛ سخّن المزيج إلى درجة حرارة تراوحت من 5 إلى ‎cm By a Ae‏ لمدة حوالي ساعتين عند درجة الحرارة هذه. وبعد اكتمال التفاعل (كما روقب بواسطة استشراب

‎ys‏ الطبقات الرقيقة)؛ برد إلى حوالي 75 م. وأضيف ‎EA‏ مل من محلول هيدروكسيد

YA

الصوديوم ‎sodium hydroxide‏ المائي تركيزه 545 ‎TB‏ المزيج عند درجة حرارة تراوحت من 19 إلى ‎a Ve‏ حتى اكتملت عملية التصبن (حوالي ساعة واحدة). وبعد التبريد إلى حوالي 50م رشحت أملاح الزنك ‎salts‏ 20 وغسلت باستخدام حوالي ‎٠٠١‏ مل من الماء. واستخلص الراشح بشكل متكرر (© إلى © مرات) باستخدام ؟ إلى ؛ لتر من ثتائي م كلوروميثان ‎dichloromethane‏ في كل مرة؛ ومزجت الأطوار العضوية ‎organic phases‏ وقطر المذيب تحت ضغط منخفض. وأذيب الركاز المتبقي ‎YY)‏ غم من المنتج الخام) في ‎٠,5‏ لتر من أيزوبروبانول ‎isopropanol‏ ورشحت المادة الصلبة المترسبة (ملح فلزي من حمض التروبيك ‎(tropic acid‏ وبرّد الراشح إلى درجة حرارة تراوحت من ١٠م‏ تحت الصفر إلى ٠م‏ وأضيف ‎١7١‏ غم من ‎HOI‏ المذاب في 780 مل من أيزوبروبانول ‎isopropanol‏ ببطء ‎٠‏ - مع التقليب الشديد. وضبطت درجة الحموضة عند ©,؟ إلى 4. وبعد انتهاء الإضافة؛ قلب المزيج لمدة ساعة أخرى عند حوالي # م تحت الصفر. ورشح المعلق ‎(al‏ غسل الركاز الراشح باستخدام حوالي ‎٠٠١0‏ مل من الأسيتون ‎Tal acetone‏ جفف في خواء عند حوالي ٠م.‏ فنتج 4681 غم من هيدر وكلوريد التروبيول ‎tropenol hydrochloride‏ (معدل الإنتاج- 597/7/,4 على أساس السكوبولامين ‎scopolamine‏ المستخدم). ‎yo‏ المثال ؟ تحضير التروبينول )1( ‎tropenol (I)‏ على شكل الهيدروكلوريد ‎hydrochloride‏ ‏(على نطاق صناعي) وضع ‎١١‏ لتر من الماء في مفاعل نظف بنتروجين ‎nitrogen‏ وأضيف 11,8 كغم من مسحوق الزنك ‎ans) zine‏ جسيماته < ‎TY‏ ميكرومتر) مع التقليب الشديد. وسفن هذا © - المزيج إلى درجة حرارة تراوحت من 19 إلى © لام . وأضيف ‎LY‏ كغم من حمض الهيدرويوديك ‎hydriodic acid‏ المائي تركيزه ‎58١7‏ إلى هذا المزيج. ومن ثم أضيف محلول من ‎FY‏ كغم من بروميد النحاس )11( ‎CuI bromide‏ في ‎٠١‏ إلى ‎Ye‏ لتر من الماء. وقلب المزيج بشكل اختياري لمدة لا تزيد عن © دقائق ومن ثم أضيف محلول من ‎TOA‏ كغم من سكوبولامين ‎diag 3g scopolamine‏ 00006 بر -ثلاثنشي هيدرات ‎trihydrate‏ في ‎١56 va‏ إلى ‎VES‏ لتر من الماء. ‎ay‏ المزيج الناتج إلى 78 إلى 88م وقلتب لمدة

(TLC) ‏ساعة. وبعد التحول الكلي (المراقب بواسطة استشراب الطبقات الرقيقة‎ Yoo ‏إلى‎ Y .5 459 ‏المائي تركيزه‎ sodium hydroxide ‏أضيف 08 ؟ كغم من محلول هيدروكسيد الصوديوم‎ ‏إلى ؛7ساعة‎ ٠١ ‏إلى ١م وقلتب لمدة‎ ٠٠ ‏وجعلت درجة حرارة المزيج تصل إلى‎ ‏رشحت المحتويات الكلية للجهاز وغسل‎ (TLC ‏إضافية. وبعد التحول الكلي (المراقب بواسطة‎ ‏كغم من كلوريد‎ VO ‏الركاز المتبقي باستخدام حوالي 0 لتر من الماء. ومزج الراشح مع‎ ٠ ‏لتر‎ ١٠١ ‏عند درجة حرارة ثابتة. ولعملية الاستخلاص؛ أضيف‎ sodium chloride ‏الصوديوم‎ ‏وفصل الطور العضوي واستخلص الطور المائي‎ dichloromethane ‏من ثنائي كلوروميثان‎ ‏وأزيلت‎ dichloromethane ‏؛ مرات أخرى باستخدام نفس المقدار من شائي كلوروميثان‎ ‏لتر من أيزوبروبانول‎ ٠٠١ ‏الأطوار العضوية الممزوجة من المذيب بالتقطير. وأضيف حوالي‎ ‏إلى الركاز المتبقي وضبطت درجة الحرارة عند صفر إلى ١٠أم. ومن ثم‎ isopropanol ٠ ‏من‎ AYA ‏في‎ hydrogen chloride ‏أضيف محلول من 0,0 كغم من كلوريد الهيدروجين‎ 0,0 ‏حتى حصل على درجة حموضة بلغت حوالي 1,5 إلى‎ isopropanol ‏أيزوبروبانول‎ ‏لحر‎ ٠ ‏المترسب وغسل باستخدام‎ tropenol hydrochloride ‏وفصل هيدروكلوريد التروبينول‎ ‏وبعد التجفيف» حصل على 71,7 كغم مسن المنتج (معدل‎ acetone ‏من الأسيتون‎ scopolamine hydrobromide ‏على أساس هيدروبروميد السكوبو لامين‎ SAN ‏الإنتاج-‎ Vo

المستخدم).

المثال ؟ تحضير بروميد التيوتروبيوم ‎tiotropium bromide‏ أ) تحضير إستر التروبينول ‎Tropenol Ester (IV) (IV)‏ ‎Y.‏ نقل ‎١,8‏ كغم من الأمونيا ‎ammonia‏ بالأنابيب إلى ‎٠,4‏ كغم من هيدروكلوريد التروبينول ‎tropenol hydrochloride‏ (يحصل عليه ‎Gay‏ للمثال ‎)١‏ في 20 لتر من تولوين ‎toluene‏ عند ©”أم. وقلتب المعلق الناتج لمدة حوالي ساعة واحدة عند درجة حرارة ثابتة. ومن ثم رشح هيدروكلوريد ‎١‏ لأمونيوم ‎ammonium hydrochloride‏ المتشكل وشطف باستخدام ‎YY‏ لتر من التولوين ‎toluene‏ وعند درجة حرارة للغلاف ‎jacket‏ بلغت حوالي ‎5٠‏ م قطر ‎ve‏ بعض التولوين ‎toluene‏ (حوالي ‎٠١‏ لتر) في خواء. وبعد التبريد إلى حوالي 75م أضيف

Y. ‏وسخؤمن‎ methyl di-(Y-thienyl)glycolate ‏كغم من ثنائي- ( "-ثيينيل) غليكولات المثيل‎ ١ ‏أخر‎ les ‏في‎ toluene ‏لتر من التولوين‎ ٠ ‏لإذابته. ووضع‎ a0 ٠ ‏المزيج الناتج إلى‎ ‏م. وأضيف‎ Yo ‏إليه عند حوالي‎ sodium hydride ‏كغم من هيدريد الصوديوم‎ YY ‏وأضيف‎ ‏إلى‎ methyl glycolate ‏وغليكولات المثيل‎ tropenol ‏من التروبينول‎ Bane ‏المحلول المتشكّل‎ م١5 ‏خلال ساعة واحدة. وبعد انتهاء الإضافة؛ سخّن المزيج إلى‎ LT ‏م هذا المحلول عند‎ methanol ‏ساعات مع التقليب. وقطتر الميشانول‎ V ‏تحت ضغط منخفض لمدة حوالي‎ ‏المزيج المتبقي وأضيف إلى مزيج من 408 لتر من الماء و ,1 كغم‎ Shy ‏المتشكسّل.‎ ‏ومن ثم فصل الطور المائي‎ BY ‏تركيزه‎ hydrochloric acid ‏من حمض الهيدروكلوريك‎ ‏وبعد إضافة المزيد من‎ methylene chloride ‏باستخدام 07 لتر من كلوريد المثيلين‎ Jue ‏لتر) ضبطت درجة حموضة المزيج الذي‎ ١948( methylene chloride ‏كلوريد المثيلين‎ ٠ ‏كغم من الصودا في‎ 3,1) Taal soda ‏حلصلل عليه إلى 9 باستخدام محلول الصودا‎ ‏وقلتب الطور المائي‎ methylene chloride ‏لتر من الماء) . وفصل طور كلوريد المثيلين‎ go ‏وبخّر طور كلوريد المثيلين‎ methylene chloride ‏باستخدام 7767 لتر من كلوريد المثيلين‎ ‏لتر من‎ ١١ ‏وأذيب الركاز في‎ ٠ ‏إلى أن حصل على الركاز عند 0 م‎ methylene chloride ‏إلى الصفر المئشوي.‎ toluene ‏وبرّد محلول التولوين‎ p40 ‏وسحّن إلى‎ toluene ‏التولوين‎ ١ ‏وجففت‎ toluene ‏غسلت باستخدام ؟؟ لتر من التولوين‎ cede ‏وفصلت البلورات التي حصل‎ ‏فنتج‎ nitrogen current ‏لمدة ؛ ؟ ساعة كحد أقصسى في تيار من النتروجين‎ ao ٠ ‏عند حوالي‎

Cox a) ‏م‎ ٠٠١ ‏عمناء: حوالي‎ point ‏5/87)؛ درجة الانصهار‎ =p Lay! ‏كغم (معدل‎ VAT ¢((K/min) ‏كلفن/دقيقة‎ ٠١ ‏بواسطة استشراب الطبقات الرقيقة بمعدل تسخين بلغ‎

Scopine Ester (V) (V) ‏ب تحضير إستر السكوبين‎ 7 ‏في جهاز‎ (DMF) dimethylformamide ‏لتر من ثنائي مثيل فورماميد‎ 7٠١ ‏وضع‎ ‎(IV) ‏م. ثم أضيف 156,7 كغم من إستر التروبينول‎ #١ ‏تفاعل ملائم وسحّن إلى‎ a 560 ‏وقللب المزيج حتى حصل على محلول صاف. وبعد التبريد إلى‎ tropenol ester (IV) urea Ly srhydrogen peroride ‏كغم من متراكب من بيروكسيد الهيدروجين‎ ٠١١ ‏أضيف‎ ‏بالتتابع على دفعات‎ vanadium(V) oxide 7) ‏كغم من أكسيد الفاناديوم‎ ٠,١ ‏لتر من الماء و‎ ٠“ Yo ‏ححا‎

وسخنت محتويات الجهاز إلى حوالي ‎٠٠‏ م. وبعد مرور من ؟ إلى ساعات من التقليب عند درجة حرارة ثابتة؛ برد المزيج إلى حوالي ‎7١‏ م. وضبطت درجة حموضة مزيج التفاعل

الذي حصل عليه إلى حوالي ,£ باستخدام ‎ae‏ هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ تركيزه

7. وأضيف محلول محضتّر من ‎YE‏ كغم من ثائي كبريتات الصوديوم

‎sodium bisulfite ٠‏ في ؛؟ لتر من الماء. وعند درجة حرارة داخلية بلغت مم قطر المذيب جزئياً في خواء (حوالي ‎7٠١‏ لتر). وبرّد مرة أخرى إلى حوالي ١7م‏ ومزج مع 7 كغم

‏من الكلارسيل ‎Clarcel‏ وضبطت درجة الحموضة إلى حوالي ‎٠,٠‏ باستخدام حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ المخفف (تركيزه ‎١,8 (FT‏ كغم في حوالي 5560 لتر من الماء). ورشح المحلول الناتج واستخلص باستخدام ‎oA‏ لتر مسن كلوريد المثيلين

‎.methylene chloride ٠١‏ وطرح طور كلوريد المثيلين ‎-methylene chloride‏ ومن ثم أضيف ‎٠‏ لثر من كلوريد المثبلين ‎methylene chloride‏ مرة أخرى إلى الطور المائي وضبطت

‏درجة الحموضة إلى حوالي ‎٠٠١‏ باستخدام محلول الصودا المحضسّر ‎١١,١(‏ كغم في

‏)0 لتر من الماء) ‎٠.‏ وفصل طور كلوريد المثيلين ‎methylene chloride‏ واستخلص الطور المائي باستخدام ‎٠‏ لتر من كلوريد المثيلين ‎methylene chloride‏ وقطر حوالي ‎١759‏ لتر من

‎Vo‏ كلوريد المثيلين ‎methylene chloride‏ من أطوار كلوريد المثيلين ‎methylene chloride‏ الممزوجة في خواء منخفض ‎100١(‏ إلى ‎Veo‏ ملي بار) عند ٠؟أم. ‎Gly‏ محتويات الجهاز إلى ١7م‏ وأضيف حوالي 0,+ ‎FERN‏ من كلوريد الأسثيل ‎acetyl chloride‏ وقلشتشب المزيج لمدة حوالي

‎٠‏ دقيقة عند ١7م.‏ ونقل محلول التفاعل إلى جهاز ثان. وضبطت درجة الحموضة إلى

‎٠‏ باستخدام محلول حمض هيدروكلوريك ‎§,Y) aaa hydrochloric acid‏ كغم من

‏7 حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ تركيزه ‎١‏ 51 في لتر من الماء) عند ‎٠‏ م . وفصل طور كلوريد المثيلين ‎methylene chloride‏ وطرح. وغسل الطور ‎Sled‏ بامستخدام

‏¥4 لتر من كلوريد المثيلين ‎chloride‏ ع( الاطا08. ومن ثم أضيف ‎١7١‏ لكر من كلوريد المثيلين ‎methylene chloride‏ وضبطت درجة الحموضة إلى ‎٠٠١‏ باستخدام محلول الصودا المحضتّر (8,لا كغم من الصودا في 8 لتر من الماء) عند ١7م.‏ وبعد ‎١5‏ دقيقة من

‎Ge A Te ‏التقليب فصل الطور العضوي وغسل الطور المائي مرتين باستخدام 97 لتر و‎ ve

‏ا ححا

A

كلوريد المثيلين ‎methylene chloride‏ ومزجت أطوار كلوريد المثينين ‎methylene chloride‏ وقطر بعض كلوريد المثيلين ‎٠ ( methylene chloride‏ لتر) في خواء منخفض عند درجة حرارة تراوحت من 0 إلى 56م. ومن ثم أضيف ‎VE‏ كغم من شائي مثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ وقطر ما بقي من كلوريد المثيلين ‎methylene chloride‏ في خواء عند ‎a Ero‏ وبرّدت محتويات الجهاز إلى ‎٠١‏ م. ‏—( تحضير بروميد التيوتروبيوم ‎tiotropium bromide‏ نقل ‎8,1١‏ كغم من بروميد المثيل ‎methy! bromide‏ بالأنابيب إلى محلول إستر ‏السكوبين ‎scopine ester‏ الذي حصل عليه بواسطة الطريقة الموصوفة أعلاه عند ‎7١‏ م. وقلبت ‏محتويات الجهاز عند 70م لمدة حوالي 0,¥ يوم. وقطر ‎7١‏ لتر من ‎DMF‏ عند 80م في ‎٠‏ خواء. ونقل المحلول إلى جهاز أصغر. وشطف باستخدام ‎٠١‏ لتر من ‎DMF‏ وقطر ‎DMF‏ ‏إضافي عند ١2م‏ في خواء حتى حشصل على مقدار كلي من ناتج التقطير بلغ حوالي ‎٠‏ لتر. وبرّد هذا الناتج إلى ١٠م‏ وقلب لمدة ساعتين عند درجة الحرارة هذه. وفصل ‏المنتج باستخدام مجفف بالترشيح الماص ‎csuction filter drier‏ غسل باستخدام ‎٠١‏ لتر من ‎DMF‏ ‏بارد بلغت درجة حرارته ‎Vo‏ م و ‎YO‏ لتر من أستون ‎acetone‏ بارد بلغت درجة حرارته ‎ge‏ #اام. وجفف عند ١م‏ كحد ‎all‏ لمدة ‎YY‏ ساعة كحد أقصى في تيار نتروجين ‎م٠7٠١ ‏إلى‎ ٠٠١ ‏درجة الانصهار:‎ (SAA =z UY) ‏كغم (معدل‎ ١,7 ‏فنتج‎ nitrogen ‏(بناءً على نقاوة المنتج الأولي)؛ ‏وأضيف ‎٠١,7‏ كغم من المنتج الخام ‎crude product‏ الذي حصل عليه إلى 76 لتر من ‏ميثانول ‎methanol‏ وسخّن المزيج مع الترجيع لإذابته. وبرد المحلول إلى ١م‏ .»| وقلتسب لمدة ‎٠,9‏ ساعة عند درجة الحرارة هذه. وفصل المنتج باستخدام مجفف بالترشيح ‏الماص؛ غسل باستخدام ‎١١‏ لتر من ميثانول ‎methanol‏ بارد بلغت درجة حرارته ١م‏ وجفف ‏لمدة 7 ساعة كحد أقصسى عند حوالي ‎a0 ٠‏ في تيار نتروجين ‎‘nitrogen‏ ‏فنتج 5,5 كغم (معدل الإنتاج- 597)؛ درجة الانصهار: 7748م (حددت بواسطة استشراب ‏الطبقات الرقيقة بمعدل تسخين بلغ ‎٠١‏ كلفن/دقيقة).

ويمكن تحويل المنتج الذي حصل ‎cade‏ حسب الرغبة؛ إلى أحادي الهيدرات البلوري ‎crystalline monohydrate‏ من بروميد التيوتروبيوم ‎-tiotropium bromide‏ وأجري هذا كما يلي: أضيف ‎١٠‏ كغم من بروميد التيوتروبيوم ‎tiotropium bromide‏ إلى ‎75,١7‏ كغم من الماء في وعاء تفاعل ‎Bl‏ وسنّن المزيج إلى ‎A‏ إلى 6م وقلتب عند درجة حرارة ثابتة

م حتى تشكل محلول صاف. ‎AG leg‏ كغم من فحم منشط ‎cactivated charcoal‏ مرطب بالماء في 4,4 ‎i‏ من الماء؛ وأضيف هذا المزيج إلى محلول يحتوي على بروميد التيوتروبيوم ‎tiotropium bromide‏ وشطف باستخدام ‎EY‏ كغم من الماء. وقلب المزيج الناتج

لمدة ‎١5‏ دقيقة على الأقل عند ‎AY‏ إلى 0٠م‏ ومن ثم رشح من خلال مرشح ‎Oia‏ ah Gy. a ٠ ‏إلى درجة حرارة خارجية بلغت‎ Bae ‏إلى جهاز سخثن‎ heated filter

‎٠‏ - الراشح باستخدام ‎AT‏ كغم من الماء. وبرّدت محتويات الجهاز إلى درجة حرارة تراوحت من ‎٠‏ إلى 5١م‏ بمعدل تراوح من * إلى #أم لكل ‎٠١‏ دقيقة. وبرّد الجهاز بشكل إضافي إلى

‏درجة حرارة تراوحت من ‎٠١‏ إلى 7م باستخدام ماء بارد وأكملت عملية التبلور بالتقليب

‏لمدة ساعة واحدة على الأقل. وفصلت البلورات باستخدام مجفف بالترشيح الماص؛ وغسلت الردغة البلورية ‎crystal slurry‏ المفصولة باستخدام 9 لتر من الماء البارد ‎٠١(‏ إلى #00(

‎ve‏ وأسيتون عدماءءة بارد ‎٠١(‏ إلى ‎٠١‏ م) . وجففت البلورات التي حصل عليها عند حوالي © م خلال حوالي ساعتين في تيار نتروجين ‎nitrogen‏ فنتج ‎١,4‏ كغم من أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم ‎tiotropium bromide-monohydrate‏ (معدل الإنتاج- 1 نظرياً). درجة الانصهار: ١7م‏ (حددت بواسطة استشراب الطبقات الرقيقة بمعدل تسخين بلغ

‎٠‏ كلفن/دقيقة).

Claims (1)

1. Y¢ ‏عناصر الحماية‎ 0 tropenol ‏عملية لتحضير تروبينول‎ -١ ١ Me m nC H Ry OH ‏منه؛ تتضمن:‎ acid addition salt ‏أو ملح ناتج من إضافة حمض‎ ¥ (1) ‏بالصيغة‎ scopine ester ‏اختزال إستر سكوبين‎ 0 ¢ Me (1) NC 58 R 0 ‏حيث‎ 1 ‏يحمل‎ «C,-Cs-alkylene-phenyl ‏أو الكيلين -,0-,©-فنيل‎ C,-Ce-alkyl C,-C— ‏يمثل ألكيل‎ R 7 «C1-Cralkoxy 6-2. ‏الكركسي-‎ of hydroxy ‏بدائل من هيدروكسي‎ Gal ‏كل منها‎ A ‏في مذيب‎ zinc ‏باستخدام زنك‎ (da hydrate ‏أو هيدرات‎ aan ‏أو ملح ناتج من إضافة‎ a ‏و‎ ‘activating metal salt ‏ملاثم في وجود ملح فلزي منشاّط‎ ٠١ ‏ملائمة للحصول على‎ base ‏(ب) تصبين المنتج الناتج في الخطوة )1( باستخدام قاعدة‎ ١ ‏أو ملحه الناتج من إضافة حمض.‎ (I) ‏بالصيغة‎ tropenol ‏ب تروبينول‎ (11) ‏بالصيغة‎ scopine ester ‏حيث يكون إستر السكوبين‎ ١ ‏لعنصر الحماية‎ Tad g ‏العملية‎ -" ١ (I) ‏بالصيغة‎ scopolamine ‏عبارة عن السكوبلامين‎ Y yay

   Yo M (Ir) fe N v 0 0

   1 أو ملح ناتج من إضافة حمض ‎acid addition salt‏ أو هيدرات ‎hydrate‏ منه.

   ‎١‏ + العملية وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث يستخدم الزنك ‎zine‏ بمقد ار ‎boa ie‏ زائد ‎stoichiometric excess Y‏ لاختزال إستر السكوبين ‎scopine ester‏ بالصيغة )11( أو الملح الناتج ‎v‏ من إضافة الحمض ‎acid addition salt‏ أو الهيدرات ‎hydrate‏ منه.

   ‏\ 4 العملية وفقاً لعنصر الحماية ‎Sia oY‏ يستخدم الزنك ‎zine‏ بمقدار منضبط زْ اند ‎stoichiometric excess Y‏ لاختزال إستر السكوبين ‎scopine ester‏ بالصيغة ‎(IT)‏ أو الملح الناتج ‎v‏ من إضافة الحمض ‎acid addition salt‏ أو الهيدرات ‎hydrate‏ منه.

   ‎Li ie ‏باستخدام عامل‎ zine ‏يتم تنشيط الزنك‎ dua) ‏لعنصر الحماية‎ Gig ‏ه- العملية‎ ١ .activating agent Y

   ‎Lie ‏باستخدام عامل‎ zine ‏لعنصر الحماية 7؛ حيث يتم تنشيط الزنك‎ Gay ‏العملية‎ - ١ -activating agent 7

   ‎activating agent ‏العملية وفقاً لعنصر الحماية ©؛ حيث يتم اختيار العامل المنشّط‎ -"7 ١ HI 5 HBr HCI ‏من‎ Y

   ‎activating agent ‏لعنصر الحماية 7 حيث يتم اختيار العامل المنش طط‎ Tad ‏العملية‎ -8 ١

   A HI ‏و‎ HBr «HCI ‏من‎ Y ‏الملائمة‎ base ‏إلى 8؛ حيث يتم اختيار القاعدة‎ ١ ‏لأي من عناصر الحماية من‎ Gy ‏العملية‎ -4 \ alkali or alkaline earth metal carbonate ‏من كربونات فلزية ترابية قلوية أو قاعدية‎ Y ‏فلز ترابسي‎ hydroxide ‏فلز ترابي قلوي أو قاعدي؛ هيدروكسيد‎ alkoxide ‏ألكوكسيد‎ 7 ‏قلوي أو قاعدي؛ أو محلول مركز مائي منها.‎ 1 ‏حيث يدم اختيار القاعدة‎ «A ‏إلى‎ ١ ‏العملية وفقاً لأي من عناصسر الحماية من‎ -1 ١ ‏هيدروكسيد الصوديوم‎ dithium hydroxide ‏الملائمة من هيدروكسيد الليثيوم‎ base Y ‏هيدروكسيد الكالسيوم‎ cpotassium hydroxide ‏هيدروكسيد البوتاسيوم‎ (sodium hydroxide Y ‏أو محلول مركز مائي منها.‎ calcium hydroxide 1 ‏حيث يكون الملح الفلزي المنشاط‎ A ‏إلى‎ ١ ‏العملية وفقاً لأي من عناصر الحماية من‎ -١ \ -copper salt ‏أو ملح النحاس‎ iron salt ‏عبارة عن ملح الحديد‎ activating metal salt Y Li sall ‏حيث يكون الملح الفلزي‎ A ‏إلى‎ ١ ‏لأي من عناصر الحماية من‎ Gg ‏العملية‎ -١ ٠١ 00 ‏أو ملح النحاس‎ iron (I) salt (1m) ‏عبارة عن ملح الحديد‎ activating metal salt Y -copper (II) salt ‏ؤ‎ ‎Li sal ‏حيث يكون الملح الفلزي‎ eA ‏إلى‎ ١ ‏لأي من عناصر الحماية من‎ Gg Adal -١“ ٠١ ‏أو ملح هاليد‎ iron (ID) halide salt (II) ‏عبارة عن ملح هاليد الحديد‎ activating metal salt Y -copper (II) halide salt (II) ‏التحاس‎ 3 ‏حيث يتم اختيار الملح الفلزي‎ A ‏إلى‎ ١ ‏لأي من عناصر الحماية من‎ Gag ‏العملية‎ -١؟‎ ٠ ‏ومتراكب ثنائي مثيل‎ «CuBr, «Cul, «CuCly FeCl, ‏من‎ activating metal salt Jaa Y Yay

   ف ¥ كبريتيد 003:2 ‎complex‏ 0117106الإ26 087-010 . ‎-١ ١‏ العملية ‎Gy‏ لعنصر الحماية ‎١١‏ حيث يثم لجرأ ء خطوة الاحتزال ‎reducing‏ بإضافة إستر ‎Y‏ السكوبين ‎scopine ester‏ بالصيغة ‎(I)‏ أو الملح الناتج من إضافة الحمضذ ‎acid addition salt r‏ أو الهيدرات ‎hydrate‏ منه إلى محلول يحتوي على الزنك ‎zine‏ حضر ¢ مسبقاً عن طريق إضافة الزنك ‎zine‏ والملح الفلزي ‎metal salt‏ إلى المذيب الملائم. \ 1 \ - العملية ‎Ga‏ لعنصر الحماية ° \ ¢ ‎Cua‏ يتم تنشيط الزنك ‎Zinc‏ في المحلول الذي يحتوي ‎Y‏ على الزنك ‎zine‏ باستخدام عامل منشلط ‎activating agent‏ قبل إضافة إستر السكوبين ‎scopine ester v‏ بالصيغة ‎(IT)‏ أو الملح الناتج من إضافة الحمض ‎acid addition salt‏ أو الهيدرات ‎hydrate‏ منه إلى المحلول الذي يحتوي على الزنك ‎zine‏