JPH08505612A - 新規結晶形態のビタミンｄ類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、工業的性質および安定性の優れたカルシポトリオール水和物（新規結晶形態のカルシポトリオール）に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 新規結晶形態のビタミンＤ類似体 本発明は、工業的性質（例えば、結晶懸濁液製剤の調製における）、および安 定性の優れたカルシポトリオール水和物（新規結晶形態のカルシポトリオール） に関する。 カルシポトリオール（calcipotriol；ＩＮＮ）［カルシポトリエン（calcjpot riene；ＵＳＡＮ）；（１α,３β,５Ｚ,７Ｅ,２２Ｅ,２４Ｓ）−２４−シクロプ ロピル−９,１０−セココラ−５,７,１０（１９）,２２−テトラエン−１,３,２ ４−トリオール］は、国際特許出願ＰＣＴ／ＤＫ８６／０００８１（出願日１９ ８６年７月１４日、公開番号ＷＯ８７／００８３４）に記載されている。 カルシポトリオールは、顕著な生物学的活性を有し、例えば乾癖の局所処置に 非常に有用であることがわかっている。 カルシポトリオールは、ある種の溶液中では安定性が低いので、ある種の製剤 （とりわけ、クリームおよびゲル）においては、結晶懸濁液を使用することが好 ましい。 適当な結晶懸濁液製剤を調製するためには、結晶サイズを調節可能であること が不可欠である。このパラメータは、製剤からの活性化合物の放出を再現性のあ るものにすることに関して、重要である。最終的な懸濁液製剤を調製する前に、 通例、結晶薬物塊を、結晶サイズを小さくするために、超微粉砕または湿式磨砕 工程に付す。 カルシポトリオールの場合は、湿式ボールミル磨砕が行われている。しかし、 ＷＯ８７／００８３４に記載の無水結晶形態のものを用いてその方法を行うのは 、技術的に困難であることがわかった。そのような結晶は、湿潤しにくく、磨砕 工程中に安定な泡を形成する故に、均一で小さい適当な粒子サイズとすることが 困難である。 驚くべきことに、既知の無水形態の代わりに新規結晶形態のカルシポトリオー ル（すなわち、カルシポトリオール水和物）を用いると、前記のような工業的問 題を回避し得ることがわかった。この水和物は、無水物よりも工業的に好ましい ；すなわち、水和物は湿潤が容易で、湿式ボールミル磨砕工程を円滑に行うこと ができる。 この新規生成物は、結晶性が高く、安定で、現代の医療における使用に非常に 適したカルシポトリオール一水和物である。 安定性試験により、カルシポトリオール水和物は非常に安定であることがわか った。このことは、４０℃における安定性データにより示される。 その温度で、無水形態のカルシポトリオールは分解が著しく、１２箇月貯蔵後 に３０％を越える分解が見られる。 対照的に、本発明の化合物であるカルシポトリオール水和物を、４０℃で１２ 箇月間貯蔵しても、分解は見られない。 カルシポトリオール一水和物は、結晶または非晶性のカルシポトリオールを、 有機溶媒（例えば、酢酸エチルまたはアセトン）に溶解し、次いで、水および要 すれば非極性溶媒（例えば、ヘキサン）を加えることによって調製し得る。 カルシポトリオール一水和物を、局所適用用の薬剤製剤、例えばクリーム、軟 膏、溶液、ローションまたはゲルに調製し得る。この活性成分の濃度は、通例、 １〜１００μg／gである。 製剤は、１日１回またはそれ以上適用し得る。 本発明に従って調製する製剤は、活性化合物を、薬学的に許容し得る賦形剤、 および要すれば他の処置成分と共に含有する。賦形剤は、製剤中の他の成分と適 合し、被投与体に有害でないという意味において、「許容し得る」ものでなくて はならない。 局所投与に適当な製剤は、液体もしくは半液体製剤、例えばリニメント剤、ロ ーション剤、アプリカント剤、水中油型もしくは油中水型乳剤、例えばクリーム 、軟膏、ペーストもしくはゲル；または溶液もしくは懸濁液を包含する。 前記成分に加えて、本発明の製剤は、１種またはそれ以上の他の成分、例えば 希釈剤、緩衝剤、表面活性剤、増粘剤、潤滑剤、メチルヒドロキシベンゾエート のような保存剤（抗酸化剤を包含する）、乳化剤などを含有し得る。 以下の実施例により、本発明を制限することなく更に説明する。 実施例１ カルシポトリオール（２．５ｇ）を、酢酸エチル（８０ml）に５０〜８０℃で 溶解し、濾過した。溶液を水で飽和し、室温に冷却すると、生成物が沈澱した。 得られたスラリーを０〜１０℃に冷却し、濾過した。濾過した生成物を減圧下に 乾燥して、カルシポトリオール水和物（２.３５ｇ）を得た。 ＩＲ分光ＫＢr法 水和物を特徴付けるラインは、１４５５(m)、１４２２(m)、１３３０(w)、１ ２９０(m)、１２１０(m)、１０８５(m)、９０７(m)、８９５(m)および５７３(w) cm^-1である。 固体状ＣＰＭＡＳ（交差分極マジック角回転）ＮＭＲ 下記共鳴が、カルシポトリオール水和物を特徴付ける：１４７.９、１４６.５ 、１３４.８、１３０.３、１２９.０、１２６.５、１１６.０、１０９.４、７５ .５、６８.２、６７.２、５６.９、５５.２、４７.８、４７.５、４２.９、４２ .０、４１.３、３０.７、２８.９、２５.６、２３.１、２２.６、１９.５、１４ .６、６.２および１.９ppm。 示差走査熱量測定（ＤＳＣ） 約２mgのサンプルを用いて、２０℃／分でパーキン・エルマー(Perkin E1mer) ＤＳＣ７装置を用いて測定したところ、水和物は約１１７℃で水を失い、融解ピ ークは約１６９.７℃であった。 実施例２ カルシポトリオール（２２.７ｇ）をメタノール（２００〜２５０ml）に溶解 し、濾過し、減圧下に濃縮して得た残渣を、酢酸エチル（２０Ｏ〜２５Ｏml）に ５０〜８０℃で溶解し、水（２ml）を加えた。得られた溶液に、カルシポトリオ ール水和物の種結晶を入れ、室温に冷却して生成物を沈澱させた。ヘキサン（１ ００ml）を滴下漏斗から加え、得られたスラリーを０〜１０℃に冷却し、濾過し た。 濾取した生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンの１：１混合物（２００ml）で 洗い、減圧下に乾燥して、カルシポトリオール水和物（１９.７ｇ）を得た。こ れは、実施例１に記載の生成物と同じであることがわかった。 実施例３ カルシポトリオール（１２０mg）を、アセトン（２ml）に溶解し、水（１.５ 〜３ml）を加えた。生成物は速やかに結晶化した。得られたスラリーを０〜１０ ℃に冷却し、濾過した。濾取した生成物を減圧下に乾燥して、カルシポトリオー ル水和物（１００mg）を得た。これは、実施例１に記載の生成物と同じであるこ とがわかった。 実施例４ クリーム５０μg／g カルシポトリオール水和物 ５０ mg セトマクロゴール１０００ ３０ g セトステアリルアルコール ６０ g クロロアリルヘキサミニウムクロリド ０.５ g プロピレングリコール ３０ g リン酸水素二ナトリウム ２ g 流動パラフィン ５０ g 白色ワセリン １７０ g 精製水 １０００ ｇとする セトマクロゴール１０００、セトステアリルアルコール、流動パラフィンおよ び白色ワセリンを７５℃で融解する。プロピレングリコールを７５℃で水に溶解 し、この溶液を、脂肪相と混合する。エマルジョンをホモジナイズし、３０℃に 冷却する。水相の一部の中でカルシポトリオール水和物を磨砕して概ね１０μm 未満の粒子サイズとし、リン酸水素二ナトリウムおよびクロロアリルヘキサミニ ウムクロリドの水溶液に懸濁させる。この懸濁液をエマルジョンに加え、クリー ムをチューブに充填する。 実施例５ ゲル５０μg／g カルシポトリオール水和物 ５２.２ mg （無水物５０mgに相当） カルボマー(Carbomer) ７ g セトマクロゴール１０００ １ g ジアゾリジニル尿素 ２ g ジクロロベンジルアルコール １ g エデト酸二ナトリウム ０.５ g 水酸化ナトリウム ３.７ g プロピレングリコール ３０ g 精製水 １０００ gとする セトマクロゴール、ジアゾリジニル尿素、ジクロロベンジルアルコール、エデ ト酸二ナトリウムおよびプロピレングリコールを、水に溶解する。カルボマーを 加え、高速でホモジナイズする。水の一部に溶解した水酸化ナトリウムを攪拌し ながら加える。カルシポトリオール水和物を、水のボトル中、ガラスビーズによ り磨砕して、１０μm未満の粒子サイズとする。カルシポトリオール水和物懸濁 液をゲルに加え、３０分間混合する。ゲルをコラプシブルチューブに充填する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｋ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ラストルップ・アナーセン、ニールス・ス ミット デンマーク国デェ・カー‐2720ヴァンレー セ、ティボレン・アレ68番 (72)発明者 リンボー、レーネ・ホフメイヤー デンマーク国デェ・カー‐2700ブレンスヘ イ、トフトアガーヴァイ27

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．カルシポトリオール［（１α,３β,５Ｚ,７Ｅ,２２Ｅ,２４Ｓ）−２４− シクロプロピル−９,１０−セココラ−５,７,１０（１９）,２２−テトラエン− １,３,２４−トリオール］一水和物。 ２．請求項１記載の化合物を含有する薬剤組成物。 ３．クリームである請求項２記載の薬剤組成物。 ４．ゲルである請求項２記載の薬剤組成物。 ５．活性成分を１〜１００μg／g含有する請求項２〜４のいずれかに記載の薬 剤組成物。