KR20040032976A

KR20040032976A - 신규 지연 방출 경구 투여 제형

Info

Publication number: KR20040032976A
Application number: KR10-2004-7002919A
Authority: KR
Inventors: 카린 엘스트룀; 울프 크젤베르그; 하칸 니크비스트; 안니카 슈바이고퍼; 마리타 템사마니
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2001-08-29
Filing date: 2002-08-28
Publication date: 2004-04-17
Also published as: ZA200401085B; CA2457339A1; WO2003017982A1; NO20040866L; NZ531437A; US20040204482A1; HUP0401587A3; MXPA04001812A; BR0212166A; JP2005504051A; HUP0401587A2; EP1423098A1; CN1547466A; SE0102886D0; IL160372A0

Abstract

본 발명은 유리 염기 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 및(또는) 수화물 또는 용매화물 형태의 제약학적 활성 물질 (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드의 지연 방출 경구 투여 제형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 저 투여량으로 투여될 때 상기 활성 물질의 혈장 농도가 초기에 급속하게 상승하지 않는 특정한 혈액 농도 프로파일을 제공하는 지연 방출 경구 투여 제형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 투여 제형의 제조 방법, 상기 투여 제형의 용도 및 상기 투여 제형을 사용하는 CNS 질병 및 관련 의학적 장애의 예방 및(또는) 치료 방법에 관한 것이다.

Description

신규 지연 방출 경구 투여 제형 {A New Extended Release Oral Dosage Form}

신규 활성 물질의 부작용으로 인하여 신규 제약학적 활성 물질의 개발이 종종 제한되거나 심지어는 봉쇄된다. 특정 부작용은 적절한 제약학적 제제를 개발해서 극복할 수 있다. 이러한 경우는, 예를 들면 혈장 농도가 초기에 급속하게 상승되면서 시작되는 혈장 농도 프로파일을 가져서 초기에 예리하고 높은 피크 혈장 농도를 야기하는 물질에 해당된다. 활성 물질의 이러한 초기의 높은 피크 혈장 농도는 심각한 부작용을 야기할 수 있다. 이러한 문제점은 보다 점진적인 흡수 속도가 달성되도록 혈장 농도 프로파일을 변경시켜서 극복할 수 있다. 또한, 활성 물질의 반감기가 짧으면 투여 간격 종료 시점에 활성 물질의 혈장 농도가 낮고 불충분할 수 있다. 투여량을 늘리면 이러한 낮고 불충분한 혈액 농도를 극복할 수 있다. 그러나 활성 물질을 고 투여량으로 투여하면 부작용 위험성이 높아지는 것으로 잘 알려져 있다. 작용 부위가 뇌인 활성 물질이 특히 여기에 해당된다. 예를 들어 항우울제를 고 투여량으로 투여하면 졸음, 오심, 구토 등과 같은 부작용을 야기할 수 있다. 그러므로 CNS 장애 및 관련 의학적 장애의 예방 및(또는) 치료에 있어서, 반감기가 짧고(짧거나) 혈장 농도가 초기에 급속하게 상승되는 가용성이 우수한 활성 물질은 사용이 제한될 것이다. 지연 방출 투여 제형을 사용하면 이러한 문제점들을 극복할 수 있다. 지연 방출 투여 경구 제형은 활성 물질의 혈장 농도가 초기에 급속하게 상승하지 않도록 하는 조절된 방식으로 활성 물질을 혈액으로 전달할 수 있도록 한다. 지연 방출 경구 투여 제형의 또 하나의 장점은 활성 물질의 처방 일일 투여량을 단일 단위 투여 제형으로 원하는 치료 반응을 24시간까지의 시간 동안 유지하면서 투여할 수 있다는 가능성이다. 이러한 방식이라면 사용자가 보다 용이하게 투여할 수 있을 것이다. 게다가 빈번한 투여를 필요로 하는 경우에 투여를 거르거나 밤시간 동안 투여를 하지 않는 것으로 인해서 치료 효과가 불충분해질 수 있는 위험성도 최소화할 수 있다. 지연 방출 경구 투여 제형은 또한, 예를 들어 만성 질병의 치료를 개선할 수도 있다. 게다가 전신 및 국소 부작용 모두를, 예를 들면 활성 물질의 높은 국소 농도로 인한 위장 자극을 완화시킬 수 있다.

신규 지연 방출 경구 투여 제형의 개발을 위해 많은 연구가 수행되었다. 예를 들면, 여러 층들 및(또는) 코팅 중에 상이한 양으로 활성 물질을 포함하는 전체 또는 부분 코팅 다층 정제와 같은 복잡한 형태의 제제가 개발되었다. 이러한 모든 개발들에도 불구하고, 일반적으로 지연 방출 경구 투여 제형은 여전히 문제점들을 가지고 있다. 지연 방출 경구 투여 제형을 개발해서 가용성이 우수한 활성 물질의 방출 시간을 변경할 수 있도록 하는 것이 여전히 해결해야할 과제이다. 더구나 반감기가 짧은 가용성이 우수한 활성 물질은 겔 형성 중합체를 사용해서 지연 방출 경구 제형으로 제형하는 것이 어렵다. 또 하나의 문제점은 생체내 이용율의 속도 및(또는) 정도가 위장관의 여러 생리학적 조건, 예컨대 pH, 효소 활성 및 음식 섭취에 종종 영향을 받는다는 것이다. 특히 음식 섭취는 생체내 이용율의 속도 및(또는) 정도에 대해 문제를 야기할 수 있다. 또 하나의 문제점은 투여량 낭비에 관한 것인데, 즉 다량의 투여량이 단시간에 방출된다는 것이다.

본 발명은 중추 신경계(CNS) 질병 및 관련 의학적 장애, 특히 5-히드록시트립타민 매개 질병 및 장애의 예방 및(또는) 치료에 사용하기 위한 유리 염기 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 및(또는) 수화물 또는 용매화물 형태의 제약학적 활성 물질 (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드의 지연 방출 경구 투여 제형에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 저 투여량으로 투여될 때 상기 활성 물질의 혈장 농도가 초기에 급속하게 상승되지 않는 특정한 혈액 농도 프로파일을 제공하는 지연 방출 경구 투여 제형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 투여 제형의 제조 방법, 상기 투여 제형의 의약 제조를 위한 용도 및 상기 투여 제형을 사용하는 CNS 질병 및 관련 의학적 장애의 예방 및(또는) 치료 방법에 관한 것이다.

놀랍게도 본 발명에 이르러 본 발명의 제약학적 지연 방출 경구 투여 제형이 상기한 문제점들을 극복할 수 있다는 사실이 발견되었다. 본 발명은 가용성이 우수한 활성 물질, 겔 형성 중합체 및 임의로 기타 부형제의 균질한 혼합물을 포함해서 투여 제형 중 활성 물질의 양이 바람직하게 적은(<10% w/w), 가용성이 우수한 활성 물질에 특히 적합한 지연 방출 투여 제형을 제공한다. 이 투여 제형은 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다. 본 발명의 경구 투여 제형은 24시간까지의 소정 시간 동안 활성 물질의 특정한 생체내 방출 프로파일을 제공해서, 상기 활성 물질의 혈장 농도가 초기에 급속하게 상승되는 것을 방지하기도 한다. 이러한 사실은 시간에 따른 혈장 농도의 변동이 적어서 그러한 변동으로 인한 부작용의 위험성이 즉시 방출 제약학적 투여 제형에 비하여 적다는 것을 의미한다. 활성 물질의 연장되고 조절된 혈장 양으로 인해 활성 물질을 하루에 1회 또는 2회 투여할 수 있도록 해서, 환자 순응성을 높일 수 있다. 본 발명에 사용되는 활성 물질은 제약학적으로 가용성이 우수한 활성 물질인데, 예를 들면 CNS 질병 및 관련 장애의 예방 및(또는) 치료에 사용될 수 있는 것이다. 본 발명은 특히 반감기가 짧고(짧거나) 혈장 농도의 급속한 초기 상승을 나타내는 물질에 대하여 적합하다. 특히 유리 염기 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 및(또는) 수화물 또는 용매화물 형태의 5-히드록시트립타민 수용체 길항근인 (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드이다. 특히 염 (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드 히드로겐 타르트레이트이다. 이 타르트레이트는 임의의 광학 형태 (2R,3S), (2R,3R) 및 (2S,3S)를 포함한다. 이들 중에서 (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드 히드로겐 (2R,3R)-타르트레이트가 바람직하다. 가장 바람직한 물질은 (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드 히드로겐 (2R,3R)-타르트레이트 모노히드레이드(문헌[J. of Pharm. and Exp. Ther. (1997) Vol 283 No.1, pp 216-225])이며, 이것은 25℃에서 70mg/ml의 수용해도와 1.5시간의 혈장 제거 반감기,t_1/2을 갖는다.) 단식 상태에서, 본 발명의 지연 방출 경구 투여 제형으로 활성 물질을 경구 투여한 후에 최대 혈장 농도에 도달하는 시간(t_max)은 동일한 물질을 수용액 형태로 경구 투여하는 경우의 t_max보다 5배 이상이어야 한다. t_max는 3 내지 7시간일 수 있고, 바람직하게는 3시간 이상이다. 본 발명의 지연 방출 경구 투여 제형에 의해 제공되는 활성 물질의 혈장 농도 프로파일을 설명하기 위해 사용될 수 있는 기타 변수는 곡선 아래 면적(AUC), 평균 체류 시간(MRT) 및 상대적 생물학적 이용율(F_rel)이다. 활성 물질의 MRT는 체내에 분자가 머무르는 평균 시간을 나타낸다. 본 발명의 지연 방출 투여 제형의 활성 물질의 MRT는 수용액 형태로 경구로 투여되는 동일한 물질의 MRT의 3배 이상이어야 한다. MRT는 바람직하게는 8 내지 15시간, 가장 바람직하게는 8 내지 13시간이다. 수용액은 활성 물질을 포함하는 수용액을 의미한다. 본 발명은 또한 적어도 24시간 동안 혈장 중에 치료학적 양의 활성 물질을 제공하며, 유에스피 패들(USP Paddle) 방법을 50rpm에서 사용할 때 약 30 내지 75%의 활성 물질이 4시간 후에 방출되고, 약 60 내지 100%가 12시간 후에 방출되며, 약 80 내지 100%가 24시간 후에 방출되는 식의, pH 6.8의 인산염 완충액 중 시험관내 용해 프로파일을 갖는 지연 방출 경구 투여 제형에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 적어도 24시간 동안 혈장 중에 치료학적 양의 활성 물질을 제공하며, 유에스피 패들 방법을 50rpm에서 사용할 때 약 30 내지 55%의 활성 물질이 4시간 후에 방출되고, 약 60 내지 90%가 12시간 후에 방출되며, 약 80 내지 100%가 24시간 후에 방출되는 식의, pH 6.8의 인산염 완충액 중 시험관내 용해 프로파일을갖는 지연 방출 경구 투여 제형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 지연 방출 경구 투여 제형을 제공해서, 활성 물질의 방출 시간을 방출 조절제, 예를 들면 락토스를 사용해서 용이하게 조절할 수 있다. 본 발명은 또한 적어도 12시간 동안 혈장 중에 치료학적 양의 활성 물질을 제공하며, 유에스피 패들 방법을 50rpm에서 사용할 때 약 50 내지 75%의 활성 물질이 4시간 후에 방출되고, 약 70 내지 95%가 8시간 후에 방출되며, 약 90 내지 100%가 12시간 후에 방출되는 식의, pH 6.8의 인산염 완충액 중 시험관내 용해 프로파일을 갖는 지연 방출 경구 투여 제형에 관한 것이다.

본 발명의 투여 제형은 1종 이상의 겔 형성 중합체를 포함해야 하는데, 이것은 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴록사머로의 군으로부터 선택될 수 있다. 겔 형성 중합체는 바람직하게는 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)이다. HPMC의 점도는 20℃에서 2%(w/w) 수용액에 대하여 3000 내지 21000cP, 바람직하게는 7500 내지 21000cP, 가장 바람직하게는 11250 내지 21000cP이다. 이 셀룰로스의 메톡시기의 치환도는 19 내지 30중량%, 바람직하게는 19 내지 28중량%, 가장 바람직하게는 19 내지 24중량%이고, 히드록시프로폭시기의 치환도는 4 내지 12중량, 가장 바람직하게는 7 내지 12중량%이어야 한다. 이 HPMC는 저 점도 HPMC와 혼합될 수 있다. 저 점도 셀룰로스는 20℃에서 2%(w/w) 수용액에 대하여 3.75 내지 140cP, 바람직하게는 11.3 내지 140cP, 가장 바람직하게는 37.5 내지 70cP의 점도를 가져야 한다. 이 셀룰로스의 메톡시기의 치환도는 19 내지 30중량%, 바람직하게는 19 내지 28중량%, 가장 바람직하게는 19 내지 24중량%이어야 한다. 히드록시프로폭시기의 치환도는 4 내지 12중량%, 가장 바람직하게는 7 내지 12중량%이어야 한다. 본 발명의 지연 방출 경구 투여 제형 중의 활성 물질과 겔 형성 중합체의 비율은 1:10 내지 1:60, 바람직하게는 1:30 내지 1:60일 수 있다.

겔 형성 중합체에 더해서, 투여 제형은 부형제, 예컨대 결합제, 방출 조절제, 윤활제, 유동 조절제 등을 임의로 포함할 수 있다. 적합한 결합제는 히드록시프로필 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세릴베헤네이트, 글리세릴모노스테아레이트, 카르나우바 왁스 등이다. 바람직한 결합제는 히드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 미정질 셀룰로스이다. 상기 조성물 중 결합제의 양은 0 내지 25% w/w이다. 활성 물질 대 결합제의 비율은 1:0.5 내지 1:5, 바람직하게는 1:0.7 내지 1:5일 수 있다.

제제 중에 사용될 수 있는 기타 부형제는 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크 등, 유동 조절제, 예컨대 콜로이드 이산화규소, 탈크 등이다. 방출을 보다 느리게 또는 보다 빠르게 조절하기 위한 기타 부형제로서 락토스, 만니톨, 소르비톨, 칼슘 포스페이트, 알루미늄 실리케이트, 파라핀, 카르복시폴리메틸렌, 카르복시비닐 중합체, 아크릴산 중합체, 에틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 등을 언급할 수 있다. 추가로, 감미제 및 착색제와 같은 부형제도 사용할 수 있다. 이들 부형제들의 양은 0 내지 55% w/w이다.

투여 제형은 활성 물질, 겔 형성 중합체 및 임의로 기타 부형제, 예컨대 결합제, 윤활제 등을 적절한 혼합기, 예를 들면 터불라(Turbula) 혼합기 중에서 혼합한 후에, 상기 균질한 혼합물을 직접 압축해서 제조할 수 있다. 또는 투여 제형을 과립화 분말로부터 제조할 수 있다. 균질한 분말 혼합물은 활성 물질, 겔 형성 중합체 및 임의로 부형제 예컨대 결합제를 적절한 혼합기 중에서 혼합해서 얻을 수 있다. 그 다음에 혼합물을 물 또는 기타 과립화 액체, 예컨대 알콜, 예를 들면 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 케톤, 예를 들면 아세톤 또는 그의 수성 혼합물 중에서 과립화할 수 있다. 환경적인 측면에서 물이 바람직하다. 그 다음에 형성된 습윤 과립을 건조 캐비넷 또는 유동층 건조기 중에서 건조시키고 체를 통해 분쇄할 수 있다. 과립화는 용융성 결합제를 사용해서 승온에서 수행할 수도 있다. 냉각된 과립을 체를 통해 분쇄할 수 있다. 건조된 과립 분말 물질을 기타 부형제와 혼합하고 적절한 투여 제형으로 압축한다. 세번째 방법으로는 건조된 과립 분말 물질을 먼저 성긴 압축물로 압축해서 투여 제형을 제조할 수 있다. 이들 성긴 압축물을 체를 통해 분쇄하고 기타 부형제, 예컨대 결합제, 윤활제 및 유동 조절제와 함께 최종적으로 혼합할 수 있다. 건조된 균질한 분말 물질을 적절한 투여 제형으로 제조할 수 있는데, 예를 들면 정제기 중에서 정제로 압축할 수 있다. 기타 적절한 다른 경구 투여 제형은 캡슐, 미니정제 등이다.

본 발명의 투여 제형은 코팅 층을 추가로 포함할 수 있다. 코팅 층에 사용될 수 있는 적합한 중합체는 히드록시프로필 셀룰로스, 저 점도 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜이다. 코팅 층은 결합제, 예컨대 미정질 셀룰로스,히드록시프로필 셀룰로스 등, 가소제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 아세틸 트리부틸 시트레이트 등과 착색제, 예컨대 이산화티탄, 산화철 등을 더 포함할 수 있다. 또는 부착방지제, 예컨대 콜로이드 이산화규소, 탈크 등을 코팅 층에 사용할 수 있다. 코팅 층은 추가로 미각 차단제를 더 포함할 수 있다. 코팅 유체로서 과산화수소와 같은 항균제를 임의로 포함하는, 물 또는 알콜, 예컨대 에탄올이 사용될 수 있다. 유동층 분무 코팅, 팬-코팅 또는 당업계 숙련인에게 공지된 기타 코팅 기술에 의해 코팅 층을 도포할 수 있다.

본 발명의 한 실시태양에 있어서, 지연 방출 경구 투여 제형은 코팅되지 않는다.

투여 제형을 제조하는데 사용되는 조성물은 활성 물질을 여러 양, 예를 들면 0.1 내지 50mg, 바람직하게는 1 내지 25mg 등으로 포함하도록 제형될 수 있는데, 이들 범위로 제한되는 것은 아니다. 활성 물질의 적절한 일일 투여량은 광범위하게 변화될 수 있으며 해당 질병 또는 의학적 조건, 연령, 체중 및 성별에 따를 것이며, 의사에 의해 결정될 것이다.

본 발명에 따른 투여 제형은 CNS 질병 및 관련 의학적 장애, 요실금, 혈관경련 또는 종양 성장 제어, 특히 5-히드록시트립타민 매개 질병 및 의학적 장애의 예방 및(또는) 치료에 사용될 수 있다. 게다가, 지연 방출 투여 제형은, 예를 들면 감정 장애, 기분 장애, 예를 들면 우울증, 대우울성 에피소드, 정서이상, 계절성 감정 장애, 이극성 장애의 우울기, 불안 장애, 예를 들면 강박 장애, 광장공포증을 수반하는(수반하지 않는) 공황 장애, 사회 공포증, 특정 공포증, 전신 불안 장애,외상후 스트레스 장애, 인격 장애, 예를 들면 충동 조절 장애, 발모광, 수면 장애, 섭식 장애, 예컨대 비만, 식욕결핍, 식욕항진, 월경전 증후군, 성적 장애, 알콜 중독, 담배 남용, 자폐증, 주의력 결핍, 과잉행동 장애, 편두통, 기억 장애, 예를 들면 연령 관련 기억 상실, 초로기 및 노년기 치매, 예컨대 알츠하이머 병, 병적 공격성, 정신분열증, 내분비선 장애, 예컨대 고프로락틴혈증, 발작, 운동 장애, 파킨슨 병, 체온 조절, 통증, 고혈압, 요실금, 예컨대 요설과장성 방광, 배뇨근 불안, 신경성 방광, 배뇨근 반사이상항진, 야뇨증, 예컨대 어린이의 유뇨증, 빈뇨증, 요의핍박, 절박 실금, 응력성 실금, 혼합 실금, 전립선염 또는 간질성 방광염에 2차적인 불안정 방광, 심혈관계 장애 및 위장계 장애의 예방 및(또는) 치료에 사용될 수 있다.

본 발명은 또한

Ai) 활성 물질을 겔 형성 중합체 및 임의로 결합제, 윤활제, 조절제 및 기타 부형제와 혼합하고,

Aii) 수득된 건조 분말 혼합물을 적절한 고체 투여 제형으로 성형하고,

Aiii) 임의로 수득된 투여 제형을 코팅하는 단계를 포함하는방법 A,

또는,

Bi) 활성 물질을 겔 형성 중합체 및 임의로 결합제 및 기타 부형제와 혼합하고,

Bii) 상기 혼합물을 과립화하고,

Biii) 임의로 수득된 과립을 건조하고,

Biv) 과립을 기타 부형제와 혼합하고,

Bv) 수득된 건조 분말 혼합물을 적절한 고체 투여 제형으로 성형하고,

Bvi) 임의로 수득된 투여 제형을 코팅하는 단계를 포함하는방법 B,

또는,

Ci) 활성 물질을 겔 형성 중합체 및 임의로 결합제 및 기타 부형제와 혼합하고,

Cii) 상기 혼합물을 과립화하고,

Ciii) 임의로 수득된 과립을 건조하고,

Civ) 과립 분말 물질을 성긴(loose) 압축물로 압축하고,

Cv) 압축물을 분쇄한 다음 기타 부형제와 혼합하고,

Cvi) 수득된 건조 분말 혼합물을 적절한 고체 투여 제형으로 성형하고,

Cvii) 임의로 수득된 고체 투여 제형을 코팅하는 단계를 포함하는방법 C의 방법들을 특징으로 하는 지연 방출 투여 제형의 제조 방법에 관한 것이다.

용어 '지연 방출 경구 투여 제형'은 상기 투여 제형의 단일 투여량을 각각 투여한 후에 연장된 치료 작용 기간을 제공하는데 충분한 속도로 활성 물질을 연속적으로 방출하는 임의의 경구 투여 제형을 의미한다. 다른 명칭은, 예를 들면 조절되고, 지연된 저속 방출이다. FDA에 의해 사용되는 생약학적 분류 시스템(Biopharmaceutical Classification System)에 따르면, 용어 "가용성이 우수한"은 투여되는 최대 투여량이 pH 1 내지 8 범위의 수용액 250ml에 용해될 수 있어야 한다는 것을 의미한다. 수용액은 바람직하게는 물이다.

약어:

CNS 중추 신경계

C_max최대 혈장 농도(nmol/L)

C₂₄24시간 후 혈장 농도(nmol/L)

C_tt시간 후 혈장 농도(nmol/L)

t 시간(h)

t_1/2혈장 제거 반감기(h)

t_max최대 혈장 농도에 도달하는 시간(h)

AUC 혈장 농도 대 시간 곡선 아래 면적(nmol*h/L)

MRT 평균 체류 시간(h)

F_rel상대적 생체내 이용율

n 임상 시험에 참가하는 사람의 수

ER 지연 방출

HPMC 히드록시프로필 메틸셀룰로스

HPC(LF) 히드록시프로필셀룰로스(분자량 대략 95,000, 제약학적 등급)

PEG 폴리에틸렌 글리콜

ATBC 아세틸 트리부틸시트레이트

PVP 폴리비닐피롤리돈

HPLC 고압 액체 크로마토그래피

본 발명을 하기 비제한 실시예에 의해 설명할 것이다.

실시예 1:

정제 당 mg으로 나타낸 하기 성분을 사용했다; 배치 크기 2000개 정제:

활성 물질: 5.00

HPC LF 3.5

HPMC(15000cP) 138.00

HPMC(50cP) 59.2

물 110.20

마그네슘 스테아레이트 3.2

콜로이드 이산화규소 1.1

HPMC(15000cP)는 11250-21000cP 범위의 점도와 19-24중량%의 메톡시기의 치환도 및 7-12중량%의 히드록시프로폭시기의 치환도를 갖는다.

HPMC(50cP)는 37.5-70cP 범위의 점도와 28-30중량%의 메톡시기의 치환도 및 7-12중량%의 히드록시프로폭시기의 치환도를 갖는다.

점도 수치는 20℃에서 2%(w/w) 수용액에 대한 것이다.

활성 물질 (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드 히드로겐(2R,3R)-타르트레이트 모노히드레이트, HPC 및 2종의 상이한 HPMC를 1.0mm 정사각형 체를 통해 체질하고 터불라 혼합기 중에서46rpm에서 2분간 혼합했다. 분말 혼합물을 물로 플레인터리 혼합기 중에 1+1분간 과립화시켰다. 습윤 과립을 건조 캐비넷 중에서 45℃에서 15시간 동안 건조시켰다. 과립을 1.27mm의 체를 통해서 분쇄했다. 건조된 분말을 마그네슘 스테아레이트(0.5mm를 통해 체질됨)와 함께 터불라 혼합기 중에서 46rpm에서 2분간 혼합했다. 콜로이드 이산화규소를 0.5mm의 체를 통해 첨가하고 혼합을 2분간 더 지속했다. 최종적인 균질한 분말 혼합물을 φ8mm의 정상 곡선 펀치가 장착된 정제기를 통해 정제로 압축했다.

정제로부터의 활성 의약 물질의 방출을 시험하기 위해 정제의 시험관내 용해를 유에스피 패들 방법을 사용하여 50rpm으로 수행했다. (문헌[Dissolution Test, USP 24p. 1941])

사용 조건:

매질: 인산염 완충액, pH=6.8, 500ml, 온도: 37℃.

다음과 같은 결과를 얻었다:

시간 양

(h) 용해 %

0 0

0.5 14

1 20

2 30

4 46

8 66

12 81

18 94

24 105

실시예 2:

활성 물질: 5.00

HPC LF 3.5

HPMC(15000cP) 118.00

HPMC(50cP) 50.0

파라핀 스페셜 18.0

물 110.2

마그네슘 스테아레이트 2.7

콜로이드 이산화규소 0.9

실시예 2의 정제를 실시예 1과 동일한 방법으로 제조했다.

실시예 2의 투여 제형으로부터의 활성 물질 (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드 히드로겐(2R,3R)-타르트레이트 모노히드레이트의 시험관내 방출을 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 얻었다.

다음과 같은 결과를 얻었다:

시간 양

(h) 용해 %

0 0

0.5 15

1 23

2 34

4 51

8 73

12 86

18 99

실시예 3:

정제 당 mg으로 나타낸 하기 성분을 사용했다; 배치 크기 5000개 정제:

활성 물질: 5

HPC LF 3.5

HPMC(15000cP) 200

HPMC(50cP) 86

물 110.2

마그네슘 스테아레이트 4.5

콜로이드 이산화규소 1.5

활성 물질 (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드 히드로겐(2R,3R)-타르트레이트 모노히드레이트, 락토스 분말, HPMC(15000cP) 및 HPC-LF를 1.0mm 체를 통해 체질하고 터불라 혼합기 중에서 10분간 혼합했다. 분말 혼합물을 물로 강력 혼합기 중에서 2분간 과립화시켰다. 습윤 과립을 건조 캐비넷 중에서 45℃에서 약 15시간 동안 건조시켰다. 진동 분쇄기 중에서 과립을 1.0mm의 체를 통해서 분쇄했다. 분쇄된 과립을 콜로이드 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트(둘 다 0.5mm 체를 통해 체질됨)와 함께 터불라 혼합기 중에서 2분간 혼합했다. 최종적인 균질한 분말 혼합물을 φ9mm의 정상 곡선 펀치가 장착된 편심 단일 펀치 정제기 중에서 정제로 압축했다.

실시예 3의 투여 제형으로부터의 활성 물질 (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드 히드로겐(2R,3R)-타르트레이트 모노히드레이트의 시험관내 방출을 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 얻었다.

다음과 같은 결과를 얻었다.

시간 양

(h) 용해 %

0 0

1 13

2 22

4 35

8 53

12 67

16 76

20 84

24 90

결론

실시예 1 내지 3의 데이터로부터 본 발명에 따른 정제에 의해 활성 물질이 24시간동안 연속 지연 방출되었다는 것을 명백하게 알 수 있다.

실시예 4

활성 물질: 5

락토스 분말 90

HPMC(15000cP) 72

HPC LF 3.5

물 110

콜로이드 이산화규소 0.9

마그네슘 스테아레이트 2.7

실시예 4의 정제는 실시예 3과 동일한 방법으로 제조했는데, 단 펀치 직경은 8mm이었다.

정제로부터의 활성 물질의 방출을 시험하기 위해 정제의 시험관내 용해를 유에스피 패들 방법을 사용하여 50rpm에서 수행했다. (문헌[Dissolution Test, USP24p. 1941])

매질: 인산염 완충액, pH=6.8, 500ml, 온도: 37℃.

다음과 같은 결과를 얻었다:

시간 양

(h) 용해 %

0 0

1 28

2 46

4 69

6 85

8 93

10 98

12 99

실시예 4의 결과는 방출 조절제로서 락토스를 첨가하면 20 내지 24시간 후 100% 방출을 10 내지 12시간 후 100% 방출로 시험관내 방출을 촉진한다는 것을 보여준다.

실시예 5

정제 당 mg으로 나타낸 하기 성분을 사용했다; 배치 크기 2850개 정제:

활성 물질: 5

HPMC(15000cP) 250

PVP 25

물 100

미정질 셀룰로스 55

콜로이드 이산화규소 1.6

소듐 스테아릴 푸마레이트 3.3

코팅

HPMC(6cP) 4.2

PEG(6000) 1.0

이산화티탄 1.2

물 115

HPMC(15000cP)는 11250-21000cP 범위의 점도와 19-24중량%의 메톡시기의 치환도 및 7-12중량%의 히드록시프로폭시기의 치환도를 갖는다. 점도 수치는 20℃에서 2%(w/w) 수용액에 대한 것이다.

활성 물질 (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드 히드로겐(2R,3R)-타르트레이트 모노히드레이트, HPMC(15000cP) 및 폴리비닐피롤리돈을 0.5mm 체(또는 HPMC 및 PVP에 대하여는 1.0mm 체)를 통해 체질하고 터불라 혼합기 중에서 33rpm의 속도로 10분간 혼합했다. 분말 혼합물을 물을 첨가하면서 강력 혼합기 중에서 물로 과립화한 다음 2분간 더 혼합했다. 습윤 과립을 건조 캐비넷 중에서 45℃에서 10시간 동안 건조시켰다. 과립을 1.25mm의 체를 통해서 진동 밀 중에서 147rpm에서 분쇄했다. 과립을φ11mm의 펀치가 장착된 정제기를 통해 성긴 정제로 압축했다. 압축물을 4mm의 체를 통해 분쇄한 다음에 1.25mm의 체를 통해 분쇄했다. 분쇄된 과립을 미정질 셀룰로스 및 콜로이드 이산화규소(0.5mm를 통해 체질됨)와 터불라 혼합기 중에서 6분간 33rpm의 속도로 혼합했다. 소듐 스테아릴 푸마레이트를 0.5mm 체를 통해 체질하고 혼합을 2분간 더 계속했다. 최종적인 균질한 분말 혼합물을 φ10mm의 정상 곡선 펀치가 장착된 정제기 중에서 정제로 압축했다. 정제를 HPMC(6cP) 및 PEG6000의 수성 코팅 현탁액 및 고속 균질화 현탁 이산화티탄을 사용해서 정제 코팅기 중에서 분무코팅했다.

활성 물질 (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드 히드로겐(2R,3R)-타르트레이트 모노히드레이트의 정제로부터의 방출을 시험하기 위해, 정제의 시험관내 용해를 유에스피 패들 방법을 50rpm에서 사용하여 수행했다. (문헌[Dissolution Test, USP 24p. 1941])

매질: 인산염 완충액, pH=6.8, 500ml, 온도: 37℃

다음과 같은 결과를 얻었다:

시간 양

(h) 용해 %

0 0

1 16

2 25

5 44

10 63

15 76

20 85

24 90

생체내 이용율

단일 투여량, 2방식 교차 생체내 이용율 연구를 18명의 건강한 자원자들로 수행했다. (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드 히드로겐(2R,3R)-타르트레이트 모노히드레이트의 2종의 상이한 지연 방출 제제를 시험했다. 동등한 2개 군의 단식 자원자들에게 첫날에는 수용액 형태의 (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드 히드로겐(2R,3R)-타르트레이트 모노히드레이트를 투여하고 다음날에는 실시예 3 또는 4에 따른 지연방출 정제를 투여했다. 제 3의 동등한 군에게는 첫날에는 수용액 형태의 (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드 히드로겐(2R,3R)-타르트레이트 모노히드레이트의 1회 투여량을 투여하고 다음날에는 실시예 3에 따른 지연 방출 정제를 음식물(고지방 표준 아침 식사)과 함께 투여했다. 하룻밤 단식 후에 정제 중 5mg의 (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드 히드로겐(2R,3R)-타르트레이트 모노히드레이트 또는 수용액 중 2.5mg의 (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드 히드로겐(2R,3R)-타르트레이트 모노히드레이트를 투여했다. 의약 투여 전과 투여 후 24시간까지 혈장 샘플을 채취했다. 혈장 중 (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드 히드로겐(2R,3R)-타르트레이트 모노히드레이트의 측정은 HPLC를 사용해서 수행했다. (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드 히드로겐(2R,3R)-타르트레이트 모노히드레이트의 혈장 농도 대 시간 곡선 아래 면적(AUC_0-24), 최대 혈장 농도(C_max), 최대 혈장 농도에 도달하는 시간(t_max), 평균 체류 시간(MRT) 및 상대적 생체내 이용율(F_rel)을 계산했다. 결과를 하기 표 A 및 B에 기재했다.

실시예 3의 지연 방출 경구 투여 제형의 투여 후에 얻은 약물동력학적 데이터
변수	수용액(2.5mg)단식	ER_{24h, 단식}(5mg)단식	ER_{24h, 단식}/수용액단식	수용액(2.5mg)음식물	ER_{24h, 음식물}(5mg)음식물	ER_{24h, 음식물}/수용액음식물
C_max(nmol/l)	119.0	45.8		113.0	84.5
t_max(h)	0.67	4.0	6.0	1.1	6.0	5.5
AUC_0-24(nmol*h/l)	303	512		518	962
MRT(h)	2.5	11.2*	4.5	3.6	12.3*	3.4
F_rel		0.81			0.93
* 추정 MRT

실시예 4의 지연 방출 경구 투여 제형의 투여 후에 얻은 약물동력학적 데이터
변수	수용액(2.5mg)단식	ER_12h(5mg)단식	ER_12h/수용액단식
C_max(nmol/l)	149.0	82.7
t_max(h)	0.33	2.0	6.1
AUC_0-24(nmol*h/l)	328	629
MRT(h)	2.2	8.2^*	3.7
F_rel		0.95
* 추정 MRT

이 결과들은 본 발명에 따른 지연 방출 경구 투여 제형이 소정의 시간 동안 활성 물질의 특정한 혈장 농도를 제공한다는 것을 보여준다. 게다가, 본 발명에 따른 지연 방출 경구 투여 제형이 최대 피크 농도에 도달하는 시간(t_max)이 연장된 활성 물질의 혈장 프로파일을 제공한다는 것을 보여준다. 최대 혈장 농도에 도달하는 시간(t_max)은 활성 물질이 수용액 형태로 경구 투여될 때 얻어지는 t_max의 5배 이상이다. 활성 물질을 본 발명의 지연 방출 투여 제형으로 투여하면 혈장 농도의 급속한 초기 상승이 방지된다. 이 결과들은 또한 MRT가 활성 물질을 본 발명의 지연 방출 경구 투여 제형으로 경구 투여했을 때 활성 물질을 수용액 형태로 경구 투여한 후에 얻어진 MRT에 비하여 3배 이상 상승되었다는 것을 보여준다. 또한 활성 물질을 본 발명의 지연 방출 경구 투여 제형으로 투여했을 때 투여량의 낭비가 없었다.

Claims

유리 염기, 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 및(또는) 수화물 또는 용매화물 형태의 활성 물질 (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드를 1종 이상의 겔 형성 중합체 및 임의로 결합제, 윤활제, 방출 조절제, 유동 조절제 및 기타 부형제와 함께 포함하는 지연 방출 경구 투여 제형.
제 1 항에 있어서, (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드의 염이 (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드 히드로겐 (2R,3R)-타르트레이트인 지연 방출 경구 투여 제형.
제 1 항에 있어서, (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드의 염이 (R)-3-N,N-디시클로부틸아미노-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복스아미드 히드로겐 (2R,3R)-타르트레이트 모노히드레이트인 지연 방출 경구 투여 제형.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔 형성 중합체가 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴록사머의 군으로부터 선택되는 것인 지연 방출 경구 투여 제형.
제 4 항에 있어서, 상기 겔 형성 중합체가 3000 내지 21000cP, 바람직하게는 7500 내지 21000cP, 가장 바람직하게는 11250 내지 21000cP의 점도를 갖는 HPMC이고, 상기 HPMC의 메톡시기 치환도는 19 내지 30중량%, 바람직하게는 19 내지 28중량%, 가장 바람직하게는 19 내지 24중량%이며, 상기 HPMC의 히드록시프로폭시기 치환도는 4 내지 12중량%, 가장 바람직하게는 7 내지 12중량%인 지연 방출 경구 투여 제형.
제 5 항에 있어서, 상기 HPMC가 3.75 내지 140cP, 바람직하게는 11.3 내지 140cP, 가장 바람직하게는 37.5 내지 70cP 범위의 점도를 갖는 저점도 HPMC와 혼합되어 있으며, 이 셀룰로스의 메톡시기 치환도는 19 내지 30중량%, 바람직하게는 19 내지 28중량%, 가장 바람직하게는 19 내지 24중량%이며, 히드록시프로폭시기의 치환도는 4 내지 12중량%, 가장 바람직하게는 7 내지 12중량%인 지연 방출 경구 투여 제형.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합제가 히드록시프로필 셀룰로스, 글리세릴베헤네이트, 미정질 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈 또는 그의 혼합물의 군으로부터 선택되는 것인 지연 방출 경구 투여 제형.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 윤활제가 마그네슘 스테아레이트 분말, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 폴리에틸렌 글리콜 및 탈크의 군으로부터 선택되는 것인 지연 방출 경구 투여 제형.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방출 조절제가 락토스, 만니톨, 소르비톨, 칼슘 포스페이트, 알루미늄 실리케이트, 파라핀, 카르복시폴리메틸렌, 카르복시비닐 중합체, 아크릴산 중합체, 에틸 셀룰로스 및 폴리에틸렌 글리콜의 군으로부터 선택되는 것인 지연 방출 경구 투여 제형.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유동 조절제가 콜로이드 이산화규소인 지연 방출 경구 투여 제형.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 물질 대 상기 겔 형성 중합체의 비율이 1:10 내지 1:60, 바람직하게는 1:30 내지 1:60인 지연 방출 경구 투여 제형.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 물질 대 상기 결합제의 비율이 1:0.5 내지 1:5, 바람직하게는 1:0.7인 지연 방출 경구 투여 제형.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 제형 중 활성 물질의 양이 10% w/w 미만인 지연 방출 경구 투여 제형.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 제형이 히드록시프로필 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 및 저점도 HPMC 또는 그의 혼합물과 같은 중합체를 포함하는 코팅 층을 포함하는 지연 방출 경구 투여 제형.
제 14 항에 있어서, 상기 코팅 층이 임의로 가소제, 착색제, 안료, 미각 차단제 및 부착방지제를 포함하는 지연 방출 경구 투여 제형.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅되지 않은 지연 방출 경구 투여 제형.
중추 신경계 질병 및 관련 의학적 장애, 요실금, 혈관경련 및 종양 성장 제어의 예방 및(또는) 치료용 의약 제조에 사용되는, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 지연 방출 경구 투여 제형의 용도.
제 17 항에 있어서, 5-히드록시트립타민 매개 질병 및 장애의 예방 및(또는)치료를 위한 용도.
제 17 항에 있어서, 우울증, 불안증, 및 알츠하이머 병과 같은 기억 장애의 예방 및(또는) 치료를 위한 용도.
제 17 항에 있어서, 심혈관계 장애 및 위장계 장애의 예방 및(또는) 치료를 위한 용도.
제 17 항에 있어서, 요설과장성 요 방광의 예방 및(또는) 치료를 위한 용도.
중추 신경계 질병 및 관련 의학적 장애, 요실금, 혈관경련 및 종양 성장 제어의 예방 및(또는) 치료에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 지연 방출 경구 투여 제형.
제 22 항에 있어서, 5-히드록시트립타민 매개 질병 및 장애의 예방 및(또는) 치료에 사용하기 위한 지연 방출 경구 투여 제형.
제 22 항에 있어서, 우울증, 불안증, 및 알츠하이머 병과 같은 기억 장애의 예방 및(또는) 치료에 사용하기 위한 지연 방출 경구 투여 제형.
제 22 항에 있어서, 심혈관계 장애 및 위장계 장애의 예방 및(또는) 치료에 사용하기 위한 지연 방출 경구 투여 제형.
제 22 항에 있어서, 요설과장성 요 방광의 예방 및(또는) 치료에 사용하기 위한 지연 방출 경구 투여 제형.
중추 신경계 질병 및 관련 의학적 장애, 요실금, 혈관경련 및 종양 성장 제어의 예방 및(또는) 치료에 유효한 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 지연 방출 경구 투여 제형을 상기 예방 및(또는) 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 중추 신경계 질병 및 관련 의학적 장애, 요실금, 혈관경련 및 종양 성장 제어의 예방 및(또는) 치료 방법.
제 27 항에 있어서, 5-히드록시트립타민 매개 질병 및 장애의 예방 및(또는) 치료 방법.
제 27 항에 있어서, 우울증, 불안증, 및 알츠하이머 병과 같은 기억 장애의 예방 및(또는) 치료 방법.
제 27 항에 있어서, 심혈관계 장애 및 위장계 장애의 예방 및(또는) 치료 방법.
제 27 항에 있어서, 요설과장성 요 방광의 예방 및(또는) 치료 방법.
Ai) 활성 물질을 겔 형성 중합체 및 임의로 결합제, 윤활제, 조절제 및 기타 부형제와 혼합하고,

Aii) 수득된 건조 분말 혼합물을 적절한 고체 투여 제형으로 성형하고,

Aiii) 임의로 수득된 투여 제형을 코팅하는 단계를 포함하는 방법 A,

또는,

Bi) 활성 물질을 겔 형성 중합체 및 임의로 결합제 및 기타 부형제와 혼합하고,

Bii) 상기 혼합물을 과립화하고,

Biii) 임의로 수득된 과립을 건조하고,

Biv) 과립을 기타 부형제와 혼합하고,

Bv) 수득된 건조 분말 혼합물을 적절한 고체 투여 제형으로 성형하고

Bvi) 임의로 수득된 투여 제형을 코팅하는 단계를 포함하는 방법 B,

또는,

Ci) 활성 물질을 겔 형성 중합체 및 임의로 결합제 및 기타 부형제와 혼합하고,

Cii) 상기 혼합물을 과립화하고,

Ciii) 임의로 수득된 과립을 건조하고,

Civ) 과립 분말 물질을 성긴(loose) 압축물로 압축하고,

Cv) 압축물을 분쇄하고, 이를 기타 부형제와 혼합하고,

Cvi) 수득된 건조 분말 혼합물을 적절한 고체 투여 제형으로 성형하고,

Cvii) 임의로 수득된 고체 투여 제형을 코팅하는 단계를 포함하는 방법 C를 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 지연 방출 경구 투여 제형의 제조 방법.
제 32 항에 있어서, 상기 단계 Bii 및 Cii의 과립화가 물 중에서 수행되는 방법.
제 1 항 내지 제 16 항에 있어서, 상기 투여 제형이 유에스피 패들(USP Paddle) 방법을 50rpm에서 사용할 때 약 30 내지 75%의 활성 물질이 4시간 후에 방출되고, 약 60 내지 100%가 12시간 후에 방출되며, 약 80 내지 100%가 24시간 후에 방출되는 식의, pH 6.8의 인산염 완충액 중 시험관내 평균 용해 프로파일을 갖는 지연 방출 경구 투여 제형.
제 34 항에 있어서, 상기 투여 제형이 유에스피 패들 방법을 50rpm에서 사용할 때 약 30 내지 55%의 활성 물질이 4시간 후에 방출되고, 약 60 내지 90%가 12시간 후에 방출되며, 약 80 내지 100%가 24시간 후에 방출되는 식의, pH 6.8의 인산염 완충액 중 시험관내 평균 용해 프로파일을 갖는 지연 방출 경구 투여 제형.
제 34 항에 있어서, 상기 투여 제형이 유에스피 패들 방법을 50rpm에서 사용할 때 약 50 내지 75%의 활성 물질이 4시간 후에 방출되고, 약 70 내지 95%가 8시간 후에 방출되며, 약 90 내지 100%가 12시간 후에 방출되는 식의, pH 6.8의 인산염 완충액 중 시험관내 평균 용해 프로파일을 갖는 지연 방출 경구 투여 제형.
제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 제형이 투여될 때 24시간까지의 시간 동안 상기 물질을 방출하며, 여기에서 최대 혈장 농도에 도달하는 시간(t_max)은 상기 활성 물질을 수용액 형태로 경구 투여할 때 얻어지는 t_max의 5배 이상인 지연 방출 경구 투여 제형.
제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 t_max가 3시간 이상인 지연 방출 경구 투여 제형.
제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 제형이 투여될 때 상기 활성 물질의 평균 체류 시간(MRT)이 상기 활성 물질을 수용액 형태로 경구 투여할 때 얻어지는 MRT의 3배 이상인 지연 방출 경구 투여 제형.
제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MRT가 8 내지 15시간,바람직하게는 8 내지 13시간인 지연 방출 경구 투여 제형.