JP2021167333A - 関節リウマチを治療するための組成物およびこれを用いる方法 - Google Patents

Abstract

【課題】関節リウマチに関連する症状を治療し、改善するための組成物および治療方法を提供する。
【解決手段】ヒトインターロイキン−６受容体（ｈＩＬ−６Ｒ）に特異的に結合する抗体またはこの抗原結合フラグメントと、疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）とを用い、関節リウマチの症状を治療し、改善する組成物および方法を提供する。
【選択図】なし

Description

本発明は、関節リウマチの治療処置の分野に関する。さらに具体的には、本発明は、関節リウマチを治療するために、疾患修飾抗リウマチ薬と組み合わせたインターロイキン−６受容体（ＩＬ−６Ｒ）アンタゴニスト、例えば、抗−ＩＬ−６Ｒ抗体の使用に関する。

北米および欧州では、成人の約０．５％から１％が関節リウマチ（ＲＡ）に罹患していると概算されている。ＲＡは、男性よりも女性が２倍多く罹患しており、この発生は、４０歳を超える女性で最も多い。

ＲＡは、持続性の滑膜炎、ならびに複数の関節での進行性の軟骨破壊および骨破壊を特徴とする。この疾患の特徴は、手や足の小さな関節が関与する特徴的な全身性多発性関節炎である。炎症過程は、他の臓器、特徴的には、骨髄（貧血症）、眼（強膜炎、上強膜炎）、肺（間質性肺炎、胸膜炎）、心臓（心膜炎）および皮膚（小結節、白血球破砕性血管炎）が標的となることもある。全身性炎症は、検査所見の異常、例えば、貧血症、赤血球沈降速度の亢進、フィブリノーゲンおよびＣ反応性タンパク（ＣＲＰ）の増加および倦怠感、体重減少、罹患した関節部分の筋萎縮といった臨床症状を特徴とする。ポリクローナル高力価リウマチ因子および抗環状シトルリン化ペプチド（抗−ＣＣＰ）抗体の存在が、免疫調節異常の証拠となる。ＲＡ患者の６５％から７０％が、関節破壊、障害および早世を引き起こす進行性疾患を患っていると概算された。

当分野において、ＲＡに関連する症状を改善するための改良された治療計画が必要である。

本開示は、関節リウマチを治療することが必要な被験者において、関節リウマチを治療する方法を提供する。この方法は、有効量のサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）ならびに、レフルノミド、スルファサラジンおよびヒドロキシクロロキンからなる群の１つを被験者に投与することを含む。特定の実施形態では、被験者は、ＴＮＦ−αアンタゴニストを投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている。具体的には、被験者は、ＴＮＦ−αアンタゴニストで少なくとも３ヶ月間治療されていたか、またはＴＮＦ−αアンタゴニストに不耐性であった。ＴＮＦ−αアンタゴニストは、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブまたはセルトリズマブがあり得た。他の実施形態では、被験者は、メトトレキサートを投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている。

サリルマブを１週間につき５０ｍｇから１５０ｍｇ、または２週間につき１００ｍｇから２００ｍｇ投与することができる。

特定の具体的な実施形態では、サリルマブとレフルノミドを被験者に投与する。レフルノミドは、経口投与することができる。レフルノミドを、被験者に１日につき１０ｍｇから２０ｍｇ投与することもできる。

他の具体的な実施形態では、サリルマブとスルファサラジンを被験者に投与する。スルファサラジンは、経口投与することができる。スルファサラジンを、被験者に１日につき
１０００ｍｇから３０００ｍｇ投与することもできる。

他の具体的な実施形態では、サリルマブとヒドロキシクロロキンを被験者に投与する。ヒドロキシクロロキンは、経口投与することができる。ヒドロキシクロロキンを、被験者に１日につき２００ｍｇから４００ｍｇ投与することもできる。

ある実施形態では、治療の結果として、被験者は、１２週間治療した後に米国リウマチ学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ）のコアセット疾患指数（ｃｏｒｅ ｓｅｔ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎｄｅｘ）で２０％または５０％の改善を達成する。他の実施形態では、治療の結果として、被験者は、２４週間治療した後の米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で２０％、５０％または７０％の改善を達成する。

ある実施形態では、治療の結果として、被験者は、治療前の被験者と比べて、１２週間治療した後に、低い疾患活動性スコアを達成する。疾患活動性スコアは、１２週目に２．６以下であり得る。疾患活動性スコアは、治療開始時から１２週間までの間に１．２より大きく低下させることができる。疾患活動性スコアは、１２週目に３．２以下であり得る。疾患活動性スコアは、治療開始時から１２週間までの間に０．６より大きく低下させることができる。疾患活動性スコアは、１２週目に５．１以下であり得る。

ある実施形態では、治療の結果として、被験者は、治療前の被験者と比べて、２４週間治療した後に、低い疾患活動性スコアを達成する。疾患活動性スコアは、２４週目に２．６以下であり得る。疾患活動性スコアは、治療開始時から２４週間までの間に１．２より大きく低下させることができる。疾患活動性スコアは、２４週目に３．２以下であり得る。疾患活動性スコアは、治療開始時から２４週間までの間に０．６より大きく低下させることができる。疾患活動性スコアは、２４週目に５．１以下であり得る。

本開示は、さらに、有効量のサリルマブおよびメトトレキサートを被験者に投与することを含み、被験者は、抗ＴＮＦ−α治療薬を投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている、関節リウマチを治療することが必要な被験者において関節リウマチを治療する方法を提供する。特定の実施形態では、被験者は、メトトレキサートを投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている。メトトレキサートを、被験者に１週間につき１０ｍｇから２５ｍｇ投与することができる。

特定の実施形態では、被験者は哺乳動物である。哺乳動物は、ヒトであり得る。特定の実施形態では、ヒトは、アジアまたは太平洋地域出身の個人の子孫である。アジアまたは太平洋地域出身の個人の子孫のヒトに、メトトレキサートを１週間につき６ｍｇから２５ｍｇ投与することができる。

特定の実施形態では、被験者は、ＴＮＦ−αアンタゴニストを投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている。具体的には、被験者は、ＴＮＦ−αアンタゴニストで少なくとも３ヶ月間治療されていたか、またはＴＮＦ−αアンタゴニストに不耐性であり得た。ＴＮＦ−αアンタゴニストは、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブまたはセルトリズマブがあり得た。他の実施形態では、被験者は、メトトレキサートを投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている。

サリルマブを１週間につき５０ｍｇから１５０ｍｇ、または２週間につき１００ｍｇから２００ｍｇ投与することができた。

ある実施形態では、治療の結果として、被験者は、１２週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で２０％または５０％の改善を達成する。他の実施形態では、治療の結果として、被験者は、２４週間治療した後の米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で２０％、５０％または７０％の改善を達成する。

ある実施形態では、治療の結果として、被験者は、治療前の被験者と比べて、１２週間治療した後に、低い疾患活動性スコアを達成する。疾患活動性スコアは、１２週目に２．６以下であり得る。疾患活動性スコアは、治療開始時から１２週間までの間に１．２より大きく低下させることができる。疾患活動性スコアは、１２週目に３．２以下であり得る。疾患活動性スコアは、治療開始時から１２週間までの間に０．６より大きく低下させることができる。疾患活動性スコアは、１２週目に５．１以下であり得る。

ある実施形態では、治療の結果として、被験者は、治療前の被験者と比べて、２４週間治療した後に、低い疾患活動性スコアを達成する。疾患活動性スコアは、２４週目に２．６以下であり得る。疾患活動性スコアは、治療開始時から２４週間までの間に１．２より大きく低下させることができる。疾患活動性スコアは、２４週目に３．２以下であり得る。疾患活動性スコアは、治療開始時から２４週間までの間に０．６より大きく低下させることができる。疾患活動性スコアは、２４週目に５．１以下であり得る。

本開示は、有効量のサリルマブならびに、レフルノミド、スルファサラジンおよびヒドロキシクロロキンからなる群の１つを含む医薬組成物も提供する。サリルマブは、投薬あたり５０ｍｇから１５０ｍｇ、または投薬あたり１００ｍｇから２００ｍｇになるように存在し得る。

特定の具体的な実施形態では、組成物は、サリルマブとレフルノミドを含む。レフルノミドは、経口投薬形態で存在し得る。レフルノミドは、組成物中に、投薬あたり１０ｍｇから２０ｍｇになるように存在していてもよい。

他の具体的な実施形態では、組成物は、サリルマブとスルファサラジンを含む。スルファサラジンは、経口投薬形態で存在し得る。スルファサラジンは、組成物中に、被験者に対して１日につき１０００ｍｇから３０００ｍｇになるように存在し得る。

他の具体的な実施形態では、組成物は、サリルマブとヒドロキシクロロキンを含む。ヒドロキシクロロキンは、経口投薬形態で存在し得る。ヒドロキシクロロキンは、組成物中に、被験者に対して１日につき２００ｍｇから４００ｍｇになるように存在し得る。

本発明の実施形態の例を以下に列挙する。

実施形態１：有効量のサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）ならびに、レフルノミド、スルファサラジンおよびヒドロキシクロロキンからなる群の１つを被験者に投与することを含む、関節リウマチを治療することが必要な被験者において関節リウマチを治療する方法。

実施形態２：被験者が、ＴＮＦ−αアンタゴニストを投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている、実施形態１の方法。

実施形態３：ＴＮＦ−αアンタゴニストが生物学的抗−ＴＮＦ−αアンタゴニストである、実施形態２の方法。

実施形態４：被験者が、ＴＮＦ−αアンタゴニストで少なくとも３ヶ月間治療された、
実施形態２または３の方法。

実施形態５：被験者がＴＮＦ−αアンタゴニストに不耐性であった、実施形態２または３の方法。

実施形態６：ＴＮＦ−αアンタゴニストが、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブおよびセルトリズマブからなる群から選択される、実施形態２または３の方法。

実施形態７：被験者が、メトトレキサートを投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている、実施形態２または３の方法。

実施形態８：サリルマブを１週間につき５０ｍｇから１５０ｍｇ投与する、実施形態１の方法。

実施形態９：サリルマブを２週間につき１００ｍｇから２００ｍｇ投与する、実施形態１の方法。

実施形態１０：サリルマブとレフルノミドを被験者に投与する、実施形態１の方法。

実施形態１１：レフルノミドを経口投与する、実施形態１０の方法。

実施形態１２：レフルノミドを被験者に１日につき１０ｍｇから２０ｍｇ投与する、実施形態１０の方法。

実施形態１３：サリルマブとスルファサラジンを被験者に投与する、実施形態１の方法。

実施形態１４：スルファサラジンを経口投与する、実施形態１３の方法。

実施形態１５：スルファサラジンを被験者に１日につき１０００ｍｇから３０００ｍｇ投与する、実施形態１３の方法。

実施形態１６：サリルマブとヒドロキシクロロキンを被験者に投与する、実施形態１の方法。

実施形態１７：ヒドロキシクロロキンを経口投与する、実施形態１６の方法。

実施形態１８：ヒドロキシクロロキンを被験者に１日につき２００ｍｇから４００ｍｇ投与する、実施形態１６の方法。

実施形態１９：被験者は、１２週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で２０％の改善を達成する、実施形態１から１８のいずれかの方法。

実施形態２０：被験者は、１２週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で５０％の改善を達成する、実施形態１から１８のいずれかの方法。

実施形態２１：被験者は、２４週間治療した後の米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で２０％の改善を達成する、実施形態１から１８のいずれかの方法。

実施形態２２：被験者は、２４週間治療した後の米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で５０％の改善を達成する、実施形態１から１８のいずれかの方法。

実施形態２３：被験者は、２４週間治療した後の米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で７０％の改善を達成する、実施形態１から１８のいずれかの方法。

実施形態２４：被験者は、治療前の被験者と比べて、１２週間治療した後に、低い疾患活動性スコアを達成する、実施形態１から１８のいずれかの方法。

実施形態２５：疾患活動性スコアが１２週目に２．６以下である、実施形態１から１８のいずれかの方法。

実施形態２６：疾患活動性スコアが、治療開始時から１２週間までの間に１．２より大きく低下する、実施形態１から１８のいずれかの方法。

実施形態２７：疾患活動性スコアが１２週目に３．２以下である、実施形態１から１８のいずれかの方法。

実施形態２８：疾患活動性スコアが、治療開始時から１２週間までの間に０．６より大きく低下する、実施形態１から１８のいずれかの方法。

実施形態２９：疾患活動性スコアが１２週目に５．１以下である、実施形態１から１８のいずれかの方法。

実施形態３０：被験者は、治療前の被験者と比べて、２４週間治療した後に、低い疾患活動性スコアを達成する、実施形態１から１８のいずれかの方法。

実施形態３１：疾患活動性スコアが２４週目に２．６以下である、実施形態１から１８のいずれかの方法。

実施形態３２：疾患活動性スコアが、治療開始時から２４週間までの間に１．２より大きく低下する、実施形態１から１８のいずれかの方法。

実施形態３３：疾患活動性スコアが２４週目に３．２以下である、実施形態１から１８のいずれかの方法。

実施形態３４：疾患活動性スコアが、治療開始時から２４週間までの間に０．６より大きく低下する、実施形態１から１８のいずれかの方法。

実施形態３５：疾患活動性スコアが２４週目に５．１以下である、実施形態１から１８のいずれかの方法。

実施形態３６：有効量のサリルマブおよびメトトレキサートを被験者に投与することを含み、被験者は、ＴＮＦ−αアンタゴニストを投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている、関節リウマチを治療することが必要な被験者において関節リウマチを治療する方法。

実施形態３７：被験者が、メトトレキサートを投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている、実施形態３６の方法。

実施形態３８：メトトレキサートを被験者に１週間につき１０ｍｇから２５ｍｇ投与する、実施形態３６の方法。

実施形態３９：被験者が哺乳動物である、実施形態３６の方法。

実施形態４０：哺乳動物がヒトである、実施形態３７の方法。

実施形態４１：ヒトは、アジアまたは太平洋地域出身の個人の子孫である、実施形態３８の方法。

実施形態４２：アジアまたは太平洋地域出身の個人の子孫であるヒトに、メトトレキサートを１週間につき６ｍｇから２５ｍｇ投与する、実施形態３９の方法。

実施形態４３：被験者が、ＴＮＦ−αアンタゴニストで少なくとも３ヶ月間治療された、実施形態３６の方法。

実施形態４４：被験者がＴＮＦ−αアンタゴニストに不耐性であった、実施形態３６の方法。

実施形態４５：ＴＮＦ−αアンタゴニストが生物学的抗−ＴＮＦ−αアンタゴニストである、実施形態３６から４４のいずれか１つの方法。

実施形態４６：ＴＮＦ−αアンタゴニストが、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブおよびセルトリズマブからなる群から選択される、実施形態４４の方法。

実施形態４７：サリルマブを１週間につき５０ｍｇから１５０ｍｇ投与する、実施形態３６の方法。

実施形態４８：サリルマブを２週間につき１００ｍｇから２００ｍｇ投与する、実施形態３６の方法。

実施形態４９：被験者は、１２週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で２０％の改善を達成する、実施形態３６から４８のいずれかの方法。

実施形態５０：被験者は、１２週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で５０％の改善を達成する、実施形態３６から４８のいずれかの方法。

実施形態５１：被験者は、２４週間治療した後の米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で２０％の改善を達成する、実施形態３６から４８のいずれかの方法。

実施形態５２：被験者は、２４週間治療した後の米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で５０％の改善を達成する、実施形態３６から４８のいずれかの方法。

実施形態５３：被験者は、２４週間治療した後の米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で７０％の改善を達成する、実施形態３６から４８のいずれかの方法。

実施形態５４：被験者は、治療前の被験者と比べて、１２週間治療した後に、低い疾患活動性スコアを達成する、実施形態３６から４８のいずれかの方法。

実施形態５５：疾患活動性スコアが１２週目に２．６以下である、実施形態３６から４８のいずれかの方法。

実施形態５６：疾患活動性スコアが、治療開始時から１２週間までの間に１．２より大きく低下する、実施形態３６から４８のいずれかの方法。

実施形態５７：疾患活動性スコアが１２週目に３．２以下である、実施形態３６から４８のいずれかの方法。

実施形態５８：疾患活動性スコアが、治療開始時から１２週間までの間に０．６より大きく低下する、実施形態３６から４８のいずれかの方法。

実施形態５９：疾患活動性スコアが１２週目に５．１以下である、実施形態３６から４８のいずれかの方法。

実施形態６０：被験者は、治療前の被験者と比べて、２４週間治療した後に、低い疾患活動性スコアを達成する、実施形態３６から４８のいずれかの方法。

実施形態６１：疾患活動性スコアが２４週目に２．６以下である、実施形態３６から４８のいずれかの方法。

実施形態６２：疾患活動性スコアが、治療開始時から２４週間までの間に１．２より大きく低下する、実施形態３６から４８のいずれかの方法。

実施形態６３：疾患活動性スコアが２４週目に３．２以下である、実施形態３４から４５のいずれかの方法。

実施形態６４：疾患活動性スコアが、治療開始時から２４週間までの間に０．６より大きく低下する、実施形態３４から４５のいずれかの方法。

実施形態６５：疾患活動性スコアが２４週目に５．１以下である、実施形態３４から４５のいずれかの方法。

実施形態６６：有効量のサリルマブならびに、レフルノミド、スルファサラジンおよびヒドロキシクロロキンからなる群の１つを含む医薬組成物。

実施例１の投薬量を示す。 実施例１のＡＣＲ２０応答を示す。 実施例１のＡＣＲ５０およびＡＣＲ７０応答を示す

本開示は、医薬組成物および関節リウマチ（ＲＡ）を治療し、ＲＡの少なくとも１つの症状を改善するために、これらの組成物を使用する方法を提供する。これらの組成物は、ヒトインターロイキン−６受容体（ｈｌＬ−６Ｒ）に特異的に結合する少なくとも１つの抗体と、少なくとも１つの疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）とを含む。

抗−ｈｌＬ−６Ｒ抗体
本開示は、ｈｌＬ−６Ｒに特異的に結合するヒト抗体またはこの抗原結合フラグメントを患者に投与することを含む方法を含む。本明細書で使用する場合、「ｈｌＬ−６Ｒ」と
いう用語は、ヒトインターロイキン−６（ＩＬ−６）に特異的に結合するヒトサイトカイン受容体を意味する。特定の実施形態では、患者に投与される抗体は、ｈｌＬ−６Ｒの細胞外ドメインに特異的に結合する。ｈｌＬ−６Ｒの細胞外ドメインは、配列番号１のアミノ酸配列で示される。

特に別途示されない限り、「抗体」という用語は、本明細書で使用する場合、２個の免疫グロブリン重鎖と２個の免疫グロブリン軽鎖を含む抗体分子（即ち、「全抗体分子」）およびこの抗原結合フラグメントを包含すると理解されるべきである。抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合フラグメント」などの用語は、本明細書で使用する場合、抗原と特異的に結合して複合体を形成する、任意の天然に存在するか、酵素によって得ることができるか、合成によるか、または遺伝子操作されたポリペプチドもしくは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合フラグメントは、タンパク質消化、または抗体可変領域および（場合により）定常領域をコードするＤＮＡの操作および発現を含む組み換え遺伝子操作技術のような任意の適切な標準技術を用い、例えば、全抗体分子から誘導されてもよい。このようなＤＮＡは既知であり、および／または、例えば、商業的な供給業者、ＤＮＡライブラリー（例えば、ファージ−抗体ライブラリー）から簡単に入手可能であるか、または合成することができる。ＤＮＡは、シークエンシングされてもよく、化学的に、または、例えば、１つ以上の可変領域および／または定常領域を整列させて適切な構造にするか、または、コドンを導入し、システイン残基を作成し、アミノ酸を変えるか、加えるか、または削除するなどの分子生物学技術を用いることによって操作されてもよい。

抗原結合フラグメントの非限定例としては、以下のものが挙げられる。（ｉ）Ｆａｂフラグメント；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２フラグメント；（ｉｉｉ）Ｆｄフラグメント；（ｉｖ）Ｆｖフラグメント；（ｖ）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂフラグメント；および（ｖｉｉ）抗体の超可変領域（例えば、単離された相補性決定領域（ＣＤＲ））を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位。他の操作された分子、例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディおよびミニボディも、本明細書で使用する場合、「抗原結合フラグメント」という表現の範囲内に包含される。

抗体の抗原結合フラグメントは、典型的には、少なくとも１つの可変領域を含むだろう。可変領域は、任意の大きさまたは任意のアミノ酸組成であってもよく、一般的に、１つ以上のフレームワーク配列に隣接する少なくとも１つのＣＤＲを含むか、またはフレーム内に少なくとも１つのＣＤＲを含むだろう。Ｖ_Ｌ領域に連結するＶ_Ｈ領域を有する抗原結合フラグメントでは、Ｖ_Ｈ領域およびＶ_Ｌ領域は、お互いに相対的に任意の適切な配置に位置し得る。例えば、可変領域は、ダイマーであってもよく、Ｖ_Ｈ−Ｖ_Ｈダイマー、Ｖ_Ｈ−Ｖ_ＬダイマーまたはＶ_Ｌ−Ｖ_Ｌダイマーを含んでいてもよい。または、抗体の抗原結合フラグメントは、モノマーのＶＨ領域またはＶＬ領域を含んでいてもよい。

特定の実施形態では、抗体の抗原結合フラグメントは、少なくとも１つの定常領域に共有結合した少なくとも１つの可変領域を含んでいてもよい。本発明の抗体の抗原結合フラグメントの中に発見され得る可変領域および定常領域の非限定的で例示的な構造としては、以下のものが挙げられる。（ｉ）Ｖ_Ｈ−Ｃ_Ｈ１；（ｉｉ）Ｖ_Ｈ−Ｃ_Ｈ２；（ｉｉｉ）Ｖ_Ｈ−Ｃ_Ｈ３；（ｉｖ）Ｖ_Ｈ−Ｃ_Ｈ１−Ｃ_Ｈ２；（Ｖ）Ｖ_Ｈ−Ｃ_Ｈ１−Ｃ_Ｈ２−Ｃ_Ｈ３；（ｖｉ）Ｖ_Ｈ−Ｃ_Ｈ２−Ｃ_Ｈ３；（ｖｉｉ）Ｖ_Ｈ−Ｃ_Ｌ；（ｖｉｉｉ）Ｖ_Ｌ−Ｃ_Ｈ１；（ｉｘ）Ｖ_Ｌ−Ｃ_Ｈ２；（ｘ）Ｖ_Ｌ−Ｃ_Ｈ３；（ｘｉ）Ｖ_Ｌ−Ｃ_Ｈ１−Ｃ_Ｈ２；（ｘｉｉ）Ｖ_Ｌ−Ｃ_Ｈ１−Ｃ_Ｈ２−Ｃ_Ｈ３；（ｘｉｉｉ）Ｖ_Ｌ−Ｃ_Ｈ２−Ｃ_Ｈ３；および（ｘｉｖ）Ｖ_Ｌ−Ｃ_Ｌ。上に列挙した例示的な任意の構造を含め、任意の構造の可変領域および定常領域では、可変領域および定常領域は、互いに直接連結していてもよく、またはヒンジ領域またはリンカー領域の全部または一部によって連結し得る。ヒンジ領域は、１つのポリペプチド分子中の隣接する可変領域および／または定常領域の間の可とう性結合または半可
とう性結合を生じる少なくとも２（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０またはこれより多く）のアミノ酸からなっていてもよい。さらに、本発明の抗体の抗原結合フラグメントは、お互いに非共有結合によって、および／または１つ以上のモノマーのＶ_ＨまたはＶ_Ｌ領域と（例えば、ジスルフィド結合によって）、上に列挙した任意の可変領域および定常領域の構造とのホモダイマーまたはヘテロダイマー（または他のマルチマー）を含んでいてもよい。

「特異的に結合する」という用語は、抗体またはこの抗原結合フラグメントが、生理学的条件で比較的安定な抗原との複合体を形成することを意味する。特異的な結合は、解離定数が少なくとも約１×１０^−６Ｍまたはもっと小さいことによって特徴づけることができる。他の実施形態では、解離定数は、少なくとも約１×１０^−７Ｍ、１×１０^−８Ｍ、または１×１０^−９Ｍである。２つの分子が特異的に結合するかどうかを決定する方法は、当分野で周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などが挙げられる。

全抗体分子を用いるとき、抗原結合フラグメントは、単一特異的または多特異的（例えば、二重特異性）であってもよい。抗体の多特異的な抗原結合フラグメントは、典型的には、少なくとも２つの異なる可変領域を含み、それぞれの可変領域は、別個の抗原に特異的に結合可能であるか、または同じ抗原の異なるエピトープに特異的に結合可能である。本明細書に開示する例示的な二重特異的な抗体フォーマットを含む、任意の多特異的な抗体フォーマットを、当分野で利用可能な通常の技術を用い、本発明の抗体の抗原結合フラグメントという観点で使用するように適合させてもよい。

具体的な実施形態では、本発明の方法で使用するための抗体または抗体フラグメントは、多特異的な抗体であってもよく、１つの標的ポリペプチドの異なるエピトープに特異的であってもよく、または、１つより多い標的ポリペプチドのエピトープに特異的な抗原結合領域を含んでいてもよい。本発明の観点で使用可能な例示的な二重特異的な抗体フォーマットは、第１の免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｃ_Ｈ３領域および第２のＩｇ Ｃ_Ｈ３領域の使用を含み、第１および第２のＩｇ Ｃ_Ｈ３領域は、少なくとも１つのアミノ酸によってお互いに異なり、少なくとも１つのアミノ酸の違いによって、アミノ酸の違いがない二重特異的な抗体と比較して、タンパク質Ａに対する二重特異的な抗体の結合が低下する。一実施形態では、第１のＩｇ Ｃ_Ｈ３領域は、タンパク質Ａに結合し、第２のＩｇ Ｃ_Ｈ３領域は、タンパク質Ａの結合を低下または消失させる変異、例えば、Ｈ９５Ｒ改変（ＩＭＧＴエクソン番号付けによる；ＥＵ番号付けによってＨ４３５Ｒ）を含む。第２のＣ_Ｈ３は、さらに、Ｙ９６Ｆ改変（ＩＭＧＴによる；ＥＵによればＹ４３６Ｆ）を含んでいてもよい。第２のＣ_Ｈ３の中に発見され得るさらなる改変としては、ｌｇＧ１抗体の場合には、Ｄ１６Ｅ、Ｌ１８Ｍ、Ｎ４４Ｓ、Ｋ５２Ｎ、Ｖ５７ＭおよびＶ８２Ｉ（ＩＭＧＴによる；ＥＵによれば、Ｄ３５６Ｅ、Ｌ３５８Ｍ、Ｎ３８４Ｓ、Ｋ３９２Ｎ、Ｖ３９７ＭおよびＶ４２２Ｉ）；ｌｇＧ２抗体の場合には、Ｎ４４Ｓ、Ｋ５２ＮおよびＶ８２Ｉ（ＩＭＧＴ；ＥＵによれば、Ｎ３８４Ｓ、Ｋ３９２ＮおよびＶ４２２Ｉ）；ならびにｌｇＧ４抗体の場合には、Ｑ１５Ｒ、Ｎ４４Ｓ、Ｋ５２Ｎ、Ｖ５７Ｍ、Ｒ６９Ｋ、Ｅ７９ＱおよびＶ８２Ｉ（ＩＭＧＴによる；ＥＵによれば、Ｑ３５５Ｒ、Ｎ３８４Ｓ、Ｋ３９２Ｎ、Ｖ３９７Ｍ、Ｒ４０９Ｋ、Ｅ４１９ＱおよびＶ４２２Ｉ）が挙げられる。上述の二重特異的な抗体フォーマットの変形は、本発明の範囲内であると想定される。

他の具体的な実施形態では、抗体はサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）である。サリルマブの重鎖可変領域は、以下に配列番号２として示される。

サリルマブの軽鎖可変領域は、以下に配列番号３として示される。

抗体を「中和する」または「ブロックする」は、本明細書で使用する場合、ｈｌＬ−６
Ｒに対する結合によってｈｌＬ−６の生体活性を阻害する抗体を指すことを意図している。ｈｌＬ−６の生体活性の阻害は、当分野で知られるｈｌＬ−６生体活性、例えば、ｈｌＬ−６によって誘発される細胞活性化およびｈｌＬ−６Ｒに対するｈｌＬ−６の結合のうち、１つ以上の指標を測定することによって評価することができる（以下の例を参照）。

本明細書に開示する全ヒト抗−ＩＬ−６Ｒ抗体は、対応する生殖細胞配列と比較して、重鎖および軽鎖の可変領域のフレームワークおよび／またはＣＤＲ領域に、１つ以上のアミノ酸の置換、挿入および／または欠失を含んでいてもよい。このような変異は、本明細書に開示するアミノ酸配列と、例えば、公共の抗体配列データベースから入手可能な生殖細胞配列とを比較することによって簡単に確認することができる。本発明は、本明細書に開示する任意のアミノ酸配列から誘導される抗体およびこの抗原結合フラグメントを含み、１つ以上のフレームワーク領域および／またはＣＤＲ領域の中の１つ以上のアミノ酸が、対応する生殖細胞残基または対応する生殖細胞残基の保存アミノ酸置換（天然または非天然）に復帰突然変異されている（このような配列の変化は、本明細書では、「生殖細胞復帰突然変異」と呼ばれる。）。当業者は、本明細書に開示する重鎖および軽鎖の可変領域の配列を用いて開始すると、１つ以上の個々の生殖細胞復帰突然変異またはこれらの組み合わせを含む多くの抗体および抗原結合フラグメントを簡単に製造することができる。特定の実施形態では、ＶＨ領域および／またはＶＬ領域内のすべてのフレームワーク残基および／またはＣＤＲ残基が、生殖細胞配列へと復帰突然変異される。他の実施形態では、特定の残基のみ、例えばＦＲ１の最初の８アミノ酸またはＦＲ４の最後の８アミノ酸の中にみられる変異した残基のみ、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２またはＣＤＲ３の中にみられる変異した残基のみが生殖細胞配列へと復帰突然変異される。さらに、本発明の抗体は、フレームワーク領域および／またはＣＤＲ領域内に２つ以上の生殖細胞復帰突然変異の任意の組み合わせを含んでいてもよく、即ち、特定の個々の残基が生殖細胞配列へと復帰突然変異される一方、生殖細胞配列とは異なる特定の他の残基は維持される。いったん得られたら、１つ以上の生殖細胞復帰突然変異を含む抗体および抗原結合フラグメントについて、例えば、改善された結合特異性、高められた結合アフィニティ、改善されたか、または高められたアンタゴニスト生体特性もしくはアゴニスト生体特性（場合によっては）、低下した免疫原性などの１つ以上の望ましい特性を簡単に試験することができる。この一般的な様式で得られる抗体および抗原結合フラグメントは、本発明に包含される。

「エピトープ」という用語は、パラトープとして知られる抗体分子の可変領域にある特異的な抗原結合部位と相互作用する抗原決定因子を指す。１つの抗原が、１つより多いエピトープを有し得る。エピトープは、立体構造であってもよく、または線形であってもよい。立体構造エピトープは、線形ポリペプチド鎖の異なるセグメントから、空間的に並列に並べられたアミノ酸によって作られる。線形エピトープは、ポリペプチド鎖中の隣接するアミノ酸残基によって作られるものである。特定の場合には、エピトープは、抗原の上に糖、ホスホリル基、またはスルホニル基の部分を含んでいてもよい。

抗−ｈｌＬ−６Ｒは、サリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）であってもよい。一実施形態では、サリルマブは、配列番号２の重鎖可変領域と配列番号３の軽鎖可変領域とを含む抗体であると定義される。

ＤＭＡＲＤ
疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）としては、メトトレキサート、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキンおよびレフルノミドが挙げられる。本開示の組成物および方法によれば、ＤＭＡＲＤを以下のように投与することができる。メトトレキサートを、経口または筋肉注射によって１週間につき１０ｍｇから２５ｍｇ投与することができる。別の実施形態では、アジア−太平洋地域出身の患者またはアジア−太平洋地域出身のヒトの子孫である患者に、メトトレキサートを、経口または筋肉注射によって１週間につき６ｍｇか
ら２５ｍｇ投与する。アジア−太平洋地域としては、台湾、韓国、マレーシア、フィリピン、タイおよびインドが挙げられる。特定の実施形態では、メトトレキサートを、１週につき６ｍｇから１２ｍｇ、１０ｍｇから１５ｍｇ、１５ｍｇから２０ｍｇおよび２０から２５ｍｇ投与する。他の実施形態では、メトトレキサートを、１週につき６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５ｍｇ投与する。レフルノミドを、経口で１日につき１０ｍｇから２０ｍｇ投与することができる。特定の実施形態では、レフルノミドを、１日につき１０ｍｇから１２ｍｇ、１２ｍｇから１５ｍｇ、１５ｍｇから１７ｍｇおよび１８ｍｇから２０ｍｇ投与することができる。他の実施形態では、レフルノミドを、１日につき１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍｇ投与する。スルファサラジンを、経口で１日につき１０００ｍｇから３０００ｍｇ投与することができる。特定の実施形態では、スルファサラジンを、１日につき１０００ｍｇから１４００ｍｇ、１４００ｍｇから１８００ｍｇ、１８００ｍｇから２２００ｍｇ、２２００ｍｇから２６００ｍｇおよび２６００ｍｇから３０００ｍｇ投与することができる。他の実施形態では、スルファサラジンを、１日につき１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００または３０００ｍｇ投与する。ヒドロキシクロロキンを、経口で１日につき２００ｍｇから４００ｍｇ投与することができる。特定の実施形態では、ヒドロキシクロロキンを、１日につき２００から２４０、２４０から２８０、２８０から３２０、３２０から３６０および３６０から４００投与することができる。他の実施形態では、ヒドロキシクロロキンを、１日につき２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０または４００ｍｇ投与することができる。

治療のための投与および製剤
本明細書に記載する方法は、治療に有効な量の抗−ｈｌＬ−６Ｒ抗体およびＤＭＡＲＤを患者に投与することを含む。本明細書で使用する場合、「治療に有効な量」という句は、関節リウマチに関連する１つ以上の症状を検出可能な程度まで改善するか、または関節リウマチの状態または症状を生じる背後にある病理学的機構と相関関係にある生物学的効果（例えば、特定のバイオマーカーの量の減少）を生じる抗−ｈｌＬ−６Ｒ抗体およびＤＭＡＲＤの投薬量を意味する。例えば、慢性疾患貧血症、発熱、鬱病、倦怠感、リウマチ小結節、血管炎、ニューロパシー、強膜炎、心膜炎、Ｆｅｌｔｙ症候群および／または関節破壊といった任意の症状または状態を改善する１つ以上のＤＭＡＲＤを含む抗−ｈｌＬ−６Ｒ抗体の投薬量は、「治療に有効な量」であるとされる。

検出可能な改善は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（ＡＣＲ）関節リウマチ分類基準を用いても検出することができる。例えば、ベースラインからの２０％の改善（ＡＣＲ２０）、５０％の改善（ＡＣＲ５０）または７０％の改善（ＡＣＲ７０）を用い、検出可能な改善を示すことができる。

疾患活動性スコア（ＤＡＳ２８）を使用し、検出可能な改善を示すことができる。ＤＡＳ２８は、２８関節に基づく圧痛関節数、２８関節に基づく関節腫脹数、全体的な健康評価およびＣ反応性タンパク（ＣＲＰ）レベルを測定することによって評価することができる炎症マーカーを合わせた複合的なスコアである。疾患応答は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｌｅａｇｕｅ ａｇａｉｎｓｔ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（ＥＵＬＡＲ）応答基準を用いてあらわすことができる。この基準による良好な応答は、ＤＡＳ２８スコアで１．２より大きい改善であり、現在のスコアが３．２以上である。中程度の応答は、ＤＡＳ２８スコアで０．６より大きく１．２以下の改善であり、現在のスコアが３．２以上である。応答なしは、ＤＡＳ２８スコアで０．６未満の改善であり、現在のスコアが５．１より大きい。ＤＡ
Ｓ２８寛解は、ＤＡＳ２８スコアが２．６未満である。

本発明の方法によれば、患者に投与される抗−ｈｌＬ−６Ｒ抗体の治療に有効な量は、患者の年齢および大きさ（例えば、体重または体表面積）および投与経路および当業者に周知の他の因子によって変わるだろう。特定の実施形態では、患者に投与される抗−ｈｌＬ−６Ｒ抗体の投薬量は、約１０ｍｇから約５００ｍｇである。例えば、本発明は、１週間につき約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２８５ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２９５ｍｇ、約３００、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、またはもっと多い抗−ｈｌＬ−６Ｒ抗体を患者に投与する方法を含む。

一実施形態では、ｈｌＬ−６Ｒ抗体を週につき１００ｍｇから１５０ｍｇ投与する。別の実施形態では、ｈｌＬ−６Ｒ抗体を２週間ごとに１００ｍｇから２００ｍｇ投与する。他の実施形態では、ｈｌＬ−６Ｒ抗体を週につき約１００ｍｇまたは約１５０ｍｇ投与する。他の実施形態では、ｈｌＬ−６Ｒ抗体を２週間ごとに約１００、１５０または２００ｍｇ投与する。

患者に投与される抗−ｈｌＬ−６Ｒ抗体の量は、患者の体重１キログラムあたり、抗体のミリグラムという単位であらわすことができる（即ち、ｍｇ／ｋｇ）。例えば、本発明の方法は、患者の体重あたり、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの１日投薬量で抗−ｈｌＬ−６Ｒ抗体を患者に投与することを含む。

本発明の方法は、特定の一連の時間にわたって、抗−ｈｌＬ−６Ｒ抗体を患者に複数回投薬によって投与することを含む。例えば、抗−ｈｌＬ−６Ｒ抗体を１日につき約１から５回、１週につき約１から５回、１ヶ月に約１から５回、または１年に約１から５回投与することができる。特定の実施形態では、本発明の方法は、第１の時間点で第１の投薬量の抗−ｈｌＬ−６Ｒ抗体を患者に投与した後、第２の時間点で少なくとも第２の投薬量の抗−ｈｌＬ−６Ｒ抗体を患者に投与することを含む。第１の投薬量および第２の投薬量は、特定の実施形態では、同じ量の抗−ｈｌＬ−６Ｒ抗体を含有し得る。例えば、第１の投薬量および第２の投薬量は、それぞれ、抗体を約１０ｍｇから約５００ｍｇ、約２０ｍｇから約３００ｍｇ、約１００ｍｇから約２００ｍｇ、または約１００ｍｇから約１５０ｍｇ含有し得る。第１の投薬と第２の投薬の間の時間は、約数時間から数週間であってもよい。例えば、第２の時間点（即ち、第２の投薬量を投与するときの時間）は、第１の時間点（即ち、第１の投薬量を投与するときの時間）から約１時間後から約７週間後であってもよい。本発明の特定の例示的な実施形態によれば、第２の時間点は、第１の時間点から、約１時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約２４時間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約２週間、約４週間、約６週間、約８週間、約１０週間、約１２週間、約１４週間たった後、またはもっと後でもよい。特定の実施形態では、第２の時間点は、約１週間または約２週間である。第３の投薬量およびその後の投薬量は、患者への一連の治療中に同様に投与されてもよい。

本発明は、抗−ＩＬ−６Ｒ抗体またはこの抗原結合フラグメントと、１つ以上のＤＭＡＲＤとを含む治療組成物を用いる方法を提供する。本発明の治療組成物は、適切な担体、賦形剤および改良された移動性、送達性、耐性などを与えるように製剤に組み込まれる他の薬剤とともに投与されるだろう。すべての医薬品化学に対して製剤的に知られている大量の適切な製剤を見出すことができる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ。これらの製剤としては、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質（カチオン性またはアニオン性）を含有するベシクル（例えば、ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標））、ＤＮＡ接合体、無水吸収ペースト、水中油および油中水のエマルション、エマルションカルボワックス（種々の分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲルおよびカルボワックスを含有する半固体混合物が挙げられる。また、Ｐｏｗｅｌｌら「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」、ＰＤＡ（１９９８）Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ
Ｔｅｃｈｎｏｌ ５２：２３８−３１１を参照。

投薬量は、投与される被験者の年齢および体重、標的疾患、状態、投与経路などによって変わるだろう。種々の送達系が知られており、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、受容体が介在するエンドサイトーシスを使用し、本発明の医薬組成物を投与することができる（例えば、Ｗｕら（１９８７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９−４４３２を参照）。導入方法としては、限定されないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、経鼻、硬膜外および経口経路が挙げられる。組成物を任意の簡便な経路によって、例えば、点滴またはボーラス注射によって、上皮または粘膜の内部を介する吸収（例えば、口腔粘膜、直腸および大腸の粘膜など）によって投与してもよく、他の生体活性のある薬剤と一緒に投与してもよい。全身または局所に投与することができる。ｈｌＬ−６Ｒ抗体を皮下投与してもよい。ＤＭＡＲＤは、経口または筋肉内から投与することができる。

医薬組成物は、ベシクル、特に、リポソームに入れて送達することもできる（Ｌａｎｇｅｒ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３を参照）。特定の状況では、医薬組成物を、例えば、ポンプまたはポリマー材料を用い、制御放出系で送達することができる。別の実施形態では、制御放出系を、組成物の標的の近くに配置することができ、これによって、全身投薬量の一部のみを必要とする。

注射可能な調製物は、静脈内、皮下、皮内および筋肉内の注射、局所注射、点滴などのための投薬形態を含んでいてもよい。これらの注射可能な調製物は、公的に知られている方法によって調製されてもよい。例えば、上述の抗体またはこの塩を、注射に通常用いられる滅菌水性媒体または油性媒体に溶解し、懸濁させ、または乳化することによって、注射可能な調製物を調製してもよい。注射のための水性媒体として、例えば、生理食塩水、糖および他の補助剤を含有する等張性溶液などが存在し、適切な可溶化剤、例えば、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート ８０、ＨＣＯ−５０（水素化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加物）］などと組み合わせて使用してもよい。油性媒体として、例えば、ゴマ油、大豆油などを使用し、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどのような可溶化剤と組み合わせて使用してもよい。このようにして調製した注射液を適切なアンプルに充填してもよい。

有利には、上述の経口用途または非経口用途のための医薬組成物を、活性成分の投薬量を合わせるのに適した単位投薬量になるような投薬形態に調製する。このような単位投薬量の投薬形態としては、例えば、錠剤、丸薬、カプセル、注射液（アンプル）、坐剤など
が挙げられる。含有されるＤＭＡＲＤの量は、一般的に、使用する特定のＤＭＡＲＤに依存して、経口単位投薬量で投薬形態あたり約５ｍｇから３０００ｍｇである。含有されるｈｌＬ−６Ｒ抗体の量は、一般的に、皮下投薬形態あたり約１００ｍｇから２００ｍｇである。

本明細書に開示する方法によれば、抗−ｈｌＬ−６Ｒ抗体（または抗体を含む医薬製剤）を、許容可能な任意のデバイスまたは機構を用いて、患者に投与することができる。例えば、注射器と針を用い、または再利用可能なペンおよび／またはオートインジェクター送達デバイスを用い、投与を行うことができる。本発明の方法は、抗−ｈｌＬ−６Ｒ抗体（またはこの抗体を含む医薬製剤）を投与するための多くの再利用可能なペンおよび／またはオートインジェクター送達デバイスの使用を含む。このようなデバイスの例としては、限定されないが、数例を挙げると、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ Ｍｕｍｆｏｒｄ，Ｉｎｃ．、ウッドストック、ＵＫ）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、バーグドルフ、スイス国）、ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．、インディアナポリス、ＩＮ）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、コペンハーゲン、デンマーク）、ＮＯＶＯＰＥＮ ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、コペンハーゲン、デンマーク）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、フランクリンレイクス、ＮＪ）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）およびＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ、フランクフルト、ドイツ）が挙げられる。本発明の医薬組成物の皮下送達での用途を有する使い捨てペンおよび／またはオートインジェクター送達デバイスの例としては、限定されないが、数例を挙げると、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）およびＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）Ａｕｔｏｉｎｊｅｃｔｏｒ（Ａｍｇｅｎ、サウザンドオークス、ＣＡ）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ、シュトゥットガルト、ドイツ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ、Ｌ．Ｐ．）およびｔｈｅ ＨＵＭＩＲＡ（商標）Ｐｅｎ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ、アボットパーク、ＩＬ）が挙げられる。

抗−ｈｌＬ−６Ｒ抗体（またはこの抗体を含む医薬製剤）を患者に送達するためのマイクロインフューザーの使用も本明細書で想定される。本明細書で使用する場合、「マイクロインフューザー」という用語は、大容積（例えば、約２．５ｍＬ以上まで）の治療製剤を長期間にわたって（例えば、約１０、１５、２０、２５、３０分以上）ゆっくりと投与するように設計された皮下送達デバイスを意味する。例えば、Ｕ．Ｓ．６，６２９，９４９；ＵＳ ６，６５９，９８２；およびＭｅｅｈａｎら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ４６：１０７−１１６（１９９６）を参照。マイクロインフューザーは、高濃度（例えば、約１００、１２５、１５０、１７５、２００ｍｇ／ｍＬ以上）および／または粘性溶液の中に含有される多量の投薬量の治療用タンパク質を送達するのに特に有用である。

組み合わせ療法
本発明は、関節リウマチの治療を必要とする患者に、少なくとも１つのさらなる治療薬剤と組み合わせて抗−ｈｌＬ−６Ｒ抗体を投与することを含む、関節リウマチを治療する方法を含む。本発明の方法を実施する際に、抗−ｈｌＬ−６Ｒ抗体と組み合わせて投与可能なさらなる治療薬剤の例としては、限定されないが、ＤＭＡＲＤおよびヒト被験者の関節リウマチを治療し、予防し、または改善することが知られている任意の他の化合物が挙げられる。本発明の方法という観点で抗−ｈｌＬ−６Ｒ抗体と組み合わせて投与可能なさらなる治療薬剤の具体的で非限定的な例としては、限定されないが、メトトレキサート、
スルファサラジン、ヒドロキシクロロキンおよびレフルノミドが挙げられる。本発明の方法では、さらなる治療薬剤を抗−ｈｌＬ−６Ｒ抗体と同時に、または連続して投与することができる。例えば、同時投与の場合、抗−ｈｌＬ−６Ｒ抗体と少なくとも１つのさらなる治療薬剤を両方とも含有する医薬製剤を製造することができる。本発明の方法を実施する際に抗−ｈｌＬ−６Ｒ抗体と組み合わせて投与されるさらなる治療薬剤の量は、当分野で既知で容易に利用可能な通常の方法を用いて簡単に決定することができる。

本発明の開示は、以下のいずれかを含む医薬組成物を提供する。

１００ｍｇから１５０ｍｇのサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）と、１０から２５ｍｇのメトトレキサートとを含む組成物。

１００ｍｇから２００ｍｇのサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）と、１０から２５ｍｇのメトトレキサートとを含む組成物。

１００ｍｇから１５０ｍｇのサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）と、６から２５ｍｇのメトトレキサートとを含む組成物。

１００ｍｇから２００ｍｇのサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）と、６から２５ｍｇのメトトレキサートとを含む組成物。

１００ｍｇから１５０ｍｇのサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）と、１０から２０ｍｇのレフルノミドとを含む組成物。

１００ｍｇから２００ｍｇのサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）と、１０から２０ｍｇのレフルノミドとを含む組成物。

１００ｍｇから１５０ｍｇのサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）と、１０００から３０００ｍｇのスルファサラジンとを含む組成物。

１００ｍｇから２００ｍｇのサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）と、１０００から３０００ｍｇのスルファサラジンとを含む組成物。

１００ｍｇから１５０ｍｇのサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）と、２００から４００ｍｇのヒドロキシクロロキンとを含む組成物。

１００ｍｇから２００ｍｇのサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）と、２００から４００ｍｇのヒドロキシクロロキンとを含む組成物。

本発明の開示は、以下のいずれかを含む、関節リウマチに関連する症状を改善する方法を提供する。

必要とする被験者に、１週につき１００ｍｇから１５０ｍｇのサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）と、１０から２５ｍｇのメトトレキサートとを投与することを含む方法。

必要とする被験者に、２週間ごとに１００ｍｇから２００ｍｇのサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）と、１週につき１０から２５ｍｇのメトトレキサートとを投与することを含む方法。

必要とする被験者に、１週につき１００ｍｇから１５０ｍｇのサリルマブ（ＳＡＲ１５
３１９１）と、６から２５ｍｇのメトトレキサートとを投与することを含む方法。

必要とする被験者に、２週間ごとに１００ｍｇから２００ｍｇのサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）と、１週間につき６から２５ｍｇのメトトレキサートとを投与することを含む方法。

必要とする被験者に、１週につき１００ｍｇから１５０ｍｇのサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）と、１日につき１０から２０ｍｇのレフルノミドトとを投与することを含む方法。

必要とする被験者に、２週間ごとに１００ｍｇから２００ｍｇのサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）と、１日につき１０から２０ｍｇのレフルノミドとを投与することを含む方法。

必要とする被験者に、１週につき１００ｍｇから１５０ｍｇのサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）と、１日につき１０００から３０００ｍｇのスルファサラジンとを投与することを含む方法。

必要とする被験者に、２週間ごとに１００ｍｇから２００ｍｇのサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）と、１日につき１０００から３０００ｍｇのスルファサラジンとを投与することを含む方法。

必要とする被験者に、１週につき１００ｍｇから１５０ｍｇのサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）と、１日につき２００から４００ｍｇのヒドロキシクロロキンとを投与することを含む方法。

必要とする被験者に、２週間ごとに１００ｍｇから２００ｍｇのサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）と、１日につき２００から４００ｍｇのヒドロキシクロロキンとを投与することを含む方法。

バイオマーカー
本開示は、ｈｌＬ−６Ｒに特異的に結合する治療に有効な量のヒト抗体またはこの抗体結合フラグメントと、治療に有効な量の１つ以上のＤＭＡＲＤとを、関節リウマチを治療することが必要な患者に投与することによって、投与後に、患者における１つ以上のＲＡに関連するバイオマーカーのレベルが変わる（例えば、場合により、増える、減るなど）、関節リウマチを治療する方法を含む。関連する態様では、本発明は、ｈｌＬ−６Ｒに特異的に結合する治療に有効な量のヒト抗体またはこの抗原結合フラグメントと、治療に有効な量の１つ以上のＤＭＡＲＤとを患者に投与することによる、患者におけるＲＡに関連するバイオマーカーを減らすための方法を含む。

ＲＡに関連するバイオマーカーの例としては、限定されないが、例えば、高感度Ｃ反応性タンパク（ｈｓＣＲＰ）、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）、血清ヘプシジン、インターロイキン−６（ＩＬ−６）およびヘモグロビン（Ｈｂ）が挙げられる。当業者によって理解されるように、ＲＡに関連するバイオマーカーの増加または減少は、投与前の患者で測定したバイオマーカーレベル（即ち、「ベースライン測定値」）に対し、抗−ＩＬ−６Ｒ抗体を投与した後の所定時間点に、患者で測定したバイオマーカーレベルを比較することによって決定することができる。バイオマーカーを測定することができる所定の時間点は、例えば、抗−ｈｌＬ−６Ｒ抗体を投与してから約４時間、８時間、１２時間、１日、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１５日間、２０日間、３５日間、４０日間以上経過後であってもよい。

本発明の特定の実施形態によれば、患者は、抗−ｈｌＬ−６Ｒ抗体を患者に投与した後に、ｈｓＣＲＰ、ＳＡＡ、ＥＳＲおよび／またはヘプシジンの１つ以上のレベルの減少を示し得る。例えば、抗−ｈｌＬ−６Ｒ抗体と、１つ以上のＤＭＡＲＤを週に１回投与して約１２週目に、患者は、以下の１つ以上を示し得る。（ｉ）ｈｓＣＲＰが約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはもっと大きく低下；（ｉｉ）ＳＡＡが、約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはもっと大きく低下；（ｉｉｉ）ＥＳＲが、約１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、またはもっと大きく低下；および／または（ｉｖ）ヘプシジンが、約３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、またはもっと大きく低下。

本発明の特定の他の実施形態によれば、患者は、抗−ｈｌＬ−６Ｒ抗体と１つ以上のＤＭＡＲＤを患者に投与した後に、ＨｂまたはＩＬ−６のうち１つ以上のレベルの増加を示し得る。例えば、抗−ｈｌＬ−６Ｒ抗体と、１つ以上のＤＭＡＲＤを週に１回投与して約１２週目に、患者は、以下の１つ以上を示し得る。（ｖ）Ｈｂが、約０．５％、１．０％、１．５％、２．０％、２．５％、３．０％、３．５％、４．０％、４．５％、５．０％、５．５％、６．０％、またはもっと大きく増加；および／または（ｖｉ）ＩＬ−６が、約１００％、１５０％、２００％、２５０％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、５５０％、６００％、６５０％、７００％、７５０％、８００％、またはもっと大きく増加。

本発明は、ある被験者が抗−ｈｌＬ−６Ｒ抗体の投与が有益であるような適切な患者であるかどうかを決定する方法を含む。例えば、ある個体が、抗−ｈｌＬ−６Ｒ抗体および／または１つ以上のＤＭＡＲＤを摂取する前に、疾患状態を知らせるＲＡに関連するバイオマーカーのレベルを示す場合、この個体は、抗−ｈｌＬ−６Ｒ抗体の投与が有益である適切な患者であると特定される。特定の例示的な実施形態によれば、ある個体は、この個体が以下の１つ以上を示す場合、抗−ｈｌＬ−６Ｒ／ＤＭＡＲＤ治療の良好な候補者であると特定してもよい。（ｉ）ｈｓＣＲＰのレベルが、約４ｍｇ／Ｌより大きい（例えば、約４．５ｍｇ／Ｌ、約５．０ｍｇ／Ｌ、約５．５ｍｇ／Ｌ、約６．０ｍｇ／Ｌ、約７．０ｍｇ／Ｌ、約１０．０ｍｇ／Ｌ、約１５．０ｍｇ／Ｌ、約２０．０ｍｇ／Ｌ、またはもっと大きい。）；（ｉｉ）ＳＡＡのレベルが約３８００ｎｇ／ｍＬより大きい（例えば、約４０００ｎｇ／ｍＬ、４５００ｎｇ／ｍＬ、約５０００ｎｇ／ｍＬ、約５５００ｎｇ／ｍＬ、約６０００ｎｇ／ｍＬ、約１０，０００ｎｇ／ｍＬ、約２０，０００ｎｇ／ｍＬ、約２５，０００ｎｇ／ｍＬ、約３０，０００ｎｇ／ｍＬ、約３５，０００ｎｇ／ｍＬ、約４０，０００ｎｇ／ｍＬ、約４５，０００ｎｇ／ｍＬ、またはもっと大きい。）；（ｉｉｉ）ＥＳＲが、約１５ｍｍ／ｈｒより大きい（例えば、約１６ｍｍ／ｈｒ、約１７ｍｍ／ｈｒ、約１８ｍｍ／ｈｒ、約１９ｍｍ／ｈｒ、約２０ｍｍ／ｈｒ、約２１ｍｍ／ｈｒ、約２２ｍｍ／ｈｒ、約２５ｍｍ／ｈｒ、約３０ｍｍ／ｈｒ、約３５ｍｍ／ｈｒ、約４０ｍｍ／ｈｒ、約４５ｍｍ／ｈｒ、約５０ｍｍ／ｈｒ、またはもっと大きい。）；および／または（ｉｖ）ヘプシジンのレベルが、約６０ｎｇ／ｍＬより大きい（例えば、約６２ｎｇ／ｍＬ、約６４ｎｇ／ｍＬ、約６８ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約７２ｎｇ／ｍＬ、約７４ｎｇ／ｍＬ、約７６ｎｇ／ｍＬ、約７８ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、約８２ｎｇ／ｍＬ、約８４ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、約１０５ｎｇ／ｍＬ、またはもっと大きい。）。さらなる基準、例えば、他のＲＡの臨床的な指標を、上述のＲＡに関連するいずれかのバイオマーカーと組み合わせて使用し、抗−ｈｌＬ−６Ｒ治療の適切な候補者として個体を特定してもよい。

患者集団
特定の実施形態では、本明細書に記載する方法および組成物を、特定の患者集団に投与する。これらの集合は、抗−ｈｌＬ−６Ｒ抗体と１つ以上のＤＭＡＲＤの組み合わせ以外の治療計画で関節リウマチをすでに治療された患者を含む。これらの治療計画は、抗−ＴＮＦ−α治療、例えば、生物学的抗−ＴＮＦ−α治療計画を含む。生物学的抗−ＴＮＦ−αアンタゴニストとしては、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブおよびセルトリズマブペゴールが挙げられる。これらの治療計画には、抗−ｈｌＬ−６Ｒ抗体が存在しない状態でのＤＭＡＲＤ治療も含まれる。

治療に使用するＤＭＡＲＤとしては、メトトレキサート、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキンおよびレフルノミドが挙げられる。ＤＭＡＲＤを単独で投与してもよく、または抗−ｈｌＬ−６Ｒ抗体ではない別の治療と組み合わせて投与してもよい。具体的な実施形態では、以前の治療計画は、メトトレキサートであった。別の実施形態では、抗−ｈｌＬ−６Ｒ抗体で治療される患者において、メトトレキサートを用いた治療を継続する。特定の実施形態では、患者は、抗−ＴＮＦ−α治療およびＤＭＡＲＤ治療の両方を以前投与されていた。治療は、任意の順序で、または同時に行ってもよい。特定の実施形態では、抗−ｈｌＬ−６Ｒ抗体と１つ以上のＤＭＡＲＤの組み合わせを摂取する前の２年以内に患者がこれらの治療を受けている。他の実施形態では、抗−ｈｌＬ−６Ｒ抗体と１つ以上のＤＭＡＲＤの組み合わせを摂取する前の１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０年以内に患者がこれらの治療を受けている。

特定の実施形態では、本明細書に記載する方法および組成物を、上述の１つ以上の治療計画を受けており、これらの治療が有効ではなかった特定の患者集団に投与する。本明細書で使用する場合、抗−ＴＮＦ−αおよびＤＭＡＲＤの投薬によって、関節リウマチに関連する１つ以上の症状の検出可能な改善がみられず、または、関節リウマチの状態または症状を生じる背後にある病理学的機構と相関関係にある生物学的効果（例えば、特定のバイオマーカーの量の減少）を生じないとき、治療は有効ではなかった。

別の例では、抗−ＴＮＦ−αの投薬によって、関節リウマチに関連する１つ以上の症状の検出可能な改善がみられず、または、関節リウマチの状態または症状を生じる背後にある病理学的機構と相関関係にある生物学的効果（例えば、特定のバイオマーカーの量の減少）を生じないとき、治療は有効ではなかった。

別の例では、抗−ｈｌＬ−６Ｒ抗体とＤＭＡＲＤの投薬によって、関節リウマチに関連する１つ以上の症状の検出可能な改善がみられず、または、関節リウマチの状態または症状を生じる背後にある病理学的機構と相関関係にある生物学的効果を生じないとき、治療は有効ではなかった。

特定の実施形態では、ＤＭＡＲＤを用いた有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている患者にサリルマブを投与する。本明細書で使用する場合、ＤＭＡＲＤを用いた治療は、治療後に患者が依然として「活動性疾患」を主張する場合、有効ではなかった。６８のうち少なくとも８の圧痛関節を示し、６６のうち６の関節腫脹を示し、高感度Ｃ反応性タンパク（ｈｓ−ＣＲＰ）＞１０ｍｇ／Ｌ（＞１．０ｍｇ／ｄＬ）を示すとき、患者は、活動性疾患を主張する。具体的な実施形態では、患者は、ＭＴＸを用いた有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている。このような例では、患者は、少なくとも１２週間、１０ｍｇから２５ｍｇ／週（または、投薬範囲が異なる場合、地域でのラベル付けの要求事項あたり）のＭＴＸを用いた継続的な治療を受けてもよく、最短で８週間、ＭＴＸの安定な投薬を受けてもよく、以下に定義されるような、中程度から重度の活動度があるＲＡが存在する。（ｉ）６８のうち少なくとも８の圧痛関節、６６のうち６の関節腫脹および（ｉｉ）高感度Ｃ反応性タンパク（ｈｓ−ＣＲＰ）＞１０ｍｇ／Ｌ（＞１．０ｍｇ／ｄＬ）。

例えば、以下のいずれかの症状または状態を改善しない治療は、有効ではないとされる。慢性疾患貧血症、発熱、鬱病、倦怠感、リウマチ小結節、血管炎、ニューロパシー、強膜炎、心膜炎、Ｆｅｌｔｙ症候群および／または関節破壊。

検出可能な改善は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（ＡＣＲ）関節リウマチ分類基準を用いても検出することができる。例えば、ベースラインからの２０％の改善（ＡＣＲ２０）、５０％の改善（ＡＣＲ５０）または７０％の改善（ＡＣＲ７０）を用い、検出可能な改善を示すことができる。

疾患活動性スコア（ＤＡＳ２８）を使用し、検出可能な改善を示すことができる。ＤＡＳ２８は、２８関節に基づく圧痛関節数、２８関節に基づく関節腫脹数、全体的な健康評価およびＣ反応性タンパク（ＣＲＰ）レベルを測定することによって評価することができる炎症マーカーを合わせた複合的なスコアである。疾患応答は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｌｅａｇｕｅ ａｇａｉｎｓｔ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（ＥＵＬＡＲ）応答基準を用いてあらわすことができる。この基準による良好な応答は、ＤＡＳ２８スコアで１．２より大きい改善であり、現在のスコアが３．２以上である。中程度の応答は、ＤＡＳ２８スコアで０．６より大きく１．２以下の改善であり、現在のスコアが３．２以上である。応答なしは、ＤＡＳ２８スコアで０．６未満の改善であり、現在のスコアが５．１より大きい。ＤＡＳ２８寛解は、ＤＡＳ２８スコアが２．６未満である。ＤＡＳ２８スコアの任意の要素での改善を測定することによって、検出可能な改善を示すこともできる。

［実施例１］
サリルマブとメトトレキサートの組み合わせは、メトトレキサート治療が有効ではない患者における関節リウマチの治療に有効である。

メトトレキサート（ＭＴＸ）に対する応答が不十分な関節リウマチ患者において、世界的、二重盲検、プラセボコントロールによる無作為試験を行った。この試験に参加した患者は、以下の基準を有していた。患者は、以下のように定義される活動性疾患にかかっている必要があった。６６のうち少なくとも６の関節腫脹および６８のうち少なくとも８の圧痛関節、ｈｓ−ＣＲＰ＞６ｍｇ／Ｌ。また、患者は、１０ｍｇから２５ｍｇ／週（またはアジア−太平洋地域の患者について、６ｍｇから２５ｍｇ／週）の１２週間のメトトレキサート（ＭＴＸ）を用いた継続的な治療を受けていることも必要であった。

この試験は、２つの部分を含む。試験の第１部（パートＡ）は、効能（徴候および症状の低減）および安全性に基づく２つの最良の投薬計画を選択することを目的とした１２週間の６種類の投薬範囲に及ぶ部分であった。試験の第２部（パートＢ）は、これらの２つの選択した投薬計画について、徴候および症状の低減、構造損傷の進行を抑制、物理的機能の改善および主な臨床反応の誘発に対する効能ならびに安全性を確認する５２週間の部分であった。

この試験が操作的につなぎ目のない設計であるという性質は、パートＢは、パートＡの結果に基づいて投薬量を選択するのを待つことなく、パートＡで最後の患者が無作為に分けられた直後に患者の試験を開始するという事実によるものである。このようにして、パートＢの患者は、登録時間に従って２種類の別個のコホートに属する。

投薬量選択の前にコホート１の患者を無作為に選び、これらの患者を６群に無作為に分ける（パートＡの１つとして）。投薬量選択の後、患者を、５２週の治験を継続する２つの選択した投薬量およびプラセボ計画に無作為に分けるが、他の３群に無作為に分けられ
た患者は、この試験を中断するが、非盲検試験での延長試験に参加することが提案される（ＬＴＳ１１２１０を参照）。

コホート２の患者を投薬量選択後に無作為に分け、これらの患者を、無作為に２つの選択した投薬量およびプラセボの３群に分けた。

パートＡ
診断、疾患活動性、この試験への適格性および併用治療の確認を確定するためにスクリーニング訪問時に患者を評価した。血液学的試験、化学物質プロフィール、脂質プロフィール、肝臓の酵素および急性相反応物質、ＨｂＡ１ｃ、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎、ならびに妊娠可能性がある女性には血清妊娠試験を含め、完全な試験および実験室での検査を行った。ＥＣＧ評価も行った。結核を除外するために、ＰＰＤ試験およびＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮと、胸部Ｘ線（直近の３ヶ月間に行われた陰性のＸ線書類が入手可能ではない場合）を行った。

適格性を確認した後、ＭＴＸ並行治療で週に１回皮下から与えられるＳＡＲ１５３１９１またはプラセボの６群を用いた、このインターナショナルマルチセンター、二重盲検、プラセボコントロール群並行で行われる１２週間の試験治療において、患者をバランスのとれた様式で無作為に分けた。投薬量を図１に示す。

試験の前に投与されていたとおりに、それぞれの患者にメトトレキサートを投与した。アジア−太平洋地域（台湾、韓国、マレーシア、フィリピン、タイおよびインド）の患者について、投薬量は、１０ｍｇから２５ｍｇ／週、または６ｍｇから２５ｍｇ／週であった。

１回目の訪問の間に、禁止されている薬物治療のリストを患者に思い出させ、ＭＴＸの毒性を防ぐために地域的な推奨によって葉酸を用いて試験を終了するまで、この現時点での安定な投薬量でＭＴＸの投薬を続けるべきであることについて注意を喚起した。ＩＭＰを調製し、自分で投与するように患者に練習させ、厳格に７日間あけて注射するように注意を喚起した。現場観察以外の場所で起こる投薬時間点で、ＳＡＲ１５３１９１は、患者自身によって、訓練された専門的な介護者によって、または訓練された専門家によって注射された。

患者は、２、４、６、８、１０および１２週目にさらに６回訪問した。主な効能スコアを計算し、安全性の態様の経過観察をするために、血液学的試験、化学物質プロフィール、脂質プロフィール、肝臓の酵素および急性相反応物質を含む効能評価ならびに実験室での検査をこの試験全体にわたって評価した。無作為な訪問および２、４、８および１２週目の訪問時に、ＡＣＲスコア（プライマリーエンドポイント）を計算するために、検査員とは別個の評価者によって、また、患者のデータによって、圧痛関節数および関節腫脹数に関する完全な関節試験を行った。盲検を維持するために、検査員、治験依頼者および患者は、試験中にＣＲＰおよび血清ＩＬ６のレベルがわからないようになっている。

体温をモニタリングすることによって部分的に評価される感染の可能性を含む有害事象の綿密なモニタリングを訪問時ごとに行った。特定の患者評価によって結核の存在を調べた（任意の徴候または症状、または活動的なＴＢとの接触について調査）。神経学的異常（病歴および身体検査）または自己免疫の素因（ＡＮＡ、ｄｓ−ＤＮＡ抗体）を、ベースラインおよび治療訪問終了時に検査した。

疾患応答または有害事象の予測となり得る潜在的なバイオマーカーを調べるために、試験中に特定の血液および尿のサンプルを採取した。これらのサンプルには、ＤＮＡのため
の１サンプル（患者が特定のインフォームドコンセント書面にサインした後に）と、ＲＮＡ発現プロフィール作成およびタンパク質バイオマーカー分析のための試験全体にわたって連続的に得た数種類のサンプルが含まれていた。ＳＡＲ１５３１９１に対する薬物動態パラメータおよび抗体のために、適切な時間点にサンプルも集めた。

完全な臨床的評価および実験室での評価を含む治療訪問が終了したときに、早い時期に中断した患者を評価した。これらの患者は、ＡＣＲスコアについて不応答者とした。

治療訪問終了時に、すべての患者について、治療後の経過観察のための訪問を完了するために日程を決めた。治療期間を終了した患者には、ＳＡＲ１５３１９１を用いた非盲検試験での長期間にわたる安全性延長試験に参加することが提案された。

結果
標準的なＲＡ治療であるメトトレキサート（ＭＴＸ）と組み合わせてサリルマブ（ＲＥＧＮ８８／ＳＡＲ１５３１９１）で治療したヒト患者は、ＭＴＸのみで治療した患者と比較して、中程度から重度の関節リウマチ（ＲＡ）の徴候および症状について顕著で臨床的に意味のある改善を達成した。国籍がさまざまな３０６人の患者について、投薬量を変え、複数群の二重盲検プラセボコントロールによる無作為試験を行い、ＭＴＸと組み合わせたサリルマブの５種類の異なる投薬量での計画と、プラセボおよびＭＴＸとを比較した。この試験のプライマリーエンドポイントは、１２週間後にＲＡ症状の少なくとも２０％の改善（ＡＣＲ２０）を達成した患者の割合であった。

ＭＴＸと組み合わせてサリルマブを摂取する患者において、投薬応答を観察した。１２週後のＡＣＲ２０応答は、プラセボおよびＭＴＸを受けた患者では４６．２％でみられたのに対し、最も低用量のサリルマブ投薬計画を受けた患者の４９．０％および最も高用量の投薬計画を受けた患者の７２．０％にみられた（ｐ＝０．０２、多重性を修正、最も高用量のサリルマブ投薬計画の場合）（図２）。実薬治療群でより頻繁に報告された最も一般的な有害事象（＞５％）は、感染（重篤ではない。）、好中球減少および肝臓機能試験の異常を含んでいた。有害事象の種類および頻度は、ＩＬ−６阻害についてすでに報告されている内容と一致していた。サリルマブ５治療群およびプラセボ群での重篤な有害事象の発生は、同等であった。

サリルマブは、ＡＣＲ ５０、ＡＣＲ ７０およびＤＡＳ ２８スコア、ＲＡ治験で用いられる臨床的な活動性のさらなる測定を含め、セカンダリーエンドポイントでもプラセボと比較して有意な利益を示した。さらに具体的には、
−１２週後のＡＣＲ５０応答は、プラセボおよびＭＴＸを受けた患者では１５％でみられたのに対し、最も低用量のサリルマブ投薬計画を受けた患者の２２％および最も高用量の投薬計画を受けた患者の３０％にみられた（図３）
−ＡＣＲ７０も、プラセボに対し、２００ｍｇ ｑ２ｗ群で有意に高かった。１２週後のＡＣＲ７０応答は、プラセボおよびＭＴＸを受けた患者では２％でみられたのに対し、最も高用量の投薬計画を受けた患者の１６％にみられた（図３）。

これらの結果は、サリルマブを用いてＩＬ−６Ｒをブロックすることが、ＲＡ疾患の症状を低減するための新しい抗炎症の有望な研究的治療の代表例であるという証拠を与えている。

パートＢ
診断、疾患活動性、この試験への適格性および併用治療の確認を確定するためにスクリーニング訪問時に患者を評価する。検査員は、患者が抗環状シトルリン化ペプチド抗体（ＣＣＰ）陽性もしくはリウマチ因子（ＲＦ）陽性であるか、または患者が、Ｘ線で確認さ
れた骨びらんを有するかを調べる。必要な場合、ＣＣＰおよびＲＦが両方とも陰性であり、Ｘ線がない患者について、中心部を再観察したスクリーニングＸ線を行い、さらに、これを試験のベースラインＸ線評価とする。

コホート１：投薬量選択前に無作為に分けた患者
パートＡで最後の患者を無作為に分けた直後に、長期間にわたる安全性延長試験の募集を開始する。適格性を確認した後、ＭＴＸ並行治療で週に１回皮下から与えられるＳＡＲ１５３１９１（５つの実薬投薬群）またはプラセボの６群を用いた、この国際的マルチセンター、二重盲検、プラセボコントロール群並行で行われる試験治療において、以前の生物学的使用および領域によって階層に分け、患者をバランスのとれた様式で無作為に分ける。

コホート１患者のすべての患者の訪問開始時に、検査員は、ＩＶＲＳリストを見て、患者がこの試験に依然として「適格」であること、即ち、患者が、選択されていない群に無作為に分けられたために中断すべきではないことを調べる。実際に、パートＡから重要な投薬計画が選択されたら、対応する群またはプラセボに無作為に分けられた患者のみが、この試験に依然として適格性があるとされ、合計で５２週間の試験を継続する。他の患者（選択されていない投薬計画に無作為に分けられた。）は、ＩＶＲＳに適格性がないとされる。検査員は、これらの患者に対し、患者を登録するときに利用可能な最も高用量の投薬計画でのＳＡＲ１５３１９１を用いた非盲検試験での延長試験に参加することを提案する。

最初の無作為化は、全患者にとって盲検状態のままである。

コホート２：投薬量選択後に無作為に分けた患者−重要な部分
１日目に、適格性を確認した後、ＭＴＸ並行治療で皮下から与えられるＳＡＲ１５３１９１（２つの重要な投薬計画）またはプラセボの３群を用いた、このインターナショナルマルチセンター、二重盲検、プラセボコントロール群並行で行われる試験において、以前の生物学的使用および領域によって階層に分け、患者をバランスのとれた様式で無作為に分ける。

両コホート：
いずれかのコホートにおいて、効能および安全性の評価ならびに実験室での試験について、患者を２週目、４週目、２８週目まで４週間ごと、次いで、５２週まで８週間ごとに評価する。

パートＡに記載したのと同じ手順をパートＢに適用する。これに加え、ベースライン、２４週目、５２週目に手と足の関節のＸ線評価を行う。任意の患者の情報を非特定化したレントゲン写真を、Ｓｈａｒｐスコア（関節破壊の特定的なスコアリングシステム）を計算するためにセントラルリーダに送る。健康経済評価、例えば、ＳＦ−３６も加える。

１６週目から、２回の連続した訪問で関節腫脹数（ＳＪＣ）または圧痛関節数（ＴＪＣ）のいずれかが、ベースラインからの改善が２０％未満であるとして定義される、効能がない患者、または検査員の判断に基づいて任意の他の明らかに効能がない患者は、救助治療群に移るときに利用可能な最も高用量の投薬量でのＳＡＲ１５３１９１を用いた非盲検試験で助けられることを提案され、計画に沿った訪問スケジュールに従って試験を継続する。実験室での分析用血液サンプルを、安全性の目的に切り替えた２週間後に採取する。これらの患者は、プライマリーエンドポイント（ＡＣＲ２０）で不応答者とされる。これらの患者は、試験に残り、すべての訪問を継続する。

選択した国において、７回目の訪問／１６週目またはこれ以降にパートＢの治療での効能基準を満たさない患者は、治療を永久的に中止し、非盲検の救助群に参加する適格性がない。その代わりに、この患者には、治療訪問が終了してから６週間後に、安全性を評価するために経過観察訪問がある。

早めに中止した任意の患者、または非盲検のＳＡＲ１５３１９１で早めに救助される任意の患者について、この前３週間以内にＸ線評価試験が行われていない限り、退薬または救助のときにさらなるＸ線評価を行う（Ｘ線曝露を避けるために、２回のＸ線評価の間に３ヶ月の期間を考えるべきである。）。

パートＢを終了する患者（非盲検の救助群の患者を含む。）は、登録時に最大用量の投薬計画での非盲検延長試験に登録することが提案される。すべての患者について、治療後の経過観察訪問を終了するための日程を決める。患者が、ＳＡＲ１５３１９１の非盲検の長期間にわたる延長試験に入ることを承諾し、適格性があると確認された場合、治療後の経過観察訪問は終了しない。

［実施例２］
サリルマブとＤＭＡＲＤの組み合わせは、ＴＮＦ−αアンタゴニスト治療およびメトトレキサート治療が有効ではない患者における関節リウマチの治療に有効である。

メトトレキサート（ＭＴＸ）および少なくとも１つのＴＮＦ−αアンタゴニストに対する応答が不十分な関節リウマチ患者において、世界的、二重盲検、プラセボコントロールによる無作為試験を行った。この試験に参加した患者は、以下の基準を有していた。検査員の意見では、患者は、直近２年間に少なくとも３ヶ月間治療した後に、少なくとも１つのＴＮＦ−αアンタゴニストに対して不十分な応答を有していたか、または、患者は、少なくとも１つのＴＮＦ−αアンタゴニストに不耐性であり、中止された。ＴＮＦ−αアンタゴニストには、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブおよび／またはセルトリズマブペゴールが含まれていた。患者は、以下のように定義される活動性疾患にかかっている必要があった。６６のうち少なくとも６の関節腫脹、６８のうち少なくとも８の圧痛関節、ｈｓ−ＣＲＰ≧８ｍｇ／Ｌ。患者には、ベースラインの前に少なくとも１２週間、ＤＭＡＲＤまたはＤＭＡＲＤの組み合わせを用いた継続的な治療が行われており、スクリーニングの前に少なくとも６週間、安定な投薬が行われていることも必要であった。これらのＤＭＡＲＤは、メトトレキサート（ＭＴＸ）を１０ｍｇから２５ｍｇ／週（またはアジア−太平洋地域の患者の場合、６ｍｇから２５ｍｇ／週）；レフルノミド（ＬＥＦ）を１日につき１０ｍｇから２０ｍｇ；スルファサラジン（ＳＳＺ）を１日につき１０００ｍｇから３０００ｍｇ；またはヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）を１日につき２００ｍｇから４００ｍｇ含んでいた。

皮下投与は、腹部または大腿部で行う。それぞれの投薬は、１回の注射での自己投薬である（可能な場合はいつでも）。ＳＣ注射部位は、腹部の四分円（へそまたは腰部分を除く。）または大腿部（前側および側面）に交互に行ってもよい。

二重盲検治療期間の開始時に、ＩＭＰを調製し、投与するように患者および／またはこの専門家ではない介護者を訓練する。この訓練は、患者の試験ファイルに記載しなければならない。この試験コーディネーターまたは委任された者は、１日目（２回目の訪問）の訓練手順の一部として、最初の投薬量を含む１回目の注射を投与してもよい。患者が試験訪問する日に、臨床手順に従ってＩＭＰを投与し、血液を収集する。試験部位で投薬量を摂取しない場合、これらの注射に関連する情報を記録するために日記が与えられるだろう。これらの日記は、患者の試験ファイルに元のデータとして保管されるだろう。患者が、ＩＭＰを投与することができないか、またはＩＭＰを投与することを望まない場合、試験場所で摂取するように日程を決められない投薬については、資格のある現場要員および／または介護者がＩＭＰを投与するように準備がなされなければならない。

試験訪問が計画した場所で行われない場合、計画したとおりに患者および／または介護者によって投薬量が投与されるだろう。

２４週間治療を続ける。１２週目から、２回の連続した訪問でＳＪＣおよびＴＪＣの両方がベースラインからの改善が２０％未満であるとして定義される、効能がない患者は、治験の最も高用量の投薬量で非盲検試験のサリルマブを用いて助けられることを提案される。これらの患者は、訪問計画に従って治験を継続する。

この試験では、サリルマブは、ＤＭＡＲＤ治療の頂点で投与され、背景療法であると考えられる。すべての患者は、背景療法として、ベースラインの前に少なくとも１２週間、スクリーニングの前に少なくとも６週間、安定した投薬量で非生物学的ＤＭＡＲＤまたは非生物学的ＤＭＡＲＤの組み合わせを用いた継続的な治療を受け続けるべきである。

・メトトレキサート（ＭＴＸ）−１０ｍｇから２５ｍｇ／週（またはアジア−太平洋地域の患者について６ｍｇから２５ｍｇ／週）、葉酸／フォリン酸を追加した
・レフルノミド（ＬＥＦ）−１日につき１０ｍｇから２０ｍｇ
・スルファサラジン（ＳＳＺ）−１日につき１０００ｍｇから３０００ｍｇ
・ヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）−１日につき２００ｍｇから４００ｍｇ
試験中、症例の報告フォームにそれぞれのＤＭＡＲＤ投薬量を記録する。どんなときでも、ＤＭＡＲＤ投薬量は、安全性または耐性の理由のため、減らすことができる。投薬量の変更および新しい投薬の開始日は、すべての訪問時にｅ−ＣＲＦに記録しなければならない。ＤＭＡＲＤは、ＩＭＰとして治験依頼者によって配られるか、または供給される。

ＭＴＸを受けるすべての患者は、試験を行う国の地域的な推奨に従って、葉酸／フォリン酸を摂取する。葉酸／フォリン酸の投薬量、経路および投与スケジュールを、併用医薬とともに記録する。

サリルマブおよびマッチングプラセボは、同一になるように合わせたガラスにあらかじめ充填したシリンジで与えられる。それぞれのあらかじめ充填されたシリンジには、１．１４ｍＬのサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）またはマッチングプラセボ溶液が入っている。

治療キット番号のリストを作成する。対話型音声応答システム（ＩＶＲＳ）によって無作為化リストを作成する。無作為化および治療キットのリストを両方ともＩＶＲＳに入れる。

患者を無作為に分けたときに検査員によって治療キット番号が与えられ、その後、患者は、１日に２４時間利用可能なＩＶＲＳによって訪問日を決める。

二重盲検の設計にしたがい、検査員は、盲検状態で治療試験を行い、第８．７章に記載される状況を除き、無作為化（治療コード）にアクセスしない。

ＩＶＲＳを用いた集中的な無作為化システムによって患者を１つの治療群に無作為に分ける。患者は、ＩＶＲＳによって治療番号が与えられたとき、無作為に分けられたと考えられる。

スクリーニング訪問の１回目の訪問時に、現場コーディネーターは、ＩＶＲＳに接続し、インフォームドコンセントを受けるそれぞれの患者の患者番号を得る。それぞれの患者には、センターに関連する患者番号が割り当てられ、それぞれのセンターで入力順に割り当てられる。

治療の割り当ては、以前の抗−ＴＮＦの領域および番号によって階層化されたＩＶＲＳによって、集中的な無作為化リストに従って患者に割り当てられる（１対＞１）。２回目の訪問（１日目）に、患者が治療期間に入るのに適格性があると確認した後、現場コーディネーターは、１回目の治療割り当て（キット番号）を受け取るために、ＩＶＲＳに接続する。患者を無作為に分け、サリルマブの２つの治療群またはこのマッチングプラセボのいずれかを受ける。無作為化比率は、１：１：１（サリルマブ１５０ｍｇ：サリルマブ ２００ｍｇ：マッチングプラセボ）である。治療期間中のその後の配剤訪問時に、現場コーディネーターは、ＩＶＲＳを呼び出し、その後の治療キットの割り当てを得る。それぞれの割り当ての後に、現場に確認ファックス／電子メールを送る。

無作為に分けられた患者は、ＩＶＲＳログファイルから書面化されるように、ＩＶＲＳによって無作為化番号を登録され、割り当てられた患者であると定義される。ＩＭＰも、センターのＩＭＰ目録書式に記録され、追跡される。

本開示の組成物および方法は、本明細書に記載する具体的な実施形態によって範囲を限
定されるべきではない。実際に、本明細書に記載されているものに加え、本発明の種々の改変は、上の記載から当業者には明らかになるだろう。このような改変は、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。

Claims (17)

1. メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンおよび／またはヒドロキシクロロキンを投与することによる治療を以前受けている被験者において関節リウマチを治療する方法であって、前記被験者に有効量のサリルマブ（ＳＡＲ１５３１９１）を投与することを含む、関節リウマチを治療する方法。
2. 被験者が、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンおよび／またはヒドロキシクロロキンを投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている、請求項１に記載の方法。
3. メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンおよび／またはヒドロキシクロロキンをサリルマブと一緒に投与する、請求項２に記載の方法。
4. サリルマブとメトトレキサートを一緒に投与する、請求項３に記載の方法。
5. メトトレキサートを１週間につき６ｍｇから２５ｍｇ投与する、請求項４に記載の方法。
6. サリルマブを１週間につき５０ｍｇから１５０ｍｇ投与する、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
7. サリルマブを２週間につき１００ｍｇから２００ｍｇ投与する、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
8. サリルマブを２週間につき１５０ｍｇ、または２週間につき２００ｍｇ投与する、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
9. 被験者は、１２週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で２０％の改善を達成する、請求項８に記載の方法。
10. 被験者は、１２週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で５０％の改善を達成する、請求項８に記載の方法。
11. 被験者は、１２週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で７０％の改善を達成する、請求項８に記載の方法。
12. 被験者が、ＴＮＦ−αアンタゴニストを投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
13. 被験者が、直近２年間に抗−ＴＮＦ−αアンタゴニストで少なくとも３ヶ月間治療されていたか、または被験者が、少なくとも１つのＴＮＦ−αアンタゴニストに不耐性であった、請求項１１に記載の方法。
14. ＴＮＦ−αアンタゴニストが生物学的抗−ＴＮＦ−αである、請求項１１または１２に記載の方法。
15. ＴＮＦ−αアンタゴニストが、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブおよび／またはセルトリズマブペゴールからなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
16. 有効量のサリルマブならびに、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンおよびヒドロキシクロロキンからなる群の１つを含む、医薬組成物。
17. 医薬として連続して、または同時に使用するための、
    ａ．サリルマブを含む医薬組成物、および
    ｂ．メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンまたはヒドロキシクロロキンを含む医薬組成物
    の組み合わせ。

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