JPH0788334B2 - Ｎ−メチルフエニルセリン誘導体 - Google Patents
Ｎ−メチルフエニルセリン誘導体Info
- Publication number
- JPH0788334B2 JPH0788334B2 JP60214993A JP21499385A JPH0788334B2 JP H0788334 B2 JPH0788334 B2 JP H0788334B2 JP 60214993 A JP60214993 A JP 60214993A JP 21499385 A JP21499385 A JP 21499385A JP H0788334 B2 JPH0788334 B2 JP H0788334B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- serine
- group
- dihydroxyphenyl
- ester
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬の分野，とりわけ，うつ病，パーキンソン
病，老人性痴呆症等の中枢神経系疾患の治療剤として，
有用なＮ−メチルフェニルセリン誘導体に関するもので
ある。
病，老人性痴呆症等の中枢神経系疾患の治療剤として，
有用なＮ−メチルフェニルセリン誘導体に関するもので
ある。
従来の技術 Ｎ−メチル−３−（3,4−ジヒドロキシフェニル）セリ
ンは生体内の重要な生理活性物質であるモノアミン類の
レベルを上げ，その結果各種の薬理作用を有することが
知られている。（特開昭58-225044号，同59-112914号公
報）。
ンは生体内の重要な生理活性物質であるモノアミン類の
レベルを上げ，その結果各種の薬理作用を有することが
知られている。（特開昭58-225044号，同59-112914号公
報）。
発明が解決しようとする問題点 前掲のＮ−メチル−３−（3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）セリンは有用な各種の生理活性を有することから，
近年様々な研究がなされているが，その周辺化合物につ
いては合成上の制約などがあり，ほとんど知られていな
い。
ル）セリンは有用な各種の生理活性を有することから，
近年様々な研究がなされているが，その周辺化合物につ
いては合成上の制約などがあり，ほとんど知られていな
い。
問題点を解決するための手段 発明者らは,N−メチル−３−（3,4−ジヒドロキシフェ
ニル）セリンの誘導体について鋭意研究した結果，新規
な化合物である一般式［Ｉ］で表わされるＮ−メチル−
３−（3,4−ジヒドロキシフェニル）セリンの低級アル
キルエステルが，すぐれた薬理活性を有することを見い
出し本発明を完成した。
ニル）セリンの誘導体について鋭意研究した結果，新規
な化合物である一般式［Ｉ］で表わされるＮ−メチル−
３−（3,4−ジヒドロキシフェニル）セリンの低級アル
キルエステルが，すぐれた薬理活性を有することを見い
出し本発明を完成した。
作用 本発明は， 一般式［Ｉ］ （式中Ｒは低級アルキル基を示す）で表わされる新規な
Ｎ−メチルフェニルセリン誘導体およびその医薬として
許容し得る塩，並びに該化合物を有効成分とする中枢神
経系用剤に関する。
Ｎ−メチルフェニルセリン誘導体およびその医薬として
許容し得る塩，並びに該化合物を有効成分とする中枢神
経系用剤に関する。
次に，本明細書中に記載された各種用語の定義及び本発
明化合物の具体例について述べる。
明化合物の具体例について述べる。
低級アルキル基とは，例えばメチル基，エチル基，プロ
ピル基，イソプロピル基，イソブチル基,tert−ブチル
基，ペンチル基，イソペンチル基，ヘキシル基等の１個
乃至６個の炭素原子からなる直鎖状または分枝状のアル
キル基である。本発明化合物［Ｉ］の医薬として許容し
うる塩で適当なものは慣用の無毒性塩であり，その例と
しては，塩酸塩，硫酸塩，硝酸塩，リン酸塩等の無機酸
との塩，またはトリフルオロ酢酸塩，シュウ酸塩，リン
ゴ酸塩，フマル酸塩，クエン酸塩，酒石酸塩，メタンス
ルホン酸塩,p−トルエンスルホン酸塩等の有機酸との塩
が挙げられる。本発明化合物［Ｉ］の代表例を挙げれば
以下のものがある。
ピル基，イソプロピル基，イソブチル基,tert−ブチル
基，ペンチル基，イソペンチル基，ヘキシル基等の１個
乃至６個の炭素原子からなる直鎖状または分枝状のアル
キル基である。本発明化合物［Ｉ］の医薬として許容し
うる塩で適当なものは慣用の無毒性塩であり，その例と
しては，塩酸塩，硫酸塩，硝酸塩，リン酸塩等の無機酸
との塩，またはトリフルオロ酢酸塩，シュウ酸塩，リン
ゴ酸塩，フマル酸塩，クエン酸塩，酒石酸塩，メタンス
ルホン酸塩,p−トルエンスルホン酸塩等の有機酸との塩
が挙げられる。本発明化合物［Ｉ］の代表例を挙げれば
以下のものがある。
（１）Ｎ−メチル−３−（3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）セリン メチルエステル （２）Ｎ−メチル−３−（3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）セリン エチルエステル （３）Ｎ−メチル−３−（3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）セリン プロピルエステル （４）Ｎ−メチル−３−（3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）セリン イソプロピルエステル （５）Ｎ−メチル−３−（3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）セリン ブチルエステル （６）Ｎ−メチル−３−（3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）セリン イソブチルエステル （７）Ｎ−メチル−３−（3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）セリン tert−ブチルエステル （８）Ｎ−メチル−３−（3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）セリン ペンチルエステル （９）Ｎ−メチル−３−（3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）セリン イソペンチルエステル （10）Ｎ−メチル−３−（3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）セリン ヘキシルエステル ただし，本発明はこれら代表例により限定されるもので
はない。また一般式［Ｉ］で表わされる化合物は２個の
不斉炭素を有し，そのためスレオ・エリスロ異性や光学
異性など立体異性体が存在するが，本発明はこれら全て
の立体異性体を包含する。
ル）セリン メチルエステル （２）Ｎ−メチル−３−（3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）セリン エチルエステル （３）Ｎ−メチル−３−（3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）セリン プロピルエステル （４）Ｎ−メチル−３−（3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）セリン イソプロピルエステル （５）Ｎ−メチル−３−（3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）セリン ブチルエステル （６）Ｎ−メチル−３−（3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）セリン イソブチルエステル （７）Ｎ−メチル−３−（3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）セリン tert−ブチルエステル （８）Ｎ−メチル−３−（3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）セリン ペンチルエステル （９）Ｎ−メチル−３−（3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）セリン イソペンチルエステル （10）Ｎ−メチル−３−（3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）セリン ヘキシルエステル ただし，本発明はこれら代表例により限定されるもので
はない。また一般式［Ｉ］で表わされる化合物は２個の
不斉炭素を有し，そのためスレオ・エリスロ異性や光学
異性など立体異性体が存在するが，本発明はこれら全て
の立体異性体を包含する。
次に本発明化合物の製法について，具体的に説明する。
一般式［Ｉ］で表わされる本発明の化合物は， 下記式［II］ （式中R1,R2およびR3は水素原子または保護基を示す）
で表わされるＮ−メチル−３−（3,4−ジヒドロキシフ
ェニル）セリン誘導体またはその反応性誘導体を，一般
式［III］ R-OH ［III］ （式中Ｒは低級アルキル基を示す）で表わされるアルコ
ールまたはその反応性誘導体と反応させ，次いで要すれ
ば保護基を除去することにより製造される。該エステル
化反応は従来公知のいずれの方法をも利用することがで
き，特に限定されないが，例えば次の（１）〜（３）の
方法が収率や工業化指向の面から好ましい。
一般式［Ｉ］で表わされる本発明の化合物は， 下記式［II］ （式中R1,R2およびR3は水素原子または保護基を示す）
で表わされるＮ−メチル−３−（3,4−ジヒドロキシフ
ェニル）セリン誘導体またはその反応性誘導体を，一般
式［III］ R-OH ［III］ （式中Ｒは低級アルキル基を示す）で表わされるアルコ
ールまたはその反応性誘導体と反応させ，次いで要すれ
ば保護基を除去することにより製造される。該エステル
化反応は従来公知のいずれの方法をも利用することがで
き，特に限定されないが，例えば次の（１）〜（３）の
方法が収率や工業化指向の面から好ましい。
（１）第１の方法は一般式［II］で表わされるＮ−メチ
ルフェニルセリン誘導体と一般式［III］で表わされる
アルコールを脱水縮合させる反応である。この反応は例
えば（ａ）〜（ｄ）の条件下で行われる。
ルフェニルセリン誘導体と一般式［III］で表わされる
アルコールを脱水縮合させる反応である。この反応は例
えば（ａ）〜（ｄ）の条件下で行われる。
条件（ａ）：酸性触媒の存在下，アルコール［II］を溶
媒に用いて加熱脱水縮合させる。ここで用いる触媒とし
ては，例えば塩化水素,p−トルエンスルホン酸等が挙げ
られる。
媒に用いて加熱脱水縮合させる。ここで用いる触媒とし
ては，例えば塩化水素,p−トルエンスルホン酸等が挙げ
られる。
条件（ｂ）：触媒の存在下または非存在下に脱水剤を用
いて脱水縮合させる。ここで用いる脱水剤としては，例
えばジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）等が挙げ
られ，また触媒として，例えばビリジン，トリエチルア
ミン,4−ジメチルアミノピリジン等の塩基性触媒が挙げ
られる。
いて脱水縮合させる。ここで用いる脱水剤としては，例
えばジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）等が挙げ
られ，また触媒として，例えばビリジン，トリエチルア
ミン,4−ジメチルアミノピリジン等の塩基性触媒が挙げ
られる。
条件（ｃ）：ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極
性溶媒に，シュウ酸クロライドを加え，溶媒兼反応試薬
（DMF−イミドクロライド）として脱水縮合させる。
性溶媒に，シュウ酸クロライドを加え，溶媒兼反応試薬
（DMF−イミドクロライド）として脱水縮合させる。
条件（ｄ）：トリフェニルホスフィンまたは亜リン酸ト
リエチル及びアゾジカルボン酸アルキルエステルを用い
て酸化還元的に脱水縮合させる。
リエチル及びアゾジカルボン酸アルキルエステルを用い
て酸化還元的に脱水縮合させる。
（２）第２の方法は前記Ｎ−メチルフェニルセリン誘導
体［II］の反応性誘導体として，該Ｎ−メチルフェニル
セリン誘導体のアルカリ金属塩を用い，前記アルコール
化合物［III］の反応性誘導体として一般式［IV］ R-X ［IV］ （式中Ｒは前記に同じ。Ｘはハロゲン原子または有機ス
ルホニルオキシ基を示す）で表わされる化合物を用いて
脱塩反応させる方法である。該脱塩反応は，例えばアセ
トン，エーテル，アセトニトリル，ジメチルホルムアミ
ド等の有機溶媒もしくはそれら混合溶媒中で，水素化ア
ルカリ金属，アルカリ金属，アルカリ金属炭酸塩，トリ
エチルアミン等の存在下または非存在下に行われる。
体［II］の反応性誘導体として，該Ｎ−メチルフェニル
セリン誘導体のアルカリ金属塩を用い，前記アルコール
化合物［III］の反応性誘導体として一般式［IV］ R-X ［IV］ （式中Ｒは前記に同じ。Ｘはハロゲン原子または有機ス
ルホニルオキシ基を示す）で表わされる化合物を用いて
脱塩反応させる方法である。該脱塩反応は，例えばアセ
トン，エーテル，アセトニトリル，ジメチルホルムアミ
ド等の有機溶媒もしくはそれら混合溶媒中で，水素化ア
ルカリ金属，アルカリ金属，アルカリ金属炭酸塩，トリ
エチルアミン等の存在下または非存在下に行われる。
（３）第３の方法は前記Ｎ−メチルフェニルセリン誘導
体［II］の反応性誘導体として，酸ハライド，活性エス
テルまたは混合酸無水物等の該カルボキシル基の活性化
誘導体を用い，これを前記式［III］のアルコールと反
応させる方法である。この反応は，通常，テトラヒドロ
フラン，クロロホルム，アセトニトリル等の反応に関与
しない溶媒中，塩基の存在下に行われる。塩基として
は，脱ハロゲン化水素剤等を兼ねて，例えばピリジン，
トリエチルアミン等が使用される。また，原料となる
［II］のカルボン酸の活性化誘導体の製法には，例えば
酸ハライドの場合は塩化チオニルによるクロル化，活性
エステルの場合は１−ヒドロキシトリアゾール（HOBT）
をDCCで縮合させる方法，さらに混合酸無水物の場合は
クロル炭酸エチルを塩基の存在下に縮合させる方法等が
ある。
体［II］の反応性誘導体として，酸ハライド，活性エス
テルまたは混合酸無水物等の該カルボキシル基の活性化
誘導体を用い，これを前記式［III］のアルコールと反
応させる方法である。この反応は，通常，テトラヒドロ
フラン，クロロホルム，アセトニトリル等の反応に関与
しない溶媒中，塩基の存在下に行われる。塩基として
は，脱ハロゲン化水素剤等を兼ねて，例えばピリジン，
トリエチルアミン等が使用される。また，原料となる
［II］のカルボン酸の活性化誘導体の製法には，例えば
酸ハライドの場合は塩化チオニルによるクロル化，活性
エステルの場合は１−ヒドロキシトリアゾール（HOBT）
をDCCで縮合させる方法，さらに混合酸無水物の場合は
クロル炭酸エチルを塩基の存在下に縮合させる方法等が
ある。
本発明化合物の製造方法は上記の（１）〜（３）の方法
のみに限定されるものでなく，通常のエステル化反応の
いずれも利用しうる。その例としては，向山等により提
案されているα−ハロピリジニウム塩を用いる方法，あ
るいは式［III］のアルコールの代わりに対応するジア
ゾアルカンを用いる方法等が挙げられる。
のみに限定されるものでなく，通常のエステル化反応の
いずれも利用しうる。その例としては，向山等により提
案されているα−ハロピリジニウム塩を用いる方法，あ
るいは式［III］のアルコールの代わりに対応するジア
ゾアルカンを用いる方法等が挙げられる。
前記式［II］中においてR1で示される保護基とは，芳香
族水酸基の保護基であり，例えばベンジル基，メトキシ
メチル基,tert−ブトキシカルボニル基等を意味する。
またR2で示される保護基とは，脂肪族水酸基の保護基で
あり，例えばベンジル基，テトラヒドロピラニル等であ
る。さらにR3で示される保護基とは，アミノ基の保護基
であり，ペプチド合成等で広く利用される保護基，例え
ばベンジル基，ベンジルオキシカルボニル基,tert−ブ
トキシカルボニル基等を意味する。
族水酸基の保護基であり，例えばベンジル基，メトキシ
メチル基,tert−ブトキシカルボニル基等を意味する。
またR2で示される保護基とは，脂肪族水酸基の保護基で
あり，例えばベンジル基，テトラヒドロピラニル等であ
る。さらにR3で示される保護基とは，アミノ基の保護基
であり，ペプチド合成等で広く利用される保護基，例え
ばベンジル基，ベンジルオキシカルボニル基,tert−ブ
トキシカルボニル基等を意味する。
反応生成物中に上記の保護基が残存する場合，それぞれ
の保護基に適当な方法，例えばベンジル基もしくはベン
ジルオキシカルボニル基の場合には接触還元法により，
またメトキシメチル基，テトラヒドロピラニル基もしく
はtert−ブトキシカルボニル基の場合には，トリフルオ
ロ酢酸等で処理することにより，除去することができ
る。
の保護基に適当な方法，例えばベンジル基もしくはベン
ジルオキシカルボニル基の場合には接触還元法により，
またメトキシメチル基，テトラヒドロピラニル基もしく
はtert−ブトキシカルボニル基の場合には，トリフルオ
ロ酢酸等で処理することにより，除去することができ
る。
生成した本発明の目的化合物［Ｉ］は，例えば濃縮，抽
出，カラムクロマト，再結晶法等の通常の手段により分
離精製される。
出，カラムクロマト，再結晶法等の通常の手段により分
離精製される。
これらの生成物は薬理的に許容される製剤用の担体，賦
形剤，その他の添加剤を用いて，錠剤，散剤，細粒剤，
カプセル剤，丸剤，液剤，乳剤，注射剤，坐剤，軟膏剤
等に調製され経口的又は非経口的に投与される。添加剤
としては，アラビアゴム，ゼラチン，トラガント,CMC-N
aなどの結合剤，ラクトース，デンプンなどの賦形剤，
ステアリン酸マグネシウム，タルク，ポリエチレングリ
コールなどの潤滑剤，デンプン,CMC-Ca,などの崩壊剤，
植物油，黄色ワセリン，ラノリンなどの基剤等が挙げら
れる。また，適宜，保存剤，安定剤，湿潤剤，乳化剤，
浸透圧調整のための塩または緩衝剤等を用いてもよい。
また，必要に応じて，治療上有効な物質を加えることも
できる。
形剤，その他の添加剤を用いて，錠剤，散剤，細粒剤，
カプセル剤，丸剤，液剤，乳剤，注射剤，坐剤，軟膏剤
等に調製され経口的又は非経口的に投与される。添加剤
としては，アラビアゴム，ゼラチン，トラガント,CMC-N
aなどの結合剤，ラクトース，デンプンなどの賦形剤，
ステアリン酸マグネシウム，タルク，ポリエチレングリ
コールなどの潤滑剤，デンプン,CMC-Ca,などの崩壊剤，
植物油，黄色ワセリン，ラノリンなどの基剤等が挙げら
れる。また，適宜，保存剤，安定剤，湿潤剤，乳化剤，
浸透圧調整のための塩または緩衝剤等を用いてもよい。
また，必要に応じて，治療上有効な物質を加えることも
できる。
これらの製剤は本発明化合物［Ｉ］約10mg〜約500mgを
含有するように調製するのが好ましい。
含有するように調製するのが好ましい。
成人１日当りの投与量は，経口投与で約1mg〜20mg/Kg,
非経口投与で約0.1mg〜5mg/Kgの範囲が好ましいが，患
者の年齢，性別，体重，症状等により増減する。
非経口投与で約0.1mg〜5mg/Kgの範囲が好ましいが，患
者の年齢，性別，体重，症状等により増減する。
以下に中枢神経系用薬剤の薬効評価法として常用される
抗レセルピン作用による薬理試験例を挙げ，本発明化合
物の医薬としての有用性を明らかにする。
抗レセルピン作用による薬理試験例を挙げ，本発明化合
物の医薬としての有用性を明らかにする。
試験薬物 化合物A:N−メチル−Ｌ−スレオ−３−（3,4−ジヒドロ
キシフェニル）セリンメチルエステル・シュウ酸塩 化合物B:N−メチル−Ｌ−スレオ−３−（3,4−ジヒドロ
キシフェニル）セリンエチルエステル・シュウ酸塩 化合物C:N−メチル−Ｌ−スレオ−３−（3,4−ジヒドロ
キシフェニル）セリンプロピルエステル・シュウ酸塩 化合物D:N−メチル−Ｌ−スレオ−３−（3,4−ジヒドロ
キシフェニル）セリンブチルエステル・シュウ酸塩 薬理試験例 ddy系マウス（体重20〜30g,雄性）にレセルピン2.5mg/K
g皮下投与した。８時間後に眼瞼下垂および体温降下を
観察した後，試験薬物を腹腔内または経口投与した。試
験薬物投与後１時間間隔で３時間まで経時的に眼瞼下垂
と体温を測定することにより，レセルピン投与により生
じた眼瞼下垂及び体温降下に対する拮抗作用を調べた。
眼瞼下垂の判定基準はRUBINによる基準の変法を用い
た。すなわち，眼瞼下垂は正常なマウスの目の開きから
瞼の閉じぐあいに段階をつける。
キシフェニル）セリンメチルエステル・シュウ酸塩 化合物B:N−メチル−Ｌ−スレオ−３−（3,4−ジヒドロ
キシフェニル）セリンエチルエステル・シュウ酸塩 化合物C:N−メチル−Ｌ−スレオ−３−（3,4−ジヒドロ
キシフェニル）セリンプロピルエステル・シュウ酸塩 化合物D:N−メチル−Ｌ−スレオ−３−（3,4−ジヒドロ
キシフェニル）セリンブチルエステル・シュウ酸塩 薬理試験例 ddy系マウス（体重20〜30g,雄性）にレセルピン2.5mg/K
g皮下投与した。８時間後に眼瞼下垂および体温降下を
観察した後，試験薬物を腹腔内または経口投与した。試
験薬物投与後１時間間隔で３時間まで経時的に眼瞼下垂
と体温を測定することにより，レセルピン投与により生
じた眼瞼下垂及び体温降下に対する拮抗作用を調べた。
眼瞼下垂の判定基準はRUBINによる基準の変法を用い
た。すなわち，眼瞼下垂は正常なマウスの目の開きから
瞼の閉じぐあいに段階をつける。
0:正常な目の開き 1:1/2以下眼瞼下垂 2:1/2以上眼瞼下垂 3:完全な眼瞼下垂 尚，体温測定には電気体温計MGA−III−219（日本光電
社製）を用い，測定はマウス直腸で行った。
社製）を用い，測定はマウス直腸で行った。
使用動物数はコントロール群（対照群）については10匹
であり，試験化合物投与群については１検体につき５匹
である。
であり，試験化合物投与群については１検体につき５匹
である。
その結果を表１及び表２に示す。
実施例 以下に実施例を挙げ，本発明を具体的に説明するが，こ
れに限定されるものではない。
れに限定されるものではない。
実施例１ （ａ）Ｎ−メチル−Ｌ−スレオ−３−（3,4−ジベンジ
ルオキシフェニル）セリン1.50gをメタノール30mlに懸
濁し，氷冷撹拌下塩化チオニル1.5mlを加えて室温で30
分間，続いて45〜50℃で５時間撹拌する。溶媒を減圧留
去後残渣を酢酸エチルに溶解し,5％水酸化ナトリウム水
溶液および水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。乾燥剤を濾別後減圧留去し，残渣をメタノールに溶
解後シュウ酸0.75gを加えて氷室に放置すると結晶が析
出する。結晶を濾取し，少量のメタノールで洗浄後乾燥
すると,N−メチル−Ｌ−スレオ−３−（3,4−ジベンジ
ルオキシフェニル）セリン メチルエステル・シュウ酸
塩0.45gが無色針状晶,mp127〜129℃（dec.）として得ら
れる。
ルオキシフェニル）セリン1.50gをメタノール30mlに懸
濁し，氷冷撹拌下塩化チオニル1.5mlを加えて室温で30
分間，続いて45〜50℃で５時間撹拌する。溶媒を減圧留
去後残渣を酢酸エチルに溶解し,5％水酸化ナトリウム水
溶液および水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。乾燥剤を濾別後減圧留去し，残渣をメタノールに溶
解後シュウ酸0.75gを加えて氷室に放置すると結晶が析
出する。結晶を濾取し，少量のメタノールで洗浄後乾燥
すると,N−メチル−Ｌ−スレオ−３−（3,4−ジベンジ
ルオキシフェニル）セリン メチルエステル・シュウ酸
塩0.45gが無色針状晶,mp127〜129℃（dec.）として得ら
れる。
NMR（CD3OD/DCl）δ:2.65（3H,s）,3.55（3H,s）,4.19
（1H,d.J＝7.0Hz）,5.02（1H,d.J＝7.0Hz）,5.11（4H,
s）,6.92（2H,s）,7.10（1H,s）,7.26（10H,s） （ｂ）上記で得られたエステル体0.50gをメタノール50m
lに溶解し,10％パラジウム−炭素触媒0.1gを加えて３時
間常圧接触還元する。触媒を濾別後濾液を減圧濃縮し，
残渣をエチルエーテルで処理する結晶化する。生成物を
濾取し，エチルエーテルで洗浄後乾燥すると,N−メチル
−Ｌ−スレオ−３−（3,4−ジヒドロキシフェニル）セ
リンメチルエステル・シュウ酸塩0.28gが無色結晶性粉
末,mp116〜118℃として得られる。《化合物Ａ》 NMR（CD3OD）δ:2.68（3H,s）3.56（3H,s）,4.20（1H,
d.J＝7.0Hz）6.50〜7.00（3H,m） 実施例２〜５ 実施例１でメタノールに代えて対応するアルコールを使
用し，他は実施例１と同様な反応を行うと以下の化合物
が得られる。
（1H,d.J＝7.0Hz）,5.02（1H,d.J＝7.0Hz）,5.11（4H,
s）,6.92（2H,s）,7.10（1H,s）,7.26（10H,s） （ｂ）上記で得られたエステル体0.50gをメタノール50m
lに溶解し,10％パラジウム−炭素触媒0.1gを加えて３時
間常圧接触還元する。触媒を濾別後濾液を減圧濃縮し，
残渣をエチルエーテルで処理する結晶化する。生成物を
濾取し，エチルエーテルで洗浄後乾燥すると,N−メチル
−Ｌ−スレオ−３−（3,4−ジヒドロキシフェニル）セ
リンメチルエステル・シュウ酸塩0.28gが無色結晶性粉
末,mp116〜118℃として得られる。《化合物Ａ》 NMR（CD3OD）δ:2.68（3H,s）3.56（3H,s）,4.20（1H,
d.J＝7.0Hz）6.50〜7.00（3H,m） 実施例２〜５ 実施例１でメタノールに代えて対応するアルコールを使
用し，他は実施例１と同様な反応を行うと以下の化合物
が得られる。
実施例２ （ａ）Ｎ−メチル−Ｌ−スレオ−３−（3,4−ジベンジ
ルオキシフェニル）セリン エチルエステル・シュウ酸
塩 mp141〜143℃（dec.） NMR（CD3OD）δ:0.97（3H,t.J＝7.0Hz）,2.62（3H,s）,
4.01（2H,q.J＝7.0Hz）,4.08（1H,d.J＝8.0Hz）,6.96
（2H,s）,7.15（1H,s）,7.34（10H,s） （ｂ）Ｎ−メチル−Ｌ−スレオ−３−（3,4−ジヒドロ
キシフェニル）セリン エチルエステルト・シュウ酸塩
《化合物Ｂ》 NMR（CD3OD）δ:1.05（3H,t,J＝7.0Hz）,2.63（3H,s）,
4.01（1H,d.J＝8.0Hz）,4.09（2H,q.J＝7.0Hz）,4.88
（1H,d.J＝8.0Hz）,6.72（2H,s）,6.85（1H,s） 実施例３ （ａ）Ｎ−メチル−Ｌ−スレオ−３−（3,4−ジベンジ
ルオキシフェニル）セリン プロピルエステル・シュウ
酸塩 mp126〜128℃（dec.） NMR（CD3OD/DC1）δ:0.75（3H,t.J＝7.0Hz）,1.36（2H,
sex.J＝7.0Hz）,2.62（3H,s）,3.92（2H,t.J＝7.0Hz）,
4.11（1H,d.J＝7.0Hz）,4.92（1H,d.J＝7.0Hz）,5.05
（4H,s）,6.93（2H,s）,7.11（1H,s）,7.30（10H,s） （ｂ）Ｎ−メチル−Ｌ−スレオ−３−（3,4−ジヒドロ
キシフェニル）セリン プロピルエステル・シュウ酸塩
《化合物Ｃ》 NMR（D2O）δ:0.74（3H,t.J＝7.0HZ）,1.45（2H,sex.J
＝7Hz）,2.76（3H,s.）,4.12（2H,qJ＝7.0Hz）,4.21（1
H,d.J＝8.0Hz）,5.01（1H,d.J＝8.0Hz）,6.70〜7.10（3
H,m） 実施例４ （ａ）Ｎ−メチル−Ｌ−スレオ−３−（3,4−ジベンジ
ルオキシフェニル）セリン イソプロピルエステル・シ
ュウ酸塩 mp143〜145℃ NMR（CD3OD）δ:0.86（3H,d.J＝6.0HZ）,1.14（3H,d.J
＝6.0Hz）,2.61（3H,s）,4.08（1H,d.J＝7.5Hz）,4.70
〜5.00（2,m）,6.93（2H,s）,7.10（1H,s）,7.32（10H,
s） （ｂ）Ｎ−メチル−Ｌ−スレオ−３−（3,4−ジヒドロ
キシフェニル）セリン イソプロピルエステル・シュウ
酸塩 NMR（D2O）δ:0.95（3H,d.J＝6.0HZ）,11.7（6H,d.J＝
6.0Hz）,2.74（3H,s）,4.19（1H,d.J＝7.5Hz）,4.65〜
5.25（3H,m）,6.89（3H,br.s） 実施例５ （ａ）Ｎ−メチル−Ｌ−スレオ−３−（3,4−ジベンジ
ルオキシフェニル）セリン ブチルエステル・シュウ酸
塩 mp136〜138℃（dec.） NMR（CD3OD）δ:0.84（3H,t.J＝6.0HZ）,0.95〜1.50（4
H,m）,2.63（3H,s）,3.95（2H,t.J＝6.0Hz）,5.08（1H,
d.J＝8.0Hz）5.08（2H,s）,5.11（2H,s）,6.94（2H,
s）,7.11（1H,S）,7.15〜7.50（10H,m） （ｂ）Ｎ−メチル−Ｌ−スレオ−３−（3,4−ジヒドロ
キシフェニル）セリン ブチルエステル・シュウ酸塩
《化合物Ｄ》 mp136〜138℃（dec.） NMR（CD3OD）δ:0.82（3H,t.J＝6.0HZ）,0.90〜1.60（4
H,m）,2.77（3H,s.）,3.80〜4.35（3H,m）,4.96（1H,d.
J＝8.0Hz）,6.75〜7.00（3H,m） 実施例６ （ａ）D,L−スレオ−３−（3,4−ジベンジルオキシフェ
ニル）セリン1.50gと炭酸カリウム1.94gをアセトン15ml
に懸濁し，氷冷撹拌下硫酸ジメチル1.94gを加えて15時
間室温で撹拌する。不溶物を濾去後アセトン10mlで洗浄
し，濾液と洗液を合わせた液に1N塩酸15mlを加えて室温
で４時間放置する。反応液をトルエン10mlで２回洗浄
後，水層を30℃以下で減圧濃縮してアセトンを留去す
る。残留液に酢酸エチルを加えて二層とし，次いで撹拌
下に炭酸カリウム水溶液を加えて弱アルカリ性とする。
酢酸エチル層を分取し，飽和食塩水で洗浄後減圧留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（メル
ク製シリカゲル60F254,CHC13:MeOH＝10:1で展開）で精
製すると,N−メチル−D,L−スレオ−３−（3,4−ジベン
ジルオキシフェニル）セリン メチルエステル1.15gが
油状物として得られる。
ルオキシフェニル）セリン エチルエステル・シュウ酸
塩 mp141〜143℃（dec.） NMR（CD3OD）δ:0.97（3H,t.J＝7.0Hz）,2.62（3H,s）,
4.01（2H,q.J＝7.0Hz）,4.08（1H,d.J＝8.0Hz）,6.96
（2H,s）,7.15（1H,s）,7.34（10H,s） （ｂ）Ｎ−メチル−Ｌ−スレオ−３−（3,4−ジヒドロ
キシフェニル）セリン エチルエステルト・シュウ酸塩
《化合物Ｂ》 NMR（CD3OD）δ:1.05（3H,t,J＝7.0Hz）,2.63（3H,s）,
4.01（1H,d.J＝8.0Hz）,4.09（2H,q.J＝7.0Hz）,4.88
（1H,d.J＝8.0Hz）,6.72（2H,s）,6.85（1H,s） 実施例３ （ａ）Ｎ−メチル−Ｌ−スレオ−３−（3,4−ジベンジ
ルオキシフェニル）セリン プロピルエステル・シュウ
酸塩 mp126〜128℃（dec.） NMR（CD3OD/DC1）δ:0.75（3H,t.J＝7.0Hz）,1.36（2H,
sex.J＝7.0Hz）,2.62（3H,s）,3.92（2H,t.J＝7.0Hz）,
4.11（1H,d.J＝7.0Hz）,4.92（1H,d.J＝7.0Hz）,5.05
（4H,s）,6.93（2H,s）,7.11（1H,s）,7.30（10H,s） （ｂ）Ｎ−メチル−Ｌ−スレオ−３−（3,4−ジヒドロ
キシフェニル）セリン プロピルエステル・シュウ酸塩
《化合物Ｃ》 NMR（D2O）δ:0.74（3H,t.J＝7.0HZ）,1.45（2H,sex.J
＝7Hz）,2.76（3H,s.）,4.12（2H,qJ＝7.0Hz）,4.21（1
H,d.J＝8.0Hz）,5.01（1H,d.J＝8.0Hz）,6.70〜7.10（3
H,m） 実施例４ （ａ）Ｎ−メチル−Ｌ−スレオ−３−（3,4−ジベンジ
ルオキシフェニル）セリン イソプロピルエステル・シ
ュウ酸塩 mp143〜145℃ NMR（CD3OD）δ:0.86（3H,d.J＝6.0HZ）,1.14（3H,d.J
＝6.0Hz）,2.61（3H,s）,4.08（1H,d.J＝7.5Hz）,4.70
〜5.00（2,m）,6.93（2H,s）,7.10（1H,s）,7.32（10H,
s） （ｂ）Ｎ−メチル−Ｌ−スレオ−３−（3,4−ジヒドロ
キシフェニル）セリン イソプロピルエステル・シュウ
酸塩 NMR（D2O）δ:0.95（3H,d.J＝6.0HZ）,11.7（6H,d.J＝
6.0Hz）,2.74（3H,s）,4.19（1H,d.J＝7.5Hz）,4.65〜
5.25（3H,m）,6.89（3H,br.s） 実施例５ （ａ）Ｎ−メチル−Ｌ−スレオ−３−（3,4−ジベンジ
ルオキシフェニル）セリン ブチルエステル・シュウ酸
塩 mp136〜138℃（dec.） NMR（CD3OD）δ:0.84（3H,t.J＝6.0HZ）,0.95〜1.50（4
H,m）,2.63（3H,s）,3.95（2H,t.J＝6.0Hz）,5.08（1H,
d.J＝8.0Hz）5.08（2H,s）,5.11（2H,s）,6.94（2H,
s）,7.11（1H,S）,7.15〜7.50（10H,m） （ｂ）Ｎ−メチル−Ｌ−スレオ−３−（3,4−ジヒドロ
キシフェニル）セリン ブチルエステル・シュウ酸塩
《化合物Ｄ》 mp136〜138℃（dec.） NMR（CD3OD）δ:0.82（3H,t.J＝6.0HZ）,0.90〜1.60（4
H,m）,2.77（3H,s.）,3.80〜4.35（3H,m）,4.96（1H,d.
J＝8.0Hz）,6.75〜7.00（3H,m） 実施例６ （ａ）D,L−スレオ−３−（3,4−ジベンジルオキシフェ
ニル）セリン1.50gと炭酸カリウム1.94gをアセトン15ml
に懸濁し，氷冷撹拌下硫酸ジメチル1.94gを加えて15時
間室温で撹拌する。不溶物を濾去後アセトン10mlで洗浄
し，濾液と洗液を合わせた液に1N塩酸15mlを加えて室温
で４時間放置する。反応液をトルエン10mlで２回洗浄
後，水層を30℃以下で減圧濃縮してアセトンを留去す
る。残留液に酢酸エチルを加えて二層とし，次いで撹拌
下に炭酸カリウム水溶液を加えて弱アルカリ性とする。
酢酸エチル層を分取し，飽和食塩水で洗浄後減圧留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（メル
ク製シリカゲル60F254,CHC13:MeOH＝10:1で展開）で精
製すると,N−メチル−D,L−スレオ−３−（3,4−ジベン
ジルオキシフェニル）セリン メチルエステル1.15gが
油状物として得られる。
NMR（CDC13）δ:2.31（3H,s）,2.78（2H,brs）,3.12（1
H,d.J＝Hz）,4.50（1H,d.J＝Hz）,5.13（4H,s）,6.60〜
7.70（13H,m） （ｂ）（ａ）で得られたエステル体0.5gを0.2％（W/V）
塩化水素−メタノール21.7mlに溶解し,10％パラジウム
−炭素0.1gを加えて３時間常圧接触還元する。触媒を濾
別後濾液を減圧濃縮し，残渣をイソプロピルエーテルで
処理すると,N−メチル−D,L−スレオ−３−（3,4−ジヒ
ドロキシフェニル）セリン メチルエステル・塩酸塩0.
22gが吸湿性の淡黄色結晶性粉末として得られる。
H,d.J＝Hz）,4.50（1H,d.J＝Hz）,5.13（4H,s）,6.60〜
7.70（13H,m） （ｂ）（ａ）で得られたエステル体0.5gを0.2％（W/V）
塩化水素−メタノール21.7mlに溶解し,10％パラジウム
−炭素0.1gを加えて３時間常圧接触還元する。触媒を濾
別後濾液を減圧濃縮し，残渣をイソプロピルエーテルで
処理すると,N−メチル−D,L−スレオ−３−（3,4−ジヒ
ドロキシフェニル）セリン メチルエステル・塩酸塩0.
22gが吸湿性の淡黄色結晶性粉末として得られる。
NMR（CD3OD）δ:2.63（3H,s）,3.60（3H,s）4.11（1H,
d.J＝6.0Hz）,4.97（1H,d.J＝6.0Hz）,6.50〜7.00（3H,
m） 実施例７ （ａ）Ｎ−メチル−Ｌ−スレオ−３−（3,4−ジベンジ
ルオキシフェニル）セリン1.00gを酢酸エチル30mlに懸
濁し，ジアゾメタンのエーテル溶液を加えて室温で10時
間撹拌する。反応液に10％（W/V）塩化水素−メタノー
ル溶液1mlを加えた後溶媒を留去し，残渣をアセトン−
エーテルから再結晶すると,N−メチル−Ｌ−スレオ−３
−（3,4−ジヒドロキシフェニル）セリン メチルエス
テル・塩酸塩1.03gが無色粒状晶,mp136〜138℃，（de
c.）として得られる。
d.J＝6.0Hz）,4.97（1H,d.J＝6.0Hz）,6.50〜7.00（3H,
m） 実施例７ （ａ）Ｎ−メチル−Ｌ−スレオ−３−（3,4−ジベンジ
ルオキシフェニル）セリン1.00gを酢酸エチル30mlに懸
濁し，ジアゾメタンのエーテル溶液を加えて室温で10時
間撹拌する。反応液に10％（W/V）塩化水素−メタノー
ル溶液1mlを加えた後溶媒を留去し，残渣をアセトン−
エーテルから再結晶すると,N−メチル−Ｌ−スレオ−３
−（3,4−ジヒドロキシフェニル）セリン メチルエス
テル・塩酸塩1.03gが無色粒状晶,mp136〜138℃，（de
c.）として得られる。
NMR（CD3OD）δ:2.58（3H,s）,3.54（3H,s）,4.09（1H,
d.J＝7.0Hz）,4.96（1H,d.J＝7.0Hz）,5.08（2H,s）,6.
84〜7.53（13H,m） （ｂ）上記で得られたエステル体0.65gをメタノール10m
lに溶解し,10％パラジウム−炭素0.07mgを加えて３時間
常圧接触還元する。触媒を濾別後濾液で減圧濃縮し，残
渣をイソプロピルエーテルで処理すると,N−メチル−Ｌ
−スレオ−３−（3,4−ジヒドロキシフエニル）セリン
メチルエステル・塩酸塩0.35gが吸湿性の淡黄結晶性
粉末として得られる。
d.J＝7.0Hz）,4.96（1H,d.J＝7.0Hz）,5.08（2H,s）,6.
84〜7.53（13H,m） （ｂ）上記で得られたエステル体0.65gをメタノール10m
lに溶解し,10％パラジウム−炭素0.07mgを加えて３時間
常圧接触還元する。触媒を濾別後濾液で減圧濃縮し，残
渣をイソプロピルエーテルで処理すると,N−メチル−Ｌ
−スレオ−３−（3,4−ジヒドロキシフエニル）セリン
メチルエステル・塩酸塩0.35gが吸湿性の淡黄結晶性
粉末として得られる。
NMR（CD3OD）δ:2.63（3H,s）,3.62（3H,s）,4.13（1H,
d,J＝6.5Hz）,4.97（1H,d,J＝6.5Hz）,6.75（2H,s）,6.
90（1H,s） 実施例８ （ａ）Ｎ−メチル−Ｌスレオ−３−（3,4−ジベンジル
オキシフェニル）セリン1.0gをメタノール20mlに懸濁
し，氷冷撹伴下塩化チオニル1.0mlを加えて室温で30分
間，続いて45〜50℃で５時間撹伴する。一夜室温に放置
後溶媒を減圧留去し，残渣を酢酸エチルに溶解後５％水
酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄する。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後乾燥剤を濾別し，溶媒を減圧
下に留去する。残渣をメタノール3mlに溶解後Ｌ−酒石
酸0.12gを加え，次いでエーテル10mlを加えて氷室に一
夜放置すると結晶が析出する。結晶を濾取し，エーテル
で洗浄後乾燥すると,N−メチル−Ｌ−スレオ−３−（3,
4−ジベンジルオキシフェニル）セリン メチルエステ
ル・Ｌ−酒石酸塩0.36gが無色針状晶,mp131〜133℃とし
て得られる。
d,J＝6.5Hz）,4.97（1H,d,J＝6.5Hz）,6.75（2H,s）,6.
90（1H,s） 実施例８ （ａ）Ｎ−メチル−Ｌスレオ−３−（3,4−ジベンジル
オキシフェニル）セリン1.0gをメタノール20mlに懸濁
し，氷冷撹伴下塩化チオニル1.0mlを加えて室温で30分
間，続いて45〜50℃で５時間撹伴する。一夜室温に放置
後溶媒を減圧留去し，残渣を酢酸エチルに溶解後５％水
酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄する。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後乾燥剤を濾別し，溶媒を減圧
下に留去する。残渣をメタノール3mlに溶解後Ｌ−酒石
酸0.12gを加え，次いでエーテル10mlを加えて氷室に一
夜放置すると結晶が析出する。結晶を濾取し，エーテル
で洗浄後乾燥すると,N−メチル−Ｌ−スレオ−３−（3,
4−ジベンジルオキシフェニル）セリン メチルエステ
ル・Ｌ−酒石酸塩0.36gが無色針状晶,mp131〜133℃とし
て得られる。
NMR（CD3OD）δ:1.58（3H,s）,3.46（3H,s）4.00（1H,
d.J＝8.0Hz）,4.39（2H,s）,5.04（2H,s）,5.06（2H,
s）,6.86（2H,s）,7.06（1H,s）,7.25（10H,br.s） （ｂ）上記で得られエステル体0.35gをメタノール20gに
溶解し,10％パラジウム−炭素触媒0.07gを加えて３時間
常圧接触還元する。触媒を濾別後濾液を減圧濃縮し，残
渣をエチルエーテルで処理すると結晶化する。生成物を
濾取し，エチルエーテルで洗浄後乾燥すると,N−メチル
−Ｌ−スレオ−３−（3,4−ジヒドロキシフェニル）セ
リン メチルエステル・Ｌ−酒石酸塩0.21gが無色結晶
性粉末として得られる。
d.J＝8.0Hz）,4.39（2H,s）,5.04（2H,s）,5.06（2H,
s）,6.86（2H,s）,7.06（1H,s）,7.25（10H,br.s） （ｂ）上記で得られエステル体0.35gをメタノール20gに
溶解し,10％パラジウム−炭素触媒0.07gを加えて３時間
常圧接触還元する。触媒を濾別後濾液を減圧濃縮し，残
渣をエチルエーテルで処理すると結晶化する。生成物を
濾取し，エチルエーテルで洗浄後乾燥すると,N−メチル
−Ｌ−スレオ−３−（3,4−ジヒドロキシフェニル）セ
リン メチルエステル・Ｌ−酒石酸塩0.21gが無色結晶
性粉末として得られる。
NMR（D2O）δ:2.67（3H,s）,3.68（3H,s）4.25（1H,d.J
＝6.0Hz）,4.46（2H,s）,5.06（1H,d.J＝6.0Hz）,6.86
（3H,brs） 実施例９ 実施例８でＬ−酒石酸に代えてｐ−トルエンスルホン酸
を使用し，他は，実施例８と同様な反応を行うと以下の
化合物が得られる。
＝6.0Hz）,4.46（2H,s）,5.06（1H,d.J＝6.0Hz）,6.86
（3H,brs） 実施例９ 実施例８でＬ−酒石酸に代えてｐ−トルエンスルホン酸
を使用し，他は，実施例８と同様な反応を行うと以下の
化合物が得られる。
（ａ）Ｎ−メチル−Ｌ−スレオ−３−（3,4−ジベンジ
ルオキシフェニル）セリン メチルエステル・ｐ−トル
エンスルホン酸塩 mp161〜163℃ NMR（CD3OD）δ:2.30（3H,s）,2.55（3H,s）4.08（1H,
d.J＝7.0Hz）,4.96（1H,d.J＝7.0Hz）,5.06（4H,s）,6.
89（2H,s）7.00〜7.50（12H,m）,7.64（2H,d.J＝7.0H
z） （ｂ）Ｎ−メチル−Ｌ−スレオ−３−（3,4−ジヒドロ
フェニル）セリン メチルエステル・ｐ−トルエンスル
ホン酸塩 NMR（CD3OD）δ:2.30（3H,s）,2.56（3H,s）3.59（3H,
s）,4.03（1H,d.J＝7.0Hz）,4.91（1H,d.J＝7.0Hz）,6.
67（2H,s）,6.81（1H,s）,7.11（2H,d.J＝7.0Hz）,7.62
（2H,d.J＝7.0Hz） 発明の効果 本発明化合物はレセルピンによる体温降下および眼瞼下
垂作用に対して抑制効果を示すことから，うつ病，パー
キンソン病あるいは老人性痴呆症の中枢神経系疾患の治
療および予防剤として有用である。
ルオキシフェニル）セリン メチルエステル・ｐ−トル
エンスルホン酸塩 mp161〜163℃ NMR（CD3OD）δ:2.30（3H,s）,2.55（3H,s）4.08（1H,
d.J＝7.0Hz）,4.96（1H,d.J＝7.0Hz）,5.06（4H,s）,6.
89（2H,s）7.00〜7.50（12H,m）,7.64（2H,d.J＝7.0H
z） （ｂ）Ｎ−メチル−Ｌ−スレオ−３−（3,4−ジヒドロ
フェニル）セリン メチルエステル・ｐ−トルエンスル
ホン酸塩 NMR（CD3OD）δ:2.30（3H,s）,2.56（3H,s）3.59（3H,
s）,4.03（1H,d.J＝7.0Hz）,4.91（1H,d.J＝7.0Hz）,6.
67（2H,s）,6.81（1H,s）,7.11（2H,d.J＝7.0Hz）,7.62
（2H,d.J＝7.0Hz） 発明の効果 本発明化合物はレセルピンによる体温降下および眼瞼下
垂作用に対して抑制効果を示すことから，うつ病，パー
キンソン病あるいは老人性痴呆症の中枢神経系疾患の治
療および予防剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 竹沢 弘 東京都八王子市絹ヶ丘１丁目63番６号 (72)発明者 佐々木 藤紀 愛知県岡崎市六名東町12丁目７番 コーポ 真朝203 審査官 一色 由美子 (56)参考文献 特開 昭59−112949（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−132935（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−112914（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−145148（ＪＰ，Ａ)
Claims (2)
- 【請求項１】一般式［Ｉ］ （式中Ｒは低級アルキル基を示す）で表わされるＮ−メ
チルフェニルセリン誘導体およびその医薬として許容し
得る塩。 - 【請求項２】一般式［Ｉ］ （式中Ｒは低級アルキル基を示す）で表わされるＮ−メ
チルフェニルセリン誘導体およびその医薬として許容し
得る塩を有効成分とする中枢神経系用剤。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60214993A JPH0788334B2 (ja) | 1985-09-30 | 1985-09-30 | Ｎ−メチルフエニルセリン誘導体 |
| EP86307456A EP0218440A3 (en) | 1985-09-30 | 1986-09-29 | N-methylphenylserine alkyl ester derivatives and uses thereof |
| US08/056,619 US5288898A (en) | 1985-09-30 | 1993-05-04 | N-methylphenylserine alkyl ester derivatives and uses thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60214993A JPH0788334B2 (ja) | 1985-09-30 | 1985-09-30 | Ｎ−メチルフエニルセリン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6277358A JPS6277358A (ja) | 1987-04-09 |
| JPH0788334B2 true JPH0788334B2 (ja) | 1995-09-27 |
Family
ID=16664922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60214993A Expired - Lifetime JPH0788334B2 (ja) | 1985-09-30 | 1985-09-30 | Ｎ−メチルフエニルセリン誘導体 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0218440A3 (ja) |
| JP (1) | JPH0788334B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5567724A (en) * | 1993-06-01 | 1996-10-22 | Cortex Pharmaceuticals, Inc. | Alkaline and acid phosphatase inhibitors in treatment of neurological disorders |
| CN108909463A (zh) * | 2007-05-10 | 2018-11-30 | 奥克兰联合服务有限公司 | 多电源电气车辆 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59112949A (ja) * | 1982-12-20 | 1984-06-29 | Microbial Chem Res Found | 新規なｌ−スレオ−アドレナリン酸 |
| JPS59112914A (ja) * | 1983-07-30 | 1984-06-29 | Microbial Chem Res Found | 抗パーキンソン薬 |
| JPS60132935A (ja) * | 1983-12-20 | 1985-07-16 | Sumitomo Chem Co Ltd | フエニルセリン誘導体及びその製造方法 |
| JPS61145148A (ja) * | 1984-12-19 | 1986-07-02 | Sumitomo Seiyaku Kk | フエニルセリン誘導体 |
-
1985
- 1985-09-30 JP JP60214993A patent/JPH0788334B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-09-29 EP EP86307456A patent/EP0218440A3/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0218440A3 (en) | 1988-01-13 |
| EP0218440A2 (en) | 1987-04-15 |
| JPS6277358A (ja) | 1987-04-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2012556C1 (ru) | Способ получения производных циклоалкилглутарамида или их фармацевтически приемлемых солей | |
| CS228119B2 (en) | Production of n2-arylsulphonyl-l-argininamides | |
| JPH10101565A (ja) | 胃腸血行障害を治療および予防するための医薬製剤を製造するためのベンズアゼピン−ｎ−酢酸誘導体の使用 | |
| EA001280B1 (ru) | Замещенные n-[(аминоиминометил или аминометил)фенил] пропиламиды | |
| KR100491633B1 (ko) | 3,4-디치환페닐에탄올아미노테트라린카르복실산아미드유도체 | |
| US4933354A (en) | 2-pyrrolidone-5-carboxylic acid compounds useful for the treatment of mental disorders | |
| EP0326106A2 (en) | Alkylene diamines | |
| US5288898A (en) | N-methylphenylserine alkyl ester derivatives and uses thereof | |
| FR2758329A1 (fr) | Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| WO1998039324A1 (en) | 2-peperazinone-1-acetic acid derivatives and their use | |
| JPH0788334B2 (ja) | Ｎ−メチルフエニルセリン誘導体 | |
| DE69414396T2 (de) | Acylphenylglycin-derivat und dieses als aktivbestandteil enthaltendes vorbeugungs -und heilmittel gegen durch erhöhte collagenaseaktivität verursachte krankheiten | |
| KR20240154590A (ko) | Lpa 수용체 활성과 연관된 상태를 치료하기 위한 화합물 및 조성물 | |
| GB2171997A (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives | |
| JPS61502468A (ja) | Ｎ−置換ブチルアミド誘導体 | |
| EP0384380B1 (en) | Novel peptide derivatives and their pharmaceutical use | |
| RU1836330C (ru) | Способ получени полигидроксибензилоксипропаноламинов | |
| WO1999052894A1 (fr) | Composes heterocycliques a base d'azote anti-agregation plaquettaire et leur utilisation medicale | |
| JP4044615B2 (ja) | フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体 | |
| JPS62114946A (ja) | フエニルセリンアミド誘導体およびそれを有効成分とする中枢神経系用剤 | |
| EP3064493A1 (en) | Crystalline forms of (r)-(2-(4-chlorophenyl)quinolin-4-yl)((s)-(piperidin-2-yl)methanol | |
| US5334602A (en) | Aryloxalkylamine derivatives and uses thereof | |
| JPH0597808A (ja) | ピペリジン誘導体およびこれを含有する抗不整脈薬 | |
| JP3121118B2 (ja) | 新規なベンジルコハク酸誘導体 | |
| RU2173146C2 (ru) | Производные полициклических алкалоидов как антагонисты nmda-рецептора |