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KR20160018702A - 변형 방출 제제 - Google Patents

변형 방출 제제 Download PDF

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KR20160018702A
KR20160018702A KR1020167000347A KR20167000347A KR20160018702A KR 20160018702 A KR20160018702 A KR 20160018702A KR 1020167000347 A KR1020167000347 A KR 1020167000347A KR 20167000347 A KR20167000347 A KR 20167000347A KR 20160018702 A KR20160018702 A KR 20160018702A
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rti
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브루노 갈리
휴베르트 토마
아르노 그랑듀리
디르크 스피케르만
카르슈텐 푸츠바흐
클라우스-페터 몰
미케 우퍼
장-마리 글란츠만
마르틴 뮐러-지그몬디
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노파르티스 아게
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Abstract

약물 물질 (-)-(3aR,4S,7aR)-4-히드록시-4m-톨릴에티닐-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 메틸 에스테르 (AFQ056)를 포함하는 변형 방출 제제 형태의 약물 제품, 뿐만 아니라 그와 같은 약물 제품의 제조 방법이 제공된다. 상기 약물 제품은 파킨슨병에 걸려 있으며 L-도파 유도 이상운동증을 나타내는 환자를 치료하는데 유용하다.

Description

변형 방출 제제 {MODIFIED RELEASE FORMULATION}
약물 물질 AFQ056은 대사성 글루타메이트 수용체 5 (mGluR5)의 하위유형-선택적 비-경쟁적 길항제이다. 글루타메이트는 신경계의 주요 흥분성 신경전달물질로서, 그에 따라 다양한 생리학적 및 병리생리학적 기능에 수반된다. 과도한 글루타메이트성 전달은 운동 장애 및 정신 병태 둘 다에서 역할을 하는 것으로 나타나 있으며, 글루타메이트 수용체 길항제의 약리학적 사용이 이러한 징후에서 효능을 보였다.
AFQ056의 체계적 화학명은 (-)-(3aR,4S,7aR)-옥타히드로-4-히드록시-4-[(3-메틸페닐)에티닐]-1H-인돌-1-카르복실산 메틸 에스테르이며, (-)-(3aR,4S,7aR)-4-히드록시-4m-톨릴에티닐-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 메틸 에스테르로도 알려져 있다. AFQ056은 C19H23NO3의 분자식 및 하기 구조식을 갖는다:
Figure pct00001
AFQ056 약물 물질은 백색 내지 사실상 백색인 분말이며, 물에 거의 용해되지 않으나, 유기 용매에는 가용성이다 (분배 계수가 Log P = 4.7임). AFQ056은 3개의 비대칭 탄소 원자를 갖는 키랄 분자이며, 약 115℃의 융점을 갖는다. 1종의 단일 다형체가 확인되어 있다.
WO 03/047581은 AFQ056의 제조, 및 특히 파킨슨병을 포함한 신경계 장애 치료에서의 약제로서의 그의 용도에 대해 기술하고 있다. 파킨슨병 (PD)은 100,000명 개체 당 대략 100-250 사례에 영향을 주는 퇴행성 운동 장애이다. PD의 치료에서는, 도파민의 전구체인 L-도파를 사용한 치료가 근간을 이루며 우선적인 표준이 되고 있다. 장기 L-도파 치료와 연관된 주요 문제점 중 한 가지는 이상운동증과 같은 L-도파 유도 운동 합병증 (LID)의 발생이다.
AFQ056은 이전에 둘 다 즉시 방출 (IR) 특성을 갖는 경질 젤라틴 캡슐 및 경구 현탁액용 분말로서 제제화되어 왔다. AFQ056이 투여된 파킨슨병 환자에서의 결과는 근원적인 파킨슨성 운동 증상의 어떠한 임상적으로 또는 통계적으로 유의한 악화도 유도하지 않는 L-도파 유도 이상운동증의 감소를 입증한다. 환자에서 관찰되는 가장 빈번한 유해 사례는 어지럼증, 이상운동증, 오심, 피로 및 환각을 포함하여, 신경계 및 정신계 기관 부류에 존재한다. 결과는 또한 상당한 비율의 환자가 어쩌면 어지럼증과 같은 허용성 문제로 인하여, 연구 내내 목표 투여량을 달성 및 유지하지 못하였음을 밝혔다. 이러한 연구에서 사용된 IR 제제는 1일 2회 투여를 필요로 하였다.
변형 방출 제제의 장점은 즉시 방출 제제에 비해 연장되는 혈장 약물 수준이다. 변형 방출 제제는 보통 즉시 방출 투여 형태로 투여되는 단일 투여량에 비해 더 많은 약물을 함유한다. 제제가 예정된 조절 방출 속도에 비해 더 빠른 속도로 약물을 방출하는 경우 (종종 투여량 덤핑으로 지칭됨), 환자에게 잠재적인 심각한 결과를 가져오는 과다투여의 위험성이 존재한다.
추가적인 안전성 우려는 약물이 알콜 (에탄올)과 상호작용하여 약동학적 패턴의 변화로 이어질 수 있는 경우에 발생할 수 있다. 경구 제제는 종종 물, 탄산 음료 등과 같은 상업적으로 입수가능한 음료와 함께, 또는 때로는 알콜-함유 (에탄올-함유) 음료와 함께 섭취된다. 투여량 덤핑은 환자가 변형 방출 제제 섭취 수시간 후 알콜 음료를 소비하는 경우에도 피해야 할 필요가 있다. 투여량 덤핑은 환자가 환각 등과 같은 그의 고유한 부작용으로 인하여 약물을 남용하고자 하는 경우에도 피해야 할 필요가 있다.
US 2003/0118641은 이온 교환 수지를 사용하는 남용-내성 지속 방출 오피오이드 제제에 관한 것이다. WO 2008/086804는 알콜 유도 투여량 덤핑의 위험성을 완화하고 약물 남용의 위험성을 감소시키는, 폴리글리콜을 포함하는 제약 조성물의 제조에 대해 기술하고 있다. US 2008/0085305는 알콜과 함께 섭취되는 경우의 투여량 덤핑에 대하여 내성인 친수성 고무 기재의 강력한 지속 방출 제제를 언급하고 있다. 문헌 [Roberts et al. (Int. Journal of Pharmaceutics 2007, 332, p. 31-37)]은 히프로멜로스 매트릭스 및 아스피린을 포함하는 경구 투여 형태에 대한 에탄올의 영향에 대해 기술하고 있다. 본 발명자들이 아는 한, AFQ056의 특이성을 고려하는 동시에 공동-섭취 후의 알콜 유도 투여량 덤핑 위험성을 제거한 변형 방출 제제는 개발된 바 없다.
따라서, 허용성, 효능 및 순응성에 적절한 낮추어진 Cmax/AUC 비를 가지며, 그에 따라 더 많은 환자가 임상적으로 효능이 있는 AFQ056의 투여량으로 치료되는 것을 가능케 하는, 바람직하게는 1일 1회 투여량의 안전한 변형 방출 제제에 대한 필요성이 존재한다. 또한, 특히 알콜 음료의 동시 소비와 관련한 약물 남용을 방지하는 제약 제제에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명은 변형된 약물 물질 방출 특성을 갖는 AFQ056을 포함하는 약물 제품을 제공한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께, 유리 염기 형태의 (-)-(3aR,4S,7aR)-4-히드록시-4m-톨릴에티닐-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 메틸 에스테르, 및 변형 방출 작용제, 바람직하게는 히드록시 프로필 메틸셀룰로스 (히프로멜로스로도 알려져 있음)를 포함하는 변형 방출 제제가 제공된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 활성 제약 성분으로서 유리 염기 형태의 (-)-(3aR,4S,7aR)-4-히드록시-4m-톨릴에티닐-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 메틸 에스테르, 및 변형 방출 작용제, 바람직하게는 히드록실 프로필 메틸셀룰로스를 포함하는 변형 방출 제제이며, 활성 제약 성분이 6시간의 기간에 걸쳐 또는 7시간의 기간에 걸쳐 제어 방식으로 제제로부터 방출되어 상기 기간 종료시에 활성 제약 성분의 적어도 80%가 방출되도록 하는 변형 방출 제제가 제공된다.
본 발명의 변형 방출 제제 형태의 약물 제품은 60분 후 약 14% 내지 약 20%; 180분 후 약 51% 내지 약 61%; 240분 후 약 67% 내지 약 77%; 360분 후 약 90% 내지 약 95%; 및 420분 후 약 95% 내지 약 99% 범위의 AFQ056을 방출한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 유리 염기 형태의 (-)-(3aR,4S,7aR)-4-히드록시-4m-톨릴에티닐-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 메틸 에스테르를 포함하며, 순수하게 수성인 매질과 비교하였을 때 에탄올 함유 매질에서 유사하거나 감소된 방출 속도를 나타내는 변형 방출 제제가 제공된다.
상기 약물 물질은 x10 ≤ 50 ㎛, x50 ≤ 100 ㎛ 및 x90 ≤ 200 ㎛의 입자 크기 분포를 갖는다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 약물 제품은 AFQ056이 약 25 mg 내지 약 250 mg의 양으로 존재하는 단일 단위 투여 형태이다. 바람직한 실시양태에서, AFQ056은 약 50 내지 약 200 mg의 양으로, 더욱 바람직하게는 약 75 내지 150 mg의 양으로, 더욱 바람직하게는 약 100 mg의 양으로 존재한다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 코팅을 포함한다.
추가 실시양태에서, 약 25 mg 내지 약 250 mg의 AFQ056, 약 69 mg 내지 약 135 mg의 히프로멜로스 (약 80 내지 약 120 cP의 점도 (20℃에서 물 중 2%)를 특징으로 하는 유형 2208), 약 20 mg 내지 약 160 mg의 락토스 1수화물, 약 3 mg 내지 약 38 mg의 소듐 스타치 글리콜레이트, 약 2 mg 내지 약 4.5 mg의 스테아르산마그네슘 및 약 1 mg 내지 약 2.2 mg의 콜로이드성 이산화규소를 포함하는 단일 단위 투여 형태가 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 약물 제품은 (-)-(3aR,4S,7aR)-4-히드록시-4m-톨릴에티닐-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 메틸 에스테르를 포함하며, 약 8 mm의 직경을 갖는 원형 정제로 압축된 100 mg 이하의 AFQ056을 포함하는 단일 단위 투여 형태의 제약 조성물이다. 또 다른 실시양태에서, AFQ056을 포함하는 상기 약물 제품은 약 11 mm의 직경을 갖는 원형 정제로 압축된 100 mg 초과의 AFQ056을 포함하는 단일 단위 투여 형태이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, AFQ056을 포함하며 변형 방출 특성을 갖는 조성물의 제조 방법이 제공된다. 상기 방법은 하기를 포함한다:
(i) 고전단 과립화기에서 AFQ056을 충전제, 결합제 및 붕해제와 혼합하는 단계,
(ii) 혼합하에 정제수를 첨가하는 단계,
(iii) 고전단 과립화기에서 혼합물을 혼련하는 단계,
(iv) 스크리닝 밀을 사용하여 과립을 스크린으로 통과시키는 단계,
(v) 유동층 건조기에서 과립을 건조시키는 단계,
(vi) 확산 혼합기에서 건조 과립을 변형 방출 작용제, 충전제 및 활택제와 혼합하고, 이어서 연속 체질 및 혼합하는 단계,
(vii) 윤활제를 체질하여, 단계 (vi)으로부터의 혼합물에 첨가하는 단계,
(viii) 확산 혼합기에서 단계 (vii)로부터의 혼합물을 최종 혼합하는 단계,
(ix) 조성물을 형성시키는 단계.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 파킨슨병 L-도파 유도 이상운동증, 유약 X 증후군 (마르틴-벨 증후군), 유약 X 증후군에서의 이상운동증, 강박 장애, 자폐증, 방광염의 치료, 및 신경계의 급성, 외상성 및 만성 퇴행 과정, 예컨대 파킨슨병, 노인성 치매, 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증, 질환, 예컨대 정신분열증 및 불안, 우울증, 통증, 가려움증 및 약물 남용, 예컨대 알콜 및 니코틴 남용 및 코카인 사용 장애의 치료, 예방 또는 진행의 지연을 위한 의약의 제조에 있어서 변형 방출 제제의 용도가 제공된다.
유효량의 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 파킨슨병에 걸려 있으며 L-도파 유도 이상운동증을 나타내는 환자를 치료하는 방법이 또한 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 파킨슨병에 걸려 있으며 L-도파 유도 이상운동증을 나타내는 환자에게 Cmax/AUC 약 0.08 내지 약 0.18 및 Tmax 약 4시간 내지 약 6시간의 변형 방출 프로파일을 갖는 AFQ056을 포함하는 약물 제품의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법이 제공된다.
도 1은 2종 변형 방출 제제 및 캡슐용 제제 (즉시 방출 형태 50 mg)의 용해 프로파일 및 생체내-시험관내 상관관계 (IVIVC)를 보여준다. 계산된 프로파일은 측정되는 인간 혈장 농도의 선으로 나타낸다. 도 1은 사용되는 예측 모델의 타당성을 보여준다. 측정되는 시험관내 프로파일은 모델 (미도시)과 함께 시험관내 변형 방출 및 즉시 방출-제제 용해 데이터로부터 유추되는 인간 프로파일을 예측하는 것을 가능케 한다.
도 2는 상이한 수성 매질 중 37℃에서의 AFQ056의 용해도를 그래프로 도시한다. 도 2는 순수 수용액 중 에탄올 수준을 상승시키는 것은 AFQ056 용해도의 지속적인 증가로 이어진다는 것을 보여준다. 용액 중 에탄올의 양 약 20%까지, 물 중 LDAO (라우릴디메틸아민 N-옥시드) 용액과 물-에탄올 용액은 서로 다른 AFQ056 용해도 패턴을 나타낸다. 용액 중 약 40% 에탄올의 존재하에서는, 물 중 LDAO 용액 및 물-에탄올 용액 둘 다가 유사한 AFQ056 용해도를 나타낸다.
도 3은 변형 방출 형태의 용해 속도를 보여준다. 모든 변형 방출 투여량 강도가 20% 에탄올의 존재하에서 일관되게 더 낮은 용해 속도를 나타낸다.
도 4는 에탄올 존재하에서의 변형 방출 형태 및 즉시 방출 형태의 용해 속도를 그래프로 도시하는데, 각 에탄올 농도에서의 용해도로부터 예상되는 바와 같이, 후자는 일관되게 20% 및 40% 에탄올의 존재하에서 더 빠른 용해 속도의 경향을 나타내고 있다.
도 5는 50 mg의 AFQ056을 포함하는 즉시 방출 형태 (캡슐)의 용해 프로파일을 보여준다. 40% 에탄올을 함유하는 물 중 0.5% LDAO 용액에서 약 30분 후, 100% 용해가 달성된다. 도 5는 또한 인간 PK 파라미터의 시뮬레이션 (시험관내 생체내 상관관계 모델을 적용하는 인간 PK의 시뮬레이션)에서는, 연구 X2101에서 관찰되는 혈장 농도에 비해 에탄올 함유 용액의 Tmax 값이 더 빠르게 달성되며 Cmax 및 AUC48h 둘 다가 더 높다는 것을 보여준다.
도 6은 400 mg의 AFQ를 포함하는 즉시 방출 형태 (캡슐)의 용해 프로파일을 그래프로 도시한다. 40% 에탄올을 함유하는 물 중 LDAO 용액에서 약 30분 후, 거의 100% 용해가 달성된다. 인간 PK 파라미터의 시뮬레이션 (시험관내 생체내 상관관계 모델을 적용하는 인간 PK의 시뮬레이션)에서는, 연구 X2101에서 관찰되는 혈장 농도에 비해 에탄올 함유 용액의 Tmax 값이 더 빠르게 달성되며, Cmax 및 AUC48h 둘 다가 더 높다.
도 7은 200 mg의 AFQ056을 포함하는 변형 방출 형태의 용해 프로파일을 그래프로 도시한다. 40%의 에탄올을 함유하는 물 중 LDAO 용액에서 8시간 후, 80% 미만의 용해가 관찰되었다. 인간 PK 파라미터의 시뮬레이션 (시험관내 생체내 상관관계 모델을 적용하는 인간 PK의 시뮬레이션)에서는, 연구 X2101에서 관찰되는 혈장 농도와 에탄올 함유 용액의 Tmax 값이 거의 동일하며, Cmax 및 AUC48h 둘 다가 거의 동일하다.
도 8은 인간 실험에서 연구된 AFQ056 변형 방출 필름-코팅 정제의 비교용 용해 프로파일을 제공한다. 변형 방출 정제는 수시간 동안 거의 선형인 조절되는 양식으로 활성 제약 성분을 방출하는 것으로 나타난다. 6시간의 기간 종료시에 또는 7시간의 기간 종료시에 80% 이상의 활성 제약 성분이 방출되었다.
도 9는 공복 및 섭식 상태하에서의 캡슐 즉시 방출 형태와 비교한 변형 방출 형태의 평균 (SD) 혈장 농도-시간 프로파일을 그래프로 도시한다.
도 10은 공복 대 섭식 상태하에서의 선택된 변형 방출 제제 B의 평균 (SD) 혈장 농도-시간 프로파일을 그래프로 도시한다.
도 11은 AFQ056 약물 물질 입자 크기 x90 값 (입자 중 90%가 더 작거나 동일함)에 대비한 45분 후 용해된 AFQ056 약물 물질의 %를 그래프로 도시한다.
본 발명은 AFQ056의 약동학적 프로파일을 변경시켜 더 긴 시간 기간에 걸쳐 효과적이고 지속되는 약물 농도를 초래함으로써 최대치 대 최저치 비를 감소시키는, AFQ056의 변형-방출 제제 형태인 약물 제품을 제공한다. 본 발명의 변형 방출 제제는 공복 상태에 비해 증가된 Cmax를 갖는 긍정적인 식품 효과를 갖는다.
변형 방출 형태는 연장된 시간 기간에 걸친 활성 성분의 방출을 가능케 함으로써 치료적으로 효과적인 혈장 수준을 유지하는 고체 경구 투여 형태이다. 변형 방출 제제는 실질적으로 0차인 방출 동역학을 나타내는 것인 조절 방출 제제일 수 있다. 그것은 1차의 동역학을 나타내는 지속 방출 제제일 수도 있다.
즉시 방출 형태는 60분 이하와 같은 짧은 시간 기간에 걸친 대부분 또는 모든 활성 성분의 방출을 가능케 함으로써 빠른 약물 흡수를 가능케 하는 고체 경구 투여 형태이다.
투여량 덤핑은 방출 투여 형태에 보유되어 있는 활성 약물 물질 전체량 또는 상당 분율의 짧은 시간 기간 이내의 의도치 않은 빠른 약물 방출이다.
AFQ056의 용해도 패턴을 조사하였다 (도 1). AFQ056은 물에는 거의 용해되지 않으나, 에탄올과 같은 유기 용매에는 가용성이다. 순수 수용액에서, AFQ056의 용해도는 에탄올 농도를 상승시킴에 따라 지속적으로 증가한다. LDAO 물-에탄올 용액에서의 AFQ056의 용해도 패턴은 20% 양의 에탄올이 용액 중에 존재할 때까지만 순수 수용액에서의 AFQ056의 용해도 패턴과 구별된다. 에탄올의 존재를 상승시키는 것에 의한 AFQ056 용해도의 증가는 아스피린과 같은 유사 약물의 용해도에 비해 더 급격한 것으로 관찰되었다 (문헌 [Roberts et al.; Int. Journal of Pharmaceutics 2007, 332, p. 31-37]). 실온에서, AFQ056의 용해도는 물에서는 약 0.02 mg/ml이며, 에탄올에서는 약 53 mg/ml까지 상승한다 (2500×의 계수로 용해도 증가). 이는 물에서 8.4 mg/ml이며 에탄올에서 약 237 mg/ml까지 상승하는 (28×의 계수로 용해도 증가) 아스피린과 대조된다. 고농도의 에탄올은 용해 속도를 상당히 상승시키며, 그에 따라 약동학적 파라미터에 영향을 주는 것으로 관찰되었다. 도 5 및 6은 AFQ056 즉시 방출 형태 (50 mg AFQ056 캡슐 및 400 mg AFQ056 캡슐)의 예측 약동학적 파라미터가 에탄올의 존재하에서 급격하게 변화된다는 것을 보여준다. 즉시 방출 형태의 경우 에탄올의 존재하에서는 Tmax가 더 빠르게 달성되며, Cmax 및 AUC48h 둘 다가 더 높다. 따라서, AFQ056의 즉시 방출 형태는 본질적인 투여량 덤핑 위험성을 가지며, 에탄올-함유 음료가 동시에 소비될 경우 환자에게 심각한 결과를 야기할 수 있다. 입자 크기 분포 역시 약물 물질의 용해에 영향을 주는 중요한 인자로서, 매트릭스 정제로부터의 약물 방출에 영향을 주는 것으로 알려져 있다.
AFQ056을 용액 중에 투입하는 것의 역학에 대한 기술은 최종적으로 AFQ056의 고유 특성, 기술되는 용해 매질의 조성, AFQ056의 용해도/용해 속도에 영향을 주는 HPMC (히프로멜로스)의 구체적인 특성, 및 용해될 고체 주변의 결과적인 점도와 같은 다양한 인자와 관련된다.
AFQ056의 용해도 특성 (물에 비해 에탄올에서의 2500× 계수로의 용해도 증가)에도 불구하고, 놀랍게도, 본 발명의 변형 방출 제제의 방출 속도가 물에서의 것에 비해 에탄올에서 유사하거나 심지어는 더 느리다는 것이 발견되었다. 도 3 및 도 4는 에탄올 함유 용액에서의 본 발명 제제의 방출 패턴을 도시한다. 히프로멜로스의 존재, 약물 물질의 입자 크기 및 크기 분포와 같은 몇 가지 인자의 조합이 AFQ056 변형 방출 제제의 관찰되는 방출 패턴을 초래하는 것으로 추정된다. 놀랍게도, 변형 방출 제제의 예측 약동학적 파라미터는 에탄올의 존재하에서 거의 동일하게 유지된다 (도 7). 따라서, 변형 방출 형태는 에탄올의 존재하에서 투여량 덤핑 내성인 것으로 나타난다.
AFQ056은 그의 내용이 참조로 포함되는 WO 03/047581에 기술되어 있는 바와 같이 제조될 수 있다. 본 발명의 변형 방출 제제에서, AFQ056은 유리 염기로 존재한다.
본 발명의 제제에 사용될 수 있는 부형제는 정제 투여 형태에 통상적으로 사용되는 표준 부형제이며, 충전제, 변형 방출 작용제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 용매, 점도 작용제, 유화제, 결합제, 완충제, 팽화제, 착색제, 풍미-개선제, 유동제, 충전제, 흡수제 및 수용성 코팅이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 제제에 사용될 수 있는 충전제의 예에는 락토스 1수화물, 2염기성 칼슘 포스페이트, 칼슘 카르보네이트, 당 알콜 (예컨대 만니톨), 미세결정질 셀룰로스 및 전분이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 락토스 1수화물이 충전제로 사용된다.
에탄올 존재하에서 투여량 덤핑에 대하여 내성이 아니면서 본 발명의 제제에 사용될 수 있는 변형 방출 작용제의 예에는 히프로멜로스로도 알려져 있는 히드록시 프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), (a) 친수성 탄수화물 거대분자 (아카시아, 아가, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스, 카라기난, 덱스트린, 젤란 고무, 구아 고무, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히프로멜로스, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 펙틴, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 알긴산나트륨, 전분, 트라가칸트 및 크산탄 고무) 및 (b) 젤라틴, 포비돈 카르보머, 폴리에틸렌 옥시드 및 폴리비닐 알콜을 포함한 비탄수화물 친수성 거대분자가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 에탄올 존재하에서 투여량 덤핑 내성인 본 발명의 제제에 사용될 수 있는 변형 방출 작용제는 바람직하게는 히프로멜로스이며, 예컨대 히프로멜로스 유형 2208 및 유형 2910이 사용된다. 더욱 바람직하게는, 메토셀 K100 프리미엄 LV CR, 메토셀 K4M 프리미엄 CR, 메토셀 K15M 프리미엄 CR, 메토셀 K100M 프리미엄 CR, 메토셀 E4M 프리미엄 CR 및 메토셀 E10M 프리미엄 CR이 사용되는데, 전체적으로 약 80 내지 약 120000 cP 사이의 점도 (20℃)를 특징으로 한다.
본 발명의 제제에 사용될 수 있는 결합제의 예에는 셀룰로스 유도체 (예컨대 히프로멜로스, 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스), 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 전분, 수크로스 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 실시양태에서, 히프로멜로스 유형 2910이 사용된다.
다양한 활택제가 본 발명의 제제에 사용될 수 있는데, 예를 들어 침전 실리카 및 콜로이드성 실리카로서의 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소가 포함된다. 바람직하게는, 콜로이드성 이산화규소, 예컨대 에어로실(Aerosil)®이 사용된다.
비제한적으로 소듐 스타치 글리콜레이트, 카르복시메틸셀룰로스 소듐/크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈/가교-결합 폴리비닐피롤리돈, 전분, 셀룰로스 및 풀룰란을 포함한 다양한 붕해제가 본 발명의 제제에 사용될 수 있다. 바람직하게는, 소듐 스타치 글리콜레이트가 사용된다.
본 발명의 제제에 사용될 수 있는 윤활제의 예에는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 스테아르산, 벤조산나트륨, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 수소화 식물성 오일, 글리세리드 (글리세릴 베헤네이트 및 디스테아레이트)가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 실시양태에서, 스테아르산마그네슘이 윤활제로 사용된다.
본 발명의 제제에 사용될 수 있는 코팅은 히프로멜로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 포비돈, 폴리비닐 알콜, 마크로골 폴리(비닐 알콜) 그래프팅 공중합체 및 전분이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 실시양태에서, 히프로멜로스, 마크로골 4000/폴리에틸렌 글리콜 4000, 활석, 산화철 (적색, 황색, 흑색) 및 이산화티타늄이 사용된다.
본 발명의 변형 방출 제제는 혼합, 수성 과립화, 스크리닝, 건조, 정제 압축 및 필름-코팅 단계에 의해 제조될 수 있는데, 이들 모두에 대해서는 관련 기술분야에 잘 알려져 있다.
예를 들어, 변형 방출 제제는 고전단 과립화기에서 대략 5분 동안 AFQ056, 충전제, 결합제 및 붕해제를 혼합하는 것에 의해 제조된다. 혼합하에 정제수가 첨가되며, 혼합물은 고전단 과립화기에서 혼련된다. 다음에, 과립은 스크리닝 밀을 사용하여 스크린으로 통과된 후, 유동층 건조기에서 건조된다.
건조 후, 과립은 충전제, 변형 방출 작용제 및 활택제와 혼합되며, 이어서 스크리닝 밀을 사용하여 연속 체질되고, 확산 혼합기에서 혼합된다 (전도됨). 윤활제가 체질된 다음 확산 혼합기로부터의 혼합물에 첨가된다. 다음에, 최종 혼합에 의해 조성물이 형성된다.
생성되는 조성물 과립은 수 마이크로미터 내지 수백 마이크로미터의 직경; 예를 들어 약 450 마이크로미터 이하, 예컨대 20 내지 450 마이크로미터, 바람직하게는 50-200 ㎛, 가장 바람직하게는 100-200 ㎛의 직경을 가질 수 있다.
좁은 입자 크기 분포가 바람직하다. 예를 들어, 바람직한 입자 크기 분포는 x10 ≤ 50 ㎛, x50 ≤ 100-150 ㎛ 및 x90 ≤ 200-450 ㎛이며, 다시 말하자면 입자 중 10%가 50 ㎛ 미만이고, 입자 중 50%가 150 ㎛ 미만이고, 입자 중 90%가 450 ㎛ 미만이다.
다음에, 블렌드는 회전 정제 프레스를 사용하여 정제 코어로 압축된다. 천공 코팅 시스템이 구비된 팬 코팅기에서 정제물 중 코팅 혼합물이 분산됨으로써, 상기 정제 코어는 필름 코팅된다.
바람직하게는, 변형 방출 제제는 고전단 과립화기에서 대략 5분 동안 AFQ056, 락토스 1수화물, 히프로멜로스 (유형 2208) 및 소듐 스타치 글리콜레이트를 혼합하는 것에 의해 제조된다. 혼합하에 정제수가 첨가되며, 혼합물은 고전단 과립화기에서 혼련된다. 다음에, 과립은 스크리닝 밀을 사용하여 스크린으로 통과된 후, 유동층 건조기에서 건조된다.
건조 후, 과립은 히프로멜로스 (유형 2208), 락토스 1수화물 및 콜로이드성 이산화규소와 혼합되며, 이어서 스크리닝 밀을 사용하여 연속 체질되고, 확산 혼합기에서 혼합된다 (전도됨). 스테아르산마그네슘이 체질된 다음 확산 혼합기로부터의 혼합물에 첨가된다. 최종 혼합에 의해 조성물이 형성된다. 다음에, 블렌드는 회전 정제 프레스를 사용하여 정제 코어로 압축된다. 천공 코팅 시스템이 구비된 팬 코팅기에서 정제물 중 코팅 혼합물이 분산됨으로써, 상기 정제 코어는 필름 코팅된다.
본 발명의 변형 방출 제제는 파킨슨병 (PD)을 치료하는데 유용하며, 상기 제제의 유효량이 상기 환자에게 투여된다.
"유효량", "유효한 양" 또는 "유효량들"이라는 구는 이상운동증과 같은 L-도파 유도 운동 합병증 (LID)에서 바람직한 변화를 산출하는데 사용될 수 있는 본 발명에 따른 약물 물질의 농도 또는 양을 기술한다. 총 1일 유효량(들)이 분할된 투여량 (예컨대 다수의 캡슐 또는 정제)으로 투여될 수 있다.
바람직하게는, 총 1일 유효량은 AFQ056의 유효량을 합쳐서 전달하는 단일 투여 형태 (예컨대 하나의 정제)로 전달된다. 따라서, 본 발명의 약물 제품은 1일 수회, 1일 2회 (b.i.d.) 또는 1일 1회 (o.d.) 투여될 수 있다. 1일 1회 투여가 바람직한데, 그것이 증가된 환자 순응도로 이어질 수 있기 때문이다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 변형 방출 제제의 단일 투여 형태는 약 25 mg 내지 약 250 mg의 양으로 AFQ056을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 변형 방출 제제의 단일 투여 형태는 약 50 내지 약 200 mg의 양으로 AFQ056을 제공한다.
본 발명의 약물 제품은 전적으로 또는 부분적으로 mGluR5에 의해 매개되는 신경계 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 그와 같은 장애에는 파킨슨병 L-도파 유도 이상운동증, 유약 X 증후군 (마르틴-벨 증후군), 유약 X 증후군에서의 이상운동증, 강박 장애, 자폐증, 방광염, 및 신경계의 급성, 외상성 및 만성 퇴행 질환, 예컨대 파킨슨병, 노인성 치매, 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증, 정신 질환, 예컨대 정신분열증 및 불안, 우울증, 통증, 가려움증 및 약물 남용, 예컨대 알콜 및 니코틴 남용 및 코카인 사용 장애가 포함된다.
본 발명의 약물 제품은 파킨슨병 L-도파 유도 이상운동증, 유약 X 증후군 (마르틴-벨 증후군), 유약 X 증후군에서의 이상운동증, 강박 장애, 자폐증, 방광염의 치료, 및 신경계의 급성, 외상성 및 만성 퇴행 과정, 예컨대 파킨슨병, 노인성 치매, 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증, 정신 질환, 예컨대 정신분열증 및 불안, 우울증, 통증, 가려움증 및 약물 남용, 예컨대 알콜 및 니코틴 남용 및 코카인 사용 장애의 치료, 예방 또는 진행의 지연을 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 약물 제품은 파킨슨병-레보도파 유도 이상운동증 (PD-LID)을 치료하는데 사용된다.
하기의 실시예는 본 발명을 추가로 예시하는 바, 어떠한 방식으로도 그 범위를 제한하는 것을 의미하지는 않는다.
실시예 1
하기의 AFQ056 제제 (정제 코어 조성물)을 제조한다:
<표 1>
Figure pct00002
이전의 경구 제제가 고-지방 식사의 동시 섭취시 증가된 노출을 나타내며 그 정도는 제제-의존성인 것으로 밝혀진 바 있기 때문에, 본 연구는 변형 방출 형태의 PK에 대한 식품-효과 (고지방 아침식사의 투여에 의함)를 평가하도록 설계한다.
약동학에 대한 고-지방 아침식사의 효과, 및 100 mg 단일 투여시의 3종 AFQ056 연장 방출 제제의 상대적 생체이용률을 평가한다 (공복 상태 PK에 참조). 또한, 공복 및 섭식 상태하에서의 100 mg 단일 투여시의 상이한 3종 AFQ056 연장 방출 제제의 허용성을 시험한다.
건강한 대상체에서의 개방-표지 무작위 5 기간 7 처리 교차 연구를 수행한다. 총 마흔 다섯 (45)명의 대상체를 등록하여, 30명 이상의 완수자에서 데이터를 수집한다. 각 대상체는 총 5회의 AFQ056 단일 투여량을 투여받는데; 3회 투여는 공복 상태하이며, 2회 투여는 섭식 상태하이다.
연구는 스크리닝 기간 (27일 이하), 5회의 기준선 기간, 포괄형으로 7-2일인 4회의 배출 기간으로 구성된다. 5회의 치료 기간에는 최종 약물 투여 5-10일 후 (포괄형) 연구 완료 평가가 이어졌다.
선별에서 적격성 기준을 충족하는 대상체는 치료 기간 1을 위한 기준선 평가로 진입한다. 대상체는 각 기준선 평가 기간에서의 투여 12시간 이상 전에 연구 장소로 진입한다. 모든 기준선 안전성 평가 결과는 투여 전에 이용가능해야 한다. 밤샘 공복 후, 대상체는 하기 치료 순서 중 하나로 무작위화된다 (표 2).
* 치료 1: AFQ056 100 mg 형태-A, 공복
* 치료 2: AFQ056 100 mg 형태-A, 섭식
* 치료 3: AFQ056 100 mg 형태-B, 공복
* 치료 4: AFQ056 100 mg 형태-B, 섭식
* 치료 5: AFQ056 99 mg 형태-C, 공복
* 치료 6: AFQ056 99 mg 형태-C, 섭식
* 치료 7: AFQ056 50 mg 캡슐, 공복
<표 2>
각 치료 순서
Figure pct00003
각 AFQ056 단일 투여 후, 투여 72시간 후까지 약동학 평가를 수행한다. 각 치료 기간 사이에는 포괄형으로 7±2일인 배출 기간이 개재된다. 배출 기간은 투여 대 투여 사이로 계산되는데, 이후 기간의 기준선이 투여 5일차와 중복될 수 있다.
각 대상체에 대한 총 연구 기간은 선별에서 연구 완료까지 최소 53일 및 최대 70일 지속된다. 모든 순서에 있어서, 대상체는 대략 총 20일 (각 기간 당 4일) 동안 정주한다.
상기 연구는 3종 AFQ056 변형 방출 제제의 상대적 생체이용률을 포함한 약동학을 비교하는데 적합한 3-라틴(Latin) 5-순서×5-기간 개방-표지 설계를 갖는다. 즉시 방출 캡슐 제제 (크기 O, IR)가 이전에 완료된 시험에서 수득된 데이터와의 비교를 가능케 하는 참조로서 사용된다. 이와 같은 연구 설계는 공복 상태하에서의 IR 제제에 대비한 3종 변형 방출 (MR) 제제로부터의 AFQ056의 약동학적 프로파일의 비교, 및 3종 MR 형태의 약동학에 대한 식품 효과를 평가하는 것을 가능케 한다. 라틴-정방 설계가 선택되는 것은 그것이 최소한의 연구 대상체 수로 상이한 처리에 걸친 비교의 최대 정확도를 제공하기 때문이다. 교차 설계는 각 대상체 내에서의 모든 5회 처리 상태의 조사를 가능케 하기 때문에, 개체간 가변성을 설명하는데 사용된다. 5일 이상의 배출 기간은 50 mg 및 100 mg 투여량에서의 7 내지 17시간인 반감기로 볼 때 AFQ056의 완전한 배출을 보장한다. 투여 후 72시간 동안의 샘플링은 MR 형태를 포함한 모든 제제의 PK 프로파일을 특성화하는데 충분한 것으로 생각된다.
모든 제제에 있어서의 공복 및 섭식 상태에서의 농도-시간 프로파일 비교를 도 9에 제공한다.
선택된 변형 방출 제제 형태 B, 공복 대 섭식의 평균 (SD) 혈장 농도-시간 프로파일을 도 10에 도시한다.
비-구획 PK 분석의 결과를 표 3에 요약한다. 더 우수한 비교를 위하여, 필요할 경우 PK 파라미터를 투여량에 정규화하였다.
<표 3>
시판 제제 (MF) IR 및 변형-방출 (MR) 제제의 예비 분석에서의 핵심 PK 파라미터 (평균 +/- SD)
Figure pct00004
결과는 변형 방출 (MR) 형태가 Cmax (Tmax에서의 것)의 감소와 매우 적은 AUC 손실을 나타낸다는 것을 표시하고 있다. Cmax/AUC 비는 모든 변형 방출 형태에서 즉시 방출 (IR) 형태에 비해 바람직하며, 형태 B 및 C에서 최상의 비를 갖는다. 모든 MR 형태가 공복 상태에 비해 증가된 Cmax로 긍정적인 식품 효과를 갖는다.
실시예 2
상기 제약 투여 형태를 위한 통상적인 부형제를 사용하여 정제 코어를 제제화한다. 정제 코어로부터의 약물 물질의 방출은 침식 및 확산 메카니즘을 통하여 이루어지며, 제제화된 생성물의 히프로멜로스 (유형 2208) 함량에 의해 조절된다. 활성 성분 지연 방출의 영향을 평가하기 위하여, 상이한 100 mg 변형 방출 정제 제제를 사용하여 약동학 연구를 수행한다.
동일한 비의 100 mg 정제 코어 중 부형제를 사용하여 추가적인 투여량 강도를 생성시킨다. 정제 중량 및 크기를 유지하기 위하여, 더 낮은 투여량 강도 예컨대 25 mg, 50 mg 및 75 mg은 약물 물질의 보충물로서 락토스 1수화물을 사용한다. 100 mg 이하의 투여량 강도를 갖는 정제 코어를 8 mm의 직경을 보유하는 원형의 정제로 압축한다.
더 높은 투여량 강도 예컨대 150 mg, 200 mg 및 250 mg의 경우, 정제 중량 및 크기가 증가된다. 동일한 제제화 원리가 적용되는데, 다시 말하자면 약물 물질의 보충물로서 락토스 1수화물을 사용한다. 100 mg을 초과하는 투여량 강도를 갖는 정제 코어를 11 mm의 직경을 보유하는 원형의 정제로 압축한다. 표 4에 상이한 투여량 강도의 정제 코어 조성물을 요약한다.
<표 4>
AFQ056 MR FCT의 정제 코어 조성물 개관
Figure pct00005
AFQ056 변형 방출 필름-코팅 정제의 용해는 침식 및 확산 메카니즘을 통하여 이루어지는데, >80% 활성 성분의 경우 목표 방출 시간은 대략 6 내지 7시간이다 (표 5). 용해 방법은 900 ml의 물 + 0.5% LDAO를 사용하는 100 rmp에서의 용해 장치 2 (패들)를 사용한다. AFQ056 변형 방출 필름-코팅 정제의 비교용 용해 프로파일을 도 8에 제공한다.
<표 5>
AFQ056 MR 필름-코팅 정제의 용해 결과
Figure pct00006
실시예 3
입자 크기 분포는 본 발명의 변형 방출 형태의 용해에 있어서 중요한 인자이다. 입자 크기가 어떻게 다양한 시점에서의 용해에 영향을 주는지를 측정하기 위하여, 하기의 실험을 수행한다.
도 11은 x90에서의 입자 크기에 대비한 45분 후 용해되는 AFQ056의 백분율을 그래프로 도시한다. 도면에서 알 수 있는 바와 같이, 입자 크기 분포는 용해 속도 및 그에 따른 MR 형태의 성능에 있어서의 핵심 인자이다. 약물 물질은 x10 ≤ 50 ㎛, x50 ≤ 100 ㎛ 및 x90 ≤ 200 ㎛의 입자 크기 분포를 갖는다.

Claims (12)

  1. 활성 제약 성분으로서 유리 염기 형태의 (-)-(3aR,4S,7aR)-4-히드록시-4m-톨릴에티닐-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 메틸 에스테르, 및 변형 방출 작용제를 포함하는 안정한 변형 방출 제제이며, 활성 제약 성분이 6시간의 기간에 걸쳐 또는 7시간의 기간에 걸쳐 제어 방식으로 제제로부터 방출되어 상기 기간 종료시에 활성 제약 성분의 적어도 80%가 방출되도록 하는, 안정한 변형 방출 제제.
  2. 제1항에 있어서, 60분 후 약 14% 내지 약 20%; 180분 후 약 51% 내지 약 61%; 240분 후 약 67% 내지 약 77%; 360분 후 약 90% 내지 약 95%; 및 420분 후 약 95% 내지 약 99%의 물 중 방출 특성을 가지며, 상기 언급된 방출 특성은 900 ml의 물 + 0.5% LDAO를 갖는 100 rmp의 표준 용해 속도 장비 (예컨대 USP에 따른 패들)를 사용하여 수득되는 것인, 변형 방출 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 변형 방출 작용제가 히드록시 프로필 메틸셀룰로스인 변형 방출 제제.
  4. 제3항에 있어서, 약물 물질이 x10 ≤ 50 ㎛, x50 ≤ 100 ㎛ 및 x90 ≤ 200 ㎛의 입자 크기 분포를 갖는 것인 변형 방출 제제.
  5. 제4항에 있어서, 0.5% LDAO를 갖는 수성 매질과 비교하였을 때 에탄올 함유 매질에서 유사하거나 감소된 방출 속도를 나타내는 변형 방출 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅을 추가로 포함하는 변형 방출 제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약 25 mg 내지 약 250 mg의 유리 염기 형태의 (-)-(3aR,4S,7aR)-4-히드록시-4m-톨릴에티닐-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 메틸 에스테르, 약 69 mg 내지 약 135 mg의 히프로멜로스 (약 80 내지 약 120 cP의 점도 (20℃)를 특징으로 하는 유형 2208), 약 20 mg 내지 약 160 mg의 락토스 1수화물, 약 3 mg 내지 약 38 mg의 소듐 스타치 글리콜레이트, 약 2 mg 내지 약 4.5 mg의 스테아르산마그네슘 및 약 1 mg 내지 약 2.2 mg의 콜로이드성 이산화규소를 포함하는 단일 단위 투여 형태인 변형 방출 제제.
  8. 제7항에 있어서, 유리 염기 형태의 (-)-(3aR,4S,7aR)-4-히드록시-4m-톨릴에티닐-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 메틸 에스테르가 약 25-250 mg의 양으로 존재하는 것인 변형 방출 제제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약 8 mm의 직경을 갖는 원형 정제로 압축된 100 mg 이하의 AFQ056을 포함하는 단일 단위 투여 형태인 변형 방출 제제.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약 11 mm의 직경을 갖는 원형 정제로 압축된 100 mg 초과의 AFQ056을 포함하는 단일 단위 투여 형태인 변형 방출 제제.
  11. (i) 고전단 과립화기에서 AFQ056을 충전제, 결합제 및 붕해제와 혼합하는 단계,
    (ii) 혼합하에 정제수를 첨가하는 단계,
    (iii) 고전단 과립화기에서 혼합물을 혼련하는 단계,
    (iv) 스크리닝 밀을 사용하여 과립을 스크린으로 통과시키는 단계,
    (v) 유동층 건조기에서 과립을 건조시키는 단계,
    (vi) 건조 과립을 변형 방출 작용제, 충전제 및 활택제와 혼합하고, 이어서 스크리닝 밀을 사용하여 연속 체질하고, 확산 혼합기에서 혼합하는 단계,
    (vii) 윤활제를 체질하여, 확산 혼합기로부터의 혼합물에 첨가하는 단계,
    (viii) 조성물을 형성시키는 단계
    를 포함하는, 제1항의 변형 방출 제제의 제조 방법.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 파킨슨병 L-도파 유도 이상운동증, 유약 X 증후군 (마르틴-벨 증후군), 유약 X 증후군에서의 이상운동증, 강박 장애, 자폐증, 방광염의 치료, 및 신경계의 급성, 외상성 및 만성 퇴행 과정, 예컨대 파킨슨병, 노인성 치매, 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증, 정신 질환, 예컨대 정신분열증 및 불안, 우울증, 통증, 가려움증 및 약물 남용, 예컨대 알콜 및 니코틴 남용 및 코카인 사용 장애의 치료, 예방 또는 진행의 지연에 사용하기 위한 변형 방출 제제.
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