JPH06503096A - マグネシウムの持続的放出のための治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 マグネシウムの持続的放出のための治療用組成物発明の分野 本発明はマグネシウム欠乏症の治療に関する。より詳細には、高いマグネシウム 含有量を有する治療用組成物に関し、組成物が含有するマグネシウムは徐々に、 そして持続的様式で腸内に放出される。

従来技術 Ｍｇ２４は多くの酵素系の活性化、とりわけ細胞エネルギの生産、炭水化物の代 謝およびタンパク質の代謝に含まれる酵素系の活性化に必須のイオンであること が知られている。

更にマグネシウムはミドコンデリアの完全性および機能化に必須であることも知 られている。

マグネシウムは神経鎮静剤であり、カルシウム拮抗薬のように心血管疾患系に対 して機能する。マグネシウムは骨の発育と鉱化のために必要である。マグネシウ ムは多くの抗ストレス過程に含まれており、抗アレルギー性、抗過敏性および抗 炎症性機能を有し、カテコールアミン分泌を減少させる。

マグネシウムは実質的に生体の全ての生理的機能に含まれているので、マグネシ ウム欠乏またはマグネシウムの僅かな欠乏は多数のさまざまな疾患の原因となる 。

−Ｓに、マグネシウムの推奨される一日当りの摂取量は、男性で６ｍｇ／ｋｇと 推定される。食習慣を考慮すれば、マグネシウムの習慣的摂取量は多くの場合に 、とりわけ開発途上国においては不適切であり、マグネシウムの補充の必要性が しばしば見出される。

胃潰瘍および胃炎の治療のための経口制酸組成物は、ＭｇＯまたはマグネジ１ク ム塩のようなマグネシウム化合物による皮膜形成手段を含むことが知られている 。これら組成物によって胃の中で放出されるＭｇｚ゛イオンは、腸管によるこの Ｍｇｌ＋イオンの吸収率よりも自然の経路によるＭｇ２゛イオンの排出率が極め て大きいので、腸においてほとんど吸収されず、Ｍｇｌ＋イオンが腸壁を経て血 流に流れるＭｇｚ″′イオンは多くはない。

従って、胃潰瘍および胃炎の治療のためのかかる経口制酸組成物は、マグネシウ ム欠乏またはマグネシウムの僅かな欠乏の克服に、そしてマグネシウムの習慣的 な日々の摂取量の補充に一般に不適切である。

更に、医薬の分野においては、経口投与された単一投与量中の活性成分について 、この活性成分が生体中において徐々に遅延されて、持続的に、および／または 連続的方法で放出されるようにするための技術的解決策が既に提案されている。

かかる薬剤形態の目的は、とりわけ、Ｐ、ＬＯＴＴＥＡＵによってＲ，Ｓｃｉ、 Ｔｅｃｈｎ、Ｐｈａｒｍ、、　５　（Ｎｏ、６）、　ｐ、３３５〜３３８（１９ ７６）において、および特許文献のＧＢ−＾１．５６８，８３７、ＩＪＳ−Ａ　 ３，７７３，９２０ＳＥＰ−Ａ　Ｏ，３３０，５３２、ＰＲ−Ａ　２．４３２， ３１３、ＰＲ−＾２．４５３．６４１およびＢＥ−Ａ　８Ｂ２．９１３において 論じられているが、活性成分の連続的かつ持続的摂取を可能にし、より効果的な 治療作用を達成し、そして薬剤の投与回数が著しく減少されるので患者の束縛を より少なくすることになる。

生体内でマグネシウムまたはマグネシウムイオンを徐々に、持続的に放出させる ことを達成するための、マグネシウムの高投与量の単一投与を可能にする薬学的 解決策については、未だ何の記述または提案もされていない。

発明の目的 本発明の一つの目的は、生体におけるマグネシウムの連続的摂取を可能にする新 規な技術的解決策を提供して、長時間にわたるより高い血中濃度によってマグネ シウムの細胞への供給を可能にすることにある。

本発明の他の目的は、摂取されたマグネシウムが尿中に極めて急速に失なわれる ことを防止することにある。

本発明の更に他の目的は、マグネシウム欠乏およびマグネシウムの僅かな欠乏の 問題に対する新規な技術的解決策を提供することにあり、この新規な解決策は、 マグネシウムの比較的高い割合いの摂取が、一方において、Ｎａ、　Ｋ、　Ｃａ およびＺｎのような他のミネラルとの平衡を乱すのではなく、また他方において 、特にＣａおよびＺｎのような他のミネラルの吸収との競合をもたらすものでも ない。

発明の主題 上記本発明の目的および下記する本発明の他の利点は、本発明によって推奨され る新規な技術的解決策によって達成される。

この新規な技術的解決策は、一方において、従来知られていた組成物よりも高い マグネシウム含有量を有し、他方において、腸内においてマグネシウムを徐々に 、かつ持続的に放出するための引き延ばし効果を有する遅延放出組成物を含む。

すなわち本発明によれば、マグネシウム欠乏に有用であり、含有されるマグネシ ウムが腸内において同化可能なＭｇ”の形状で徐々に、かつ連続的に放出されて 、男性における少なくとも６ｍｇ／ｋｇのマグネシウムの日々の摂取量が達成さ れる新規な治療用組成物が推奨される。

この組成物は、生理学的に許容される賦形剤と共に、下記（Ａ）および（Ｂ）か らなる混合物を含む。

（Ａ）　ＭｇＯ，ＭｇＣｂおよび式ＭｇＣｈ　ＨｎＨｚＯの塩化マグネシウム水 化物から成るマグネシウム源から導かれたマグネシウムの４〜１４重量部。ここ でｎは０よりも太きく、６よりも小さいか、または等しい整数または分数である 。

（Ｂ）Ｍｇ源がＭｇＯのときは６〜１３重量部の親水性ポリマー、またはＭｇ源 が、ＭｇＯ以外のときは、生理学的に許容される疎水性ポリマー、脂肪酸エステ ル、およびこれらの混合物から成る群から選ばれた疎水性物質の１０〜３０重量 部。上記混合物のＭｇ含有量は、この混合物重量の５〜６０重量％である。

本発明の他の特徴によれば、特にカルシウムおよび亜鉛のような他のミネラルの 吸収との実質的な競合を同時に避けながら、習慣的な日々のマグネシウム摂取を 達成するための方法が推奨され、この方法は、マグネシウム源を含み、かつ （ａ）高いマグネシウム含有量を有し、かつ（ｂ）該マグネシウム源から導かれ たＭ　ｇ　２　゛イオン腸内テ徐々に放出し、このＭｇｌ＋イオンの腸壁による 吸収率が自然的経路によるＭ　ｇ　Ｚ　”イオンの除去率よりも大きい組成物の 使用から成る。

発明の詳細な説明 本発明はＭｇＯ，ＭｇＣ１ｚおよびＭｇＣ１ｔ　・ｎＨｚＯから成る群から選ば れたマグネシウム源を用いて実施される。ここでｎはＯよりも大きく、６よりも 小さいか、または等しい整数または分数である。

他のマグネシウム源は、重量当り、より低いマグネシウム含有量を有するので適 切ではない。事実、他のマグネシウム源はＭｇＯおよびＭｇＣｈ・６Ｈ，０より も大きい分子量を有するので、治療上有効なマグネシウムの要求含有量を有する ためには他のマグネシウム源の量の増大が必要となり、固体薬剤の投与量が著し い多量となるので、薬剤の単一投与量の経口投与に困難が生ずるであろう。

塩化マグネシウムＭｇＣｌ□は極めて吸湿性なので、一般ニハ水化物の形、Ｍｇ Ｃ１ｚ　’　９／２ＨｚＯテ用いられ、ＭｇＣ１゜・６Ｈ２０が本発明に好適で ある水化物の中でとりわけ好ましいものである。

本発明による好ましいマグネシウム源はＭｇＯ，ＭｇＣｈ・９／２Ｈｚｏ、およ びこれらの混合物から成る。

本発明以前においては、塩化マグネシウムを含有する遅延放出形態は、この化合 物の吸湿性を考慮し、従って医薬製剤の不安定性の故に、知られていない。本発 明によれば、耐胃液性の被覆を有する水化物または非水化塩化マグネシウムの投 与が可能であり、この被覆によって塩化マグネシウムの胃への積極的作用が回避 される。

生理学的に許容される賦形剤と共に、上記した薬剤（Ａ）および（Ｂ）とから成 る混合物（１）は胃液に抵抗性のある被覆（特にフィルムタイプの）で被覆され る。本発明による混合物（１）自体が胃液に抵抗性があるか、または水化または 非水化塩化マグネシウムを含まない場合には、下記実施例１で説明するように、 耐胃液性被覆（２）を省略することができる。混合物（１）それ自体が胃液に抵 抗性がないか、または水化または非水化塩化マグネシウムを含む場合には、下記 実施例２で説明するように、耐胃液性被覆（３）が必要である。

従って、マグネシウム欠乏に有用であり、含有されるマグネシウムが確実に腸内 に放出されることを意図した本発明による治療用組成物は、下記を含む。

（１）生理学的に許容される賦形剤と共に、（Ａ）　ＭｇＯｌＭｇＣ１ｇおよび 弐ＭｇＣ１ｚ　・ｎＨ２Ｏの塩化マグネシウム水化物から成るマグネシウム源か ら導かれたマグネシウムの４〜１４重量部、ここでｎは０よりも大きく６よりも 小さいか、または等しい整数または分数、および （Ｂ）Ｍｇ源力（ＭｇＯであるとき、親水性ポリマーの６〜１３重量部、または Ｍｇ源がＭｇＯ以外であるとき、生理学的に許容される疎水性ポリマー、脂肪酸 エステルおよびこれらの混合物から成る群から選ばれた疎水性物質の１０〜３０ 重量部 から成る混合物。この混合物のＭｇ含有量は、この混合物重量の５〜６０重量％ 、およびもしも必要ならば、（２）胃液に抵抗性のある被覆。

本発明によれば、Ｍｇ源がＭｇＯの場合、混合物（１）は成分（Ｂ）　として、 セルロース系ポリマー、とりわけカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロ ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびこれら混合物から 成る群から選ばれた親水性ポリマーから好都合的には成る。

マグネシウム源がＭｇＣ１□の場合（および好ましくは塩化マグネシウムの分子 当り多くて水の６分子を含むＭｇＣ１，水化物）、混合物（１）の成分（Ｂ）は 、疎水性ポリマー、とりわけポリ塩化ビニルまたはエチルセルロース、一つ以上 のエステルから成る脂肪酸エステル成分から成るのが有利である。

特に、前記脂肪酸エステル成分がとりわけ８〜２４の炭素原子を有する少なくと も一つの脂肪酸残基および、とりわけグリセロールおよび／またはポリエチレン グリコール残基のようなポリオール残基の少なくとも一つから成るのが有利であ り、脂肪酸エステル成分はこれらエステル混合物であっても良い。

混合物（１）は他の成分を含むこともでき、これら成分の中で、ラフロースおよ びアルカリ金属およびアルカリ土類金属リン酸塩のような不活性充填剤の使用が 推奨される。

本発明を実施するための一つの特定の形態において、混合物（１）は賦形剤、成 分（Ａ）および成分（Ｂ）以外に、　（Ｃ）固体希釈剤として存在し、特にラク トース、アルカリ金属およびアルカリ土類金属リン酸塩、およびこれらの混合物 から成る群から選ばれた不活性充填剤の６〜１６重量部を含むのが好都合である 。

実際には、マグネシウム源がＭｇＯの場合には、前記不活性充填剤は好都合的に はラクトースであり、他方、マグネシウム源が水和されたＭｇＣ１ｚ　、とりわ けＭｇＣｈ９／２ｔｈｏの場合には、ラクトース、リン酸シカルシウムまたはこ れらの混合物が好都合である。

混合物（１）に混入されうる他の成分の中で、特に下記が挙げられる。　（ｉ） コロイド状シリカ、これは一方では充填剤として、他方では結合剤として用いら れる。　（ｉｉ）ポリビニルピロリドン、これは結合剤として用いられる。　（ ｉｉｉ）潤滑剤および（ｉｖ）たとえばＫＣＩ　、ビタミンＢ６および、もしも 必要ならばビタミンＣまたはビタミンへのような他の活性成分。

被覆（２）は、好都合的にはセルロースアセトフタレートおよびポリエチレング リコールの混合物から成るフィルムタイプの被覆である。

本発明の実施の最善の態様によれば、マグネシウム源を含む治療用組成物は錠剤 の形で提供され、混合物（１）が習慣的薬学的方法によって圧縮され、次いでも しも適切ならば、耐胃液性のある被覆（２）で被われる。

この最善の態様においては、本発明による組成物は一日当り一回の投与が好適で あり、使用したマグネシウム源に応じて、４０〜１４０ｍｇ　（好ましくは約５ ０〜約１２０ｗｉｇ）のマグネシウムを含むのが好都合である。

従って本発明による治療組成物は、マグネシウムが腸内において徐々に、かつ連 続的に放出されることを確実にし１、カルシうムや亜鉛のような他のミネラルの 吸収との競合を避け、腸内におけるｙ、ｇｇ＋イオンの放出の速度を考慮してい る。更に、この組成物は血漿のピークの後に血清中のマグネシウムが急速に低下 することなしに連続的なマグネシウム源を持つことを可能にしている。これは注 射によるマグネシウムの投与と対比され、注射では静脈内に注入されたＭｇの少 なくとも半分は自然の経路によって約１時間内に排出される。

ＭｇＯから成るマグネシウム源は、最少量で同化可能なマグネシウムの最大量を 提供する。

本発明の更に他の利点および特徴は、限定を意味するものではなく、説明のため に与えられる下記実施例の記述からより明らかに理解されるであろう。

実施例ｌ ＭｇＯ含有遅延放出錠剤。

単位あたり酸化マグネシウム２００ｍｇを含む錠剤（すなわち、投与量単位あた りＭｇの１２０ｍｇの摂取量）を製造した。この錠剤は重量で下記処方■を有す る。

処方ｌ ＭｇＯ３２％ ＭＣＩ　２４．５％ ピリドキシンハイドロクロライド　８％ラクトース　１４．８５％ ポリビニルピロリドン （”Ｐｏ１ｙｖｉｄｏｎｅ　Ｋ　２９−３２”）　２．４％ナトリウムカルボキ シメチルセルロース　１５．７％コロイド状シリカ　０．１５％ グリセロールベヘネート　２．４％ ラクトースのような固体希釈剤、ポリビニルピロリドンのような結合剤および６ ０°Ｃに水で希釈したエタノールのような湿潤剤を用いて、いわゆる湿式造粒法 によって顆粒を製造した。操作様式は下記のとおりである。

（ａ）活性剤（ＭｇＯ１ＫＣＩおよびピリドキシンハイドロクロライド）を最初 に０．４００ｍ−のメツシュ・サイズを有する篩を通し、次いで粉末ミキサー（ 立方体型混合機）で２０分混合した。

（ｂ）得られた混合物をパグミル（混和機）に導入し、湿潤液でしめらせた。

（Ｃ）工程（ｂ）で得られた塊りを、約：２＋ｏ＋のメツシュ・サイズを有する グリッドを備えた造粒機を用いて顆粒化した。

（ｄ）このようにして得られた湿った顆粒を５０〜７０°Ｃで、特に通風炉内で ６０℃で約４時間、または流動床乾燥器内で６０°Ｃで０．５時間乾燥した。

（ｅ）得られた乾燥顆粒を約ｌｌｌ１１または１．２　ｍｍのメツシュ・サイズ を有するグリッドを備えた顆粒機で分別した。

（ｆ）得られた顆粒を粉末混合器（特に立方体型）に導入し、セルロース系ポリ マー（ナトリウムカルボキシメチルセルロース）およびコロイド状シリカを加え た。これら導入物を２０分混合した。

次いでグリセロールベヘネートを加え（可塑剤として）、これら配合成分を更に ２０分混合した。

（ｇ）得られた混合物を、特に１２ｍｍの径および１１１の曲率半径を有する凹 面型を備えた錠剤化プレスによって圧縮した。

得られた錠剤は腸内においてマグネシウムを放出するのに完全に好適である。

実施例２ ＭｇＣ１ｚ・９／２Ｈ，０含有遅延放出錠剤。

単位当りＭｇＣ＋□・９／２Ｈ２０の３６３ｍｇ（すなわち、投与量単位当りＭ ｇの５０ｍｇの摂取量）を含有する錠剤を製造した。この錠剤は重量で下記の処 方■を有する。

処方■ ＭｇＣｌ□・９／２Ｈ２０４４，５％ ピリドキシン・、１ドロクロライド　３％ラクトース　１４．７８％ ポリ塩化ビニル　１８．４％ 無水コロイド状シリカ　０．９２％ 脂肪酸エステル　１８．４％ 錠剤は、塩化ビニル型のプラスチック化合物および脂肪酸エステル成分（グリセ ロールまたはポリエチレングリコールとの一種以上の脂肪酸エステル）を用い、 通常の相対湿度（たかだか５０〜６０％のＲＨ）を有する部屋において操作する 習慣的薬学的方法によって製造した。

操作様式は下記のとおりである。

（ａ）活性成分（ＭｇＣｈ　・９／２ＨｚＯおよびピリドキシンハイドロクロラ イド）を約０．４００ｍｍのメツシュ・サイズを有する篩を通した後に、ラクト ース、ポリ塩化ビニル、コロイド状シリカ、および脂肪酸エステル成分の一部分 と共に粉末混合器（特に立方体型）に導入した。これら配合成分を０．５時間混 合した。

（ｂ）得られた混合物を、特に径２２ｍｍを有する型を備えた錠剤圧縮器によっ て圧縮した。

（Ｃ）得られた錠剤を粉砕し、メツシュ・サイズ１ｍｓまたは１．２ｗａ＋を有 するグリッドを備えた顆粒器で分別した。

（ｄ）立方体型の混合器に、得られた顆粒を脂肪酸エステルの残部と共に供給し た。得られた混合物を０．５時間混合した。

（ｅ）得られた混合物を、径１２１および曲率半径１１ｍｎ＋を有する両凹型を 備えた錠剤圧縮器によって圧縮した。

（ｆ）得られた錠剤を次いで耐胃液性のフィルム形成性化合物（特にセルロース アセトフタレート形）および可塑剤（平均分子量４００のポリエチレングリコー ル）の溶液を用いてフィルム被覆した。

この溶液は、フィルム形成性化合物の重量に対して１．３５重量％の比率の可塑 剤重量のクロロホルム／エタノール混合物（約１７１容積比）溶液である。

この溶液を錠剤上に、被覆タービンによって、またはＡＣＥＬＡ　Ｃ０ＴＡまた はＧＬＡＴ’ｒ型のフィルム被覆装置内に分配し、分散し、錠剤当りフィルム形 成性成分の乾燥重量１５ｎ＋ｇを析出させた。

（ｇ）このようにして被覆された錠剤を、最終的に包装されるまで乾燥剤の袋を 備えた密封容器中に置いた。

実施例３ マグネシウムの放出速度の測定。

マグネシウムの生体外での放出速度を評価するための、下記技術はフランス薬局 方によって推奨されている。この技術は、酸化マグネシウム錠剤については、ｐ Ｈ１，３の緩衝剤処理された媒体中で、および水和された、または非水和の塩化 マグネシウム錠剤についてはｐＨ６，８の緩衝剤処理された媒体中で６Ｏｒｐｍ で回転する翼を用いる方法を含む。

結果を下記表１および表２にまとめた。これらの表は、各錠剤中に含まれた全マ グネシウム量に対する％で放出されたマグネシウムを示す。

表１は処方Ｉの錠剤による結果を示し、活性成分は実施例１による酸化マグネシ ウムである。

表２は処方■の錠剤による結果を示し、活性成分は実施例２による４、５分子の 水を有する水化塩化マグネシウムＭｇＣ１ｇ・９／２Ｈ２０である。

これら表１および表２に示された値はマグネシウムの投与における本発明による 組成物の値を明らかにしている。

実施例４ マグネシウムの放出速度が実施例２のそれに類似する被覆された錠剤を実施例２ に示した操作に従って得た。ただし、ラクトース（１４，７８重量％）を同一量 （１４，７８重量％）のリン酸シカルシウムに代えた。

実施例５ マグネシウムの放出速度が実施例２のそれに類似する被覆された錠剤を実施例２ に示した操作に従って得た。ただし、ラクトース（１４，７８重量％）をラクト ース（６，５３重量％）とリン酸シカルシウム（８，２０重量％）の混合物の同 一重量（１４，７８重量％）に代えた。

表１ 酸化マグネシウム錠剤の分解速度 （本頁以下余白） 表２ 生体外塩化マグネシウム錠剤の分解速度（本頁以下余白） 国際調査報告 ＦＲ９２００５３４ Ｓ＾　６１２３１

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．マグネシウム欠乏に有効であり、それが含有するマグネシウムが徐々に、か つ連続して同化可能なＭ２＋の形で腸内において確実に放出されて少なくとも６ ｍｇ／ｋｇの男性における一日当りのマグネシウム摂取量を達成することを意図 した治療用組成物であり、該組成物が生理学的に許容される賦形剤と共に下記（ Ａ）および（Ｂ）から成る混合物を含有する。 （Ａ）ＭｇＯ、ＭｇＣｌ２および式ＭｇＣｌ２・ｎＨ２Ｏの塩化マグネシウム水 化物から成るマグネシウム源から導かれたマグネシウムの４〜１４重量部。ここ でｎは０よりも大きく、６よりも小さいか、または６に等しい整数または分数で ある。 （Ｂ）Ｍｇ源がＭｇＯのときに、親水性ポリマーの６〜１３重量部、またはＭｇ 源がＭｇＯ以外の場合に、生理学的に許容される疎水性ポリマー、脂肪酸エステ ルおよびこれらの混合物から成る群から選ばれた疎水性物質の１０〜３０重量部 。 ただし、前記混合物におけるＭｇ含有量は、該混合物の重量の５〜６０重量％で ある。
2. ２．更に下記（Ｃ）を含む請求の範囲１記載の組成物。 （Ｃ）固体希釈剤として存在し、特にラクトース、アルカリ金属およびアルカリ 土類金属リン酸塩、およびこれらの混合物から成る群から選ばれた不活性充填剤 の６〜１６重量部。
3. ３．マグネシウム源がＭｇＯである請求の範囲１記載の組成物。
4. ４．マグネシウム源がＭｇＣｌ２・９／２Ｈ２Ｏである請求の範囲１記載の組成 物。
5. ５．成分（Ｂ）がセルロース系ポリマー、特にカルボキシセルスース、ヒドロキ シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびこれらの 混合物から成る群から選ばれた親水性ポリマーである請求の範囲１記載の組成物 。
6. ６．成分（Ｃ）がラクトース、リン酸ジカルシウムまたはこれらの混合物である 請求の範囲２記載の組成物。
7. ７．マグネシウム源（Ａ）、成分（Ｂ）、賦形剤、およびもし必要ならば成分（ Ｃ）から成る混合物（１）が、耐胃液性の被覆（２）で被覆されている請求の範 囲１または２記載の組成物。
8. ８．耐胃液性の前記被覆（２）がセルロースアセトフタレートおよびポリエチレ ングリコールの混合物から成る請求の範囲７記載の組成物。
9. ９．マグネシウム源（Ａ）、成分（Ｂ）、賦形剤、およびもし必要ならば成分（ Ｃ）から成る前記混合物（１）が、もし必要ならば耐胃液性の被覆（２）で被覆 されている請求の範囲１，２および７のいずれかに記載の組成物。
10. １０．単一の一日当りの投与量の投与のための単一形状で提供され、４０〜１４ ０Ｍｇ、好ましくは５０〜１２０ｍｇのマグネシウム量に相当するマグネシウム 源を含む請求の範囲１から９のいずれかに記載の組成物。
11. １１．特にカルシウムおよび亜鉛のような他のミネラルの吸収との実質的な競合 を同時に避けながら、マグネシウムの通常の一日の摂取量を達成する方法であり 、該方法がマグネシウム源を含み、かつ（ａ）高いマグネシウム含有量を有し、 （ｂ）腸内で該マグネシウム源から導かれたＭｇ２＋イオンを徐々に放出し、腸 壁による該Ｍｇ２＋イオンの吸収が自然経路による該Ｍｇ２＋イオンの除去率よ りも大きい、先行する前記請求の範囲のいずれか一つによる組成物を使用するこ とから成る。