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KR20010012326A - 치환 3,3-디아미노-2-프로펜니트릴, 그것의 제조방법 및사용 - Google Patents

치환 3,3-디아미노-2-프로펜니트릴, 그것의 제조방법 및사용 Download PDF

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KR20010012326A
KR20010012326A KR1019997010278A KR19997010278A KR20010012326A KR 20010012326 A KR20010012326 A KR 20010012326A KR 1019997010278 A KR1019997010278 A KR 1019997010278A KR 19997010278 A KR19997010278 A KR 19997010278A KR 20010012326 A KR20010012326 A KR 20010012326A
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KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
compounds
pharmaceutically acceptable
aryl
Prior art date
Application number
KR1019997010278A
Other languages
English (en)
Inventor
되르발트플로렌지오자라고자
한젠존본도
Original Assignee
한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느
노보 노르디스크 에이/에스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느, 노보 노르디스크 에이/에스 filed Critical 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느
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Abstract

Z, R1, R2및 R3이 본 명세서에서 정의된 화학식 I의 치환 시아노엔아민, 그것의 조성물 및 그 화합물들의 제조방법을 개시한다. 본 화합물은 중추신경계, 심혈관계, 폐순환계, 위장관계 및 내분비계 질환의 치료에 유용하다.
(화학식 I)

Description

치환 3,3-디아미노-2-프로펜니트릴, 그것의 제조방법 및 사용{SUBSTITUTED 3,3-DIAMINO-2-PROPENENITRILES, THEIR PREPARATION AND USE}
칼륨채널은 막전위에 있어서 중요한 역할을 담당한다. 여러 다른 형태의 칼륨채널 중, ATP-민감성(KATP-) 채널은 아데노신 트리포스페이트의 세포내 농도변화에 의해 조절된다. KATP-채널은 심장세포, 췌장세포, 골격근, 평활근, 중추의 뉴런 및 선하수체세포 등과 같은 다양한 조직의 세포에서 발견되었다. 이 채널은 예컨대 호르몬 분비(췌장의 베타세포로부터의 인슐린, 선하수체세포로부터의 성장호르몬 및 프로락틴), 혈관확장(평활근세포), 심장의 활동전위지속, 중추신경계에서의 신경전달물질의 유리와 같은 다양한 세포기능에 연관되어 있다.
KATP-채널의 변조성분이 다양한 질병의 치료에 중요한 것으로 밝혀졌다. 비인슐린의존성 당뇨의 치료에 사용되고 있는 몇몇 설포닐우레아는 췌장의 베타세포에서 KATP-채널을 저해하여 인슐린의 유리를 자극함으로써 작용한다. 이종의 화합물의 군으로 이루어지는 칼륨채널 개열제는 혈관의 평활근을 이완시킬 수 있는 것으로 밝혀져 고혈압의 치료에 사용되고 있다.
더욱이, 칼륨채널 개열제는 천식 및 여러 다른 질환의 치료에서 기관지확장제로서 사용될 수 있다.
게다가, 칼륨채널 개열제는 모발의 성장을 촉진하는 것으로 밝혀져, 대머리의 치료에 사용되고 있다.
칼륨채널 개열제는 또한 방광의 평활근을 이완시킬 수 있어, 요실금의 치료에 사용될 수도 있다. 자궁의 평활근을 이완시키는 칼슘채널 개열제는 조산의 치료에 사용될 수 있다.
KATP-개열제가 뇌저 또는 대뇌 동맥의 혈관경축을 길항할 수 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 지주박하 출혈 및 편두통과 같은 혈관경축성 질병의 치료에 사용될 수 있다.
칼슘채널 개열제는 뉴런을 과분극시키고, 신경전달물질의 유리를 저해하기 때문에, 본 발명의 화합물은 간질, 허혈 및 신경변성질환 등의 다양한 중추신경계 질환의 치료 및 통증의 관리에 사용될 수 있다.
최근, 디아조옥사이드(7-클로로-3-메틸-2H-1,2,4-벤조티아디아진 1,1-디옥사이드) 및 몇몇 3-(알킬아미노)-4H-피리도[4,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥사이드 유도체가 췌장의 베타세포에서 KATP-채널을 활성화시켜 인슐린의 유리를 저해하는 것이 밝혀졌다(Pirotte B. et al. Biochem. Pharmacol, 47, 1381-1386 (1994); Pirotte B. et al., J. Med. Chem., 36, 3211-3213 (1993)). 게다가 디아족사이드는 BB-래트에서 당뇨의 개시를 지연시키는 것이 밝혀졌다(Vlahos WD et al. Metabolism 40, 39-46 (1991)). 비만인 주커 래트에서, 디아족사이드는 인슐린의 분비를 저하시키고, 인슐린 수용체의 결합을 증가시킴으로써 결과적으로 글루코스 내성을 향상시키고 체중을 감소시키는 것이 밝혀졌다(Alemzadeh R. et al. Endocrinol. 133, 705-712, 1993). 이러한 칼륨채널 개열제는 인슐린의 과다생산으로 특징되는 질병의 치료와 당뇨의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
본 발명은 치환 3,3-디아미노-2-프로펜니트릴(이하, 시아노엔아민으로 또한 칭함), 그것의 제조방법, 그 화합물들을 함유하는 조성물, 약제로서의 이들 화합물의 사용과 중추신경계, 심혈관계, 폐순환계, 위장관계 및 내분비계의 질환의 치료 등에서의 이들 화합물의 사용에 관한 것이다.
본 발명은 다음의 화학식 I로 표시되는 치환 3,3-디아미노-2-프로펜니트릴(이하, 시아노엔아민으로 칭함)에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 디알킬아미노, 아릴알킬아미노 또는 디아릴아미노로 선택적으로 치환된 알킬; 알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 알콕시, 아릴옥시, 디알킬아미노, 알킬아릴아미노, 디아릴아미노, 니트로, 알킬-설포닐, 아릴-설포닐, 시아노, 알콕시카르보닐 또는 아미노카르보닐로 선택적으로 치환된 아랄킬, 아릴; 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 알콕시, 아릴옥시, 디알킬아미노, 알킬아릴아미노, 디아릴아미노, 할로겐, 니트로, 알킬-설포닐, 아릴-설포닐, 시아노, 알콕시카르보닐 또는 아미노카르보닐로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R2와 R3은 독립적으로 수소; 아릴, 헤테로아릴, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로고리계, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 디알킬아미노, 아릴알킬아미노 또는 디아릴아미노로 선택적으로 치환된 알킬; 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 알콕시, 아릴옥시, 디알킬아미노, 알킬아릴아미노, 디아릴아미노, 니트로, 알킬-설포닐, 아릴-설포닐, 시아노, 알콕시카르보닐 또는 아미노카르보닐로 선택적으로 치환된 아릴; 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 알콕시, 아릴옥시, 디알킬아미노, 알킬아릴아미노, 디아릴아미노, 할로겐, 니트로, 알킬-설포닐, 아릴-설포닐, 시아노, 알콕시카르보닐 또는 아미노카르보닐로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 또는 R2와 R3은 n이 4-7인 -(CH2)n에 의해 서로 연결되어 있으며, 단, R2와 R3은 동시에 수소가 될 수 없고;
Z는 수소, 시아노, 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐이거나, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 알콕시, 아릴옥시, 디알킬아미노, 알킬아릴아미노, 디아릴아미노, 할로겐, 니트로, 알킬-설포닐, 아릴-설포닐, 시아노, 알콕시카르보닐 또는 아미노카르보닐로 선택적으로 치환된 알킬설포닐 또는 아릴설포닐이고 또는 약학적으로 허용되는 그것의 염이다.
몇몇은 광학적으로 활성이기도 한 화학식 I의 화합물의 모든 부분입체이성질체 및 거울상이성질체와, 또한 그것의 라세미 혼합물을 포함하는 그것들의 혼합물도 본 발명의 범위에 포함한다.
또한 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성체의 형태도 본 발명의 범위에 포함된다.
염으로서는 염산, 브롬산, 요오드산, 인산, 황산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 옥살산, 말레산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 푸마르산, 만델산, 벤조산, 신남산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 피크르산 등과 참고자료로서 여기에 삽입된 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)에 열거된 약학적으로 허용되는 염과 관련된 산의 약학적으로 허용되는 산 부가염 또는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 등의 약학적으로 허용되는 금속염 또는 선택적으로 알킬화된 암모늄염을 포함한다.
여기서 사용된 용어 "5-, 6- 또는 7-원의 헤테로고리계"는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하고 5원을 가지는, 예컨대 피롤, 푸란, 티오펜, 피롤린, 디히드로푸란, 디히드로티오펜, 이미다졸, 이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 푸라잔, 1,2,3-트리아졸, 1,2,3-티아디아졸 또는 2,1,3-티아디아졸 등의 불포화 또는 포화 단환계; 2이상의 질소원자를 포함하고 6원을 가지는 예컨대, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 1,2,4-트리아진, 1,2,3-트리아진 또는 테트라진 등의 방향족 단환 계; 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1이상의 헤테로원자를 포함하고 6 또는 7원을 가지는, 예컨대 피란, 티오피란, 피페리딘, 디옥산, 옥사진, 이속사진, 디티안, 옥사틴, 티아진, 피페라진, 티아디아진, 디티아진, 옥사디아진 또는 옥소아제판 등의 비방향족 단환계를 가리킨다.
알킬은 1 내지 15개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 저급 직쇄, 환식, 이환식, 축합 또는 분지쇄 알킬을 가리킨다. 아릴은 페닐, 알킬 또는 페닐로 치환된 페닐, 또는 시클로알킬과 축합된 페닐, 또는 나프틸, 안트라센일, 페난트렌일, 플루오렌일 등과 같은 다환식 방향족계를 가리킨다. 알킬렌은 1 내지 15개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 저급 직쇄, 환식, 축합 또는 분지쇄 알킬렌을 가리킨다. 헤테로아릴은 가능한 이성체의, 비치환 또는 알킬-치환 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일 및 피리다진일뿐만 아니라, 대응하는 그것의 벤조 및 디벤조 유도체 또는 다른 축합고리계중 하나를 가리킨다. 헤테로아릴은 또한 상기 열거된 헤테로고리계의 부분적으로 또는 완전히 수소첨가된 유도체를 의미하는 것으로 의도된다. 알콕시는 O-알킬을 가리키고, 아릴옥시는 O-아릴을 가리킨다. 시아노는 -CN을 가리키고, 히드록시는 -OH를 가리키고, 아미노는 -NH2를 가리키고, 니트로는 -NO2를 가리킨다. 디알킬아미노는 -N(알킬)2을 가리킨다. 알킬아릴아미노는 -N(알킬)(아릴)을 가리키고, 디아릴아미노는 -N(아릴)2을 가리킨다. 할로겐은 -F, -Cl, -Br 및 -I를 가리킨다. 아랄킬은 -알킬렌-아릴을 가리킨다. 알킬티오는 S-알킬을 가리키고, 아릴티오는 -S-아릴을 가리킨다. 알콕시카르보닐은 -CO-O-알킬을 가리키고, 아미노카르보닐은 -CO-N(알킬)2, -CO-N(알킬)(아릴) 또는 -CO-N(아릴)2을 가리킨다. 아실아미노는 -N(알킬)-CO-알킬 또는 -N(알킬)-CO-아릴을 가리킨다. A 이탈기는 음전하의 종, 또는 양전하의 기 또는 원자로서 용액에 존재할 수 있는 기 또는 원자를 가리킨다.
본 발명의 화합물은 칼륨채널과 상호작용하므로 ATP-조절 칼슘채널의 개열제 또는 차단제로서 작용을 하고, 따라서 뇌허혈, 고혈압, 허혈성 심질환, 협심증 및 관상심장질환 등의 심혈관계; 폐순환계; 위장관계; 중추신경계 및 내분비계의 다양한 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 레이노드(Reynauds) 질환 및 간헐성 파행 등의 골격근 혈류량의 감소와 관련된 질환의 치료에 사용될 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물은 천식을 포함하는 만성 기도질환의 치료, 방광 배출장애에 이차적인 방광배뇨근 불안전성의 치료에 사용할 수 있고, 따라서 수뇨관을 통한 신결석의 통과를 보조함으로써 신결석에 사용될 수 있다. 칼륨채널 개열제는 또한 방광평활근을 이완시키므로, 본 발명의 화합물은 요실금의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 과민성대장증후군 등의 위장관 운동성 장애에 관련된 질병의 치료에 사용될 수 있다. 추가로, 이들 화합물은 조산 및 월경곤란증의 치료에 사용될 수도 있다.
게다가, 칼륨채널 개열제는 모발의 성장을 촉진하기 때문에, 본 발명의 화합물은 대머리의 치료에 사용될 수 있다.
인슐린의 과분비로 인하여 심한 저혈당을 일으키는 랑게르한스섬모세포증 및 인슐린종 등의 질환에서, 본 발명의 화합물은 인슐린의 분비를 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 비만의 경우, 고인슐린혈증 및 인슐린 내성이 매우 빈번하게 일어난다. 이 증상은 비인슐린 의존성 당뇨(NIDDM)로 발전될 수 있다. 칼륨채널 개열제, 즉 본 발명의 화합물은 고인슐린혈증을 억제하는 데 사용될 수 있고, 따라서, 당뇨를 예방하고, 비만을 감소시킬 수 있다. 명백한 NIDDM 에서, 칼륨채널 개열제, 즉 본 발명의 화합물에 의한 고인슐린혈증의 치료는 글루코스 감수성과 정상 인슐린 분비로 되돌리는 점에서 이점을 가질 수 있다.
인슐린 의존성 당뇨(IDDM)의 초기의 경우 또는 당뇨병전기의 경우에서, 칼륨채널 개열제, 즉 본 발명의화합물은 자가면역질환의 진행을 억제할 수 있는 베타세포 안정을 유도하는 데 사용될 수 있다.
KATP-채널의 차단제로서 작용하는 본 발명의 화합물은 NIDDM의 치료에 사용될 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 화합물은 고인슐린혈증 및 당뇨 등과 같은 내분비계 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적으로 허용되는 물질로서 사용하기 위한, 바람직하게는 고인슐린혈증의 치료 및 당뇨의 치료 또는 예방에 치료적으로 허용되는 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 산 부가염에 관련된다.
더욱이, 본 발명은 또한 고인슐린혈증의 치료 및 당뇨의 치료 또는 예방에 유용한 약제로서 신규한 화학식 I의 화합물의 사용에 관련된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 화합물의 제조방법에 관련된다. 본 방법은 고체상과, 유기화합물, 더 자세하게, 치료적으로 중요한 화합물의 개열, 즉 칼륨채널 개열제로서 유용한, 서로 다르게 치환된 시아노엔아민의 조합적 합성으로 이루어진다. 본 발명에 개시된 신규한 합성순서는 칼륨채널 개열제로서 유용한 새로운 개열의 시아노엔아민에의 접근방법을 제공한다.
하기 용어는 다음의 일반적인 의미를 가지는 것으로 의도된다.
1. 기질: 화합물이 공유적으로 부착될 수 있는, 불용성이거나 부분적으로 불용성인 물질을 가리킨다. 기질은 서로 다른 결합도의 폴리스티렌, 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리에틸렌글리콜이 부착된 폴리스티렌(예, TentaGel), 폴리아크릴아미드, 폴리아미드, 다당류 또는 규산염 등의 유기 또는 무기 중합체 또는 올리고머 화합물의 종류로 구성되는 군에서 선택될 수 있다. 선택적으로, 기질의 일정한 부분은 택, 즉 기질의 다수의 부분내에서 기질중의 이 부분을 명백히 식별할 수 있는 물질 또는 구조에 부착될 수 있다.
2. 링커: 다른 분자 또는 기질에 공유적 부착이 가능한 적어도 2개의 반응부위를 가지는 분자. 기질에 대한 링커의 결합 또는 링커에 부착된 다른 분자에 대한 링커의 결합 또는 링커 그 자체는 강산의 처리 또는 전자기복사파 방사선에의 노출 또는 금속 촉매 등의 특정 화학적 활성제와 같은 활성제에의 선택적 노출 또는 다른 특정 조건하에서 절단가능해야 한다.
3. 군: 동일한 합성반응순서를 사용하여 동일한 방식으로 동시에 합성된 공통의 구조적 구성원소를 가진 N 단일 화합물 또는 화합물들의 N 혼합물의 집합. 화합물의 군내의 단일 화합물 또는 혼합물의 군내의 혼합물의 구성성분의 정확학 구조는 이 화합물 또는 혼합물을 유도하는 반응물질의 순서로 결정되고, 기록된 반응-프로토콜로부터 유추할 수 있다. 군의 공간적 배치는 무의미하다.
4. 시아노엔아민: 구성적 구성원소 RR'N-CR"=CR"'-CN을 포함하는 유기화합물.
5. 보호기: 분자 또는 기질에 화학적으로 결합된 물질로서 강산의 처리 또는 전자기복사파 방사선에의 노출 또는 금속 촉매 등의 특정 화학적 활성제와 같은 활성제에의 선택적 노출 또는 다른 특정 조건하에서 제거될 수 있다.
6. 조합적 합성: 시약의 연속적인 첨가에 의해 단일 화합물 또는 혼합물의 군들의 동일한 합성을 위한 정연된 방법.
7. 약어: 하기 빈번하게 사용되는 약어는 다음의 의미를 가지는 것으로 의도된다.
AcOH: 냉 아세트산
DBU: 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔
DCM: 디클로로메탄, 염화메틸렌
DIC: 디이소프로필카르보디이미드
DMF: N,N-디메틸포름아미드
EDC: N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, "수용성 카르보디이미드"
FMoc: 플루오렌일메틸옥시카르보닐
NMP: N-메틸피롤리돈
R: 유기기
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
치료적으로 유용한 화합물의 합성방법이 또한 본 발명에 의해 제공된다. 본 발명은 또한 조합적 합성과 시아노엔아민 유도체의 군들을 치료적으로 중요한 화합물의 개열로서 스크리닝하기 위한 신속한 접근법을 제공한다. 본 발명은 또한 정제 및 단리의 단계를 거치지 않아 합성의 효율성을 크게 증가시킨 시아노엔아민의 고체상합성을 제공한다. 본 명세서는 또한 고체상 합성방법을 비올리고머 유기화합물에의 중요한 확장을 설명한다. 본 발명의 본질과 이점을 더 잘 이해하기 위해 본 명세서중 이하의 부분을 참고하여야 한다.
본 발명의 응용은 또한 다수의 다르게 치환된 화학식 I
(화학식 I)
(상기식에서, Z, R1, R2및 R3은 상기 정의된 바와 같다) 또는 화학식 II
(상기식에서, Su는 기질이고, L은 화학결합 또는 링커이며, R1, R2및 R3은 상기 정의된 바와 같다)의 시아노엔아민의, 바람직하게 동일하고 동시적인 방식의 신속한 제조방법 및 스크리닝을 포함한다.
시아노엔아민의 고체상합성방법의 전체과정은 반응식 1에 나타낸다.
이 반응에서, 기질 Su는 화합물이 공유적으로 부착할 수 있는 불용성 또는 부분적으로 불용성인 물질이 될 수 있다. 우선적으로, 기질은 폴리스티렌, 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리에틸렌글리콜이 부착된 폴리스티렌(예, TentaGel), 폴리아미드, 다당류 및 규산염으로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다. 선택된 기질의 타입에 의존하여 다른 타입의 용매 또는 보호기가 사용될 수 있다.
기질 결합 알코올 1은 화학식 NC-CH2-COX (X는 이탈기임)의 적절한 시아노아세트산 유도체, 우선적으로 원위치에서 생성된 대칭 무수물(Zaragoza, F, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8677-8678)로 아실화될 수 있다. 다른 방법으로, 예컨대 알킬클로로포르메이트 및 시아노아세트산으로부터 유도된 혼합 무수물, 또는 이미다졸 또는 N-히드록시벤조트리아졸일 에스테르, N-히드록시숙신일 에스테르 등의 다른 타입의 활성화 에스테르 또는 당업자에게 명백한 다른 활성화 에스테르산 등의 원위치에서 생성된 또는 단리된 다른 시아노아세트산 유도체가 아실화시약으로 사용될 수 있다. 에스테르화반응을 선택적으로 예컨대, 4-디메틸아미노피리딘 등의 촉매의 존재하에 수행하여 화학식 {기질}-(링커}-O-CO-CH2-CN의 유도체를 얻을 수 있다.
그런 다음, 그 결과의 수지가 결합된 시아노아세트산 유도체 2는 NMP, DMF 또는 THF 등의 적절한 용매에서, 염기, 우선적으로 디이소프로필에틸아민 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU) 등의 존재하에 화학식 R1-NCS의 방향족 또는 지방족 이소티오시아네이트 과량으로 처리될 수 있다.
그 결과의 중간체 3은 그런 다음, NMP, DMF, 아세토니트릴, DCM, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 에틸아세테이트 등의 적당한 용매에서, 우선적으로 DMF에서 EDC 및 화학식 R2R3NH의 1차 또는 2차 지방족 또는 방향족 아민으로 처리될 수 있다. 다른 방법으로, 다른 축합제(예컨대, 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트("BOP"), 카르보닐디이미다졸, N-에틸-N'-(3-트리메틸암모늄프로필)카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드 등)가 단독으로 또는 피리딘윰 토실레이트 또는 3차 아민의 염 등의 촉매의 존재하에서 사용될 수 있다. 이 반응은 공개된 방법인 티오우레아의 시아노구아니딘으로의 전환(K. S. Atwal, S. Z. Ahmed, B. C. O'Reilly, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 7313-7316)에 밀접하게 관련되어 있다.
기질 결합 시아노엔아민 II의 링커의 분해는 시아노엔아민유도체 I을 용액으로 유리시킬 것이다. 분해조건은 선택된 기질의 타입과 링커에 의존할 것이다. 예컨대, Wang 링커 또는 Rink 링커를 가진 폴리스티렌 수지의 경우, 지지체가 결합된 시아노엔아민 II를 적절한 TFA 또는 TFA/DCM 혼합물로 처리하여 링커를 분해할 수 있다. 그럼으로써 시아노엔아민 I은 염기 또는 완충액으로 처리하면 중성의 시아노엔아민으로 가역적으로 호변성화될 수 있는 대응하는 시아노아미딘-트리플루오로아세테이트 호변이성체로 될 수 있다.
다른 방법으로, 시아노엔아민 유도체 II에 추가의 화학적 치환이 수행될 수 있다. NH-기를 포함하는 이들 시아노엔아민 II는 과량의 활성화 카르복실산 유도체로 또는 이소시아네이트로 또는 이소티오시아네이트로 또는 염화설포닐로 처리됨으로써 질소에서 아실화되어 대응하는 카르복사미드, 우레아, 티오우레아 또는 설폰아미드로 각각 변환될 수 있다. 이들 각각의 반응은 당업자에게 용이하게 명백한 종래의 방법으로 수행될 수 있다.
다른 방법으로, 추가의 화학적 치환은 시아노엔아민 I으로 수행될 수 있는 데, 이 때 고수율 및 순수한 미정제 생성물을 제공함으로써 이들 유도체를 스크리닝하기 위해 추가의 정제가 필요하지 않게 될 것이다. 이를 테면, NH-기를 포함하는 이들 시아노엔아민 유도체는 과량의 활성화 카르복실산 유도체로 또는 이소시아네이트로 또는 이소티오시아네이트로 또는 염화설포닐로 처리됨으로써 질소에서 아실화되어 대응하는 카르복사미드, 우레아, 티오우레아 또는 설폰아미드로 각각 변환될 수 있다. 이들 각각의 반응은 당업자에게 용이하게 명백한 종래의 방법에 의해 수행될 수 있다.
이 합성방법을 사용하여, 시아노엔아민 유도체 II 또는 I의 군은 동일한 고체상 합성장치를 사용하여 구성될 수 있다. 이것은 Geysen 등에 의해 발전된 핀 방법(J. Immunol. Meth. 1987, 102, 259-274) 또는 시약과 용매를 자동적으로 또는 손수 가할 수 있는 동시에 반응기의 투과성 벽 안밖의 압력차를 일제히 또는 각각 적용하여 반응기로부터 용매를 제거할 수 있는 고체상 합성을 위한 몇개의 반응기를 가진 장치(투과성 벽을 가진 용기)가 될 수 있다.
이러한 군은 개개의 용기내에 있는 시아노아세틸화된 기질을 화학식 R1-NCS의 서로 다른 이소티오시아네이트와 염기의 존재하에 이하의 특정 조건하에서 각기 반응시킴으로써 다중 유기 합성장치(예, "Advanced ChemTech"의 "ACT 496")상에서 제조될 수 있다. 그 결과의 중간체 3은 그런 다음, EDC의 존재하에서 DMF중 화학식 R2R3NH의 서로 다른 아민과 반응하여 서로 다른 시아노엔아민 유도체 II의 군을 제공할 수 있다. 지지체로부터의 분해는 대응하는 시아노엔아민 I의 군을 제공할 것이다.
본 발명은 또한 시아노엔아민 유도체의 혼합물의 배열의 합성을 제공한다. 이것은 "분리 및 혼합(split and mix)"방법(Sepetov, N. F., Krchnak, V., Stankova, M., Wade, S., Lam, K. S., 및 Lebl Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995, 92, 5426-5430)에 의해 또는 대응하는 시약의 혼합물을 사용하여 달성될 수 있다.
본 발명에 의해, 기본적으로 2개의 서로 다른 타입의 시아노엔아민 I 및 II의 군이 구성될 수 있다; 완전히 조합적인 군(FCA, fully combinatorial arrays) 또는 완전하지 않은 조합적인 군(NFCA).
FCA로서, 본 발명자들은 선택된 구성단위(R기)들의 1세트의 모든 가능한 조합이 실현된 치환된 시아노엔아민의 군을 의미한다. 예를 들면, N-시아노엔아민의 하나의 FCA는 n x m = N이 되는 n 이소티오시아네이트와 m 아민을 선택하고 이소티오시아네이트/아민의 모든 가능한 조합을 합성합으로써 제조될 수 있다. 구성단위의 선택은 군의 구성원의 예상되는 성질에 관하여 행해질 수 있다.
NFCA로서, 본 발명자들은 선택된 구성단위들의 1세트의 모든 가능한 조합중 단지 한가지의 선택만이 실현된 시아노엔아민의 군을 의미한다. 예를 들면, N 시아노엔아민의 하나의 NFCA는 n x m 〉 N이 되는 n 이소티오시아네이트와 m 아민을 먼저 선택함으로써 제조될 수 있다. 그런 다음, 이론상 가능한 모든 n x m의 시아노엔아민으로부터 N 시아노엔아민의 선택은 모든 가능한 n x m의 시아노엔아민을 유사한 예상되는 성질을 가지는 N 그룹의 시아노엔아민으로 분류하고 이들 그룹 각각으로부터 하나의 시아노아민을 선택한 후 합성함으로써 행해진다. 구성단위 및 시아노엔아민의 선택은 군의 구성원의 예상되는 성질에 관하여 수행될 수 있다. 이러한 화합물의 군을 제조하기 위하여, 기질의 정확한 위치은 그 자체로 기질의 이 특정 배치상에서 제조된 화합물에 대한 어떠한 구조적 정보도 제공하지 않는다. 이 이유는, 기질의 공간적인 배열은 의미없기 때문이다. 구조적 정보는 기질의 각 배치에 첨가된 시약의 순서의 기록으로부터 접근가능할 것이다. FCA 또는 NFCA를 제조하는 모든 단계에서, 일렬의 용기들의 배열내의 하나의 기질-용기의 정확한 위치 및 이 용기에 첨가되는 서로 다른 시약의 구조가 기록되고, 그럼으로써, 1개의 주어진 용기로부터 결과하는 시아노엔아민의 정확한 구조가 항상 유추될 수 있다.
그런 다음, 그 결과의 시아노엔아민의 군은 특이적 수용체에 결합하는 능력 또는 특정 생물학적 공정을 유도하는 능력 또는 생화학적 또는 화학적 반응을 촉매하는 능력으로 환산하여 각각의 시아노엔아민을 비교함으로써 스크린될 수 있다. 이것은 기본적으로 2개의 서로 다른 방법에 의해 달성될 수 있다. 한가지 가능성은 기질 결합 시아노엔아민 II를, 예컨대 수용성 수용체에 대하여 스크리닝하는 것이 될 수 있다. 이것은 이를 테면 방사선활성으로 표지된 펩티드 또는 효소로서, 사용된 과량의 방사선리간드는 세척하여 제거하고 기질 결합 시아노엔아민 II-펩티드 복합체의 각각의 잔여 방사선활성을 측정함으로써 주어진 기질 결합 시아노엔아민의 이 펩티드에 대한 결합강도를 쉽게 결정할 수 있다. 다른 방법으로, 추가의 예로서, 주어진 기질 결합 시아노엔아민 II가 존재할 때와 존재하지 않을 때 일어나는 생물학적 공정 또는 화학적 반응의 속도를 비교함으로써 주어진 생물학적 공정 또는 화학적 반응에 대한 서로 다른 기질 결합 시아노엔아민 II의 촉매적 활성이 측정될 수 있다.
스크리닝을 위한 제 2 의 방법은 기질 결합 시아노엔아민 II의 링커를 분해한 후, 적절하게 하전되고 색인된 동일한 멀티웰 배열의 마이크로타이터 플레이트를 사용하여, 용액중 선택적으로 기질 결합 수용체 또는 효소에 대하여 시아노엔아민 I을 스크리닝하는 것으로 구성될 수 있다. 수용성의 작은 분자의 스크리닝은 양식화되어 있고 잘 알려져 있다. 전형적으로, 방사선분석이 사용되고 있는 데, 주어진 수용체의 방사선 표지된 천연 리간드와 이 수용체에 대한 결합이 시험되는 화합물의 경쟁적 결합이 조사된다.
예로서, 시아노엔아민은 칼륨채널 개열활성에 대해 스크리닝될 수 있다. 이것은 먼저 래트의 대동맥을86Rb+로 처리한 다음, 시아노엔아민 I으로 처리함으로써 달성될 수 있다. 용액으로 유리되는 방사선 활성의86Rb+와 조직에 남아있는 방사선 활성의 비는 시험되는 시아노엔아민 I의 칼륨채널 개열활성에 비례할 것이다. 이러한 형태의 시험은 문헌에 기재되어 있다(예컨대 T. Nakajima, T. Izawa, T. Kashiwabara, S. Nakajima, Y. Munezuka, Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 2475-2490).
I로서 시아노엔아민은 또한 용액에서 제조될 수도 있다. 사용되는 방법을 이하 나타낸다.
수용체가 치환된 아세토니트릴을 염기의 존재하에서 이소티오시아네이트와 반응시켰다. 그 결과의 티오아미드를 탈황제, 이를 테면, 산화제2수은 또는 EDC의 존재하에서 1차 또는 2차 아민으로 처리하여 I로서 시아노엔아민을 얻었다. 비치환된 시아노아세트아미딘은 Z=tert-부틸옥시카르보닐을 가진 시아노엔아민 I로부터 디클로로메탄중 트리플루오로아세트산을 처리함으로써 제조될 수 있다. 그럼으로써 에스테르 기의 가수분해, 이어서 디카르복실화가 일어나고, 대응하는 시아노아세트아미딘 트리플루오로아세테이트를 얻을 수 있다.
이전 기술
몇몇 2-시아노-3-(디메틸아미노)-3-아릴아미노-2-프로펜니트릴의 유도체가 안지오텐신 II 길항제가 되는 것으로 청구되어 있다(EP 591891, Chem. Abstr. 1995, 122, 81346; Chem. Abstr. 1994, 121, 300890). 예:
이 구조적 구성성분을 포함하는 다른 화합물들이 항혈전제가 되는 것으로 청구되어 있다(EP 547517, Chem. Abstr. 1993, 119, 249845; Chem. Abstr. 1993, 119, 180666), 예:
몇몇 3-(아릴아미노)-3-(알킬아미노)-2-시아노-2-프로펜니트릴 및 2-아크릴아미드가 살균제 및 제초제로서 청구되어 있다(EP 10396, Chem. Abstr. 1982, 97, 140276; Chem. Abstr. 1980, 93, 144701), 몇몇 예는 다음과 같다.
아민 RR'NH의 화학식 NC-CH2-C(OR)=NH의 말로노니트릴의 모노-이미데이트와의 반응은 2개의 아미노기중 하나가 NH2가 되는 것으로 제한된 RR'N-C(NH2)=CH-CN 형태의 화합물을 제공한다(Cocco, M. T.; Congiu, C.;Maccioni, A.;Plumitallo, A.,J. Heterocycl. Chem., 1989, 26, 1859-1862; Klemm, K.; Pruesse, W.; Baron, L.;Daltrozzo, E., Chem. Ber., 1981, 114, 2001-2018; Cocco, M. T.; Onnis, V., Synthesis, 1993, 2, 199-201; Fanshawe, W. J. et al., J. Org. Chem., 1964, 29, 308-311; Troschuetz, R.; Dennstedt, T., Arch. Pharm. (Weinheim Ger.), 1994, 327, 85-90).
그 이상의 방법은 O-알킬화된 시아노아세트아미드와 지방족 아민의 반응으로 구성된다(G. J. Durant et al., patent, CH606026, Chem. Abstr. 1979, 90, 87449, G. J. Durant, patent, US 4024260, Chem Abstr., 1977, 87, 135327). 또한 화학식 RR'N-C(NR"R"')=CH-CN의 화합물을 제조하기 위해서 단계적으로 수행될 수 있는 3,3-디메톡시아크릴로니트릴과 아민의 반응이 보고되어 있고(G. J. Durant, patent, US 4277485, Chem. Abstr., 1981, 95, 156591) 라니티딘 유사체의 제조에 사용되고 있다.
더욱이, 2개의 동일한 아민부분 RR'N-을 가진 화학식 (RR'N)2C=CH-CN의 시아노엔아민을 제공하기 위한 3,3-디클로로아크릴로니트릴과 아민의 반응이 보고되어 있다(Hashimoto et al., J. Org. Chem., 1970, 35, 828-831; Takeda Chem. Ind. Ltd., JP 7022328, 1970, Chem. Abstr., 73, 98434z). 이것에 더하여, 이들 화합물을 합성하기 위한 몇몇 특별한 방법이 기재되어 있다(예, Sasaki, T.; Kojima, A.J. Chem. Soc. Sec. C, 1970, 476-480; Clark, J., Parvizi, B., Southon, I. W., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1976, 125-130; Smith; Kline and French Lab. Lim, FR 2229417, DE 2423813, Chem. Abstr., 82, 170940; Meyer; K., Justus Liebigs Ann. Chem., 1978, 1491; Elagamey, A. G. A.; EI-Taweel, F. M. A., J. Prakt. Chem., 1991, 333, 333-338).
2-수용체-치환 3,3-비스(알킬/아릴아미노)-2-프로펜니트릴의 제조를 위해, 몇몇 다른 합성법이 기재되어 있다(Elvidge, J. A. et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1983, 1741-1744; Yatsishin, A. A., et al., Zh. Org. Khim. 1979, 15, 1381-1384; Hartke, K., Angew. Chem. 1964, 76, 781)
문헌
약리학적 방법
칼륨채널과 상호작용하는 화합물의 능력은 다양한 방법에 의해 측정할 수 있다. 패치-클램프 기법(Hamill O.P., Marty A., Nefer E., Sakman B.와 Sigworth F.J., Plugers Arch. 1981. 391, 85-100)을 사용하면, 1개의 세포중 단 하나의 채널을 통한 이온의 흐름을 기록할 수 있다.
칼륨채널 개열제로서 화합물의 활성은 또한 다음의 과정에 따라서 래트의 동맥의 고리의 이완으로써 측정할 수 있다.
Taylor P.D. et al., Brit. J. Pharmacol., 1994, 111, 42-48에 기재된 바와 같이 래트의 대동맥궁(aortic arch)과 횡경막 사이의 흉부대동맥의 부분을 절개하고 고리 조제품으로 설치하였다.
2g의 장력하 45분의 평형기 후, 페닐에프린 필요농도를 사용하여 조제품을 80%의 최대반응에 도달할 때까지 수축시켰다. 페닐에프린반응이 플라투에 이르렀을 때, 가능한 혈관이완제를 하프로그 몰 인크러멘트를 사용하여 2분 간격으로 소량씩 배스에 누적적으로 가하였다. 이완은 수축된 장력의 백분율로 표현되었다. 화합물의 유효성은 조직의 50%의 이완을 일으키는 데 필요한 농도로서 표현되었다.
췌장의 β세포에서, KATP-채널의 개열은 Arkhammer P. et al., J. Biol. Chem. 1987, 262, 5448-5454의 방법에 따라서 세포질이 없는 Ca2+의 농도의 이후의 반응을 측정함으로써 측정할 수 있다.
β세포계로부터86Rb+의 유출
RIN 5F 세포계를 10% 소태아혈청(영국, 스코틀랜드의 GibroBRL제)으로 보충된, Glutamax I와 함께 RPMI 1640에서 성장시키고 37℃에서 5% CO2/95% 공기의 분위기하에서 유지시켰다. 세포들을 트립신-EDTA 용액(영국, 스코틀랜드의 GibroBRL제)으로 분리하고, 배지에 재현탁시키고, 1mCi/mL86Rb+를 가하고, 마이크로타이터 플레이트(96웰 클러스터 3596, 무균, 미국, 메사추세스의 Costar Corporation제)에 100㎕/웰씩, 50000세포/웰의 밀도로 다시 플레이트시키고 시험에 사용하기 전 24시간동안 성장시켰다.
플레이트를 링거완충액(150mM NaCl, 10mM Hepes, 3.0mM KCl, 1.0mM CaCl2, 20mM 수크로오스, pH 7.1)으로 4회 세척하였다. 8㎕ 링거완충액과 DMSO에 용해시킨 1㎕ 콘트롤 또는 시험화합물을 가했다. 뚜껑을 씌워 실온에서 1시간 인큐베이션후, 상층액 50㎕를 PicoPlates(미국, 코넷티컷의 Packard Instrument Company제)에 옮기고 MicroScint40(미국, 코넷티컷의 Packard Instrument Company제) 100㎕를 가했다. 플레이트를 TopCount(미국, 코넷티컷의 Packard Instrument Company제)에서32P 프로그램으로 1분/웰동안 계산하였다.
EC50및 Emax의 계산은 SlideWrite(미국, 캘리포니아의 Advanced Graphics Software, Inc제)에 의해, 4개의 매개변수 로지스틱 곡선을 사용하여 수행하였다: y=(a-d)/(1+(x/c)b)+d, 단, a= 0의 농도에서 측정된 활성, b= 기울기인수, c= 곡선의 중간에서의 농도 및 d= 무한농도에서 측정된 활성. 곡선이 무한농도에 있을 때, EC50=c 및 Emax=d.
본 발명에 따르는 화합물은 광범위한 용량범위에서 유효하다. 일반적으로 만족스런 결과는 1일당 약 0.05mg 내지 약 1000mg, 바람직하게 약 0.1mg 내지 약 500mg의 용량으로 얻어진다. 가장 바람직한 용량은 1일당 약 5mg 내지 약 200mg이다. 정확한 용량은 투여의 방법, 투여형태, 치료되는 환자 및 치료되는 환자의 체중, 그리고 담당 의사 또는 수의사의 기호와 경험에 의존할 것이다.
투여경로는 경구, 또는 직장, 경피, 피하, 정맥, 근육 또는 경비 등의 비경구와 같은 활성화합물을 적절한 또는 원하는 작용부위에 효과적으로 운반할 수 있는 어떤 경로도 가능하지만, 경구투여가 바람직하다.
전형적인 조성물을 담체 또는 희석제이거나 담체로 희석되거나 또는 캡슐, 사쉐이(sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태가 될 수 있는 담체내에 둘러싸일 수 있는 약학적으로 허용되는 부형제와 조합하여, 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그것의 산 부가염을 포함한다. 조성물을 만들 때, 약제학적 조성물을 제조하기 위한 종래의 기법이 사용될 수 있다. 예를 들면, 활성 화합물은 통상 담체와 혼합되거나, 담체에 의해 희석되거나, 또는 앰플, 켑슐, 사쉐이, 종이 또는 다른 용기의 형태가 될 수 있는 담체내에 둘러싸일 수 있다. 담체가 희석제로서 역할을 할 때, 활성화합물을 위한 비히클, 부형제 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체물질이 될 수 있다. 활성화합물은 사쉐이 등의 과립형 고체용기상에 부착될 수 있다. 몇몇 적당한 담체의 예로서는 물, 염류 용액, 알코올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리히드록시에톡시화 피마자유, 젤라틴, 유당, 아밀로오스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 규산, 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 히드록시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 들 수 있다. 배합조성은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 보존제, 감미제 또는 향취제를 포함할 수 있다. 본 발명의 배합조성은 당기술에서 공지된 방법을 사용하여 제형화되어 환자에 투여한 후, 활성 성분의 신속 방출, 지속적 방출, 또는 지연 방출을 제공할 수 있다.
약제학적 제제는 무균화될 수 있고 원한다면, 활성 화합물과 해롭게 반응하지 않는, 보조제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제 및/또는 착색물질 등과 혼합될 수 있다.
비경구 응용으로, 폴리히드록실화 피마자유에 용해시킨 활성화합물을 가지는 주사용 용액 또는 현탁핵, 바람직하게 수성 용액이 특히 적당하다.
탈크 및/또는 탄수화물 담체 또는 결합제 등을 가지는 정제, 당의정, 또는 캡슐이 특히 경구적 응용에 적합하다. 정제, 당의정 또는 캡슐용으로 바람직한 담체로서는 유당, 옥수수전분, 및/또는 감자전분을 들 수 있다. 단미 비히클이 사용될 수 있는 경우 시럽 또는 엘릭서가 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 전형적인 정제는 종래의 정제화 기술에 의해 제조될 수 있고, 다음을 들 수 있다.
활성 화합물 5.0mg
Lactosum 67.8mg Ph.Eur
Avicel31.4mg
Amberlite1.0mg
Magnesil stearas 0.25mg Ph.Eur.
본 발명이 화합물은 이들의 높은 활성도로 인하여 상기의 다양한 질환, 특히 고인슐린혈증 및 당뇨 등의 내분비계 질환의 치료, 예방, 제거, 완화 또는 개선이 필요한 포유동물, 특히 사람에게 투여될 수 있다. 이러한 포유동물은 또한 동물, 즉 애완동물 등의 가축 및 야생동물과 같은 가축외 동물 모두를 포함한다.
실시예 1. N-(4-메톡시벤질)-N'-페닐시아노아세트아미딘 트리플루오로아세테이트의 합성.
DCM(100mL) 중 Wang 수지(20.0g, 19.2mmol, Novabiochem, 충전량: 0.96mmol/g)의 현탁물에 시아노아세트산(30.0g, 353mmol) 및 DMF(100mL)를 가하였다. 교반하면서 DIC(25mL)를 적가하였고, 그로 인해 발열반응이 일어났다. DIC의 첨가가 완결되었을 때, 4-디메틸아미노피리딘(DMF 중 1M 용액의 10mL)을 가하고, 그 결과의 혼합물을 실온에서 15시간동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 여과하였고, 수지를 DMF, DCM 및 메탄올로 철저하게 세척하였다. 건조후, Wang 수지-O-CO-CH2-CN 약 20g을 얻었다.
DMF(4mL) 중 이 수지(0.30g, 약 0.3mmol, DCM중에서 팽창됨)에, 디이소프로필에틸아민(0.8mL) 및 페닐이소티오시아네이트(0.54mL, 4.5mmol)를 가하였다. 그 결과의 혼합물을 16시간동안 흔들어 섞고, 여과하고 DMF(3 x 6mL)로 세척한 후, EDC(0.95g, 4.95mmol), DMF(5mL) 및 4-메톡시벤질아민(0.40mL, 3.03mmol)의 혼합물을 가하였다. 그 혼합물을 24시간동안 흔들어 섞고, 여과하고, 그 수지를 DMF, 메탄올, DCM 및 DCM 중 10% AcOH로 조심스럽게 세척하였다. 그런 다음, DCM(3mL) 및 TFA(2mL)에 현탁시키고, 35시간동안 흔들어 섞었다. 테트라클로로카본(5mL)을 가하고, 여과하고 DCM으로 세척한 후, 여과물을 농축시켰다. 그럼으로써 N-(4-메톡시벤질)-N'-페닐시아노아세트아미딘 트리플루오로아세테이트 84mL(71%)를 오일의 형태로 얻었고, 이것을 48시간내 실온에서 천천히 결정화하였다. 재결정(에틸아세테이트/메탄올/헵탄)하여 표제 화합물 22mg을 무색의 결정의 형태로 얻었다. 융점 161-163℃
LCMS(Lichrosorb RP 18, 아세토니트릴/물 구배, 214nm에서 모니터함): 7.2분에서 용리; MH+계산치:280, 실측치:280.1H NMR (300 MHz, CDCl3/DMSO- d61:1) δ3.82 (s, br, 3H), 3.89 (s, br, 2H, D2O와 교환가능), 4.60 (s, br, 2H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30-7.55 (m, 5H), 10.25 (s, br, 1H);13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ20.26 (t), 46.17 (t), 55.10 (q), 113.98 (d), 125.66 (d), 126.71 (d), 127.62 (d), 129.19 (d), 137.50 (s, br), 154.36 (s, br), 159.29 (2). C19H18F3N3O3에 대한 분석계산치 (393.36): C, 58.01; H, 4.61; N, 10.68. 실측치: C, 57.98; H, 4.68; N, 10.47.
실시예 2. 2-시아노-3-(3-메틸부틸아미노)-3-(페닐아미노)-2-프로펜니트릴의 합성
DMF(5mL) 중 말로노니트릴(0.34g, 5.15mmol)의 용액에 0℃에서 페닐이소티오시아네이트(0.60mL, 5.02mmol)을 먼저 가한 다음, 트리에틸아민(1.4mL)을 가하였다. 그 결과의 혼합물을 0℃에서 25분간 교반한 다음, EDC(2.90g, 15.1mmol), 3-메틸부틸아민(1.20mL, 10.3mmol) 및 DMF(10mL)의 새로이 제조된 혼합물을 가하였다. 실온에서 2일동안 교반한 후, 혼합물을 얼음물(50mL) 및 농 HCl(3.0mL)의 혼합물에 부었다. 생성물을 추출(2 x 30 mL 에틸아세테이트)하고, 합한 유기 추출물을 세척(2 x 30 mL 함수), 건조(황산마그네슘) 및 농축시켰다. 그 잔여 오일을 메탄올(3mL)과 혼합하였고, 그럼으로써 고체가 침전하였다. 20시간 후, 고체를 여과하여 제거하고, 진공에서 건조시켰다. 표제 화합물 0.60g(47%)을 미황색 결정의 형태로 얻었다. 에틸아세테이트/헵탄으로부터 재결정하여 분석적으로 순수한 샘플 0.40g을 얻었다. 융점 183-185℃. LCMS: MH+계산치: 255, 실측치: 255.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.57 (nonett, J = 7 Hz, 1H), 3.18 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.33 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.87 (s, br, 1H), 9.33 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ = 22.06, 24.90, 35.34, 37.38, 41.92, 118.11, 121.46, 124.16, 129.15, 138.81, 161.43. C15H18N4에 대한 분석계산치 (254.34): C, 70.84; H, 7.13; N, 22.03. 실측치: C, 70.88; H, 7.28; N, 21.90.
실시예 3. 3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노]-2-시아노-3-(3-메틸부틸아미노)아크릴산 tert-부틸에스테르
DCM(15mL) 중 2-{N-[3,5-비스(트리플로오로메틸)페닐]티오카르바모일}시아노아세트산 tert-부틸에스테르(1.12g, 2.7mmol, 시아노아세트산 tert-부틸에스테르와 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐이소티오시아테이트로부터 제조됨)의 용액에, 3-메틸부틸아민(1.0mL, 8.60mmol), 황산마그네슘(0.5g) 및 산화제2수은(2.0g)을 가하였다. 그 결과의 혼합물을 실온에서 14시간동안 교반하고, DCM(30mL)으로 희석하고, 셀라이트로 여과하고, 얼음냉수로 희석시킨 염산, 함수(2 x 20mL)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시키고, 농축시켰다. 그 잔여물을 헵탄으로부터 결정화하였다. 0.29g(23%)의 표제 화합물을 무색의 결정의 형태로 얻었다. 융점 128-129℃. 모액으로부터 추가의 생성물 0.25g(20%)을 얻었다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.43 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.57 (nonett, J = 7 Hz, 1H), 3.18 (q, br, J = 7 Hz, 2H), 7.63 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.91 (s, br, 1H), 9.52 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ = 21.96, 24.95, 28.02, 37.50, 41.84, 61.55, 79.66, 115.53, 118.67, 119.87, 123.05 (q, J = 282 Hz), 130.44 (q, J = 33 Hz), 142.11, 160.46, 167.93. C21H25F6N3O2에 대한 분석계산치 (465.44): C, 54.19; H, 5.41; N, 9.03. 실측치: C, 54.27; H, 5.57; N, 8.84.
실시예 4. 3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노]-3-(3-메틸부틸아미노)
-2-프로펜니트릴
DCM(2mL) 중 3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노]-2-시아노-3-(3-메틸부틸아미노)아크릴산 tert-부틸에스테르(194mg, 0.417mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산(2mL)을 가하였다. 실온에서 30분 후, 용액을 농축시키고, 그 잔여물을 사염화탄소(10mL)에 재용해시키고 재농축시켰다. 그 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔 6g, 헵탄/에틸아세테이트 구배)로 정제하였다. 표제 화합물 45mg(30%)을 오일의 형태로 얻었다. LCMS: MH+= 366. LCMS에 의해 본 화합물은 고체상 합성으로부터 얻어진 생성물과 동일하였다.
실시예 5. 3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노]-2-시아노-3-(3-메틸부틸아미노)-2-프로펜니트릴의 합성
DCM 중 말로노니트릴(0.33g, 5.00mmol)의 용액에 0℃에서 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐이소티오시아네이트(1.41g, 5.20mmol)을 먼저 가한 다음, 트리에틸아민(1.0mL)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 45분동안 교반한 다음, DCM(5mL), 3-메틸부틸아민(1.0mL, 8.60mmol), 황산마그네슘(0.57g) 및 산화제2수은(2.54g, 11.7mmol)을 가하였다. 그 결과의 혼합물을 실온에서 17시간동안 교반하였고, 그럼으로써 흑색으로 변하였다. 이 혼합물을 여과(셀라이트)하고, DCM(60mL)으로 희석하고, 물(100mL)과 농 염산(2.0mL)의 얼음냉수 혼합물, 함수(3 x 50 mL)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시키고, 농축시켰다. 그 잔여물을 컬럼크로마토그래피(실리카겔 50g, 헵탄/에틸아세테이트 구배)로 정제하여 1.22g(63%)의 표제 화합물을 거품의 형태로 얻었다. 이 거품을 톨루엔/헵탄으로부터 결정화하여 거의 무색의 결정 1.08g을 얻을 수 있었다. 융점 158-159℃.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.45 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.60 (nonett, J = 7 Hz, 1H), 3.31 (m, 2H), 7.72 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.22 (s, br, 1H), 9.79 (s, 1H);13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ = 22.04, 24.99, 36.85, 37.14, 59.66, 116.52, 117.52, 121.21, 123.02 (q, J = 275 Hz), 131.02 (q, J = 33 Hz), 141.35, 161.27. C17H16F6N4에 대한 분석계산치 (390.33): C, 52.31; H, 4.13; N, 14.35. 실측치: C, 52.80; H, 4.29; N, 13.83.
실시예 6. 3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노]-3-(3-메틸부틸아미노) -2-(4-클로로페닐설포닐)-2-프로펜니트릴
DCM(15mL)과 아세토니트릴(5mL) 중 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐이소티오시아네이트(1.44g, 5.31mmol)의 용액에 4-클로로페닐설포닐아세토니트릴(1.10g, 5.10mmol을 먼저 가한 다음, 트리에틸아민(1.0mL)을 가하였다. 그 결과의 혼합물을 실온에서 2시간 15분동안 교반한 다음, 이소아밀아민(0.65mL, 5.59mmol), 산화제2수은(2.70g, 12.47mmol) 및 황산마그네슘(0.8g)을 가하였다. 교반을 2일동안 계속하였다. 그런 다음 이 혼합물을 여과하고, 얼음물(200mL)과 농 염산(2mL)의 혼합물에 부었고, 상을 분리하였고, 수상을 DCM(20mL)으로 2회 추출하였고, 합한 추출물을 건조(황산마그네슘)시키고, 농축하였다. 그 잔여물을 컬럼크로마토그래피(실리카겔 100g, 헵탄/에틸아세테이트 10:0 에서 3:1로 구배 용리)하여 317mg(12%)의 표제 화합물을 오일의 형태로 얻었다.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.79 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.39 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.50 (nonett, J = 7 Hz, 1H), 3.31 (m, 2H), 7.27 (s, 2H), 7.67-7.80 (m, 5H), 8.13 (s, br, 1H), 9.76 (s, 1H); LCMS: 16.23분에서 용리, MH+: 540.
실시예 7. 3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노]-2-시아노-3-[3-(2-옥소아제판-1-일)프로필아미노]아크릴산 tert-부틸에스테르
3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐이소티오시아네이트(2.83g, 10.4mmol), DCM(20mL) 및 tert-부틸 시아노아세테이트(1.65mL, 11.6mmol)의 혼합물에 DBU(4.0mL, 26.8mmol)을 가하였고, 그로 인해 발열반응이 일어났다. 그 결과의 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였고, 그런 다음, 황산마그네슘(2.0g), 이소아밀아민(2.35mL) 및 산화제2수은(6.80g, 31.4mmol)을 가하였다. 25시간동안 교반한 후, 이 혼합물을 셀라이트와 혼합하고, 여과하고, 그 여과물을 0.5M 염산과 혼합하였다. 추가로 여과한 후, 그 여과물을 추출(3 x 100mL DCM)하고, 합한 추출물을 함수(2 x 300mL, 강하게 유화됨)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시키고, 농축시켰다. 컬럼크로마토그래피(실리카겔 80g, 헵탄/에틸아세테이트 10:0에서 2:3으로 구배 용리)하여 표제 화합물 2.23g(39%)을 무색의 고체의 형태로, 3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노]-2-시아노-3-(3-메틸부틸아미노)아크릴산 tert-부틸에스테르 0.72g(15%)과 함께 얻었다. 표제 화합물의 샘플을 재결정에 의해 더 정제하였다. 무색의 고체, 융점 167-168℃(에틸아세테이트). LCMS: 15.4분에서 용리, MH+= 549;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40 (s, 9H), 1.43 (m, 4H), 1.57 (m, 2H), 1.71 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.35 (m, 2H), 3.20 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.31 (m, 2H), 7.66 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.95 (s, br, 1H), 9.52 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ = 22.93, 27.93, 28.11, 28.32, 29.23, 36.44, 41.55, 44.47, 48.38, 61.93, 79.66, 115.36, 118.75, 119.89, 123.18 (q, J = 275 Hz), 131.02 (q, J = 33 Hz), 142.33, 160.59, 167.95, 174.74. C25H30F6N4O3에 대한 분석계산치 (548.53): C, 54.74; H, 5.51; N, 10.21. 실측치: C, 54.62; H, 5.66; N, 9.97.
실시예 8. 3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노]-3-[3-(2-옥소아제판-1-일)프로필아미노]아크릴로니트릴
DCM(6.0mL) 중 3-[3,5-비스(트리플로오로메틸)페닐아미노]-2-시아노-3-[3-2-옥소아제판-1-일)프로필아미노]아크릴산 tert-부틸에스테르(203g, 0.37mmol)의 용액에 0℃에서 TFA(6.0mL)을 가하였다. 그 결과의 혼합물을 0℃에서 30시간동안 교반한 다음, 얼음냉, 수성, 포화 NaHCO3-용액(100mL)에 부었다. DCM(30mL)으로 희석한 후, 상을 분리하였고, 수층을 추출(3 x 20 mL DCM)하고, 합한 추출물을 함수(2 x 50mL)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시키고, 농축시켜 표제 화합물190mL(100%)를 오일의 형태(이성질체의 혼합물)로 얻었다. LCMS: 9.97분에서 용리, MH+= 449;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.45-1.80 (m, 8H), 2.40 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.35 (m, 6H), 3.58 (s, br, 1H), 7.35-7.70 (m, 3H).
실시예 9. 2-시아노-3-(4-메톡시벤질아미노)-3-(페닐아미노)아크릴산 tert-부틸에스테르
DMF(10mL) 중 tert-부틸 시아노아세테이트(1.3mL, 9.12mmol)의 용액에 0℃에서 먼저 페닐이소티오시아네이트(1.2mL, 10.0mmol)를 가한 다음, 트리에틸아민(2.80mL)을 가하였다. 그 결과의 혼합물을 0℃에서 30분간, 실온에서 30분간 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, EDC(5.77g, 30.1mmol), DMF(30mL) 및 4-메톡시벤질아민(2.65mL, 20.3mmol)을 가하였다. 실온에서 9시간동안, 60℃에서 14시간동안, 실온에서 2일동안 교반한 후, 이 혼합물을 얼음(150mL) 및 농 HCl(4mL)에 부었다. 추출(3 x 30mL 에틸아세테이트)하고, 합한 추출물을 건조(황산마그네슘)시키고, 농축하여 오일을 얻었고, 이것을 컬럼크로마토그래피(실리카겔 50g, 헵탄/에틸아세테이트 1:10에서 1:4로 구배 용리)로 정제하였다. 표제 화합물 0.43g(12%)을 무색의 고체의 형태로 얻었다. 융점. 158-159℃(에틸아세테이트/헵탄).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.39 (s, 9H), 3.72 (s, 3H), 4.22 (s, br, 2H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.02-7.16 (m, 5H), 7.32 (m, 2H), 8.95 (s, br, 0.5H), 9.18 (s, 0.5H). C22H25N3O3에 대한 분석계산치 (379.46): C, 69.64; H, 6.64; N, 11.07. 실측치: C, 69.51; H, 6.80; N, 10.89.
실시예 10. 1군의 8개의 서로 다른 시아노엔아민의 자동화 합성
1군의 8개의 서로 다른 시아노엔아민을 다음과 같은 방법으로 제조하였다: 다중 유기 합성장치, "Advanced ChemTech"의 "ACT 496"의 8개의 반응기에 Wang-수지가 결합된 시아노아세트산(실시예 1에 기재된 바와 같이 제조) 100mg을 동등하게 분배하였다. 그런 다음, 8개의 반응기 각각을 실시예 1에 기재된 바와 같이 8개의 서로 다른 방향족 이소티오시아네이트, 즉 4-트리플루오로메틸페닐이소티아시아네이트, 2-트리플루오로메틸페닐이소티오시아네이트, 2,3-디클로로페닐이소티오시아네이트, 3-클로로-4-플루오로페닐이소티오시아네이트, 2-메톡시-4-니트로페닐이소티오시아네이트, 2,4-디플루오로페닐이소티오시아네이트, 4-시아노페닐이소티오시아네이트 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐이소티오시아네이트 중 하나로 처리하였다. 그런 다음, 그 결과의 티오아미드를 10개의 서로 다른 1차 아민, 즉 2-메틸프로필아민, 1,2-디메틸프로필아민, 이소프로필아민, 1,3-디메틸부틸아민, 2,2-디메틸프로필아민, 부틸아민, 4-tert-부틸시클로헥실아민, 1,2,2-트리메틸프로필아민, 엑소-2-노르보르닐아민 및 시클로헥실메틸아민으로 동일한 방법으로 처리하여 이소티오시아네이트아민의 모든 가능한 조합을 얻었다. 철저한 세척 후, 그 결과의 수지가 결합된 시아노엔아민을 DCM 중 50% TFA로 처리(30분)함으로써 기질로부터 분해하여 1군의 8개의 서로 다른 시아노엔아민을 70→90%(HPLC)의 순도로 얻었다. 샘플을 메탄올에 몇분간 재용해시키고, 다시 농축시켜 미량의 TFA를 제거하였다. 최종적으로, 샘플을 메탄올(2mL) 및 트리에틸아민(0.05mL)에 재용해시키고, 다시 농축시키고, DMSO(3.5mL)에 재용해시켰다. 그 결과의 용액을 스크리닝에 사용였다.
상기 주어진 방법에 따라서, 다음의 시아노엔아민 유도체 I을 제조하였다:
(화학식 I)

Claims (48)

  1. 다음 화학식 I의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용되는 염.
    (화학식 I)
    상기식에서, R1은 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 디알킬아미노, 아릴알킬아미노 또는 디아릴아미노로 선택적으로 치환된 알킬; 알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 알콕시, 아릴옥시, 디알킬아미노, 알킬아릴아미노, 디아릴아미노, 니트로, 알킬-설포닐, 아릴-설포닐, 시아노, 알콕시카르보닐 또는 아미노카르보닐로 선택적으로 치환된 아랄킬, 아릴; 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 알콕시, 아릴옥시, 디알킬아미노, 알킬아릴아미노, 디아릴아미노, 할로겐, 니트로, 알킬-설포닐, 아릴-설포닐, 시아노, 알콕시카르보닐 또는 아미노카르보닐로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    R2와 R3은 독립적으로 수소; 아릴, 헤테로아릴, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로고리계, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 디알킬아미노, 아릴알킬아미노 또는 디아릴아미노로 선택적으로 치환된 알킬; 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 알콕시, 아릴옥시, 디알킬아미노, 알킬아릴아미노, 디아릴아미노, 니트로, 알킬-설포닐, 아릴-설포닐, 시아노, 알콕시카르보닐 또는 아미노카르보닐로 선택적으로 치환된 아릴; 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 알콕시, 아릴옥시, 디알킬아미노, 알킬아릴아미노, 디아릴아미노, 할로겐, 니트로, 알킬-설포닐, 아릴-설포닐, 시아노, 알콕시카르보닐 또는 아미노카르보닐로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 또는 R2와 R3은 n이 4-7인 -(CH2)n-에 의해 서로 연결되어 있으며, 단, R2와 R3은 동시에 수소가 될 수 없고;
    Z는 수소, 시아노, 알콕시카르보닐, 선택적으로 치환된 아미노카르보닐이거나, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 알콕시, 아릴옥시, 디알킬아미노, 알킬아릴아미노, 디아릴아미노, 할로겐, 니트로, 알킬-설포닐, 아릴-설포닐, 시아노, 알콕시카르보닐 또는 아미노카르보닐로 선택적으로 치환된 알킬설포닐 또는 아릴설포닐이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 선택적으로 치환된 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R1이 선택적으로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R1이 1개 또는 2개의 할로겐-, 퍼할로메틸- 또는 시아노-기로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, Z가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화합물 및 그것의 약학적으로 허용되는 염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    (화학식 I)
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, 칼륨채널 개열제로서 활성인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 그것의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그것의 모든 광학 이성질체 또는 라세미 혼합물을 포함하는 광학 이성질체들의 혼합물 또는 그것의 모든 호변이성체의 형태와 1 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제로 이루어지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 그것의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그것의 모든 광학 이성질체 또는 라세미 혼합물을 포함하는 광학 이성질체들의 혼합물 또는 그것의 모든 호변이성체의 형태와 1 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제로 이루어지는 것을 특징으로 하는 당뇨병과 같은 내분비계 질환의 치료를 위한 약학적 조성물.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 경구용 제형 또는 비경구용 제형의 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 상기 화합물이 1일당 약 0.05mg 내지 1000mg, 바람직하게는 약 0.1mg 내지 500mg, 특히 50mg 내지 200mg의 범위의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 치료적 용도의 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 그것의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그것의 모든 광학 이성질체 또는 라세미 혼합물을 포함하는 광학 이성질체들의 혼합물 또는 그것의 모든 호변이성체의 형태.
  13. 당뇨병과 같은 내분비계 질환의 치료 또는 예방에서의 치료적 용도의 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 그것의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그것의 모든 광학 이성질체 또는 라세미 혼합물을 포함하는 광학 이성질체들의 혼합물 또는 그것의 모든 호변이성체의 형태.
  14. 약제로서의 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 그것의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그것의 모든 광학 이성질체 또는 라세미 혼합물을 포함하는 광학 이성질체들의 혼합물 또는 그것의 모든 호변이성체의 형태의 사용.
  15. 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 따르는 화합물의 사용.
  16. 당뇨병과 같은 내분비계 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 그것의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그것의 모든 광학 이성질체 또는 라세미 혼합물을 포함하는 광학 이성질체들의 혼합물 또는 그것의 모든 호변이성체의 형태의 사용.
  17. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 따르는 화합물의 유효량을 당뇨병과 같은 내분비계 질환의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 당뇨병과 같은 내분비계 질환의 치료 또는 예방 방법.
  18. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 갈레노스 제형으로 만드는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 당뇨병과 같은 내분비계 질환의 치료 또는 예방에 사용되는 약제의 제조방법.
  19. 여기에 기재된 신규한 특징 또는 특징들의 조합.
  20. 다음 화학식 II의 화합물.
    (화학식 II)
    상기식에서, Su는 기질이고, L은 화학결합 또는 링커이며, R1, R2및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
  21. 제 20 항에 있어서, 칼륨채널 개열제로서 스크리닝하기에 유용한 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 1 항에 따르는 화합물의 제조방법으로서,
    a) Su 및 L이 제 20 항에서 정의된 바와 같은 화학식 Su-L-O-H의 기질 결합 알코올을, X가 히드록시기 또는 이탈기인 화학식 NC-CH2-COX의 시아노아세트산 유도체로 아실화시키는 단계;
    b) 그 결과의, Su 및 L이 제 20 항에서 정의된 바와 같은 화학식 Su-L-O-CO-CH2-CN의 기질 결합 중간체를 R1이 제 20 항에서 정의된 바와 같은 화학식 R1-NCS의 지방족 또는 방향족 이소티오시아네이트와 염기의 존재하에서 반응시키는 단계;
    c) 그 결과의 화학식 Su-L-O-CO-CH(CN)-C(S)(NHR1)의 기질 결합 중간체를 R2및 R3이 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 R2R3NH의 아민과 탈황제의 존재하에서 반응시켜 화학식 II의 화합물의 제조하는 단계;
    d) 그 결과의 화학식 II의 기질 결합 화합물을 분해조건에 두어 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 화학식 I의 최종생성물을 직접 특이적 수용체 또는 효소에 대하여 스크리닝하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 20 항에 따르는 화합물의 제조방법으로서,
    a) Su 및 L이 제 20 항에서 정의된 바와 같은 화학식 Su-L-O-H의 기질 결합 알코올을, X가 히드록기 또는 이탈기인 화학식 NC-CH2-COX의 시아노아세트산 유도체로 아실화시키는 단계;
    b) 그 결과의, Su 및 L이 제 20 항에서 정의된 바와 같은 화학식 Su-L-O-CO-CH2-CN의 기질 결합 중간체를 R1이 제 20 항에서 정의된 바와 같은 화학식 R1-NCS의 지방족 또는 방향족 이소티오시아네이트와 염기의 존재하에서 반응시키는 단계;
    c) 그 결과의 화학식 Su-L-O-CO-CH(CN)-C(S)(NHR1)의 기질 결합 중간체를 R2및 R3이 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 R2R3NH의 아민과 탈황제의 존재하에서 반응시켜 화학식 II의 화합물의 제조하는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 24 항에 있어서, 화학식 II의 최종생성물을 직접 특이적 수용체 또는 효소에 대하여 스크리닝하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 20 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 있어서, 탈황제가 EDC인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 20 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에 있어서, 이소티오시아네이트와 시아노아세트산 에스테르의 반응을 위한 염기가 3차 아민인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 20 항 내지 제 27 항중 어느 한 항에 있어서, 시아노아세트산 유도체가 대칭 무수물인 것을 특징으로 하는 방법.
  29. m개(m은 2 이상의 정수)의 용기중의 선택된 기지의 위치에서 화학식 I의 m개의 서로 다른 화합물로 이루어지는 것을 특징으로 하는 군.
  30. 1개 이상의 기질상의 선택된 기지의 위치에서 화학식 II의 m개(m은 2 이상의 정수)의 서로 다른 화합물로 이루어지는 것을 특징으로 하는 군.
  31. 제 29 항 또는 제 30 항에 있어서, m이 60 내지 100, 바람직하게는 80인 것을 특징으로 하는 군.
  32. m개의 용기중의 선택된 기지의 위치에서 또는 기질상의 선택된 기지의 위치에서 화학식 I의 1개의 화합물 또는 화학식 I의 n개(n은 2 이상의 정수)의 서로 다른 화합물과, 1개 이상의 기질상의 선택된 기지의 위치에서 화학식 II의 1개의 화합물 또는 화학식 II의 m-n개(m은 2 이상의 정수이고 m〉n)의 서로 다른 화합물로 이루어지는 것을 특징으로 하는 군.
  33. 제 32 항에 있어서, m이 60 내지 100, 바람직하게는 80인 것을 특징으로 하는 군.
  34. p개(p는 2 이상의 정수)의 용기중의 선택된 기지의 위치에서 화학식 I의 화합물들의 p개의 서로 다른 혼합물로 이루어지는 것을 특징으로 하는 군.
  35. 1 이상의 기질상의 선택된 기지의 위치에서 p가 2 이상의 정수인 화학식 II의 화합물들의 p개의 서로 다른 혼합물로 이루어지는 것을 특징으로 하는 군.
  36. 제 34 항 또는 제 35 항에 있어서, p가 60 내지 100, 바람직하게는 80인 것을 특징으로 하는 군.
  37. p개의 용기중의 선택된 기지의 위치에서 또는 기질상의 선택된 기지의 위치에서 화학식 I의 화합물들의 1개의 혼합물 또는 화학식 I의 화합물들의 r개(r은 2 이상의 정수)의 서로 다른 혼합물과 1개 이상의 기질상의 선택된 기지의 위치에서 화학식 II의 화합물들의 1개의 혼합물 또는 화학식 II의 화합물들의 p-r개(p는 2 이상의 정수이고 p〉r)의 서로 다른 혼합물로 이루어지는 것을 특징으로 하는 군.
  38. 제 37 항에 있어서, p가 60 내지 100, 바람직하게는 80인 것을 특징으로 하는 군.
  39. 제 30 항 또는 제 31 항에 따르는 군의 제조방법으로서,
    a) Su 및 L이 제 20 항에서 정의된 바와 같은 화학식 Su-L-OH의 단일의 기질 결합 알코올을 어느 것이나 모두, X가 히드록시기 또는 이탈기인 화학식 NC-CH2-COX의 1개의 시아노아세트산 유도체로 동시에 아실화시키는 단계;
    b) 그 결과의, Su 및 L이 제 20 항에서 정의된 바와 같은 화학식 Su-L-O-CO-CH2-CN의 1개의 기질 결합 에스테르를 어느 것이나 모두, R1이 제 20 항에서 정의된 바와 같은 화학식 R1-NCS의 1개의 이소티오시아네이트와 염기의 존재하에서 반응시키는 단계;
    c) 그 결과의 화학식 Su-L-O-CO-CH(CN)-C(S)(NHR1)의 기질 결합 중간체를 어느 것이나 모두, R2및 R3이 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 R2R3NH의 1개의 아민과 탈황제의 존재하에서 반응시켜 1개 이상의 기질에 부착된 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계를 1개 이상의 기질상의 선택된 기지의 위치에서 수행하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 39 항의 방법에 다음의 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제 33 항 또는 제 35 항에 따르는 군의 제조방법.
    d) m개(m은 2 이상의 정수)의 용기중의 선택된 기지의 위치에서 결과의 화학식 II의 m개의 기질 결합 화합물을 분해조건에 두어 화학식 I의 m개의 화합물을 제조하는 단계.
  41. 제 39 항의 방법에 다음의 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제 32 항 또는 제 33 항에 따르는 군의 제조방법.
    d) m개의 용기중의 선택된 기지의 위치에서 또는 기질상의 선택된 기지의 위치에서 결과의 화학식 II의 m개의 기질 결합 화합물을 분해조건에 두어 화학식 I의 n개의 화합물 및 화학식 II의 m-n개의 화합물을 제조하는 단계.
  42. 제 39 항, 제 40 항 또는 제 41 항중 어느 한 항에 있어서, 제 39 항 단계 b)의 이소티오시아네이트와 시아노아세트산의 반응을 위한 염기가 3차 아민인 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제 39 항 내지 제 42 항중 어느 한 항에 있어서, 시아노아세트산 유도체가 대칭 무수물인 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제 39 항 내지 제 43 항중 어느 한 항에 있어서, 최종생성물을 직접 특이적 수용체 또는 효소에 대하여 스크리닝하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제 29 항 또는 제 31 항에 있어서, Z가 수소이고, R1이 페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-메톡시-4-니트로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 4-시아노페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3-플루오로페닐, 3-피리딜, 3,4-디클로로페닐 또는 벤질인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 군.
  46. 제 29 항, 제 31 항 또는 제 44 항중 어느 한 항에 있어서, R2가 2-메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 이소프로필, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 부틸, 4-tert-부틸시클로헥실, 1,2,2-트리메틸프로필, 엑소-2-노르보르닐 및 시클로헥실메틸, 4-메톡시벤질, 페닐, 프로필, 헥실, 프로파르길 또는 3-메틸부틸이거나 또는 R2및 R3이 n이 4-7인 -(CH2)n-에 의해 서로 연결되어 있는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 군.
  47. 화학식 I의 화합물을 특이적 수용체 또는 효소에 대하여 스크리닝하기 위한 제 29 항 내지 제 38 항중 어느 한 항에 따르는 군의 사용.
  48. 화학식 I의 화합물을 칼륨채널에 대하여 스크리닝하기 위한 제 29 항 내지 제 38 항중 어느 한 항에 따르는 군의 사용.
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