KR20110032608A - 라시디핀을 함유하는 정제의 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 라시디핀 정제에 관한 것으로, 라시디핀과 폴리비닐피롤리돈의 공침 화합물을 형성시켜 라시디핀을 정제로 제제화함으로써 수난용성 약물인 라시디핀의 용출률을 높일 수 있다.
Description
본 발명은 라시디핀을 유효 성분으로 함유하는 라시디핀 정제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 라시디핀과 폴리비닐피롤리딘의 공침 화합물을 이용하여 제조된 라시디핀 정제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
칼슘 채널 길항제 (calcium channel antagonist)인 라시디핀은 고혈압 치료제로서 내성이 작고 1일 1회 투여로 복용이 편리하며 동맥 경화증에도 효과가 있어 고혈압 환자에 널리 사용되고 있는 제제이다. 그러나 라시디핀은 수난용성 약물이기 때문에 용출률을 높이는데 통상 사용하는 붕해 보조제를 사용하거나, 라시디핀의 입자를 작게 하거나, 폴리비닐피롤리돈을 결합제로 하여 라시디핀에 가하여 과립을 형성시켜 정제로 제제화 하는 것으로는 한계가 있고 인체에 적용시 흡수가 잘 되지 않는 문제가 있어 제품개발이 어려웠다.
또한, 수많은 약물의 물에 대한 용해도를 증가시켜 생체내 흡수율을 증가시키고자 하는 종래 기술들이 있지만 라시디핀의 수난용성을 개선하고자 하는 종래 기술은 전혀 개시되고 있지 않은 실정이다.
본 발명의 목적은 수난용성인 라시디핀을 효과적으로 정제로 제조하여 용출률을 높이는 것에 있다.
상기 목적을 해결하기 위하여 본 발명에서는, 라시디핀을 제제화하는 과립 공정에서 폴리비닐피롤리돈에 라시디핀을 공침시킨 화합물을 포함하는 라시디핀 정제용 약제학적 조성물 및 이의 제조방법을 제공한다.
본 발명에서는 우선, 라시디핀과 폴리비닐피롤리돈의 공침 화합물을 포함하는 라시디핀 정제용 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 조성물에서 폴리비닐피롤리돈은 라시디핀 1 중량부당 8.75 중량부 내지 11.25 중량부로 사용되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에서는 상기 약제학적 조성물을 이용하여 제조된 라시디핀 정제를 제공한다.
또한, 본 발명에서는
라시디핀과 폴리비닐피롤리돈을 용매에 용해시키는 단계;
상기 라시디핀과 폴리비닐피롤리돈 용액을 부형제에 균질하게 가하여 라시디핀과 폴리비닐피롤리돈이 함께 공침화합물을 형성하여 조립 (造粒)하는 단계;
상기 조립된 과립을 건조하고 정립 (整粒)하는 단계; 및
상기 과립을 타정하여 정제를 제조하는 단계를 포함하는 라시디핀 정제의 제 조방법을 제공한다.
상기 제조방법에 있어서, 폴리비닐피롤리돈은 라시디핀 1 중량부당 8.75 내지 11.25 중량부로 사용되는 것이 바람직하다.
폴리비닐피롤리돈이 상기와 같은 양으로 사용될 때 라시디핀과의 공침 화합물이 잘 용출될 수 있다. 폴리비닐피롤리돈이 라시디핀 1 중량부당 8.75 중량부 미만으로 사용되면 공침 담체가 부족해서 공침 화합물이 물과 같은 수용액에서 용출률이 떨어지며, 11.25 중량부를 초과하는 양으로 사용되면 공침 화합물의 용출에는 큰 문제가 없으나 용매의 사용량이 증가하게 되어 실제 제조 현장에서 적용이 불편하다.
상기 제조방법에 있어서, 사용되는 용매의 양은 라시디핀 1 중량부당 1~15 중량부 정도의 양으로 사용되는 것이 바람직하고, 부형제의 양은 라시디핀과 폴리비닐피롤리돈을 합한 양 1 중량부당 4~10 중량부의 양으로 사용되는 것이 바람직하지만 이들 범위로 한정되는 것은 아니다.
한편, 상기 정립 후 타정 전에 정립된 과립을 활택제와 혼합하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 제조방법에 있어서, 상기 용매는 아세톤, 에탄올, 메탄올, 클로로포름, 디클로로메탄 또는 에테르 등을 사용할 수 있으나 이들로 한정되는 것은 아니며, 아세톤 또는 에탄올이 바람직하다.
상기 부형제는 락토오스, 수크로오스, 전분, 칼슘카보네이트 또는 젤라틴 등을 사용할 수 있으나 이들로 한정되는 것은 아니며, 락토오스가 바람직하다.
또한, 본 발명에서는 상기 제조방법에 의해 제조된 라시디핀 정제를 제공한다.
본 발명에서는 라시디핀을 제제화하는 과립 공정에서 폴리비닐피롤리돈에 라시디핀을 공침시켜 용출률을 높임으로써 수난용성 약물인 라시디핀을 유효성분으로 하는 정제를 성공적으로 제조할 수 있다.
본 발명은 라시디핀을 함유하는 정제를 제조하는 과정에서, 폴리비닐피롤리돈에 라시디핀을 공침시켜 제제화하는 것을 포함하는데, 라시디핀과 공침 화합물의 담체인 폴리비닐피롤리돈을 유기용매에 용해시킨 후 락토오스와 같은 부형제에 가하여 과립, 건조 및 정립하는 공정을 거쳐 정제용 과립을 제조하고 타정함으로써 라시디핀 정제를 제조한다.
본 발명에서 제조한 정제는 pH 1.2, 4.0, 6.8 및 물에서 대조약인 박사르정 (Vaxar, 글락소 스미스클라인)과 용출 패턴이 동등하였으며, 인체에 적용시 생물학적으로 동등한 결과를 얻어 고혈압 환자에 적용하는 박사르정을 대체할 수 있는 경쟁력 있는 제품으로 판단된다.
또한, 본 발명에서 제조한 라시디핀 정제는 40℃ 가속 조건에서 3개월간 안정성을 평가한 결과, 성상 변화가 없었고 함량 변화도 없어 제품 개발시 실온에서 2년간 충분히 안정한 것으로 판단된다.
이하, 본 발명을 하기 제조예 및 실시예에 의하여 상세히 설명한다. 하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들로 한정되는 것은 아니다.
제조예 1. 라시디핀 정제의 제조 (1)
다음 조성물로부터 정제를 제조한다.
| 원료명 | 중량 (300mg) |
| 라시디핀 | 4.0mg |
| 락토오스 | 255.0mg |
| 폴리비닐피롤리돈 | 40.0mg |
| 스테아린산마그네슘 | 1.0mg |
| 아세톤 | 0.027ml |
| 에탄올 | 0.020ml |
| 300.0mg |
공침분산담체로 사용한 폴리비닐피롤리돈 K-30을 휘발성 유기용매인 아세톤 0.027ml 와 에탄올 0.020ml에 팽윤 용해시킨 후 라시디핀을 가하여 용해시켰다.
락토오스 255.0mg을 스피드 믹서 (Speed Mixer)에 투입하고 라시디핀과 폴리비닐피롤리돈을 상기 표의 중량만큼 용해시킨 아세톤 및 에탄올 용액을 가한 후 3분간 균질하게 혼합하고 45-55℃에서 3시간 건조하여 유기용매를 제거하였다.
건조물을 파워 밀 (Power mill)로 분쇄하고 스테아린산마그네슘을 가한 후 80 메시 (mesh)의 체를 통과시키고 드럼 믹서 (drum mixer)로 15분간 혼합하여 300mg 중량으로 타정한다.
제조예 2. 라시디핀 정제의 제조 (2)
| 원료명 | 중량 (300mg) |
| 라시디핀 | 4.0mg |
| 락토오스 | 260.0mg |
| 폴리비닐피롤리돈 | 35.0mg |
| 스테아린산마그네슘 | 1.0mg |
| 아세톤 | 0.023ml |
| 에탄올 | 0.018ml |
| 300.0mg |
원료의 양을 상기 표와 같게 한 것을 제외하고는 제조예 1에서와 동일한 방법으로 라시디핀 정제를 제조하였다.
상기 용량의 아세톤과 에탄올에 폴리비닐피롤리돈과 라시디핀을 용해시킨 후 락토오스에 가하여 과립하고 건조한 후 정립하여 스테아린산마그네슘을 가하여 최종 혼합하고 타정하여 라시디핀 시험약 (정제)을 제조하였다.
제조예 3. 라시디핀 정제의 제조 (3)
| 원료명 | 중량 (300mg) |
| 라시디핀 | 4.0mg |
| 락토오스 | 250.0mg |
| 폴리비닐피롤리돈 | 45.0mg |
| 스테아린산마그네슘 | 1.0mg |
| 아세톤 | 0.030ml |
| 에탄올 | 0.023ml |
| 300.0mg |
원료의 양을 상기 표와 같게 한 것을 제외하고는 제조예 1에서와 동일한 방법으로 라시디핀 정제를 제조하였다.
상기 용량의 아세톤과 에탄올에 폴리비닐피롤리돈과 라시디핀을 용해시킨 후 락토오스에 가하여 과립하고 건조한 후 정립하여 스테아린산마그네슘을 가하여 최종 혼합하고 타정하여 라시디핀 시험약 (정제)을 제조하였다.
실시예 1. 용출 실험
상기 제조예 1에서 제조한 라시디핀 시험약과 대조약인 박사르정 각각 12정을 pH 1.2, 4.0, 6.8과 물의 4 조건에서 용출 실험을 하였으며 그 결과를 표 1 (pH 1.2), 표 2 (pH 4.0), 표 3 (pH 6.8) 및 표 4 (물)에 나타냈다. 각 조건에서의 실험방법은 다음과 같다.
1. pH 1.2에서의 실험조건
- 장치 ; 대한약전의 패들법을 사용 (회전수 50rpm)
- 시험액 온도 ; 37±0.5℃
-시험액 ; 염화나트륨 2.0g에 염산 7.0ml 및 물을 넣어 녹여 1,000ml로 한 용액을 시험액으로 사용한다.
- 분석방법 ; 284nm에서 UV [BP (British Pharmacopoeia) Dissolution 항 참조]
2. pH 4.0에서의 실험조건
사용 시험액을 제외하고는 pH 1.2의 실험조건과 동일하다.
- 시험액 ; 0.05 mol/L 아세트산액과 0.05 mol/L 아세트산나트륨 혼합액 (41 : 9)을 제조한 후 pH 4.0으로 조절하여 시험액으로 사용하였다.
3. pH 6.8에서의 실험조건
사용 시험액을 제외하고는 pH 1.2에서와 동일하다.
- 시험액 ; 0.2 mol/L 인산이수소칼륨 시액 250ml에 0.2 mol/L 수산화나트륨 시액 118 ml 및 물을 넣어 1,000ml로 한 액을 시험액으로 사용하였다.
4. 물에서의 실험조건
사용 시험액으로 정제수를 사용한 것을 제외하고는 pH 1.2에서와 동일하다.
- 시험액 ; 정제수
| 5분 | 10분 | 15분 | 30분 | |||||
| tween 20 유 | 흡광도 (284nm) |
용출률 | 흡광도 (284nm) |
용출률 | 흡광도 (284nm) |
용출률 | 흡광도 (284nm) |
용출률 |
| 시험약-1 | 0.0305 | 17.6 | 0.0922 | 51.8 | 0.1398 | 78.1 | 0.1799 | 99.9 |
| 시험약-2 | 0.0300 | 17.3 | 0.0892 | 50.1 | 0.1333 | 74.5 | 0.1753 | 97.4 |
| 시험약-3 | 0.0320 | 18.5 | 0.0920 | 51.7 | 0.1450 | 81.0 | 0.1789 | 99.4 |
| 시험약-4 | 0.0291 | 16.8 | 0.0878 | 49.3 | 0.1362 | 76.1 | 0.1790 | 99.4 |
| 시험약-5 | 0.0255 | 14.7 | 0.0800 | 44.9 | 0.1274 | 71.2 | 0.1724 | 95.8 |
| 시험약-6 | 0.0272 | 15.7 | 0.0794 | 44.6 | 0.1277 | 71.3 | 0.1733 | 96.3 |
| 시험약-7 | 0.0216 | 12.5 | 0.0704 | 39.6 | 0.1157 | 64.6 | 0.1687 | 93.7 |
| 시험약-8 | 0.0330 | 19.1 | 0.0904 | 50.8 | 0.1291 | 72.1 | 0.1733 | 96.3 |
| 시험약-9 | 0.0247 | 14.3 | 0.0634 | 35.6 | 0.1095 | 61.2 | 0.1681 | 93.4 |
| 시험약-10 | 0.0331 | 19.1 | 0.0851 | 47.8 | 0.1299 | 72.6 | 0.1719 | 95.5 |
| 시험약-11 | 0.0358 | 20.7 | 0.0970 | 54.5 | 0.1459 | 81.5 | 0.1741 | 96.7 |
| 시험약-12 | 0.0258 | 14.9 | 0.0768 | 43.1 | 0.1225 | 68.4 | 0.1764 | 98.0 |
| 최소 | 0.0216 | 12.5 | 0.0634 | 35.6 | 0.1095 | 61.2 | 0.1681 | 93.4 |
| 평균 | 0.0290 | 16.8 | 0.0836 | 47.0 | 0.1302 | 72.7 | 0.1743 | 96.8 |
| 최대 | 0.0358 | 20.7 | 0.0970 | 54.5 | 0.1459 | 81.5 | 0.1799 | 99.9 |
| 표준편차 | 0.0042 | 2.4 | 0.0099 | 5.6 | 0.0109 | 6.1 | 0.0038 | 2.1 |
| 5분 | 10분 | 15분 | 30분 | |||||
| tween 20 유 | 흡광도 (284nm) |
용출률 | 흡광도 (284nm) |
용출률 | 흡광도 (284nm) |
용출률 | 흡광도 (284nm) |
용출률 |
| 대조약-1 | 0.0223 | 12.9 | 0.0791 | 44.4 | 0.1265 | 70.7 | 0.1785 | 99.2 |
| 대조약-2 | 0.0327 | 18.9 | 0.0874 | 49.1 | 0.1308 | 73.1 | 0.1729 | 96.1 |
| 대조약-3 | 0.0407 | 23.5 | 0.1012 | 56.9 | 0.1420 | 79.3 | 0.1774 | 98.6 |
| 대조약-4 | 0.0388 | 22.4 | 0.0926 | 52.0 | 0.1383 | 77.3 | 0.1755 | 97.5 |
| 대조약-5 | 0.0458 | 26.5 | 0.0979 | 55.0 | 0.1479 | 82.6 | 0.1806 | 100.3 |
| 대조약-6 | 0.0355 | 20.5 | 0.0887 | 49.8 | 0.1274 | 71.2 | 0.1744 | 96.9 |
| 대조약-7 | 0.0345 | 19.9 | 0.0880 | 49.4 | 0.1358 | 75.9 | 0.1762 | 97.9 |
| 대조약-8 | 0.0376 | 21.7 | 0.0962 | 54.0 | 0.1476 | 82.5 | 0.1781 | 98.9 |
| 대조약-9 | 0.0352 | 20.3 | 0.0843 | 47.4 | 0.1306 | 73.0 | 0.1768 | 98.2 |
| 대조약-10 | 0.0291 | 16.8 | 0.0707 | 39.7 | 0.1135 | 63.4 | 0.1713 | 95.2 |
| 대조약-11 | 0.0317 | 18.3 | 0.0872 | 49.0 | 0.1364 | 76.2 | 0.1727 | 95.9 |
| 대조약-12 | 0.0449 | 26.0 | 0.1064 | 59.8 | 0.1430 | 79.9 | 0.1800 | 100.0 |
| 최소 | 0.0223 | 12.9 | 0.0707 | 39.7 | 0.1135 | 63.4 | 0.1713 | 95.2 |
| 평균 | 0.0357 | 20.7 | 0.0900 | 50.5 | 0.1350 | 75.4 | 0.1762 | 97.9 |
| 최대 | 0.0458 | 26.5 | 0.1064 | 59.8 | 0.1479 | 82.6 | 0.1806 | 100.3 |
| 표준편차 | 0.0066 | 3.8 | 0.0098 | 5.5 | 0.0099 | 5.5 | 0.0029 | 1.6 |
| 5분 | 10분 | 15분 | 30분 | |||||
| tween 20 유 | 흡광도 (284nm) |
용출률 | 흡광도 (284nm) |
용출률 | 흡광도 (284nm) |
용출률 | 흡광도 (284nm) |
용출률 |
| 시험약-1 | 0.0197 | 11.6 | 0.0670 | 37.7 | 0.1038 | 57.8 | 0.1605 | 88.7 |
| 시험약-2 | 0.0171 | 10.0 | 0.0562 | 31.6 | 0.0950 | 52.9 | 0.1547 | 85.5 |
| 시험약-3 | 0.0248 | 14.5 | 0.0699 | 39.3 | 0.1169 | 65.1 | 0.1614 | 89.2 |
| 시험약-4 | 0.0205 | 12.0 | 0.0702 | 39.5 | 0.1062 | 59.1 | 0.1563 | 86.4 |
| 시험약-5 | 0.0134 | 7.9 | 0.0529 | 29.8 | 0.0886 | 49.3 | 0.1548 | 85.5 |
| 시험약-6 | 0.0233 | 13.7 | 0.0644 | 36.2 | 0.1028 | 57.2 | 0.1611 | 89.0 |
| 시험약-7 | 0.0216 | 12.7 | 0.0687 | 38.6 | 0.1058 | 58.9 | 0.1619 | 89.4 |
| 시험약-8 | 0.0284 | 16.7 | 0.0781 | 43.9 | 0.1230 | 68.5 | 0.1727 | 95.4 |
| 시험약-9 | 0.0309 | 18.1 | 0.0708 | 39.8 | 0.1079 | 60.1 | 0.1659 | 91.7 |
| 시험약-10 | 0.0234 | 13.7 | 0.0693 | 39.0 | 0.1042 | 58.0 | 0.1599 | 88.3 |
| 시험약-11 | 0.0118 | 6.9 | 0.0572 | 32.2 | 0.0964 | 53.7 | 0.1586 | 87.6 |
| 시험약-12 | 0.0265 | 15.5 | 0.0730 | 41.1 | 0.1143 | 63.6 | 0.1605 | 88.7 |
| 최소 | 0.0118 | 6.9 | 0.0529 | 29.8 | 0.0886 | 49.3 | 0.1547 | 85.5 |
| 평균 | 0.0218 | 12.8 | 0.0665 | 37.4 | 0.1054 | 58.7 | 0.1607 | 88.8 |
| 최대 | 0.0309 | 18.1 | 0.0781 | 43.9 | 0.1230 | 68.5 | 0.1727 | 95.4 |
| 표준편차 | 0.0057 | 3.4 | 0.0075 | 4.2 | 0.0096 | 5.3 | 0.0049 | 2.7 |
| 5분 | 10분 | 15분 | 30분 | |||||
| tween 20 유 | 흡광도 (284nm) |
용출률 | 흡광도 (284nm) |
용출률 | 흡광도 (284nm) |
용출률 | 흡광도 (284nm) |
용출률 |
| 대조약-1 | 0.0052 | 3.0 | 0.0478 | 26.9 | 0.0896 | 49.9 | 0.1571 | 86.8 |
| 대조약-2 | 0.0290 | 17.0 | 0.0641 | 36.1 | 0.1098 | 61.1 | 0.1598 | 88.3 |
| 대조약-3 | 0.0188 | 11.0 | 0.0564 | 31.7 | 0.1011 | 56.3 | 0.1664 | 91.9 |
| 대조약-4 | 0.0208 | 12.2 | 0.0692 | 38.9 | 0.1126 | 62.7 | 0.1729 | 95.5 |
| 대조약-5 | 0.0153 | 9.0 | 0.0538 | 30.3 | 0.0929 | 51.7 | 0.1670 | 92.3 |
| 대조약-6 | 0.0188 | 11.0 | 0.0626 | 35.2 | 0.1019 | 56.7 | 0.1686 | 93.1 |
| 대조약-7 | 0.0148 | 8.7 | 0.0565 | 31.8 | 0.0922 | 51.3 | 0.1568 | 86.6 |
| 대조약-8 | 0.0239 | 14.0 | 0.0713 | 40.1 | 0.1181 | 65.8 | 0.1660 | 91.7 |
| 대조약-9 | 0.0186 | 10.9 | 0.0648 | 36.4 | 0.1132 | 63.0 | 0.1746 | 96.5 |
| 대조약-10 | 0.0182 | 10.7 | 0.0616 | 34.6 | 0.0957 | 53.3 | 0.1617 | 89.3 |
| 대조약-11 | 0.0152 | 8.9 | 0.0568 | 31.9 | 0.1027 | 57.2 | 0.1659 | 91.7 |
| 대조약-12 | 0.0194 | 11.4 | 0.0666 | 37.5 | 0.1053 | 58.6 | 0.1627 | 89.9 |
| 최소 | 0.0052 | 3.0 | 0.0478 | 26.9 | 0.0896 | 49.9 | 0.1568 | 86.6 |
| 평균 | 0.0182 | 10.7 | 0.0610 | 34.3 | 0.1029 | 57.3 | 0.1650 | 91.1 |
| 최대 | 0.0290 | 17.0 | 0.0713 | 40.1 | 0.1181 | 65.8 | 0.1746 | 96.5 |
| 표준편차 | 0.0057 | 3.3 | 0.0069 | 3.9 | 0.0092 | 5.1 | 0.0056 | 3.1 |
| 5분 | 10분 | 15분 | 30분 | ||||||
| tween 20 유 | 흡광도 (284nm) |
용출률 | 흡광도 (284nm) |
용출률 | 흡광도 (284nm) |
용출률 | 흡광도 (284nm) |
용출률 | |
| 시험약-1 | 0.0357 | 18.9 | 0.0819 | 44.2 | 0.1198 | 64.8 | 0.1754 | 94.9 | |
| 시험약-2 | 0.0239 | 12.7 | 0.0657 | 35.5 | 0.1030 | 55.7 | 0.1581 | 85.5 | |
| 시험약-3 | 0.0270 | 14.3 | 0.0724 | 39.1 | 0.1127 | 61.0 | 0.1614 | 87.3 | |
| 시험약-4 | 0.0178 | 9.4 | 0.0592 | 32.0 | 0.0993 | 53.7 | 0.1587 | 85.8 | |
| 시험약-5 | 0.0224 | 11.9 | 0.0652 | 35.2 | 0.1085 | 58.7 | 0.1654 | 89.5 | |
| 시험약-6 | 0.0400 | 21.2 | 0.0838 | 45.3 | 0.1262 | 68.3 | 0.1662 | 89.9 | |
| 시험약-7 | 0.0244 | 12.9 | 0.0672 | 36.3 | 0.1126 | 60.9 | 0.1589 | 85.9 | |
| 시험약-8 | 0.0288 | 15.3 | 0.0772 | 41.7 | 0.1201 | 65.0 | 0.1761 | 95.2 | |
| 시험약-9 | 0.0310 | 16.4 | 0.0804 | 43.4 | 0.1268 | 68.6 | 0.1710 | 92.5 | |
| 시험약-10 | 0.0291 | 15.4 | 0.0705 | 38.1 | 0.1123 | 60.8 | 0.1651 | 89.3 | |
| 시험약-11 | 0.0412 | 21.8 | 0.0873 | 47.2 | 0.1305 | 70.6 | 0.1713 | 92.6 | |
| 시험약-12 | 0.0302 | 16.0 | 0.0740 | 40.0 | 0.1187 | 64.2 | 0.1712 | 92.6 | |
| 최소 | 0.0178 | 9.4 | 0.0592 | 32.0 | 0.0993 | 53.7 | 0.1581 | 85.5 | |
| 평균 | 0.0293 | 15.5 | 0.0737 | 39.8 | 0.1159 | 62.7 | 0.1666 | 90.1 | |
| 최대 | 0.0412 | 21.8 | 0.0873 | 47.2 | 0.1305 | 70.6 | 0.1761 | 95.2 | |
| 표준편차 | 0.0070 | 3.7 | 0.0086 | 4.6 | 0.0096 | 5.2 | 0.0064 | 3.5 | |
| 5분 | 10분 | 15분 | 30분 | ||||||
| tween 20 유 | 흡광도 (284nm) |
용출률 | 흡광도 (284nm) |
용출률 | 흡광도 (284nm) |
용출률 | 흡광도 (284nm) |
용출률 | |
| 대조약-1 | 0.0366 | 19.4 | 0.0855 | 46.2 | 0.1310 | 70.9 | 0.1711 | 92.5 | |
| 대조약-2 | 0.0356 | 18.9 | 0.0838 | 45.3 | 0.1320 | 71.4 | 0.1791 | 96.9 | |
| 대조약-3 | 0.0229 | 12.1 | 0.0725 | 39.2 | 0.1122 | 60.7 | 0.1668 | 90.2 | |
| 대조약-4 | 0.0288 | 15.3 | 0.0763 | 41.2 | 0.1116 | 60.4 | 0.1684 | 91.1 | |
| 대조약-5 | 0.0250 | 13.2 | 0.0713 | 38.5 | 0.1166 | 63.1 | 0.1699 | 91.9 | |
| 대조약-6 | 0.0205 | 10.9 | 0.0623 | 33.7 | 0.0942 | 51.0 | 0.1634 | 88.4 | |
| 대조약-7 | 0.0320 | 17.0 | 0.0774 | 41.8 | 0.1142 | 61.8 | 0.1726 | 93.3 | |
| 대조약-8 | 0.0181 | 9.6 | 0.0636 | 34.4 | 0.0989 | 53.5 | 0.1663 | 89.9 | |
| 대조약-9 | 0.0275 | 14.6 | 0.0715 | 38.6 | 0.1124 | 60.8 | 0.1738 | 94.0 | |
| 대조약-10 | 0.0249 | 13.2 | 0.0670 | 36.2 | 0.1051 | 56.9 | 0.1737 | 93.9 | |
| 대조약-11 | 0.0220 | 11.7 | 0.0779 | 42.1 | 0.1061 | 57.4 | 0.1732 | 93.7 | |
| 대조약-12 | 0.0329 | 17.4 | 0.0819 | 44.2 | 0.1339 | 72.5 | 0.1826 | 98.8 | |
| 최소 | 0.0181 | 9.6 | 0.0623 | 33.7 | 0.0942 | 51.0 | 0.1634 | 88.4 | |
| 평균 | 0.0272 | 14.4 | 0.0743 | 40.1 | 0.1140 | 61.7 | 0.1717 | 92.9 | |
| 최대 | 0.0366 | 19.4 | 0.0855 | 46.2 | 0.1339 | 72.5 | 0.1826 | 98.8 | |
| 표준편차 | 0.0060 | 3.2 | 0.0076 | 4.1 | 0.0128 | 6.9 | 0.0054 | 2.9 | |
| 5분 | 10분 | 15분 | 30분 | |||||
| tween 20 유 | 흡광도 (284nm) |
용출률 | 흡광도 (284nm) |
용출률 | 흡광도 (284nm) |
용출률 | 흡광도 (284nm) |
용출률 |
| 시험약-1 | 0.0243 | 12.1 | 0.0677 | 35.7 | 0.1049 | 55.9 | 0.1604 | 85.8 |
| 시험약-2 | 0.0308 | 15.3 | 0.0713 | 37.6 | 0.1042 | 55.5 | 0.1619 | 86.6 |
| 시험약-3 | 0.0271 | 13.5 | 0.0769 | 40.6 | 0.1246 | 66.4 | 0.1699 | 90.9 |
| 시험약-4 | 0.0281 | 14.0 | 0.0724 | 38.2 | 0.1186 | 63.2 | 0.1585 | 84.8 |
| 시험약-5 | 0.0333 | 16.6 | 0.0827 | 43.6 | 0.1213 | 64.7 | 0.1668 | 89.2 |
| 시험약-6 | 0.0188 | 9.4 | 0.0595 | 31.4 | 0.0952 | 50.7 | 0.1601 | 85.6 |
| 시험약-7 | 0.0271 | 13.5 | 0.0716 | 37.8 | 0.1239 | 66.0 | 0.1657 | 88.6 |
| 시험약-8 | 0.0249 | 12.4 | 0.0714 | 37.7 | 0.1069 | 57.0 | 0.1644 | 87.9 |
| 시험약-9 | 0.0309 | 15.4 | 0.0779 | 41.1 | 0.1206 | 64.3 | 0.1705 | 91.2 |
| 시험약-10 | 0.0318 | 15.8 | 0.0771 | 40.7 | 0.1233 | 65.7 | 0.1642 | 87.8 |
| 시험약-11 | 0.0170 | 8.5 | 0.0752 | 39.7 | 0.1035 | 55.2 | 0.1574 | 84.2 |
| 시험약-12 | 0.0351 | 17.5 | 0.0769 | 40.6 | 0.1303 | 69.5 | 0.1716 | 91.8 |
| 최소 | 0.0170 | 8.5 | 0.0595 | 31.4 | 0.0952 | 50.7 | 0.1574 | 84.2 |
| 평균 | 0.0274 | 13.6 | 0.0734 | 38.7 | 0.1148 | 61.2 | 0.1643 | 87.9 |
| 최대 | 0.0351 | 17.5 | 0.0827 | 43.6 | 0.1303 | 69.5 | 0.1716 | 91.8 |
| 표준편차 | 0.0055 | 2.7 | 0.0059 | 3.1 | 0.0111 | 5.9 | 0.0048 | 2.6 |
| 5분 | 10분 | 15분 | 30분 | |||||
| tween 20 유 | 흡광도 (284nm) |
용출률 | 흡광도 (284nm) |
용출률 | 흡광도 (284nm) |
용출률 | 흡광도 (284nm) |
용출률 |
| 대조약-1 | 0.0308 | 15.2 | 0.0809 | 42.7 | 0.1280 | 68.2 | 0.1847 | 98.8 |
| 대조약-2 | 0.0269 | 13.3 | 0.0743 | 39.2 | 0.1113 | 59.3 | 0.1742 | 93.2 |
| 대조약-3 | 0.0244 | 12.0 | 0.0705 | 37.2 | 0.1147 | 61.1 | 0.1760 | 94.1 |
| 대조약-4 | 0.0140 | 6.9 | 0.0566 | 29.9 | 0.0939 | 50.1 | 0.1719 | 91.9 |
| 대조약-5 | 0.0262 | 12.9 | 0.0721 | 38.0 | 0.1158 | 61.7 | 0.1767 | 94.5 |
| 대조약-6 | 0.0247 | 12.2 | 0.0670 | 35.4 | 0.1064 | 56.7 | 0.1709 | 91.4 |
| 대조약-7 | 0.0186 | 9.2 | 0.0620 | 32.7 | 0.1057 | 56.3 | 0.1692 | 90.5 |
| 대조약-8 | 0.0212 | 10.4 | 0.0681 | 35.9 | 0.1079 | 57.5 | 0.1797 | 96.1 |
| 대조약-9 | 0.0227 | 11.2 | 0.0658 | 34.7 | 0.1128 | 60.1 | 0.1770 | 94.7 |
| 대조약-10 | 0.0257 | 12.7 | 0.0706 | 37.3 | 0.1141 | 60.8 | 0.1782 | 95.3 |
| 대조약-11 | 0.0333 | 16.4 | 0.0802 | 42.3 | 0.1268 | 67.6 | 0.1813 | 97.0 |
| 대조약-12 | 0.0216 | 10.6 | 0.0728 | 38.4 | 0.1070 | 57.0 | 0.1780 | 95.2 |
| 최소 | 0.0140 | 6.9 | 0.0566 | 29.9 | 0.0939 | 50.1 | 0.1692 | 90.5 |
| 평균 | 0.0242 | 11.9 | 0.0701 | 37.0 | 0.1120 | 59.7 | 0.1765 | 94.4 |
| 최대 | 0.0333 | 16.4 | 0.0809 | 42.7 | 0.1280 | 68.2 | 0.1847 | 98.8 |
| 표준편차 | 0.0052 | 2.5 | 0.0069 | 3.7 | 0.0093 | 4.9 | 0.0044 | 2.4 |
상기 표 1 내지 표 4에서 보는 것처럼 폴리비닐피롤리돈에 라시디핀을 과립 공정에서 공침화합물로 만든 라시디핀 시험약은 대조약 (박사르정)과 pH 1.2, 4.0, 6.8과 물에서 용출실험 결과 일치하였다.
이는 생물학적 동등성 실험에서 Cmax 와 AUC에서 라시디핀 시험약과 대조약이 동등할 수 있음을 보여주는 것으로, 하기 실시예 2에서와 같이 실제로 생물학적 동등성을 실험한 결과 라시디핀 시험약이 대조약과 생물학적으로 동등하다는 결과를 얻었다.
실시예 2. 생물학적 동등성 실험
제조예 1에서 제조한 정제를 시험약으로 하고 (주)글락소 스미스클라인의 박사르정을 대조약으로 하여 2 x 2 교차 시험법에 따라 건강한 성인 지원자 46명 중 총 9명이 탈락하여 37명이 시험을 완료하였다.
시험은 시험약 또는 대조약 중 각 1 정씩을 경구투여한 후 각 피험자들의 혈중약물농도 데이터로부터 구한 혈중농도-시간곡선하면적 (AUC)과 최고혈중농도 (Cmax)의 생체이용률 파라미터에 대해 통계학적으로 고찰하여 두 제제간의 생물학적 동등성을 평가하였다.
두 가지 비교평가항목의 로그 변환한 값에 대하여 분산분식을 실시한 결과 AUC의 경우 대조약과 시험약의 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간이 log 0.8402에서 log 1.0563 이고 Cmax 값의 경우 대조약과 시험약의 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간이 log 0.8507에서 log 1.0769 로서 두 항목 모두 log 0.8에서 log 1.25 이내이어야 한다는 생물학적 동등성 시험기준을 충족시켜 두 제제는 생물학적으로 동등하다고 판단되었다.
실시예 3. 안정성 시험
제조예 1에서 제조한 라시디핀 시험약의 안정성을 알아보기 위하여 PE 밀폐용기, PE 기밀용기 및 유산지에 포장하여 40℃에서 3개월간 안정성 실험을 한 결과는 하기 표 5와 같다.
| 시료명 | 초기 | 1개월 | 3개월 | |||
| 함량 | 유연물질 | 함량 | 유연물질 | 함량 | 유연물질 | |
| PE 밀폐용기 | 102.310 | 1.087 | 95.880 | 1.291 | 101.564 | 1.152 |
| PE 기밀용기 | 103.587 | 1.160 | 103.796 | 1.152 | ||
| 유산지 | 89.888 | 6.434 | 87.420 | 8.413 | ||
표 5에서 보는 것처럼 본 발명으로 제조한 라시디핀 시험약은 유산지처럼 차광되지 않고 인습이 가능한 포장에서는 불안정하나 차광된 밀폐용기나 기밀용기에서는 안정하였다.
특히 차광 기밀용기에서는 함량의 저하가 없는 것으로 보아 상업적 생산 시 차광 기밀용기로 포장하면 본 발명으로 제조한 라시디핀 정제는 유통시 라시디핀의 함량 저하가 없는 아주 안정한 제제로 판단된다.
Claims (9)
- 라시디핀과 폴리비닐피롤리돈의 공침 화합물을 포함하는 라시디핀 정제용 약제학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서,폴리비닐피롤리돈은 라시디핀 1 중량부당 8.75 중량부 내지 11.25 중량부로 사용되는 라시디핀 정제용 약제학적 조성물.
- 청구항 1의 약제학적 조성물을 이용하여 제조된 라시디핀 정제.
- 라시디핀과 폴리비닐피롤리돈을 용매에 용해시키는 단계;상기 라시디핀과 폴리비닐피롤리돈 용액을 부형제에 균질하게 가하여 라시디핀과 폴리비닐피롤리돈이 함께 공침화합물을 형성하여 조립하는 단계;상기 조립된 과립을 건조하고 정립하는 단계; 및상기 과립을 타정하여 정제를 제조하는 단계를 포함하는 라시디핀 정제의 제조방법.
- 청구항 4에 있어서,폴리비닐피롤리돈은 라시디핀 1 중량부당 8.75 내지 11.25 중량부로 사용되 는 제조방법.
- 청구항 4에 있어서,상기 정립 후 타정 전에 정립된 과립을 활택제와 혼합하는 단계를 추가로 포함하는 제조방법.
- 청구항 4에 있어서,상기 용매는 아세톤, 에탄올, 메탄올, 클로로포름, 디클로로메탄 및 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 제조방법.
- 청구항 4에 있어서,상기 부형제는 락토오스, 수크로오스, 전분, 칼슘카보네이트 및 젤라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 제조방법.
- 청구항 1의 제조방법에 의해 제조된 라시디핀 정제.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020090090179A KR20110032608A (ko) | 2009-09-23 | 2009-09-23 | 라시디핀을 함유하는 정제의 약제학적 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020090090179A KR20110032608A (ko) | 2009-09-23 | 2009-09-23 | 라시디핀을 함유하는 정제의 약제학적 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20110032608A true KR20110032608A (ko) | 2011-03-30 |
Family
ID=43937334
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| KR1020090090179A Ceased KR20110032608A (ko) | 2009-09-23 | 2009-09-23 | 라시디핀을 함유하는 정제의 약제학적 조성물 |
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| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20110032608A (ko) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2705839A1 (en) * | 2012-09-10 | 2014-03-12 | Rivopharm SA | Pharmaceutical composition comprising lacidipine and process of preparation |
| CN112168798A (zh) * | 2020-10-23 | 2021-01-05 | 哈药集团技术中心 | 一种拉西地平片的制备方法 |
-
2009
- 2009-09-23 KR KR1020090090179A patent/KR20110032608A/ko not_active Ceased
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|---|---|---|---|---|
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