JPH07502260A - 新規ロイコトリエン−ｂ↓４−アンタゴニスト、その製法及び医薬品としてのその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規ロイコトリエン−Ｂ４−アンタゴニスト、その製法及び医薬品としてのその 使用 本発明は、新規ロイコトリエン−Ｂ、−アンタゴニスト、その製法及び医薬品と してのその使用に関する。

ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ、）は、１９７９年、Ｂ。

サムエルシン（Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ）及び共同研究者によりアラキドン酸の代 謝物として発見された。生合成の際に、酵素５−リポキシゲナーゼにより、先ず 、中心の中間体としてロイコトリエンＡ、が形成され、次いでこれは、特異的ヒ ドロラーゼにより、ＬＴＢ、に変えられる。

ロイコトリエン　ｃ、（ＬＴＣ，１ ０イコトリエンの命名法は、次の論文から引用することができる： ａ）Ｂ、サムエルシン等、プロスタグランジンズ（Ｐｒ。

ｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　１９，６４５（１９８０）；１７，７８５（１９７９ ）。

ｂ）Ｃ，Ｎ、ゼルハン（Ｓｅｒｈａｎ）等、プロスタグランジンズ（Ｉ’ｒｏｓ ｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　３４，２０１（１９８７）。

ロイコトリエンＢ、の生理学的及び殊に病態生理学的重要性は、いくつかのより 新しい論文中にまとめられている二ａ　）　Ｔｈｅ　Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ 、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉ。

１ｏｇｙ　ｅｄｓ、Ｌ、Ｗ、ｃｈａｋｒｉｎ、Ｄ、Ｍ、Ｂａ１ｌｅｙ、Ａｃａｄ ｅ＋ｓｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　１９８４、ｂ　）　Ｊ、Ｗ、Ｇ１１ｌａｒｄ等、Ｄｒ ｕｇｓ　ｏｆ　Ｆｕｔｕｒｅ　１２，４５３（１９８７）、Ｃ）　Ｂ、Ｓａｍｕ ｅｌｓｓｏｎ等、５ｃｉｅｎｃｅ　２３７．１１７１（１９８７）。

ｄ　）　Ｃ，Ｗ、Ｐａｒｋｅｒ、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅ５ｅ ａｒｃｈ　１０，２７７（＋９８７＞、ここから、ＬＴＢ、は、白血球が感染し た組織中へと入り込む炎症疾患に関する重要な炎症媒体であることが分かる。

ＬＴＢ、により、血管壁への白血球の付着を引き起こすことが分かる。ＬＴＢ、 は、走化性に作用し、すなわち、上昇する濃度の勾配の方向へ向かっての白血球 の移動が起きる。更に、その走化性活性を基礎として、間接的に血管透過性が変 化し、その際、プロスタグランジンＥ！どの相乗作用が認められる。ＬＴＢ、は 、炎症、アレルギー及び免疫学的過程で、明らかに決定的な役割を有する。

ロイコトリエン及び殊にＬＴＢ、は、炎症過程（高まった血管透過性及び浮腫形 成、細胞浸透（Ｚｅｌｌｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）　）と共に、高まった皮膚 細胞の増殖及びかゆみ刺激が起きる皮膚疾患、例えば湿疹、紅斑、乾田、痒疹及 びにきびに関与している。病理学的に高まったロイコトリエン−濃度は、多くの 皮膚炎の発生に原因として関与しているか、又はこれは、皮膚炎の持続性とロイ コトリエンとの間に関係をなす、明かに高まったロイコトリエン濃度が、例えば 乾田又はアトピー性皮膚炎を有する患者の皮膚で測定された。

更に、ロイコトリエン及びＬＴＢ、は、殊に関節炎、慢性肺疾患（例えば喘息） 、鼻炎及び炎症性腸疾患において関与している。

ＬＴＢ、そのものに対するアンタゴニスト又はＬＴＢ、の合成に関与しているそ れぞれの酵素の阻害剤は、殊に炎症及びアレルギー反応を伴なって起きる疾病に 対して作用しつる６ 欧州特許（ＥＰ）第２７６０６４号明細書からは、ロイコトリエン−Ｄ４−及び ロイコトリエン−Ｂ、−アンタゴニスト特性を有するカルボキシベンゾールフェ ニルブロビオン酸構造を存する化合物が既に公知である。

天然ＬＴＢ、の作用を意外にも著しく拮抗する化合物が見つけられた。

本弁明は、式■・ ［式中、Ｘ１ＩＣ，〜Ｃ４−７Ｊｔ、：１キシｌ！−３（０）。

−（Ｃ＋〜Ｃ，）−アルキルを表わし、ｐはＯｌｌ又は２を表わし、Ｙは水素原 子又は基：　Ｃｏ−Ａ−ＣＯＲ２（ここで、Ａは鎖中にＣ−原子１〜６個を有す るアルキレン基を表わす）か又は基： を表わし、Ｒ１及びＲ１は、基０Ｈ１−ｏ−（Ｃ＋〜Ｃ，）−アルキル、−０− （Ｃ，〜Ｃ，）−シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ’−−Ｃ＋　。）−アリール、−０ −（’Ｃ＋〜Ｃ＋：）−アラルキル又は基：　Ｎ　Ｒｓ　Ｒ−を表わし、ここで 、Ｒ１は水素、（ｃ、〜Ｃ，）−アルキル、（Ｃ，〜Ｃ６）−シクロアルキル又 は（Ｃ，〜Ｃ＋ｉ）−アラルキルを表わし、かつＲ４は（Ｃ，−Ｃ，＞−アルキ ル、（Ｃｓ〜Ｃ３）−シクロアルキル又は（Ｃ，〜Ｃ１，）−アラルキＪしを表 わす］のロイコトリエン−Ｂ、−アンタゴニスト並びに生理学的に認容性の塩基 とのその塩及びシクロデキストリンクラスレートに関する。

０１〜ＣＩ−アルコキシ基としてのＸ、　Ｒ，及びＲ１は、次のものを表わす　 メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、インプロポキシ、ｎ−ブトキシ、Ｓ−ブ トキシ及びｔ−ブトキシ。

ｘの基ニーＳ　（０）　、　−（Ｃ＋　〜Ｃ，）　−フルキル中のＣ１〜Ｃ４ア ルキル基、基Ｒ３又は基Ｒ４としてのＣ６〜Ｃ，アルキル基は次のものであって よいエステル、エチル、ｎ−プロピル−イソプロピル、ｎ−ブチル、Ｓ−ブチル 、ｔ−ブチル。

Ｃ原子１〜６個を有するアルキレン基Ｙとしては、直鎖状又は分枝鎖状の、飽和 された基、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ヘキサ メチレン、ｌ−メチルトリメチレン、ｌ−メチル−テトラメチレン、１．１−ジ メチル−トリメチレン等がこれに該当する。

基　（Ｃ，〜Ｃ，）−シクロアルキル（Ｒ＋、Ｒ２、Ｒ１及びＲ４の）は次のも のであってよい・シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘ キシル。

Ｒ，及びＲ１の定義における基０６〜Ｃｌ０−アリールとして、フェニル、■− ナフチル、２−ナフチルがこれに８亥当する。

最後に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ９の定義における基：Ｃ１〜Ｃ１ｆｆ−アラル キルは、次の基を表わす：ペンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４− フェニルブチル、ｌ−メチル−３−フェニルプロピル、１−メチル−２−フェニ ル−エチル等。

塩形成のために、生理学的に認容性の塩を形成することで当業者に公知である無 機及び有機塩基は好適である０例えば、前記アルカリ金属ヒドロキシド、例えば 水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム、アルカリ土類金属ヒドロキシド、例えば 水酸化カルシウム、アンモニア、アミン、例えばエタノールアミン、ジェタノー ルアミン、トリエタ、ノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルフイン、トリ ス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン等が挙げられる。

シクロデキストリンクラスレートを得るために、式Ｉの化合物をα−１β１又は γ−シクロデキストリンと反応させる。β−シクロデキストリンクラスレートは 有利である。

更に、本発明は、自体公知の方法で、式■Ｉ：［式中、Ｙは前記のものを表わし 、Ｒ６は基：ｏＨ又はＣ○−ＣＨ，−ＣＯＯＲ，を表わし、コ、：テＲ，ｉ、ｔ 、Ｃ３〜Ｃ１−アルキル基を表わす］の化合物と、式ＩＩ置 ［式中、Ｘは前記のものを表わすコの化合物とを炭酸セシウム、炭酸リチウム又 は炭酸カリウムの存在下で反応させ、かつ場合によりエステル基をけん化するが 、カルボキシル基をエステル化するか、又は得られた式Ｉの酸を宥機又は無機塩 基又はシクロデキストリンと反応させる、式■のロイコトリエン−Ｂ、−アンタ ゴニストの製法に関する。

前記の方法（Ｉ　ｒ＋Ｉ　Ｉ　Ｉ＝＞Ｉ）を、有機溶剤、例えばジメチルホルム アミド中で、０〜１００℃の温度で、特に２０〜６０℃の温度で、撹拌下に５〜 ２４時間の間、炭酸セシウム、炭酸リチウム又は炭酸カリウムの存在下で実施し た。

カルボニル基Ａの還元は、特にホウ水素化ナトリウムを用いて、慣例の条件下で 行なう、得られたヒドロキシメチレン化合物は、所望に応じて、光学対本体に分 割することができる。

この反応に必要な式ＩＩ及び式■■■の化合物の製造は、例中もしくは参照例中 に記載した方法により行なう。

式■のエステルのけん化は、当業者に公知の方法により、例えば塩基性触媒を用 いて実施する。

個を有するＯ−アルキル基を表わす］の導入は、当業者に公知の方法により行な う、ｌ−カルボキシ−化合物を、例えばジアゾ炭化水素と、自体公知の方法で反 応させる。ジアゾ炭化水素を用いるエステル化は、例えば、不活性溶剤、特にジ エチルエーテル中のジアゾ炭化水素の溶液を、同じ又は他の不活性溶剤、例えば 塩化メチレン中のｌ−カルボキシ化合物と混合することにより行なう１反応終了 後１〜３０分内に、溶剤を除去し、かつエステルを慣例の方法で精製する。ジア ゾアルカンは、公知であるか、又は公知の方法により製造することができる［Ｏ ｒｇ、Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　Ｂｄ、８，３８９−３９４ル基を表わす］の導入は 、当業者に公知の方法により行なう０例えば、相当するアリールヒドロキシ化合 物を有するｌ−カルボキシ化合物と、ジシクロへキシルカルボジイミドとを、適 当な塩基、例えばピリジン、ＤＭＡＰ、トリエチルアミンの存在下で、不活性溶 剤中で反応させる。溶剤としては、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム 、酢酸エステル、テトラヒドロフラン、特にクロロホルムがこれに該当する９反 応を、−３０℃〜＋５０℃の間の温度で、特に１０℃で実施する。

Ｒ，がＣ０ＯＨ基を表わすようになる式ＩのＯイコトリエンーＢ、−アンタゴニ ストは、適当な量の相当する無機塩基を用いて、中和下に、塩に変えることがで きる１例えば、相当する酸を、化学量論量の塩基を含有する水中に溶解する際に 、水の蒸発後又は水と混合可能な溶剤、例えばアルコール又はアセトンの添加後 に、固体無機塩が得られる。

アミン塩を製造するために、ＬＴＢ、−酸を、例えば適当な溶剤、例えばエタノ ール、アセトン、ジエチルエーテル、アセトニトリル又はベンゼン中に溶かし、 かつ少なくとも化学凰論ｌのアミンをこの溶液に加える。その際、塩は、通常、 固体形で沈殿するか、又は溶剤の蒸発後に慣例の方法で単離する。

により行なう０式Ｔ　（Ｒ，＝ＯＨ）のカルボン酸を、先ず、３級アミン、例え ばトリエチルアミンの存在下で、クロロギ酸イソブチルエステルを用いて、混合 無水物に変える。混合無水物と、相当するアミンのアルカリ塩との反応又はアン モニアとの反応は、不活性溶剤又は溶剤混合物、例えばテトラヒドロフラン、ジ メトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸アミド中で、−３ ０℃〜＋６０℃の温度で、特にＯ℃〜３０℃で行なう。

出発物質として使用する式ＩＩの化合物は、例えば、公知の方法で、３−オキシ −２−カルボメトキシ−チオフェン（Ｎ、Ｆｉｅｓｓｅｌｍａｎｎ等、Ｃｈｅｍ ｉｓｃｈｅ　Ｂｅｒｉｃｈｔｅ　８７゜８４１（＋９５４））をし−ブチルジメ チルシリルクロリドを用いてシリル化し、かつ引き続くジイソブチルアルミニウ ムヒドリドを用いる還元により、式ＩＶの１級アルコールに変えることにより製 造されつる。

軟マンガン鉱を用いるＩＶ中の１級ヒドロキシ基の相当するアルデヒドへの酸化 及びホスホン酢酸トリアルキルエステルを用いるウィツテイヒ−ホーナー−オレ フィン化並びに引き続くテトラブチルアンモニウムフルオリドを用いるシリルエ ーテル分解、α、β−不飽和エステルのベンゾイル化及び水素化により、弐Ｖ。

のベンゾエートが得られた。

■のフリーデル−クラフッ−アシル化及び引き続くベンゾエートけん化により、 一般式ＩＩのアルコールがもたらされた。

式■の化合物は、抗炎症及び抗アレルギー的に作用する。従って、式Ｉの新規ロ イコトリエンＢ、−誘導体は、有用な薬剤学的作用物質である。弐Ｉの化合物は 、殊に１局所適用に好適である。それというのも、これは、所望の局所作用と不 所望な系の副作用との間に分離を有するからである。

式■の新規Ｂ１−アンタゴニストは、ガレヌス調剤学で慣例の助剤及び担持剤と 組み合わせて、接触性皮膚炎、様々な種類の湿疹、皮膚神経症、紅皮症、外陰掻 痒症（Ｐｒｕｒｉｔｉｓ　ｖｕｌｖａｅ　ｅｔ　ａｎｉ）、清さ鼻、エリテマト ーデス・クタネウス（Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｄｅｓ　ｃｕｔａｎｅｕｓ）、乾癖 、洗状扁平紅色苔１１（Ｌｉｃｈｅｎ　ｒｕｂｅｒ　ｐｌａｎｕｓ　ｅｔ　ｖｅ ｒｒｕｃｏｓｕｓ）及び同様の皮膚疾病のために好適である。

医薬品処方物の製造は、慣例の方法で、作用物質を、適当な添加物を用いて所望 の適用形、例えば溶液、ローション、軟膏、クリーム又は硬膏に変えることによ り行なわれる。

こうして処方された医薬品において、作用物質１度は、適用形に左右される。ロ ーション及び軟膏では、特に０．０００１〜１％の作用物質濃度が使用される従 って、新規化合物は、場合により、慣例の担持剤及び助剤と組み合わせて、気道 、例えば気管支のアレルギー疾病又は鼻炎の治療のために使用することができる 吸引剤を製造するためにも適当である。

更に、新規ロイコトリエン−Ｂ、−アンタゴニストは、特に作用物質を０．１− １００ｍｇを含有し、かつ経口適用されるカプセル、錠剤又は糖衣丸の形で、又 は用量単位当たり得に作用物質を１〜２．００ｍｇ含存し１かつ直腸適用される ＠濁液の形で、胃腸域のアレルギー疾病、例えば潰瘍性結腸炎及び結腸性肉芽腫 の治療のためにも適当である。

新規ロイコトリエン−Ｂ、−誘導体は、例えば、リポキシゲナーゼ阻害剤、シク ロオキシゲナーゼ阻害剤。

プロスタサイクリンアンタゴニスト、プロスタグランジンアンタゴニスト、トロ ンボキサンアンタゴニスト、ロイコトリエン−Ｄ４−アンタゴニスト、ロイコト リエン−Ｅ４−アンタゴニスト、ロイコトリエン−Ｆ、−アンタゴニスト、ホス ホジェステラーゼ阻害剤、カルシウムアンタゴニスト又はＰＡＦ−アンタゴニス トと組み合わせて使用することもできる。

次の実施例で、本発明方法を詳述する。

例１ ３−＋５−（３−メトキシカルボニルベンゾイル）−３−［６−（４−メトキシ フェニル’）−（５Ｅ）−５−へキセニルオキシ］−２−チェニル）−プロビオ ン酸メチルエステル ジメチルホルムアミド２．９ｍｌ中の３−　［５−（３−メトキシカルボニルベ ンゾイル）−３−ヒドロキシ−２−チェニル］−プロピオン酸メチルエステル４ ３０ｍｇ及び（ＩＥ）−６−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−１−ヘキ セン３３２ｍｇの溶液に、炭酸セシウム８０４ｍｇを加え、がっ懸濁液を室温で ２１時間撹拌した０反応混合物を濾過し、濾過残分をジクロロメタンで洗浄し、 濾液を濃縮し、かっ残分をシリカゲルで、ヘキサンを用いてクロマトグラフィー にかける１表題化合物５４２ｍｇが無色油状物として得られる。

ＩＲ（ＣＨＣＩＩ）：　２９４２．１７２３．１６７０．１６２８．１６０５． １４３５．１３７５．９９５゜９９３ｃｍ’。

前記表題化合物の出発物質を次のようにして製造する。

＋ａ） ２−ヒドロキシメチル−３−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）−チオフェ ン ジメチルホルムアミド１５ｍ１中の３−オキシ−２−カルボメトキシ−チオフェ ン（Ｈ，Ｆｉｅｓｓｅｌｎａｎｎ等、Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ　Ｂｅｒｉｃｈｔｅ　 ８７，８４１（＋９５４））　３　ｇの溶液に、０℃で、ｔ−ブチルジメチルシ リルクロリド４ｇ及びイミダゾール３．６ｇを加え、かつ２２℃で２２時間、ア ルゴン下に撹拌する。引き続き、エーテル５００ｍ１を用いて希釈し、ｌＯ％硫 酸３０ｍ１で浸出させ、かつ水で中和するまで洗浄する。硫酸マグネシウム上で 乾燥させ、真空下で蒸発させ、がっ残分をシリカゲルでのクロマトグラフィーに かけた。ヘキサン／エーテル（９２＋８）を用いて、２−カルボメトキシ−３− （１−ブチル−ジメチルシリルオキシ）−チオフェン５．４ｇが無色油状物とし て溶離される。

エステル基の還元のために、前記で製造したシリルエーテル１．１ｇをトルエン ２５ｍ１中に溶かし、−７０℃で、トルエン中のジイソブチルアルミニウムヒド リドの１．２モル溶液６．７ｍｌを滴加する。−７０℃で２５分間撹拌し、イン プロパツール２ｍｌを加え、３分間撹拌し、水３．３ｍｌを加え、２２℃で２時 間撹拌し、酢酸エステルを加え、濾過し、真空下に蒸発させる。その際、表題化 合物１．１ｇが無色油状物として得られる。

ＩＲ・３６００．３４５０．２９６０．２９３５．２８６０．１６０５．１５５ ５．１３９５．８４０．８２６ｃｍ−’。

１ｂ） ３−　（（３−ベンゾイルオキシ）−２−チェニル）−プロピオン酸−メチルエ ステル トルエン３ｍｌ中の例１ａにより製造されたアルコール４９０ｍｇの溶液に、２ ０分かかつて、軟マンガン鉱１．８ｇを加え、かつ２２℃で２．５時間撹拌する 。引き続き、濾過し、真空中で蒸発させ、かつ残分をシリカゲルでのクロマトグ ラフィーにかける。ヘキサン／エーテル（９＋１）を用いて、アルデヒド３９０ ｍｇが無色油状物として得られる。

ＩＲ：２９６０．２９３８．１６５０．１５３０．１４３５．１４１０．８３０ ｃｍ−’。

オレフィン化反応のために、０℃で、テトラヒドロフラン３．７ｍｌ中のホスホ ン酢酸トリメチルエステル３５２ｍｇからなる溶液を、テトラヒドロフラン６゜ ８ｍｌ中の水素化ナトリウム（鉱油中５５％の）７８ｍｇの懸濁液に漬加し、無 水塩化リチウム７６ｍ’Ｈに加え、かつ０℃で１０分間撹拌する。引き続き、テ トラヒドロフラン２．２ｍｌ中の前記で製造したアルデヒド３６０ｍｇの溶液を 滴加し、０℃で３時間撹拌し、かつ次いで酢酸を用いて中和する。エーテルを用 いて希釈し、水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発 させる。残分を、クロマトグラフィーにより精製する。

前記で製造したベンゾエート８．８ｇを酢酸エステル８０ｍ１中に溶かし、パラ ジウム（成上の１０％の）９００ｍｇを加え、かつオートクレーブ中で２２℃及 び圧力１０バールで３時間水素化する。引き続き、濾過し、かつ蒸発させる。残 分を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン／エーテル （７＋３）を用いて、表題化合物６．６５ｇが薄い黄色に染まフた油状物として 得られる。

ＩＲ：２９５８．１７３６．１６２５．１６０４．１２６３　ｃ　ｍ−’。

１ｃ） ３−　（５−（メトキシカルボニルベンゾイル）−３−ヒドロキシ−２−チェニ ル）−プロピオン酸メチルエステル ニトロメタン４．９ｍｌ中の例１ｂで製造されたベンゾエート４ｇ及びイソフタ ル酸モノメチルエステルクロリド４．１ｇの溶液に、０℃で、ニトロメタン中の 塩化アルミニウムの溶液（製造：ニトロメタン１０ｍ１中に塩化アルミニウムｌ ｏｇを溶かす）５．５ｍｌを滴加し、かつ０℃で２０分及び２２′Ｃで２時間撹 拌する。引き続き、氷水５０ｍ１上に注ぎ、エーテルと３回浸出させ、有機相を 亜炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空 中で蒸発させる。残分を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製する。

その際、エーテル／ヘキサン（１＋１）を用いて、ケトン１．８ｇが無色油状物 として得られる。

■Ｒ：２９６０．１７３６．１６４０．１６０２．１２６０ｃｍ−’。

ベンゾエート分離のために、メタノール２２ｍ１中の前記で製造したケトン１． １ｇの溶液に、無水炭酸カリウム１６８ｍｇを加え、２２℃で２．５時間、アル ゴン下に撹拌する。引き続き、５％硫酸を用いて酸性化し、エーテルで希釈し、 塩水を用いて中和するまで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中 で蒸発させる。残分をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかける。その際、エ ーテル／ヘキサン（１＋１）を用いて、表題化合物０．７ｇが黄色油状物として 得られる。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　３４２０　（幅広）、３１８０．２９６０．１７４０．１７ ２５．１６１０　ｃｍ−’。

例２ ３−　（５−（３−カルボキシベンゾイル）３−［６−（４−メトキシフェニル ）−（５Ｅ）−５−へキセニルオキシコー２−チェニル）−プロピオン酸メタノ ール３．１ｍｌ中の例１で製造したジエステル４　］　５５ｍの溶液に、水性ｉ ｎ水酸化カリウム溶液３．１ｍｌを加え、かつ２２℃で４時間撹拌する。引き続 き、１０％硫酸を用いてｐＨ２まで酸性化し、酢酸エステルを用いて抽出し、有 機相を塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、かつ真空中で蒸 発させる。残分を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製する。酢酸／ ヘキサンを用いて、表題化合物２．７４　ｍ　ｇが無色結晶として得られる（融 点１３３℃、酢酸／ヘキサンから再結晶させた）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　３４２０．２９５５．１７００．１６３８、　ｌ　６０５、 １５１０ｃｍ−’。

フロントベージの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／３８　 ＡＣＪ ＡＤＡ　９４５４−４Ｃ （７２）発明者　バイントル、ヨーゼフドイツ連邦共和国　Ｄ　−１０００ベル リン３８　アイテルーフリッツーシュトラーセ（７２）発明者　フレーリヒ、ヴ オルフガングドイツ連邦共和国　Ｄ　−１０００ベルリン３１　ヴエストフェー リッシェ　シュトラ−セロ２ Ｉ （７２）発明者　エケルト、ローランドドイツ連邦共和国　Ｄ　−１０００ベル リン２８　アム　フイーアルーテンベルク　４７（７２）発明者　ギーゼン、ク ラウディアドイツ連邦共和国　Ｄ−１０００ベルリン２０　ハーケンフェルダー 　シュトラーセ８ツェー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、ＸはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ 又は−Ｓ（０）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルを表わし、ｐは０、１又は２であ り、Ｙは水素原子又は基：ＣＯＡＣＯＲ２（ここで、Ａは鎖中にＣ原子１〜６個 を有するアルキレン基を表わす）又は基： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼を表 わし、Ｒ１及びＲ２は基：０Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ７ 〜Ｃ１２）−アラルキル又は基：ＮＲ３Ｒ４を表わし、Ｒ３及びＲ４は水素、（ Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル又は（Ｃ７〜Ｃ１２ ）−アラルキルを表わす］のロイコトリエン−Ｂ４−アンタゴニスト並びに生理 学的に認容性の塩基とのその塩、及びそのシクロチキストリンクラスレート。 ２式Ｉのロイコトリエン−Ｂ４−アンタゴニストの製法において、自体公知の方 法で、式Ｉ１：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｙは前記の ものを表わし、Ｒ５は基：ＯＨ又はＣＯＣＨ２−ＣＯＯＲ６を表わし、その際Ｒ ６は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基を表わす］の化合物と、式ＩＩＩ：▲数式、化学 式、表等があります▼ＩＩＩ［式中、Ｙは前記のものを表わす］の化合物とを、 炭酸セシウム、炭酸リチウム又は炭酸カリウムの存在下で反応させ、かつ場合に よりエステル基をけん化するか、カルボキシル基をエステル化するか、又は式Ｉ の得られた酸を有機又は無機塩基又はシクロデキストリンと反応させることを特 徴とする、式Ｉのロイコトリエン−Ｂ４−アンタゴニストの製法。 ３請求項１記載の化合物１種以上と慣例の助剤及び担持剤とからなる、医薬品。