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KR20070085843A - 아미노퀴나졸린 화합물 - Google Patents

아미노퀴나졸린 화합물 Download PDF

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KR20070085843A
KR20070085843A KR1020077012810A KR20077012810A KR20070085843A KR 20070085843 A KR20070085843 A KR 20070085843A KR 1020077012810 A KR1020077012810 A KR 1020077012810A KR 20077012810 A KR20077012810 A KR 20077012810A KR 20070085843 A KR20070085843 A KR 20070085843A
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quinazolin
phenyl
methyl
diamine
amino
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스티븐 조셉 베르텔
아드리안 와이-힝 청
크쉬티지 크하빌브하이 타카르
웨이야 윤
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007041336615-PCT00192
상기 식에서,
R1, R2 및 X는 명세서 및 청구의 범위에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 PTP-1B 억제제이며, 약제로서 사용될 수 있다.

Description

아미노퀴나졸린 화합물{AMINOQUINAZOLINES COMPOUNDS}
본 발명은 하기 화학식 I의 아미노퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112007041336615-PCT00001
상기 식에서,
X는 하기 화학식 X1의 기 또는 하기 화학식 X2의 기이고:
Figure 112007041336615-PCT00002
Figure 112007041336615-PCT00003
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬 및 하이드록시 저급 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되되, R1 및 R2는 둘다 모두 수소일 수 없고;
R3, R4, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 치환된 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬설핀일, 저급 알킬설폰일, 아미노설폰일, 사이아노, 나이트로, 카바모일, 저급 알킬카바모일, 저급 알카노일, 아로일, 아릴, 아릴옥시, 아릴 저급 알콕시, 아릴 저급 알켄일, 아릴 저급 알킨일, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 저급 알킬아미노, 치환된 저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 설폰일아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클일옥시, 헤테로사이클일카보닐, 카복실, 저급 알콕시 카보닐 및 치환체
Figure 112007041336615-PCT00004
로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시 저급 알킬, 알콕시 저급 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시알콕시, 할로겐, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬설핀일, 저급 알킬설폰일, 퍼플루오로 저급 알킬, 저급 알카노일, 아로일, 아릴 알킨일, 저급 알킨일 및 저급 알카노일아미노로 구성되는 군으로부터 선택되고;
ⓟ는 산소, 황 및 질소로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 퍼플루오로 저급 알킬, 할로겐, 아릴 저급 알킬, 아릴 또는 아릴 저급 알콕시이다.
단백질 티로신 포스파타제(PTPases)는 세포 성장 및 분화를 조절하는 과정에서 주요한 효소이다. 이러한 효소의 억제는 티로신 포스포릴화 데포스포릴화(dephosphorylation)가 작용하는 다중 신호전달 경로(multiple signaling pathway)의 조정에서 작용할 수 있다. PTP-1B는 이러한 효소 부류의 원형(prototypical) 원으로서 종종 사용되는 특정 단백질 티로신 포스파타제이다. 문헌[케네디(Kennedy) 등 1999, Science 283: 1544-1548]은, 단백질 티로신 포스파타제 PTP-1B가 인슐린 신호전달 경로의 부정적 조절제임을 기술하고 있으며, 이것은 상기 효소의 억제제가 당뇨병 치료에 유익할 수 있다는 것을 제시하는 것이다.
PTPase 억제제는 당뇨병 치료의 효능있는 치료제로서 인식되고 있다. 예를들면 문헌[모엘러(Moeller) 등, 3(5):527-40, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 2000]; 또는 문헌[장, 종-인(Zhang, Zhong-Yin), 5:416-23, Current Opinion in Chemical Biology, 2001]을 참조할 수 있다. 치료제로서 PTPase 억제제의 유용성은 예를들면 문헌[Expert Opin Investig Drugs 12(2):223-33, Feb.2003]을 비롯한 수 개의 리뷰 논문에서 논의 대상이 되고 있다.
PTP-1B의 억제제는 1형 및 2형 당뇨병의 억제 또는 치료에, 글루코즈 내성의 개선에 및 이것을 필요로 하는 환자에서의 인슐린 감도의 개선에 유용하다.
본 발명은 전술된 화학식 I의 아미노퀴나졸린 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 효능있는 PTP-1B의 억제제이다. 따라서, 본 발명은 또한 당뇨병, 비만 및 당뇨병 관련 질환을 비롯한 PTP-1B 매개 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물 및 방법을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "저급 알킬"은 단독 또는 조합하여(예를들면, 하기 정의된 "저급 알콕시", "저급 알카노일", "저급 알킬아미노" 등의 일부로서) 최대 6개의 탄소 원자를 함유한 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를들면 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 2급-뷰틸, 아이소뷰틸, 3급-뷰틸, n-펜틸, n-헥실 등을 의미한다. "저급 알킬", 또는 "저급 알콕시", "저급 알카노일", "저급 알킬아미노" 등과 같은 저급 알킬 조합물의 앞에 사용된 "치환된"은, 저급 알킬 부가 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 나이트로, 아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 할로겐, 사이아노, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬 설핀일, 저급 알킬 설폰일 및 치환된 아미노(예, 다이메틸아미노)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된다는 것을 의미한다. 바람직한 치환체는 하이드록시, 할로겐, 나이트로, 저급 알콕시, 페녹시, 페닐 및 저급 알킬싸이오이다. 치환된 저급 알킬 기의 바람직한 예로서 2-하이드록시에틸, 2-메톡시프로필, 3-옥소뷰틸, 사이아노메틸, 트라이플루오로메틸, 2-나이트로프로필, p-클로로-벤질 및 p-메톡시-벤질을 비롯한 벤질, 및 2-페닐 에틸을 포함한다. 용어 "하이드록시 저급 알킬"은 하이드록시로 단일 또는 이중치환된 저급 알킬 기를 의미한다. 용어 "알콕시 저급 알킬"은 저급 알콕시로 단일 치환된 저급 알킬 기를 의미한다.
용어 "저급 알콕시 카보닐"은 수소가 저급 알킬로 치환된 카보닐 기를 의미한다.
용어 "저급 알콕시"는 산소 원자를 통해 결합된 저급 알킬 기를 의미한다. 비치환된 저급 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, 3급-뷰톡시 등이다. "알콕시 저급 알콕시"는 C1 -3 알콕시로 치환된 저급 알콕시 기를 의미한다. "하이드록시 저급 알콕시"는 하이드록시로 단일 또는 이중 치환된 저급 알콕시 기를 의미한다.
용어 "저급 알킬싸이오"는 2가의 황원자를 통해 결합된 저급 알킬 기, 예를들면 메틸 머캅토 또는 아이소프로필 머캅토 기를 의미한다. 용어 "저급 알킬설핀일"은 설핀일 기에서 황원자를 통해 분자의 나머지에 결합된 전술된 저급 알킬 기를 의미한다. 용어 "저급 알킬설폰일"은 설폰일 기에서 황원자를 통해 분자의 나머지에 결합된 전술된 저급 알킬 기를 의미한다.
용어 "저급 알카노일"은 카보닐 기를 통해 분자의 나머지에 결합된 저급 알킬 기를 의미하며, 전술된 정의의 면에서 폼일(메타노일), 아세틸, 프로파이오닐 등과 같은 기를 포함한다. 용어 "퍼플루오로 저급 알카노일"은 카보닐 기를 통해 분자의 나머지에 결합된 퍼플루오로 저급 알킬 기를 의미한다. "저급 알카노일아미노"는 아미노 기를 통해 분자의 나머지에 결합된 결합된 저급 알카노일 기를 의미한다. "저급 알킬아미노"는 아미노 기를 통해 분자의 나머지에 결합된 저급 알킬 기를 의미한다.
용어 "카바모일"은 카복사미드 치환체 -C(O)-NH2를 의미한다. 용어 "저급 알킬카바모일"은 아마이드 중의 하나 또는 두 개의 수소원자가 독립적으로 저급 알킬로 치환되는 것을 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은 비치환된 또는 치환된 3 내지 6원 카보사이클 고리를 의미한다. 본 발명에 따라 유용한 치환체는 하이드록시, 할로겐, 사이아노, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아로일, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬 설핀일, 저급 알킬 설폰일, 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 아미노이다. 바람직한 치환체는 하이드록시, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬, 페닐 및 벤질이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 탄소 원자 중 하나 또는 두 개가 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 대체된 비치환 또는 치환된 5 내지 6원 카보사이클 고리를 의미한다. "헤테로사이클일 카보닐"은 카보닐 기를 통해 분자의 나머지에 결합된 헤테로사이클로알킬 기를 의미한다. "헤테로사이클일옥시"는 산소 원자를 통해 결합된 헤테로사이클로알킬 기를 의미한다. 바람직한 헤테로사이클로알킬 기는 피롤리딘일 및 몰폴린일이다. 본 발명에 따라 유용한 치환체는 하이드록시, 할로겐, 사이아노, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아로일, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬설핀일, 저급 알킬설폰일, 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 아미노이다. 본 발명에 따라 유용한 바람직한 치환체는 하이드록시, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬 및 벤질이다.
용어 "아릴"은 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시알콕시, 할로겐, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬설핀일, 저급 알킬설폰일, 사이아노, 나이트로, 퍼플루오로 저급 알킬, 알카노일, 아로일, 아릴 알킨일, 헤테로아릴, 저급 알킨일 및 저급 알카노일아미노로부터 선택된 1 내지 3개의 통상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐과 같은 모노사이클 방향족 기를 의미한다. 본 발명에 따라 사용할 수 있는 아릴 기의 예는 비치환된 페닐, m- 또는 o- 나이트로페닐, p-톨일, m- 또는 p-메톡시페닐, 3,4-다이메톡시페닐, p-클로로페닐, p-사이아노페닐, m-메틸싸이오페닐, 2-메틸-5-나이트로페닐, 2,6-다이클로로페닐, m-퍼플루오로페닐 등이다.
용어 "아릴옥시"는 산소원자를 통해 결합된, 전술된 바와 같은 아릴 기를 의미한다. 바람직한 아릴옥시 기는 페녹시이다.
용어 "저급 알켄일"은 임의의 두 개의 인접하는 탄소원자 사이에 위치한 이중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알켄기를 의미한다.
용어 "저급 알킨일"은 임의의 두 개의 인접하는 탄소원자 사이에 위치한 삼중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킨기를 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 독립적으로 N, S 또는 O인 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 비치환되거나 또는 치환된 5원 또는 6원 모노사이클 헤테로방향족 고리를 의미한다. 예로서는 피리딜, 싸이엔일, 피리미딘일, 옥사졸일 및 퓨릴을 들 수 있다. "아릴"과 관련하여 전술한 치환체가 헤테로아릴의 정의에 포함된다.
용어 "퍼플루오로 저급 알킬"은 저급 알킬기의 모든 수소가 불소로 대체된 저급 알킬 기를 의미한다. 바람직한 퍼플루오로 저급 알킬 기는 트라이플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸이다.
용어 "아미노설폰일"은 설폰일 기의 황원자를 통해 분자의 나머지에 결합된 아미노 기를 의미한 것으로, 아미노는 임의적으로 메틸 또는 에틸에 의해 추가적으로 단일 또는 이중치환될 수 있다.
용어 "설폰일아미노"는 아미노 기의 질소원자를 통해 분자의 나머지에 결합된 설폰일 기를 의미한 것으로, 설폰일 기는 임의적으로 메틸 또는 에틸에 의해 추가적으로 치환될 수 있다.
용어 "아로일"은 카보닐 기를 통해 분자의 나머지에 결합된, 전술의 아릴 또는 헤테로아릴 기를 의미한다. 아로일 기의 예는 벤조일, 3-사이아노벤조일 등이다.
용어 "아릴 저급 알콕시"는 하나의 수소 원자가 아릴 기에 의해 치환된 저급 알콕시 기이다. 벤질옥시가 바람직하다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 적합한 무독성 유기 또는 무기산, 또는 유기 또은 무기 염기로부터 형성되는, 통상의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. 산 부가염의 예는 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산 등의 무기산으로부터 유래하는 것, 그리고 p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 석신산, 시트르산, 말산, 락트산, 퓨마르산 등의 유기산으로부터 유래하는 것을 포함한다. 염기 부가염의 예는 암모늄, 칼륨, 나트륨 및 4차 암모늄 하이드록사이드, 예컨대 테트라에틸암모늄 하이드록사이드로부터 유래하는 것을 포함한다. 약학적 화합물(즉, 약물)의 염으로의 화학적 변형 기술은 화합물의 물리 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 가용성을 향상시키기 위해 약학자들에게 널리 공지된 기술이다. 문헌[안셀(H.Ansel) 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(6th Ed.1995) at pp.196 and 1456-1457] 참조.
더욱 상세하게는, 본 발명은 하기 기들의 정의를 갖는 화학식 I의 화합물을 포함한다:
화학식 I
Figure 112007041336615-PCT00005
상기 식에서,
X는 하기 화학식 X1의 기 또는 하기 화학식 X2의 기이고:
화학식 X1
Figure 112007041336615-PCT00006
화학식 X2
Figure 112007041336615-PCT00007
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬 및 하이드록시 저급 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되되, R1 및 R2는 둘다 모두 수소일 수 없다.
저급 알킬, 알콕시 저급 알킬 및 하이드록시 저급 알킬 기는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 것이 바람직하며, C1 -4 알킬 및 하이드록시 C1 -3 알킬이 더욱 바람직하고; R1 및 R2 중 하나가 수소인 것이 가장 바람직하다.
R3, R4, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 치환된 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬설핀일, 저급 알킬설폰일, 아미노설폰일, 사이아노, 나이트로, 카바모일, 저급 알킬카바모일, 저급 알카노일, 아로일, 아릴, 아릴옥시, 아릴 저급 알콕시, 아릴 저급 알켄일, 아릴 저급 알킨일, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 저급 알킬아미노, 치환된 저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 설폰일아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클일옥시, 헤테로사이클일카보닐, 카복실, 저급 알콕시 카보닐 및 치환체
Figure 112007041336615-PCT00008
로 구성되는 군으로부터 선택된다.
R3 및 R7의 바람직한 치환체는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시 저급 알콕시, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시 저급 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬 설폰일 및 퍼플루오로 저급 알킬이다. 염소; 불소; 트라이플루오로메틸; C1 -4 알킬; C1 -3 알킬싸이오; C1 -3 알킬설폰일; C1 -3 알콕시; 하이드록시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 기로 치환된 C1 -3 알콕시가 더욱 더 바람직하다.
R4 및 R6의 바람직한 치환체는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시 저급 알콕시, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시 저급 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬 설폰일 및 퍼플루오로 저급 알킬이다. 수소; 염소; 불소; 트라이플루오로메틸; C1 -4 알킬; C1 -3 알킬싸이오; C1 -3 알킬설폰일; C1 -3 알콕시; 하이드록시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 기로 치환된 C1 -3 알콕시가 추가적으로 바람직하다. 수소가 더욱 바람직하다.
R5는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시 저급 알킬, 알콕시 저급 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시알콕시, 할로겐, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬설핀일, 저급 알킬설폰일, 퍼플루오로 저급 알킬, 알카노일, 아로일, 아릴 알킨일, 저급 알킨일 및 저급 알카노일아미노로 구성되는 군으로부터 선택된다. 수소가 바람직하다.
ⓟ는 산소, 황 및 질소로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리이다.
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 퍼플루오로 저급 알킬, 할로겐, 아릴 저급 알킬, 아릴 및 아릴 저급 알콕시로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 하기 기들의 정의를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
화학식 I
Figure 112007041336615-PCT00009
상기 식에서,
X는 하기 화학식 X1의 기 또는 하기 화학식 X2의 기이고:
화학식 X1
Figure 112007041336615-PCT00010
화학식 X2
Figure 112007041336615-PCT00011
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬 및 하이드록시 저급 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되되, R1 및 R2는 둘다 모두 수소일 수 없고;
R3, R4, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 치환된 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬설핀일, 저급 알킬설폰일, 아미노설폰일, 사이아노, 나이트로, 카바모일, 저급 알킬카바모일, 저급 알카노일, 아로일, 아릴, 아릴옥시, 아릴 저급 알콕시, 아릴 저급 알켄일, 아릴 저급 알킨일, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 저급 알킬아미노, 치환된 저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 설폰일아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클일옥시, 헤테로사이클일카보닐, 카복실, 저급 알콕시 카보닐 및 치환체
Figure 112007041336615-PCT00012
로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시 저급 알킬, 알콕시 저급 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시알콕시, 할로겐, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬설핀일, 저급 알킬설폰일, 퍼플루오로 저급 알킬, 저급 알카노일, 아로일, 아릴 알킨일, 저급 알킨일 및 저급 알카노일아미노로 구성되는 군으로부터 선택되고;
ⓟ는 산소, 황 및 질소로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 퍼플루오로 저급 알킬, 할로겐, 아릴 저급 알킬, 아릴 또는 아릴 저급 알콕시이다.
상기에서 정의된 바람직한 화학식 I의 화합물은,
X가 하기 화학식 X1의 기 또는 하기 화학식 X2의 기이고:
화학식 X1
Figure 112007041336615-PCT00013
화학식 X2
Figure 112007041336615-PCT00014
R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬 및 하이드록시 저급 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되되, R1 및 R2는 둘다 모두 수소일 수 없고;
R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시 저급 알콕시, 하이드록시, 하이드록시알콕시, 할로겐, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬설핀일, 저급 알킬설폰일, 아미노설폰일, 사이아노, 나이트로, 알카노일, 아로일, 아릴옥시, 아릴 저급 알콕시, 아릴 저급 알켄일, 아릴 저급 알킨일, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 설폰일아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일옥시, 헤테로사이클일카보닐 및 치환체
Figure 112007041336615-PCT00015
로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R5가 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시 저급 알킬, 알콕시 저급 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시알콕시, 할로겐, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬설핀일, 저급 알킬설폰일, 퍼플루오로 저급 알킬, 알카노일, 아로일, 아릴 알킨일, 저급 알킨일 및 저급 알카노일아미노로 구성되는 군으로부터 선택되고;
ⓟ가 산소, 황 및 질소로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리이고;
R8 및 R9가 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 퍼플루오로 저급 알킬, 할로겐, 아릴 저급 알킬, 아릴 또는 아릴 저급 알콕시인, 화합물이다.
본 발명의 바람직한 구체예는 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112007041336615-PCT00016
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기에서 정의된 바와 같다.
R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하 이드록시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬 설폰일 또는 퍼플루오로 저급 알킬인 상기 정의된 바와 같은 화합물이 바람직하다.
R6만이 수소인 화합물이 바람직하다. 다른 바람직한 화합물은 R4, R5 및 R6이 수소인 화합물이다.
다른 바람직한 화합물은 R6, 및 R4 및 R6 중 하나만이 수소인 화합물이다. 이들 화합물 중에서, 수소가 아닌 R4 또는 R6이 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬 설폰일 또는 퍼플루오로 저급 알킬인 화합물이 바람직하다.
본 발명에 따른 다른 바람직한 화합물은 R3 및 R7이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시 저급 알콕시, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시 저급 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬 설폰일 또는 퍼플루오로 저급 알킬인 화합물이다. 더욱 바람직하게는, R3 및 R7이 각각 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시 저급 알콕시, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시 저급 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬 설폰일 또는 퍼플루오로 저급 알킬이다.
다른 바람직한 화합물은 R1 또는 R2가 수소인 화합물이다. 이들 화합물 중에서, 수소가 아닌 R1 또는 R2가 C1 -4 알킬 또는 하이드록시 C1 -3 알킬인 화합물이 바 람직하다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은, R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬 설폰일 또는 퍼플루오로 저급 알킬인 화합물이다. 이들 화합물 중에서, R6만이 수소인 화합물이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 R6, 및 R4 및 R6 중 하나만이 수소인 화합물이다. 이들 화합물 중에서, 수소가 아닌 R4 또는 R6이 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬 설폰일 또는 퍼플루오로 저급 알킬인 화합물이 바람직하다.
다른 바람직한 화합물은 R4, R5 및 R6이 수소인 화합물이다.
수소가 아닌 R1 또는 R2가 C1 -4 알킬 또는 하이드록시 C1 -3 알킬인 상기 정의된 바와 같은 화합물이 바람직하다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은, R3 및 R7이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시 저급 알콕시, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시 저급 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬 설폰일 및 퍼플루오로 저급 알킬인 화합물이며, 더욱 바람직하게는 R3 및 R7이 각각 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시 저급 알콕시, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시 저급 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬 설폰 일 및 퍼플루오로 저급 알킬인 화합물이며, 더욱 더 바람직하게는 R3 및 R7이 염소; 불소; 트라이플루오로메틸; C1 -4 알킬; C1 -3 알킬싸이오; C1 -3 알킬설폰일; C1 -3 알콕시; 하이드록시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 기로 치환된 C1 -3 알콕시인 화합물이다.
바람직하게는, 수소가 아닌 R1 또는 R2는 C1 -4 알킬 또는 하이드록시 C1 -3 알킬이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예는 하기 화학식 2의 구조를 갖는 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112007041336615-PCT00017
상기 식에서,
R1, R2, R8, R9 및 ⓟ는 상기에서 정의된 바와 같다.
바람직하게는, R1 또는 R2가 수소이다. 더욱이, R8 및 R9가 각각 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 퍼플루오로 저급 알킬 또는 할로겐인 화합물이 바람직하다. 바람직하게는, 수소가 아닌 R1 또는 R2가 C1 -4 알킬 또는 하이드록시 C1 -3 알킬 이다.
상기에서 정의된 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
7-(2,5-다이메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
N4-메틸-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민,
N4,N4-다이메틸-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
N4-메틸-7-싸이오펜-2-일-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
N4,N4-다이메틸-7-싸이오펜-2-일-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
N4-메틸-7-o-톨일-퀴나졸린-2,4-다이아민,
N4,N4-다이메틸-7-o-톨일-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-(2,6-다이메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-(2,6-다이메틸-페닐)-N4,N4-다이메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
N4-에틸-7-o-톨일-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
N4,N4-다이에틸-7-o-톨일-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
N4-프로필-7-o-톨일-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
N4,N4-다이프로필-7-o-톨일-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-(2,6-다이메틸-페닐)-N4-에틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-(2,6-다이메틸-페닐)-N4,N4-다이에틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-(2,6-다이메틸-페닐)-N4-프로필-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-(2,6-다이메틸-페닐)-N4,N4-다이프로필-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
N4,N4-다이메틸-7-(2-페녹시-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-(2,6-다이플루오로-페닐)-N4,N4-다이메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-(2-에틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-(2,6-다이메톡시-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
N4-메틸-7-(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-(2,6-다이플루오로-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-(2,6-다이클로로-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-(2-아이소프로필-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-(2-아이소프로필-페닐)-N4,N4-다이메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-(2-에틸-페닐)-N4,N4-다이메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-(2-브로모-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
N4-메틸-7-페닐-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-(2'-브로모-바이페닐-2-일)-4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
N4-메틸-7-o-톨일-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-(2-메톡시-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
2-[아미노-7-(2-에틸설판일-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]에탄올,
N4,N4-다이메틸-7-(2,3,5,6-테트라멘틸-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민,
N4-메틸-7-(2-페녹시-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민,
2-[2-아미노-7-(2,6-다이메틸-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
2-[2-아미노-7-(2-페녹시-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
2-[2-아미노-7-(2,6-다이클로로-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
2-[2-아미노-7-(2,6-다이플루오로-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
2-[2-아미노-7-(2,5-다이플루오로-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
2-[2-아미노-7-(2-플루오로-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
2-[2-아미노-7-(2,3-다이클로로-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
2-(2-아미노-7-o-톨일-퀴나졸린-4-일아미노)-에탄올,
7-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
1-(2-아미노-7-o-톨일-퀴나졸린-4-일아미노)-프로판-2-올,
3-(2-아미노-7-o-톨일-퀴나졸린-4-일아미노)-프로판-1-올,
2-(2-아미노-7-o-톨일-퀴나졸린-4-일아미노)-프로판-1-올,
N4-(2-아미노-에틸)-7-o-톨일-퀴나졸린-2,4-다이아민,
[3-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-페닐]-메탄올 트라이플루오로아세트산 염,
7-(5-아이소프로필-2-메톡시-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로 아세트산 염,
7-(3-아이소프로필-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-(3,5-다이클로로-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-(2-클로로-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-(2,5-다이클로로-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-바이페닐-3-일-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-(2,3-다이클로로-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
2-[2-아미노-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
N4-메틸-7-(2-메틸설판일-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-바이페닐-2-일-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
N4-메틸-7-(3-메틸설판일-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
N4-메틸-7-(4-메틸설판일-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-(3-에톡시-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
3-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-벤조나이트릴 트라이플루오로아세트산 염,
N-[3-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-페닐]-아세트아마이드 트라이플루오로아세트산 염,
2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-벤즈알데하이드,
7-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
N-[3-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-페닐]-메탄설폰아마이드 트라이플루오로아세트산 염,
7-(4-에틸설판일-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-벤조나이트릴,
7-(2-메탄설핀일-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-(2-메탄설폰일-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
2,6-다이메틸-페닐-퀴나졸린-4-일아미노-프로판-2-올 트라이플루오로아세트산 염,
1-[2-아미노-7-(2,6-다이클로로-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-프로판-2-올 트라이플루오로아세트산 염,
2-[2-아미노-7-(2-메틸설판일-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
2-[2-아미노-4-(2-하이드록시-에틸아미노)-퀴나졸린-7-일]-벤조나이트릴,
2-[2-아미노-7-(2-메탄설폰일-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
2-[2-아미노-7-(2-메탄설핀일-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-N-하이드록시-벤즈아마이딘,
N-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-페닐]-메탄설폰아마이드,
7-(2-에틸설판일-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-(2-에탄설폰일-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-6-플루오로-페닐]-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-(2-플루오로-6-피롤리딘-1-일-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
N4-메틸-7-(2-피롤리딘-1-일-6-트라이플루오로메틸-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민,
N4-메틸-7-(2-메틸설판일-6-트라이플루오로메틸-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민,
[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-메틸-페닐]-메탄올,
7-(2-에틸설판일-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-(2-클로로-6-메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-(2,6-다이클로로-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-(3,5-다이플루오로-2-피롤리딘-1-일-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-[2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
N4-메틸-7-[2-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
N4-메틸-7-(2,4,6-트라이플루오로-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
N4-메틸-7-[2,4,6-트라이스-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-[4-클로로-2,3,5,6-테트라키스-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-[4-클로로-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
1-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-5-클로로-페닐]-피페리딘-4-올,
2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-메틸-벤즈아마이드,
2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3,N,N-트라이메틸-벤즈아마이드,
2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3,N-다이메틸-벤즈아마이드,
2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-N-에틸-3-메틸-벤즈아마이드,
7-(4-클로로-2-에톡시-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-(2-에톡시-6-플루오로-4-메톡시-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-(2-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-(2-에톡시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-N,N-다이에틸-3-메틸-벤즈아마이드,
1-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-페닐]-에탄온,
2-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-페닐]-에탄올,
7-(2-플루오로-4,6-다이메톡시-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-[2-(2-메톡시-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-[6-플루오로-4-메톡시-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산,
2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3,N-다이메틸-N-프로필-벤즈아마이드,
2-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐아미노]-에탄올,
[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-페닐]-페닐-메탄온,
N-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-페닐]-아세트아마이드,
7-(2-다이플루오로메톡시-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-메틸-페닐]-피페리딘-1-일-메탄온,
2-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-트라이플루오로메틸-페녹시]-에탄올,
2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-N,N-다이메틸-벤젠설폰아마이드,
2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-벤젠설폰아마이드,
3-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-트라이플루오로메틸-페녹시]-프로판-1,2-다이올,
7-[2-(2-메톡시-에톡시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-[5-플루오로-4-메톡시-3-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아 민,
2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-벤젠설폰아마이드,
N-메틸-2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-벤젠설폰아마이드,
7-[6-플루오로-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-[2-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메톡시)-6-플루오로-페닐]-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 하이드로클로라이드 염,
3-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-플루오로-페녹시]-프로판-1,2-다이올,
2-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-5-플루오로-페녹시]-에탄올,
2-[2-아미노-4-(2-하이드록시-에틸아미노)-퀴나졸린-7-일]-3,N,N-트라이메틸-벤즈아마이드 트라이플루오로아세트산 염,
N-{2-[2-아미노-4-(2-하이드록시-에틸아미노)-퀴나졸린-7-일]-페닐}-메탄설폰아마이드 트라이플루오로아세트산 염,
2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-벤조산 트라이플루오로아세트산 염,
2-(N4-메틸-2,4-다이아미노-퀴나졸린-7-일)-벤즈아마이드,
2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-벤조산 메틸 에스터,
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-(2,6-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
N4-메틸-7-(2-메틸-6-나이트로-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트 산 염,
2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-메틸-벤조산 메틸 에스터,
2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-메틸-벤조산,
[4-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-2-피롤리딘-1-일-페닐]-메탄올 트라이플루오로아세트산 염,
7-(3,5-다이플루오로-2-에톡시-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
2-[2-아미노-7-(2-메틸설판일-6-트라이플루오로메틸-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
2-[2-아미노-7-(2,6-비스-메틸설판일-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
7-(2,6-비스-메틸설판일-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민, 및
7-(2-메탄설폰일-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민.
상기에서 정의된 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
7-(2,5-다이메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
N4-메틸-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민,
N4-메틸-7-o-톨일-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-(2,6-다이메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-(2,6-다이메틸-페닐)-N4,N4-다이메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-(2,6-다이메틸-페닐)-N4-에틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-(2,6-다이메틸-페닐)-N4-프로필-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-(2-에틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-(2,6-다이메톡시-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-(2,6-다이플루오로-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-(2,6-다이클로로-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-(2-아이소프로필-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민
7-(2-브로모-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-(2'-브로모-바이페닐-2-일)-4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
2-[아미노-7-(2-에틸설판일-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]에탄올,
N4-메틸-7-(2-페녹시-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민,
2-[2-아미노-7-(2,6-다이메틸-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
2-[2-아미노-7-(2,6-다이클로로-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
2-[2-아미노-7-(2-플루오로-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
2-(2-아미노-7-o-톨일-퀴나졸린-4-일아미노)-에탄올,
7-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
2-(2-아미노-7-o-톨일-퀴나졸린-4-일아미노)-프로판-1-올,
[3-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-페닐]-메탄올 트라이플루오로아세트산 염,
7-(2-클로로-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-(2,5-다이클로로-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-(2,3-다이클로로-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
2-[2-아미노-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
N4-메틸-7-(2-메틸설판일-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-바이페닐-2-일-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-벤즈알데하이드,
7-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-벤조나이트릴,
7-(2-메탄설핀일-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-(2-메탄설폰일-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
2-[2-아미노-7-(2-메틸설판일-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
2-[2-아미노-7-(2-메탄설폰일-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-N-하이드록시-벤즈아마이딘,
N-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-페닐]-메탄설폰아마이드,
7-(2-에틸설판일-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-(2-에탄설폰일-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-6-플루오로-페닐]-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-(2-플루오로-6-피롤리딘-1-일-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
N4-메틸-7-(2-피롤리딘-1-일-6-트라이플루오로메틸-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민,
N4-메틸-7-(2-메틸설판일-6-트라이플루오로메틸-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민,
[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-메틸-페닐]-메탄올,
7-(2-에틸설판일-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-(2-클로로-6-메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-(2,6-다이클로로-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-메틸-벤즈아마이드,
2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3,N,N-트라이메틸-벤즈아마이드,
2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3,N-다이메틸-벤즈아마이드,
2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-N-에틸-3-메틸-벤즈아마이드,
7-(2-에톡시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-N,N-다이에틸-3-메틸-벤즈아마이드,
1-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-페닐]-에탄온,
2-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-페닐]-에탄올,
2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3,N-다이메틸-N-프로필-벤즈아마이드,
2-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐아미노]- 에탄올,
[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-페닐]-페닐-메탄온,
7-(2-다이플루오로메톡시-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-메틸-페닐]-피페리딘-1-일-메탄온,
2-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-트라이플루오로메틸-페녹시]-에탄올,
2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-N,N-다이메틸-벤젠설폰아마이드,
2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-벤젠설폰아마이드,
3-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-트라이플루오로메틸-페녹시]-프로판-1,2-다이올,
7-[2-(2-메톡시-에톡시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-벤젠설폰아마이드,
N-메틸-2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-벤젠설폰아마이드,
7-[6-플루오로-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-[2-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메톡시)-6-플루오로-페닐]-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 하이드로클로라이드 염,
3-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-플루오로-페녹시]-프로판-1,2-다이올,
2-(N4-메틸-2,4-다이아미노-퀴나졸린-7-일)-벤즈아마이드,
2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-벤조산 메틸 에스터,
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
7-(2,6-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
N4-메틸-7-(2-메틸-6-나이트로-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-메틸-벤조산 메틸 에스터,
2-[2-아미노-7-(2-메틸설판일-6-트라이플루오로메틸-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
2-[2-아미노-7-(2,6-비스-메틸설판일-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
7-(2,6-비스-메틸설판일-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민, 및
7-(2-메탄설폰일-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민.
화학식 I의 화합물 각각이 바람직하며, 이의 생리학적으로 허용되는 염 각각이 바람직하며, 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
화학힉 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 C 원자를 가질 수 있으며, 따라서, 거울상 이성질체 혼합물, 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 광학적으로 순수한 화합물로서 존재할 수 있다.
본 발명에서 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도체화되어 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다.
본 발명은 또한 화학식 II의 화합물과 화학식 A의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 전술된 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112007041336615-PCT00018
(HO)2B-X
상기 식에서,
R1, R2 및 X는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 전술된 방법에 의해 제조되는, 전술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I 및 II의 화합물, 및 화학식 2의 (HO)2B-X는 당해 기술에서 공지된 방법에 의해 또는 하기 기술된 방법 또는 이들과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 다르게 지시되지 않는 한, R1, R2 및 X는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 상기에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한, 특히 PTP-1B 억제제에 의해 조절되는 질환, 특히 높은 혈중 글루코즈 농도와 관련된 질 환, 구체적으로는 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 당뇨병 관련 질환, 내당력 부전(impaired glucose tolerence), 인슐린 감도 부전 또는 비만의 치료 및/또는 예방을 위한 치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한 상술된 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 또한 상기 화학식 I의 화합물을 사람 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, PTP-1B 억제제에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방을 한, 특히 높은 혈중 글루코즈 농도와 관련된 질환, 구체적으로는 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 당뇨병 관련 질환, 내당력 부전, 인슐린 감도 부전 또는 비만의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 PTP-1B 억제제에 의해 조절되는 질환, 특히 높은 혈중 글루코즈 농도와 관련된 질환, 구체적으로는 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 당뇨병 관련 질환, 내당력 부전, 인슐린 감도 부전 또는 비만의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 PTP-1B 억제제에 의해 조절되는 질환, 특히 높은 혈중 글루코즈 농도와 관련된 질환, 구체적으로는 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 당뇨병 관련 질환, 내당력 부전, 인슐린 감도 부전 또는 비만의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 상기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
정맥내, 근육내, 경구 또는 흡입 투여가 바람직한 사용 형태이다. 본 발명의 화합물을 유효량으로 투여하는 용량은 특정 활성 성분의 성질, 환자의 연령과 요건 및 투여 방식에 따라 달라진다. 투여량은 임의의 종래 수단, 예를 들어 투여량-제한 임상 시험으로 측정될 수 있다. 일반적으로 바람직한 투여량은 1일당 약 0.1 내지 20mg/kg 체중이며, 특히 바람직한 투여량은 1일당 0.5 내지 10mg/kg이다.
본 발명은 추가로 약학적 유효량의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약학적 조성물을 포함한다. 상기 조성물은 임의 종래 수단으로 제형화될 수 있다. 정제 또는 과립은 일련의 결합제, 충전제, 담체 또는 희석제를 함유할 수 있다. 예를 들어 액체 조성물은 수-혼화성(water-miscible) 멸균 용액의 형태일 수 있다. 캡슐은 활성 성분 이외에 충전제 또는 증점제를 함유할 수 있다. 또한, 향-개선 첨가제 뿐 아니라 보존제, 안정화제, 수분-보유제 및 유화제로 사용되는 물질 및 삼투압 변화를 위한 염, 완충제 및 기타 첨가제 등이 존재할 수도 있다.
이전에 언급된 담체 물질 및 희석제는 임의 종래 약학적으로 허용되는 유기 또는 무기 물질, 예를 들어, 물, 젤라틴, 락토즈, 전분, 스테아르산 마그네슘, 활석, 아라비아 고무, 폴리알킬렌 글리콜 등을 포함할 수 있다.
경구 단위 투여량 형태, 예컨대 정제 및 캡슐은 본 발명의 화합물 1mg 내지 250mg을 함유하는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물은 임의 종래 수단으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따르면, 본원의 화합물뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용되는 염은 높은 혈중 글루코즈 농도와 연관된 질환의 억제 또는 예방에 유용하다. 본 발명과 관련된 바람직한 징후로는 당뇨병 관련 징후이다.
투여량은 넓은 한계 내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특수한 상황에 따라 개인의 요구에 따라 조절되어야 한다. 경구투여하는 경우, 성인에 대한 투여량 은 화학식 I의 화합물의 1일 당 약 1mg 내지 약 1000mg 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 상기 양에 상응하는 양이다. 일일 투여량은 단일 투여 또는 분획 투여로 투여될 수 있으며, 또한 상기 상한 값은 지시되는 바에 따라 초과될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법은 하기 반응식에 기술되어 있다. 본원의 모든 반응식 및 실시예에서, 모든 탄소 및 헤테로원자가 문자에 의해 구조적으로 도시되거나 결합선에 의해 구조적으로 도시되는 경우 원자가를 적절하게 완결하기 위해 적절한 수의 수소 원자가 수반된다는 것을 이해하여야 한다.
반응식 1은 문헌[하이네스(Hynes, J); 토마직(Tomazic, A); 패리시(Parrish, C); 페쩌(Fetzer, O). Journal of Heterocyclic Chemistry (1991), 28(5), 1357-63]에 기술된 절차에 따라 7-브로모-퀴나졸린-2,4-다이아민의 제조를 도시한 것이다:
Figure 112007041336615-PCT00019
화합물 II: N,N-다이메틸아세트아마이드(150㎖) 중의 4-브로모-2-플루오로벤조나이트릴(I)(5.24g, 26.2mmol) 및 탄산 구아니딘(9.45g, 52.5mmol)의 혼합물을 24시간 동안 150 내지 160℃에서 질소 하에 가열시켰다. 결과의 반응 혼합물을 냉 각시키고, 진공에서 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 물(150㎖)을 상기 황색 고체에 첨가한 후 pH 8 내지 9가 될 때까지 수성 수산화 암모늄(5㎖)을 첨가하였다. 이로 인해 매우 가는 황색 고체가 생성되며, 이것을 물로 세척한 후 에터 및 이어서 n-펜탄으로 세척하여 7-브로모-퀴나졸린-2,4-다이아민(II)(6.18g, 98.7%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.89(d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.38(넓은 s, 2H), 7.33(d, J = 1.95 Hz, 1H), 7.13(dd, J1 = 1.95 Hz, J2= 8.79 Hz, 1H), 6.18 (넓은 s, 2H).
하기 반응식 2는 일반적인 합성 단계를 제공하는 것으로, 이러한 반응 방법의 상세한 설명은 실시예에 기재되어 있다:
Figure 112007041336615-PCT00020
화합물 III: 본 커플링 반응은 통상의 아릴 커플링 방법, 예를들면 스즈키(Suzuki) 커플링 방법: (a) 문헌[스즈키 등, Synth . commun. 1981, 11, 513], (b) 문헌[스즈키, Pure and Appl . Chem. 1985, 57, 1749-1758], (c) 문헌[스즈키 등, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483], (d) 문헌[시에(Shieh) 등, J. Org . Chem. 1992, 57, 379-381], (e) 문헌[마틴(Martin) 등, Acta Chemica Scandinavica. 1993, 47, 513]에 의해 실시될 수 있다.
7-브로모-퀴나졸린-2,4-다이아민(II)의 스즈키 커플링을 실시하는데 사용되는 전형적인 조건은, 25℃ 내지 125℃의 온도 범위에서 2 내지 18시간 동안 수성 에탄올 또는 THF 또는 DMF 또는 에틸렌 글라이콜과 같은 적당한 용매 하에서, 중탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨 또는 수산화 바륨 또는 트라이에틸아민 용액과 같은 수 성 염기 중에서 커플링 파트너로서 상업적으로 입수할 수 있는 아릴 또는 헤테로방향족 붕소산 또는 에스터(예를들면, 여기서 Ar은 아릴로서 정의된다), 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(O) 또는 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]다이클로로-팔라듐(II)과 같은 팔라듐 촉매(2 내지 20mole%)를 사용하여 화합물 III을 수득하는 것을 포함한다. 다르게는, 커플링 반응은 스틸 커플링(Stille coupling) 방법(예를들면 문헌[스틸(Stille) 등, Angew . Chem . Int . Ed . Engl., 1986, 25, 508])을 이용한 통상의 아릴 또는 헤테로방향족 커플링 파트너에 의해 실시될 수 있다.
스틸 반응을 실시하는데 사용되는 통상의 조건은 THF 또는 DMF 또는 에틸렌 글라이콜과 같은 적당한 무수 용매 하에, 25℃ 내지 125℃의 온도 범위에서 2 내지 18시간 동안, 커플링 파트너로서의 오가노스태난(organostannane), 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(O) 또는 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]다이클로로-팔라듐(II)과 같은 팔라듐 촉매(2 내지 20mole%) 및 불화 칼륨 또는 염화 리튬과 같은 염을 사용하여 화합물 III을 수득하는 것을 포함한다.
화합물 IV : 이어서, 화합물 III을 -50℃ 내지 실온에서 적당한 염기, 예컨대 수소화 나트륨 및 다양한 할로겐화물(예, R1Br, R2Br, R3Br 또는 R1I, R2I, R3I; 여기서, R1, R2, R3는 상기에서 정의된 바와 같다)로 알킬화시켜 단일, 이중 또는 삼중 치환된 화합물 IV를 수득한다. 알킬화는 사용된 할로겐화물의 당량을 적절하게 선택함으로써 제어될 수 있다. 하기 반응식 3은 또 다른 일반적인 합성 단계를 제시하는 것으로, 반응식에 기재된 방법의 상세한 설명은 실시예에 제공되어 있다.
Figure 112007041336615-PCT00021
화합물 V: 5ℓ의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 7-브로모-퀴나졸린-2,4-다이아민(II)(292.9g, 1225mmol), 및 이어서 2-메톡시에탄올(600㎖) 및 수산화 나트륨 용액(294g, 7350mmol)을 탈 이온수(1.84ℓ) 중에서 충전시켰다. 혼합물을 3시간 동안 환류시키면, 암모니아가 계속 방출된다. 황색 반응 용액을 65℃로 밤새 천천히 냉각시켜 임의의 갑작스런 용융을 피하였다. 결과의 반응을 중성화시킨 후, 빙욕 냉각 하에 12N의 HCl(약 550㎖)을 적하하여 pH를 5.5로 산성화시키고, 백색 고체 케이크를 여과에 의해 캔버스 필터 패드 상에 수거하였다. 고체 케이크를 약 2ℓ의 탈이온수로 세정하고 25토르(torr)의 60℃에서 천천히 질소를 배기시키면서 밤새 무수 흡입시켜 2-아미노-7-브로모-퀴나졸린-4-올(V)(287.14g, 96%)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.16(넓은 s, 1H), 7.74(d, J = 8.38 Hz, 1H), 7.73(d, J = 1.65 Hz, 1H), 7.18(dd, J1 = 8.38 Hz, J2 = 1.65 Hz, 1H), 6.73(넓은 s, 1H), 7.33(d, J = 1.95 Hz, 1H), 7.13(dd, J1 = 1.95 Hz, J2 = 8.79 Hz, 1H), 6.18(넓은 s, 2H).
화합물 VI: 전형적인 빌스마이어(Vilsmeier) 염화 조건은 달루게(Daluge) 등의 미국 특허 제 5,917,042 호에 기술된 바에 따라 실시된다.
2-아미노-퀴나졸린-4-올의 빌스마이어 염화 반응은 톨루엔, 클로로알켄 또는클로로알칸과 같은 불활성 용매 중에서 실시될 수 있다. 이러한 염화 반응은 0℃ 내지 100℃에서 실시될 수 있다. 반응 시간은 전형적으로 12 내지 48시간이다. 구비된 3ℓ의 3목 둥근 바닥 플라스크에 2-아미노-7-브로모-퀴나졸린-4-올(V) (33.60g, 140mmol), 클로로폼(1.5ℓ) 및 클로로 메틸렌다이메틸이미늄 클로라이드(58.51g, 448mmol, 3.2 당량)를 충전시키고, N2하에 환류하면서 가온시켰다. 약 1시간 후에 현탁액은 황색 용액이 되며, 이것을 16시간 동안 교반하면서 환류시키며, 이때 방출된 HCl 가스는 HCl 스크루버(scrubber)에 통과시켰다. 결과의 짙은 현탁액을 5℃ 미만으로 냉각시키고, 800㎖의 얼음-물을 첨가하였다. 고체 탄산 나트륨 일수화물을 pH가 약 8에 도달할 때까지 천천히 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 유기층을 물(2 x 400㎖) 및 이어서 염수(400㎖)로 세척하였다. 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과시킨 후, 진공에서 농축시켜 N'-(7-브로모-4-클로로-퀴나졸린-2-일)-N,N-다이메틸-폼아마이딘(Vl)을 오렌지색 고체로서 수득하였다(49.7g).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.82(s, 1H), 7.89(d, J = 1.78 Hz, 1H), 7.94(d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.48(dd, J1 = 8.79 Hz, J2 = 1.78 Hz, 1H), 3.22(s, 3H), 3.21(s, 3H).
6N 염산 또는 85%의 인산으로 pH 6으로 조정된 1.5M KH2PO4의 용액을 N'-(7-브로모-4-클로로-퀴나졸린-2-일)-N,N-다이메틸-폼아마이딘(VI)에 용액의 pH가 약 3이 될 때까지 첨가하고, 결과의 반응 혼합물을 실온에서 24시간 내지 48시간 동안 N'-(7-브로모-4-클로로-퀴나졸린-2-일)-N,N-다이메틸-폼아마이딘(VI)이 N-(7-브로모-4-클로로-퀴나졸린-2-일)-폼아마이드(VIl)로 가수분해될 때까지 교반시켰다.
이러한 단일 또는 이중 치환된 7-브로모-N4-알킬-퀴나졸린-1,3-다이아민(VII)은, 중간물질 N-(7-브로모-4-클로로-퀴나졸린-2-일)-폼아마이드(VII)로부터 에탄올, 아이소프로판올, n-프로판올, n-뷰탄올과 같은 환류 용매 하의 과량의 아민(예, R1R2NH; 여기서 R1 및 R2은 상기에서 정의된 바와 같다)으로의 환류 및 달루 게 등의 미국 특허 제 5,917,042 호에 기슬된 바와 유사한 반응을 사용하여 직접적으로 합성될 수 있다.
화합물 IV: 본 커플링 반응은 통상의 아릴 커플링 방법, 예를들면 스즈키 커플링 방법: (a) 문헌[(스즈키 등, Synth . commun. 1981, 11, 513], (b) 문헌[스즈키, Pure and Appl . Chem. 1985, 57, 1749-1758], (c) 문헌[스즈키 등, Chem . Rev. 1995, 95, 2457-2483], (d) 문헌[시에 등, J. Org . Chem. 1992, 57, 379-381], (e) 문헌[마틴(Martin) 등, Acta Chemica Scandinavica. 1993, 47, 513]에 의해 실시될 수 있다.
7-브로모-N4-알킬-퀴나졸린-1,3-다이아민(VIII)의 스즈키 커플링을 실시하는데 사용되는 전형적인 조건은, 25℃ 내지 125℃의 온도 범위에서 2 내지 18시간 동안 수성 에탄올 또는 THF 또는 DMF 또는 에틸렌 글라이콜과 같은 적당한 용매 하에서, 중탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨 또는 수산화 바륨 또는 트라이에틸아민 용액과 같은 수성 염기 중에서 커플링 파트너로서 상업적으로 입수할 수 있는 아릴 또는 헤테로방향족 붕소산 또는 에스터(예를들면, 여기서 Ar은 아릴로서 정의된다), 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(O) 또는 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]다이클로로-팔라듐(II)과 같은 팔라듐 촉매(2 내지 20mole%)를 사용하여 7-아릴 치환된 N4-알킬-퀴나졸린-1,3-다이아민(IV)을 수득하는 것을 포함한다.
다르게는, 커플링 반응은 스틸 커플링 방법(예를들면 문헌[스틸 등, Angew . Chem. Int . Ed . Engl., 1986, 25, 508])을 이용한 통상의 아릴 또는 헤테로방향족 커플링 파트너에 의해 실시될 수 있다.
스틸 반응을 실시하는데 사용되는 전형적인 조건은, THF 또는 DMF 또는 에틸렌 글라이콜과 같은 적당한 무수 용매 하에, 25℃ 내지 125℃의 온도 범위에서 2 내지 18시간 동안, 커플링 파트너로서의 오가노스태난, 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(O) 또는 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]다이클로로-팔라듐(II)과 같은 팔라듐 촉매(2 내지 20mole%) 및 불화 칼륨 또는 염화 리튬과 같은 염을 사용하여 6-아릴 치환된 7-아릴 치환된 N4-알킬-퀴나졸린-1,3-다이아민(IV)을 수득하는 것을 포함한다.
하기 반응식 4는 스즈키, 스틸 또는 반응식 7에 기재된 바와 같은 다른 전이 금속 촉매화 커플링에 대한 커플링 파트너로서 사용하는, 적절한 치환된 브로모 아릴(X)을 합성하는 방식 중 하나를 제시한 것이다.
Figure 112007041336615-PCT00022
적절하게 치환된 브로모 아릴(X)(여기서, A는 수소, 할로겐 또는 단일 또는 이중 또는 삼중 또는 사중치환된 알킬 또는 알콕시이며, G는 알콕시, 환식 또는 비환식 아민이다)은, 상업적으로 입수할 수 있는 브로모 벤젠(IX)(여기서, A는 수소, 할로겐 또는 단일 또는 이중 또는 삼중 또는 사중치환된 알킬 또는 알콕시이며, Z는 단일 또는 이중 또는 삼중 또는 사중 플루오로 치환된 화합물이다)로부터, 25℃ 내지 125℃의 온도에서 2 내지 18시간 동안 THF, DMF 또는 DMSO와 같은 적합한 무 수 용매 또는 무용매 중에서, 탄산 칼륨, 탄산 세슘 또는 수소화 나트륨과 같은 염기를 사용하여 통상의 불화물 치환 방법을 이용하는 아민 또는 알콕시에 의한 불화물 이온의 치환을 통해 제조될 수 있다. 불화물 치환 반응은 (a) 문헌[브라소브(Vlasov), J. Fluorine Chem. 1993, 61, 193], (b) 문헌[클락(Clark), Chem . Rev. 1980, 80, 429], (c) 문헌[야코브손(Yakobson) 등, Synthesis. 1983, 169]에 의해 리뷰된 절차 및 상기 리뷰에서 인용된 참고 문헌의 절차에 따라 실시되며, 이때 화합물 IX가 다수의 F를 갖는 경우, 단일 또는 이중 또는 삼중 또는 사중 치환된 생성물이 수득될 수 있다.
하기 반응식 5는 스즈키, 스틸 또는 반응식 7에 기재된 바와 같은 다른 전이 금속 촉매화 커플링에 대한 커플링 파트너로서 이용하는, 적절한 2,6-헤테로 이작용성 할로 아릴(XII)을 합성하는 방식 중 하나를 제시하는 것이다.
Figure 112007041336615-PCT00023
적절하게 치환된 2,6-헤테로 이작용성 할로 아릴(XII)(여기서, E는 브로모 또는 요오도이며, F는 수소, 할로겐 또는 단일 또는 이중 또는 삼중 또는 사중 치환된 알킬, 알콕시 또는 싸이오 알콕시이며, H는 싸이오 알콕시, 알콕시, 환식 또는 비환식 아민이다)은, 상업적으로 입수할 수 있는 아닐린(IX)(여기서, A는 수소, 할로겐 또는 단일 또는 이중 또는 삼중 또는 사중 치환된 알킬 또는 알콕시이며, Z 는 단일 또는 이중 또는 삼중 또는 사중 플루오로 치환된 화합물이다)으로부터 아닐린의 각각의 할로겐으로의 다이아조화를 통해 제조될 수 있다. 2,6-헤테로 이작용성 할로 아릴(XII)의 다단계 합성은 문헌[시엔코우스카(Sienkowska M), 베닌(Benin V), 카스진키(Kaszynki) Tetrahedron 2000, 56, 1675] 및 상기 문헌에 인용된 참고 문헌의 절차에 따라 정확하게 실시되었다.
하기 반응식 6은 스즈키, 스틸 또는 반응식 7에 기재된 바와 같은 다른 전이 금속 촉매화 커플링에 대한 커플링 파트너로서 이용하는, 적절한 2,6 이작용성 할로 아릴(XII)을 합성하는 방식 중 하나를 제시하는 것이다.
Figure 112007041336615-PCT00024
적절하게 치환된 2,6 이작용성 할로 아릴(XIII)(여기서, E는 브로모 또는 요오도이며, A는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 트라이플루오로 알킬, 저급 알콕시, 싸이오 알콕시, 사이아노 또는 나이트로이다)은 상업적으로 입수할 수 있는 2,6 이작용성 벤조산(XI)으로부터 하기 기술된 문헌의 절차에 따라 합성될 수 있다:
카복실산의 에스터화에 대한 표준 문헌 절차: 문헌[스미스(Smith, M.); 마치(March, J.); Advanced Organic Chemistry, Wiley-lnterscience: NY, 2001, pp. 484-491] 및 상기 문헌에 인용된 참고 문헌 참조.
카복실산의 아미노화에 대한 표준 문헌 절차: 문헌[스미스; 마치; Advanced Organic Chemistry, Wiley-lnterscience: NY, 2001, pp. 508-515] 및 상기 문헌에 인용된 참고 문헌 참조.
카복실산으로부터 알데하이드에 대한 표준 문헌 절차: 문헌[스미스; 마치; Advanced Organic Chemistry, Wiley-lnterscience: NY, 2001, pp. 553-554] 및 상기 문헌에 인용된 참고 문헌 참조.
케톤에 대한 표준 문헌 절차: 문헌[스미스; 마치; Advanced Organic Chemistry, Wiley-lnterscience: NY, 2001, pp. 1678-1680] 및 상기 문헌에 인용된 참고 문헌 참조.
상업적으로 입수할 수 없는 2,6 이작용성 벤조산(XI)은 (a) 문헌[허스티(Huszthy, P); 콘토스(Kontos, Z); 버메스(Vermes, B); 핀터(Pinter, A.) Tetrahedron (2001), 57, 4967-4975], (b) 문헌[데니(Denny, W. A); 아트웰(Atwell, G. J); 레우캐슬(Rewcastle, G. W); 배글레이(Baguley, B. C.) J. Med . Chem. 1987, 30, 658-63], (C) 문헌[레우캐슬(Rewcastle, G. W); 데니(Denny, W. A.) Synthesis 1985, 2, 217-30], (d) 문헌[아트웰(Atwell, G. J); 레우캐슬(Rewcastle, G. W); 배글레이(Baguley, B. C); 데니(Denny, W. A.) J. Med . Chem. 1990, 33, 1375-9], (e) 문헌[몬긴(Mongin, F); 데스폰즈(Desponds, O); 슐로서(Shlosser, M.) Tetrahedron Lett. 1996, 37, 2767-70]에 기술된 문헌 절차에 따라 제조된다.
하기 반응식 7은 스즈키 또는 스틸 커플링을 통해 브로모 아릴(X) 또는 2,6-헤테로 이작용성 할로 아릴(XII) 또는 2,6 이작용성 할로 아릴(XIII)로부터 N4-알 킬-퀴나졸린-1,3-다이아민(IV)을 제조하는 또 다른 가능한 방법을 제시한 것이다.
Figure 112007041336615-PCT00025
오가노스태난(XIIIa)은, 2 내지 18시간 동안 25 내지 125℃의 온도 하에 THF 또는 DMF 또는 에틸렌 글라이콜과 같은 적합한 무수 용매 중에서 단일 또는 이중 치환된 7-브로모-N4-알킬-퀴나졸린-1,3-다이아민(VIII)을 이의 커플링 파트너 비스(트리이뷰틸 틴), 팔라듐 촉매(2 내지 20 몰%)(예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)), 염(예컨대, 불화 칼륨 또는 염화 리튬)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
적절하게 상업적으로 입수할 수 있는 치환된 브로모 아릴(X), (XII), (XIII)(또는 반응식 4 내지 6에 기술된 절차에 따라 제조됨)은 이어서 커플링 반응을 통해 오가노스태난(XIIIa)에 결합되고, 이것은 스틸 커플링 방법, 예를들면, 문헌[스틸 등, Angew . Chem . Int . Ed . Engl., 1986, 25, 508]에 기술된 방법을 사용하여 통상의 아릴 또는 헤테로방향족 커플링 파트너에 의해 실시될 수 있다.
스틸 반응을 실시하는데 사용되는 전형적인 조건은 THF 또는 DMF 또는 에틸렌 글라이콜과 같은 적당한 무수 용매 하에, 25℃ 내지 125℃의 온도 범위에서 2 내지 18시간 동안, 커플링 파트너로서의 오가노스태난, 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(O) 또는 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]다이클로로-팔라듐(II)과 같은 팔라듐 촉매(2 내지 20mole%) 및 불화 칼륨 또는 염화 리튬과 같은 염을 사용하여 6-아릴 치환된 7-아릴 치환된 N4-알킬-퀴나졸린-1,3-다이아민(IV)을 수득하는 것을 포함한다.
다르게는, 아릴[1,3,2]다이옥사보로란(XIV)은, 예를들면 (a) 문헌[(스즈키 등, Synth . commun. 1981, 11, 513], (b) 문헌[스즈키, Pure and Appl . Chem. 1985, 57, 1749-1758], (c) 문헌[스즈키 등, Chem . Rev. 1995, 95, 2457-2483], (d) 문헌[시에 등, J. Org . Chem. 1992, 57, 379-381], (e) 문헌[마틴(Martin) 등, Acta Chemica Scandinavica. 1993, 47, 513]에서와 같이, 2 내지 18시간 동안 25 내지 125℃의 온도 하에 THF 또는 DMF 또는 에틸렌 글라이콜과 같은 적합한 무수 용매 중에서 단일 또는 이중 치환된 7-브로모-N4-알킬-퀴나졸린-1,3-다이아민(VIII)을 이의 커플링 파트너 비스(피나콜라토)다이보란, 팔라듐 촉매(2 내지 20 몰%)(예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)), 염(예컨대, 불화 칼륨 또는 염화 리튬)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
적절하게 상업적으로 입수할 수 있는 치환된 브로모 아릴(X), (XII), (XIII)(또는 반응식 4 내지 6에 기술된 절차에 따라 제조됨)은 이어서 스즈키 커플링 방법; 예를들면 (a) 문헌[(스즈키 등, Synth . commun. 1981, 11, 513], (b) 문 헌[스즈키, Pure and Appl . Chem. 1985, 57, 1749-1758], (c) 문헌[스즈키 등, Chem . Rev. 1995, 95, 2457-2483], (d) 문헌[시에 등, J. Org . Chem. 1992, 57, 379-381], (e) 문헌[마틴(Martin) 등, Acta Chemica Scandinavica. 1993, 47, 513]을 이용하는 커플링 반응을 통해 아릴[1,3,2]다이옥사보로란(XIV)에 결합될 수 있다.
하기 실시예에서, 최종 조성물은 유리 염기로서 정제되거나, 또는 TFA 구배를 사용하는 역상 HPLC를 이용하여 트라이플루오로아세트산 염으로서 제조되었다.
실시예 1
Figure 112007041336615-PCT00026
반응식 2에 기재된 바와 같이, 에탄올(25㎖) 및 에틸렌 글라이콜 다이메틸 에터(25㎖) 중의 7-브로모-퀴나졸린-2,4-다이아민(II)(0.69g, 2.886mmol)의 용액을 질소 하에 실온에서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(O)(0.71g, 0.614mmol), 수성 포화 탄산 나트륨 용액(6.0㎖) 및 2,5-다이메틸페닐 붕소산(0.86g, 5.73mmol)과 혼합하였다. 결과의 반응 혼합물을 1½시간 동안 85℃에서 가열시켰다. 이어서, 반응을 냉각시키고, 물로 희석한 후, 95:5:0.5 메틸렌 클로 라이드:메탄올:수성 수산화 암모늄을 사용하여 추출하였다(3 x 100㎖). 결과의 조합된 유기 층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 농축시켰다. 95:5:0.5 메틸렌 클로라이드:메탄올:수성 수산화 암모늄에 패킹된 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피하여 7-(2,5-다이메틸-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민(614.2mg, 80.5%)을 명갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.99(d, J = 8.79 Hz, 1H ), 7.30(넓은 s, 2H), 7.18(d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.09(d, J = 7.82, 1H), 7.06(넓은 s, 2H), 6.95(dd, J1 = 1.95, J2 = 8.79, 1H), 6.02(넓은 s, 2H), 2.30(s, 3H), 2.19(s, 3H).
무수 N,N-다이메틸폼아마이드(15㎖) 중의 7-(2,5-다이메틸-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민(510mg, 1.929mmol) 및 요오도메탄(0.11㎖, 1.767mmol)의 용액을 -5℃에서 질소 하에 교반시키고, 약한 가스 방출을 초래하는 오일 분산액(350mg, 8.75mmol) 중에서 60%의 수소화 나트륨으로 처리하였다. 결과의 혼합물을 물에 붓고, 9/1 메틸렌 클로라이드/메탄올 용액으로 추출하였다. 플래시 크로마토그래피(머크(Merck) 실리카겔 60, 230-400 메시, 9:1 메틸렌 클로라이드/메탄올)하여 7-(2,5-다이메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민(61.1mg, 11.4%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.94(d, J = 8.79 Hz, 1H ), 7.91(넓은 q, J = 3.91 Hz, 1H), 7.18(d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.08(m, 3H), 6.97(dd, J1 = 1.95 Hz, J2 = 7.82 Hz, 1H), 6.10(넓은 s, 2H), 2.96(d, J = 3.91 Hz, 3H), 2.30(s, 3H), 2.19(s, 3H).
유사한 방식에 따라, 실시예 2 내지 29의 화합물을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 2
Figure 112007041336615-PCT00027
7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 N4-메틸-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민을 회백색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C16H13F3N4(M+)에 대한 계산치 318.1092, 실측치 318.1078.
실시예 3
Figure 112007041336615-PCT00028
7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 N4,N4-다이메틸-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트 산 염을 백색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C17H15F3N4(M+)에 대한 계산치 332.1249, 실측치 332.1240.
실시예 4
Figure 112007041336615-PCT00029
7-싸이오펜-2-일-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 N4-메틸-7-싸이오펜-2-일-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 백색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C13H12N4S(M+)에 대한 계산치 256.0782, 실측치 256.0790.
실시예 5
Figure 112007041336615-PCT00030
7-싸이오펜-2-일-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 N4,N4-다이메틸-7-싸이오펜-2-일-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 백색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C14H14N4S(M+)에 대한 계산치 270.0939, 실측치 270.0937.
실시예 6
Figure 112007041336615-PCT00031
7-o-톨일-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 N4-메틸-7-o-톨일-퀴나졸린-2,4-다이아민을 백색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C16H16N4(M+)에 대한 계산치 264.1375, 실측치 264.1374.
다르게는, 반응식 3에 따라, 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(90㎖) 중의 7-브로모-퀴나졸린-2,4-다이아민(II)(4.02g, 16.81mmol) 및 요오도메탄(0.95㎖, 15.26mmol)의 용액을 -5℃에서 질소 하에 교반시키고 약한 가스 방출을 초래하는 오일 분산액(3.1g, 77.50mmol) 중에서 60% 수소화 나트륨으로 처리하였다. 결과의 혼합물을 물에 붓고, 9/1 메틸렌 클로라이드/메탄올 용액으로 추출하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230-400 메시, 9:1 메틸렌 클로라이드/메탄올)하여 7-브로모-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민(XIII)(1.43g, 33.6%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.99(넓은 q, J = 3.91 Hz, 1H), 7.84(d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.33(d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.15(dd, J1 = 1.96 Hz, J2 = 8.79 Hz, 1H), 6.30(넓은 s, 2H), 2.92(d, J = 4.88 Hz, 3H).
Figure 112007041336615-PCT00032
다르게는, 7-브로모-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민(IX)을 반응식 3에 기재한 바에 따라 제조하였다.
상기에서와 같이 구비된 2ℓ 3목 둥근 바닥 플라스크(RBF)를 2-아미노-7-브로모-퀴나졸린-4-올(V)(72g, 300mmol), 클로로메틸렌-다이메틸이미늄 클로라이드(117.6g, 900mmol) 및 무수 CHCl3(900㎖)로 충전시키고, 25시간 동안 환류시켰다. 짙은 오렌지색 혼합물을 진공에서 건조 시까지 농축시킨 후, 85% 인산으로 pH 6으로 조정된 1.5M KH2PO4(600㎖)을 첨가하였다. 첨가 후, 용액의 pH은 약 3이었으며, 이것을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물의 TLC 분석으로 여전히 상당한 중간물질이 있음을 확인할 수 있으며, 따라서 상기 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가온시킨 후, 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물의 pH를 포화 수성 NaHCO3 용액을 사용하여 6으로 조정하고, 고체를 여과에 의해 수거한 후, 물로 세정하였다. 축축한 고체를 물 중에서 THF(400㎖) 및 40% 메틸아민(200㎖)과 조합시킨 후, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 처음에는, 대부분의 고체가 용액으로 되었으며, 이 후 반응은 빠르게 점착성을 갖게 되었다. 결과의 반응 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가 온시켰다. 이어서, 반응을 진공에서 무수 슬러리로 농축시킨 후, 고체를 여과에 의해 수거하였다. 고체를 600㎖의 아세톤/메탄올 혼합물과 함께 비등시킨 후, 고체를 여과에 의해 수거하였다. 여액을 진공에서 건조 시까지 농축시켰다. 잔유물(약 70g)을 THF에 용해시킨 후, 87g의 실리카겔 60(230 내지 400 메시)을 첨가하고, 이어서 진공에서 건조 시까지 농축시켰다. 잔유물을 CH2Cl2로 슬러리시키고 CH2Cl2로 패킹된 517g의 실리카겔 60(230-400 메시) 칼럼의 상부에 적용시켰다. 칼럼을 메틸렌 클로라이드 및 이어서 1% NEt3를 함유한 THF 중의 10%, 20%, 25%, 40% 메틸렌 클로라이드로 용출시켜 7-브로모-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민(XIII)(35.44g, 46.7%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.99(넓은 q, J = 3.91 Hz, 1H), 7.84(d, J= 8.79 Hz, 1H), 7.33(d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.15(dd, J1 = 1.96 Hz, J2 = 8.79 Hz, 1H), 6.30(넓은 s, 2H), 2.92(d, J = 4.88 Hz, 3H).
7-브로모-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민(XIII)(4.35g, 17.19mmol), 에탄올(80㎖), 에틸렌 글라이콜 다이메틸 에터(80㎖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(4.37g, 3.782mmol), 수성 포화 탄산 나트륨 용액(30㎖) 및 2-톨일붕소산(4.09g, 30.08mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 이어서, 결과의 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시킨 후, 90:10:1 메틸렌 클로라이드:메탄올:수산화 암모늄으로 추출하였다(3 x 200㎖). 조합된 유기 층을 무수 황산 나 트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 실리카겔(5gm)을 첨가하고 농축시켰다. 95:5:0.5 메틸렌 클로라이드:메탄올:수산화 암모늄으로 패킹되고 동일하게 용출되는 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N4-메틸-7-o-톨일-퀴나졸린-2,4-다이아민(3.54g, 77.9%)을 회백색 거품으로서 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.95(d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.93(넓은 q, J= 4.89, 1H), 7.27(m, 4 H), 7.08(d, J = 1.95 Hz, 1H), 6.99(dd, J1 = 1.95 Hz, J2 = 7.82 Hz, 1H), 6.14(넓은 s, 2H), 2.96(d, J = 4.88 Hz, 3H), 2.25(s, 3H).
실시예 7
Figure 112007041336615-PCT00033
7-o-톨일-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 N4,N4-다이메틸-7-o-톨일-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 백색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C17H18N4(M+)에 대한 계산치 278.1531, 실측치 278.1531.
실시예 8
Figure 112007041336615-PCT00034
7-(2,6-다이메틸-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 7-(2,6-다이메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민을 회백색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C17H18N4(M+)에 대한 계산치 278.1531, 실측치 278.1528.
실시예 9
Figure 112007041336615-PCT00035
7-(2,6-다이메틸-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 7-(2,6-다이메틸-페닐)-N4,N4-다이메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민을 백색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C18H20N4(M+)에 대한 계산치 292.1688, 실측치 292.1692.
실시예 10
Figure 112007041336615-PCT00036
7-o-톨일-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 N4-에틸-7-o-톨일-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 회백색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C17H18N4(M+)에 대한 계산치 278.1531, 실측치 278.1531.
실시예 11
Figure 112007041336615-PCT00037
7-o-톨일-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 N4,N4-다이에틸-7-o-톨일-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 회백색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C19H22N4(M+)에 대한 계산치 306.1844, 실측치 306.1838.
실시예 12
Figure 112007041336615-PCT00038
7-o톨일-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 N4-프로필-7-o-톨일-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 회백색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C18H20N4(M+)에 대한 계산치 292.1688, 실측치 292.1681.
실시예 13
Figure 112007041336615-PCT00039
7-o-톨일-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 N4,N4-다이프로필-7-o-톨일-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 황갈색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C21H26N4(M+)에 대한 계산치 334.2157, 실측치 334.2150.
실시예 14
Figure 112007041336615-PCT00040
7-(2,6-다이메틸-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 7-(2,6-다이메틸-페닐)-N4-에틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 백색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C18H20N4(M+)에 대한 계산치 292.1688, 실측치 292.1691.
실시예 15
Figure 112007041336615-PCT00041
7-(2,6-다이메틸-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 7-(2,6-다이메틸-페닐)-N4,N4-다이에틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 백색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C20H24N4(M+)에 대한 계산치 320.2001, 실측치 320.2007.
실시예 16
Figure 112007041336615-PCT00042
7-(2,6-다이메틸-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 7-(2,6-다이메틸-페닐)-N4-프로필-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 백색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C19H22N4(M+)에 대한 계산치 306.1844, 실측치 306.1838.
실시예 17
Figure 112007041336615-PCT00043
7-(2,6-다이메틸-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 7-(2,6-다이메틸-페닐)-N4,N4-다이프로필-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 백색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C22H28N4(M+)에 대한 계산치 348.2314, 실측치 348.2317.
실시예 18
Figure 112007041336615-PCT00044
7-(2-페녹시-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 N4,N4-다이메틸-7-(2-페녹시-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민을 회백색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C22H20N4O(M+)에 대한 계산치 356.1639, 실측치 356.1637.
실시예 19
Figure 112007041336615-PCT00045
7-(2,6-다이플루오로-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 7-(2,6-다이플루오로-페닐)-N4,N4-다이메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민을 명황색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C16H14F2N4(M+)에 대한 계산치 300.1186, 실측치 300.1185.
실시예 20
Figure 112007041336615-PCT00046
7-(2-에틸-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 7-(2-에틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민을 회백색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C17H18N4(M+)에 대한 계산치 278.1531, 실측치 278.1530.
실시예 21
Figure 112007041336615-PCT00047
7-(2,6-다이메톡시-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 7-(2,6-다이메톡시-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민을 황갈색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C17H18N4O2(M+)에 대한 계산치 310.1430, 실측치 310.1429.
실시예 22
Figure 112007041336615-PCT00048
반응식 6에 기술된 바에 따라, N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민 및 4-요오도-1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸로부터 스틸 커플링을 사용하여 N4-메틸-7-(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴나졸린-2,4-다이아민을 회백색 고체로서 제조하였다; LRMS, C15H18N6(M+H)+(m/z에서) = 283.
실시예 23
Figure 112007041336615-PCT00049
7-(2,6-다이플루오로-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 7-(2,6-다이플루오로-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민을 담황색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C15H12F2N4(M+)에 대한 계산치 286.1030, 실측치 286.1034.
실시예 24
Figure 112007041336615-PCT00050
7-(2,6-다이클로로-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 7-(2,6-다이클로로-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민을 담황색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C15H12Cl2N4(M+)에 대한 계산치 318.0439, 실측치 318.0436.
실시예 25
Figure 112007041336615-PCT00051
7-(2-아이소프로필-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 7-(2-아이소프로필-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민을 회백색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C18H20N4(M+)에 대한 계산치 292.1688, 실측치 292.1689.
실시예 26
Figure 112007041336615-PCT00052
7-(2-아이소프로필-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 7-(2-아이소프로필-페닐)-N4,N4-다이메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민을 회백색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C19H22N4(M+)에 대한 계산치 306.1844, 실측치 306.1845.
실시예 27
Figure 112007041336615-PCT00053
7-(2-에틸-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 7-(2-에틸-페닐)-N4,N4-다이메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민을 명황색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C18H20N4(M+)에 대한 계산치 292.1688, 실측치 292.1680.
실시예 28
Figure 112007041336615-PCT00054
7-브로모-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 및 2-브로모-페닐 붕소산으로부터 7-(2-브로모-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민을 회백색 고체로서 제조하였다; EI-LRMS, C15H13BrN4(M+H)+(m/z에서) = 330.
실시예 29
Figure 112007041336615-PCT00055
7-브로모-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 및 2-페닐 붕소산으로부터 N4-메틸-7-페닐-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 백색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C15H14N4(M+)에 대한 계산치 250.1218, 실측치 250.1215.
실시예 30
Figure 112007041336615-PCT00056
7-브로모-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 및 2-브로모-페닐 붕소산으로부터 7-(2'-브로모-바이페닐-2-일)-4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민을 회백색 고체로서 제조하였다; EI-LRMS, C21H17BrN4(M+H)+(m/z에서) = 406.
실시예 31
Figure 112007041336615-PCT00057
상기에서와 같이 구비된 2ℓ 3목 둥근 바닥 플라스크에, 반응식 3에 기술된 바에 따라 제조된 2-아미노-7-브로모-퀴나졸린-4-올(V)(72g, 300mmol), 클로로메틸렌-다이메틸이미늄 클로라이드(117.6g, 900mmol) 및 무수 CHCl3(900㎖)를 충전시키고, 25시간 동안 환류시켰다. 짙은 오렌지색 혼합물을 진공에서 건조 시까지 농축시킨 후, 85% 인산으로 pH 6으로 조정된 1.5M KH2PO4(600㎖)을 첨가하였다. 첨가 후, 용액의 pH은 약 3이었으며, 이것을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물의 TLC 분석으로 여전히 상당한 중간물질이 있음을 확인할 수 있으며, 따라서 상기 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가온시킨 후, 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물의 pH를 포화 수성 NaHCO3 용액을 사용하여 6으로 조정하고, 고체를 여과에 의해 수거한 후, 물로 세정하였다. 축축한 고체를 물 중에서 THF(400㎖) 및 40% 메틸아민(200㎖)과 조합시킨 후, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 처음에는, 대부분의 고체가 용액으로 되었으며, 이 후 반응은 빠르게 점착성을 갖게 되었다. 결과의 반응 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가온시켰다. 이어서, 반응을 진공에서 무수 슬러리로 농축시킨 후, 고체를 여과에 의해 수거하였다. 고체를 600㎖의 아세톤/메탄올 혼합물과 함께 비등시킨 후, 고체를 여과에 의해 수거하였다. 여액을 진공에서 건조 시까지 농축시켰다. 잔유물(약 70g)을 THF에 용해시킨 후, 87g의 실리카겔 60(230 내지 400 메시)을 첨가하고, 이어서 진공에서 건조 시까지 농축시켰다. 잔유물을 CH2Cl2로 슬러리시키고 CH2Cl2로 패킹된 517g의 실리카겔 60(230-400 메시) 칼럼의 상부에 적용시켰다. 메틸렌 클로라이드 및 이어서 1% 트라이에틸아민을 함유한 THF 중의 10%, 20%, 25%, 40% 메틸렌 클로라이드로 칼럼을 용출시켜 7-브로모-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민(XIII)(35.44g, 46.7%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.99(넓은 q, J = 3.91 Hz, 1H), 7.84(d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.33(d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.15(dd, J1 = 1.96 Hz, J2 = 8.79 Hz, 1H), 6.30(넓은 s, 2H), 2.92(d, J = 4.88 Hz, 3H).
7-브로모-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민(XIII)(0.300g, 1.186mmol), 에탄올(20㎖), 에틸렌 글라이콜 다이메틸 에터(20㎖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.293g, 0.254mmol), 수성 포화 탄산 나트륨 용액(3㎖) 및 2-에톡시-페닐 붕소산(0.3937g, 2.372mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 이어서, 결과의 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시킨 후, 90:10:1 메틸렌 클로라이드:메탄올:수산화 암모늄으로 추출하였다(3 x 200㎖). 조합된 유기 층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 실리카겔(5gm)을 첨가하고 농축시켰다. 95:5:0.5 메틸렌 클로라이드:메탄올:수산화 암모늄으로 패킹되고 동일하게 용출되는 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N4-메틸-7-o-톨일-퀴나졸린-2,4-다이아민(0.100g, 28.7%)을 회백색 거품으로서 수득하였다; EI-HRMS m/e, C17H18N4O(M+)에 대한 계산치 294.1481, 실측치 294.1483.
반응식 3 및 실시예 31에 개시된 바와 유사한 방식에 따라, 하기 실시예의 화합물들을 제조하였다:
실시예 32
Figure 112007041336615-PCT00058
7-브로모-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 및 2-메톡시-페닐 붕소산으로부터 7-(2-메톡시-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민을 회백색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C16H16N4O(M+)에 대한 계산치 280.1324, 실측치 280.1329.
실시예 33
Figure 112007041336615-PCT00059
2-[2-아미노-7-브로모-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올 및 2-에틸설판일-페닐 붕소산으로부터 2-[2-아미노-7-(2-에틸설판일-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올을 회백색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C18H20N4OS(M+)에 대한 계산치 340.1358, 실측치 340.1355.
실시예 34
Figure 112007041336615-PCT00060
7-브로모-N4,N4-다이메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 및 2,3,5,6-테트라메틸-페닐 붕소산으로부터 N4,N4-다이메틸-7-(2,3,5,6-테트라메틸-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민을 회백색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C20H24N4(M+)에 대한 계산치 320.2001, 실측치 320.1996.
실시예 35
Figure 112007041336615-PCT00061
7-브로모-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 및 2-페녹시-페닐 붕소산으로부터 N4-메틸-7-(2-페녹시-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민을 회백색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C21H18N4O(M+)에 대한 계산치 342.1481, 실측치 342.1476.
실시예 36
Figure 112007041336615-PCT00062
2-[2-아미노-7-브로모-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올 및 2,6-다이메틸-페닐 붕소산으로부터 2-[2-아미노-7-(2,6-다이메틸-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올을 황갈색 고체로서 제조하였다; (ES)+-HRMS m/e, C18H20N4O(M+H)+에 대한 계산치 309.1710, 실측치 309.1714.
실시예 37
Figure 112007041336615-PCT00063
2-[2-아미노-7-브로모-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올 및 2-페녹시-페닐 붕소산으로부터 2-[2-아미노-7-(2-페녹시-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올을 회백색 고체로서 제조하였다; (ES)+-HRMS m/e, C22H20N4O2(M+H)+에 대한 계산치 373.1659, 실측치 373.1661.
실시예 38
Figure 112007041336615-PCT00064
2-[2-아미노-7-브로모-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올 및 2,6-다이클로로-페닐 붕소산으로부터 2-[2-아미노-7-(2,6-다이클로로-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올을 명회색 고체로서 제조하였다; (ES)+-HRMS m/e, C16H14Cl2N4O(M+H)+에 대한 계산치 349.0618, 실측치 349.0619.
실시예 39
Figure 112007041336615-PCT00065
2-[2-아미노-7-브로모-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올 및 2,6-다이플루오로-페닐 붕소산으로부터 2-[2-아미노-7-(2,6-다이플루오로-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]- 에탄올을 회백색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C16H14F2N4O(M+)에 대한 계산치 316.1136, 실측치 316.1121.
실시예 40
Figure 112007041336615-PCT00066
2-[2-아미노-7-브로모-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올 및 2,5-다이플루오로-페닐 붕소산으로부터 2-[2-아미노-7-(2,5-다이플루오로-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올을 회백색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C16H14F2N4O(M+)에 대한 계산치 316.1136, 실측치 316.1134.
실시예 41
Figure 112007041336615-PCT00067
2-[2-아미노-7-브로모-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올 및 2-플루오로-페닐 붕소산으로부터 2-[2-아미노-7-(2-플루오로-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올을 회 백색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C16H15FN4O(M+)에 대한 계산치 298.1229, 실측치 298.1227.
실시예 42
Figure 112007041336615-PCT00068
2-[2-아미노-7-브로모-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올 및 2,3-다이클로로-페닐 붕소산으로부터 2-[2-아미노-7-(2,3-다이클로로-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올을 회백색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C16H14Cl2N4O(M+)에 대한 계산치 348.0545, 실측치 348.0543.
실시예 43
Figure 112007041336615-PCT00069
2-[2-아미노-7-브로모-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올 및 o-톨일 붕소산으로부터 2-(2-아미노-7-o-톨일-퀴나졸린-4-일아미노)-에탄올을 명갈색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C17H18N4O(M+)에 대한 계산치 294.1481, 실측치 294.1485.
실시예 44
Figure 112007041336615-PCT00070
N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 및 2-플루오로-6-메톡시페닐붕소산으로부터 7-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민을 백색 분말로서 제조하였다; LRMS, C16H15FN4O(M+H)+(m/z에서) = 299.
실시예 45
Figure 112007041336615-PCT00071
1-[2-아미노-7-브로모-퀴나졸린-4-일아미노]-프로판-2-올 및 o-톨일 붕소산으로부터 1-(2-아미노-7-o-톨일-퀴나졸린-4-일아미노)-프로판-2-올을 회백색 고체로서 제조하였다; (ES)+-HRMS m/e, C18H20N4O(M+H)+에 대한 계산치 309.1710, 실측치 309.1713.
실시예 46
Figure 112007041336615-PCT00072
2-[2-아미노-7-브로모-퀴나졸린-4-일아미노]-프로판-1-올 및 o-톨일 붕소산으로부터 3-(2-아미노-7-o-톨일-퀴나졸린-4-일아미노)-프로판-1-올을 오렌지색 고체로서 제조하였다; (ES)+-HRMS m/e, C18H20N4O(M+H)+에 대한 계산치 309.1710, 실측치 309.1712.
실시예 47
Figure 112007041336615-PCT00073
2-[2-아미노-7-브로모-퀴나졸린-4-일아미노]-프로판-1-올 및 o-톨일 붕소산으로부터 2-(2-아미노-7-o-톨일-퀴나졸린-4-일아미노)-프로판-1-올을 회백색 고체로서 제조하였다; (ES)+-HRMS m/e, C18H20N4O(M+H)+에 대한 계산치 309.1710, 실측치 309.1714.
실시예 48
Figure 112007041336615-PCT00074
N4-[2-아미노-에틸]-7-브로모-퀴나졸린-2,4-다이아민 및 o-톨일 붕소산으로부터 N4-(2-아미노-에틸)-7-o-톨일-퀴나졸린-2,4-다이아민을 백색 고체로서 제조하였다; (ES)+-HRMS m/e, C17H19N5(M+H)+에 대한 계산치 294.1713, 실측치 294.1713.
실시예 49
Figure 112007041336615-PCT00075
7-브로모-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 및 3-메틸 알콜-페닐 붕소산으로부터 [3-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-페닐]-메탄올 트라이플루오로아세트산 염을 백색 고체로서 제조하였다; (ES)+-HRMS m/e, C16H16N4O(M+H)+에 대한 계산치 281.1397, 실측치 281.1401.
실시예 50
Figure 112007041336615-PCT00076
7-브로모-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 및 5-아이소프로필-2-메톡시-페닐 붕소산으로부터 7-(5-아이소프로필-2-메톡시-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 명갈색 고체로서 제조하였다; (ES)+-HRMS m/e, C19H22N4O(M+H)+에 대한 계산치 323.1867, 실측치 323.1870.
실시예 51
Figure 112007041336615-PCT00077
7-브로모-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 및 3-아이소프로필-페닐 붕소산으로부터 7-(3-아이소프로필-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 명회색 고체로서 제조하였다; (ES)+-HRMS m/e, C18H20N4(M+H)+에 대한 계산치 293.1761, 실측치 293.1765.
실시예 52
Figure 112007041336615-PCT00078
7-브로모-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 및 3,5-다이클로로-페닐 붕소산으로부터 7-(3,5-다이클로로-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 명회색 고체로서 제조하였다; (ES)+-HRMS m/e, C15H12Cl2N4(M+H)+에 대한 계산치 319.0512, 실측치 319.0514.
실시예 53
Figure 112007041336615-PCT00079
7-브로모-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 및 2-클로로-페닐 붕소산으로부터 7-(2-클로로-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 백색 고체로서 제조하였다; (ES)+-HRMS m/e, C15H13ClN4(M+H)+에 대한 계산치 285.0902, 실측치 285.0906.
실시예 54
Figure 112007041336615-PCT00080
7-브로모-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 및 2,5-다이클로로-페닐 붕소산으로부터 7-(2,5-다이클로로-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 백색 고체로서 제조하였다; (ES)+-HRMS m/e, C15H12Cl2N4(M+H)+에 대한 계산치 319.0512, 실측치 319.0514.
실시예 55
Figure 112007041336615-PCT00081
7-브로모-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 및 3-페닐-페닐 붕소산으로부터 7-바이페닐-3-일-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 백색 고체로서 제조하였다; (ES)+-HRMS m/e, C21H18N4(M+H)+에 대한 계산치 327.1604, 실측치 327.1607.
실시예 56
Figure 112007041336615-PCT00082
7-브로모-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 및 2,3-다이클로로-페닐 붕소산으로부터 7-(2,3-다이클로로-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 황갈색 고체로서 제조하였다; (ES)+-HRMS m/e, C15H12Cl2N4(M+H)+에 대한 계산치 319.0512, 실측치 319.0514.
실시예 57
Figure 112007041336615-PCT00083
2-[2-아미노-7-브로모-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올 및 2-트라이플루오로메틸-페닐 붕소산으로부터 2-[2-아미노-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올을 회백색 고체로서 제조하였다; (ES)+-HRMS m/e, C17H15F3N4O(M+H)+에 대한 계산치 349.1271, 실측치 349.1273.
실시예 58
Figure 112007041336615-PCT00084
7-브로모-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 및 2-메틸설판일-페닐 붕소산으로부터 N4-메틸-7-(2-메틸설판일-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민을 백색 고체로서 제조하였다; (ES)+-HRMS m/e, C16H16N4S(M+H)+에 대한 계산치 297.1169, 실측치 297.1168.
실시예 59
Figure 112007041336615-PCT00085
7-브로모-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 및 2-페닐-페닐 붕소산으로부터 7-바이페닐-2-일-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 오렌지색 고체로서 제조하였다; (ES)+-HRMS m/e, C21H18N4(M+H)+에 대한 계산치 327.1604, 실측치 327.1607.
실시예 60
Figure 112007041336615-PCT00086
7-브로모-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 및 3-메틸설판일-페닐 붕소산으로부터 N4-메틸-7-(3-메틸설판일-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 회백색 고체로서 제조하였다; (ES)+-HRMS m/e, C16H16N4S(M+H)+에 대한 계산치 297.1169, 실측치 297.1171.
실시예 61
Figure 112007041336615-PCT00087
7-브로모-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 및 4-메틸설판일-페닐 붕소산으로부터 N4-메틸-7-(4-메틸설판일-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 백색 고체로서 제조하였다; (ES)+-HRMS m/e, C16H16N4S(M+H)+에 대한 계산치 297.1169, 실측치 297.1173.
실시예 62
Figure 112007041336615-PCT00088
7-브로모-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 및 3-에톡시-페닐 붕소산으로부터 7-(3-에톡시-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 백색 고체로서 제조하였다; (ES)+-HRMS m/e, C17H18N4O(M+H)+에 대한 계산치 295.1554, 실측치 295.1557.
실시예 63
Figure 112007041336615-PCT00089
7-브로모-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 및 3-사이아노-페닐 붕소산으로부터 3-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-벤조나이트릴 트라이플루오로아세트산 염을 백색 고체로서 제조하였다; (ES)+-HRMS m/e, C16H13N5(M+H)+에 대한 계산치 276.1244, 실측치 276.1247.
실시예 64
Figure 112007041336615-PCT00090
7-브로모-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 및 3-아세트아마이드-페닐 붕소산으로부터 N-[3-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-페닐]-아세트아마이드 트라이플루오로아세트산 염을 회백색 고체로서 제조하였다; (ES)+-HRMS m/e, C17H17N5O(M+H)+에 대한 계산치 308.1506, 실측치 308.1507.
실시예 65
Figure 112007041336615-PCT00091
7-브로모-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 및 2-폼일페닐붕소산으로부터 2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-벤즈알데하이드를 명황색 고체로서 제조하였다; LRMS, C16H14N4O(M+H)+(m/z에서) = 279.
실시예 66
Figure 112007041336615-PCT00092
7-브로모-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 및 3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일 붕소산으로부터 7-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민을 회백색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C14H15N5O(M+)에 대한 계산치 269.1277, 실측치 269.1269.
실시예 67
Figure 112007041336615-PCT00093
7-브로모-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 N-[3-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-페닐]-메탄설폰아마이드 트라이플루오로아세트산 염을 백색 분말로서 제조하였다; (ES)+-HRMS m/e, C16H17N5O2S(M+H)+에 대한 계산치 344.1174, 실측치 344.1176.
실시예 68
Figure 112007041336615-PCT00094
7-브로모-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 및 4-에틸설판일-페닐 붕소산으로부터 7-(4-에틸설판일-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 회백색 분말로서 제조하였다; (ES)+-HRMS m/e, C17H18N4S(M+H)+에 대한 계산치 311.1325, 실측치 311.1326.
실시예 69
Figure 112007041336615-PCT00095
7-브로모-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 및 4-플루오로-2-메틸-페닐 붕소산으로부터 7-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민을 백색 분말로서 제조하였다; (ES)+-HRMS m/e, C16H15FN4(M+H)+에 대한 계산치 283.1354, 실측치 283.1356.
실시예 70
Figure 112007041336615-PCT00096
7-브로모-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 및 2-벤조나이트릴 붕소산으로부터 2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-벤조나이트릴을 명황색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C16H13N5(M+)에 대한 계산치 275.1171, 실측치 275.1170.
실시예 71
Figure 112007041336615-PCT00097
N4-메틸-7-(2-메틸설판일-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 임의 통상적인 산화 방법, 예를들면, 싸이오에터의 설폭사이드 및 설폰으로의 산화에 대한 일반적인 리뷰(문헌[스미스; 마치; Advanced Organic Chemistry, Wiley-lnterscience: NY, 2001, pp. 1541-1542] 및 상기 문헌에 인용된 참고 문헌 참조; 알킬 싸이오 치환체를 대응하는 설폭사이드 기로 산화시키는 상기 참고 문헌에 기재된 적절한 방법을 본 전환에 사용할 수 있다)에 따라, 7-(2-메탄설핀일-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민을 백색 고체로서 제조하였다; (ES)+-HRMS m/e, C16H16N4OS(M+H)+에 대한 계산치 313.1118, 실측치 313.1121.
실시예 72
Figure 112007041336615-PCT00098
7-(2-메탄설핀일-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 임의 통상적인 산화 방법, 예를들면, 싸이오에터의 설폭사이드 및 설폰으로의 산화에 대한 일반적인 리뷰(문헌[스미스; 마치; Advanced Organic Chemistry, Wiley-lnterscience: NY, 2001, pp. 1541-1542] 및 상기 문헌에 인용된 참고 문헌 참조; 알킬 싸이오 치환체를 대응하는 설폰 기로 산화시키는 상기 참고 문헌에 기재된 적절한 방법을 본 전환에 사용할 수 있다)에 따라, 7-(2-메탄설폰일-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민을 명황색 고체로서 제조하였다; (ES)+-HRMS m/e, C16H16N4O2S(M+H)+에 대한 계산치 329.1067, 실측치 329.1070.
실시예 73
Figure 112007041336615-PCT00099
1-[2-아미노-7-브로모-퀴나졸린-4-일아미노]-프로판-2-올 및 2,6-다이메틸-페닐 붕소산으로부터 2,6-다이메틸-페닐-퀴나졸린-4-일아미노-프로판-2-올 트라이플루오로아세트산 염을 회백색 고체로서 제조하였다; (ES)+-HRMS m/e, C19H22N4O(M+H)+에 대한 계산치 323.1867, 실측치 323.1869.
실시예 74
Figure 112007041336615-PCT00100
1-[2-아미노-7-브로모-퀴나졸린-4-일아미노]-프로판-2-올 및 2,6-다이클로로-페닐 붕소산으로부터 1-[2-아미노-7-(2,6-다이클로로-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-프로판-2-올 트라이플루오로아세트산 염을 회백색 고체로서 제조하였다; (ES)+-HRMS m/e, C17H16Cl2N4O(M+H)+에 대한 계산치 363.0774, 실측치 363.0777.
실시예 75
Figure 112007041336615-PCT00101
2-[2-아미노-7-브로모-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올 및 2-메틸설판일-페닐 붕소산으로부터 2-[2-아미노-7-(2-메틸설판일-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올을 회백색 고체로서 제조하였다; (ES)+-HRMS m/e, C17H18N4OS(M+H)+에 대한 계산치 327.1274, 실측치 327.1277.
실시예 76
Figure 112007041336615-PCT00102
2-[2-아미노-7-브로모-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올 및 2-벤조나이트릴 붕소산으로부터 2-[2-아미노-4-(2-하이드록시-에틸아미노)-퀴나졸린-7-일]-벤조나이트릴을 회백색 고체로서 제조하였다; (ES)+-HRMS m/e, C17H15N5O(M+H)+에 대한 계산치 306.1350, 실측치 306.1353.
실시예 77
Figure 112007041336615-PCT00103
2-[2-아미노-7-(2-메탄설핀일-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올(실시예 78)로부터 임의 통상적인 산화 방법, 예를들면, 싸이오에터의 설폭사이드 및 설폰 으로의 산화에 대한 일반적인 리뷰(문헌[스미스; 마치; Advanced Organic Chemistry, Wiley-lnterscience: NY, 2001, pp. 1541-1542] 및 상기 문헌에 인용된 참고 문헌 참조; 알킬 싸이오 치환체를 대응하는 설폰 기로 산화시키는 상기 참고 문헌에 기재된 적절한 방법을 본 전환에 사용할 수 있다)에 따라, 2-[2-아미노-7-(2-메탄설폰일-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올을 회백색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C17H18N4O3S(M+)에 대한 계산치 358.1100, 실측치 358.1108.
실시예 78
Figure 112007041336615-PCT00104
2-[2-아미노-7-(2-메틸설판일-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올(실시예 58)로부터 임의 통상적인 산화 방법, 예를들면, 싸이오에터의 설폭사이드 및 설폰으로의 산화에 대한 일반적인 리뷰(문헌[스미스; 마치; Advanced Organic Chemistry, Wiley-lnterscience: NY, 2001, pp. 1541-1542] 및 상기 문헌에 인용된 참고 문헌 참조; 알킬 싸이오 치환체를 대응하는 설폭사이드 기로 산화시키는 상기 참고 문헌에 기재된 적절한 방법을 본 전환에 사용할 수 있다)에 따라, 2-[2-아미노-7-(2-메탄설핀일-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올을 회백색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C17H18N4O2S(M+)에 대한 계산치 342.1150, 실측치 342.1140.
실시예 79
Figure 112007041336615-PCT00105
사이아노 치환체는 사이아노-하이드록시이미노 치환체로 전환될 수 있다. 문헌[힐(Hill, J.), In Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 6; Potts, K. T., Ed.; Pergamon : Oxford, 1984, 427] 및 상기 문헌에 인용된 참고 문헌에 기재된 바에 같이, 사이아노 치환체를 사이아노-하이드록시이미노 치환체로 전환시키는 임의 통상의 방법이 상기 전환에 사용될 수 있다. 본 실시예는 2-[2-아미노-4-(2-하이드록시-에틸아미노)-퀴나졸린-7-일]-벤조나이트릴(실시예 70)로부터 실시되었으며, 2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-N-하이드록시-벤즈아마이딘을 백색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C16H16N6O(M-H)+에 대한 계산치 307.1307, 실측치 307.1305.
실시예 80
Figure 112007041336615-PCT00106
2-[2-아미노-7-브로모-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올 및 2-메탄 설폰아마이드 페닐 붕소산으로부터 N-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-페닐]-메탄설폰 아마이드를 명황색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C16H17N5O2S(M+)에 대한 계산치 343.1103, 실측치 343.1111.
실시예 81
Figure 112007041336615-PCT00107
2-[2-아미노-7-브로모-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올 및 2-에틸설판일-페닐 붕소산으로부터 7-(2-에틸설판일-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민을 회백색 분말로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C17H18N4S(M+)에 대한 계산치 310.1252, 실측치 310.1257.
실시예 82
Figure 112007041336615-PCT00108
7-(2-에틸설판일-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민(실시예 81)으로부터, 임의 통상적인 산화 방법, 예를들면, 싸이오에터의 설폭사이드 및 설폰으로의 산화에 대한 일반적인 리뷰(문헌[스미스; 마치; Advanced Organic Chemistry, Wiley-lnterscience: NY, 2001, pp. 1541-1542] 및 상기 문헌에 인용된 참고 문헌 참조; 알킬 싸이오 치환체를 대응하는 설폰 기로 산화시키는 상기 참고 문헌에 기재된 적절한 방법을 본 전환에 사용할 수 있다)에 따라, 7-(2-에탄설폰일-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민을 백색 고체로서 제조하였다; LRMS, C17H18N4O2S(M+H)+(m/z에서) = 343.
실시예 83
Figure 112007041336615-PCT00109
7-(2,6-다이플루오로페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민(실시예 23)(0.33g , 1.153mmol), 무수 탄산 칼륨(800.0mg, 5.788mmol), 1-벤질피페라진(1.1g, 6.241mmol) 및 1-메틸-2-피롤리디논(5㎖)의 혼합물을 200℃에서 3일 동안 두꺼운 벽의 밀봉 튜브에서 가열시켰다. 이어서, 결과의 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시킨 후 95:5:0.5 메틸렌 클로라이드:메탄올:수성 수산화 암모늄으로 추출하였다(3 x 100㎖). 조합된 유기 층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 농축시켰다. 조질의 물질을 95:5:0.5 메틸렌 클로라이드:메탄올:수성 수산화 암모늄을 사용하는 바이오테이지(Biotage) 크로마토그래피에 의해, 이어서 트라이플루오로아세트산 염의 유리 염기로서의 후속적인 중화를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하여 7-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-6-플루오로-페닐]-N4-메틸-퀴 나졸린-2,4-다이아민(81.8mg, 16.0%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.95(d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.91(넓은 q, 1H), 7.27(m, 7H), 7.10(d, J = 7.82 Hz, 1H), 6.92(m, 2H), 6.16(넓은 s, 2H), 3.34(넓은 s, 2H), 2.96(d, J=4.89 Hz, 3H), 2.77(넓은 s, 4H), 2.19(넓은 s, 4H).
실시예 84
Figure 112007041336615-PCT00110
7-(2,6-플루오로-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민(실시예 23) 및 피롤리딘으로부터 7-(2-플루오로-6-피롤리딘-1-일-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 명갈색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C19H20FN5(M+)에 대한 계산치 337.1703, 실측치 337.1691.
실시예 85
Figure 112007041336615-PCT00111
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민(실시예 136) 및 피롤리딘으로부터, N4-메틸-7-(2-피롤리딘-1-일-6-트라이플루오로 메틸-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민을 명갈색 분말로서 제조하였다(70mg); LRMS, C20H2OF3N5(M+H)+(m/z에서) = 388.
실시예 86
Figure 112007041336615-PCT00112
반응식 6에 기술된 바에 따라, N,N-다이메틸아세트아마이드(15㎖) 중의 7-브로모-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민(2.5g, 9.878mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(O)(2.44g, 2.114mmol) 및 헥사-n-뷰틸다이틴(25.7㎖, 49.39mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 현탁액을 셀라이트 패드에 통과시키고 결과의 용액을 물(10㎖)에 첨가하고 메틸렌 클로라이드:메탄올:수산화 암모늄(9:1:0.1)로 추출하였다(3 x 100㎖). 조합된 유기 층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 농축시켰다. 메틸렌 클로라이드:메탄올:수산화 암모늄(90:10:1)을 사용하여 조질 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피하여 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민(2.6g, 56.8%)을 명황색 오일로서 제조하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHZ) δ 8.25(넓은 s, 1H), 7.88(d, J = 8.06 Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 7.17(d, J = 8.05 Hz, 1H), 6.55(넓은 s, 2H), 2.96(d, J = 4.39 Hz, 3H), 1.50(m, 6H), 1.29(m, 6H), 1.07(m, 6H), 0.84(t, J = 7.15 Hz, 9 H).
커플링 반응을 스틸 커플링 방법(예를들면 문헌[스틸 등, Angew . Chem . Int . Ed. Engl., 1986, 25, 508])을 사용하여 통상의 아릴 또는 헤테로방향족 커플링 파트너에 의해 실시할 수 있다.
스틸 반응을 실시하는데 사용되는 전형적인 조건은, THF 또는 DMF 또는 에틸렌 글라이콜과 같은 적당한 무수 용매 하에, 25℃ 내지 125℃의 온도 범위에서 2 내지 18시간 동안, 커플링 파트너로서의 오가노스태난, 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(O) 또는 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]다이클로로-팔라듐(II)과 같은 팔라듐 촉매(2 내지 20mole%) 및 불화 칼륨 또는 염화 리튬과 같은 염을 사용하는 것을 포함한다.
N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민(800mg, 1.727mmol), 반응식 5에 상세하게 기재된 일반적인 절차에 따라 제조된 1-메틸설판일-2-브로모-3-트라이플루오로메틸-벤젠(543.1mg, 2.00mmole), 다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)(242.4mg, 0.345mmol), 테트라하이드로푸란(2㎖) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(2㎖)의 혼합물을 두꺼운 벽의 바이알에 넣은 후, 밀봉시키고 1시간 동안 200℃에서 마이크로웨브처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 이온 교환 패드에 통과시킨 후, 결과의 용액을 물(10㎖)에 첨가하고, 메틸렌 클로라이드:메탄올:수산화 암모늄(90:10:1)으로 추출하였다(3 x 100㎖). 조합된 유기 층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 농축시켰다. 메틸렌 클로라이드:메탄올:수산화 암모늄(90:10:1)을 사용하여 조질 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피하여 N4-메틸-7-(2-메틸설판일-6-트라이플루오로메틸-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민(90mg, 14.3%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.95(m, 2H), 7.60(넓은 s, 3 H), 6.94(s, 1H), 6.80(d, J = 8.79 Hz, 1H), 6.17(넓은 s, 2H), 2.96(d, J = 3.91Hz, 3H), 2.37(s, 3H).
반응식 6에 기술된 바와 유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 87
Figure 112007041336615-PCT00113
2-요오도-3-메틸벤조산(2.6g, 10mmol)을 THF(15㎖)에 용해시킨 후, THF(10㎖, 10mmol) 중의 1M 리튬 알루미늄 하이드라이드를 천천히 첨가하였다. 무색 용액이 명황색으로 되었다. 첨가를 완결한 후, 반응을 주변 온도에서 30분 동안 교반시키고, 물(50㎖)로 급냉시켰다. 에틸 아세테이트(25㎖)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 여과시킨 후, 분리 깔대기로 이동시켰다. 두 개의 층이 분리되며, 수층을 에틸 아세테이트로 추가로 추출하였다(2 x 100㎖). 조합된 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 건조 시까지 농축시켜 2-요오도-3-메틸벤질 알콜을 회백색 고체로서 수득하였다(1.2g).
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 1.92(넓은, 1H), 2.47(s, 3H), 4.71(s, 2H), 7.15-7.32(m, 3H).
반응식 6에 기재된 바에 따라, N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민 및 2-요오도-3-메틸벤질 알콜로부터 [2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-메틸-페닐]-메탄올을 백색 고체로서 제조하였다; LRMS, C17H18N4O(M+H)+(m/z에서) = 295.
실시예 88
Figure 112007041336615-PCT00114
N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민 및 반응식 6에 상세하게 기술된 일반절차에 따라 제조된 2-에틸설판일-6-트라이플루오로메틸-페닐 아이오다이드로부터 7-(2-에틸설판일-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민을 회백색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C18H17F3N4S(M+)에 대한 계산치 378.1126, 실측치 378.1134.
실시예 89
Figure 112007041336615-PCT00115
N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민 및 3-클로로-2-요오도톨루엔으로부터 7-(2-클로로-6-메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민을 회백색 고체로서 제조하였다; LRMS, C16H15ClN4(M+H)+(m/z에서) = 299.
실시예 90
Figure 112007041336615-PCT00116
N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민 및 2,6-다이클로로벤조일 클로라이드로부터 7-(2,6-다이클로로-페닐)-N 4 -메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 회백색 고체로서 제조하였다; LRMS, C15H12N4Cl2(M+H)+(m/z에서) = 320.
실시예 91
Figure 112007041336615-PCT00117
반응식 4에 기재된 바에 따라, 1-브로모-2,3,5-트라이플루오로벤젠 및 피롤리딘으로부터 1-브로모-3,5-다이플루오로-2-(피롤리딘-1-일)벤젠을 수득하고, 이 화합물을 하기 합성에 사용하였다.
반응식 6에 기재된 바와 같이, 스틸 커플링 방법을 사용하여 1-브로모-3,5-다이플루오로-2-(피롤리딘-1-일)벤젠 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 7-(3,5-다이플루오로-2-피롤리딘-1-일-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민을 황색 고체로서 제조하였다; LRMS, C19H19F2N5(M+H)+(m/z에서) = 356.
실시예 92
Figure 112007041336615-PCT00118
반응식 4에 기재된 바에 따라, 1-브로모-2-플루오로벤젠 및 2-에톡시에탄올로부터 1-브로모-2-(2-메톡시-에톡시)벤젠을 제조하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.32(s, 3H), 3.67(m, 2H), 4.14(m, 2H), 6.87(ddd, J1 = 7.3 Hz, J2 =7.8 Hz, J3 = 1.5 Hz, 1H), 7.09(dd, J1 = 8.2 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1H), 7.31(ddd, J1 = 7.3 Hz, J2 =8.2 Hz, J3 = 1.6 Hz, 1H), 7.55(dd, J1 = 7.8 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H).
반응식 6에 기재된 바와 같이, 스틸 커플링 방법을 사용하여 1-브로모-2-(2-메톡시-에톡시)벤젠 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 7-[2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민을 백색 반고체로서 제조하였다; LRMS, C18H20N4O2(M+H)+(m/z에서) = 325.
실시예 93
Figure 112007041336615-PCT00119
반응식 4에 기재된 바에 따라, 1-브로모-2-플루오로벤젠 및 2,2,6,6-테트라메틸-4-하이드록시피페리딘으로부터 1-브로모-2-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)벤젠을 제조하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.07(s, 6H), 1.15(s, 6H), 1.13-1.26(m, 2H), 1.90(m, 2H), 4.79(m, 1H), 6.85(m, 1H), 7.15(m, 1H), 7.31(m, 1H), 7.54(dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H).
반응식 6에 기재된 바와 같이, 스틸 커플링 방법을 사용하여 1-브로모-2-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)벤젠 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 N4-메틸-7-[2-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 명황색 고체로서 제조하였다; LRMS, C24H31N5O(M+H)+(m/z에서) = 406.
실시예 94
Figure 112007041336615-PCT00120
스틸 커플링 방법을 사용하여, 1-브로모-2,4,6-트라이플루오로벤젠 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 N4-메틸-7-(2,4,6-트라이플루오로-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 명황색 고체로서 제조하였다; LRMS, C15H11F3N4(M+H)+(m/z에서) = 305.
실시예 95
Figure 112007041336615-PCT00121
반응식 4에 기재된 바에 따라, 1-브로모-2,4,6-트라이플루오로벤젠 및 2-메톡시에탄올로부터 1-브로모-2,4,6-트라이(2-메톡시-에톡시)벤젠을 제조하고, 이 화합물을 다음 단계에서 사용하였다.
반응식 6에 기재된 바와 같이, 스틸 커플링 방법을 사용하여 1-브로모-2,4,6-트라이(2-메톡시-에톡시)벤젠 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 N4-메틸-7-[2,4,6-트라이스-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 명황색 고체로서 제조하였다; LRMS, C24H32N4O6(M+H)+(m/z에서) = 473.
스틸 커플링 방법을 사용하여, 1-브로모-2,4,6-트라이(2-메톡시-에톡시)벤젠 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 N4-메틸-7-[2,4,6-트라이스-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 명황색 고체로서 제조하였다; LRMS, C24H32N4O6(M+H)+(m/z에서) = 473.
실시예 96
Figure 112007041336615-PCT00122
반응식 4에 기재된 바에 따라, 1-브로모-4-클로로-2,3,5,6-테트라플루오로벤젠 및 2-메톡시에탄올로부터 1-브로모-4-클로로-2,3.5,6-테트라키스(2-메톡시-에톡시)벤젠을 제조하고, 이 화합물을 다음 합성에서 사용하였다.
반응식 6에 기재된 바에 따라, 1-브로모-4-클로로-2,3,5,6-테트라키스(2-메톡시-에톡시)벤젠 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 7-[4-클로로-2,3,5,6-테트라키스-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 명황색 오일로서 제조하였다; LRMS, C27H37ClN4O8(M+H)+(m/z에서) = 581.
실시예 97
Figure 112007041336615-PCT00123
반응식 4에 기재된 바에 따라, 4-클로로-2-플루오로-1-요오도벤젠 및 2-메톡시에탄올로부터 4-클로로-1-요오도-2-(2-메톡시-에톡시)벤젠을 제조하였다: LRMS, C9H10ClBrO2(M+H)+(m/z에서) = 313.
반응식 6에 기재된 바에 따라, 4-클로로-1-요오도-2-(2-메톡시-에톡시)벤젠 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 7-[4-클로로-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민을 백색 고체로서 제조하였다; LRMS, C18H19ClN4O2(M+H)+(m/z에서) = 359.
실시예 98
Figure 112007041336615-PCT00124
반응식 4에 기재된 바에 따라, 4-클로로-2-플루오로-1-요오도벤젠 및 4-하이드록시피페리딘으로부터 (4-클로로-2-요오도-페닐)피페리딘-4-올을 제조하였다: LRMS, C11H13ClBrNO(M+H)+(m/z에서) = 338.
반응식 6에 기재된 바에 따라, (4-클로로-2-요오도-페닐)피페리딘-4-올 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 1-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-5-클로로-페닐]-피페리딘-4-올을 명황색 고체로서 제조하였다; LRMS, C20H22ClN5O(M+H)+(m/z에서) = 384.
실시예 99
Figure 112007041336615-PCT00125
2-요오도-3-메틸벤조산(2.0g, 7.6mmol), EDCI(2.2g, 11.45mmol), HOBt(1.74g, 11.45mmol), DIEA(5.3㎖, 30.4mmol) 및 염화 암모늄(0.813g, 15.2mmol)을 DMF(14㎖)에 용해시키고, 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 물(50㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 형성된 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 백색 침전물을 수거하고, 물 및 다이에틸 에터로 세척한 후 건조시켰다. 2-요오도-3-메틸벤즈아마이드(1.80g)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.41(s, 3H), 7.06(m, 1H), 7.23-7.37(m, 2H), 7.47(넓은, 1H), 7.76(넓은, 1H).
반응식 6에 기재된 바에 따라, 2-요오도-3-메틸-벤즈아마이드 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-메틸-벤즈아마이드를 회백색 분말로서 제조하였다; LRMS, C17H17N5O(M+H)+(m/z에서) = 308.
실시예 100
Figure 112007041336615-PCT00126
2-요오도-3-메틸벤조산 및 N,N-다이메틸아민의 커플링 반응으로부터, 2-요오도-3,N,N-트라이메틸벤즈아마이드를 제조하였다,
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.41(s, 3H), 2.72(m, 3H), 2.98(m, 3H), 6.98(m, 1H), 7.32(m, 2H).
반응식 6에 기재된 바에 따라, 2-요오도-3,N,N-트라이메틸벤즈아마이드 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3,N,N-트라이메틸-벤즈아마이드를 회백색 분말로서 제조하였다; LRMS, C19H21N5O(M+H)+(m/z에서) = 336.
실시예 101
Figure 112007041336615-PCT00127
2-요오도-3,N-다이메틸벤즈아마이드를 2-요오도-3-메틸벤조산 및 메틸아민으로부터 제조하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.41(s, 3H), 2.72(m, 3H), 7.03(m, 1H), 7.31(m, 2H), 8.23(s, 1H).
반응식 6에 기재된 바에 따라, 2-요오도-3,N-다이메틸벤즈아마이드 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3,N-다이메틸-벤즈아마이드를 백색 분말로서 제조하였다; LRMS, C18H19N5O(M+H)+(m/z에서) = 322.
실시예 102
Figure 112007041336615-PCT00128
THF 용액 중에서 2-요오도-3-메틸벤조산 및 에틸아민의 커플링 반응으로부터 N-에틸-2-요오도-3-메틸벤즈아마이드를 제조하였다. LRMS, C10H12NOBr(M+H)+(m/z에서) = 289.
반응식 6에 기재된 바에 따라, N-에틸-2-요오도-3-메틸벤즈아마이드 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-N-에틸-3-메틸-벤즈아마이드를 백색 분말로서 제조하였다; LRMS, C19H21N5O(M+H)+(m/z에서) = 336.
실시예 103
Figure 112007041336615-PCT00129
반응식 4에 기재된 바에 따라, 4-클로로-2-플루오로-요오도벤젠 및 에탄올로부터 4-클로로-2-에톡시-요오도벤젠을 제조하고, 이 화합물을 다음 합성에서 사용하였다.
반응식 6에 기재된 바에 따라, 4-클로로-2-에톡시-요오도벤젠 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 7-(4-클로로-2-에톡시-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민을 명황색 고체로서 제조하였다; LRMS, C17H17ClN4O(M+H)+(m/z에서) = 329.
실시예 104
Figure 112007041336615-PCT00130
반응식 4에 기재된 바에 따라, 2,6-다이플루오로-4-메톡시-브로모벤젠 및 에탄올로부터 2-에톡시-6-플루오로-4-메톡시-브로모벤젠을 수득하고, 이 화합물을 다음 합성에서 사용하였다.
반응식 6에 기재된 바에 따라, 2-에톡시-6-플루오로-4-메톡시-브로모벤젠 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 7-(2-에톡시-6-플루오로-4-메톡시-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민을 백색 분말로서 제조하였다; LRMS, C18H19FN4O2(M+H)+(m/z에서) = 343.
실시예 105
Figure 112007041336615-PCT00131
반응식 4에 기재된 바에 따라, 2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-브로모벤젠 및 에탄올로부터 2-에톡시-4-트라이플루오로메틸-브로모벤젠을 제조하고, 이 화합물을 다음 합성에서 사용하였다.
반응식 6에 기재된 바에 따라, 2-에톡시-4-트라이플루오로메틸-브로모벤젠 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 7-(2-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 백색 분말로서 제조하였다; LRMS, C18H17F3N4O(M+H)+(m/z에서) = 363.
실시예 106
Figure 112007041336615-PCT00132
반응식 4에 기재된 바에 따라, 2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-브로모벤젠 및 에탄올로부터, 2-에톡시-6-트라이플루오로메틸-브로모벤젠을 사용하고, 이 화합물을 다음 합성에서 사용하였다.
반응식 6에 기재된 바에 따라, 2-에톡시-6-트라이플루오로메틸-브로모벤젠 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 7-(2-에톡시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 백색 분말로서 제조하였다; LRMS, C18H17F3N4O(M+H)+(m/z에서) = 363.
실시예 107
Figure 112007041336615-PCT00133
2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-메틸-벤조산 및 N,N-다이에틸아민의 커플링 반응에 의해 2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-N,N-다이에틸-3-메틸-벤즈아마이드를 회백색 분말로서 제조하였다; LRMS, C21H25N5O(M+H)+(m/z에서) = 364.
실시예 108
Figure 112007041336615-PCT00134
반응식 6에 기재된 바에 따라, 1-브로모-아세토페논 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 1-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-페닐]-에탄온을 명황색 분말로서 제조하였다; LRMS, C17H16N4O(M+H)+(m/z에서) = 293.
실시예 109
Figure 112007041336615-PCT00135
반응식 6에 기재된 바에 따라, 2-(2-브로모페닐)에탄올 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 2-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-페닐]-에탄올을 회백색 분말로서 제조하였다; LRMS, C17H18N4O(M+H)+(m/z에서) = 295.
실시예 110
Figure 112007041336615-PCT00136
반응식 6에 기재된 바에 따라, 2,4-다이메톡시-6-플루오로-브로모벤젠 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 7-(2-플루오로-4,6-다이메톡시-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민을 백색 분말로서 제조하였다; LRMS, C17H17FN4O2(M+H)+(m/z에서) = 329.
실시예 111
Figure 112007041336615-PCT00137
반응식 4에 기재된 바에 따라, 2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-브로모벤젠 및 2-메톡시에탄올로부터 2-(2-메톡시-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-브로모벤젠을 제조하고, 이 화합물을 다음 합성에서 사용하였다.
반응식 6에 기재된 바에 따라, 2-(2-메톡시-에톡시)-4-트라이플루오로메틸브로모벤젠 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 7-[2-(2-메톡시-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민을 백색 분말로서 제조하였다; LRMS, C19H19F3N4O2(M+H)+(m/z에서) = 393.
실시예 112
Figure 112007041336615-PCT00138
반응식 4에 기재된 바에 따라, 2,6-다이플루오로-4-메톡시-브로모벤젠 및 2-메톡시에탄올로부터 6-플루오로-4-메톡시-2-(2-메톡시-에톡시)-브로모벤젠을 제조하고 이 화합물을 다음 합성에서 사용하였다.
반응식 6에 기재된 바에 따라, 6-플루오로-4-메톡시-2-(2-메톡시-에톡시)-브로모벤젠 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 7-[6-플루오로-4-메톡시-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 백색 분말로서 제조하였다; LRMS, C19H21FN4O3(M+H)+(m/z에서) = 373.
실시예 113
Figure 112007041336615-PCT00139
2-요오도-3-메틸벤조산 및 N-메틸-N-프로필아민의 커플링 반응으로부터, 2-요오도-3,N-다이메틸-N-프로필벤즈아마이드를 명황색 오일로서 제조하였다; LRMS, C12H16NOI(M+H)+(m/z에서) = 318.
반응식 6에 기재된 바에 따라, 2-요오도-3,N-다이메틸-N-프로필벤즈아마이드 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3,N-다이메틸-N-프로필-벤즈아마이드를 회백색 분말로서 제조하였다; LRMS, C21H25N5O(M+H)+(m/z에서) = 364.
실시예 114
Figure 112007041336615-PCT00140
반응식 4에 기재된 바에 따라, 2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-브로모벤젠 및 2-아미노에탄올로부터 2-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-트라이플루오로메틸-브로모벤젠을 제조하고, 이 화합물을 다음 합성에서 사용하였다.
반응식 6에 기재된 바에 따라, 2-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-트라이플루오로메틸-브로모벤젠 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 2-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐아미 노]-에탄올을 명황색 분말로서 제조하였다; LRMS, C18H18F3N5O(M+H)+(m/z에서) = 378.
실시예 115
Figure 112007041336615-PCT00141
반응식 6에 기재된 바에 따라, (2-브로모-페닐)-페닐-메탄온 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 [2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-페닐]-페닐-메탄온을 명황색 분말로서 제조하였다; LRMS, C22H18N4O(M+H)+(m/z에서) = 355.
실시예 116
Figure 112007041336615-PCT00142
반응식 6에 기재된 바에 따라, N-(2-브로모-페닐)-아세트아마이드 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 N-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-페닐]-아세트아마이드를 명황색 분말로서 제조하였다; LRMS, C17H17N5O(M+H)+(m/z에서) = 308.
실시예 117
Figure 112007041336615-PCT00143
반응식 6에 기재된 바에 따라, 1-브로모-2-다이플루오로메톡시-벤젠 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 7-(2-다이플루오로메톡시-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민을 명황색 분말로서 제조하였다; LRMS, C16H14F2N4O(M+H)+(m/z에서) = 317.
실시예 118
Figure 112007041336615-PCT00144
2-요오도-3-메틸벤조산 및 피페리딘의 커플링 반응으로부터, (2-요오도-3-메틸-페닐)-피페리딘-1-일-메탄온을 제조하고, 이 화합물을 다음 합성에서 사용하였다.
반응식 6에 기재된 바에 따라, (2-요오도-3-메틸-페닐)-피페리딘-1-일-메탄온 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 [2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-메틸-페닐]-피페리딘-1-일-메탄온을 회백색 분말 로서 제조하였다; LRMS, C22H25N5O(M+H)+(m/z에서) = 376.
실시예 119
Figure 112007041336615-PCT00145
반응식 4에 기재된 바에 따라, 2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-브로모벤젠 및 2-하이드록시에탄올로부터 2-(2-하이드록시-에톡시)-6-트라이플루오로메틸브로모벤젠을 제조하고, 이 화합물을 다음 합성에서 사용하였다.
반응식 6에 기재된 바에 따라, 2-(2-하이드록시-에톡시)-6-트라이플루오로메틸브로모벤젠 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 2-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-트라이플루오로메틸-페녹시]-에탄올을 백색 분말로서 제조하였다; LRMS, C18H17F3N4O2(M+H)+(m/z에서) = 379.
실시예 120
Figure 112007041336615-PCT00146
2-브로모-N,N-다이메틸-벤젠설폰아마이드의 제조: 2-브로모-벤젠설폰일 클로라이드(1g, 3.91mmol)를 THF 중에서 N,N-다이메틸아민(7.8㎖)과 혼합시킨 후, 피리 딘(5㎖) 및 DMF(3㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 주변 온도에서 교반시켰다. 물(5㎖)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 20㎖). 조합된 유기 층을 희석된 염수 및 염수로 세척하였다. 2-브로모-N,N-다이메틸-벤젠설폰아마이드를 명황색 고체로서 수득하였다(0.893g); LRMS, C8H10NO2Br(M+H)+(m/z에서) = 265
반응식 6에 기재된 바에 따라, 2-브로모-N,N-다이메틸-벤젠설폰아마이드 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-N,N-다이메틸-벤젠설폰아마이드를 백색 고체로서 제조하였다; LRMS, C17H19N5O2S(M+H)+(m/z에서) = 358.
실시예 121
Figure 112007041336615-PCT00147
반응식 6에 기재된 바에 따라, 2-브로모-벤젠설폰아마이드 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-벤젠설폰아마이드를 명황색 고체로서 제조하였다; LRMS, C15H15N5O2S(M+H)+(m/z에서) = 330.
실시예 122
Figure 112007041336615-PCT00148
반응식 4에 기재된 바에 따라, 2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-메탄올 및 2-플루오로-6-트라이플루오로브로모벤젠으로부터 4-[(2-브로모-3-트라이플루오로메틸-페녹시)메틸]-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란을 제조하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.41(s, 3H), 1.48(s, 3H), 4.01-4.26(m, 4H), 4.52(m, 1H), 7.01(dd, J1 = 7.6 Hz, J2 = 1.9 Hz, 1H), 7.30-7.40(m, 2H).
반응식 6에 기재된 바에 따라, 4-[(2-브로모-3-트라이플루오로메틸-페녹시)메틸]-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 3-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-트라이플루오로메틸-페녹시]-프로판-1,2-다이올을 회백색 고체로서 제조하였다; LRMS, C19H19F3N4O3(M+H)+(m/z에서) = 409.
실시예 123
Figure 112007041336615-PCT00149
2-메톡시에탄올에 7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민(실시예 136, 172mg, 0.512mmol)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 가압 튜브 내에서 16시간 동안 125℃로 가열시켰다. 농축시킨 후, 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피에 적용시키고, 단리된 생성물을 추가로 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 이온 교환 칼럼에 통과시켜 7-[2-(2-메톡시-에톡시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민을 회백색 고체로서 제조하였다(65.9mg); LRMS, C19H19F3N4O2(M+H)+(m/z에서) = 393.
실시예 124
Figure 112007041336615-PCT00150
반응식 4에 기재된 바에 따라, 3,5-다이플루오로-4-메톡시-브로모벤젠 및 2-메톡시에탄올로부터 5-플루오로-4-메톡시-3-(2-메톡시-에톡시)-브로모벤젠을 제조하고, 이 화합물을 다음 합성에서 사용하였다.
반응식 6에 기재된 바에 따라, 5-플루오로-4-메톡시-3-(2-메톡시-에톡시)-브로모벤젠 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 7-[5-플루오로-4-메톡시-3-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민을 백색 고체로서 제조하였다; LRMS, C19H21FN4O3(M+H)+(m/z에서) = 373.
실시예 125
Figure 112007041336615-PCT00151
2-브로모설폰일 클로라이드(2.0g, 7.83mmol)를 무수 DMF(5㎖) 및 무수 피리딘(5㎖)에 용해시킨 후, THF 중의 에틸아민(2M 용액, 7.83㎖, 15.66mmol)을 첨가하였다. 형성된 용액을 주변 온도에서 4시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트 및 1N HCl를 상기 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 염수 및 2M Na2CO3로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 농축시킨 후, 2-브로모-N-에틸-벤젠설폰아마이드(0.51g)를 갈색 고체로서 수득하였다; LRMS, C8H10BrSNO2(M+H)+(m/z에서) = 265.
반응식 6에 기재된 바에 따라, 2-브로모-N-에틸-벤젠설폰아마이드 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-벤젠설폰아마이드를 명황색 고체로서 제조하였다; LRMS, C17H19N5O2S(M+H)+(m/z에서) = 358.
실시예 126
Figure 112007041336615-PCT00152
2-브로모설폰일 클로라이드(2.0g, 7.83mmol)를 무수 DMF(5㎖) 및 무수 피리딘(5㎖)에 용해시킨 후, THF 중의 메틸아민(2M 용액, 7.83㎖, 15.66mmol)을 첨가하였다. 형성된 용액을 주변 온도에서 4시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트 및 1N HCl를 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 염수 및 2M Na2CO3로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 농축시킨 후, 2-브로모-N-메틸-벤젠설폰아마이드(1.70g)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 2.62(d, J = 5.4Hz, 3H), 5.25(넓은, 1H), 7.47(m, 2H), 7.75(dd, J1 = 7.6 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1H), 8.14(dd, J1 = 7.5 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H).
반응식 6에 기재된 바에 따라, 2-브로모-N-메틸-벤젠설폰아마이드 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 N-메틸-2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-벤젠설폰아마이드를 명백색 고체로서 제조하였다; 융점 = 316 내지 317℃; LRMS, C16H17N5O2S(M+H)+(m/z에서) = 344.
실시예 127
Figure 112007041336615-PCT00153
반응식 4에 기재된 바에 따라, 2,6-다이플루오로-브로모벤젠 및 에틸렌 글라이콜로부터 6-플루오로-2-(2-하이드록시-에톡시)-브로모벤젠을 제조하고, 이 화합물을 다음 합성에서 사용하였다.
반응식 6에 기재된 바에 따라, 6-플루오로-2-(2-하이드록시-에톡시)-브로모벤젠 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 7-[6-플루오로-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민을 백색 고체로서 제조하였다; LRMS, C17H17FN4O2(M+H)+(m/z에서) = 329.
실시예 128
Figure 112007041336615-PCT00154
반응식 4에 기재된 바에 따라, 2,6-다이플루오로-브로모벤젠 및 2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-메탄올로부터 2-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일-메톡 시)-6-플루오로-브로모벤젠을 제조하고, 이 화합물을 다음 합성에서 사용하였다.
반응식 6에 기재된 바에 따라, 2-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메톡시)-6-플루오로-브로모벤젠 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 7-[2-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메톡시)-6-플루오로-페닐]-N 4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 제조하였다; LRMS, C21H23FN4O3(M+H)+(m/z에서) = 399.
실시예 129
Figure 112007041336615-PCT00155
반응식 4에 기재된 바에 따라, 2,6-다이플루오로-브로모벤젠 및 2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-메탄올로부터 3-(2-브로모-3-플루오로-페녹시)-프로판-1,2-다이올을 제조하고, 이 화합물을 다음 합성에서 사용하였다.
반응식 6에 기재된 바에 따라, 3-(2-브로모-3-플루오로-페녹시)-프로판-1,2-다이올 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 3-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-플루오로-페녹시]-프로판-1,2-다이올을 명황색 고체로서 제조하였다; LRMS, C18H19FN4O3(M+H)+(m/z에서) = 359.
실시예 130
Figure 112007041336615-PCT00156
(2-브로모-5-플루오로-페녹시)-아세트산 메틸 에스터의 제조: 2-브로모-5-플루오로-페놀(2.0g, 10.47mmol), 메틸 2-브로모아세테이트(1.2㎖, 12.56mmol) 및 탄산 칼륨(4.3g, 31.41mmol)을 DMF(20㎖)에 현탁시켰다. 혼합물을 68℃에서 18시간 및 90℃에서 4시간 동안 가열시켰다. 물 및 염수를 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 조합된 유기 층을 묽은 염수 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 잔유물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 상에서 정제하였다. (2-브로모-5-플루오로-페녹시)-아세트산 메틸 에스터를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 3.82(s, 3H), 4.70(s, 2H), 6.55(dd, J1 = 1O.O Hz, J2 = 2.7 Hz, 1H), 6.64(dt, J1 = 8.7 Hz, J2 = 8.7 Hz, J3 = 2.7 Hz, 1H), 7.50(dd, J1 = 8.7 Hz, J2 = 6.1 Hz, 1H).
반응식 5에 기재된 바에 따라, (2-브로모-5-플루오로-페녹시)-아세트산 메틸 에스터 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 [2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-5-플루오로-페녹시]-아세트산을 황색 오일로서 제조하였다(0.32g).
[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-5-플루오로-페녹시]-아세트산(0.32g, 0.93mmol)을 THF 및 다이옥산의 혼합물에 용해시킨 후, 과량의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 16시간 동안 60℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 메탄올로 급냉시키고 농축시켰다. 잔유물을 물에 현탁시키고, pH 7로 조정하였다. 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트(95%) 및 메탄올(5%)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔유물을 메탄올(10%) 및 다이클로로메탄(90%)에 용해시킨 후, 이온 교환 칼럼에 충전시키고 메탄올 및 다이클로로메탄 중의 1.7N 암모늄으로 용출시켰다. 농축시킨 후, 잔유물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 2-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-5-플루오로-페녹시]-에탄올을 회백색 분말로서 수득하였다(7.4mg); LRMS, C17H17FN4O2(M+H)+(m/z에서) = 329.
실시예 131
Figure 112007041336615-PCT00157
2-요오도-3-메틸벤조산 및 N,N-다이메틸아민의 커플링 반응에 의해, 2-요오도-3,N,N-트라이메틸벤즈아마이드를 제조하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.41(s, 3H), 2.72(m, 3H), 2.98(m, 3H), 6.98(m, 1H), 7.32(m, 2H).
반응식 6에 기재된 바에 따라, 2-요오도-3,N,N-트라이메틸벤즈아마이드 및 2-(2-아미노-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-4-일아미노)-에탄올로부터 2-[2-아미노-4-(2-하이드록시-에틸아미노)-퀴나졸린-7-일]-3,N,N-트라이메틸-벤즈아마이드 트라이플루오로아세트산 염을 백색 고체로서 제조하였다; (ES)+-HRMS m/e, C20H23N5O2(M+H)+에 대한 계산치 366.1925, 실측치 366.1929.
실시예 132
Figure 112007041336615-PCT00158
반응식 6에 기재된 바에 따라, N-(2-브로모페닐)-메탄설폰아마이드 및 2-(2-아미노-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-4-일아미노)-에탄올로부터 N-{2-[2-아미노-4-(2-하이드록시-에틸아미노)-퀴나졸린-7-일]-페닐}-메탄설폰아마이드 트라이플루오로아세트산 염을 회백색 고체로서 제조하였다; (ES)+-HRMS m/e, C17H19N5O3S(M+H)+에 대한 계산치 374.1282, 실측치 374.1284.
실시예 133
Figure 112007041336615-PCT00159
25㎖ 플라스크에, 2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-벤즈알데하이드(실시예 65, 62.3mg, 0.224mmol)를 아세토나이트릴(3㎖)에 용해시켰다. 나트륨 클로라이트(40.5mg, 0.448mmol) 및 물(3㎖)을 상기 용액에 첨가한 후, 아세트산(15㎕, 0.224mmol)을 첨가하였다. 반응을 주변 온도에서 16시간 동안 교반시켰다. 1N HCl을 사용하여 반응 혼합물을 pH 1 내지 2로 조정하였다. 상기 혼합물을 농축시킨 후, 잔유물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 및 이어서 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-벤조산 트라이플루오로아세트산 염을 백색 고체로서 수득하였다; LRMS, C16H14N4O2(M+H)+(m/z에서) = 295.
실시예 134
Figure 112007041336615-PCT00160
아이소프로판올(5㎖)을 25㎖의 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 이것을 드라이 아이스-아세토나이트릴에서 냉각시켰다. 암모늄 가스를 5분 동안 냉각 용매에 주입시켰다. 나트륨 사이아나이드(0.13g, 2.5mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 혼 합물을 5분 동안 교반시킨 후, 2-(N4-메틸-2,4-다이아미노-퀴나졸린-7-일)-벤즈알데하이드(실시예 65, 53.4mg, 0.19mmol)를 첨가하고, 이어서 산화 망간(IV)(0.38g, 4.36mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 얼음-물 배스에 넣은 후, 주변 온도로 점차로 가온시켰다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반시킨 후, 셀라이트 플러그를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시킨 후, 물을 잔유물에 첨가하였다. 형성된 고체를 수거하고, 역상 HPLC에 의해 추가적으로 정제하였다. 2-(N4-메틸-2,4-다이아미노-퀴나졸린-7-일)-벤즈아마이드를 회백색 고체로서 수득하였다(44.9mg, 80%); LRMS, C16H15N5O(M+H)+(m/z에서) = 294.
실시예 135
Figure 112007041336615-PCT00161
2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-벤즈알데하이드(실시예 65, 0.13g, 0.5mmol)를 무수 메탄올에 용해시킨 후, 산화 망간(IV)(0.44g, 5mmol) 및 나트륨 사이아나이드(0.12g, 2.5mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반시키고, 농축시켰다. 잔유물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 분리시키고 농축시켰다. 역상 HPLC에서 분리시킨 후, 2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-벤조산 메틸 에스터를 백체 고체로서 수득하였 다(69.2mg); LRMS, C17H16N4O2(M+H)+(m/z에서) = 309.
실시예 136
Figure 112007041336615-PCT00162
N4-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-퀴나졸린-2,4-다이아민의 제조: 7-브로모-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민(100mg, 0.4mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(151mg, 0.6mmol), [1,1-비스(다이페닐포스피노)-페로센]다이클로로팔라듐(9mg, 0.012mmol) 및 아세트산 칼륨(118.2mg, 1.2mmol)을 DMSO(4㎖)에서 혼합시켰다. 결과의 혼합물을 교반시키고, 18시간 동안 95℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 실리카겔, 셀라이트 및 황산 나트륨 혼합물의 짧은 플러그를 통해 여과시킨 후, 에틸 아세테이트, 및 아세토나이트릴과 메탄올의 혼합물로 세척하고 농축시켰다. 동결 건조를 통해 DMSO를 제거하여 N4-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-퀴나졸린-2,4-다이아민을 수득하고, 이것을 다음 합성에 사용하였다.
N4-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-퀴나졸린-2,4-다이아민(2.2mmol), 2-브로모-1-플루오로-3-트라이플루오로메틸벤젠(694mg, 2.8mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(253mg, 0.22mmol) 및 탄산 나트륨(5㎖, 2M 수용액)을 밀봉된 압력 튜브에서 DME(10㎖) 및 에탄올(10㎖)의 혼합 용 매에 현탁시켰다. 혼합물을 교반시키고, 16시간 동안 95℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, THF 및 메탄올(3:1)의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 실리카겔, 셀라이트 및 황산 나트륨의 플러그를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 다이클로로메탄, 메탄올 및 수산화 암모늄(95:5:0.5)의 혼합 용매로 용출시켰다. 생성물을 다이클로로메탄(90%) 및 메탄올(10%)에 용해시킨 후, 제조용 박막 크로마토그래피(TLC) 플레이트에 충전시켰다. 전개 용매는 다이클로로메탄, 메탄올 및 수산화 암모늄(90:10:1)이었다. THF(80%) 및 메탄올(20%)을 사용하여 플레이트로부터 생성물을 추출시켰다. 생성물의 1H NMR는 THF 중에서 안정화제로 오염되어 있음을 보여 주었다. 제조용 박막 크로마토그래피(TLC) 절차를 상기 조건에서 반복하고, 생성물을 다이클로로메탄(80%) 및 메탄올(20%)로 추출하였다. 이로부터 7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민(120mg)이 고체로서 수득되었다; LRMS, C16H12F4N4(M+H)+(m/z에서) = 337.
실시예 137
Figure 112007041336615-PCT00163
반응식 6에 기재된 바에 따라, N4-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이 옥사보로란-2-일)-퀴나졸린-2,4-다이아민 및 2,6-비스(트라이플루오로메틸)브로모벤젠으로부터 7-(2,6-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 명갈색 분말로서 제조하였다; LRMS, C17H12F6N4(M+H)+(m/z에서) = 387.
실시예 138
Figure 112007041336615-PCT00164
반응식 6에 기재된 바에 따라, N4-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-퀴나졸린-2,4-다이아민 및 2-메틸-6-나이트로벤젠으로부터 N4-메틸-7-(2-메틸-6-나이트로-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 명갈색 분말로서 제조하였다; LRMS, C16H15N5O2(M+H)+(m/z에서) = 310.
실시예 139
Figure 112007041336615-PCT00165
반응식 6에 기재된 바에 따라, 비스(피나콜라토)다이보론 및 3-메틸-2-브로모벤조산 메틸 에스터로부터, 3-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로 란-2-일)-벤조산을 제조하고, 이것을 하기 반응에 사용하였다.
반응식 6에 기재된 바에 따라, 7-브로모-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 및 3-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-벤조산 메틸 에스터로부터 2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-메틸-벤조산 메틸 에스터를 명갈색 분말로서 제조하였다; LRMS, C18H18N4O2(M+H)+(m/z에서) = 323.
실시예 140
Figure 112007041336615-PCT00166
2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-메틸-벤조산 메틸 에스터(실시예 139, 4.5mg, 0.013mmol)를 THF, 메탄올 및 물의 혼합물에 용해시켰다. 수산화 리튬 일수화물(3mg, 0.075mmol)을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 24시간 동안 교반시켰다. 용매를 질소 하에 제거하고, 1M HCl 수용액(1㎖)을 첨가하였다. 백색 침전물을 원심분리에 의해 수거하고, 물로 세척하였다. 2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-메틸-벤조산을 백색 분말로서 수득하였다; LRMS, C17H16N4O2(M+H)+(m/z에서) = 309.
실시예 141
Figure 112007041336615-PCT00167
반응식 4에 기재된 바에 따라, 4-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드 및 피롤리딘으로부터 4-브로모-2-피롤리딘-1-일벤즈알데하이드를 제조하였다, LRMS, C11H12NOBr(M+H)+(m/z에서) = 255.
반응식 6에 기재된 바에 따라, 4-브로모-2-피롤리딘-1-일벤즈알데하이드 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 4-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-2-피롤리딘-1-일벤즈알데하이드를 제조하였다; LRMS, C20H21N50(M+H)+(m/z에서) = 348.
4-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-2-피롤리딘-1-일벤즈알데하이드(1.18mmol)를 메탄올 및 다이클로로메탄의 혼합 용매에 용해시킨 후, 나트륨 보로하이드레이트(초과 당량)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 20분 동안 교반시킨 후, 농축시켰다. 물 및 에틸 아세테이트로 수성 후처리하고 역상 HPLC에 의해 정제하여 [4-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-2-피롤리딘-1-일-페닐]-메탄올 트라이플루오로아세트산 염을 황색 고체로서 수득하였다; LRMS, C20H23N5O(M+H)+(m/z에서) = 350.
실시예 142
Figure 112007041336615-PCT00168
반응식 4에 기재된 바에 따라, 1-브로모-2,3,5-트라이플루오로벤젠 및 에탄올로부터 1-브로모-2-에톡시-3,5-다이플루오로벤젠을 제조하였다; LRMS, C8H7Br0F2(M+H)+(m/z에서) = 238.
반응식 6에 기재된 바에 따라, 1-브로모-2-에톡시-3,5-다이플루오로벤젠 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 7-(3,5-다이플루오로-2-에톡시-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민을 황색 고체로서 제조하였다; LRMS, C17H16F2N4O(M+H)+(m/z에서) = 331.
실시예 143
Figure 112007041336615-PCT00169
N,N-다이메틸아세트아마이드(2㎖) 및 톨루엔(12㎖) 중의 2-[2-아미노-7-브로모-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올(0.490g, 1.731mmol), 테트라키스(트라이페닐포스 핀)팔라듐(O)(0.026g, 0.0130mmol) 및 헥사-n-뷰틸다이틴(2.0㎖, 3.958mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 현탁액을 셀라이트 패드에 통과시킨 후, 결과의 용액을 물(10㎖)에 첨가하고 메틸렌 클로라이드:메탄올:수산화 암모늄(9:1:0.1)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 농축시켰다. 메틸렌 클로라이드:메탄올:수산화 암모늄(90:10:1)을 사용하여 조질 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피하여 2-(2-아미노-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-4-일아미노)-에탄올(0.237g, 27.8%)을 명황색 오일로서 수득하였다; EI-HRMS m/e, C22H38N4OSn(M+H+)에 대한 계산치 495.2146, 실측치 495.2149.
스틸 커플링 방법(예를들면 문헌[스틸 등., Angew . Chem . Int . Ed . Engl., 1986, 25, 508])을 사용하여 통상의 아릴 또는 헤테로방향족 커플링 파트너에 의해 커플링 반응을 실시할 수 있다.
스틸 반응을 실시하는데 사용되는 전형적인 조건은 THF 또는 DMF 또는 에틸렌 글라이콜과 같은 적당한 무수 용매 하에, 25℃ 내지 125℃의 온도 범위에서 2 내지 18시간 동안, 커플링 파트너로서의 오가노스태난, 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(O) 또는 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]다이클로로-팔라듐(II)과 같은 팔라듐 촉매(2 내지 20mole%) 및 불화 칼륨 또는 염화 리튬과 같은 염을 사용하는 것을 포함한다.
2-(2-아미노-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-4-일아미노)-에탄올 및 반응식 5에 상세하게 기술된 일반적인 절차에 따라 제조된 1-메틸설판일-2-브로모-3-트라이플루오로메틸-벤젠으로부터 2-[2-아미노-7-(2-메틸설판일-6-트라이플루오로메틸-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올을 백색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C18H17F3N4OS(M+H+)에 대한 계산치 395.1148, 실측치 395.1152
실시예 144
Figure 112007041336615-PCT00170
2-(2-아미노-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-4-일아미노)-에탄올 및 반응식 5에 상세하게 기술된 일반적인 절차에 따라 제조된 2,6-비스-메틸설판일-페닐 아이오다이드로부터 2-[2-아미노-7-(2,6-비스-메틸설판일-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올을 백색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C18H20N4OS2 (M+H+)에 대한 계산치 373.1152, 실측치 373.1155.
실시예 145
Figure 112007041336615-PCT00171
N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민 및 반응식 5에 상세하게 기술된 일반적인 절차에 따라 제조된 2,6-비스-메틸설판일-페닐 아이오다이드 로부터 7-(2,6-비스-메틸설판일-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민을 회백색 고체로서 제조하였다; EI-HRMS m/e, C17H18N4S2(M+H+)에 대한 계산치 343.1046, 실측치 343.1048.
실시예 146
Figure 112007041336615-PCT00172
N4-메틸-7-(2-메틸설판일-6-트라이플루오로메틸-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민(실시예 86)으로부터 임의 통상적인 산화 방법, 예를들면, 싸이오에터의 설폭사이드 및 설폰으로의 산화에 대한 일반적인 리뷰(문헌[스미스; 마치; Advanced Organic Chemistry, Wiley-lnterscience: NY, 2001, pp. 1541-1542] 및 상기 문헌에 인용된 참고 문헌 참조; 알킬 싸이오 치환체를 대응하는 설폰 기로 산화시키는 상기 참고 문헌에 기재된 적절한 방법을 본 전환을 실시하는데 사용할 수 있다)에 따라, 7-(2-메탄설폰일-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N-4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민을 백색 고체로서 수득하였다; EI-HRMS m/e, C17H15F3N4O2S2(M+H+)에 대한 계산치 397.0941, 실측치 397.0944.
실시예 147
Figure 112007041336615-PCT00173
2-요오도-3-메틸벤조산 및 2-페녹시사이클로프로필아민의 반응식 6에 기재된 커플링 반응(자콥 핀켈스타인(Jacob Finkelstein) 등의 문헌[J. Med . Chem., 8, 1965, 432-439]에 기재된 절차)으로부터 2-요오도-3-메틸-N-(2-페녹시-사이클로프로필)벤즈아마이드를 제조하였다.
반응식 7에 기재된 바에 따라, 2-요오도-3-메틸-N-(2-페녹시-사이클로프로필)벤즈아마이드 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-메틸-N-(2-페녹시-사이클로프로필)-벤즈아마이드를 고체로서 제조하였다; LRMS, C26H25N5O2(M+H)+(m/z에서) = 440.
실시예 148
Figure 112007041336615-PCT00174
2-요오도-3-메틸벤조산 및 N-에틸사이클로헥실아민의 반응식 6에 기재된 커 플링 반응으로부터, N-사이클로헥실-N-에틸-2-요오도-3-메틸-벤즈아마이드를 제조하였다. 반응식 7에 기재된 바에 따라, N-사이클로헥실-N-에틸-2-요오도-3-메틸-벤즈아마이드 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-N-사이클로헥실-N-에틸-3-메틸벤즈아마이드를 고체로서 제조하였다; LRMS, C25H31N5O(M+H)+(m/z에서) = 418.
실시예 149
Figure 112007041336615-PCT00175
반응식 7에 기재된 바에 따라, 2-브로모-3-클로로-5-트라이플루오로메틸 피리딘 및 N4-메틸-7-트라이뷰틸스탠나닐-퀴나졸린-2,4-다이아민으로부터 7-(3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민을 고체로서 제조하였다; LRMS, C15H11ClF3N5(M+H)+(m/z에서) = 354.
실시예 150
PTP-1B의 시험관 내(in vitro) 억제
효소
사람의 PTP-1B(1-321)를 통상의 분자생물학 기술을 이용하여 사람의 cDNA 라이브러리에서 클로닝시켰다. cDNA 서열은 공개된 사람의 PTP-1B 서열(기탁번호 M33689)과 동일하였다. 단백질을 문헌[바드포드(Barford D.) 등, J. Mol Biol(1994) 239, 726-730]에 기재된 방법에 따라, 이.콜라이(E.coli)에서 발현시키고 정제하였다.
PTPase 분석
하기 2가지 방법 중 하나를 이용하여 PTPase 활성을 측정하였다:
PTP-1B 억제 활성을 측정하는 첫번째 방법은 인슐린 수용체 티로신 자가포스포릴화 부위 1146(TRDI(pY)E)의 아미노산 서열에 근거하여 티로신 포스포릴화 펩타이드를 기질로 사용하는 것이다. 반응 조건은 다음 같다:
PTP-1B(0.5 내지 2nM)을 화합물과 함께 37.5mM Bis-Tris 완충액(pH 6.2), 140mM NaCl, 0.05% BSA 및 2mM DTT를 함유한 완충제에서 15분 동안 배양시켰다. 50μM 기질의 첨가로 반응을 시작하였다. 실온(22 내지 25℃)에서 20분 경과 후, KOH로 반응을 중단시키고, 이미 기재[하더(Harder) 등, 1994 Biochem J. 298;395]된 바에 따라 말라카이트 그린(Malachite Green)을 사용하여 유리 인산염의 양을 측정하였다.
두번째 측정 방법은 PTPase 패널(panel)에 대해 일반적인 PTPase 억제 활성을 측정하기 위해 사용되었으며, 이때 기질(6,8-다이플루오로-4-메틸움벨리페릴 포스페이트(DiFMUP; 몰레큘러 프로브(Molecular Probes)로부터 입수))은 각 효소의 Km에서 사용되었다. 완충제 조건은 상기 말라카이트 그린 분석에서와 동일하였다. KOH로 반응을 중단시켰다. 이 경우에는 데포스포릴화된 생성물은 형광을 띠게 되며 그 형광성을 판독하였다(여기:360mM/방출:460nM).
효소를 이용하여 반응을 시작하고 10분 후 반응이 중단되는 것을 제외하고는 동일한 완충제 조건 하에 동적(kinetic) 실험을 수행하였다.
본원에서 화합물의 PTP-1B 억제 활성에 대한 IC50 값(μM)은 1.09μM 내지 91.79μM이었다. 가장 바람직한 화합물의 IC50은 30.0μM 미만이었다.
실시예 151
글루코즈 흡수 분석
분석하기 전날, SKMC 배지를 높은 글루코즈 DMEM, 25mM Hepes, pH 7.0 및 19시간 동안 FBS 처리한 2% 차콜/덱스트란으로 변경시켰다.
분석 당일 아침에는 최대 2시간 동안 낮은 글루코즈(5.5mM 글루코즈) DMEM, 25mM Hepes, pH 7.0 및 0.5% BSA에서 세포를 영양 부족 상태로 유지시켰다. 영양 부족 배지를 제거하고, 1% DMSO, 또는 DMSO에서 희석된 시험 화합물 또는 돼지 인슐린을 최종 농도 1, 0.1, 0.05, 0.01 및 0.01μM가 되도록 함유하는 시험 배지(150mM NaCl, 25mM Hepes, pH 7.0)로 대체시켰다. 각 분석 점수는 3벌로 수행되었다. 세포를 45분 동안 37℃에서 배양시켰다. 10μM 사이토칼라신 B(CB)을 적당한 웰(well)에 첨가하여 능동 글루코즈 수송(즉, GLUT 1&4)을 중단시켰다. 이 시점에서 2-데옥시-D(U-14C)글루코즈(아머샴(Amersham), Code CFB195, 200uCi/㎖)를 모든 웰에 최종 농도 0.8μCi/㎖로 첨가하였다. 세포를 37℃ 항온 배양조에서 45분 동안 배양시켰다. 그 후, 세포를 PBS(실온)에서 아주 부드럽게 3번 세척하였다. 이어서, 실온에서 20분 동안 0.05% NaOH 용액을 첨가하여 세포를 분해시켰다. 분해물(lysate)을 5㎖ 섬광 유체를 함유하는 섬광 바이알로 옮기고 벡크만(Beckman) LS6500 섬광 계수기에서 계수하였다. 분석 결과: 능동 글루코즈 수송 값만을 구하기 위해서 PI(또는 화합물)로 얻은 모든 값에서 CB(수동 글루코즈 수송 값)로 얻은 계수값을 뺐다. PI(또는 화합물) 존재시 얻은 값을 DMSO(대조군) 존재시 얻은 값으로 나눠서 배수 증가를 계산하였다. 0.05μM에서 돼지 인슐린 반응의 25% 이상으로 글루코즈의 흡수 증가를 나타내는 화합물을 활성이 있는 것으로 간주하였다.
PTP-1B의 생체내 억제: 마우스 모델에서 혈중 글루코즈 수준에 대한 화합물의 효과
항당뇨성 효과를 측정하기 위해, 화합물을 잘 확립된 2형 당뇨병 및 비만 설치류 모델에서 생체내 시험하였다.
실시예 152
마우스 모델:
식이 유도 비만 ( DIO ) 마우스 모델: 3개월 동안 35.5%의 지방으로 구성된 음식을 섭취시킨 수컷 C57BL/6J 마우스 대부분에서 비만, 고인슐린혈증 및 고혈당증 증상을 보였다. DIO 마우스가 다중 신경내분비 이상으로 유전적으로 돌연변이된 마우스에서 보다 사람의 2형 당뇨병에 대해 더욱 우수한 모델일 것이다. 더욱이, DIO 마우스는 당뇨병 유발 음식의 섭취 후 비만이 된, 병에 걸리기 쉬운 개인에서와 같이 사람에서의 2형 당뇨병 대부분의 경우와 유사한 방식으로 2형 당뇨병이 발병할 것이다.
B6.C-m Lep db /++/J : 당뇨병 자연 돌연변이에 대한 동형 접합 마우스(Lepr db )는 약 3 내지 4주령에서 비만을 볼 수 있다. 혈장 인슐린의 상승은 10 내지 14일째에 시작되고, 혈액의 상승은 4 내지 8주째에 시작된다. 동형접합 돌연변이 마우스는 다식, 조갈 및 다뇨 증상을 갖는다. 질병의 진행 과정은 유전적 백그라운(background)에 의해 크게 영향을 받는다. 조절되지 않은 혈당 증가, 췌장 소포의 인슐린-생산 베타 세포의 심한 결핍, 및 10월령의 치사를 비롯한 많은 특징이 C57BLKS 백그라운드에서 관측된다. 외인성 인슐린은 혈중 글루코즈 수준 및 글루코네겐성(gluconeogenic) 효소 활성 증가를 억제할 수 없다. 말초 신경 장애 및 심근 장애를 C57BLKS Lepr db 동형 접합체에서 볼 수 있다.
B6.V- Lep ob /J : 비만 자연 돌연변이에 대한 동형 접합 마우스(ob 또는 ob / ob라고 통상적으로 지칭되는 Lep ob )는 약 4주령에서 처음으로 인식할 수 있다. 동형 접합 돌연변이 마우스의 체중은 빠르게 증가하며, 야생형 대조군의 정상 체중의 3배에 도달할 수 있다. 비만 이외에, 돌연변이 마우스에서는 이상 식욕 항진, 고혈당증의 당뇨병 유사 증후군, 글루코즈 내인성, 상승된 혈장 인슐린, 수태능 저하, 손상된 상처 치유, 및 뇌하수체 및 부신 둘다로부터 호르몬 생산 증가를 볼 수 있다. 상기 마우스들은 또한 저대사성 및 저체온성이다. 비만은 지방세포의 수 및 크기 둘 다에서의 증가를 특징으로 한다. 비록 이상 식욕 항진이 비만에 관여하지만, 동형 접합체는 마른 마우스에서 정상의 체중을 유지하기에 충분한 음식으로 제 한할 때에도 과체중을 갖고 과량의 지방을 축적한다. 체중이 증가될 때까지는 고인슐린혈증은 발병하지 않으며, 아마도 상기 질환은 체중 증가 결과일 것이다. 동형 접합체는 비만 전단계의 매우 어린 동물에서도 췌장성 소포 인슐린 분비의 자극에 대해 비정상적으로 낮은 임계값을 갖는다. 암컷 동형 접합체에서는 감소된 자궁 및 난소의 무게, 감소된 난소 호르몬 생산 및 난포 과립막 및 자궁내막 상피 조직층에서의 고지질혈증을 나타낸다(게리스(Garris) 등, 2004).
마우스 평가 기준:
DIO 마우스 모델: 본 연구에 사용된 마우스는 18주령 이상이며, 12주 이상 동안 높은 지방식(바이오서브(BioServ) F3282)이 지속되었다. 마우스들은 연구 전날에 체중을 재어서 처리 군으로 분류하였다. 다양한 체중 때문에, 가장 극단(가장 높거나 또는 가장 낮은)의 체중을 갖는 DIO 마우스들은 제외시켰다.
B6.C-m Lep db /++/J: 본 연구에 사용된 마우스는 9주령 이상이며, 6주령에서 시작하여 푸리나 랩 다이어트(Purina Lab Diet) 5008이 지속되었다. 본 연구의 2 내지 3일 전에, 2시간 동안 금식시킨 후 마우스의 혈중 글루코즈 수준을 측정하였다. 마우스들을 처리 군으로 분류하였다. 다양한 혈중 글루코즈 수준 때문에, 가장 극단(가장 높거나 또는 가장 낮은)의 혈중 글루코즈 수준을 갖는 마우스들은 제외시켰다. 160 내지 190mg/dl 사이에서 평균 혈중 글루코즈 수준이 달성되도록 노력하였다.
B6.V- Lep ob /J: 본 연구에 사용된 마우스는 7주령 이상이며, 푸리나 랩 다이 어트 5001이 지속되었다. 본 연구의 2 내지 3일 전에, 2시간 동안 금식시킨 후 마우스의 혈중 글루코즈 수준을 측정하였다. 마우스들을 처리 군으로 분류하였다. 다양한 혈중 글루코즈 수준 때문에, 가장 극단(가장 높거나 또는 가장 낮은)의 혈중 글루코즈 수준을 갖는 마우스들은 제외시켰다. 몇몇 경우에서는, 체중을 기본으로 하여 마우스들을 분류하였으며, 가장 극단(가장 높거나 또는 가장 낮은)의 체중을 갖는 ob/ob 마우스들은 제외시켰다.
실험 파라미터:
경구 글루코즈 내성 시험( OGTT ): 마우스들을 각각의 우리에 넣은 후 15시간 동안 금식시켰다. 15시간 후, 5㎖/kg의 투여량의 비히클 또는 화합물을 갖는 위관 영양으로 마우스들을 경구적으로 처리하였다. 처리 후, 경구 글루코즈 챌린지(1 내지 2g/kg)를 4시간 동안 투여하였다. 비히클 또는 화합물을 투여하기 직전, OGTT 직전, 및 OGTT 후 0.5시간, 1시간, 1.5시간, 2시간 및 때로는 4시간 후에 혈액을 꼬리 정맥으로부터 20㎕ 헤파린 처리된 마이크로히메토크리트(microhematocrit) 튜브로 모았다. 혈액을 마이크로퓨지(microfuge) 튜브로 즉각적으로 옮겼다. 혈중 글루코즈를 YSI 2700 셀렉트 글루코즈 분석기(Select Glucose Analyzer)를 사용하여 측정하였다. 몇몇 경우에서는, 비히클 또는 화합물을 투여하기 2시간 전에만 마우스들을 금식시키고, 투여 4시간 후에 OGTT를 투여하였다.
급성 효율 연구: 마우스들을 각각의 우리에 넣은 후 2시간 동안 금식시켰다. 2시간 후, 5㎖/kg의 투여량의 비히클 또는 화합물을 갖는 위관 영양으로 마우스들 을 경구적으로 처리하였다. 비히클 또는 화합물을 투여하기 직전, 및 처리 후 2시간, 4시간, 6시간 및 8시간 후에 혈액을 꼬리 정맥으로부터 20㎕ 헤파린 처리된 마이크로히메토크리트(microhematocrit) 튜브로 모았다. 혈액을 마이크로퓨지(microfuge) 튜브로 즉각적으로 옮겼다. 혈중 글루코즈를 YSI 2700 셀렉트 글루코즈 분석기를 사용하여 측정하였다.
4 내지 6개월 동안 지속적으로 고지방식을 섭취시켜 마우스에게 2형 당뇨병을 유발시켰다(문헌[Diabetes vol. 37 Sept 1988]). 수컷 C57BL/6J 마우스(3 내지 4주령)에게 4 내지 6주 동안 고지방식을 섭취시켰다. 이때, 마우스들은 고혈당증 및 고인슐린혈증 증상을 보였고 체중은 40 내지 50g이었다. DIO 마우스(n=10)의 체중을 재고 경구 처리에 앞서 2시간 동안 금식시켰다. 투여 직전에 꼬리 일부를 잘라서 꼬리 정맥으로부터 혈액을 채취하여 투여전 혈중 글루코즈를 판독하였다. 화합물을 마우스에게 단일 용량(급성)으로 투여하거나 또는 5일간 1일 1회(써브-만성; sub-chronic)씩 투여하였다. 급성 연구의 경우에서는, 일반적으로 처리 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 후에 글루코즈를 측정하였다. AUC(곡선 아래 면적; Area under the curve)에서 비히클 처리 동물에 비해 통계적 유의성(p≤0.05)의 글루코즈 저하(>15%)를 보이는 경우, 그 화합물은 활성이 있는 것으로 간주하였다.
써브-만성(5일) 연구의 경우에서는, 마우스에게 상술한 바와 같이 위관 영양으로 1일 1회 투여하였다. 5일째 되는 날 투여 전(0시간)과 투여 2시간 후에 글루코즈를 측정하였다. 인슐린과 트라이글라이세라이드는 투여 후 2시간째 측정하였다. AUC에서 비히클 처리 동물에 비해 통계적 유의성(p≤0.05)의 글루코즈, 인슐 린 및 트라이글라이세라이드 저하를 보이는 화합물을 활성이 있는 것으로 간주하였다.
생체내 마우스 모델에서 양성적인 것으로 시험되고, 실시예 150에 기재된 절차에 따라 지시된 IC50 활성도를 보이는 화합물의 예를 하기에 기재하였다:
Figure 112007041336615-PCT00176
실시예 A
하기 성분을 함유한 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112007041336615-PCT00177
활성 성분을 체질하여 미세결정질 셀룰로즈와 혼합하고, 혼합물을 폴리바이닐피롤리돈 수용액으로 과립화시킨다. 과립을 나트륨 전분 글라이콜레이트 및 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 압축하여 각각 120mg 또는 350mg의 핵을 수득한다. 핵을 상기 필름 코팅층의 수용액/현탁액으로 칠한다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상의 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112007041336615-PCT00178
상기 성분들을 체질하고 혼합하여 사이즈 2의 캡슐로 충전시킨다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure 112007041336615-PCT00179
성 성분을 폴리에틸렌 글라이콜 400과 주사용 물(일부)의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산을 첨가하여 pH를 5.0으로 조정한다. 나머지 물을 첨가하여 부피를 1.0㎖로 조정한다. 용액을 여과하고, 적절한 과잉량을 사용하여 바이알에 충전하고 살균시킨다.
실시예 D
하기 성분을 함유한 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112007041336615-PCT00180
활성 성분을 다른 성분들의 따뜻한 용융물에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상의 절차에 따라 처리한다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 사셋을 통상의 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112007041336615-PCT00181
활성 성분을 락토즈, 미세결정질 셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈와 혼합하고, 물에서 폴리바이닐피롤리돈의 혼합물로 과립화시킨다. 과립을 스테아르산 마그네슘 및 향 첨가제와 혼합하고 사셋에 충전시킨다.

Claims (39)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112007041336615-PCT00182
    상기 식에서,
    X는 하기 화학식 X1의 기 또는 하기 화학식 X2의 기이고:
    화학식 X1
    Figure 112007041336615-PCT00183
    화학식 X2
    Figure 112007041336615-PCT00184
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬 및 하이드록시 저급 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되되, R1 및 R2는 둘다 모두 수소일 수 없고;
    R3, R4, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알콕 시, 치환된 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬설핀일, 저급 알킬설폰일, 아미노설폰일, 사이아노, 나이트로, 카바모일, 저급 알킬카바모일, 저급 알카노일, 아로일, 아릴, 아릴옥시, 아릴 저급 알콕시, 아릴 저급 알켄일, 아릴 저급 알킨일, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 저급 알킬아미노, 치환된 저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 설폰일아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클일옥시, 헤테로사이클일카보닐, 카복실, 저급 알콕시 카보닐 및 치환체
    Figure 112007041336615-PCT00185
    로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시 저급 알킬, 알콕시 저급 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시알콕시, 할로겐, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬설핀일, 저급 알킬설폰일, 퍼플루오로 저급 알킬, 저급 알카노일, 아로일, 아릴 알킨일, 저급 알킨일 및 저급 알카노일아미노로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    ⓟ는 산소, 황 및 질소로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리이고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 퍼플루오로 저급 알킬, 할로겐, 아릴 저급 알킬, 아릴 또는 아릴 저급 알콕시이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 하기 화학식 X1의 기 또는 하기 화학식 X2의 기이고:
    화학식 X1
    Figure 112007041336615-PCT00186
    화학식 X2
    Figure 112007041336615-PCT00187
    R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬 및 하이드록시 저급 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되되, R1 및 R2는 둘다 모두 수소일 수 없고;
    R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시 저급 알콕시, 하이드록시, 하이드록시알콕시, 할로겐, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬설핀일, 저급 알킬설폰일, 아미노설폰일, 사이아노, 나이트로, 알카노일, 아로일, 아릴옥시, 아릴 저급 알콕시, 아릴 저급 알켄일, 아릴 저급 알킨일, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 설폰일아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일옥시, 헤테로사이클일카보닐 및 치환체
    Figure 112007041336615-PCT00188
    로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R5가 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시 저급 알킬, 알콕시 저급 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시알콕시, 할로겐, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬설핀일, 저급 알킬설폰일, 퍼플루오로 저급 알킬, 알카노일, 아로일, 아릴 알킨일, 저급 알킨일 및 저급 알카노일아미노로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    ⓟ가 산소, 황 및 질소로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리이고;
    R8 및 R9가 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 퍼플루오로 저급 알킬, 할로겐, 아릴 저급 알킬, 아릴 또는 아릴 저급 알콕시인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 1
    Figure 112007041336615-PCT00189
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록 시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬 설폰일 또는 퍼플루오로 저급 알킬인 화합물.
  5. 제 3 항에 있어서,
    R6만이 수소인 화합물.
  6. 제 3 항에 있어서,
    R6, 및 R4 및 R6 중 하나만이 수소인 화합물.
  7. 제 3 항에 있어서,
    R4, R5 및 R6이 수소인 화합물.
  8. 제 6 항에 있어서
    수소가 아닌 R4 또는 R6이 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬 설폰일 또는 퍼플루오로 저급 알킬인 화합물.
  9. 제 3 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R7이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시 저급 알콕시, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시 저급 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬 설폰일 또는 퍼플루오로 저급 알킬인 화합물.
  10. 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R7이 각각 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시 저급 알콕시, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시 저급 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬 설폰일 또는 퍼플루오로 저급 알킬인 화합물.
  11. 제 3 항에 있어서,
    R1 또는 R2가 수소인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    수소가 아닌 R1 또는 R2가 C1 -4 알킬 또는 하이드록시 C1 -3 알킬인 화합물.
  13. 제 11 항에 있어서,
    R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬 설폰일 또는 퍼플루오로 저급 알킬인 화합물.
  14. 제 11 항에 있어서,
    R6만이 수소인 화합물.
  15. 제 11 항에 있어서,
    R6, 및 R4 및 R6 중 하나만이 수소인 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    수소가 아닌 R4 또는 R6이 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬 설폰일 또는 퍼플루오로 저급 알킬인 화합물.
  17. 제 11 항에 있어서,
    R4, R5 및 R6이 수소인 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    수소가 아닌 R1 또는 R2가 C1 -4 알킬 또는 하이드록시 C1 -3 알킬인 화합물.
  19. 제 11 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R7이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시 저급 알콕시, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시 저급 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬 설폰일 또는 퍼플루오로 저급 알킬인 화합물.
  20. 제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R7이 각각 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시 저급 알콕시, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시 저급 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬 설폰일 또는 퍼플루오로 저급 알킬인 화합물.
  21. 제 17 항에 있어서,
    R3 및 R7이 염소; 불소; 트라이플루오로메틸; C1 -4 알킬; C1 -3 알킬싸이오; C1 -3 알킬설폰일; C1 -3 알콕시; 하이드록시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 기로 치환된 C1 -3 알콕시인 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서,
    수소가 아닌 R1 또는 R2가 C1 -4 알킬 또는 하이드록시 C1 -3 알킬인 화합물.
  23. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 2의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 2
    Figure 112007041336615-PCT00190
    상기 식에서,
    R1, R2, R8, R9 및 ⓟ는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  24. 제 23 항에 있어서,
    R1 또는 R2가 수소인 화합물.
  25. 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서,
    R8 및 R9가 각각 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 퍼플루오로 저급 알킬 또는 할로겐인 화합물.
  26. 제 24 항 또는 제 25 항에 있어서,
    수소가 아닌 R1 또는 R2가 C1 -4 알킬 또는 하이드록시 C1 -3 알킬인 화합물.
  27. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    7-(2,5-다이메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    N4-메틸-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    N4,N4-다이메틸-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    N4-메틸-7-싸이오펜-2-일-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    N4,N4-다이메틸-7-싸이오펜-2-일-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    N4-메틸-7-o-톨일-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    N4,N4-다이메틸-7-o-톨일-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(2,6-다이메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-(2,6-다이메틸-페닐)-N4,N4-다이메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    N4-에틸-7-o-톨일-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    N4,N4-다이에틸-7-o-톨일-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    N4-프로필-7-o-톨일-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    N4,N4-다이프로필-7-o-톨일-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(2,6-다이메틸-페닐)-N4-에틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(2,6-다이메틸-페닐)-N4,N4-다이에틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(2,6-다이메틸-페닐)-N4-프로필-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(2,6-다이메틸-페닐)-N4,N4-다이프로필-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    N4,N4-다이메틸-7-(2-페녹시-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-(2,6-다이플루오로-페닐)-N4,N4-다이메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-(2-에틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-(2,6-다이메톡시-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    N4-메틸-7-(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-(2,6-다이플루오로-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-(2,6-다이클로로-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-(2-아이소프로필-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-(2-아이소프로필-페닐)-N4,N4-다이메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-(2-에틸-페닐)-N4,N4-다이메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-(2-브로모-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    N4-메틸-7-페닐-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(2'-브로모-바이페닐-2-일)-4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    N4-메틸-7-o-톨일-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-(2-메톡시-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    2-[아미노-7-(2-에틸설판일-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]에탄올,
    N4,N4-다이메틸-7-(2,3,5,6-테트라멘틸-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    N4-메틸-7-(2-페녹시-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    2-[2-아미노-7-(2,6-다이메틸-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
    2-[2-아미노-7-(2-페녹시-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
    2-[2-아미노-7-(2,6-다이클로로-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
    2-[2-아미노-7-(2,6-다이플루오로-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
    2-[2-아미노-7-(2,5-다이플루오로-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
    2-[2-아미노-7-(2-플루오로-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
    2-[2-아미노-7-(2,3-다이클로로-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
    2-(2-아미노-7-o-톨일-퀴나졸린-4-일아미노)-에탄올,
    7-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    1-(2-아미노-7-o-톨일-퀴나졸린-4-일아미노)-프로판-2-올,
    3-(2-아미노-7-o-톨일-퀴나졸린-4-일아미노)-프로판-1-올,
    2-(2-아미노-7-o-톨일-퀴나졸린-4-일아미노)-프로판-1-올,
    N4-(2-아미노-에틸)-7-o-톨일-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    [3-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-페닐]-메탄올 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(5-아이소프로필-2-메톡시-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(3-아이소프로필-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(3,5-다이클로로-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(2-클로로-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(2,5-다이클로로-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-바이페닐-3-일-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(2,3-다이클로로-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    2-[2-아미노-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
    N4-메틸-7-(2-메틸설판일-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-바이페닐-2-일-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    N4-메틸-7-(3-메틸설판일-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    N4-메틸-7-(4-메틸설판일-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(3-에톡시-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    3-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-벤조나이트릴 트라이플루오로아세트산 염,
    N-[3-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-페닐]-아세트아마이드 트라이플루오로아세트산 염,
    2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-벤즈알데하이드,
    7-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    N-[3-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-페닐]-메탄설폰아마이드 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(4-에틸설판일-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-벤조나이트릴,
    7-(2-메탄설핀일-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-(2-메탄설폰일-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    2,6-다이메틸-페닐-퀴나졸린-4-일아미노-프로판-2-올 트라이플루오로아세트산 염,
    1-[2-아미노-7-(2,6-다이클로로-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-프로판-2-올 트라이플루오로아세트산 염,
    2-[2-아미노-7-(2-메틸설판일-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
    2-[2-아미노-4-(2-하이드록시-에틸아미노)-퀴나졸린-7-일]-벤조나이트릴,
    2-[2-아미노-7-(2-메탄설폰일-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
    2-[2-아미노-7-(2-메탄설핀일-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
    2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-N-하이드록시-벤즈아마이딘,
    N-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-페닐]-메탄설폰아마이드,
    7-(2-에틸설판일-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-(2-에탄설폰일-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-6-플루오로-페닐]-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-(2-플루오로-6-피롤리딘-1-일-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    N4-메틸-7-(2-피롤리딘-1-일-6-트라이플루오로메틸-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    N4-메틸-7-(2-메틸설판일-6-트라이플루오로메틸-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    [2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-메틸-페닐]-메탄올,
    7-(2-에틸설판일-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-(2-클로로-6-메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-(2,6-다이클로로-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(3,5-다이플루오로-2-피롤리딘-1-일-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-[2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    N4-메틸-7-[2-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    N4-메틸-7-(2,4,6-트라이플루오로-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    N4-메틸-7-[2,4,6-트라이스-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-[4-클로로-2,3,5,6-테트라키스-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-[4-클로로-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    1-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-5-클로로-페닐]-피페리딘-4-올,
    2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-메틸-벤즈아마이드,
    2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3,N,N-트라이메틸-벤즈아마이드,
    2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3,N-다이메틸-벤즈아마이드,
    2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-N-에틸-3-메틸-벤즈아마이드,
    7-(4-클로로-2-에톡시-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-(2-에톡시-6-플루오로-4-메톡시-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-(2-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(2-에톡시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-N,N-다이에틸-3-메틸-벤즈아마이드,
    1-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-페닐]-에탄온,
    2-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-페닐]-에탄올,
    7-(2-플루오로-4,6-다이메톡시-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-[2-(2-메톡시-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-[6-플루오로-4-메톡시-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산,
    2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3,N-다이메틸-N-프로필-벤즈아마이드,
    2-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐아미노]-에탄올,
    [2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-페닐]-페닐-메탄온,
    N-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-페닐]-아세트아마이드,
    7-(2-다이플루오로메톡시-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    [2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-메틸-페닐]-피페리딘-1-일-메탄온,
    2-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-트라이플루오로메틸-페녹시]-에탄올,
    2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-N,N-다이메틸-벤젠설폰아마이드,
    2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-벤젠설폰아마이드,
    3-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-트라이플루오로메틸-페녹시]-프로판-1,2-다이올,
    7-[2-(2-메톡시-에톡시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아 민,
    7-[5-플루오로-4-메톡시-3-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-벤젠설폰아마이드,
    N-메틸-2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-벤젠설폰아마이드,
    7-[6-플루오로-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-[2-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메톡시)-6-플루오로-페닐]-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 하이드로클로라이드 염,
    3-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-플루오로-페녹시]-프로판-1,2-다이올,
    2-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-5-플루오로-페녹시]-에탄올,
    2-[2-아미노-4-(2-하이드록시-에틸아미노)-퀴나졸린-7-일]-3,N,N-트라이메틸-벤즈아마이드 트라이플루오로아세트산 염,
    N-{2-[2-아미노-4-(2-하이드록시-에틸아미노)-퀴나졸린-7-일]-페닐}-메탄설폰아마이드 트라이플루오로아세트산 염,
    2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-벤조산 트라이플루오로아세트산 염,
    2-(N4-메틸-2,4-다이아미노-퀴나졸린-7-일)-벤즈아마이드,
    2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-벤조산 메틸 에스터,
    7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-(2,6-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루 오로아세트산 염,
    N4-메틸-7-(2-메틸-6-나이트로-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-메틸-벤조산 메틸 에스터,
    2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-메틸-벤조산,
    [4-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-2-피롤리딘-1-일-페닐]-메탄올 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(3,5-다이플루오로-2-에톡시-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    2-[2-아미노-7-(2-메틸설판일-6-트라이플루오로메틸-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
    2-[2-아미노-7-(2,6-비스-메틸설판일-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
    7-(2,6-비스-메틸설판일-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민, 및
    7-(2-메탄설폰일-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민
    으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  28. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    7-(2,5-다이메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    N4-메틸-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    N4-메틸-7-o-톨일-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-(2,6-다이메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-(2,6-다이메틸-페닐)-N4,N4-다이메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-(2,6-다이메틸-페닐)-N4-에틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(2,6-다이메틸-페닐)-N4-프로필-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(2-에틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-(2,6-다이메톡시-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-(2,6-다이플루오로-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-(2,6-다이클로로-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-(2-아이소프로필-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민
    7-(2-브로모-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-(2'-브로모-바이페닐-2-일)-4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    2-[아미노-7-(2-에틸설판일-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]에탄올,
    N4-메틸-7-(2-페녹시-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    2-[2-아미노-7-(2,6-다이메틸-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
    2-[2-아미노-7-(2,6-다이클로로-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
    2-[2-아미노-7-(2-플루오로-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
    2-(2-아미노-7-o-톨일-퀴나졸린-4-일아미노)-에탄올,
    7-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    2-(2-아미노-7-o-톨일-퀴나졸린-4-일아미노)-프로판-1-올,
    [3-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-페닐]-메탄올 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(2-클로로-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(2,5-다이클로로-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(2,3-다이클로로-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    2-[2-아미노-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
    N4-메틸-7-(2-메틸설판일-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-바이페닐-2-일-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-벤즈알데하이드,
    7-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-벤조나이트릴,
    7-(2-메탄설핀일-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-(2-메탄설폰일-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    2-[2-아미노-7-(2-메틸설판일-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
    2-[2-아미노-7-(2-메탄설폰일-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
    2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-N-하이드록시-벤즈아마이딘,
    N-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-페닐]-메탄설폰아마이드,
    7-(2-에틸설판일-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-(2-에탄설폰일-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-6-플루오로-페닐]-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-(2-플루오로-6-피롤리딘-1-일-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    N4-메틸-7-(2-피롤리딘-1-일-6-트라이플루오로메틸-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    N4-메틸-7-(2-메틸설판일-6-트라이플루오로메틸-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    [2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-메틸-페닐]-메탄올,
    7-(2-에틸설판일-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-(2-클로로-6-메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-(2,6-다이클로로-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-메틸-벤즈아마이드,
    2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3,N,N-트라이메틸-벤즈아마이드,
    2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3,N-다이메틸-벤즈아마이드,
    2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-N-에틸-3-메틸-벤즈아마이드,
    7-(2-에톡시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-N,N-다이에틸-3-메틸-벤즈아마이드,
    1-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-페닐]-에탄온,
    2-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-페닐]-에탄올,
    2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3,N-다이메틸-N-프로필-벤즈아마이드,
    2-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐아미노]-에탄올,
    [2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-페닐]-페닐-메탄온,
    7-(2-다이플루오로메톡시-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    [2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-메틸-페닐]-피페리딘-1-일-메탄온,
    2-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-트라이플루오로메틸-페녹시]-에탄올,
    2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-N,N-다이메틸-벤젠설폰아마이드,
    2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-벤젠설폰아마이드,
    3-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-트라이플루오로메틸-페녹시]-프로판-1,2-다이올,
    7-[2-(2-메톡시-에톡시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-벤젠설폰아마이드,
    N-메틸-2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-벤젠설폰아마이드,
    7-[6-플루오로-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-[2-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메톡시)-6-플루오로-페닐]-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 하이드로클로라이드 염,
    3-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-플루오로-페녹시]-프로판-1,2-다이올,
    2-(N4-메틸-2,4-다이아미노-퀴나졸린-7-일)-벤즈아마이드,
    2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-벤조산 메틸 에스터,
    7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민,
    7-(2,6-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    N4-메틸-7-(2-메틸-6-나이트로-페닐)-퀴나졸린-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    2-(2-아미노-4-메틸아미노-퀴나졸린-7-일)-3-메틸-벤조산 메틸 에스터,
    2-[2-아미노-7-(2-메틸설판일-6-트라이플루오로메틸-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
    2-[2-아미노-7-(2,6-비스-메틸설판일-페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-에탄올,
    7-(2,6-비스-메틸설판일-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민, 및
    7-(2-메탄설폰일-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-다이아민
    으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  29. 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 A의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112007041336615-PCT00191
    화학식 A
    (HO)2B-X
    상기 식에서,
    R1, R2 및 X는 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  30. 제 1 항 내지 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 29 항에 따른 방법에 의해 제조된 화합물.
  31. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  32. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  33. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    PTP-1B 억제제에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  34. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 사람 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, PTP-1B 억제제에 의해 조절되는 질환, 특히 높은 혈중 글루코즈 농도와 관련된 질환, 구체적으로는 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 당뇨병 관련 질환, 내당력 부전, 인슐린 감도 부전 또는 비만의 치료 및/또는 예방을 위한 방법.
  35. PTP-1B 억제제에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  36. 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 당뇨병 관련 질환, 내당력 부전, 인슐린 감도 부전 또는 비만의 치료 및/또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  37. PTP-1B 억제제에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  38. 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 당뇨병 관련 질환, 내당력 부전, 인슐린 감도 부전 또는 비만의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  39. 전술된 바와 같은 발명.
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