HUP0400332A2 - Ipari eljárás tropenol előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány szerinti eljárással tropenolt oly módon állítják elő, hogyképletű tropenol tropenolt egy általános képletű szkopin-észterből -ahol R adott esetben szubsztituált alkil- vagy fenil-alkil-csoport -,előnyösen a képletű szkopolaminból vízben, aktiváló fémsókjelenlétében cinkkel végzett redukcióval, majd az intermedier bázissegítségével végzett hidrolízisével állítják elő, és adott esetbensójává a1akítják. A találmány tárgya továbbá a (II) képletű vegyületalkalmazása. Ó

Description

alakítják.

[Ο^

77.869/ΒΕ

- 3U ν

Ipari eljárás tropenol előállítására

Αό

A találmány tárgya iparban alkalmazható új eljárás tropenol előállítására, adott esetben savaddíciós-sóinak formájában.

A tropenol nevű vegyület a technika állásából ismert, és az alábbi kémiai szerkezettel rendelkezik:

Me

OH

Az (I) képletű vegyület kiindulási anyagként alkalmazható gyógyszerészetileg értékes vegyületek, így például a tiotropium

-bromid, ipratropium-bromid vagy a BEA2108 jelű vegyület előál lításánál. Ezek a gyógyszerészetileg értékes vegyületek az alábbi kémiai szerkezetekkel jellemezhetők:

.. + ,Me Me^_N

tiotropium-bromid

Mivel a megnevezett vegyületek nagyon hatásosak, szükség van olyan hatékony eljárások kidolgozására, amelyek segítségével ezek a vegyületek minél nagyobb tisztasággal állíthatók elő. A gyógyászatban alkalmazott vegyületekkel szembeni általános követelmény azok nagyfokú tisztasága. Ez a követelmény feltételezi a kiindulási vegyületek minél nagyobb tisztaságát is. Amennyiben kiindulási anyagként olyan vegyületeket alkalmazunk, amelyek viszonylag nagy mennyiségben tartalmaznak különböző szennyeződéseket, a végtermékek tisztítása általában számos problémát vet fel, hiszen a szintézis elején bevitt szennyeződésektől a későbbi szintézislépésekben is csak nagyon nehezen, illetve nagy termelési veszteségek árán szabadulhatunk meg. Ez különösen akkor áll fenn, ha a képződő melléktermékek, illetve a szennyeződések szerkezetileg alig különböznek a mindenkori főtermékektől.

A találmány feladata azért olyan szintéziseljárás kidolgozása volt, mely a tropenol — előnyösen annak valamelyik savaddícióssójának formájában — ipari előállítását jó termeléssel és mindenekelőtt nagy tisztasággal teszi lehetővé.

A fent meghatározott feladatot az alábbiakban ismertetett eljárással oldottuk meg.

A találmány tárgya ennek megfelelően ipari eljárás az

Me /

OH képletű tropenol — adott esetben annak valamelyik savaddícióssójának formájában — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy _zMe (II) általános képletű — a képletben R jelentése adott esetben hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-4

77.869/BE

szénatomos alkil- vagy (1-4 szénatomos alkilén)-fenil-csoport — szkopinésztert, adott esetben annak savaddiciós-sóját vagy annak hidrátját egy alkalmas oldószerben aktiváló fémsók, előnyösen aktiváló vas- vagy réz-sók jelenlétében cinkkel redukáljuk, és az igy kapott intermediert alkalmas bázisok segítségével az (I) képletű tropenollá hidrolizáljuk.

Az 1-4 szénatomos alkilcsoportok alatt a találmány keretében 1-4 szénatomos, elágazó vagy egyenes szénláncú alkil-csoportokat, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobutil- és terc-butil-csoportokat értünk. Az (1-4 szénatomos alkilén)-fenil-csoportok alatt a találmány keretében olyan fenilcsoportokat értünk, melyek egy 1-4 szénatomos, elágazó vagy egyenes szénláncú alkiléncsoporton keresztül kapcsolódnak. Ilyen csoportok például a benzil-, 2-fenil-etil-, 1-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, 2-fenil-propil-csoportok és ezekhez hasonlók. Amennyiben másképpen nem definiáljuk, az 1-4 szénatomos alkilcsoportokat és az (1-4 szénatomos alkilén)-fenil-csoportokat egy vagy több hidroxi- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport is szubsztituálhatja.

A találmány tárgya elsősorban eljárás az (I) képletű tropenol, adott esetben annak savaddiciós-sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű szkopin-származékként a Me ✓

N

77.869/BE

képletű szkopolamint, adott esetben annak savaddíciós-sóját vagy hidrátját alkalmazzuk.

A találmány szerint a tropenol előállítására használt eljárást az alábbiak szerint hajtjuk végre:

Egy alkalmas reakcióedénybe töltjük, előnyösen inert gázatmoszférában, különösen előnyösen nitrogén alatt a megfelelő oldószert. A találmány szerint oldószerként alkalmazhatjuk a metanol, etanol és izopropil-alkohol által alkotott csoportból választott alkoholokat vagy vizet. A találmány szerint előnyös, ha vizet alkalmazunk. Egy mól (II) általános képletű vegyületre a találmány szerint 0,25-5 1, előnyösen 0,5-3 1, különösen előnyösen 0,75-1,5 1 oldószert használunk. Az oldószerhez erőteljes kevertetés közben cinket, előnyösen cinkport, különösen előnyösen 80 pm-nél kisebb átlagos részecskeméretű cinkport, legelőnyösebben 70 pm-nél kisebb átlagos részecskeméretű cinkport adagolunk. Egy mól (II) általános képletű vegyületre legalább 1 mól cinket alkalmazunk. A találmány szerint előnyös, ha a cinket fölöslegben alkalmazzuk. Egy mól (II) általános képletű vegyületre előnyösen 1,2-3,5 mól, különösen előnyösen 1,5-3,0 mól cinket használunk. A találmány egy különösen előnyös formájában egy mól (II) általános képletű vegyületre 1,8-2,5 mól cinket használunk.

A cink hozzáadása után előnyös lehet annak aktiválása. A cink aktiválását hidrogén-jodid, hidrogén-bromid vagy például hidrogén-klorid hozzáadásával végezhetjük. Előnyös, ha aktiváló ágensként hidrogén-jodidot, előnyösen vizes oldatok formájában, különösen előnyösen tömény vizes oldatok formájában alkalmazunk. Célszerű lehet, ha egy mól (II) általános képletű vegyületre például 0,05-0,25 mól, előnyösen 0,08-0,2 mól aktiváló ágenst

77.869/BE

alkalmazunk. Adott esetben célszerű lehet, ha az aktiváló ágens adagolása előtt az elegy hőmérsékletét emeljük. Előnyös, ha az elegyet 50 °C-nál magasabb hőmérsékletre, előnyösen 55-90 °C-ra, különösen előnyösen 60-80 °C-ra melegítjük. Ezt követően a megfelelő fémsókat a cinknek — melyet adott esetben az előzőekben ismertetett ágensek valamelyikével aktiváltunk — az alkalmazott oldószerrel készített szuszpenziójához adagoljuk. A találmány keretében használható fém-sók a vas-sók, előnyösen a vas (III)-sók, vagy a réz-sók, előnyösen a réz(II)-sók, előnyösen a megfelelő halogenidek formájában. Vas-sóként előnyösen FeC13-t alkalmazunk. A találmány keretében azonban előnyös, ha egy, a CuC12, Cul₂, CuBr₂ és CuBr₂-dimetil-szulfid-komplex által alkotott csoportból választott réz(II)-sót alkalmazunk. A találmány szerint előnyös, ha CuBr₂-t használunk. Egy mól (II) általános képletű vegyületre a találmány szerint a sztöchiometrikusnál kisebb, előnyösen 0,01-től legfeljebb 1 mól-ig terjedő mennyiségnyi fémsót használunk. Egy mól (II) általános képletű vegyületre előnyösen 0,05-0,5 mól, különösen előnyösen 0,075-0,2 mól fémsót alkalmazunk. A fémsót önmagában vagy oldott formában adagolhatjuk a cink-szuszpenzióhoz. Előnyös, ha a fémsót előzőleg a fent nevezett oldószerek valamelyikében felvesszük és ezt követően oldott vagy szuszpendált formában adagoljuk a cink-szuszpenzióhoz. Különösen előnyös, ha a fémsó-oldat vagy fémsó-szuszpenzió készítéséhez ugyanazt az oldószert használjuk, amelyet a cink felvételéhez. A fémsó-oldat vagy fémsó-szuszpenzió készítéséhez egy mól fémsóra a találmány szerint 0,5-1,5 1, előnyösen 0,6-1 1 oldószert alkalmazunk. Az így nyert oldatot vagy szuszpenziót ezt követően kevertetés közben a cink-elegyhez adagoljuk.

77.869/BE

Az előzőekben leirt módon előállított cinkelegyhez ezt követően a (II) általános képletű vegyületet adagoljuk. A (II) általános képletű vegyületet adott esetben savaddíciós-sójának formájában is adagolhatjuk. Ezeket a savaddíciós-sókat a találmány szerint előnyösen a hidroklorid, hidrobromid, hidrogénfoszfát, hidrogénszulfát, tetrafluoro-borát és hexafluoro-borát által alkotott csoportból, különösen előnyösen a hidrokloridok és a hidrobromidok közül választjuk ki. A (II) általános képletű vegyületek savaddíciós-sóira történő hivatkozás az adott esetben létező hidrátokra történő hivatkozást is magában foglalja. Amennyiben közvetlenül az előzőekben megnevezett sav-addíciós-sókat adagoljuk, akkor azokat önmagukban vagy oldott formában adhatjuk a cinkelegyhez. Amennyiben a savaddíciós-sókat oldott formában adagoljuk, előnyös, ha a (II) általános képletű vegyületek savaddiciós-sóit az előzőekben megnevezett oldószerek valamelyikében vesszük fel. Előnyös, ha az oldat készítéséhez azt az oldószert használjuk, amellyel a cink-szuszpenziót készítettük. A találmány szerint egy mól (II) általános képletű vegyületből származtatott savaddíciós-sóra 0,5-1,5 1, előnyösen 0,6-1,0 1 oldószert alkalmazunk.

Egy alternatív lehetőség az előzőekhez képest, hogy a (II) általános képletű vegyület szabad bázisát először egy alkalmas oldószerben egy megfelelő sav segítségével a megfelelő savaddíciós-sóvá alakítjuk, és a kapott savaddíciós-só oldatát ezt követően adagoljuk a cink-elegyhez. Oldószerként ebben az esetben a korábban megnevezett oldószerek valamelyikét alkalmazhatjuk. Előnyös, ha ugyanazt az oldószert használjuk, amellyel a

77.869/BE

cink-szuszpenziót készítettük. A találmány szerint 1 mól (II) általános képletű szabad bázisra 0,5-1,5 1, előnyösen 0,6-1,0 1 oldószert alkalmazunk. Az így kapott szuszpenzióhoz ezt követően a hidroklorid, hidrobromid, hidrogénfoszfát, hidrogénszulfát, tetrafluoro-borát vagy hexafluoro-borát savaddíciós-só képzéséhez szükséges savat adagoljuk. Egy mól (II) általános képletű szabad bázishoz legalább egy mól megfelelő savat adagolunk. A találmány keretében a savat feleslegben — 1 mól (II) általános képletű bázishoz 1,1-körülbelül 2 mól savat — is adagolhatjuk. A találmány szerint előnyös, ha a (II) általános képletű vegyületek hidrokloridjait vagy hidrobromidjait alkalmazzuk. A sósavat vizes oldatok vagy gáz formájában, előnyösen vizes oldatok formájában adagolhatjuk. Előnyös, ha tömény (36%-os) vizes sósavoldatot alkalmazunk. Amennyiben a találmány szerint különösen előnyös hidrogén-bromidot alkalmazunk, azt szintén vizes oldatok vagy gáz formájában, előnyösen vizes oldatok formájában adagolhatjuk. Előnyös, ha tömény (62%-os) vizes hidrogénbromid-oldatot alkalmazunk. Az előzőekben megnevezett savak valamelyikét adagoljuk a (II) általános képletű szabad bázis a mindenkori oldószerrel készített szuszpenziójához, így az elegy pH-ját 3,5 és 5,5 közötti értékre, előnyösen 4,5 és 5 közötti értékre állítjuk.

A (II) általános képletű savaddíciós-sóknak az előzőekben leírt és adott esetben különböző utakon készített oldatait ezt követően a cink-szuszpenzióhoz adagoljuk. Az adagolást például — de nem szükségképpen — végezhetjük emelt hőmérsékleten. Ez a magasabb hőmérséklet főleg akkor kínálkozik, ha az elegyet már az aktiváló reagens hozzáadása előtt melegítettük. Magasabb hőmér77.869/BE sékleten történő adagolás esetén a találmány szerint 50 °C fölötti hőmérsékleten, előnyösen 55-90 °C-on, különösen előnyösen 60-80 °C-on dolgozunk.

Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 50 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 60 °C és 95 °C között, különösen előnyösen körülbelül 70 °C és 85 °C között kevertetjük. A választott oldószertől függően az előzőekben leírt hőmérséklettartományokban a megadott legmagasabb hőmérséklet természetesen alacsonyabb is lehet, ha az alkalmazott oldószer a megadott legmagasabb hőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten forr. Az elegyet a reakció teljes lejátszódásáig (0,5-4 órán át) állandó hőmérsékleten kevertetjük. A reakció előrehaladását például vékonyréteg-kromatográfia segítségével követhetjük nyomon.

A reakció teljes mértékű lejátszódása után az észter-funkció hidrolíziséhez egy erre a célra alkalmas bázist adagolunk. Alkalmas bázisok az alkálifém- vagy alkálitöldfém-karbonátok, az alkálifém- vagy alkálitöldfém-alkoholátok és az alkálifém- vagy alkálitöldfém-hidroxidok által alkotott csoportból választott szervetlen bázisok. Előnyösek a lítium-, nátrium-, kálium- és kalcium-hidroxidok. Különösen előnyös a nátrium- vagy kalciumhidroxid. A találmány szerint különösen előnyös, ha bázisként nátrium-hidroxidot alkalmazunk. A fent megadott bázisokat önmagukban, vagy különösen előnyösen tömény vizes oldatok formájában alkalmazhatjuk. Amennyiben például a találmány szerint különösen előnyös nátriumhidroxidot alkalmazzunk, azt előnyösen legalább 40 tömeg%-os vizes oldat formájában adjuk hozzá. Egy mól eredetileg alkalmazott (II) általános képletű vegyülethez legalább

77.869/BE '

sztöchiometrikus mennyiségnyi bázist adagolunk. A bázist azonban feleslegben is alkalmazhatjuk. A bázist vagy 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 10 °C és 40 °C között, különösen előnyösen körülbelül 20 °C és 30 °C között adagoljuk, vagy az előzőekben megadott hőmérsékletet közvetlenül a bázis adagolása után állítjuk be. Az elegyet a reakció teljes lejátszódásáig (a reakcióelegy méretétől függően 12-24 órán át) ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Kisebb, például kilogrammos méretekben a hidrolízist magasabb hőmérsékleten (50-100 °C-on, előnyösen 55-90 °C-on, különösen előnyösen körülbelül 60-80 °C-on) is végrehajthatjuk. Ezzel a reakcióidő körülbelül 15 perctől 10 óráig terjedő időre, előnyösen 0,5-3 órára csökkenthető. A reakció előrehaladását például vékonyréteg-kromatográfia segítségével követhetjük nyomon.

A reakció teljes mértékű lejátszódása után a reakcióelegy hőmérsékletét kevertetés közben 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékletre, előnyösen 15 °C és 45 °C közötti értékre állítjuk, és a cink-sókat szűréssel eltávolítjuk. A kiszűrt anyagot adott esetben a reakcióban alkalmazott oldószerrel mossuk. Extrakció céljából a szűrlethez olyan szerves oldószert adagolunk, mely nem vagy csak kismértékben elegyedik a reakcióban alkalmazott oldószerrel. Előnyös, ha az oldószert a metíl-terc-butíl-éter, metilén-díklorid, kloroform által alkotott csoportból választjuk. Különösen előnyös, ha oldószerként metilén-dikloridot alkalmazunk. A találmány szerint az extrakcióhoz egy mól (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 0,5-5 1, előnyösen 0,75-4 1 szerves oldószert alkalmazunk. Az extrakciót a találmány szerint 3-8-szor, előnyösen 4-6-szor hajtjuk végre. Az extrakció befeje

77.869/BE zése után a szerves fázisokat egyesítjük, és a szerves oldószert vákuumban kidesztilláljuk.

A bepárlási maradékként visszamaradó nyersterméket egy, a metanol, etanol, izopropil-alkohol által alkotott csoportból választott oldószerben, előnyösen izopropil-alkoholban oldjuk fel. A találmány szerint egy mól (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva az előzőekben megadott szerves oldószerek valamelyikéből 0,1-2,0 1-t, előnyösen 0,3-1,0 1-t alkalmazunk. A kivált csapadékot (az RCOOH általános képletű sav valamelyik fémmel alkotott sóját, R jelentése azonos a korábban megadottal) szűréssel választjuk el az oldattól. A szűrlet az (I) általános képletű tropenolt szabad bázis formájában tartalmazza. Amennyiben a szabad bázist a következő reakcióban alkalmazzuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó szabad bázist ezt követően, további tisztítás nélkül a következő reakciólépésben alkalmazhatjuk. A találmány szerint azonban előnyös, ha a tropenol szabad bázisából valamilyen savaddációs-sót képezünk. A találmány keretében a tropenol savaddiciós-sói alatt az alábbi vegyületek által alkotott csoportból választott sókat értjük: hidroklorid, hidrobromid, hidrogénfoszfát, hidrogénszulfát, tetrafluoro-borát és hexafluoro-borát. Előnyös sók a hidrobromid- és a hidroklorid-sók. A találmány szerint különösen előnyös a tropenol-hidroklorid. A savaddíciós-sókat úgy állítjuk elő, hogy a szűrletet -10 °C és 20 °C közötti hőmérsékletre, előnyösen -5 °C és 15 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. Az így kapott szuszpenzióhoz a hidroklorid, hidrobromid, hidrogénfoszfát, hidrogénszulfát, tetrafluoro-borát vagy hexafluoro-borát savaddíciós-só

77.869/BE

képződéséhez szükséges savat adagoljuk. Egy mól (II) általános képletű szabad bázisra a mindenkori sav legalább 1 mólját alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárás keretében a savat feleslegben (azaz 1,1-körülbelül 2-3 mól savat 1 mól (II) általános képletű szabad bázisra) is alkalmazhatjuk. A találmány szerint előnyös, ha a tropenol hidrokloridját képezzük. Az ehhez szükséges sósavat oldatok vagy gázállapotú hidrogén-klorid formájában alkalmazhatjuk. Előnyös, ha egy külön reakcióedényben az előzőekben megnevezett oldószerek valamelyikébe addig vezetünk be gázállapotú hidrogén-kloridot, míg az oldat telítetté nem válik. Különösen előnyös, ha a sósavoldat előállításához ugyanazt az oldószert használjuk, mint a tropenol-szűrlet esetében. Az (I) képletű tropenol szabad bázisának feloldásához az előzőekben megnevezett savak valamelyikét addig adagoljuk az elegyhez, míg a pH 1,5-6,5, előnyösen 2-6 értékűvé nem válik. A sav hozzáadása után az elegyet további 0,5-2 órán át állandó hőmérsékleten kevertetjük. A kivált tropenol savaddiciós-sóját ezt követően elválasztjuk egy, az aceton, metil-izobutil-keton és metil-etil-keton által alkotott csoportból választott oldószerrel, előnyösen acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk.

Amint már említettük, a találmány szerinti eljárással előállított tropenol egy értékes kiindulási anyag gyógyászatilag hatásos vegyületek, így például a tiotropium-bromid, ipratropium-bromid vagy a BEA2108 jelű vegyületek előállításánál. A találmány szerinti eljárással előállítható tropenol nagy tisztasággal rendelkezik, így a találmány szerinti eljárás lehetővé teszi az előzőekben megnevezett hatóanyagok előállítását a gyógyszerésze77.869/BE

ti alkalmazáshoz szükséges minőségben.

A találmány tárgya ennek megfelelően a tropenol — adott esetben annak savaddiciós-sóinak formájában — alkalmazása kiindulási anyagként gyógyászatilag hatásos vegyületek, igy például tiotropium-bromid, ipratropium-bromid vagy a BEA2108 jelű vegyületek, előnyösen tiotropium-bromid előállításánál.

A találmány tárgyához tartozik továbbá a _zMe

N

általános képletű — a képletben R jelentése adott esetben hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkil- vagy (1-4 szénatomos alkilén)-fenil-csoport — vegyületek, adott esetben azok savaddiciós-sóinak, valamint adott esetben azok hidrátjáinak alkalmazása kiindulási anyagként gyógyászatilag hatásos vegyületek, így például tiotropium-bromid, ipratropium-bromid vagy a BEA2108 jelű vegyületek, előnyösen tiotropium-bromid előállításánál.

A találmány tárgya elsősorban a szkopolamin, adott esetben annak savaddíciós-sójáinak vagy hidrátjáinak kiindulási anyagként való alkalmazása gyógyászatilag hatásos vegyületek, így például tiotropium-bromid, ipratropium-bromid vagy a BEA2108 jelű vegyületek, előnyösen tiotropium-bromid előállításánál.

A tiotropium-bromidot tropenolból kiindulva az 1. reakcióvázlatban megadott módon állíthatjuk elő.

77.869/BE

A találmány szerinti eljárással előállítható (I) képletű tropenolt a (III) képletű di-(2-tienil)-glikolsav-származékokkal reagáltatjuk. Az így kapott (IV) képletű di-(2-tienil)-glikol sav-tropenol-észter olefines kettőskötésének oxidációjával a megfelelő (V) képletű szkopin-észtert állítjuk elő. Az (V) képletű szkopin-észterből a tiotropium-bromidot úgy állítjuk elő, hogy az szkopin-észtert metil-bromiddal reagáltatjuk.

A találmány egy különösen előnyös vonatkozása ennek megfele lően eljárás a

.. ⁺ ,^{Me Me}^N

Br képletű tiotropium-bromid előállítására, azzal jellemezve, hogy az eljárás első lépésében egy

77.869/BE

Me ✓

N

általános képletű — a képletben R jelentése adott esetben hidroxivagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkil- vagy (1-4 szénatomos alkilén)-fenil-csoport — szkopin-észtert, adott esetben annak savaddíciós-sóját egy alkalmas oldószerben aktiváló fémsók, előnyösen aktiváló vas- vagy réz-sók jelenlétében cinkkel redukáljuk, és ezzel egyidejűleg így kapott intermediert alkalmas bázisok segítségével az

Me /

OH képletű tropenollá hidrolizáljuk. Az (I) képletű tropenolt, adott esetben annak savaddíciós-sóját egy második lépésben a képletű észterrel

reagáltatva a

Me

(IV)

77.869/BE

képletű tropenol-észterré alakítjuk. A tropenol-észtert a 3. lépésben oxidáljuk, és az így nyert ,Me

N

képletű szkopin-észtert az eljárás negyedik lépésében metilbromiddal tiotropium-bromiddá kvaternerezzük.

Az alábbi példákkal a tiotropium-bromid előállítására alkalmazható eljárást kívánjuk szemléltetni anélkül, hogy a találmány tárgyát a megadott példákra korlátoznánk.

1. példa:

Az (I) képletű tropenol hidroklorid formájában történő előállítása (kg-os méretben)

Egy nitrogénnel öblített reaktorban 3 1 vízhez erőteljes kevertetés közben 390 g cinkport (< 63 pm) és aktiválás céljából 66 ml 57%-os vizes hidrogénjodid-oldatot adagolunk. Az elegyet körülbelül 5 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd lassú ütemben 67,2 g réz (11)-bromid 260 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. Az így kapott elegyhez lassú ütemben 910,2 g szkopolamin-bázis 2,6 1 vízzel készített oldatát adagoljuk, és 227 ml 62%-os vizes hidrogénbromid-oldat hozzáadásával az elegy pH-ját 4,5-5-re állítjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet 75-80 °C-ra melegítjük, majd körülbelül 2 órán át ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A reakció lejátszódása után (vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzés) az elegyet körülbelül 65 °C-ra hűt77.869/BE

jük, majd 480 ml 45%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet a hidrolízis teljes mértékű lejátszódásáig körülbelül 1 órán át 65-70 °C-on kevertetjük, majd körülbelül 40 °Cra lehűtjük. A cink-sókat kiszűrjük és körülbelül 200 ml vízzel mossuk. A szűrletet metilén-diklo-riddal többször (3-5-ször, minden alkalommal 2-4 1 metilén-di-kloriddal) extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A bepárlási maradékot (371 g nyerstermék) 1,5 1 izopropil-alkoholban felvesszük, és a kivált szilárd anyagot (tropasav-fémsót) szűrjük. A szűrletet -10 °C-tól 10 °C-ig terjedő hőmérsékletre hűtjük, majd lassan és erőteljes kevertetés közben 120 g sósav 780 ml izopropil-alkohollal készített oldatát adjuk hozzá. A pH-t így 2,5 és 4 közötti értékre állítjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet további egy órán át körülbelül -5 °C-on kevertetjük. A szuszpenziót szűrjük, a kiszűrt anyagot 600 ml acetonnal mossuk és vákuumban körülbelül 60 °C-on szárítjuk.

Termelés: 408,1 g tropenol-hidroklorid (77,4%, az alkalmazott szkopolaminra vonatkoztatva).

2. példa:

Az (I) képletű tropenol hidroklorid formájában történő előállítása ipari méretben

Egy nitrogénnel öblített reaktorban 130 1 vízhez erőteljes kevertetés közben 21,5 kg cinkport (< 63 pm) adagolunk. Az elegyet 65-75 °C-ra melegítjük, majd 6,2 kg 57%-os vizes hidrogénjodid-oldat hozzáadása után 3,7 kg réz (II)-bromid 20-25 1 vízzel készített oldatát adagoljuk. Az így kapott elegyet adott esetben öt percig terjedő időn át kevertetjük, majd 65,8 kg szkopolaminhidrobromid-trihidrát 140-145 1 vízzel készített oldatát adagol77.869/BE *} Ο:”:

···’’·’ ' “* juk. A reakcióelegyet 75-85 °C-ra melegítjük és 2-2,5 órán át ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A reakció lejátszódása után (vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzés) 35,5 kg 45%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 20-30 °C-ra hűtjük és további 20-24 órán keresztül kevertetjük. A reakció lejátszódása után (vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzés) a készülék tartalmát szűrjük, és a szűrési maradékot körülbelül 30 1 vízzel mossuk. A szűrlethez állandó hőmérsékleten 75 kg nátrium-kloridot, majd extrakció céljából 150 1 metilén-dikloridot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist még négyszer 150 1 metilén-díkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A bepárlási maradékhoz 100 1 izopropil-alkoholt adunk, a hőmérsékletet 0-10 °C-ra állítjuk be, majd 5,5 kg sósav 38 1 izopropil-alkohollal készített oldatának adagolásával az elegy pH-ját körülbelül 2,5-5,5-re állítjuk. A kivált tropenol-hidroklorid szűrjük és 30 1 acetonnal mossuk. Szárítás után 21,3 kg terméket nyerünk (termelés: 81%, az alkalmazott szkopolamin-hidrobromidra vonatkoztatva).

3. példa:

Tiotropium-bromid előállítása

a) A (IV) képletű tropenol-észter előállítása

10,9 kg, az 1. példa szerint előállítható tropenol-hidroklorid 95 1 toluollal készített oldatába 25 °C-on 1,8 kg ammóniát vezetünk. Az így nyert szuszpenziót állandó hőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. A képződött ammónium-kloridot kiszűrtük és 26 1 toluollal utána öblítjük. A toluol egy részét (körülbelül 60 1-t) vákuumban, körülbelül 50 °C köpenyhőmérséklet mellett kidesztilláljuk. A reakcióelegyet körülbelül 25 °C-ra lehűtjük,

77.869/BE

Ο:·::::;

¹ ·..· *-* ·— 18 majd 15,8 kg di-(2-tienil)-glikolsav-metil-észtert adunk hozzá. A kapott elegyet 50 °C-ra melegítve oldatba visszük. Egy másik készülékben 40 1 toluolba körülbelül 25 °C-on 2,7 kg nátrium-hidridet adagolunk. Az így nyert elegyhez 1 óra alatt 30 °C-on az előzőekben előállított, tropenolt és glikolsav-metil-észtert tartalmazó oldatot adagolunk. Az adagolás befejezése után az elegyet csökkentett nyomáson körülbelül 7 órán át állandó kevertetés mellett 75 °C-ra melegítjük, miközben a képződő metanolt kidesztilláljuk. Az így nyert reakcióelegyet lehűtjük és 958 1 víz és 13,2 kg 36%-os sósav elegyébe öntjük. A vizes fázist elválasztjuk és 56 1 metilén-dikloriddal mossuk. Újabb 198 1 metilén-diklorid hozzáadása után az elegy pH-ját egy előzőleg készített szódaoldattal (9,6 kg szóda 45 1 vízben) 9-re állítjuk. A metilén-dikloridos fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 262 1 metilén-dikloriddal kikevertetjük. A metilén-dikloridos fázist 65 °C-on bepároljuk. A bepárlási maradékot 166 1 toluolban felvesszük és 95 °C-ra melegítjük. A toluolos oldatot 0 °C-ra lehűtjük, a kivált kristályokat elválasztjuk, 33 1 toluollal mossuk és körülbelül 50 °C-on legfeljebb 24 órán át nitrogénáramban szárítjuk.

Termelés: 18,6 kg (83%); olvadáspont: körülbelül 160 °C (DSC-vel meghatározva, fűtési sebesség: 10 K/perc).

b) Az (V) képletű szkopin-észter előállítása

Egy alkalmas reakciókészülékben 260 1 dimetil-formamidot 50 °C-ra melegítünk, majd 16,2 kg (IV) képletű tropenol-észtert adunk hozzá. Az elegyet addig kevertetjük, míg tiszta oldatot nem kapunk, majd azt 40 °C-ra hűtjük le. Ezt követően egymás után és kis adagonként 10,2 kg hidrogén-peroxid-karbamid-komp77.869/BE lexot, 13 1 vizet és 0,7 kg vanádium-(V)-oxidot adagolunk, és a készülék tartalmát körülbelül 50 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet 2-3 órán át ezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd körülbelül 20 °C-ra lehűtjük. Ezt követően az elegy pH-ját 36%-os sósavval körülbelül 4-re állítjuk, majd 2,4 kg nátrium-biszulfit 24 1 vízzel készített oldatát adjuk hozzá. Az oldószer egy részét (körülbelül 210 1-t) vákuumban, 35 °C belső hőmérsékleten kidesztilláljuk. A visszamaradt elegyet ismételten lehűtjük körülbelül 20 °C-ra, és 3,2 kg Clarcel hozzáadása után az elegyet hígított vizes sósavoldattal (36%-os, 0,8 kg körülbelül 440 1 vízben) körülbelül pH 2,0-ig savanyítjuk. A kapott oldatot szűrjük és 58 1 metilén-dikloriddal extraháljuk. A metilén-dikloridos fázist elöntjük. Ezután a vizes fázishoz 130 1 metilén-dikloridot adunk, és az elegyet egy előzőleg készített szódaoldattal (11,0 kg szóda 51 1 vízben) körülbelül 10,0 pH-értékig lúgositjuk. A metilén-dikloridos fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 136 1 metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-dikloridos fázisokból 40 °C-on gyenge vákuumban (600-700 mbar) a metilén-dikloridot (körülbelül 175 1) kidesztilláljuk. A készülék tartalmát 20 °C-ra hűtjük, majd körülbelül 0,5 kg acetil-kloridot adunk hozzá. Az így kapott elegyet 40 percen át 20 °Con kevertetjük. A reakcióoldatot egy második készülékbe vezetjük. Az elegy pH-ját 20 °C-on egy előzőleg készített sósavoldattal (4,7 kg 36%-os sósav 460 1 vízben) 2,0-ra állítjuk. A metilén-dikloridos fázist elválasztjuk és megsemmisítjük. A vizes fázist 39 1 metilén-dikloriddal mossuk. Ezt követően 130 1 metilén-dikloridot adunk hozzá, és az elegy pH-ját egy előzőleg készített szódaoldattal (7,8 kg szóda 38 1 vízben) 20 °C-on 10,077.869/BE

ra állítjuk. 15 perces kevertetés után a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer (97 1 és 65 1) metiléndikloriddal mossuk. A metilén-dikloridos fázisokat egyesítjük és a metilén-diklorid egy részét (90 1) 30-40 °C-on gyenge vákuumban kidesztilláljuk. Az visszamaradt elegyhez 114 kg dimetil-formamidot adagolunk és vákuumban 40 °C-on a metilén-diklorid maradékát kidesztilláljuk. A készülék tartalmát 20 °C-ra hűtjük.

c) Tiotropium-bromid előállítása

Ά előző leirat szerint előállított szkopin-észter-oldatba 20 °C-on 5,1 kg metil-bromidot vezetünk be. A berendezés tartalmát 2,5 napon át 30 °C-on kevertetjük, majd vákuumban, 50 °C-on 70 1 dimetil-formamidot kidesztillálunk. Az oldatot egy kisebb méretű készülékbe vezetjük át és 10 1 dimetil-formamiddal mossuk. Ezt követően vákuumban, 50 °C-on további dimetil-formamidot desztillálunk ki mindaddig, amíg összesen 100 1 desztillátumot nem gyűjtünk össze. Az elegyet 15 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten további 2 órán át kevertetjük. A terméket nuccson szűrve izoláljuk, 10 1 15 °C-ra hűtött dimetil-formamiddal és 25 1 15 °C-ra hűtött acetonnal mossuk. A nyersterméket legfeljebb 36 órán át legfeljebb 50 °C-on nitrogénáramban szárítjuk. Termelés: 13,2 kg (88%); olvadáspont: 200-230 °C (a nyerstermék tisztasági fokától függően).

Az így nyert nyerstermékhez (10,3 kg) 66 1 metanolt adunk, és az elegyet a teljes feloldódásig forráshőmérsékletre melegítjük. Az oldatot 7 °C-ra hűtjük és 1,5 órán át ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A terméket nuccson szűrve izoláljuk, 11 1 7 °C-ra hűtött metanollal mossuk és legfeljebb 36 órán át körülbelül 50 °Con nitrogénáramban szárítjuk. Termelés: 9,9 kg (96%); olvadáspont:

77.869/BE

228 °C (DSC-vel meghatározva, fűtési sebesség: 10 K/perc).

Az így nyert termékből adott esetben a tiotropium-bromid kristályos monohidrátját is képezhetjük. A monohidrát-képzést az alábbi módon hajtjuk végre: egy erre a célra alkalmas reakcióedényben 25,7 kg vízhez 15,0 kg tiotropium-bromidot adunk. Az elegyet 80-90 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten addig keverhetjük, amíg tiszta oldatot nem kapunk. 0,8 kg víznedves aktívszenet 4,4 kg vízben feliszapolunk, és ezt az iszapot a tiotropium-bromid-oldathoz adagoljuk, majd 4,3 kg vízzel utána öblítjük. Az így nyert elegyet legalább 15 percen át 80-90 °C-on keverhetjük, és ezt követően egy fűtött szűrőn át egy előremelegített, 70 °C köpenyhőmérsékletű készülékbe szűrjük. A szűrőt 8,6 kg vízzel öblítjük. A készülék tartalmát 20 percenként 3-5 °C sebességgel 20-25 °C-ra hűtjük. Hideg vizes hűtéssel a készüléket 10-15 °C-ra hűtjük, és a kristályosodást legalább 1 órás utókevertetéssel teljessé tesszük. A kristályokat egy nuccson szűrve izoláljuk, az izolált kristálykását 9 1 10-15 °C-ra hűtött vízzel és 10-15 °C-ra hűtött acetonnal mossuk. Az így nyert kristályokat körülbelül 2 órán át körülbelül 25 °C-on nitrogénáramban szárítjuk. Termelés: 13,4 kg tiotropium-bromid-monohidrát (86%, az elméleti termelésre vonatkoztatva); olvadáspont: 230 °C (DSC-vel meghatározva, fűtési sebesség: 10 K/perc).

77.869/BE

Claims (6)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás az

   Me /

   N

   OH képletű tropenol előállítására (adott esetben annak valamelyik savaddíciós-sója formájában), azzal jellemezve, hogy egy

   Me /

   N

   általános képletű — a képletben R jelentése adott esetben hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkil- vagy (1-4 szénatomos alkilén)-fenilcsoport — szkopin-észtert, vagy adott esetben annak savaddíciós-sóját vagy hidrátját vízben, aktiváló fémsók, előnyösen aktiváló vas- vagy réz-sók jelenlétében cinkkel redukáljuk, és az így kapott intermediert ezt követően alkalmas bázisok segítségével az (I) képletű tropenollá hidrolizáljuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű szkopin-származékként a

   Me z

   N

   77.869/BE

   képletű szkopolamint, adott esetben annak savaddiciós-sóját vagy hidrátját alkalmazzuk.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az első lépésben cinket egy alkalmas oldószerrel elegyítünk, a második lépésben, adott esetben egy alkalmas aktiváló-szerrel történt aktiválás után, a fém-sót adagoljuk, az eljárás harmadik lépésében a (II) általános képletű vegyületet — adott esetben valamelyik savaddíciós-sójának és/vagy hidrátjának formájában — hozzáadjuk, a negyedik lépésben az észterfunkciót egy alkalmas bázis segítségével hidrolizáljuk, és végül az (I) képletű vegyületet, adott esetben valamelyik savaddíciós sójának formájában, izoláljuk.
4. 4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy fémsóként vas (III)-sókat vagy réz (II)-sókat, előnyösen azok halogenidjeit alkalmazzuk.
5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a sókat az alábbi vegyületek által alkotott csoportból választjuk ki: FeCl₃, CuCl₂, Cul₂, CuBr₂ és CuBr₂-dimetil-szulfid-komplex, előnyösen CuBr₂.

   általános képletű — a képletben R jelentése adott esetben hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált 1-4

   77.869/BE

   szénatomos alkil- vagy (1-4 szénatomos alkilén)-fenil-csoport — vegyületek, adott esetben ezek savaddiciós-sóinak, valamint adott esetben ezek hidrátjáinak alkalmazása kiindulási anyagként gyógyászatilag hatásos vegyületek előállítására.
6. 7. A 6. igénypont szerinti alkalmazás tiotropium-bromid, ipratropium-bromid és a BEA2108 jelű vegyület, előnyösen tiotropium-bromid előállítására.

   A m atalmazott:

   Szabadalmi Ugyvivörtfoda H-1062 Budapest, Andrássy út 113.

   Telefon: 461-1000, Fax: 461-1099

   77.869/BE