JPS63215696A - 新規ペプチドおよびこのペプチドを含む血栓治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、血小板凝集抑制活性を有する新規ペプチド誘
導体、その調製方法および治療並びに診断薬としての使
用に関する。

よシ正確には、本発明は特にフィブリノ−ダンと血小板
の間の相互作用を拮抗するため用いられるフィブリノ−
ダンの配列のベグチド同族体に関する。

止血をする間、血小板は易ついた血管の内皮下に付着し
、刺赦後粒状内容物を分泌し、互いに凝集し血小板血栓
を形成することが知られている。

この凝集は隣接する血小板の膜の間に確立された接触に
依存している。この反応は出血の停止に必要である。し
かし、それは多くの病理学的偏位、特に粥騰斑の発育の
間の静脈または動脈血栓形成、または末梢あるいは脳微
細循環を妨げる微小血栓の形成を示す。血小板凝集の調
節および制御は、血栓およびアテローム性動脈硬化の予
防が主要な目的であシ、血小板凝集抑制特性を有する分
子を研究および開発するため多くの研究が向けられてき
た。

フィブリノ−ダンはこの現象において重要な役割を果た
している。従って先天性態フィブリノーゲン血症の患者
の血漿中では、血小板凝集がひどく減少しているかまた
は欠けておシ、この欠陥はフィブリノ−ダンの投与によ
シ捕われる。同様にフィブリノ−ダンがないと、洗浄し
た血小板はＭＰまたはエピネフリン存在下で凝集しない
。従ってフィブリノ−ダンの存在は、血小板血栓の正常
な発育に必要である。凝集においてフィブリノ−ダンが
関与するのは、活性化血小板の膜上のこの蛋白質に対す
る特定の受容体を誘導するからである。すべての血小板
の生理的刺激は、独特な種類の受容体を引き起し、フィ
ブリノ−ダンとこの受容体との相互作用は血小板凝集を
制御する。従って、フィブリノーゲンとその受容体との
間の相互作用に依存する。すべての誘導質に共通の血小
板凝集のメカニズムが存在する。フィブリノ−ダンに依
存する血小板凝集のこの経路の生理的重要性は、血小板
がフィブリノ−ダンと結合せず、すべての細胞の生理的
刺激に反広して凝集しないというグランラマン（Ｇｌａ
ｎｚｍａｎｎ）血小板無力症の症例の研究によシ証明さ
れる。

要約して、フィブリノーゲン受容体は循環血小板により
ては出現せず、細胞が刺激されるとすぐに誘導される。

この誘導は分泌反応に依存しているかまたはそれとは無
関係である。この刺激のすべては、同じ受容体を誘導し
、フィブリノ−ダンとこの受容体との間の相互作用は直
接凝集へとつながる。血小板に結合したフィブリノ−ダ
ンの分離は、血小板の分散となる。

これに関連して、フィブリノ−ダンとその血小板受容体
の間の相互作用が制御された場合、これは試験管内およ
び生体内での凝集を制御する手段を構成することは明ら
かである。

本発明の目的は、フィブリノ−ダンに依存する凝集経路
を選択的に抑制、制御または適応させることを可能にす
る新規薬剤を提供することである。

フィブリノ−ダン分子よシ誘導されたペプチド配列は、
血小板へのこの蛋白質の結合の阻害剤としておよびすな
わちその凝集の遮断薬として、すでに同定されてきた。

ブロー（Ｅ、ＰｌｏＷ　）らは、フィブリノ−ダンのア
ルファ鎖に存在する配列Ａｒｇ−Ｇ１ｙ−Ａｓｐ−８ｅ
ｒ（ＲＧＤＳ）’Ｌ活性を述べた（Ｐｒｏｃ。

Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ、　８２巻、８０
５７頁、１９８５年）。

本発明の主題は、フィブリノ−ダン−血小板相互作用お
よび血小板凝集に対し抑制作用を示すフィブリノ−ダン
のアルファ鎖のＣ末端のペプチド類似物である。

これらのペプチド誘導体は、以下の一般式に相当する。

Ｘ　−Ｘ　−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｘ’−Ｘ’　　　　　（
Ｉ）（上式中、Ｘｌは水素原子、Ｎ−保欣基、アミノ酸
残基またはＮ−保護アミノ酸残基全表わし、Ｘ２はＬ　
−ＡｒｇあるいはＤ−Ａｒｇ、　Ｌ−ＯｒｎあるいはＤ
−Ｏｒｎ、Ｎ−アミノカルボニル−Ｌ−Ｏｒｎあるいは
Ｎ−アミノカルボニルーＤ　−Ｏｒｎ、または、Ｌ−Ｌ
ｙｓあるいはＤ−Ｌｙｓ残基残基上表、Ｘ５はＬ−Ｔｒ
ｐ、　Ｄ−Ｔｒｐ、　Ｌ−Ｌａｕ、　Ｄ−Ｌａｕ。

Ｌ−ＩＩ＠、　Ｄ−１１＠、　Ｌ−Ｐｈｅ、　Ｄ−Ｐｈ
ｓ　残基、またはこれらの残基金２〜３個含む鎖を表わ
し。

Ｘ４は一〇Ｈ基、−ＮＨ２、−ＯＲ１基ＣＲ１はＣ４〜
４アルキル基を宍わす）、ＮＨＲ２基（Ｒ２はＣ４〜４
アルキル基を表わす）、またはアミノ酸残基全表わす）
ＸｌおよびＸ４基において、用いられるであろうアミノ
酸残基は、特にＬあるいはＤ−ピログルタミル、Ｌある
いはＤ−アラニル、グリシル、Ｌ４るいはＤ−プロツル
、ＬあるいはＤ−バリル、ＬあるいはＤ−７エニルアラ
ニル、ＬあるいはＤ−ホモシステイニル、Ｌ、１）るい
はＤ−アス／ぐルチン、ＬあるいはＤ−グルタミル、Ｌ
６るいはＤ−ヒスチジル、ＬあるいはＤ−メチオニル、
ＬあるいはＤ−スレオニル、ＬあるいはＤ−セリル、Ｌ
あるいはＤ−システイニル、ＬあるいはＤ−ロイシル、
ＬあるいはＤ−アルギニル、Ｌ６るいはＤ−）リプトフ
ァニル、ＬあるいはＤ−チロシル、ＬあるいはＤ−リジ
ル、およびＬあるいはＤ−オルニチルである。

Ｘ’　＝　Ｘ’　＝　Ｃｙｓの場合、このペプチド誘導
体は、ジスルフィド橋の形成によシ環化し、以下の′″
−″″１６“１１１６・　　　　以下余白ＣＨ２−Ｓ　
−Ｓ　−ＣＨ２ 生理学的に許容されうるＮ−保護基は、特にエキソペプ
チダーゼによるＮ末端の攻撃に対し保護する基である。

そのような基の例として、オーブトキシカルボニル（Ｂ
ｏａ）、ｔ−アミロキシカルゲニル（ｔ−Ａｏｃ）、ベ
ンジロキシカルボニル、ベンゾイル、アセチル、ホルミ
ル、フロノぐノイル、ブタノイル、フェニルアセチル、
フェニルグロパノイル、シクロ−ペンチルカルブニルの
よウナアシル基で作られたものがあげられる。

また１本発明は、一般式１の２つのアミノ酸残基の間の
各ペプチド結合（−〇〇−ＮＨ−）が以下の構造、 −Ｃｏ−Ｎ（ＣＨ３）　−；−ＣＯ−０−ニーＣＨ２−
ＮＨ−；−Ｃ８−Ｎ）１−　ニーＣｏ−ＣＨ２：Ｃ）１
２−８−　；−ＣＴ（ＯＨ−ＣＨ２−；−ＮＨ−ＣＯ−
；−ＣＨ＝ＣＨ−；−Ｃ）（２−ＣＨ２−：で置換され
ているか、または−ＣＨ２−１−ＮＨ−、−０−基のよ
うな１種またはそれ以上の基がペプチド骨格に挿入され
たような式Ｉのペプチド誘導体に相当するものを含む。

好ましいペプチド誘導体は、下式で表わされるペプチド
である。

Ｈ−Ａｒｇ　−Ｇｌｙ　−Ａａｐ　−Ｔｒｐ　−ＯＨお
よびＨ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ　−ＯＨ以下
余白 また、本発明はその主題として、 ｍ−活性成分として、式Ｉに相当するペプチド誘導体を
含む薬剤配合物、 −式Ｉに相当するペプチド誘導体を含む診断薬、 を有する。

式Ｉに相当するペプチド誘導体は、結合すべき異なるア
ミノ酸残基の連続結合による液体または固相ペプチド合
成（液相合成においてＮ末端からＣ末端へ、または固相
合成においてＣ末端からＮ末端へ）およびこのＮ−末端
並びにその反応性側鎖が、縮合される前に下記のような
基によりブロックされることによる標準方法で製造して
よい。

１）　　Ｎ末端はＢｏａ　、　Ｂｐｏｃ　、Ｆｍｏｃに
より保護される。

アラニル　　　　Ｈ アラブニル　　　トフル ７　Ｘ／４’ラギル　　Ｈ，キサンチルアスパルチル　
　Ｏ−ペンジル グルタミル　　　Ｏ−ベンジル グルタミニル　　キサンチル グリシル　　　　　Ｈ インロイフル　　　Ｈ ロイフル　　　　Ｈ メチオニル　　　Ｈ ノルロイシル　　Ｈ オルニチル　　　ペンジロキ７カルポニルフェニルアラ
ニル　Ｈ プロピル　　　　　Ｈ ピログルタミル　　Ｈ サルコシル　　　Ｈ セリル　　　　　　Ｏ−ベンジル スレオニル　　　Ｈｌｏ−ペンジル トリクトファニル　Ｈ、ホルミル バリル　　　　Ｈ 異なるタイプの結合方法を用いてもよい。

１、触媒（例えばＨＯＢＴ　）の存在または非存在下、
残基をカルボジイミド（例えばＤＣＣ，Ｉｉ：ＤＣ）ま
たは他の結合剤（例えばＥＥＤＱ　）と結合させる。

２、前もって形成さｎた対称無水物の形のアミノ酸を利
用する。

３、活性エステル（例ｔばｐ−二トロフェニルエステル
、ＨＯＢＴエステル）の形のアミノ酸を利用し、および
ＤＣＣの中間体により結合させる。

固相ペプチド合成（５ｐｐｓ　）において、下記表Ｉは
、用いてもよい異なるタイプの残基並びに適当な保護基
および異なる工程の方法を示す。

以下余白 固相合成において、樹脂に結合すべき第一アミノ酸（Ｃ
−末端アミノ酸）は、すでに商業上担体に結合したもの
を購入するか、またはそのセシウム塩（ギシン（Ｇ１　
ｓ　ｉｎ）の方法）、そのテトラメチルアンモニウム塩
（ロフェット（Ｌｏｆｆｅｔ）の方法）の中間体によｐ
、またはカルボジイミドによｐ結合させてもよい。

以下の例は、式Ｉに相当するペプチド誘導体の製造を説
明するものである。

例１： ペプチドの合成 Ｈ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−ＯＨ（またはＲ
−Ｇ−Ｄ−Ｗ　）このペプチドは、あらかじめ置換され
たＰＡＭタイｆｃ　４−　（オキシメチル）−７エニル
アセトアミドメチル）樹脂、つまＦ）　０．３４　ｍｍ
ｏｔのＴｒｐ／１で置換されたＢｏａ−Ｔｒｐ（ＣＨＯ
）−ＰＡＭ−樹脂から出発して同相で合成される。用い
た保護アミン基およびそれらが溶けている溶媒は以下の
とおりである。

以下余白 誘導体　　　　　　　　　　溶媒 ＢｏＣ−Ａｓｐ（０−Ｂｚ　１　）　　　　　　　　Ｄ
ＣＭＢｏｃ−Ｇｌｙ　　　　　　　　　　　　ＤＣＭＢ
ｏ　ｃ−Ａｒｇ（Ｔｏ　ｓ　）　　　　　　　　　ＤＭ
Ｆ各結合は、ヒドロキ７ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ
）により触媒されたジシクロへキ／ルカルボジイミド（
ＤＣＣ）を用いて行なわれ、この反応は２時間進行し、
その後３０分間無水酢酸を用いてアセチル化された。

合成の間、脱保護（ｄ＠ｐｒｏｔｅｅｔｉｏｎ）は、ト
リフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いて行なわれ、結合の完
了はカイゼル（Ｋａｌａｅｒ）テストにより調べられる
。

最終分裂は、トリプトファン残基金分裂させるため０℃
で１時間、エタンジチオールの存在下４（Ｉｍ／１０１
１１１）ＩＦ　）　ＨＦを用いて４（Ｉ０ｍ１ＨＦ／Ｉ
）行なわれた。エーテルで洗っ死後、このペプチドは４
５％酢酸、次いでｌＯチ酢酸によシ抽出され、凍結乾燥
された。

しかし、合成の間Ｔｒｐを保護するため用いられたホル
ミル基（−ＣＨＯ）は弗化水素（ＨＦ）に対し耐性があ
る。そｎを分裂させるため、このペプチドの第二の処理
が必要である。

この目的のため、ペプチドＲＧＤＷ（Ｆ　ｏ　ｒ　）を
、アンモニア溶液でＰＨ９に調節した０、０３Ｍのヒド
ロキシルアミン（Ｈ２Ｎ−ＯＨ−ＨＣｌ　）　７５　ｍ
／で数時間処理し、３００　ｎｍにおけるホルミル基の
吸収の消失および２８０　ａｍで吸収する遊離トリプト
ファンの出現を分光測定によシ監視する〇 ミレックス（Ｍｌｌｌｅｘ）　ＳＲ−０，５ｎ　ｆ、通
して濾過した後、得られたペプチドを、溶出液として２
５チ酢酸を用いるセファデックスＧＩＯカラムによシ精
製し、次いで凍結乾燥した。

ＲＧＤＷのアミノ酸分析および吸収スペクトル並びに薄
層クロマトグラフィーおよびＨＰＬＣにより、他の有機
物質は含まないが多量の塩を含む純粋なペプチド生成物
であることがわかる。これは、凍結乾燥できない塩化ア
ンモニウムの形成となるＮＨ４ＯＨの存在下でのトリプ
トファンのＨ２Ｎ−０Ｈ−ＨＣｔＫよる従来の脱保護処
理によυ説明される。従って、ＡＧＩ−Ｘ２カラムの陰
イオン交換（酢酸形状）により塩化物を除去し、０．１
％酢酸（ｐＨ３，５）によ・す（プテドを溶出させるこ
とが必要である。得られた酢酸アンモニウムを凍結乾燥
してよい。

純度の調節 １、　ニンヒドリン（ＮＨ２） ＴＤＭ　（ＮＨ） −ｒ−ＩＪッヒ試薬（パラツメチルアミノベンズアルデ
ヒドＸＴｒｐに特異的） ２、スフェリンープ（Ｓｐｈ＠ｒ１ｍｏｒｂ）ＯＤ　５
．２５　ｕ分析カラムのＨＰＬＣ 溶出液：水（０，１％ＴＦＡ　）中のアセトニトリル（
０，１％ＴＦＡ）の流速１ｍｌ／ｍｉｎにおける２５分
間の０から８０チ勾配 検出：２０５〜２１５　ｎｍ　（ペプチド結合）および
２７０〜２９０　ｎｍ　（Ｔｒｐ）における光学密度保
持時間ＲＧＤＷ　：　１５分、すなわち４８％アセトニ
トリル（０，１％ＴＦ’Ａ　） メルカプトエタノール（０，１％）存在下ＨＣ４／グロ
ピオン酸（５０１５０）による２７時間１１０℃におけ
る加水分解後 モル当量 Ｔ　ｒ　ｐ　　　　　　　　　　ＮＤ Ａｍｐ　　　　　　　　　　１ ｃｔｙ　　　　　　　　　　Ｏ，９２ Ａｒｇ　　　　　　　　　　Ｏ，９５ 例２： ペプチドの合成 Ｈ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｉ−ＯＨ（またはＲ
ＧＤＦ　）このペプチドは、以下の方法を用いて固体相
で合成された。

−ｍ体：２％のジビニルベンゼンを含むクロロメチル化
メリフィールド（Ｍｅｒｒｌｆｉｅｌｄ）樹脂（０，７
ｍｍｏｔＣ１ｌ＆　） Ｂｏａ−Ｐｈ・−樹脂の製造： １０ゴのエタノールに溶けている７、　５　ｍｍｏｔ（
２ｇ）のＢｏａ−Ｐｈｅ−ＯＨＫ　２　ｍｌの水中３．
７５　ｒａｍｏＬ（Ｉ２２，９）のＣ１Ｉ２ＣＯ５を加
える。数分間の攪拌後形成したセシウム塩（Ｂｏｃ−Ｐ
ｈｅ−ＱＣｓ、７．５ｍｍｏｔ）を蒸発乾燥し、デシケ
ータ−中で真空下４８時間保存した。次いでこれを８０
ゴのＤＭＦに再び溶かし、１０．７．Ｆの樹脂（０，７
ｍｍｏＬ　ＣＬ）と混合した。２４時間５０℃に加熱し
た浴中で攪拌しながら反応を行った。生じた樹脂（Ｂｏ
ｃ−Ｐｈｅ−樹脂）を戸別し、ＤＭＦ、ＤＭＦ４（２ｏ
、ＤＭＦ、　ＥｔＯｆ（で洗い、真空中で３時間乾燥し
た。この樹脂の置換の檻度は、ＨＣ１／プロピオン酸（
５０１５０）混合物よ、９１５０℃で３時間加水分解し
た後アミノ酸分析によシ計算された。

一結合： 混入されたアミノ酸誘導体のすべては、触媒ＨＯＢＴの
存在下刃ルゲジイミドＤＣＣ法によシ結合された（　Ｐ
ｈ項に対し２当量のアミノ酸、ＤＣＣおよびＨＯＢＴ　
）。

用いた保護アミノ酸誘導体およびセルらが浴けている溶
媒は、以下のとおりであった。

Ｂｏａ−Ａｓｐ−０−ＢｚｔＤＣＭ Ｂｏａ−Ｇｌｙ　　　　　　　　　　ＤＣＭＢｏａ−Ａ
ｒｇ（Ｔｏリ　　　　　　ＤＭＦ結合は、２時間ＤＣＭ
中で行なわれた。

ＴＦＡによる脱保護および結合の終了はすべて、カイゼ
ルテストによｐ調べらｎた。

−分裂： 合成さｎ九ペグチドの分裂は、アニソール４（Ｉｍｔｉ
／Ｅ樹脂ン存在下１時間ＯＣテＨＦ　４（Ｉ０ａｌｌ／
１１　）を用いて行なゎｎた。エーテルで洗った恢、こ
のペプチドを１５％酢酸で佃出し、凍結乾燥した。

−精製： 溶出液として１０％酢ｃ１１ｆ、用いるセファデックス
ＧＩＯカラム −ｔＡ節 ・アミノ酸分析＝３０分間１５０℃でのＨＣ１／グロピ
オン酸（５０１５０）中での刀口水分解後・シリカ薄層
クロマトグラフィー二 溶媒：　ｃＨ，ｏｆ（／ｃｕｃｚ、／２５％ＮＨ，０Ｈ
（６０／４０／２０）検出＝７エナントロキノン（Ａｒ
ｇ） ニンヒドリン（ＮＨ２） ＴＤＭ（ＮＨ） Ｒｆ＝０．５１ 溶媒２：２−ブタノン／　ＯＨ，Ｃ００ＶｋＩ２０４（
Ｉ０／’３０／２５）Ｒｆ＝０．７３ 溶媒３：ブタノール／　ＣＨ，Ｃ００１ＶＨ２０（７５
／１０／２４）Ｒｆ＝０．１６ 例３： ペプチドの合成 Ｈ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌ　ｙ−Ａｓ　ｐ−Ｐｈｅ−Ｏ
Ｈ（”！たはＬＲＧＤＦ　）このペプチドは例１で合成
されたペプチドに対し述べられた方法と同じ方法を用い
合成、材製および分析がおこなわれた。

その分析特性は、以下のとおシである。

・シリカ薄ノークロマトグラフィー： 溶媒１　：　ＣＨ３０ＨＩＣＨＣ１３／２５％ＮＨ４０
１（（６０／４０／２０）Ｒｆ＝０．８２ 溶媒２　：　２−ブタノン／ＣＨ３ＣＯ０Ｈ／Ｈ２０４
（Ｉ０／３０／２５）Ｒｆ＝０．６９ 溶媒３：プタノール／ＣＨ３Ｃｏｏル乍２０（７５／１
０／２４）Ｒｆ＝０．２１ 式■に相当するペプチド誘導体の特性を表わす楽学的研
究の結果を以下に示す。

１、血小板−フィブリノ−ダン結合の抑制血小板のｖ１
４製 血液６体積に対し抗凝血性緩衝液ＡＣＤ　１体積の比で
ＡＣＤ中に果めた人血液６０−よシ血小板を単離した。

ＡＣＤは以下の組成を有している。

クエン酸　　　　　　　　　　　　３．４１．９クエン
酸三ナトリウム　５）Ｉ２０５゜９５．９デキストロー
ス　　　　　　　　　５ｇＨ２Ｏ２５０−にする 次いでこの血液を、室温で２０分間１，０００　ｒ／ｍ
　ｉ　ｎで遠心する。

ＰＲＰ　（ｐｌａｓｍａ　ｒｉｃｈ　ｉｎ　ｐｌａｔ＠
１ｅｔｓ）を静かに注ぎ、０．１μＭのＰＧＥで処理し
、次いで２，０００ｒ／ｍ　ｉ　ｎで１５分間遠心する
。

ペレットに得られ次面小板を以下の組成のタイロード緩
衝液−アルブミン、ｐｉ（７，２１ｍに入れる。

タイロード緩衝液（保存溶液） Ｎ＆Ｃ２１，３Ｍ ＫＣｌ　　　　　　　０．０２６Ｍ Ｎａ　ＨＣＯｈ　　　　　　０．１２　Ｍタイロード緩
衝液−アルブミン 保存浴液　　　　１／ＩＯＭ Ｄ−グルコース　　０．００５５Ｍ アルブミン　　　２％ ＩＭＨＣｔでｐｉ（７，２にする 血小板を、タイロードＩ：ｔｋ衝液−アルブミン、Ｓｌ
　７．２を用いたセファロースＣＬ　２Ｂカラムで洗浄
し、血小板を回収し、２　Ｘ　１０８血小板／１ｒｔｌ
の濃度に稀釈する。

Ｃａｃｔ２（０，５ｍＭ　）、　　■−フィブリノーダ
ン（０，ｌＸ１０　　Ｍ）および異なる濃度のペプチド
存在下４　Ｘ　１０７の血小板に対し検定を行ない、血
小板の刺激はＡＤＰ　（５Ｘ　１０　　Ｍ）により引き
起こされる。１５分間インキエペーシッンおよび１５％
サッカロース溶液で沈殿させた後、　　Ｉ−フィブリノ
ーゲン−血小板複合体を１２，０ＯＯｒ／ｍｉｎ。

２ｍ１ｎで遠心することにより単離する。

結果はＩＣ５０の形で表ｎに示す。この辰はペプチドの
配列も示している。

血小ｈａ集に対するこの合成ペプチドの効果を。

フィブリノ−ダンへの結合の研究のための前述のように
して単離した血小板で調べた。血小板の刺激は、５Ｘ１
０”ＭのＡＤＰにより引き起こされ、検定は１．ｌＸ１
０　　Ｍのフィブリノ−ダンおよび０．５Ｘ　１０　　
Ｍ　ＣａＣｔｚ存在下で行なわｎた。

結果は表■に示し、血小板凝集に対する式Ｉに相７丁／
″′チ゛°の抑ｆｆｄＪ活性を示す・　　μ下余白表　
　■ 式Ｉに相当するペプチド誘導体を、特に血栓の治療およ
び予防、特に血小板凝集を防ぐため前血栓状態に用いて
もよい。

そ几らは、 ｍｍ管壁の内皮細胞および内皮下層への血小板の付着、 一アテローム発生。

一転移、 一炎症性反応、 に対し抑制作用を及ぼすことができる＠本発明に係る治
療配合制は、経口または非経口で、人筐たは動物に投与
してもよい。

それらは、固体、半固体、ま次は液体配合物の形状で存
在する。例として、錠剤、ゼラチンカプセル、注射６液
または懸濁液があげられる。

これらの配合物において、活性成分は通常、専門家に周
知の製系的に許容されうる１種またはそｎ以上の賦形剤
と共に混合される。

治恢配合物は、待に１〜６０重血％の活性成分をさ°ん
でよい。

投与さｎる活性成分の量は明らかに缶療さｎる患者、投
与法および病気の程度により変わる。通常１〜５．００
０−である。

以下余白 ペプチド化学で通常用いられる略称 ＢＨＡ：ヘンジルヒドリルアミン（ａｌｔ　”）Ｂｏａ
：ｔ−ブトキシカル？ニル Ｂｚｌ　　　：ペンジル Ｃ１ｚ　　　：２−クロロペンジロキシカルゲニルＤＣ
ＣニジシクロへキシルカルメジイミドＤＣＭ　　ニジク
ロロメタン ＤＭＦ　　：ジメチルホルムアミド １．２−ジヒドロキノリン Ｆｍｏｃ　　：　９−フルオレニルメチロキシカル？ニ
ルＨＯＢＴ　　：　１−ヒドロキシペンツトリアゾール
Ｍ］３ＨＡ　　：　４−メチルベンズヒドリルアミン（
樹脂）ＴＤＭ　　：　Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチ
ル−４，４′−ジアミノジフェニルメタン ＴＦＡ：　　トリフルオロアセチル Ｔｏ虐　　：　トシル Ｘａｎ　　：キサンチル

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下式、 Ｘ＾１−Ｘ＾２−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｘ＾３−Ｘ＾４（
   I ）（式中、Ｘ＾１は水素原子、Ｎ−保護基、アミノ酸
   残基またはＮ−保護アミノ酸残基を表わし、Ｘ＾２はＬ
   −ＡｒｇあるいはＤ−Ａｒｇ、Ｌ−ＯｒｎあるいはＤ−
   Ｏｒｎ、Ｎ−アミノカルボニル−Ｌ−ＯｒｎあるいはＮ
   −アミノカルボニル−Ｄ−Ｏｒｎ、またはＬ−Ｌｙｓあ
   るいはＤ−Ｌｙｓ残基を表わし、 Ｘ＾３はＬ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｌ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｌ
   ｅｕ、Ｌ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｌ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈ
   ｅ残基またはこれらの残基を２〜３個有する鎖を表わし
   、および Ｘ＾４は−ＯＨ基、−ＮＨ＿２基、−ＯＲ＾１基（Ｒ＾
   １はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基を表わす）、ＮＨＲ＾
   ２基（Ｒ＾２はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基を表わす）
   、またはアミノ酸残基を表わす） に相当するペプチド誘導体。 ２、下式、 Ｈ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−ＯＨで表わされ
   るペプチド。 ３、下式、 Ｈ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＯＨで表わされ
   るペプチド。 ４、下式、 Ｈ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＯＨで
   表わされるペプチド。 ５、活性成分として、特許請求の範囲第１項から第４項
   のいずれか１項に記載のペプチド誘導体を含んでなる、
   血栓の治療および予防のための配合物。 ６、特許請求の範囲第１項から第４項のいずれか１項に
   記載のペプチド誘導体を含んでなる診断薬。