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KR20020033777A - 치환된 α-히드록시 산 카스파제 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

치환된 α-히드록시 산 카스파제 억제제 및 이의 용도 Download PDF

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KR20020033777A
KR20020033777A KR1020027002581A KR20027002581A KR20020033777A KR 20020033777 A KR20020033777 A KR 20020033777A KR 1020027002581 A KR1020027002581 A KR 1020027002581A KR 20027002581 A KR20027002581 A KR 20027002581A KR 20020033777 A KR20020033777 A KR 20020033777A
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왕얀
카이수이시옹
웨버에카드
밀즈고든비
그린더글라스알
구안루펭
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추후보정
시토비아 인크.
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 치환 α-히드록시산에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물이 카스파제 및 세포소멸성 세포사의 유효한 억제제라는 발견에 관한 것이다. 그러므로, 본 발명의 억제제는 세포, 조직 또는 전체 장기의 손실이 발생하는 각종의 임상적 상태에서의 세포사를 지연 또는 차단시킬 수 있다.
화학식 I
상기 화학식에서, R1-R5, X 및 Z는 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

치환된 α-히드록시 산 카스파제 억제제 및 이의 용도{SUBSTITUTED α-HYDROXY ACID CASPASE INHIBITORS AND THE USE THEREOF}
유기체는 조절된 세포사, 프로그램된 세포사 또는 세포소멸(apoptosis)로 알려진 각종의 과정에 의해 불필요한 세포를 제거한다. 이러한 세포사는 조직 항상성 및 노화에서 뿐 아니라, 동물 발육의 정상적인 현상으로서 발생한다. 문헌[Glucksmann, A.,Biol. Rev. Cambridge Philos. Soc. 26: 59-86 (1951); Glucksmann, A.,Archives de Biologie76:419-437 (1965); Ellis et al.,Dev. 112:591-603 (1991); Vaux et al.,Cell76:777-779 (1994)]. 세포소멸은 세포수를 조절하며, 형태발생을 촉진하며, 유해하거나 또는 비정상 세포를 제거하고, 이미 제 기능의 수행을 완료한 세포를 제거한다. 또한, 세포소멸은 저산소증 또는 허혈과 같은 각종의 생리적 스트레스에 반응하여 발생한다 (PCT 공개 공보 제WO96/20721호).
혈장 및 핵막 농포, 세포 수축 (핵질 및 세포질의 응축), 소기관 재국소화 및 밀집, 염색질 응축 및 세포소멸체(세포내 물질을 포함하는 막으로 둘러싸인 입자)의 생성을 비롯하여 조절된 세포사를 경험한 세포가 공유하는 다수의 형태 변화가 존재한다. 문헌[Orrenius, S.,J. Internal Medicine237:529-536 (1995)].
세포소멸은 세포성 자살의 내인성 기작을 통해 이루어진다. 문헌[Wyllie, A. H.,Cell Death in Biology and Pathology, Bowen 및 Lockshin 편저, 챕맨 앤 홀(1981), pp. 9-34]. 세포는 내부 또는 외부 시그날의 결과로서 이의 내부 암호화된 자살 프로그램을 활성화시킨다. 자살 프로그램은 조심스럽게 조절된 유전적 프로그램의 활성화를 통해 수행된다. 문헌[Wylie et al.,Int. Rev. Cyt. 68:251 (1980); Ellis et al.,Ann. Rev. Cell Bio. 7:663 (1991)]. 세포소멸성 세포 및 세포소멸체는 일반적으로 용해 이전에 인접 세포 또는 대식세포에 의해 인지되고 제거된다. 이러한 제거 기작으로 인해서, 상당수의 세포의 제거에도 불구하고 감염이 유발되지 않는다. 문헌[0rrenius, S.,J. Internal Medicine, 237:529-536 (1995)].
포유동물 인터류킨-1B(IL-1β)는 만성 및 급성 감염 및 자가면역 질환을 비롯한 각종의 병리학적 과정에서 중요한 역할을 한다. 문헌[Oppenheim, J.H. et. al.,I㎜unology Today, 7, 45-56 (1986)]. IL-1β는 IL-1 수용체를 결합시킬 수 없으며, 생물학적으로 불활성인 세포 관련 전구체 폴리펩티드(프로-IL-1β)로서 합성된다. 문헌[Mosley et al.,J. Biol. Chem. 262:2941-2944 (1987)]. 전구체 IL-1β를 성숙한 IL-1β로 전환시키는 것을 억제함으로써, 인터류킨 1의 활성을 억제할수 있다. 인터류킨-1β 전환 효소(ICE)는 인터류킨-1β(IL-1β)의 활성화에 작용하는 프로테아제이다. 문헌[Thornberry, N.A., et al.,Nature356:768 (1992); Yuan, J., et al.,Cell75:641 (1993)]. ICE는 성숙한 IL-1을 생성하기 위하여 불활성 프로인터류킨-1을 분할하는 기질 특이성 시스테인 프로테아제이다. ICE 및 CPP32에 대해 암호화하는 유전자는 현재 ICE, CPP32/Yama/Apopain, mICE2, ICE4, ICH1, TX/ICH-2, MCH2, MCH3, MCH4, FLICE/MACH/MCH5, ICE-LAP6 및 ICErelIII의 12 종 이상을 포함하는 유전자의 포유동물 ICE/Ced-3족의 구성원이다. 활성 부위(시스테인 잔기)가 ICE-매개된 세포소멸에 필수적인 시스테인 프로테아제의 단백분해 활성은 세포사를 중개하는데 있어서 중요한 것으로 보고되어 있다. 문헌[Miura et al.,Cell75:653-660 (1993)]. 이러한 유전자족은 최근 카스파제로 명명되었으며 [문헌: Alnernri, E. S. et. al.Cell, 87, 171 (1996), 및 Thornberry, N. A. et. al.J. Biol. Chem. 272, 17907-17911 (1997)], 이의 공지된 기능에 따라 3 개의 군으로 나뉜다. 하기 표 1에 이러한 공지의 카스파제를 요약한다.
효소 *
I군: 감염의 매개체
카스파제-1 (ICE)
카스파제-4 (ICErel-II, TX ICH-2)
카스파제-5 (ICErel-III, TY)
II군: 세포소멸 작동체
카스파제-2 (ICH-1, mNEDD2)
카스파제-3 (아포파인, CPP-32, YAMA)
카스파제-7 (Mch-3, ICE-LAP3, CMH-1)
III군: 세포소멸 활성체
카스파제-6 (Mch2)
카스파제-8 (MACH, FLICE, Mch5)
카스파제-9 (ICE-LAP6, Mch6)
카스파제-1O
또한, IL-1은 패혈성 쇽, 상처 치유, 조혈 및 특정 백혈병의 증식을 비롯한 광범위한 생물학적 반응을 매개하는 것에 관련된 사이토킨이다. 문헌[Dinarello, C.A.,Blood77:1627-1652 (1991); diGiovine et al.,I㎜unology Today11:13 (1990)].
유효한 많은 카스파제 억제제는 카스파제의 펩티드 기질 구조를 기준으로 하여 생성되어 왔다. 그러나, 이의 시험관내 효능과는 반대로, 세포소멸의 전세포 모델에서 유효성이 우수한 (IC50＜1 μM) 것으로 보고되었다. 문헌[Thornberry, N. A.Chem. Biol. 5:R97-103 (1998)]. 그러므로, 세포소멸의 전세포 모델에서 유효하며, 세포소멸의 동물 모델에서 활성을 갖는 세포 사멸 억제제에 대한 수요가 여전히 존재하고 있다. 그리하여 이와 같은 억제제는 조절된 세포사 및 IL-1의 사이토킨 활성이 중요한 역할을 하는 질병 상태를 치료하기 위한 치료제로서 사용될 수 있다.
WO93/05071호에는 하기 화학식을 갖는 펩티드 ICE 억제제가 개시되어 있다.
Z- Q2-Asp-Q1
상기 화학식에서, Z는 N-말단 보호기이고; Q2는 서열 Q2-Asp가 서열 Ala-Tyr-Val-His-Asp의 적어도 일부분에 해당하도록 하는 0∼4의 아미노산이며; Q1은 전기음성 이탈기를 포함한다.
WO96/03982호에는 하기 화학식을 갖는 ICE 억제제로서의 아스파르트산 유사체가 개시되어 있다.
상기 화학식에서, R2는 H 또는 알킬이고; R3은 이탈기, 예컨대 할로겐이며; R1은 헤테로아릴-CO 또는 아미노산 잔기이다.
미국 특허 제5,585,357호에는 하기 화학식을 갖는 ICE 억제제로서 펩티드성 케톤이 개시되어 있다.
상기 화학식에서, n은 0∼2이고; 각각의 AA는 독립적으로 L-발린 또는 L-알라닌이며; R1은 N-벤질옥시카르보닐 및 기타의 기로 구성된 군에서 선택되고; R8, R9, R10은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 및 기타의 기이다.
문헌[Mjalli et al.,Bioorg. Med. Chem. Lett., 3, 2689-2692, 1993]에는 하기 화학식과 같은 ICE의 가역성 억제제로서 펩티드 페닐알킬 케톤의 생성이 보고되어 있다.
문헌[Thornberry et al.,Biochemistry, 33, 3934-3940, 1994]에는 펩티드 아실옥시메틸 케톤에 의한 ICE의 비가역적 불활성화가 보고되어 있다.
상기 화학식에서, Ar은 COPh-2,6-(CF3)2, COPh-2,6-(CH3)2, Ph-F5및 기타의 기이다.
문헌[Dolle et al.,J. Med. Chem.37, 563-564, 1994]에는 하기 화학식과 같은 ICE의 유효한 시간 의존성 억제제로서 P1아스파르테이트계 펩티드 α-((2,6-디클로로벤조일)옥시)메틸 케톤의 제조가 보고되어 있다.
문헌[Mjalli et al.,Bioorg. Med. Chem. Lett., 4, 1965-1968, 1994]에는ICE의 유효한 가역적 억제제인 활성화된 케톤의 생성이 보고되어 있다.
상기 화학식에서, X는 NH(CH2)2, OCO(CH2)2, S(CH2)3및 기타의 기이다.
문헌[Dolle et al.,J Med. Chem. 37, 3863-3866, 1994]에는 ICE의 비가역적 억제제인 α-((1-페닐)-3-(트리플루오로메틸)-피라졸-5-일)옥시)메틸케톤의 제조가 보고되어 있다.
문헌[Mjalli et al.,Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1405-1408, 1995]에는 N-아실-아스파르트산 케톤에 의한 ICE의 억제가 보고되어 있다.
상기 화학식에서, XR2는 NH(CH2)2Ph, OCO(CH2)2시클로헥실 및 기타의 기이다.
문헌[Mjalli et al.,Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1409-1414, 1995]에는 하기와 같은 N-아실-아스파틸 아릴옥시메틸 케톤에 의한 ICE의 억제가 보고되어 있다.
문헌[Dolle et al.,J. Med. Chem.38, 220-222, 1995]에는 하기와 같은 ICE의 비가역적 억제제인 아스파틸 α-((디페닐포스피닐)옥시)메틸 케톤의 생성이 보고되어 있다.
문헌[Graybill et al.,Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 41-46, 1997]에는 하기와 같은 ICE의 억제제인 α-((테트로노일)옥시)- 및 α-((테트라모일)옥시)메틸 케톤이 보고되어 있다.
문헌[Semple et al.,Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 959-964, 1998]에는 하기와 같은 ICE 억제제인 펩티드 유사체인 아미노메틸렌 케톤의 생성이 보고되어 있다.
문헌[Okamoto et al.,Chem. Pharm. Bull. 47, 11-21, 1999]에는 하기와 같이 아미드로 전환된 P1 카르복실기를 갖는 펩티드계 ICE 억제제의 생성이 보고되어 있다.
EP618,223 특허 출원에는 하기 화학식의 항염증인 ICE의 억제제가 개시되어 있다.
R-A1-A2-X-A3
상기 화학식에서, R은 보호기 또는 임의로 치환된 벤질옥시이고; A1은 α-히드록시 또는 α-아미노산 잔기 또는 하기 화학식의 라디칼이다.
상기 화학식에서, 고리 A는 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 임의로 치환되고, Ra는 CO 또는 CS이며; A2는 α-히드록시 또는 α-아미노산 잔기이거나 또는 A1및 A2는 함께 유사-디펩티드 또는 디펩티드 유사체 잔기이고; X는 Asp로부터 유도된 잔기이며; A3는 -CH2-X1-CO-Y1, -CH2-O-Y2, -CH2-S-Y3이며, 여기서 X1은 O 또는 S이고; Y1, Y2또는 Y3는 지환족 잔기 및 임의로 치환된 아릴이다.
WO99/18781호에는 하기 화학식의 디펩티드가 개시되어 있다.
상기 화학식에서, R1은 N-말단 보호기이고; AA는 임의의 천연 또는 합성 α-아미노산, β-아미노산, α-아미노산 또는 β-아미노산의 유도체의 잔기이며; R2는 H 또는 CH2R4이고, 여기서 R4는 전기음성 이탈기이며, R3은 알킬 또는 H이나, 단, AA는 His, Tyr, Pro 또는 Phe가 아니다. 이러한 디펩티드는 놀랍게도 세포계에서 세포소멸의 유효한 카스파제 억제제이다. 이러한 화합물은 생체내 전신성 활성을 지니며, 마우스 간 세포소멸 모델에서의 항Fas 유발된 치사율의 유효한 억제제이고, 허혈성 쇽의 래트 모델에서의 강력한 신경보호 효능을 갖는다.
WO99/47154에는 하기 화학식의 디펩티드가 개시되어 있다.
상기 화학식에서, R1은 N-말단 보호기이고; AA는 합성 α-아미노산 또는 β-아미노산의 잔기이고; R2는 임의로 치환된 알킬 또는 H이다.
WO00/01666에는 하기의 시스테인 프로테아제의 ICE/ced-3족의 억제제인 c-말단 개질된 옥사밀 디펩티드가 개시되어 있다.
상기 화학식에서, A는 천연 또는 합성 아미노산이고; B는 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 시클로알킬 및 기타의 기이며; R1은 알킬, 시클로알킬 및 기타의 기이고; R2는 수소, 저급 알킬 및 기타의 기이다.
WO00/23421에는 하기 화학식의 시스테인 프로테아제의 ICE/ced-3족의 (치환된)아실 디펩티딜 억제제가 개시되어 있다.
상기 화학식에서, A는 천연 또는 합성 아미노산이고; B는 수소 원자, 중수소 원자, 알킬, 시클로알킬 및 기타의 기이며; X는 CH2, C=O, O, S, NH, C=ONH 또는 CH2OC=ONH이고; n은 0, 1, 또는 2이며; q는 1 또는 2이고; R1은 임의로 치환된 아릴 및 헤테로아릴이며; R2는 수소, 알킬 및 기타의 기이고; R3은 수소, 알킬 및 기타의 기이다.
WO00/32620호에는 하기 화학식의 카스파제-3의 억제제인 γ-케토산 테트라펩티드가 개시되어 있다.
상기 화학식에서, R은 H 및 COR1이고; R1은 수소, 알콕시 및 기타의 기이며; R2는 수소, CH3및 기타의 기이고; R3은 수소, CH3및 기타의 기이며; R4는 수소, CH3및 기타의 기이고; R5는 C1-C6알킬, 아릴 C1-C6알킬 및 기타의 기이며; X2, X3및 X4는 독립적으로 H이거나 또는 X2및 R2, X3및 R3또는 X4및 R4는 함께 포화 단일환 고리를 형성할 수 있다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용 염 또는 이의 프로드러그에 관한 것이다.
상기 화학식에서, R1은 임의로 치환된 알킬 또는 수소이고;
R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R3및 R4는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 복소환, 임의로 치환된 탄소환, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 또는 임의로 치환된 알키닐이고;
R5는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 탄소환, 임의로 치환된 복소환, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
Z는 O, S, NR8또는 (CR9R10)n이고, 여기서 R8, R9및 R10은 독립적으로 수소, 알킬 또는 시클로알킬이며, n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
X는 1-2 아미노산의 펩티드 또는 결합이다.
본 발명은 동물에서 세포소멸성 세포사를 저하시키는 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물이 카스파제의 억제제라는 발견을 토대로 한 것이다. 또한, 본 발명은 세포소멸성 세포 고사가 원인성 요인 또는 결과가 되는 질병의 감소, 예방 또는 치료를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 용도의 예로는 동물의 중추 신경계, 말초 신경계, 망막 신경세포, 심근 또는 면역계 세포에서의 세포 고사의 치료 또는 개선; 동물에서의 다낭성 신병, 신아밀로이드증, 급성 신부전, 사이클로스포린 A 유발된 쥐 관상 상피 세포사, HIV 유발된 신증 또는 빈혈/적혈구형성의 치료 또는 예방; 정상 혈액 공급의 부족으로 인한 세포 고사로부터의 포유동물의 장기 또는 조직의 보호; 숙주에게 이식후 공여체 장기 또는 조직에서의 숙주 면역 세포의 효과로 인한 세포사의 감소 또는 예방; 체외 수정 절차에 사용되는 포유동물의 정자 또는 난자의 사멸의 개선 또는 예방; 포유동물 또는 효모 세포주의 수명 연장; 포유동물에서의 모발 손실 또는 모발의 조기 백모화의 치료 또는 개선; 다량의 방사선, 열 또는 화학물질에의 노출로 인한 포유동물의 피부 손상의 치료 또는 개선; 동물에서의 패혈의 치료 또는 개선; 동물에서의 간염의 치료 또는 개선; 동물에서의 유전성 티로신혈증 1형의 치료 또는 개선; 동물의 만성 알콜 섭취 유발 협점막 세포사의 치료 또는 개선; 식물 또는 꽃에서의 세포사의 치료 또는 개선; 동물의 방사선 또는 자외선 조사 유발된 세포사의 치료 또는 개선; 척수이형성 증후군(MDS)에서의 골수 세포의 세포소멸성 사멸의 치료 또는 개선; 급성 췌장염에서의 세포소멸성 세포사의 치료 또는 개선; 건선 또는 염증성 장 질환에서의 염증성 반응의 치료 또는 예방; 화상 손상후 장기 세포소멸의 치료 또는 개선; 장관 허혈-재관류 후의 소장 조직 손상의 치료 또는 개선; 동물에서의 암의 화학요법 또는 방사 요법으로 인한 모발 손실, 피부 세포사, 골수 세포사, 직장염, 방광 점막염, 위장 점막염 또는 구강 점막염의 치료, 개선 또는 예방 등이 있다.
본 발명은 의약 화학 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 카스파제(caspase)의 억제제인 치환된 α-히드록시산에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 세포소멸성 세포사를 개선 또는 치료하고 및/또는 인터류킨 1-β생성을 저하시키기 위한 치환된 α-히드록시산의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 세포소멸성 세포사 및 카스파제의 억제제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능 염 또는 프로드러그이다.
화학식 I
상기 화학식에서, R1은 임의로 치환된 알킬 또는 수소이고;
R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R3및 R4는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 복소환, 임의로 치환된 탄소환, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 또는 임의로 치환된 알키닐이고;
R5는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 탄소환, 임의로 치환된 복소환, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
Z는 O, S, NR8또는 (CR9R10)n이며, 여기서 R8, R9및 R10은 독립적으로 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고,
n은 0, 1, 2, 또는 3이며; 및
X는 1∼2 아미노산의 펩티드 또는 결합이다. 여기서, X가 하나의 아미노산인 경우, 이는 통상의 20 종의 아미노산, 예컨대 Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Trp, Met, Gly, Ser, Thr, Cys, Tyr, Asp, Asn, Glu, Asn, Lys, Arg 및 His 중 임의의 하나가 될 수 있다. 여기서 X가 펩티드인 경우, Asp-Glu, Asp-Ala, Asp-Phe, Val-Glu, Leu-Glu, Thr-Glu, Ile-Glu, Tyr-Glu 및 Trp-Glu가 될 수 있다.
R1과 관련하여, 바람직한 알킬기는 C1-C6알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 펜틸 및 헥실기; 치환된 C1-C6알킬기, 예컨대 CH2OCH3및 CH2OCOCH3(AM) 등이 있다.
R2의 바람직한 예로는 전기음성기 또는 이탈기로 치환된 알킬기, 예컨대 플루오로메틸, 클로로메틸, 알콕시메틸, 아릴옥시메틸, 헤테로아릴옥시메틸, 알킬티오메틸, 아릴티오메틸, 아미노메틸, 아실옥시메틸 및 아릴아실옥시메틸 등이 있다. R2알킬기에 존재할 수 있는 임의의 치환체의 기타의 예로는 2, 4 및 5의 위치에서 저급 알킬로 임의로 치환된 3-피라졸릴옥시; 3-(1-페닐-3-트리플루오로메틸)피라졸릴옥시; 2,6-디(트리플루오로메틸)벤조일옥시; 2,6-디메틸벤조일옥시, 펜타플루오로펜옥시; 2,6-디클로로벤조일옥시; 2-(3-(2-이미다졸릴)나프틸)옥시; 디페닐포스피닐옥시; 테트로닐옥시; 및 테트라모일옥시이나, 이에 제한된 것은 아니다.
R3및 R4와 관련하여, 이의 바람직한 기의 예로는 천연 아미노산 또는 합성 아미노산의 측쇄에 부합되는 것이 있다. 한 구체예에서, 바람직한 R3은 수소이고, 바람직한 R4는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필 및 이소부틸이고; 또는 바람직한 R4는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 또는 바람직한 R4는 1 이상의 히드록시, 할로겐, 카르복시, 아미노, 아미드, 에스테르, 구아나디노, 티올, 알킬티올, 아릴, 복소환 또는 헤테로아릴기로 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬이다.
R5와 관련하여, 바람직한 알킬의 예로는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸; 알킬에서의 바람직한 치환체의 예로는 히드록시, 카르복시, 할로겐, C4-C7시클로알킬, 포화 및 불포화 복소환, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 바람직한 헤테로시클로알킬의 예로는 시클로펜틸 및 시클로헥실이고; 바람직한 포화 및 불포화 복소환기의 예로는 피페리디닐 및 모르폴리닐이며; 바람직한 아릴의 예로는 페닐 및 나프틸이고; 바람직한 헤테로아릴의 예로는 피리딜, 인돌릴, 푸릴 및 티에닐이며, 아릴 및 헤테로아릴의 바람직한 치환체의 예로는 메틸, 에틸, 클로로, 플루오로, 브로모, 트리플루오로메틸, 메톡시, 히드록시, 카르복시, 시아노 및 니트로이다. 특히 바람직한 R5는 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 또는 벤질이다. 바람직한 Z는 O, NH, 또는 CH2이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물이 카스파제의 억제제라는 발견에 관한 것이다. 이러한 억제제는, 세포, 조직 또는 전체 장기의 손실이 발생하는 각종의 임상적 조건 및 산업적 적용예에서의 세포사를 지연시키거나 차단한다. 그러므로, 본 발명은 세포소멸이 중요한 역할을 하는 상태를 치료, 예방 또는 감소시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 상태는 이하에서 더욱 상세하게 설명한다.
이러한 방법은 본 발명의 억제제 또는 이의 약학적 허용 염 또는 프로드러그를 세포소멸성 세포사를 억제하는데 있어서의 유효량으로 이러한 치료를 요하는동물에게 투여하는 것을 포함한다.
카스파제의 억제제로서 사용할 수 있는 화학식 I의 화합물의 바람직한 구체예는 하기 화학식 II의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 프로드러그이다.
상기 화학식에서, R1∼R4는 화학식 I와 관련하여 전술한 바와 같다. R6및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 임의로 치환된 알킬, C4-C7시클로알킬, 포화 또는 불포화 복소환, 아릴, 헤테로아릴이거나 또는, R6및 R7은 질소 원자와 함께 결합하여 복소환을 형성한다.
바람직한 R1은 H, Me, Et, t-Bu 또는 AM이다. 바람직한 R2는 플루오로메틸, 아실옥시메틸, 아릴아실옥시메틸, 아릴옥시메틸, 헤테로아릴옥시메틸 및 아미노메틸이다. R6및 R7과 관련하여, 바람직한 알킬은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸이고; 알킬에서의 바람직한 치환체의 예로는 히드록시, 카르복시, 카르바밀, 카르복시 에스테르, 할로겐, C4-C7시클로알킬, 포화 및 불포화 복소환, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 바람직한 시클로알킬은 시클로펜틸 및 시클로헥실이고; 바람직한 포화 및 불포화 복소환기의 예로는 피페리디닐 및 모르폴리닐이며; 바람직한 아릴의 예로는 페닐 및 나프틸이고; 바람직한 헤테로아릴의 예로는 피리딜, 인돌릴, 푸릴 및 티에닐이며; 아릴 및 헤테로아릴에서의 바람직한 치환체의 예로는 메틸, 에틸, 클로로, 플루오로, 브로모, 트리플루오로메틸, 메톡시, 히드록시, 카르복시, 시아노및 니트로가 있다. R6및 R7과 질소 원자의 결합으로부터의 바람직한 복소환은 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진 등이 있다.
R3및 R4과 관련하여, 바람직한 R3은 수소이고, 바람직한 R4은 천연 아미노산 또는 합성 아미노산의 측쇄에 부합하는 것이다. 특히, 바람직한 R3및 R4는 결합된 탄소 원자, 산소 및 카르보닐기와 함께 α-히드록시산의 잔기가 된다. 이러한 α-히드록시산의 예로는 3-메톡시만델산, 4-메톡시만델산, 2-메톡시만델산, 4-브로모만델산, 4-메틸만델산, 2,5-디메틸만델산, 4-메틸티오만델산, 4-클로로만델산, 3-클로로만델산, 2-클로로만델산, 4-플루오로만델산, 2,3-디플루오로만델산, 2,4-디플루오로만델산, 2,5-디플루오로만델산, 3,5-디플루오로만델산, 3,4-디플루오로만델산, 2,6-디플루오로만델산, 2,3,5-트리플루오로만델산, 2,3,6-트리플루오로만델산, 3,4-메틸렌디옥시만델산, 4-트리플루오로메틸만델산, 3-니트로만델산, 4-니트로만델산, 만델산, 헥사히드로만델산, 2-히드록시-3-메틸부티르산, 2-히드록시-3,3-디메틸부티르산, 2-히드록시-4-페닐부티르산, 2-히드록시부티르산, 2-히드록시부티노산, 2-히드록시-4-(메틸티오)부티르산, 2-히드록시-3-부테노산, 2-히드록시-3-메틸펜타노산, 2-히드록시-4-메틸펜타노산, 3-페닐락트산, 락트산, 3-클로로락트산, 3-이미다졸락트산, 3,3,3-트리플루오로락트산, 3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)락트산, 3,3-디플루오로-3-(4-메톡시페닐)락트산, 3,3-디플루오로-3-(4-클로로페닐)락트산, 3,3-디플루오로-3-페닐락트산, 3-(1-나프톡시)락트산, 로이스산(leucic acid), 글리콜산, 2-히드록시카프로산, 2-히드록시발레산, 2-히드록시옥탄산 및 인돌-3-락트산 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다. 이러한 α-히드록시산은 알드리치, 시그마, 랭카스터, 메이브릿지 및 기타의 회사로부터 상업적 입수 가능하다.
화학식 I 및 II의 카스파제의 억제제의 바람직한 예로는
1-(카르보닐-Asp-CH2F)에틸 N-페닐카르바메이트,
1-(카르보닐-Asp-CH2F)에틸 N-벤질카르바메이트,
2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2F)프로필 N-페닐카르바메이트,
2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2F)프로필 N-벤질카르바메이트,
2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2F)프로필 N-(2,6-디클로로페닐)카르바메이트,
2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2F)프로필 N-(2,5-디클로로페닐)-카르바메이트.
2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2F)프로필 N-(2,4-디클로로페닐)-카르바메이트,
2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2DCB)프로필 N-페닐카르바메이트,
2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2DCB)프로필 N-(2,6-디클로로페닐)-카르바메이트,
2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2PTP)프로필 N-페닐카르바메이트,
2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2PTP)프로필 N-(2,6-디클로로페닐)-카르바메이트,
2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2DPP)프로필 N-페닐카르바메이트,
2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2DPP)프로필 N-(2,6-디클로로페닐)-카르바메이트,
2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2F)프로필 N-(2-메틸-1-메톡시카르보닐프로필)카르바메이트,
2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2F)프로필 N-(3-플루오로페닐)카르바메이트,
2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2F)프로필 N-(4-플루오로페닐)카르바메이트,
2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2F)프로필 N-(3,4-디플루오로페닐)카르바메이트,
2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2F)프로필 N-(4-펜옥시페닐)카르바메이트,
1-(카르보닐-Asp-CH2F)프로필 N-페닐카르바메이트,
1-(카르보닐-Asp-CH2F)부틸 N-페닐카르바메이트,
1-(카르보닐-Asp-CH2F)-2-프로페닐 N-페닐카르바메이트,
2-(4-이미다졸릴)-1-(카르보닐-Asp-CH2F)에틸 N-페닐카르바메이트,
2-페닐-1-(카르보닐-Asp-CH2F)에틸 N-페닐카르바메이트,
2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2F)부틸 N-페닐카르바메이트,
3-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2F)부틸 N-페닐카르바메이트,
1-페닐-1-(카르보닐-Asp-CH2F)메틸 N-페닐카르바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-(카르보닐-Asp-CH2F)메틸 N-페닐카르바메이트,
1-(4-클로로페닐)-1-(카르보닐-Asp-CH2F)메틸 N-페닐카르바메이트,
1 -시클로헥실-1-(카르보닐-Asp-CH2F)메틸 N-페닐카르바메이트,
2-클로로-1-(카르보닐-Asp-CH2F)에틸 N-페닐카르바메이트,
2,2,2-트리플루오로-1-(카르보닐-Asp-CH2F)에틸 N-페닐카르바메이트 및
Z-발린 2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2F)프로필 에스테르 등이 있다. 여기서, Z는 벤질옥시카르보닐이고, DPP는 디페닐포스피닐옥시이며, PTP는 1-페닐-3-(트리플루오로메틸)피라졸-5-일옥시이고, DCB는 2,6-디클로로벤조일옥시이다.
유용한 아릴기의 예로는 C6-C14아릴, 특히, C6-C10아릴 등이 있다. 통상적인 C6-C14아릴기의 예로는 페닐, 나프틸, 페난트레닐, 안트라세닐, 인데닐, 아줄레닐, 비페닐, 비페닐레닐 및 플루오레닐기 등이 있다.
유용한 시클로알킬기의 예로는 C3-C8시클로알킬 등이 있다. 통상의 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 등이 있다.
유용한 포화 또는 부분 포화 탄소환기의 예로는 전술한 바와 같은 시클로알킬기 뿐 아니라, 시클로알케닐기, 예컨대 시클로펜테닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐 등이 있다.
유용한 할로 또는 할로겐기의 예로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 있다.
유용한 알킬기의 예로는 직쇄 및 분지쇄 C1-C10알킬기, 더욱 바람직하게는 C1-C6알킬기 등이 있다. 통상의 C1-C10알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, t-부틸, 3-펜틸, 헥실 및 옥틸기 등이 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 벤젠 고리에서 인접한 2 개의 위치에서 치환된 트리메틸렌기도 가능하다.
유용한 알케닐기의 예로는 직쇄형 및 분지쇄 C2-C10알케닐기, 더욱 바람직하게는 C2-C6알케닐기이다. 통상의 C2-C10알케닐기의 예로는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 및 옥테닐기 등이 있다,
유용한 알키닐기의 예로는 직쇄형 및 분지쇄 C2-C10알키닐기, 더욱 바람직하게는 C2-C6알키닐기 등이 있다. 통상의 C2-C10알키닐기의 예로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 및 옥티닐기 등이 있다.
유용한 아릴알킬기의 예로는 임의의 전술한 바와 같은 C6-C14아릴기로 치환된 임의의 전술한 C1-C10알킬기 등이 있다. 이의 유용한 예로는 벤질, 펜에틸 및 나프틸메틸 등이 있다.
유용한 할로알킬기의 예로는 1 종 이상의 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자로 치환된 C1-C10알킬기, 예를 들면, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 클로로메틸, 클로로플루오로메틸및 트리클로로메틸기 등이 있다.
유용한 알콕시기의 예로는 전술한 바와 같은 C1-C10알킬 중 하나로 치환된 산소 등이 있다.
유용한 알킬티오기의 예로는 전술한 바와 같은 C1-C10알킬기 중 하나로 치환된 황 등이 있다. 또한 설폭시드 및 설폰, 예컨대 알킬티오기가 있다.
유용한 아실아미노기의 예로는 아미노 질소에 결합된 임의의 C1-C6아실 (알카노일), 예컨대 아세트아미도, 프로피온아미도, 부타노일아미도, 펜타노일아미도, 헥사노일아미도 뿐 아니라, 아릴-치환된 C2-C6치환된 아실기 등이 있다.
유용한 아실옥시기의 예로는 옥시(-O-)기에 결합된 임의의 C1-C6아실 (알카노일), 예컨대 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부타노일옥시, 펜타노일옥시, 헥사노일옥시 등이 있다.
유용한 아릴아실옥시기의 예로는 전술한 바와 같은 임의의 아실옥시기에 치환된 임의의 전술한 아릴기, 예컨대, 2,6-디클로로벤조일옥시, 2,6-디플루오로벤조일옥시 및 2,6-디-(트리플루오로메틸)벤조일옥시기 등이 있다.
유용한 아미노기의 예로는 -NH2, -NHR11및 -NR11R12이고, 여기서, R11및 R12는 전술한 바와 같은 C1-C10알킬 또는 시클로알킬기이다.
유용한 포화 또는 부분 포화 복소환기의 예로는 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피페리디닐, 피페리지닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 테트로노일 및 테트라모일기 등이 있다.
유용한 헤테로아릴기의 예로는 티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹산티이닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈지닐, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 이속사졸릴, 푸라자닐, 펜옥사지닐, 1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온, 7-아미노이소쿠마린, 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 1,2-벤조이속사졸-3-일, 벤즈이미다졸릴, 2-옥스인돌릴 및 2-옥소벤즈이미다졸릴 등이 있다. 헤테로아릴기가 고리중에 질소 원자를 함유하는 경우, 이러한 질소 원자는 N-옥시드의 형태가 될 수 있으며, 예컨대 피리딜 N-옥시드, 피라지닐 N-옥시드, 피리미디닐 N-옥시드 등이 될 수 있다.
임의의 치환체의 예로는 1 이상의 알킬; 할로; 할로알킬; 시클로알킬; 1 이상의 저급 알킬, 할로, 할로알킬 또는 헤테로아릴기로 임의로 치환된 아릴; 1 이상의 저급 알킬, 할로, 할로알킬 또는 헤테로아릴기로 임의로 치환된 아릴옥시; 아랄킬; 1 이상의 저급 알킬, 할로알킬 및 아릴기로 임의로 치환된 헤테로아릴; 1 이상의 저급 알킬, 할로알킬 및 아릴기로 임의로 치환된 헤테로아릴옥시; 알콕시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 아실옥시; 1 이상의 저급 알킬, 할로알킬 및 아릴기로 임의로 치환된 아릴아실옥시; 1 이상의 저급 알킬, 할로 또는 할로알킬기로 임의로 치환된 디페닐포스피닐옥시; 1 이상의 저급 알킬, 할로알킬 및 아릴기로 임의로 치환된 복소환; 1 이상의 저급 알킬, 할로알킬 및 아릴기로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬옥시; 1 이상의 저급 알킬, 할로알킬 및 아릴기로 임의로 치환된 부분 불포화 헤테로시클로알킬; 또는 1 이상의 저급 알킬, 할로알킬 및 아릴기로 임의로 치환된 부분 불포화 헤테로시클로알킬옥시 등이 있다.
본 발명의 특정의 화합물은 광학 이성체를 비롯한 입체이성체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 입체이성체 및, 이러한 입체이성체의 라세미 혼합물 모두 뿐 아니라, 당업자에게 주지되어 있는 방법에 의해 분리될 수 있는 각각의 거울상이성체도 포함한다.
약학적 허용 부가염의 예로는 무기 및 유기산 부가염, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 황산염, 구연산염, 락트산염, 주석산염, 말레산염, 푸마르산염 및 만델산염 및 옥살산염; 염기와의 무기 염기 및 유기 염기 부가염, 예컨대 나트륨 히드록시 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(TRIS, 트로메탄) 등이 있다.
프로드러그의 예로는 화학식 I 및 II의 화합물이 있으며, 여기서 R1은 알킬기 또는 치환된 알킬기, 예컨대 CH2OCH3및 CH2OCOCH3(AM 에스테르)이다.
또한, 본 발명은 카스파제 억제에 반응하는 질환을 앓고 있는 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화합물의 바람직한 구체예는 전술한 화학식 I 및 II을 갖는다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 주지된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 특히, 플루오로메틸(CH2F)기를 갖는 화학식 I 및 II의 화합물은 하기 반응식 1의 반응예에서 예시되어 있다. 히드록시산을 페닐 이소시아네이트로 반응시킴으로써 카르바메이트 보호된 산이 생성된다. 이러한 산을 중간체 히드록시 아민으로 커플링시켜[문헌: Revesz et al.,Tetrahedron Lett. 35:9693-9696 (1994)] 아미드를 생성한다. 문헌[Revesz et al.,Tetrahedron Lett. 35:9693-9696 (I994)]에 의한 Dess-Martin 제제에 의한 히드록시기의 산화 반응으로 부분입체 이성체의 혼합물인 케톤이 생성되었다. Dess-Martin 제제 대신에 사용할 수 있는 기타의 산화제의 예로는 피리디늄 클로로크로메이트(PCC)가 있다. t-Bu 에스테르의 TFA 촉매화 분할에 의해 산이 생성되었다.
디클로로벤조일옥시(DCB)기를 갖는 화학식 I-II의 화합물은 하기 반응식 2의 반응예에 의해 예시된 바와 같이 생성될 수 있다. 브로모메틸케톤과 디클로로벤조산의 반응에 의해 에스테르가 생성되었다. Z 보호기는 수소화 반응에 의해 제거되어 아민을 생성하며, 이는 산과 커플링되어 아미드를 생성한다. t-Bu 에스테르를 TFA로 분할하여 산을 생성하였다.
1-페닐-3-(트리플루오로메틸)피라졸-5-일옥시 (PTP) 및 디페닐포스피닐옥시 (DPP)기를 갖는 화학식 I-II의 화합물도 마찬가지로 반응식 3 및 4에서의 반응예에 의해 각각 제조될 수 있다.
본 발명의 구체예는 화학식 I-II의 화합물이 카스파제 억제제라는 발견에 관한 것이다. 그러므로, 이러한 억제제는 세포, 조직 또는 전체 장기의 손실이 발생하는 각종의 임상 조건에서 세포사를 지연시키거나 또는 차단시키는 것으로 예상된다.
본 발명의 세포사 억제제는 비제한적으로 척수 손상 뿐 아니라, 졸중으로 인한 국소 허혈 및 심정지로 인한 전허혈을 비롯한 흥분독성 및 허혈의 각종 상태에서의 중추계(뇌, 척수 및 말초신경계)에서의 세포사의 감소 또는 예방에 사용될 수 있다. 문헌[Emery et al.,J. Neurosurgery89: 911-920 (1998) 및 Springer et al.,Nat. Med.5:943-946 (1999)]. 한 특정의 용도는 난산으로 인한 출산시 또는 익사로 인해서 발생할 수 있는 산소 결핍의 효과를 치료하기 위한 것이다. 또한, 세포사 억제제는 외상 손상 (예, 두부 외상), 바이러스 감염 또는 방사선 유발 신경 세포사 (예, 암 방사선요법의 부작용)로 인한 신경계에서의 세포사의 감소 또는 예방에 사용될 수 있다. 또한, 세포사 억제제는 비제한적으로 알츠하이머 질환 [문헌: Mattson et al.,Brain Res. 807:167-176 (1998)], 헌팅턴 질환, 파킨슨 질환, 프리온 질환, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증 및 척수연수 위축을 비롯한 각종의 신경변성 질환에서의 세포사의 감소 또는 예방에 사용될 수 있다. 본 발명의 세포사 억제제의 이와 같은 생체내 신경보호 특성은 래트에서의 일과성 국소 뇌 허혈 모델에서 테스트할 수 있다. [문헌: Xue et al.,Stroke21:166 (1990)].
세포사 억제제는 급성 박테리아성 수막염으로 인한 중추 신경계 또는 말초 신경계에서의 세포사를 치료 또는 개선시키는데 사용된다.
본 발명의 세포사 억제제는 잠재적으로 심근 사멸을 일으키는 모든 증상에서의 세포사를 감소 또는 예방하는데 사용될 수 있다. [문헌: Black et al.,J. Mol. Cel. Card. 30:733-742 (1998) 및 Maulik et al.,Free Radic. Biol. Med.24:869-875 (1998)]. 이는 심근 허혈 및 재관류, 울혈성 심부전 및 심근증으로 인한 심근 경색 등이 있다. 특정의 적용예는 심장의 특정 바이러스 감염시에 발생시 심근 세포사를 감소 또는 예방하고자 하는 것이다.
본 발명의 세포사 억제제의 생체내 활성은 문헌[Rodriguez et al.,J. Exp. Med.l84:2067-2072 (1996)]에 기재된 "마우스 간 세포소멸" 모델을 사용하여 테스트할 수 있다. 이러한 모델에서, 간 및 기타의 장기에서의 대량 세포소멸을 유발하여 일반화된 장기 부전 및 사멸을 야기하는 항-Fas 항체를 정맥내(IV)로 마우스를 처치한다. 이러한 모델은 생체내 항-세포소멸성 뿐 아니라, 본 발명의 세포사 억제제의 전신성 생체이용율을 간접적으로 테스트하기에 유용하다. 그러므로, 본 발명의 세포사 억제제는 패혈증 [문헌: Jaeschke et al.,J. I㎜unol. 160:3480-3486 (1998)] 및 유전성 티로신혈증 1형 (HT1)[문헌: Kubo et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA95:9552-9557 (1998)]과 같은 간 세포 [문헌: Jones et al.,Hepatology27:1632-1642 (1998)]의 세포소멸을 감소 또는 예방하기 위하여 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 세포사 억제제는 간염 [문헌: Suzuki,Proc. Soc. Exp. Biol. Med.217:450-454 (1998)]을 치료하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 세포사 억제제는 안내압이 증가하는 질환(예, 녹내장) 또는 노화 과정과 관련된 망막 질환(예, 노화 관련된 황반 현상)에서 발생될 수 있는 바와 같이 망막 신경세포의 세포사 [문헌: Kermer et al.,J. Neurosci.l8:4656-4662 (1998) 및 Miller et al.,Am. J. Vet. Res.59:149-152 (1998)]를 감소 또는 예방하는데 사용할 수 있다. 또한, 이러한 억제제는 망막 색소변성증과 같이 망막의 유전성 변성 질환을 치료하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 세포사 억제제는 신장에서의 세포사를 감소 또는 예방시키는데 사용할 수 있다. 이는 신아밀로이드증 [문헌: Hiraoka et al.,Nippon Jinzo Gakkai Shi40:276-83 (1998)], 급성 신부전 [문헌: Lieberthal et al.Semin Nephrol. 18:505-518 (1998)], 시클로스포린 A에 의해 유발된 쥐 관상 상피 세포사 [문헌: Ortiz et al.,Kidney International Supp.68:S25-S29 (1998)] 및 HIV-유발 신증 [문헌: Conaldi et al.J. Clin. Invest. 102:2041-2049 (1998)] 등이 있다.
본 발명의 세포사 억제제는 만성 알콜 섭취로 인한 협점막의 세포사를 감소 또는 예방하기 위해 사용할 수 있다. [문헌: Slomiany et al.,Biochem. Mol. Biol. Int. 45: 1199-1209 (1998)].
또한, 본 발명의 세포사 억제제는 급성 췌장염에서의 세포소멸성 세포사를 감소 또는 예방하기 위해 사용할 수 있다. [문헌: Iovanna,Int. J. Pancreatol. 20:77-84 (1996) 및 Sata et al.,Pancreas19:76-82 (1999)].
또한, 본 발명의 세포사 억제제는 병원체로 인한 식물 세포의 세포사 [문헌: Pozo et al.,Curr. Biol. 8:1129-1132 (1998) 및 Greenberg et al.,Cell, 77:551-563 (1994)]와 같은 식물에서의 세포사 [문헌: Richberg et al.,Curr. Opin. Plant Biol.1:480-485(1998)]를 감소 또는 예방하는데 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 세포사 억제제는 방사선 및 자외선 조사로 인한 세포사를 감소 또는 예방하기 위해 사용할 수 있다. [문헌: Sheikh et al.,Oncogene17:2555-2563 (1998)].
또한, 본 발명의 세포사 억제제는 척수이형성 증후군(MDS)에서의 골수 세포의 세포소멸성 사멸을 감소 또는 예방하기 위해 사용할 수 있다. [문헌: Mundle etal.,Am. J. Hematol. 60:36-47 (1999)].
본 발명의 세포사 억제제는 화상 손상후 초기에 흉선 및 지라에서와 같은 장기 세포소멸을 감소 또는 예방하기 위해 사용할 수 있다. [문헌: Fukuzuka et al.,Ann. Surg. 229:851-858 (1999)].
또한, 본 발명의 세포사 억제제는 면역계의 세포의 조기 사멸을 감소 또는 예방하기 위하여 사용할 수 있으며, 특히, 면역 결핍 질환, 예컨대 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), 극심한 복합 면역 결핍 증후군(SCIDS) 및 관련 질환을 치료하는데 유용하다. 또한, 세포사 억제제는 방사선 유발 면역 억제를 치료하기 위해 사용할 수 있다.
또한, 세포사 억제제는 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염 및 I형 당뇨병을 비롯한 자가면역 질환을 치료 또는 개선시키기 위해 사용할 수 있다.
사람 장기 및 조직의 이식은 장기 부전의 치료에 통상적으로 사용된다. 그러나, 이식 과정 중에, 공여체 장기 또는 조직은 숙주에 이식하기 전에 정상 혈액 공급이 배제되어 있기 때문에 세포사의 위험성이 있다. 허혈 상태는 공여체 장기 또는 조직으로의 주입에 의해 또는 장기/조직 저장 배지에 세포사 억제제의 직접 첨가, 즉 포유동물에게의 장기 또는 조직의 이식 이전에 화합물을 함유하는 저장 배지에 장기 또는 조직을 침지시킴으로써 세포사 억제제를 사용하여 처치할 수 있다. 또한, 세포사 억제제는 세포소멸을 개시하여 이의 표적을 사멸시키는 숙주 면역 세포의 효과로부터, 이식후 공여체 장기/조직을 보호하기 위해 공여체 장기/조직에서의 세포사를 감소 또는 예방하기 위해 동물에게 투여할 수 있다. 이러한 장기 및조직의 예로는 신장, 간, 심장, 췌장, 폐, 각막, 손 및 배아 흑질 조직 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 세포사 억제제의 세포보호 효과는 체외 수정 과정에 사용된 사람 또는 동물의 정자 및 난자의 사멸을 방지하는데 사용할 수 있다. 이러한 억제제는 수확기에 사용될 수 있으며, 이는 저장 배지 중에 포함될 수 있다.
포유동물 세포주, 곤충 세포 및 효모 세포는 산업적 또는 의학적 용도로 다량의 재조합 단백질(예, 항체, 효소 또는 호르몬)을 생성하는데 통상적으로 사용된다. 이들 세포주의 수명은 증식 조건, 형질발현시키고자 하는 재조합 분자의 성질 (이들의 일부는 독성을 띰) 및 기타의 미지의 요인으로 인하여 제한된다. 산업적 세포주의 수명은 1∼100 μM 농도 범위로 증식 배지 중에 세포사 억제제를 포함함으로써 연장될 수 있다.
모발 성장 및 탈모에 관여하는 요인은 거의 알려져 있지 않다. 그러나, 모낭 퇴행(휴지기로 칭함)은 적어도 부분적으로는 세포소멸로 인한 것일 수 있다. 그러므로, 본 발명의 세포사 억제제는 동물의 모발 또는 모낭에 억제제를 투여함으로써 남성형 대머리, 방사선 유발 또는 화학요법 유발 탈모, 정서적 스트레스에 의한 탈모 등을 비롯한 각종의 상태로 인해 발생하는 탈모를 치료하는데 사용할 수 있다. 또한, 모발 색상의 탈색에도 세포소멸이 관여할 수 있다는 증거가 있다. 그러므로, 본 발명의 세포사 억제제는 모발의 조기 백모화의 치료 또는 예방 차원에서 사용할 수 있다.
피부 상피 세포사는 고도한 방사선, 열 또는 화학약품에 노출후 발생할 수있다. 본 발명의 세포사 억제제는 이와 같은 유형의 피부 손상을 치료, 감소 또는 예방하는데 사용할 수 있다. 한 특정 적용예에서, 세포사 억제제는 급성 일광 과다 노출을 치료하고 피부의 수포 및 박리를 예방하기 위해, 동물의 피부에 연고와 같은 국소 제제를 부분적으로 적용할 수 있다.
문헌[Goldberg et al.,Nature Genetics13:442-449 (1996)]에는 최근 헌팅턴 질환(HD) 유전자의 단백질 산물인 헌팅틴이 ICE가 아니라 CPP32에 의해 분할될 수 있는 것으로 보고되어 있다. HD에 잠재하는 변이는 HD 유전자의 5' 말단에서 CAG 트리뉴클레오티드의 확장에 해당한다. 36 반복부를 초과하는 트리뉴클레오티드의 확장은 HD의 임상적 표현과 관련되어 있다. 그래서, CAG 확장은 CPP32에 의한 헌팅틴의 분할을 촉진하며, 그리하여 HD 내의 세포소멸성 세포사에서 CPP32의 역할과 연관되어 있다. CPP32 억제 활성을 갖는 본 발명의 화합물은 CPP32 유발 세포소멸성 세포사의 차단에 유용하며, 그리하여 근긴장성 이영양증, 유약 X 정신 지체, 척수연수 근위축, 척수소뇌성 실조증 I형 및 덴타토-루브로 팔리도루이시안(Dentato-Rubro pallidoluysian) 위축 등과 같은 트리뉴클레오티드 반복부의 확장에 의한 특징을 갖는 HD 및 기타의 질환를 예방 및 치료하는데 있어서 유용하다.
또한, 세포사 억제제는 장관 허혈-재관류후의 소장 조직 손상의 치료 또는 개선을 요하는 동물에게 투여함으로써 이를 치료 또는 개선시키는데 사용할 수 있다. [문헌: Farber, A. et al.J. Vascular Surg. 30:752-760(1999)].
본 발명은 동물에서의 암의 화학요법 또는 방사 요법으로 인한 모발 손실,피부 세포사, 골수 세포사, 직장염, 방광 점막염, 위장 점막염 또는 구강 점막염의 치료, 개선 또는 예방을 요하는 동물에게 유효량의 카스파제 억제제를 투여하는 것을 포함하는 이의 치료, 개선 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
암세포를 사멸시키기 위하여 화학요법제 및/또는 방사선으로 동물을 처치할 경우, 원치않는 부작용으로는 급속하게 분열되는 비-암세포의 세포소멸성 사멸이 있다. 이러한 비-암세포의 예로는 모발, 피부, 위장관의 세포 및 골수 세포 등이 있다. 본 발명에 의하면, 카스파제 억제제는 이러한 세포의 세포소멸을 예방하기 위해 이와 같은 비-암세포에 투여한다. 바람직한 구체예로는 위장, 구강, 피부 또는 모발 세포의 세포소멸을 방지하나, 암세포는 사멸되도록 하기 위해 카스파제 억제제를 국소 투여, 예를 들면, 위장관, 구강, 피부 또는 두피에 투여하는 것이다. 그리하여, 한 예에서, 화학요법 또는 방사선 요법으로 뇌암을 치료하고, 카스파제 억제제의 국소 투여에 의해 외피, 모발 세포, 위장관 및 골수를 보호할 수가 있다. 구강 점막염의 경우, 화학요법제 또는 방사선에 의해 유발된 세포소멸성 세포사 및 카스파제의 활성화를 방지하기 위하여, 예를 들면 함수제(mouth wash) 또는 양치의 형태로, 겔 또는 구강 지연 방출 로젠지의 형태로 적용될 수 있다. 위장 점막염의 경우, 카스파제 억제제는 전신으로 흡수되지 않도록 하는 제형으로 또는, 위장 점막염의 치료를 위하여 좌제의 제형으로 또는, 위장관의 표면을 코팅하기 위한 제형으로 적용될 수 있다. 직장염의 경우, 카스파제 억제제는 관장 또는 좌제의 일부분으로서 적용될 수 있다. 방광 점막염의 경우, 카스파제 억제제는 방광 카테터를 통해 적용할 수 있다. 방사선 또는 화학요법 유발된 탈모의 예방을 위하여, 카스파제억제제를 예를 들면, 헤어 린스, 헤어 겔, 샴푸 또는 헤어 컨디셔너의 형태로 두피에 적용할 수 있다. 카스파제 억제제는 화학요법제 또는 방사선의 투여 이전에 적용할 수 있으며, 그리하여 정상 세포에 대한 화학요법제 또는 방사선의 해로운 효과가 개시되는 것을 예방 또는 감소시키게 된다.
본 발명의 범위내의 조성물은 의도하는 목적을 달성하는데 있어서의 유효량으로 본 발명의 화합물을 포함하는 모든 조성물을 포괄한다. 투여량은 개개인마다 상이하나, 각 성분의 유효량의 최적의 범위의 결정은 당업자에 의해 가능하다. 통상적으로 이러한 화합물은 포유동물, 세포소멸 매개 질환, 예컨대 신경 세포사, 심장 질환, 망막 질환, 다낭성 신병, 면역계 질환 및 패혈증을 치료하고자 하는 포유 동물, 예를 들면 사람의 체중당 1일 0.0025∼50 ㎎/㎏의 경구 투여량으로 또는, 이의 약학적 허용염의 유효량으로 투여할 수 있다. 이러한 질환을 치료 또는 예방하기 위하여 약 0.01∼약 10 ㎎/㎏을 경구 투여하는 것이 바람직하다. 근육내 주사의 경우, 투여량은 일반적으로 경구 투여의 약 절반이 될 수 있다. 예를 들면, 신경 세포사의 치료 또는 예방의 경우, 근육내의 적절한 투여량은 약 0.0025∼약 25 ㎎/㎏, 가장 바람직하게는 약 0.01∼약 5 ㎎/㎏이 될 수 있다.
단위 경구 투여량은 화합물 약 0.01∼약 50 ㎎, 바람직하게는 약 0.1∼약 10 ㎎이다. 단위 투여량은 화합물 또는 이의 용매화물 약 0.1∼약 10 ㎎, 간편하게는 약 0.25∼50 ㎎을 각각 함유하는 1 이상의 정제로서 1일 1회 이상 투여할 수 있다.
국소용 제제에서, 화합물은 담체 1 g당 약 0.01∼100 ㎎의 농도로 존재할 수 있다.
화합물을 미정제 화합물로서 투여하는 것 이외에, 본 발명의 화합물은 약학적으로 사용 가능한 제제로 화합물을 처리하는 것을 촉진하는 부형제 및 보조제를 포함하는 적절한 약학적 허용 담체를 함유하는 약학적 제제의 일부로서 투여할 수 있다. 이러한 제제, 특히 경구 또는 국소 투여될 수 있으며 바람직한 투여 유형, 예를 들면 정제, 당의정, 지연 방출 로젠지 및 캡슐, 양치 및 함수제, 겔, 액상 현탁액, 헤어 린스, 헤어 겔, 샴푸로 투여될 수 있는 제제, 좌제와 같이 직장 투여가능할 뿐 아니라, 주사에 의해 국소 또는 경구 투여될 수 있는 적절한 용액은 부형제와 함께 활성 화합물(들) 약 0.01∼99 중량%, 바람직하게는 약 0.25∼75 중량%를 함유한다.
또한, 본 발명의 화합물의 비독성 약학적 허용염도 본 발명에 포함된다. 산 부가염은 본 발명의 특정의 세포사 억제제 용액을 약학적으로 허용 가능한 비독성 산, 예컨대 염산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 구연산, 주석산, 카본산, 인산, 옥살산 등과 혼합하여 형성된다. 염기성 염은 본 발명의 특정의 세포사 억제제의 용액을 약학적으로 허용 가능한 비독성 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화콜린, 탄산나트륨, Tris 등의 용액과 혼합하여 형성된다.
본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물의 이로운 효과를 경험할 수 있는 모든 동물에게 투여될 수 있다. 그중에서도 이와 같은 동물은 포유동물, 예를 들면 사람이 있으나, 이로써 본 발명을 제한하고자 하는 의도는 아니다.
카스파제 억제제 및 이의 약학적 조성물은 의도한 목적을 달성하는 모든 수단에 의해 투여될 수 있다. 예를 들면, 투여는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 협측, 경막내, 뇌내, 비강내 또는 국소 경로에 의해 수행될 수 있다. 교대 또는 동시적 투여는 경구 경로에 의해 수행될 수 있다. 투여하고자 하는 투여량은 수용체의 연령, 건강 및 체중에 따라서, 동시 치료의 유형, 필요할 경우, 치료 주기, 의도하는 효과의 성질 등에 따라 결정된다. 일반적으로 카스파제 억제제는 세포소멸로부터 그리고 화학요법제로부터 별도로 보호하고자 하는 조직에 국소 투여한다. 예를 들면, 시스플라틴은 뇌, 폐, 유방, 간, 신장, 췌장, 난소, 전립선암과 같은 암을 치료하기 위해 정맥내 주사에 의해 투여할 수 있으며, 카스파제 억제제는 구강 점막염의 치료를 위한 함수제; 골수 세포사의 치료를 위한 정맥내 주사용 수용액; 위장 표면을 코팅시키는데 적절한 경구 제제 또는 직장염을 비롯한 위장 점막염의 치료를 위한 관장 또는 좌제와 같이 구강 또는 위장관에서의 세포소멸성 세포사를 치료, 개선 또는 예방하기 위하여 국소 투여한다. 또한, 카스파제 억제제는 방광 점막염의 치료, 개선 또는 예방을 위해 방광 카테터를 통해 적용할 수 있다. 카스파제 억제제는 모발 및 피부 세포에서의 세포소멸성 세포사를 치료, 개선 또는 예방하기 위해 피부 및/또는 두피에 교대 또는 동시에 국소 적용할 수 있다. 추가의 구체예에서, 화학요법제 또는 방사선은 뇌, 폐, 유방, 간, 신장, 췌장, 난소, 전립선암과 같은 국부 암을 치료하는데 국소 적용할 수 있으며, 카스파제 억제제는 위장관 세포, 구강 상피 세포, 골수 세포, 피부 세포, 모발 세포의 세포소멸성 세포사를 치료, 개선 또는 예방하기 위해 정맥 주사에 의해 전신에 투여할 수 있다. 뇌암 치료에서의 구강 점막염의 경우, 예를 들면, 혈뇌 장벽을 투과하지 않는 카스파제 억제제는 예를 들면 정맥내 주사에 의해 전신에 적용한 후, 뇌종양 조사를 수행할 수 있다. 이는 방사선의 해로운 효과로부터 구강 점막은 보호할 수 있으나, 카스파제 억제제는 방사선의 치료 효과로부터 뇌종양을 보호하지는 못한다. 카스파제 억제제는 방사선의 투여전에 적용하여 정상의 점막 세포에 대한 방사선의 해로운 효과가 개시되는 것을 방지하게 되는 점이 중요하다.
본 발명의 약학적 제제는 통상의 혼합, 과립화, 당의정 제조, 용해 또는 동결건조법에 의해 그 자체로서 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 경구용 약학적 제제는, 필요할 경우 정제 또는 당의정 코어를 얻기 위하여 적절한 보조제를 첨가한 후, 활성 화합물을 고형의 부형제와 혼합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 과립의 혼합물을 처리하여 얻을 수 있다.
적절한 부형제로는 특히 충전제, 예컨대 당류, 예를 들면 락토스 또는 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제제 및/또는 인산칼슘, 예를 들면 인산2칼슘 또는 인산수소칼슘 뿐 아니라, 결합제, 예컨대 전분 페이스트, 예를 들면 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐 피롤리돈 등이 있다. 필요할 경우, 붕해제, 예를 들면, 전술한 바와 같은 전분 및 카르복시메틸-전분, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 알긴산나트륨 등을 첨가할 수도 있다. 보조제는 무엇보다도 유동 조절제 및 윤활제, 예를 들면 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염, 예를 들면 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 등이 있다. 당의정 코어는 필요할 경우 위액에 내성을 갖는 적절한 코팅이 제공된다. 이를 위하여서는, 농축 당류액을 사용할 수 있으며, 이는 아라비아껌, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 라커액 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물이 제공된다. 위액에 내성을 갖는 코팅을 생성하기 위하여, 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸-셀룰로스 제제와 같은 적절한 셀룰로스 제제액을 사용한다. 예를 들면 식별을 위하여 또는 활성 화합물 투여량의 조합을 특정화하기 위하여 염료 물질 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수도 있다.
경구용으로 사용할 수 있는 기타의 약학적 제제에는 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐 뿐 아니라, 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 연질 밀봉 캡슐 등이 있다. 푸쉬-핏 캡슐은 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분 및/또는 윤활제, 예컨대 탈크 또는 스테아르산마그네슘 및 임의로 안정화제와 혼합할 수 있는 과립 형태의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 연질 캡슐의 경우, 활성 화합물은 적절한 액체, 예컨대 지방유 또는 액체 파라핀 등에 용해 또는 현탁되는 것이 바람직하다. 또한, 안정화제를 첨가할 수도 있다.
직장에 사용될 수 있는 가능한 약학적 제제의 예로는 좌제가 있는데, 이는 1 종 이상의 활성 화합물과 좌제 베이스의 혼합물로 이루어진다. 적절한 좌제 베이스의 예로는 천연 또는 합성 트리글리세라이드 또는 파라핀 탄화수소 등이 있다. 또한, 활성 화합물과 베이스의 혼합물로 이루어진 젤라틴 직장 캡슐을 사용할 수도 있을 것이다. 가능한 베이스 물질의 예로는 액체 트리글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜 또는 파라핀 탄화수소 등이 있다.
비경구 투여에 적절한 제제의 예로는 수용성 형태, 예를 들면 수용성 염 및알칼리성 용액 중의 활성 화합물 수용액을 포함한다. 또한, 필요할 경우, 적절한 유상 주사 현탁액으로서 활성 화합물의 현탁액을 투여할 수도 있다. 친유성 용매 또는 비이클의 적절한 예로는 지방유, 예를 들면 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드 또는 폴리에틸렌 글리콜-400 (이 화합물은 PEG-400에 가용성임) 등이 있다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시킬 수 있는 물질, 예를 들면 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨, 및/또는 덱스트란 등을 포함할 수 있다. 현탁액은 임의로 안정화제를 포함할 수도 있다.
본 발명의 한 구체예에 의하면, 본 발명의 혼합물은 국소 또는 비경구 제제로 사용되며, 이는 예를 들면 자외선 방사를 비롯한 과도한 방사선, 열 또는 화학물질에의 노출에 의해 야기되는 피부 손상을 치료하는데 사용된다.
또한, 피부에 대한 치료 효과를 갖는 1 종 이상의 추가의 물질을 조성물에 혼입될 수 있다. 그래서, 이러한 조성물은 피부에서의 고리형-AMP 농도를 증가시킬 수 있는 1 종 이상의 화합물을 함유할 수 있다. 적절한 화합물의 예로는 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 0.1∼1 중량% 함량의 아데노신 또는 핵산 가수분해물 및, 약 0.5∼5 중량% 함량의 파파베린 등이 있다. 또한, 조성물의 중량을 기준으로 하여 β-아드레날린성 작용물질, 예컨대 0.1∼2 중량% 함량의 이소프로테레놀, 약 0.1∼1 중량%의 고리형-AMP 등이 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 기타의 적절한 추가의 활성 화합물의 유형으로는 피부에서의 이로운 효과를 갖는 것으로 알려진 모든 화합물이 포함된다. 이러한 화합물은 조성물의 중량을 기준으로 하여약 0.003∼0.3 중량% 함량의 비타민 A와 같은 레티노이드 및, 약 0.1∼10 중량% 함량의 비타민 E 또는 이의 유도체와 같은 크로마놀 등이 있다. 또한, 항염증제 및 각막성형제도 화장 조성물에 혼입될 수 있다. 통상의 항-염증제는 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 0.25∼5 중량% 함량의 코르티코스테로이드, 예컨대 히드로코르티존 또는 이의 아세트산염 또는, 약 0.025∼0.5 중량% 함량의 코르티코스테로이드, 예컨대 덱사메타손 등이 있다. 통상의 각막성형제는 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 0.1∼20 중량% 함량의 코울 타르 또는, 약 0.05∼2 중량% 함량의 안트랄린 등이 있다.
본 발명의 국소 조성물은 적절한 담체를 선택하여 오일, 크림, 로션, 연고 등으로서 제제화되는 것이 바람직하다. 적절한 담체의 예로는 식물유 또는 광유, 백색 페트로라튬 (백색 연질 파라핀), 분지쇄 지방 또는 오일, 동물성 지방 및 고분자량 알콜 (C12이상) 등이 있다. 바람직한 담체는 활성 성분이 가용성인 것이다. 유화제, 안정화제, 습윤제 및 산화방지제 뿐 아니라, 필요할 경우 색상 또는 방향성을 부여하는 제제도 포함될 수 있다. 또한, 경피 투과 증진제가 국소 제제에 사용될 수도 있다. 이러한 증진제의 예는 미국 특허 제3,989,816호 및 제4,444,762호에 개시되어 있다.
크림은 광유, 자가유화 밀납 및 물의 혼합물로부터 제제화되는 것이 바람직한데, 이는 혼합물에는 소량의 오일, 예컨대 아몬드유중에 용해된 활성 성분을 혼합한다. 크림의 통상의 예로는 물 약 40 부, 밀랍 약 20 부, 광유 약 40 부 및 아몬드유 약 1 부를 포함한다.
연고는 아몬드유와 같은 식물성유 중의 활성 성분의 용액을 따뜻한 연질 파라핀과 혼합하고, 이 혼합물을 냉각시킴으로써 제제화될 수 있다. 이러한 연고의 통상의 예로는 아몬드유 약 30 중량% 및 백색 연질 파라핀 약 70 중량%를 포함한하는 것이다.
로션은 적절한 고분자량 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해시킴으로써 간편하게 생성될 수 있다.
또한, 이러한 조성물은 기타의 의약제, 성장 인자, 상처 밀봉제, 담체 등과 같이 당업자에게 공지되거나 또는 명백한 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 화상에 의한 피부 손상을 이미 경험하고 있는 온혈 동물, 예컨대 사람에게 숙주가 치료되지 않을 경우보다 더 빠르게 치유 과정이 진행되도록 하는 충분량으로 투여한다. 이러한 용도를 위한 유효량은 치료하고자 하는 환자의 건강의 일반적인 상태 그리고 피부 손상의 경중도에 따라 결정된다. 장시간에 걸친 유지 투여량은 필요할 경우 조절될 수도 있다. 수의용의 경우, 필요하다면, 고농도로 투여될 수 있다.
모발 성장이 감소된 동물의 경우, 본 발명의 조성물을 모발 성장율을 증가시키는데 있어서의 충분량으로 투여한다. 이러한 용도에 유효한 함량은 모발 성장 감소도 및 치료하고자 하는 환자의 일반적인 건강 상태에 따라 결정한다. 장시간에 걸친 유지 투여량은 필요할 경우 조절될 수 있다. 수의용의 경우, 필요하다면, 고농도로 투여될 수 있다.
화합물을 식물에게 투여하고자 하는 경우, 이는 분무와 같이 식물의 잎 및/또는 줄기 및/또는 꽃에 적용할 수 있다. 화합물은 물 또는 오일-물 에멀젼과 같은 적절한 담체 중에 현탁 또는 용해 또는 특정의 형태로 분무될 수 있다. 또한, 화합물은 식물의 토양과 혼합될 수도 있다. 이러한 구체예에서, 화합물은 식물의 뿌리에 의해 흡수된다.
바람직한 구체예에서, 카스파제 억제제는 구강 점막염의 치료, 개선 또는 예방을 위하여 함수제의 일부로서 제제화된다. 이러한 함수제는 알콜, 글리세린, 합성 감미제 및 계면활성제, 풍미제 및 착색제도 함유할 수 있는 카스파제 억제제의 수용액이다. 이는 또한 헥세티딘 및 염화세틸피리디늄과 같은 항감염제를 함유할 수도 있다. 또한, 함수제는 예를 들면 방사선 또는 화학요법 유발된 상처의 통증을 완화시키기 위하여 국소 마취제 (예, 벤조카인, 코카인, 디클로닌 염산염, 리도카인, 프로파라카인 염산염 또는 테라카인 염산염)를 함유할 수도 있다. 함수제는 산성 또는 염기성의 pH를 가질 수도 있다. [문헌:Remington's Pharmaceutical Sciences, A.R. Gennaro 편저, 맥 퍼블리슁 컴파니 (1990), pp. 1045, 1046, 1526 및 1965].
또다른 구체예에서, 카스파제 억제제는 위장 점막염의 치료, 개선 또는 예방을 위해 위장 표면을 코팅할 수 있는 경구 제제로서 제제화된다. 위장 점막염의 예로는 식도 점막염, 위 점막염 및 장 점막염 등이 있다. 이러한 제제는 위 제산제, 예컨대 탄산알루미늄, 수산화알루미늄 겔, 서브질산비스무트, 서브살리실산비스무트, 탄산칼슘, 디히드록시알루미늄 탄산나트륨, 마갈드레이트, 탄산마그네슘, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 중탄산나트륨, 비스무트 밀크, 아미노아세트산디히드록시알루미늄, 인산마그네슘, 3인산마그네슘 및 이의 혼합물 등을 포함한다. 기타의 첨가제는 비제한적인 예로서 H2-수용체 길항물질 소화제, 구토방지제, 흡착제 및 각종의 제제 등이 있다. [문헌:Remington's Pharmaceutical Sciences, A.R. Gennaro 편저, 맥 퍼블리슁 컴파니 (1990), pp. 774-778].
화학요법제, 예컨대 시스플라틴 및 방사선 요법은 환자에 있어서 초기 및 말기에 구토를 종종 유발한다. 그래서, 구토 방지제는 구토를 막고 카스파제 억제제와 위장관의 접촉을 유지하기 위하여 카스파제 억제제와 동시에 투여된다. 이러한 구토제의 비제한적인 예로는 도파민성 구토 수용체, 예컨대 메토클로프라미드 및 트리메토벤즈아미드 및 카나비노이드를 차단하는 화합물을 포함한다. 메토클로프라미드는 미국 특허 제5,760,086호 및 제4,536,386호에 의해 초기의 구토 반응을 예방한 후, 지연된 구토 개시를 막기 위해 차후에 비강내 투여에 의해 화학요법/방사선 요법/카스파제 억제제 요법 이전에 및/또는 요법 동안 경구 투여할 수 있다. 화학요법/방사선 요법 후의 기간 동안, 위 점막염을 치료, 개선 또는 예방하기 위하여 카스파제 억제제 및 구토방지제 모두를 동시 투여할 수 있다.
추가의 구체예에서, 카스파제 억제제는 골수 세포사를 치료, 개선 또는 예방하기 위한 정맥내 주사액으로서 제제화될 수 있다.
조성물은 화학요법 또는 방사선 요법 유발된 비-암세포사를 이미 앓았던 사람과 같은 온혈동물에게, 바람직하게는 화학요법 또는 방사선을 사용하는 요법 이전에 또는 요법 동안 투여할 수 있다.
이하의 실시예는 본 발명의 방법 및 조성물을 예시하나, 이에 국한된 것은 아니다. 각종의 상태 및 변수의 기타의 적절한 변형예 및 수정예는 통상적으로 임상적 요법에서 접하는 것이며 또한 당업자에게 명백한 것으로서, 본 발명의 정신 및 범위에 포함된다.
실시예 1
S-1-(카르보닐-Asp-CH 2 F)에틸 N-페닐카르바메이트
단계 A. t-부틸 5-플루오로-3-[S-2-(페닐아미노)카르보닐옥시-프로피온아미도]-4-히드록시펜타노에이트.
THF (6 ㎖) 중의 S-(-)-2-[(페닐아미노)-카르보닐옥시]프로피온산 (201 ㎎, 0.96 mmol), EDCI (98 ㎎, 0.51 mmol), HOBT (74 ㎎, 0.48 mmol), DMAP (28 ㎎, 0.23 mmol) 및 t-부틸 3-아미노-5-플루오로-4-히드록시펜타노에이트 (101 ㎎, 0.49 mmol) 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 이를 1:1의 헥산/EtOAc (80 ㎖)로 희석하고, 물, 2 N HCl, 물, 포화 NaHCO3, 염수로 세정한 후, Na2SO4상에서 건조하였다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 3/2)로 정제하여 백색 고형물인 표제 화합물(80 ㎎, 0.21 mmol, 43%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 7.40-7.05 (m, 6H), 5.18 (q, J=6.9, 1H), 4.54-3.95 (m, 4H), 2.75-2.51 (m, 2H), 1.51 (d, J=6.9, 3H), 1.42 (m, 9H).
단계 B. 1-(카르보닐-Asp(O-Bu-0-CH2F)에틸페닐카르바메이트.
디클로로메탄 (6 ㎖) 중의 페리오디난 (0.49 g, 1.16 mmol) 및 t-부틸 5-플루오로-3-[S-2-(페닐아미노)카르보닐옥시프로피온아미도]-4-히드록시펜타노에이트 (80 ㎎, 0.21 mmol)의 혼합물을 20 시간 동안 환류하였다. 이를 실온에서 냉각시킨 후, O.5 g의 Na2S2O3을 포함하는 중탄산나트륨 포화 수용액 (10 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 1:1 헥산/EtOAc (80 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 흡습성 백색 고형물인 표제 화합물(69 ㎎, 0.18 mmol, 85%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 7.40-7.25 (m, 5H), 7.13-7.00 (m, 2H), 5.30-4.87 (m, 4H), 3.05-2.71 (m, 2H), 1.56-1.53 (m, 3H), 1.42 (s, 9H).
단계 C. 1-(카르보닐-Asp-CH2F)에틸 N-페닐카르바메이트
3 ㎖의 CH2Cl2중의 1-(카르보닐-Asp(O-Bu-t)-CH2F)에틸 N-페닐카르바메이트 (69 ㎎,0.18 mmol) 용액에 l ㎖ 의 TFA를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이를 EtOAc (80 ㎖)로 희석하고, 포화 Na2HPO4로 pH ~5로 중화시키고, 물 및 염수로 세정하고, 이를 Na2SO4상에서 건조시킨 후, 이를 진공하에서 농축시켜 백색 고형물인 표제 화합물(26 ㎎, 0.078 mmol, 44%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): 9.86 (br s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 7.45-7.27 (m, 4H),6.99 (br s, 1H), 5.30-4.80 (m, 4H), 4.59 (br s, 1H), 2.72 (br s, 2H), 1.37 (br s, 3H).
실시예 2
2-메틸-(카르보닐-Asp-CH 2 F)프로필 N-페닐카르바메이트
단계 A. 2-페닐아미노카르보닐옥시-3-메틸부티르산.
피리딘 (8 ㎖) 중의 2-히드록시-3-메틸부티르산 (0.20 g, 1 .7 mmol) 용액에 페닐 이소시아네이트 (0.184 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 2 N HCl로 pH ~2로 산성화한 후, EtOAc (30 ㎖)로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 이를 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (3:2 헥산/EtOAc, 그후 EtOAc)로 정제한 하여 무색 오일인 표제 화합물(200 ㎎, 0.85 mmol, 50%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): 9.80 (s, 1H), 7.47 (d, J=7.8, 2H), 7.28 (t, J=7.8, 2H), 7.00 (t, J=7.8, 1H), 4.71 (d, J=4.2, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.02-0.97 (m, 6H).
표제 화합물은 2-페닐아미노카르보닐옥시-3-메틸부티르산 및 t-부틸-3-아미노-5-플루오로-4-히드록시펜타노에이트로부터 실시예 1에 기재된 바와 같은 3 개의 단계로 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 9.79 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.47 (d, J=7.8, 2H), 7.28(t, J=7.8, 2H), 7.00 (t, J=7.8, 1H), 5.14-4.60 (m, 4H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 0.97-0.93 (m, 6H).
실시예 3
S-2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH 2 F)프로필 N-페닐카르바메이트
표제 화합물은 S-(+)-2-히드록시-3-메틸부티르산 및 페닐이소시아네이트로부터 실시예 1 및 2에 기재된 바와 같은 4 개의 단계로 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 9.79 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.47 (d, J=7.5, 2H), 7.28 (t, J=8.2, 2H), 7.00 (t, J=7.2, 1H), 5.14-4.58 (m, 4H), 2.80-2.71(m, 2H), 2.10 (m, 1H), 0.98-0.93 (m, 6H).
실시예 4
S-1-(카르보닐-Asp-CH 2 F)에틸 N-벤질카르바메이트
표제 화합물은 L-(+)-락트산 및 벤질 이소시아네이트로부터 실시예 1 및 2에 기재된 바와 같은 4 개의 단계로 생성하였다.1H NMR(아세톤-d6): 7.81-7.00 (m, 7H), 5.37-4.33 (m, 6H), 2.89-2.67 (m, 2H), 1.40(d, J=6.9, 3H).
실시예 5
2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH 2 F)프로필 N-벤질카르바메이트
표제 화합물은 2-히드록시-3-메틸부티르산 및 벤질이소시아네이트로부터 실시예 1 및 2에 기재된 바와 같은 4 개의 단계로 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 12.48 (s, 1H), 8.59-8.51 (m, 1H), 7.90-7.80(m, 1H), 7.33-7.24 (m, 5H), 5.34-4.99 (m, 2H), 4.70-4.29 (m, 3H), 4.18 (d, J=6.0, 2H), 2.85-2.53 (m, 2H), 2.01(m, 1H), 0.92-0.87 (m, 6H).
실시예 6
2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH 2 F)프로필 N-벤질카르바메이트
표제 화합물은 S-(+)-2-히드록시-3-메틸부티르산 및 벤질이소시아네이트로부터 실시예 1 및 2에 기재된 바와 같은 4 개의 단계로 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 8.46 (s, 1H), 7.86 (t, J=6.3, 1H), 7.34-7.21(m, 5H), 4.97-4.56 (m, 4H), 4.18 (d, J=6.0, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 0.91-0.86 (m, 6H).
실시예 7
S,S-2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH 2 F)프로필 N-(2-메틸-1-메톡시카르보닐프로필)-카르바메이트
단계 A. S,S-1-카르복시-2-메틸프로필 N-(2-메틸-1-메톡시카르보닐프로필)카르바메이트.
피리딘 (10 ㎖) 중의 S-(+)-2-히드록시-3-메틸부티르산 (0.2 g, 1.69 mmol) 의 용액에 메틸-(S)-(-)-2-이소시아나토-3-메틸부티레이트 (0.243 ㎖, 1.69 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 이를 2 N HCl로pH ~2로 산성화하고, EtOAc (30 ㎖)로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 물과 염수로 세정한 후, 이를 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3에 용해시키고, 4:l 헥산: EtOAc로 세정하였다. 수성상을 2 N HCl로 pH ~2로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (2×30 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 진공하에서 농축시켜 무색 오일인 표제 화합물 (92 ㎎, 0.334 mmol, 20%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): 6.42 (d, J=8.7, 1H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.62 (d, J=0.9, 3H), 2.04-1.93 (m, 2H), 0.94-0.83 (m, 12H).
단계 B. S,S-2-메틸-1-(카르바밀-N-(t-부틸 5-플루오로-4-히드록시펜타노에이트-3-일)프로필 N-(2-메틸-1-메톡시카르보닐프로필)카르바메이트.
THF (10 ㎖) 중의 S,S-1-카르복시-2-메틸프로필 N-(2-메틸-1-메톡시카르보닐프로필)카르바메이트 (92 ㎎, 0.335 mmol), EDCI (66 ㎎, 0.335 mmol), HOBt (45 ㎎, 0.335 mmol), DMAP (20 ㎎, 0.17 mmol) 및 t-부틸-3-아미노-5-플루오로-4-히드록시펜타노에이트 (69 ㎎, 0.335 mmol)의 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 이를 여과한 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (3:2 헥산/EtOAc)으로 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 (20 ㎎, 0.043 mmol, 13%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 6.98-6.86 (m, 1H), 5.50 (d, J=9.3, 1H), 5.10-5.05 (m,1H), 4.90 (d, J=4.2, 1H), 4.50-4.00 (m, 5H), 3.76 (s, 3H), 2.74-2.48 (m, 2H), 2.33-2.13 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.99-0.93 (m, 12H).
단계 C. S,S-2-메틸-1-(카르보닐-Asp(OBu-t)CH2F)프로필 N-(2-메틸-1-메톡시카르보닐프로필)카르바메이트.
디클로로메탄 (1O ㎖) 중의 Dess-Martin 제제(0.2 g, 0.47 mmol) 및 S,S-2-메틸-1-(카르바밀-N-(t-부틸 5-플루오로-4-히드록시펜타노에이트-3-일)프로필 N-(2-메틸-1-메톡시카르보닐프로필)카르바메이트 (20 ㎎, 0.043 mmol)의 혼합물을 20 시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각하고, 0.2 g의 Na2S2O3의 25 ㎖의 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 일간 교반하고, EtOAc (50 ㎖)로 희석하고, 물 및 염수로 세정한 후, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (3:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 무색 오일인 표제 화합물(12 ㎎, 0.026 mmol, 60%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 7.25-7.10 (m, 1H), 5.52-5.44 (m, 1H), 5.31-4.84 (m, 4H), 4.34-4.25 (m, 1H), 3.77 (d, J=1.2, 3H), 3.09-2.66 (m, 2H), 2.34-2.12 (m, 2H), 1.42 (d, J=1.8, 9H), 1.00-0.88 (m, 12H).
단계 D. S,S-2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2F)프로필 N-(2-메틸-1-메톡시카르보닐프로필)카르바메이트
1.5 ㎖의 CH2Cl2중의 S,S-2-메틸-1-(카르보닐-Asp(OBu-t)CH2F)프로필 N-(2-메틸-1-메톡시카르보닐프로필)카르바메이트 (12 ㎎, 0.026 mmol) 용액에 0.5 ㎖의 TFA를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였으며, CHCl3(3×15 ㎖)로 희석하였으며, 진공하에 농축하여 담황색 고형물인 표제 화합물(10.25 ㎎, 0.025 mmol, 96%)을 얻었다.
1H NMR(아세톤-d6): 7.75-7.40 (m, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 5.34-5.12 (m, 1H), 4.84-4.80 (m, 2H), 4.58-4.43 (m, 1H), 4.18-4.11 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.88-2.60(m, 2H), 2.16-2.05 (m, 2H), 0.98-0.86 (m, 12H).
실시예 8
S-2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH 2 DCB)프로필 N-페닐카르바메이트
단계 A. 벤질옥시카르보닐-Asp(OBu-t)-CH2DCB.
벤질옥시카르보닐-Asp(OBu-t)-CH2Br (300 ㎎, 0.75 ㎜), 2,6-디클로로-벤조산 (215 ㎎, 1.12 ㎜) 및 KF (217 ㎎, 3.75 ㎜)의 혼합물을 무수 DMF (5 ㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 Ar하에서 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 이를 에틸 아세테이트 (30 ㎖)로 희석하였다. 용액을 염화암모늄 포화 수용액, 염수로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 2:1)로 정제하였다. 무색 오일인 표제 화합물(296 ㎎, 0.67 ㎜, 89%)을 얻었다.1H NMR (CDCl3): 7.34 (m, 8H), 5.97(d, J=8.7, 1H), 5.21 (d, J=6.6,2H), 5.16(s, 2H), 4.70 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 1.28 (s, 9H).
단계 B. S-2-메틸-1-(카르보닐-Asp(OBu-t)-CH2DCB)프로필 N-페닐카르바메이트.
에탄올 (20 ㎖) 중의 벤질옥시카르보닐-Asp(OBu-t)-CH2DCB (150 ㎎, 0.34 ㎜) 용액에 Pd/C (30 ㎎) 및 수성 HCl (0.2 ㎖, 6 N)을 첨가하였다. 혼합물을 H2하에서 3 시간 동안 교반한 후, Pd/C를 여과로 제거하였다. 에탄올 용액을 농축시키고, 잔류물을 그 다음의 반응으로 옮기었다. THF (1O ㎖) 중의 S-2-페닐아미노-카르보닐옥시-3-메틸부티르산 (81 ㎎, 0.34 mmol), EDCI (65 ㎎, 0.34 mmol), HOBt (52 ㎎, 0.34 mmol), DMAP (24 ㎎, 0.20 mmol) 및 NH2-Asp(OBu-t)-CH2DCB-HCl의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 이를 에틸 아세테이트 (30 ㎖)로 희석하였다. 용액을 수성 NaOH (1 N), 수성 HC1 (1 N), 염수로 세정하고, 이를 Na2SO4에서 건조시켰다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고형물인 표제 화합물(41 ㎎, 0.07 mm, 22%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 7.28 (m, 8H), 5.05 (m, 3H), 4.67 (m, 1H), 2.88(m, 2H), 2.31 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.91 (m, 6H).
단계 C. S-2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2DCB)프로필 N-페닐카르바메이트
CH2Cl2(2 ㎖) 중의 2-메틸-1-(카르보닐-Asp(OBu-t)-CH2DCB)프로필 N-페닐카르바메이트의 용액에 TFA (1 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 Ar하에 12 시간 동안 교반한 후, 이를 에틸 아세테이트 (30 ㎖)로 희석하였다. 용액을 포화 수성 Na2HPO4로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 이를 증발시키고, 잔류물을 진공하에서 건조시켰다. 황색 고형물인 표제 화합물(18 ㎎, 0.03 ㎜, 47%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 7.29 (m, 8H), 5.00 (m, 3H), 4.21 (m,1H), 2.91 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 0.97 (m, 6H).
실시예 9
S-2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH 2 F)프로필 N-(3-플루오로페닐)카르바메이트
표제 화합물은 S-(+)-2-히드록시-3-메틸부티르산 및 3-플루오로페닐이소시아네이트로부터 실시예 1 및 2에 기재된 바와 같이 4 단계로 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 10.09 (bs, 1H), 8.73 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.69 (m, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 0.96 (m, 6H).
실시예 10
S-2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2F)프로필 N-(4-플루오로페닐)카르바메이트
표제 화합물은 S-(+)-2-히드록시-3-메틸부티르산 및 4-플루오로페닐 이소시아네이트로부터 실시예 1 및 2에 기재된 바와 같이 4 단계로 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 9.73 (bs, 1H), 8.56 (bs, 1H),7.33 (s, 2H), 7.00 (s, 2H), 5.05 (m, 1H), 4.55 (m, 3H), 2.52 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 0.81 (m, 6H).
실시예 11
S-2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH 2 F)프로필] N-(3,4-디플루오로페닐)카르바메이트
표제 화합물은 S-(+)-2-히드록시-3-메틸부티르산 및 3,4-디플루오로페닐 이소시아네이트로부터 실시예 1 및 2에 기재된 바와 같이 4 단계로 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 10.09 (bs, 1H), 8.65 (bs, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.65 (m, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 0.95 (m, 6H).
실시예 12
S-2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH 2 F)프로필 N-(4-펜옥시페닐)카르바메이트
표제 화합물은 S-(+)-2-히드록시-3-메틸부티르산 및 4-펜옥시페닐 이소시아네이트로부터 실시예 1 및 2에 기재된 바와 같이 4 단계로 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 12.45 (bs, 1H), 9.84 (bs,1H), 8.65 (m, 1H), 7.48 (d, J=8.7 ㎐, 2H), 7.35 (dd, J=7.5, 8.4 ㎐, 2H), 7.08(dd, J=7.2, 7.5 ㎐, 2H), 6.95 (m, 3H), 5.22 (m, 1H), 4.69 (m, 3H), 2.62 (m,2H), 2.09 (m, 1H), 0.93 (m,6H).
실시예 13
S-1-시클로헥실-1-(카르보닐-Asp-CH 2 F)메틸 N-페닐카르바메이트
백색 고형물인 표제 화합물은 (S)-(+)-헥사히드로만델산 및 페닐 이소시아네이트로부터 실시예 1 및 2에 기재된 바와 같이 4 단계로 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 9.76 (bs, 1H), 8.68(bs, 1H), 7.44-7.27 (m, 4H), 6.99 (bs, 1H), 5.30-4.80 (m, 4H), 1.80-1.45 (m,6H), 1.14 (bs, 5H).
실시예 14
S-2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH 2 F)프로필 N-(2,5-디클로로페닐)카르바메이트
표제 화합물은 S-(+)-2-히드록시-3-메틸부티르산 및 2,5-디클로로페닐 이소시아네이트로부터 실시예 1 및 2에 기재된 바와 같이 4 단계로 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 9.39 (s, 1H), 8.69 (bs, 1H), 7,75 (d, J=6.6 ㎐, 1H), 7.52 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.24 (d, J=8.7 ㎐, 1H), 5.19(m, 1H), 4.72 (m, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 0.93 (m, 6H).
실시예 15
S-2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH 2 F)프로필 N-(2,4-디클로로페닐)카르바메이트
표제 화합물은 S-(+)-2-히드록시-3-메틸부티르산 및 2,4-디클로로페닐이소시아네이트로부터 실시예 1 및 2에 기재된 바와 같이 4 단계로 생성하였다.
1H NMR (CDCl3): 8.10 (dd, J=8.7, 3.9 ㎐,1H), 7.39 (m, 1H), 7.26(m, 3H), 5.12 (m, 2H), 4.88 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 0.97 (m, 6H).
실시예 16
S-2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH 2 PTP)프로필 N-페닐카르바메이트
표제 화합물은 벤질옥시카르보닐-Asp(OBu-t)-CH2Br 및 5-히드록시-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)피라졸로부터 실시예 8에 기재된 바와 같이 3 단계로 생성하였다.
1H NMR (CDCl3): 7.72 (m, 1H), 7.32 (m, 10H), 7.17 (m, 2H), 5.08 (m, 3H), 4.86 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 1.03 (m, 6H).
실시예 17
효소 활성
카스파제-3의 억제제로서 S-2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2F)프로필 N-페닐카르바메이트의 활성은 형광 효소 계측법으로 측정하였다. 효소 활성은 형광발생 이탈기에 결합된 합성 펩티드 기질을 사용하여 측정하였다. 효소에 의한 합성 기질의 분해에 의해 분광형광계 또는 형광 미량역가 평판 판독기로 판독한 형광 시그날이 생성되었다.
30 pM∼10 μM 범위의 테스트 화합물의 12 개의 농도를 효소 분석으로 테스트하였다. 효소 반응은 2 ng의 r카스파제 3 (미국 캘리포니아 샌디에고에 소재하는벡턴 디비젼 컴파니인 파민겐으로부터 구입함), 각종 농도의 테스트 화합물, 10 μM의 카스파제 3 기질 Ac-DEVD-AMC (SEQ ID NO: 1, 미국 매사츄세츠주 합킨턴에 소재하는 퀄리티 콘트롤드 바이오케미칼즈, 인코포레이티드에서 구입함) 및 카스파제 완충액(20 mM PIPES, 100 mM NaCl, 10 mM DTT, 1 mM EDTA, 0.1% CHAPS 및 10% 수크로즈, pH 7.2)의 존재하에 100 ㎕의 총 부피로 수행하였다. 효소 반응은 96-웰에서 수행하고, 37℃에서 30 분간 항온배양하였다. 그후, 평판을 형광 평판 판독기(EG&G WALLAG 1420-002)로 355 ㎚에서의 여기 필터/460 ㎚에서의 방사 필터를 사용하여 판독하였다. 데이타를 GraphPrism 소프트웨어로 분석하여 S-2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2F)프로필 N-페닐카르바메이트에 대하여 IC50값이 17 nM이었다.
실시예 18
세포 보호 활성
세포 보호 활성은 TNF-α에 의해 유발되는 HeLa 세포사를 차단하기 위한 S-2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2F)프로필 N-페닐카르바메이트의 능력을 조사함으로써 결정하였다. 이 분석에서, 25,000 개의 HeLa 세포는 테스트 24 시간 전에 96-웰 평판에 파종하였다. 분석 당일에, 세포를 30 분간 각각 8 종의 농도로 테스트 화합물로 예비배양하고, 세포를 TNF-α(25 ng/㎖) 및 시클로헥시미드 (30 ㎍/㎖)으로 항원투여하고, 24 시간 동안 추가로 항온배양하였다. 사멸된 세포를 2 회의 PBS 세정으로 제거하고, 1OO ㎕의 세포-매스 지시약 용액 (칼세인 AM, 최종 농도 8 μM)를 첨가하였다. 20 분간의 항온배양후, 형광 시그날을 485/51O ㎚에서 측정하고, 데이터를시클로헥시미드만을 사용하여 처리한 대조용 배양물을 사용한 대조예(%)로서 나타냈다. 이러한 실험에서, 세포보호에 대한 S-2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2F)프로필 N-페닐카르바메이트의 EC50은 150 nM이다.
지금까지 본 발명을 충분하게 기재하였으나, 당업자라면 광범위한 등가의 조건, 제제 및 기타의 변수를, 본 발명의 정신 및 이의 임의의 구체예에 아무런 영향을 미치지 않으면서도 수행할 수 있는 것으로 이해한다. 본 명세서에서 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 문헌은 본 명세서에서 참고로 인용하는 것이다.

Claims (70)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 프로드러그.
    화학식 I
    상기 화학식에서, R1은 임의로 치환된 알킬 또는 수소이고;
    R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며;
    R3및 R4는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 복소환, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 탄소환, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 또는 임의로 치환된 알키닐이고;
    R5는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 탄소환, 임의로 치환된 복소환, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
    Z는 O, S, NR8또는 (CR9R10)n이고, 여기서 R8, R9및 R10은 독립적으로 수소, 알킬 또는 시클로알킬이며, n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    X는 1-2 아미노산의 펩티드 또는 결합이다.
  2. 제1항에 있어서, R3및 R4독립적으로 수소, 아릴, 복소환, 헤테로아릴, C1-C10알킬, 알케닐, 알키닐 또는, 1 이상의 히드록시, 할로겐, 카르복시, 아미노, 아미드, 에스테르, 구아나디노, 티올, 알킬티올, 아릴, 복소환, 또는 헤테로아릴기로 치환된 C1-C10알킬이고; 및 R5는 임의로 치환된 알킬, C4-C7시클로알킬, 포화 또는 불포화 복소환, 아릴 또는 헤테로아릴기인 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1은 H, Me, Et 또는 아세톡시메틸인 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2는 수소, 플루오로메틸, 아실옥시메틸, 아릴아실옥시메틸, 아릴옥시메틸, 헤테로아릴옥시메틸 또는 아미노메틸인 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X는 결합인 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, Z는 O, S, NH 또는 CH2인 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R3은 수소이고, R4는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R3은 수소이고, R4는 히드록시, 할로겐, 카르복시, 아미노,아미드, 에스테르, 구아나디노, 티올, 알킬티올, 아릴, 복소환 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬인 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R5는 임의로 치환된 벤질인 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R5는 임의로 치환된 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴인 것인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 약학적 허용 가능 염 또는 프로드러그인 것인 화합물.
    화학식 II
    상기 화학식에서, R6및 R7독립적으로 수소, 알킬, 임의로 치환된 알킬, C4-C7시클로알킬, 복소환, 아릴, 헤테로아릴이거나 또는, R6및 R7은 질소 원자와 함께 결합하여 복소환을 형성한다.
  12. 제11항에 있어서, R2는 수소, 플루오로메틸, 아실옥시메틸, 아릴아실옥시메틸, 아릴옥시메틸, 헤테로아릴옥시메틸 또는 아미노메틸인 것인 화합물.
  13. 제11항에 있어서, R1은 H, Me, Et 또는 아세톡시메틸인 것인 화합물.
  14. 제11항에 있어서, R3은 수소이고, R4는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 것인 화합물.
  15. 제11항에 있어서, R3은 수소이고, R4는 히드록시, 할로겐, 카르복시, 아미노, 아미드, 에스테르, 구아나디노, 티올, 알킬티올, 아릴, 복소환 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬인 것인 화합물.
  16. 제11항에 있어서, R6은 수소이고, R7은 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 또는 벤질인 것인 화합물.
  17. 제11항에 있어서, R6은 수소이고, R7은 임의로 치환된 알킬인 것인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 화합물은
    1-(카르보닐-Asp-CH2F)에틸 N-페닐카르바메이트,
    1-(카르보닐-Asp-CH2F)에틸 N-벤질카르바메이트,
    2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2F)프로필 N-페닐카르바메이트,
    2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2F)프로필 N-벤질카르바메이트,
    2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2F)프로필 N-(2,6-디클로로페닐)카르바메이트,
    2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2F)프로필 N-(2,5-디클로로페닐)-카르바메이트,
    2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2F)프로필 N-(2,4-디클로로페닐)-카르바메이트,
    2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2DCB)프로필 N-페닐카르바메이트,
    2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2DCB)프로필 N-(2,6-디클로로페닐)-카르바메이트,
    2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2PTP)프로필 N-페닐카르바메이트,
    2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2PTP)프로필 N-(2,6-디클로로페닐)-카르바메이트,
    2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2DPP)프로필 N-페닐카르바메이트,
    2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2DPP)프로필 N-(2,6-디클로로페닐)-카르바메이트,
    2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2F)프로필 N-(2-메틸-1-메톡시카르보닐프로필)카르바메이트 및
    Z-발린 2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2F)프로필 에스테르로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2F)프로필 N-(3-플루오로페닐)카르바메이트,
    2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2F)프로필 N-(4-플루오로페닐)카르바메이트,
    2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2F)프로필 N-(3,4-디플루오로페닐)카르바메이트,
    2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2F)프로필 N-(4-펜옥시페닐)카르바메이트,
    1-(카르보닐-Asp-CH2F)프로필 N-페닐카르바메이트,
    1-(카르보닐-Asp-CH2F)부틸 N-페닐카르바메이트,
    1-(카르보닐-Asp-CH2F)-2-프로페닐 N-페닐카르바메이트,
    2-(4-이미다졸릴)-1-(카르보닐-Asp-CH2F)에틸 N-페닐카르바메이트,
    2-페닐-1-(카르보닐-Asp-CH2F)에틸 N-페닐카르바메이트,
    2-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2F)부틸 N-페닐카르바메이트,
    3-메틸-1-(카르보닐-Asp-CH2F)부틸 N-페닐카르바메이트,
    1-페닐-1-(카르보닐-Asp-CH2F)메틸 N-페닐카르바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-(카르보닐-Asp-CH2F)메틸 N-페닐카르바메이트,
    1-(4-클로로페닐)-1-(카르보닐-Asp-CH2F)메틸 N-페닐카르바메이트,
    1-시클로헥실-1-(카르보닐-Asp-CH2F)메틸 N-페닐카르바메이트,
    2-클로로-1-(카르보닐-Asp-CH2F)에틸 N-페닐카르바메이트 및
    2,2,2-트리플루오로-1-(카르보닐-Asp-CH2F)에틸 N-페닐카르바메이트로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  20. 제1항의 화합물 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  21. 세포 또는 조직을 유효량의 제1항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 세포 또는 조직의 세포사를 억제하는 방법.
  22. 중추 신경계, 말초 신경계, 망막 신경세포, 심근 또는 면역계 세포에서의 세포사의 치료 또는 개선을 요하는 동물에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 개선하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 세포사는 중추 신경계 또는 말초 신경계에서 존재하며, 이는 하기 (a) 내지 (g) 중 하나에 기인한 것인 방법.
    (a) 졸중에 기인한 국소 허혈 및 심정지로 인한 전허혈로 구성되는 군에서 선택되는 흥분독성 및 허혈 증상;
    (b) 외상 손상;
    (c) 바이러스 감염;
    (d) 방사선 유발 신경 세포사;
    (e) 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 프리온 질환, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증 및 척수연수 위축으로 구성된 군에서 선택된 신경변성 질환;
    (f) 척수 손상;
    (g) 급성 박테리아성 수막염.
  24. 제22항에 있어서, 세포사는 중추 신경계 또는 말초 신경계에 존재하며, 이는 헌팅턴 질환의 유전자의 트리뉴클레오티드 반복부의 확장에 기인한 것인 방법.
  25. 제22항에 있어서, 세포사는 헌팅턴 질환에 기인한 것인 방법.
  26. 제22항에 있어서, 세포사는 심근 조직에 존재하며, 이는 심근 경색, 울혈성 심부전, 심근증 또는 심장의 바이러스 감염에 기인한 것인 방법.
  27. 제22항에 있어서, 세포사는 망막 신경세포에 존재하며, 이는 안내압 증가, 노화 관련 황반 현상 또는 망막 색소변성증에 기인한 것인 방법.
  28. 제22항에 있어서, 세포사는 면역계에 존재하며, 이는 후천성 면역 결핍 증후군, 극심한 복합 면역 결핍 증후군 및 방사선 유발 면역 억제로 구성된 군에서 선택된 면역 결핍 질환에 기인한 것인 방법.
  29. 제22항에 있어서, 세포사는 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염 및 I형 당뇨병으로 구성된 군에서 선택된 자가면역 질환에 기인한 것인 방법.
  30. 제22항에 있어서, 세포사는 I형 당뇨병에 기인한 것인 방법.
  31. 다낭성 신병, 신아밀로이드증, 급성 신부전, 사이클로스포린 A 유발된 쥐 관상 상피 세포사, HIV 유발된 신증 또는 빈혈/적혈구형성의 치료 또는 예방을 요하는 동물에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법.
  32. 포유동물의 장기 또는 조직을 유효량의 제1항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 정상 혈액 공급의 부족으로 인한 세포사로부터 장기 또는 조직을 보호하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 장기 또는 조직은 포유동물에게 이식전에 저장 배지내에 존재하는 것인 방법.
  34. 제32항에 있어서, 조직은 배아 흑질 조직인 것인 방법.
  35. 제32항에 있어서, 접촉은 장기 또는 조직에 화합물을 주입하거나 또는, 화합물을 포함하는 저장 배지에 장기 또는 조직을 침지시키는 것을 포함하는 방법.
  36. 공여체 장기 또는 조직을 숙주에게 이식한 후, 숙주 면역 세포의 효과로 인한 장기 또는 조직에서의 세포사의 감소 또는 예방을 요하는 숙주에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 감소 또는 예방하는 방법.
  37. 체외 수정 과정에 사용되는 포유동물의 정자 또는 난자를 유효량의 제1항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 포유동물의 정자 또는 난자의 사멸을 감소 또는 예방하는 방법.
  38. 포유동물 또는 효모 세포주를 제1항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 포유동물 또는 효모 세포주의 수명을 연장시키는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 접촉은 세포 증식 배지 중에 화합물을 함유시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  40. 포유동물에서의 탈모 또는 조기 백모화의 치료 또는 개선을 요하는 포유동물의 모발 또는 모낭을 제1항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 치료 또는 개선방법.
  41. 제40항에 있어서, 탈모를 치료하고, 이러한 탈모는 남성형 대머리, 방사선 또는 화학요법 또는 정서적 스트레스에 기인한 것인 방법.
  42. 고도의 방사선, 열 또는 화학물질에의 노출에 기인한 포유동물의 피부 손상의 치료 또는 개선을 요하는 포유동물의 피부에 제1항의 화합물을 적용하는 것을 포함하는 치료 또는 개선 방법.
  43. 제42항에 있어서, 화합물은 연고의 일부로서 적용되는 것인 방법.
  44. 제42항에 있어서, 피부 손상은 급성 일광 과다 노출에 기인한 것이고, 이러한 치료는 피부의 수포 및 박리를 감소시키는 것인 방법.
  45. 패혈증의 치료 또는 개선을 요하는 동물에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 개선 방법.
  46. 간염의 치료 또는 개선을 요하는 동물에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 개선 방법.
  47. 유전성 티로신혈증 1형의 치료 또는 개선을 요하는 동물에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 개선 방법.
  48. 동물의 만성 알콜 섭취 유발 협점막 세포사의 치료 또는 개선을 요하는 동물에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 개선 방법.
  49. 세포사의 치료 또는 개선을 요하는 식물 또는 꽃에 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 개선 방법.
  50. 방사선 또는 자외선 조사 유발된 세포사의 치료 또는 개선을 요하는 동물에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 개선 방법.
  51. 척수이형성 증후군(MDS)에서의 골수 세포의 세포소멸성 사멸의 치료 또는 개선을 요하는 동물에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 개선 방법.
  52. 급성 췌장염에서의 세포소멸성 세포사의 치료 또는 개선을 요하는 동물에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 개선 방법.
  53. 건선 또는 염증성 장 질환에서의 염증성 반응의 치료 또는 예방을 요하는 동물에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법.
  54. 화상 손상후 장기 세포소멸의 치료 또는 개선을 요하는 동물에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 개선 방법.
  55. 장관 허혈-재관류후의 소장 조직 손상의 치료 또는 개선을 요하는 동물에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 개선 방법.
  56. 암의 화학요법 또는 방사선 요법으로 인한 모발 손실, 피부 세포사, 골수 세포사, 직장염, 방광 점막염, 위장 점막염 또는 구강 점막염의 치료, 개선 또는 예방을 요하는 동물에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료, 개선 또는 예방 방법.
  57. 제56항에 있어서, 화합물은 국소 또는 경구 투여되는 것인 방법.
  58. 제57항에 있어서, 화합물은 구강 점막염의 치료, 개선 또는 예방을 위한 함수제(mouthwash)의 일부로서 제제화되는 것인 방법.
  59. 제57항에 있어서, 화합물은 지연 방출 협측 로젠지의 일부로서 제제화되는 것인 방법.
  60. 제57항에 있어서, 화합물은 좌제의 일부로서 제제화되는 것인 방법.
  61. 제57항에 있어서, 화합물은 겔의 일부로서 제제화되는 것인 방법.
  62. 제56항에 있어서, 화합물은 방광 점막염의 치료, 개선 또는 예방을 위한 방광 카테터를 통해 투여되는 것인 방법.
  63. 제56항에 있어서, 화합물은 직장염의 치료, 개선 또는 예방을 위한 관장의 일부로서 투여되는 것인 방법.
  64. 제56항에 있어서, 화합물은 위장 점막염의 치료, 개선 또는 예방을 위한 위장 표면의 코팅이 가능한 경구 제제로서 제제화되는 것인 방법.
  65. 제64항에 있어서, 위장 점막염은 식도 점막염, 위 점막염 또는 장 점막염인 것인 방법.
  66. 제56항에 있어서, 화합물은 골수 세포사를 치료, 개선 또는 예방을 위한 정맥내 주사에 의해 투여되는 것인 방법.
  67. 제56항에 있어서, 화합물은 약학적 허용 담체를 포함하는 약학적 조성물의 일부로서 투여되는 것인 방법.
  68. 제56항에 있어서, 화합물은 동물의 암의 화학요법 또는 방사선 요법 후에 투여되는 것인 방법.
  69. 제56항에 있어서, 화합물은 동물의 암의 화학요법 또는 방사선 요법 중에 투여되는 것인 방법.
  70. 제56항에 있어서, 화합물은 동물의 암의 화학요법 또는 방사선 요법 전에 투여되는 것인 방법.
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Patent event code: PA01051R01D

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