HUP0301949A2 - Szulfonamid csoportot tartalmazó vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerek - Google Patents
Szulfonamid csoportot tartalmazó vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerek Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0301949A2 HUP0301949A2 HU0301949A HUP0301949A HUP0301949A2 HU P0301949 A2 HUP0301949 A2 HU P0301949A2 HU 0301949 A HU0301949 A HU 0301949A HU P0301949 A HUP0301949 A HU P0301949A HU P0301949 A2 HUP0301949 A2 HU P0301949A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- compound according
- erythrocytes
- active ingredient
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0044—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an estrane or gonane skeleton, including 18-substituted derivatives and derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to another carbon atom and not being part of an amide group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
A találmány tárgya vegyület, amely mint premedicina és/vagy hordozólehetővé teszi aktív hatóanyagnak az eritrocitákba való felvételétés/vagy az aktív hatóanyagnak az eritrocitákhoz való kötődését, aholaz anyagnak az eritrocitákba való felvételét és/vagy az anyagnak azeritrocitákhoz való kötődését az -SO2NR1R2 csoport teszi lehetővé,ahol R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, acil-, alkil-,cikloalkil-, aril-, ciano- vagy hidroxicsoportot jelent. Ó
Description
P05 01949
75.809/SZE
R ι^Χώ1ί'π Iroda
H 1062 Budapest, Andrássy út 113 Telefon; 461-1000, Fax: 461-1099
Szulfonamid csoportot tartalmazó vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerek
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Ez a találmány olyan vegyületekre vonatkozik, amelyek premedicinákként és/vagy hordozókként lehetővé teszik aktív hatóanyag felvételét eritrocitákba és/vagy aktív hatóanyagt eritrocitákhoz való kötését.
A találmány célja, hogy az olyan aktív hatóanyagokat, mint az endogén anyagokat, terápiás tulajdonságú és magas „first pass”-effektusú természetes és szintetikus anyagokat alkalmassá tegyen arra, hogy ésszerű mértékben orálisan bejuttathatók legyenek, vagy orális aktivitásukhoz viszonyítva egyértelműen feljavítsanak.
Ezt a célt egy adott esetben szubsztituált szulfonamid csoporttal érhető el, amely mintegy „horgonyaként beleágyazódik az aktív hatóanyagba, amely lehetővé teszi a felvételt az eritrocitákba vagy az azokhoz való kötődést.
Ez azt jelenti, hogy a találmány olyan vegyületekre vonatkozik, amelyek mint premedicinákként és/vagy hordozókként teszik lehetővé, hogy az aktív hatóanyag az eritrocitákba bejusson és/vagy az aktív hatóanyag bennük bekötődjön, azzal jellemezve, hogy a vegyületek eritrocitákba történő bejutását és/vagy a vegyületeknek az eritrocitákhoz való bekötődését az —SO2NRiR2 csoport teszi lehetővé, ahol Rt és R2 egymástól függetlenül jelenthet hidrogénatomot, acilcsoportot, alkilcsoportot, cikloalkil-csoportot, arilcsoportot, cianocsoportot, vagy hidroxi-csoportot.
Az Rt és R2 gyökök közül az egyik előnyösen hidrogénatom; még előnyösebben mindkét Rt és R2 gyök egyszerre hidrogénatom.
A találmány N-monoszubsztituált vegyületei, vagy az N,N-diszubsztituált vegyületei egy vagy két N-alkil, N-alkenil, N-cikloalkil, N-acil vagy N-aril szubsztituenst tartalmazhatnak, melyek mindegyike előnyösen legfeljebb 10 szénatomos. Rt és/vagy R2 esetében különösen előnyös, ha ezek 1-6 szénatomszámú alkil- vagy acil-csoportok. Ilyenek például a metil-, az etil-, a propil- vagy az izopropil-csoportok, vagy megfelelő acil-származékok. Az arilcsoportra példa a fenil-, vagy a tolilcsoport. A cikloalkil-csoportra példa a ciklopentil- vagy a ciklohexil-csoport.
A kimutatások szerint szájon-át történő beadás esetén, ha az Rj és R2 csoport közül egyik sem hidrogénatom, akkor ezek lehasadnak és hidrogénatomokkal helyettesítődnek, így ebben az esetben nem az -SO2NRiR2 csoport, hanem inkább az -SO2NH2 csoport áll rendelkezésre az eritrociták általi anyagfelvétel, illetve a bennük végbemenő megkötődésnél. Az 1. ábra diagramja megmutatja a trícium aktivitásának eloszlását 14C-vel jelzett eritrocitákban és a plazmában, miután szájon-át bejuttattuk a 17p-hidroxi-ösztra-1,3,5(10)-trién-3-il-(N-acetil)szulfamátot (J1045,14C-vel markerezve az acil-szubsztituens és 3H-mal jelölve a szteroidváz). Amint azt az ábráról is látjuk, a szulfamát-csoport 14C-vel markerezett acil-szubsztituense az orális bejuttatás után már nem jelenik meg a vérben. Az adatok azt is bizonyítják, hogy a találmánynak megfelelő anyagok az eritrocita kompartmentben dúsulnak fel a plazmához képest.
A találmány szerint előnyös szulfonamidcsoport ennél fogva tehát csak a szervezetben alakul ki az N-monoszubsztituált vagy az N.N-diszubsztituált szulfonamid csoportokból, mint például N-acilszulfonamidokból.
A találmány szóhasználatában a premedicinát (egy gyógyászati hatóanyag előanyagát) úgy határozzuk meg,, mint egy olyan gyógyászati hatóanyagot, amely biológiailag nagymértékben inaktív és csak azután alakul át a ténylegesen aktív hatóanyaggá, miután a szervezetbe bejutott. Az aktív hatóanyagként mutatott hatásai mellett a premedicinának is lehetnek további farmakológiai hatásai. Amennyiben ezek a hatások túlnyomóan vagy teljesen terápia-szerű hatások, akkor a találmánynak megfelelő vegyületet ezekben a határesetekben ugyancsak aktív hatóanyagnak kell tekintenünk és nemcsak premedicinának („hordozóanyagnak”).
A vegyületeknek az eritrocitákba történő felvétele vagy az eritrocitákhoz való kötődése hemoglobin, membránfehérjék és/vagy karboanhidráz, úgymint karboanhidráz I (hCAI) és II (hCAII) segítségével megy végbe.
A vegyületeknek az eritrocitákba történő felvételével és/vagy az eritrocitákhoz való kötődésével az aktív hatóanyagból depónia alakul ki az eritrocitákban, ezáltal a testben lévő aktív hatóanyagnak lényeges hányada az eritrocitákban lesz jelen.
: . .·* :.1.
·
A találmány szerint a „depónia kialakulása” kifejezést akkor használjuk, ha a vegyület (vagy aktív hatóanyag) az eritrocitákban, a plazmában lévő szinthez viszonyítva 10-szerestől 1000-szeresig, előnyösebben a 20-szorostól 1000-szeresig, illetve legelőnyösebben 30-szorostól 1000-szeresig terjedő mértékben feldúsul, ahol ezt a dúsulási faktort az eritrociták és a plazma centrifugálással történő elválasztása, majd a frakciókban a találmánynak megfelelő vegyület koncentrációjának meghatározása után határozzuk meg. Ösztradiol-szulfamátra (J995) azt találták, hogy a fent említett faktor értéke általában 98:2.
Ezek a vegyületek alapvetően olyan vegyületek, amelyek hatásukat az eritrocitákban fejtik ki. Azon vegyületek és/vagy azok az aktív hatóanyagok, amelyeket a vegyületek tartalmaznak, ebben az esetben előnyösen a parazitáknak az eritrocita ellen irányuló támadását akadályozzák meg, amely lényeges szempont egyes betegségeknél, mint például malária.
A vegyületek szerkezete előnyösen a következő:
Aktív hat0anyag-[spacer]n-SO2NR1R2 amelyben n jelentése 0 vagy 1, Rt és R2 jelentése pedig a fentiekben megadott, továbbá aktív hatóanyagnak pedig szabad formájában legalább egy funkciós csoportja van, emellett előnyösen az Rt és R2 gyökök legalább egyike hidrogénatom és különösen előnyös, ha mindkettő az.
Ha vegyületek premedicinaként viselkednek, a terápiásán kívánatos hatás a termékben és/vagy metabolitjaiban lévő aktív hatóanyag szabaddá válásával, előnyösen hidrolitikus lehasadásával érhető el. A J995-re nézve megállapították, hogy ez a vegyület az eritrocitákban stabilis és az aktív hatóanyag szabaddá válása a premedicináról a plazmában vagy a szövetekben történik meg.
Ha n = 0, a funkciós csoport előnyösen olyan -OH csoport, amely az -SO2NH2 csoporttal -O-SO2NH2 csoportot alkot, olyan =0 csoport, amely =N-OH vagy =N-NH2 csoporttá alakul és amely az -SO2NH2 csoporttal =N-O-SO2NH2 vagy =N-NH-SO2NH2 csoportot alkot, olyan -NHR csoport, amely az -SO2NH2 csoporttal -NR-SO2NH2 csoportot alkot, ahol R jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, amelynek előnyösen 1-4 a szénatomszáma, vagy NR egy heterociklusos gyűrűrendszer részét alkotja, amint az például a melatonin vagy más idézett malária ellenes szer esetében előfordul, vagy olyan -SH csoport, amely az -SO2NH2 csoporttal -S-SO2NH2 csoportot alkot.
Ha n = 1, a funkciós csoport előnyösen -COOH csoport, vagy ebből leszármaztatható valamilyen más, mint például az észtercsoport, amely egy spacer-csoporttal és az -SO2NH2 csoporttal együtt egy -C(O)-spacer-SO2NH2 csoportot képez, ahol a spacer ebben az esetben egy -A-B-(O)S általános csoport, amelyben s jelentése 0 vagy 1, az A pedig általánosan az S, O vagy NR3 helyett áll, amelyben R3 hidrogénatom, vagy egy előnyösen 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy egy előnyösen 1-4 szénatomszámú acilcsoport, továbbá B-t adott esetben az alkilén-, az ariléncsoportból, az adott esetben szubsztituált alkilén-arilén-, vagy az alkilén-arilén-alkilén csoportok által alkotott halmazból választjuk ki.
Ha n = 1, a funkciós csoport szintén előnyösen -YH-csoport, amely a spacerrel és az -SO2NH2 csoporttal együtt -Y-spacer-SO2NH2 csoportot alkot, ahol Y általánosan az S, O vagy NR4 helyett áll, amelyben R4 hidrogénatom, vagy egy előnyösen 1-4 szénatomszámú acilcsoport, vagy egy előnyösen 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy NR4 egy heterociklusos gyűrűrendszer része, ahol a spacer az. ábrázolt 1. csoport, ahol t és p jelentése 0 vagy 1, és E-t az alkilén-, az ariléncsoportból, az adott esetben szubsztituált alkilén-arilén- vagy az alkilén-arilén-alkilén csoportok által alkotott halmazból választjuk ki., és amelyben a spacer jelentése az ábrázolt 2. csoport, ahol n és q jelentése 0 vagy 1, és ahol R5 és R6 egymástól függetlenül jelenthetnek hidrogénatomokat, vagy előnyösen 1-4 szénatomszámú alkilcsoportokat, és D arilén-csoportot jelent, elsősorban feniléncsoportot, vagy ahol a spacer jelentése az ábrázolt 3. csoport, ahol r és v jelentése 0 vagy 1, és m egy 1-15-ig terjedő szám.
A találmánynak megfelelő vegyületek szerkezetét az egyszerűség kedvéért az -SO2NH2 csoportra alapozva ismertetjük. Amit a fentiekben az -SO2NH2 csoportra kijelentettünk, az értelemszerűen vonatkozik az -SOjNR^ csoportra is.
Az aktív hatóanyag alapvetően bármely olyan aktív komponens lehet, amely legalább egy, a fentiekben megemlített funkciós csoportot tartalmaz és az alábbiak szerint, adott esetben spaceren keresztül kapcsolódik az -SO2NR1R2 csoporthoz.
Az aktív hatóanyagot előnyösen az androgének, az anabolikus szerek, az antiandrogének, az ösztrogének, a gesztagének, a glükokortikoidok, az amöbicidek, az antidiuretikus szerek, az antigonatropinok, a fekélyek terápiás szerei, az ideggyógyászati szerek, a dopamin receptor antagonisták, a dopamin, az apomorfin, a melatonin és peptidek, mint a GnRH (Gonatropin releasing hormonok) és további hipotalamikus, szabályozó hatású peptidek közül választjuk ki.
Az aktív hatóanyag előnyösen egy androgén, úgymint például tesztoszteron, ahol a funkciós csoport az androgén a 17-hidroxi- vagy a 3karbonil-csoportja.
Az aktív hatóanyag előnyösen egy ösztrogén, úgymint például ösztradiol, ösztriol vagy ösztron, ahol a funkciós csoport a 3-, 16-, vagy 17-hidroxi-csoport vagy a 17-karbonil-csoport.
Az aktív hatóanyag előnyösen egy gesztagén, úgymint például norethiszteron, dienogest, drospirenon vagy levonorgösztrol, ahol a funkciós csoport a 17-hidroxi-csoport vagy a 3-karbonil-csoport.
Az aktív hatóanyag azonban még előnyösebben egy malária elleni szer, úgymint például arteether, artemether, artesunate, chloroquine, pamaquine, primaquine, pyrethamine, mefloquine, proguanil, cinchonidine, cinchonine, hydroxychloroquin, pamaquine, primaquine, pyrimethamine, továbbá kinin vagy egy kininszármazék, úgymint kinin-biszulfát, kinin-karbonát, kinin-dihidrobromid, kinin-dihidroklorid, kinin-etilkarbonát, kinin-formiát, kinin-glükonát, kininhidrojodid, kinin-hidroklorid, kinin-szalicilát vagy kinin-szulfát
A vegyületek (premedicinák) alkalmassá teszi a gyógyászati anyagokat gyógyhatásúkon túl még arra is, hogy a vörösvérsejtekben (eritrocitákban) akkumulálódjanak. Ennek következményei az alábbi, terápiásán használható, tulajdonságok vagy előnyök:
1. Csak a leírt módosítással lehet szájon-át ésszerű mennyiségben bejuttathatóvá tenni, vagy a szájon keresztüli bejuttatás hatékonyságát lényegesen tökéletesíteni olyan hasznos terápiás tulajdonságokkal rendelkező endogén, természetes eredetű és szintetikus anyagok esetében, amelyek „first pass effektusa nagy. A találmánynak megfelelő anyagoknak az eritrocitákba való felvétele megakadályozza a májban az (első) áthaladás során a vérből való extrakciójukat, majd ennek következtében a metabolizmusukat és a kiválasztódásukat.
2. A találmánynak megfelelő módosítások a májban csökkentik a nemkívánatos hatásokat a nem szubsztituált kiindulási vegyületekhez viszonyítva.
3. Az eritrocitákban a plazmához képest megnövekedett koncentráció sajátosan akkor hasznos, ha az a terápia célja, hogy a szer az eritrociták működését befolyásolja. Ez fordul elő, amikor parazita támadja meg az eritrocitát, mint például a malária esetében.
4. Majdnem minden endogén hormon, transzmitter anyag és sok aktív hatóanyag terápiás alkalmazhatóságát behatárolja túl gyors metabolizmusa és eliminációja. A találmánynak megfelelő változtatás jelentősen meghosszabbítja az aktív hatóanyag a szervezetben tartózkodásának idejét azzal, hogy egy raktárt létesít az eritrocitákban. Ezzel elkerüljük a plazmában röviddel a bejuttatás után kialakuló nagyon magas szintet. Ez főleg minden olyan anyag esetében előnyös, amikor azok a központi és környéki idegrendszerre fejtik ki hatásukat.
5. A jelen találmány többek között premedicinákat ír le. A premedicinák az eritrocitákhoz kötődnek. A terápiásán kívánatos hatást a savnak a premedicinájáról történő (hidrolitikus) felszabadításával érjük el.
A találmánynak megfelelő vegyületeket elvben használhatjuk transzkután bejuttatással, inhalálással vagy injekció formájában is. Mindemellett a találmánynak megfelelő premedicináknak a terápia szempontjából releváns tulajdonságait vagy előnyeit előnyösen a szájon át történő bejuttatás során használhatjuk ki.
Természetesen a gyógyszeres terápia sikere döntő mértékben függ az adott terápiás szer farmakodinamikus és farmakokinetikus tulajdonságaitól. Ezen kívül még a gyógyszer kikészítésének formája az, amely döntő a terápia sikerének szempontjából. Ez utóbbi meghatározó tényező az orvos vagy a beteg, illetve a beteg „együttműködése szempontjából a kifejtett hatás elvének alkalmazhatóságára vonatkozóan. Természetes tényként kell figyelembe vennünk, hogy a szájon-át végrehajtott terápia jobb „együttműködést” biztosít, mint bármely más bejuttatás! forma.
A szájon-át végrehajtott bejuttatás pozitív fogadtatásának egyik oka a kezelés egyszerűsége és terápia jó kontrollálhatósága. A szájon-át végrehajtott bejuttatással kapcsolatos kiváló „együttműködés” másik lényeges oka annak tulajdonítható, hogy az étel, a folyadékok és a stimulánsok szájon-át történő bevétele szokásos eljárás. Bármely más kezelési formát azonban traumás hatásúnak vagy természetellenesnek tekintünk, és így azok a hosszú ideig tartó terápiák esetén hátrányosak.
Az 1. ábra a 3H/14C-J1045 teljes radioaktivitásának megoszlását mutatja a 3H-J955-vel szemben, egyszeri szájon-át végzett bejuttatás után.
A 2. ábra a J955 példáján magyarázza el a találmány alapját.
A 3. ábra egy kapcsolható ösztradiol szulfamátnak (J1242) a kémiai szintézisét és a ligandum immobilizálásának folyamatát mutatja.
A 4. és 5. ábra egy affinitás-kromatográfia frakció Western Biot analízisét mutatja.
Funkciós csoportok
Funkciós csoport alapvetően bármely olyan csoport lehet, amellyel az -3Ο2ΝΡ^2 csoport bevihető, adott esetben egy spacer segítségével.
Amint már azt fenn említettük, a találmánynak megfelelő vegyületek előnyösen a következő szerkezetűek;
aktív hatóanyag - [spacer]n - SO2NH2 ahol n jelentése 0 vagy 1, és az aktív hatóanyag szabad formájában funkciós csoporttal rendelkezik.
Ha n = 0, a funkciós csoport előnyösen
OH-csoport, amely az -SO2NH2 csoporttal -O-SO2NH2 csoportot alkot, =0 csoport, amely =N-0H vagy =N-NH2 csoporttá alakul és az -SO2NH2 csoporttal =N-O-SO2NH2 vagy =N-NH-SO2NH2 csoportot alkot,
-NHR csoport, amely az -SO2NH2 csoporttal -NR-SO2NH2 csoportot alkot, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy egy, előnyösen 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy NR egy heterociklusos gyűrű-rendszer része, vagy
-SH csoport, amely az -SO2NH2 csoporttal -S-SO2NH2 csoportot alkot.
Ha n = 1, a funkciós csoport lehet -COOH csoport (vagy egy, ebből leszármaztatható csoport, mint például az észter-csoport), amely egy spacerrel és az -SO2NH2 csoporttal együtt egy -C(O)-spacer-SO2NH2 csoportot alkot.
Ha n = 1, a funkciós csoport ezen kívül lehet —YH csoport is, amely a spacerrel és az -SO2NH2 csoporttal együtt egy -Y-spacer-SO2NH2 összetételű csoportot alkot, ahol Y jelentése lehet S, O vagy NR4, ahol R4 hidrogénatom, vagy egy, előnyösen 1-4 szénatomszámú alkil csoport, vagy NR4 egy heterociklusos gyűrű rendszer része.
Aktív hatóanyagok
Az aktív hatóanyag alapvetően bármely aktív hatóanyag lehet, amelynek van funkciós csoportja és ez utóbbi segítségével, adott esetben spaceren keresztül az -SOzNRíRz csoporthoz köthető.
A találmány szerinti elv alkalmas olyan speciálisan terápiás szempontból hasznos tulajdonságokkal rendelkező endogén, természetes és szintetikus anyagok esetében, melyeknek magas az „first pass” effektusa. Ezeket a valóságban ésszerű mértékben szájon át csak az említett módosítással lehet hozzáférhetővé tenni, vagy legalábbis a szájon keresztül bejuttatott hatóanyag aktivitásához viszonyítva hatásukat jelentősen megnövelni.
A találmány szerinti elv különösen a következő aktív hatóanyagok csoportjainál, illetve aktív hatóanyagok esetében alkalmazható:
Hormonoknál, amelyeknek a vázát az 1. alapmolekula ábráján mutatjuk be és amelyek legalább egy funkciós csoporttal rendelkeznek a molekulában, előnyösen a fent említett funkciós csoportok közül, amelyhez az -SO2NR1R2 csoport kapcsolódni képes.
Anabolikus szereknél vagy androgéneknél, amelyekben HO- vagy C=O csoport fordul elő, előnyösen a 3-as vagy a 17-es pozícióban, amely anabolikumokra példa a nandrolon, a mentenolon és a trenbolon (funkciós csoportjuk a C=O vagy az OH), továbbá a praszteron (funkciós csoportja a C=O vagy az OH), illetve androgénekre vonatkozó példa a meszterolon, a dehidroepiandroszteron és a tesztoszteron (funkciós csoportjuk a C=O vagy az OH).
Antiandrogéneknél, mint például a Casodex® (funkciós csoportja az OH) és a ciproteron vagy a ciproteron-acetát (funkciós csoportjaik az OH, C=O).
Gesztagéneknél, melyek előnyösen a 3-as vagy a 17-es pozícióban HOvagy C=O csoporttal rendelkeznek, amelyekre a dienogeszt, a levonorgösztrol, a hidroxiprogeszteron, a noretiszteron, továbbá a gesztagének, amelyek az etinilösztradiolból vagy a 17a-hidroxiprogeszteronból, vagy a 19-nortesztoszteronból (funkciós csoportjaik a 17-OH, 3-C=0) vezethetők le, továbbá a drozpirenon (funkciós csoportja a C=0) hozható fel példaként.
ösztrogéneknél, amelyek előnyösen funkciós csoportként 3-, 16- vagy 17hidroxi-csoporttal és/vagy 17-karbonil csoporttal rendelkeznek, mint például az ösztradiol, az ösztriol vagy az ösztron (funkciós csoportjaik az OH és a C=0 csoport).
Glükokortikoidoknál, mint például a kortizon, (a dexametazon és a prednisolon) (funkciós csoportjaik az OH, C=0 csoport).
Amöbicideknél, mint például a metronidazol, a klorotetraciklin, az oxitetraciklin, a demeciklin és a tetraciklin (funkciós csoportjuk az OH), továbbá a klorochin (funkciós csoportja az NH).
Antidiuretikus szereknél, mint például a vasopresszin, a dezmopresszin, a felypresszin, a lipresszin, az ornipresszin és a terlipresszin (funkciós csoportjuk az NH).
Antigonadotropinoknál, mint például a danazol és a paroxiproprion (funkciós csoportjuk az OH).
Fekély elleni terápiás szereknél, mint például a prosztaglandin mizoprosztol (funkciós csoportja az OH).
Dopamin receptor agonistáknál, mint például a dopexamin, a lizurid és a pergolid (funkciós csoportjuk az OH és/vagy az NH), továbbá a dopamin (funkciós csoportja az OH).
Ideggyógyászati szereknél és rák elleni szereknél.
Peptideknél, mint például a GnRH és más hipotalamikus, szabályozó hatású peptidek.
Malária elleni szereknél, úgymint az arteether, az artemether, az artemisinin, az artesunate (funkciós csoportjaik az OH, C=O), a chloroquine, a pamaquine, a primaquine, a pyrethamine (funkciós csoportjuk az NH), a mefloquine (funkciós csoportjaik az NH, OH), a proguanil (funkciós csoportja a C=NH), a cinchonidine, a cinchonine (funkciós csoportjaik az OH), a hidroxichloroquin (funkciós csoportja az OH, NH), a pamaquine, a primaquine, a pyrimethamine (funkciós csoportjaik az NH), továbbá a kinin és a kinin származékai, mint például a kinin-biszulfát, a kinin-karbonát, a kinin-dihidrobromid, a kinin-dihidroklorid, a kinin-etilkarbonát, a kinin-formát, a kinin-glükonát, a kinin-hidrojodid, a kinin-hidroklorid, a kinin-szalicilát és a kinin-szulfát (funkciós csoportjaik az OH).
Spacer
A találmánynak megfelelően a „spacer” kifejezés itt egy szénláncot jelent és/vagy egy vagy több aril-csoportot az —SO2NHR csoport és az aktív hatóanyag funkciós csoportja között.
A szervezetben való biológiai hozzáférhetőség és a membránon keresztüli transzport miatt a találmánynak megfelelő vegyületek molekulatömege általában előnyösen 600-nál kisebb.
Ha a funkciós csoport -COOH csoport, a spacer előnyösen egy -A-B-(O)Scsoport, ahol s jelentése 0 vagy 1, A jelentése S, 0 vagy NR3, ahol R3 egy hidrogénatom, egy, előnyösen 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy egy, előnyösen 1-4 szénatomszámú acil-csoport, és B-t pedig az adott esetben szubsztituált alkilén-, arilén-, alkilén-arilén- és alkilén-arilénalkilén-csoportok közül választjuk ki.
Ha a funkciós csoport YH-, a spacer az ábrázolt 1. csoport, ahol t és p jelentése 0 vagy 1 szám és E-t az alkilén-, az ariléncsoportból, az adott esetben szubsztituált alkilén-arilén- vagy az alkilén-arilén-alkilén csoportok közül választjuk ki, vagy a spacer jelentése az ábrázolt 2. csoport, ahol q és n 0 vagy 1 szám lehet, és ahol R5 és R6 egymástól függetlenül jelenthetnek hidrogénatomot, vagy előnyösen 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot, továbbá D jelentése arilén-csoport, elsősorban adott esetben szubsztituált fenilén-csoport, vagy a spacer az ábrázolt 3. csoport lehet, ahol r és v jelentése 0 vagy 1, és m egy 1-15-ig terjedő szám.
A találmány szerint az alkilén-csoport egy elágazó vagy nem elágazó alkilén-csoport, amely 1(vagy 2)-20 szénatomos, előnyösen azonban 1(vagy 2)-10 szénatomos és adott esetben szubsztituált lehet. A szubsztituenst vagy szubsztituenseket az 1-4 szénatomos alkilcsoportok, az 1-4 szénatomos alkoxi-csoportok, az 1-4 szénatomos acil-csoportok, a halogénatomok, mint például a fluor-, a klór-, a bróm- vagy a jódatom, a hidroxi- vagy a karbonilcsoport közül választjuk ki. Az alkilén-csoportra példa a metilén-, az etilén-, a propilén-, a butilén-, a pentilén-, a hexilén-, a heptilén-, az oktilén-, a nonilén-, a decilén- és az undecilén-csoport, amelyek elágazóak vagy nem elágazóak, továbbá adott esetben egy vagy több, a fentiekben említett szubsztituenssel szubsztituáltak lehetnek.
A találmány szerint az alkilén-csoport kifejezése elágazó vagy nem elágazó, 2(vagy 3)-20 szénatomos, előnyösen azonban 2(vagy 3)-10 szénatomos alkenilén-csoportot és alkinilén-csoportot jelent, amelyek adott esetben a fentiekben említett szubsztituensekkel szubsztituáltak lehetnek. Az alkenilén- vagy alkinilén-csoportra vonatkozó példák a fentiekben említett alkilének-csoportokból származtathatók le úgy, hogy azokban egy vagy több kettős- vagy hármas-kötés (legfeljebb 4) van jelen.
A találmány szerint az alkilén csoport kifejezés olyan cikloalkiléncsoportra is vonatkozik, amely 5-20, előnyösen azonban 5-10 szénatomot tartalmaz, amelyek adott esetben szubsztituáltak. Erre vonatkozó példa a ciklopentilén- és a ciklohexilén-csoport.
Az arilén-csoport találmány szerint meghatározott jelentése egy 6-20 szénatomos, adott esetben szubsztituált arilén-csoport. A szubsztituenst vagy szubsztituenseket a halogénatomok közül, úgymint a fluor-, a klór-, a bróm- vagy a jódatom közül, továbbá a hidroxi-csoport, az amino-csoport, a nitro-csoport, az
1-4 szénatomos alkoxi-csoportok, az acil-csoportok, vagy az 1-4 szénatomos alkil-csoportok közül választhatjuk ki. Az arilén-csoportra vonatkozó példa a fenilén-csoport, a halogénezett fenilén-csoport, a hidroxifenilén-csoport vagy a naftilén-csoport, ezek közül is preferált a fenilén-csoport.
A találmány szerint az arilén-csoportot olyan 5-20 szénatomos heteroarilén-csoport is lehet, amelyben 1-3 szénatom kicserélhető kén-, oxigénvagy nitrogénatomra. A heteroarilén-csoportra vonatkozó példák a piridin-, a furán-, a tiofén-, a pírról-, az imidazol-, a pirazin-, a pirimidin- és a piridazingyűrűből levezethető származékok.
A találmány szerint meghatározott alkilén-arilén csoport egy 1-14 szénatomos, nem elágazó vagy elágazó alkilén-csoport, amely egy 6-19 szénatomos arilén-csoporthoz kapcsolódik. Mindkét csoportra már érvényesek a fentiekben az alkilén-, illetve az arilén-csoportnál megadott meghatározások, kivéve a szénatomok számát. Az alkilén-arilén-csoportokra vonatkozó példák a benzilidén-csoport, vagy a szubsztituált benzilidén-csoport, amelyben a metiléncsoport egyik vagy mindkét hidrogénatomja le van cserélve egy 1-4 szénatomszámú alkilcsoportra.
A találmány szerint meghatározott alkilén-arilénalkilén-csoport egy 1-13 szénatomos, nem elágazó vagy elágazó alkilén-csoport, amely egy 6-18 szénatomos arilén-csoporthoz kapcsolódik, amit viszont egy 1-13 szénatomos nem elágazó vagy elágazó alkilén-csoporthoz kötődik. Mindkét fajta csoportra az alkilén-, illetve az arilén-csoportnál a fentiekben leírt meghatározások érvényesek, kivéve a szénatomok számát. Előnyös a 4. csoportként ábrázolt csoport, amelyben f és i jelentése 0 vagy 1 szám, g és h jelentése egy 1-5-ig terjedő szám, továbbá R7 és R8 egymástól függetlenül jelenthet hidrogénatomot vagy valamilyen 1-4 szénatomos alkil-csoportot.
Az 1-4 szénatomos alkil csoportra vonatkozó példa a metil-, az etil-, a propil-, az izopropil-, a butil- vagy a terc-butil-csoport.
Az 1-4 szénatomos alkoxi-csoportra példa a metoxi-, az etoxi-, a propoxi-, az izopropoxi- és a terc-butiloxi-csoport.
Az 1-4 szénatomos acilcsoportra vonatkozó példa az acetil-, a propionilvagy a butiril-csoport.
A halogénatom jelentése ebben a találmányban a fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.
Gyógyászati készítmények
A találmány tárgyát képezik mindazon gyógyászati készítmények is, amelyek legalább egy, a találmánynak megfelelő vegyületet, egy gyógyászatilag kompatibilis adjuvánssal és/vagy hordozóval együtt tartalmaznak.
A találmánynak megfelelő gyógyászati készítményeket a szokásos gyakorlatban alkalmazott szilárd vagy folyékony hordozók és/vagy diluensek és adjuvánsok felhasználásával állíthatjuk elő, amelyek a kívánt mértékben történő adagolásnak megfelelőek, a szakmában ismeretes módszerek szerint. Az előnyös szájon-át történő bejuttatásra alkalmas kiviteli formák közül előnyösek a tabletták, a filmtabletták, a bevonatos tabletták, a kapszulák, a pirulák, a porok, az oldatok vagy a szuszpenziók.
Tabletta kivitelű gyógyászati formátumot kapunk, hogy például az aktív hatóanyagot ismert adjuvánssal keverjük, mint például dextrózzal, cukorral, szorbitollal, mannitollal, polivinil-pirrolidinnel, málladást segítő anyagokkal, mint például búzakeményítővel vagy alginsavval, kötőanyagokkal, például keményítővel vagy zselatinnal, csúsztatóanyagokkal, mint például magnéziumsztearáttal vagy talkummal. A tabletták természetesen állhatnak több rétegből is és törésvonalaik is lehetnek.
Ezen kívül bevonatos tablettákat készíthetünk a szokásos bevonási eljárásokkal analóg módon járva el, a szokásosan alkalmazott bevonóanyagok felhasználásával, amilyen például a polivinil-pirrolidin vagy a sellak, a gumiarábikum, a talkum, a titándioxid vagy a cukor. Ebben az esetben természetesen a bevonat állhat több rétegből is, amikoris például a fent említett adjuvánsokat is használjuk.
A találmánynak megfelelő, aktív hatóanyagot tartalmazó oldatokat vagy szuszpenziókat más anyagokkal, úgymint szacharinnal, ciklamáttal vagy cukorral és/vagy az íz javítása végett ízanyagokkal, úgymint vaníliával vagy narancskivonattal keverve állíthatunk elő. Ezen kívül szuszpendáló adjuvánsokkal is összekeverhetjük, mint például nátrium-karboximetilcellulózzal, vagy akár tartósítószerekkel, mint péládul p-hidroxibenzoesawal.
A kapszulák elkészítésekor a gyógyászati készítményt hordozók alkalmazásával készíthetünk keveréket, mint például laktózzal vagy szorbitollal, amit aztán a kapszulába teszünk.
A kúpokat előnyösen az aktív hatóanyag és egy alkalmas segédanyag, mint például semleges zsírok, polietilénglikolok vagy ezek származékai összekeverésével állíthatunk elő.
Az aktív hatóanyagnak nagyfokú biológiai hozzáférhetősége a deponálódási effektus következtében egyrészt elősegíti azt, hogy a szulfamátokat kis dózisban adagoljuk, másrészt a nagyobb időközönkénti bejuttatás válik lehetségessé.
Ez azt jelenti, hogy a találmánynak megfelelő vegyületnek, mint premedicinának a dózisa sokkal kisebb lehet szájon-át történő bejuttatás esetén, mint magának a premedicina által tartalmazott aktív hatóanyagnak bejuttatásával szükséges mennyiség, továbbá az aktív hatóanyagot ritkább időközökben lehet beadni.
A J995 esetében például úgy találtuk, hogy a lehetséges individuális dózis egysége 20-300 gg ösztrogén-szulfamát 1-3 naponkénti bejuttatási gyakorisággal, 0,5-5,0 mg ösztrogén-szulfamát, ha 5-10 naponként juttatjuk be az anyagot, vagy pedig 2,0-20 mg ösztrogén-szulfamát, ha a beadási intervallum 20-40 nap.
A találmánynak megfelelő vegyületek, aktív hatóanyagok és spacerek a kereskedelmi forgalomban kapható anyagok vagy a szakirodalomban ismert eljárások szerint gyárthatóak [Id. például, S. Schwarz et al., Steroids 61 (1996) 710-717; Pharmazie [Pharmaceutics] 30 (1975) 17 ff., WO96/05216, WO97/14712, WO93/05064, DE-A-1203042, Appel, Senkpiel, Chem. Bér. 92 (1959) 1102-1104, G. Weiss, G. Schulze, Justus Liebigs Ann. Chem. 729 (1969) 40-51, M.J. Reed et al., Pharm. Sci. (1996) 11-16, U. G. Sahm et al., Pharm. Sci. (1996) 17-20],
A találmány szerinti elvből származó előnyök szemléltetése:
Az ösztrogén-szulfamátok az ösztrogén előszerel és olyan farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek különböznek a szájonát bejuttatott ösztrogéntól, míg kinetikájuk összehasonlítható a transzdermális bejuttatás esetén tapasztalttal. A szájon keresztüli bejuttatás után az ösztradiolszulfamát felszívódik a gyomorbél-traktusból, az eritrociták felveszik vagy hozzájuk kötődnek. Az eritrocitákba történő felvételük, vagy a hozzájuk való kötődés által megelőzhető a szulfamát extrakciója a vérből a májban történő (első, first) áthaladás során, ezáltal metabolizmusuk és kiválasztódásuk is elkerülhető, így eredményezve azt, hogy az ösztradiol-szulfamátnak többek között csökkent hepatikus ösztrogenocitása van. Az eritrocitákban feldúsult ösztradiol-szulfamát koncentrációja a plazma koncentrációjának sokszorosa lesz (az arány 98:2), ugyanakkor az eritrocitákban kialakuló ösztradiol-szulfamát raktár lehetővé teszi az ösztradiol-szulfamát lassú kiszabadulását a perifériákon lévő szövetekbe és a célszövetekbe (lásd 2. ábra). Ugyanez növeli meg az ösztradiol-szulfamát a szervezetben való jelenlétének idejét és megakadályozza a túl magas szint előfordulását a plazmában.
Az ösztradiol szulfamát jellemzői a következők:
(a) Az eritrociták felveszik vagy magukhoz kötik a premedicinát és (b) Az eritrocitákban lévő premedicina koncentrációja sokszorosa a plazmában lévőnek (depónia hatás) (c) Az aktív hatóanyag lassan válik szabaddá a raktárból.
Ezekből a következő előnyök származnak:
- A raktár effektus miatt nagyon egyenletes és elnyújtott az aktív hatóanyag szintje a vérben,
- Az aktív hatóanyag nagymértékű biológiai hozzáférhetősége a szájon-át végzett bejuttatás esetén is, amely egyfelől lehetővé teszi az alacsonyabb szintű adagolást, másfelől a ritkább időközönkénti adagolást,
- A vér hatóanyag-szintjének ingadozása csökkenthető, továbbá
- A hepatikus ösztrogén ráhatás csökken.
Az eritrocitákban lévő ösztradiol-szulfamát specifikus hordozó fehérjéjének azonosítása
A 3. ábrán a csatolódásra alkalmas ösztradiol-szulfamát (J1242) kémiai szintézisét mutatjuk, S. Schwarz et al., Steroids 64 (1999) 460-471 leírása alapján.
Miután az ösztradiol-szulfamát származékot immobilizáltuk az oszloptölteten (E-AH-sepharose), eritrocita-lizátum fehérjéit szeparáltuk az oszlopon. Az eritrocitákban az ösztradiol-szulfamát megkötéséért felelős fehérje az affinitás kromatográfia-oszlop felületén adszorbeálódott. Miután az oszlopon maradó fehérjét átmostuk és acetát pufferoldattal eluáltuk, az eluátumot a „Western Plot technikával” (lásd 4. és 5. ábra) elemeztük.
Végeredményként azt találtuk, hogy az eritrocitákban az ösztradiolszulfamát a karboanhidráz ll-höz (hCA II) köt. Az affinitás kromatográfia azt mutatja, hogy az eritrociták fehérjéi specifikusan kötődnek, mindazonáltal ez az eredmény nem zárja ki azt, hogy a találmánynak megfelelő anyagok és az ösztradiol-szulfamát az eritrociták más fehérjéihez kötődhessenek, amennyiben ezeknek a fehérjéknek az affinitása a J1242-véghez a hCA ll-éjénél kisebb.
Claims (28)
1. Vegyület, amely mint premedicina és/vagy hordozó lehetővé teszi aktív hatóanyagnak az eritrocitákba való felvételét és/vagy az aktív hatóanyagnak az eritrocitákhoz való kötődését, azzal jellemezve, hogy az anyagnak az eritrocitákba való felvételét és/vagy az anyagnak az eritrocitákhoz való kötődését az —SO2NR-|R2 teszi lehetővé, ahol Rt és R2 egymástól függetlenül jelenthet hidrogénatomot, acil-, alkil-, cikloalkil-, aril-, ciano- vagy hidroxi-csoportot.
2. Az 1. igénypontnak megfelelő vegyület, azzal jellemezve, hogy a vegyületnek az eritrocitákba való felvétele és/vagy a vegyületnek az eritrocitákhoz való kötődése hemoglobin, membránfehérje és/vagy karboanhidráz közvetítésével történik.
3. Az 1. és/vagy a 2. igénypontnak megfelelő vegyület, azzal jellemezve, hogy az eritrocitákban az aktív hatóanyag raktára azáltal alakul ki, hogy a vegyületet az eritrociták felveszik és/vagy a vegyület az eritrocitákhoz kötődik, ezáltal az aktív hatóanyag lényeges mennyisége az eritrociták testszerkezetében lesz jelen.
4. A 3. igénypontnak megfelelő vegyület, azzal jellemezve, hogy a vegyület az eritrocitákban 10-1000-szoros mértékben dúsul fel a plazmában lévő koncentrációhoz képest.
5. Az 1.-4. igénypont valamelyikének megfelelő vegyület, azzal jellemezve, hogy a vegyület a hatását az eritrocitákban fejti ki.
6. A 2-5. igénypont valamelyikének megfelelő vegyület, azzal jellemezve, hogy a vegyület egy premedicina, amely a következő szerkezettel rendelkezik:
aktív hatóanyag - [spacerjn - SO2NR1R2 amelyben n jelentése 0 vagy 1 szám, R, és R2 jelentését az 1. igénypontban adtuk meg és az aktív hatóanyag szabad formájában egy funkciós csoporttal rendelkezik.
7 Α θ- igénypontnak megfelelő vegyület, azzal jellemezve, hogy az Rí és R2 csoportok egyike hidrogénatom.
8. A 7. igénypontnak megfelelő vegyület, azzal jellemezve, hogy Rt és R2 jelentése hidrogénatom.
9. A 6-8. igénypont valamelyikének megfelelő vegyület, azzal jellemezve, hogy a vegyületben tartalmazott vegyület és/vagy az aktív hatóanyag, meggátolja az eritrociták paraziták általi megtámadását.
10. A 9. igénypontnak megfelelő vegyület, azzal jellemezve, hogy az aktív hatóanyag malária ellenes szer, úgymint arteether, artemether, artesunate, chloroquine, pamaquine, primaquine, pyrethamine, mefloquine, proguanil, cinchonidine, cinchonine, hidroxichloroquin, pamaquine, primaquine, pirimethamine, kinin vagy valamely kinin származék, mint például kinin-biszulfát, kinin-karbonát, kinin-dihidrobromid, kinin-dihidroklorid, kinin-etilkarbonát, kininformát, kinin-glükonát, kinin-hidrojodid, kinin-hidroklorid, kinin-szalicilát vagy kinin-szulfát.
11. Az 1-10. igénypont valamelyikének megfelelő vegyület, azzal jellemezve, hogy a terápiásán kívánatos hatás a premedicinában és/vagy metabolitjaiban lévő aktív hatóanyagnak szabaddá válásával, sajátosan hidrolitikus lehasadásával valósul meg.
12. A 6-8. igénypont valamelyikének megfelelő vegyület, azzal jellemezve, hogy n = 0 szám, és a funkciós csoport egy -OH csoport, amely az —SO2NH2-csoporttal —O-SO2NH2 csoportot alkot; vagy a funkciós csoport =0 csoport, amely =N-OH vagy =N-NH2 csoporttá alakul és az -SO2NH2-csoporttal =N-O-SO2NH2 vagy =N-NH-SO2NH2 csoportot alkot; vagy egy -NHR csoport, amely az-SO2NH2 csoporttal -NR-SO2NH2 csoportot alkot, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy egy alkil-csoport vagy NR egy heterociklusos gyűrűrendszer részét képezi, vagy egy -SH csoport, amely az -SO2NH2 csoporttal -S-SO2NH2 csoportot alkot.
13. A 6. igénypontnak megfelelő vegyület, azzal jellemezve, hogy n = 1 szám és a funkciós csoport -COOH csoport, amely a spacer és az -SO2NH2 csoporttal együtt egy -C(O)-spacer-SO2NH2 csoportot alkot.
14. A 11. igénypontnak megfelelő vegyület, azzal jellemezve, hogy a spacer egy -A-B-(O)S csoport, amelyben s 0 vagy 1-es számot jelenti, az A jelentése pedig S, O vagy NR3, azzal jellemezve, hogy R3 hidrogénatom, alkilvagy acil-csoport, és B-t pedig az adott esetben szubsztituált alkilén-, arilén-, alkilén-arilén- és alkilén-arilénalkilén-csoportok közül választjuk ki.
15. A 8. igénypontnak megfelelő vegyület, azzal jellemezve, hogy n = 1 szám és a funkciós csoport egy —YH csoport, amely a spacerrel és az —SO2NH2 csoporttal együtt -Y-spacer-SO2NH2 csoportot alkot, amelyben Y jelentése S, O vagy NR4, ahol R4 hidrogénatom, alkil-csoport vagy acil-csoport, vagy NR4 egy heterociklusos gyűrűrendszer részét képezi.
16. A 15. igénypontnak megfelelő vegyület, azzal jellemezve, hogy a spacer az 1. csoportként ábrázolt vegyületrész, amelyben t és p jelentése 0 vagy 1 szám, és E-t pedig az adott esetben szubsztituált alkilén-, arilén-, alkilén-arilénés alkilén-arilénalkilén-csoportokból választjuk ki.
17. A 15. igénypontnak megfelelő vegyület, azzal jellemezve, hogy a spacer jelentése a 2. csoportként ábrázolt vegyületrész, ahol n és q jelentése 0 vagy 1 szám, az R5 és R6 egymástól függetlenül jelenthet hidrogénatomot vagy egy alkil-csoportot, továbbá a D jelentése arilén-csoport, speciálisan feniléncsoport, amely adott esetben szubsztituált lehet.
18. A 13. igénypontnak megfelelő vegyület, azzal jellemezve, hogy a spacer jelentése a 3. csoportként ábrázolt vegyületrész, ahol r és v jelentése 0 vagy 1, továbbá m jelentése 1-15-ig terjedő szám.
19. A 16-18. igénypont valamelyikének megfelelő vegyület, azzal jellemezve, hogy a funkciós csoport -OH csoport.
20. A 6., a 7., a 8., a 9., a 10., a 11., a 12., a 13., a 14., a 15., a 16., a 17., a 18., és/vagy a 20. igénypont valamelyikének megfelelő vegyület, azzal jellemezve, hogy az aktív hatóanyagot az androgének, anabolikus szerek, az antiandrogének, az ösztrogének, a gesztagének, a glükokortikoidok, az amöbicidek, az antidiuretikus szerek, az antigonatropinok, a fekély elleni terápiás szerek, az ideggyógyászati szerek, a dopamin receptor antagonisták, a dopamin, az apomorfin, a melatonin és a peptidek, mint például a GnRH és egyéb hipotalamikus szabályozó peptidek közül választjuk ki.
21. A 20. igénypontnak megfelelő vegyület, azzal jellemezve, hogy az aktív hatóanyag egy androgén és a funkciós csoport annak a 17-hidroxi- vagy a 3-karbonil-csoportja.
22. A 21. igénypontnak megfelelő vegyület, azzal jellemezve, hogy az androgén tesztoszteron.
23. A 20. igénypontnak megfelelő vegyület, azzal jellemezve, hogy az aktív hatóanyag egy ösztrogén, és a funkciós csoport a 3-, a 16- vagy a 17-hidroxi-csoport vagy a 17-karbonil-csoport.
24. A 23. igénypontnak vegyület, azzal jellemezve, hogy az aktív hatóanyag az ösztradiol, az ösztriol vagy az ösztron közül valamelyik.
25. A 20. igénypontnak megfelelő vegyület, azzal jellemezve, hogy az aktív hatóanyag gesztagén és a funkciós csoport 17-hidroxi-csoport vagy 3-karbonil-csoport.
26. A 25. igénypontnak megfelelő vegyület, azzal jellemezve, hogy az aktív hatóanyag a norethiszteron, a dienogeszt, a drozpirenon vagy a levonorgösztrol valamelyike.
27. A 1-26. igénypont valamelyikének megfelelő vegyület felhasználása egy depóniát képező gyógyszer készítésére irányulóan, azzal jellemezve, hogy a premedicina és/vagy hordozó-vegyület egy —SO2N Rí R2 csoportot tartalmaz, ahol Rt és R2 egymástól függetlenül jelenthet hidrogénatomot, acil-, alkil-, cikloalkil-, aril-, ciano- vagy hidroxi-csoportot.
28. A 27. igénypontnak megfelelő vegyület felhasználása egy depóniát képező gyógyszer készítésére irányulóan, azzal jellemezve, hogy a vegyület szerkezete a következő:
aktív hatóanyag - [spacer]n - SO2NR!R2 ahol n jelentése 0 vagy 1 szám, Rí és R2 egymástól függetlenül jelenthet hidrogénatomot, acil-, alkil-, cikloalkil-, aril-, ciano- vagy hidroxi-csoportot és az aktív hatóanyag szabad formájában rendelkezik funkciós csoporttal. , ifj^zeptnétefTÁdám 1 sfefo&Hmi ügyvivő ' az S.B.G. Ügyvivői Iroda + G H-1062 Budapest, Andrássy út 113.
Telelőn 401 iüÖO Fax: 461-1099
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10027887A DE10027887A1 (de) | 2000-05-31 | 2000-05-31 | Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| PCT/EP2001/005169 WO2001091797A2 (de) | 2000-05-31 | 2001-05-08 | Verbindungen mit einer sulfonamidgruppe und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0301949A2 true HUP0301949A2 (hu) | 2003-09-29 |
| HUP0301949A3 HUP0301949A3 (en) | 2010-01-28 |
Family
ID=7644802
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0301949A HUP0301949A3 (en) | 2000-05-31 | 2001-05-08 | Compounds with a sulfonamide group and pharmaceutical compositions containing these compounds |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7507725B2 (hu) |
| EP (1) | EP1294402B2 (hu) |
| JP (1) | JP2003534386A (hu) |
| KR (3) | KR20080038460A (hu) |
| CN (1) | CN1441678A (hu) |
| AT (1) | ATE315407T1 (hu) |
| AU (2) | AU2001265933B2 (hu) |
| BG (1) | BG107556A (hu) |
| BR (1) | BR0111294A (hu) |
| CA (1) | CA2410630A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ2003621A3 (hu) |
| DE (2) | DE10027887A1 (hu) |
| DK (1) | DK1294402T4 (hu) |
| EA (1) | EA006432B1 (hu) |
| ES (1) | ES2256256T5 (hu) |
| HR (1) | HRP20021038B1 (hu) |
| HU (1) | HUP0301949A3 (hu) |
| IL (2) | IL152932A0 (hu) |
| ME (1) | MEP14608A (hu) |
| MX (1) | MXPA02011844A (hu) |
| NO (1) | NO20025739D0 (hu) |
| NZ (1) | NZ535201A (hu) |
| PL (1) | PL206462B1 (hu) |
| PT (1) | PT1294402E (hu) |
| SK (1) | SK2912003A3 (hu) |
| UA (1) | UA76953C2 (hu) |
| WO (1) | WO2001091797A2 (hu) |
| YU (1) | YU90102A (hu) |
| ZA (1) | ZA200209490B (hu) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10027887A1 (de) | 2000-05-31 | 2001-12-13 | Jenapharm Gmbh | Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US8026229B2 (en) | 2001-08-13 | 2011-09-27 | Sterix Limited | Antitumor-active 2-alkoxyestradiol sulfamates |
| US7534780B2 (en) | 2004-05-21 | 2009-05-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Estradiol prodrugs |
| US20050277625A1 (en) * | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Ralf Wyrwa | Estriol and estetrol prodrugs |
| US20050282793A1 (en) * | 2004-05-21 | 2005-12-22 | Ralf Wyrwa | Steroid prodrugs with androgenic action |
| DE102004025986A1 (de) * | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Steroid-Prodrugs mit androgener Wirkung |
| DE102004025966A1 (de) * | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Estradiol-Prodrugs |
| DE102004025985A1 (de) * | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Estriol- und Estetrol-Prodrugs |
| US20070197488A1 (en) * | 2005-11-29 | 2007-08-23 | Olaf Peters | Prodrugs of ERbeta-selective substances, process for their production, and pharmaceutical compositions that contain these compounds |
| DE102005057225A1 (de) * | 2005-11-29 | 2007-05-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Prodrugs ERß-selektiver Substanzen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US20070123500A1 (en) * | 2005-11-29 | 2007-05-31 | Gerd Mueller | Prodrugs of ERbeta-selective substances, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising these compounds |
| DE102005057224A1 (de) * | 2005-11-29 | 2007-05-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Prodrugs ERß-selektiver Substanzen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US20070135399A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-14 | Ralf Wyrwa | Heteroaromatic sulphonamide prodrugs |
| DE102005057408A1 (de) * | 2005-11-30 | 2007-05-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Sulfamoylsulfonat-Prodrugs |
| DE102005057421A1 (de) * | 2005-11-30 | 2007-05-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Heteroaromatische Sulfonamid-Prodrugs |
| US20070135375A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-14 | Ralf Wyrwa | Sulfamoyl sulfonate prodrugs |
| US8777182B2 (en) | 2008-05-20 | 2014-07-15 | Grinon Industries | Fluid transfer assembly and methods of fluid transfer |
| ES2963741T3 (es) | 2008-05-20 | 2024-04-01 | Grinon Ind | Envase de fluidos y método de fabricación de un envase para beber |
| US9100458B2 (en) * | 2008-09-11 | 2015-08-04 | At&T Intellectual Property I, L.P. | Apparatus and method for delivering media content |
| CN101987104A (zh) * | 2009-08-05 | 2011-03-23 | 天津金耀集团有限公司 | 一种杂芳香基氨磺酰基羧酸酯碳酸酐酶抑制剂的眼用组合物 |
| CN101987102A (zh) * | 2009-08-05 | 2011-03-23 | 天津金耀集团有限公司 | 一种糖皮质激素杂芳香基氨磺酰基羧酸酯的眼用抗炎组合物 |
| CA2862646C (en) | 2011-12-30 | 2020-06-02 | Grinon Industries | Fluid transfer assembly and methods of fluid transfer |
| EP3019172B1 (en) * | 2013-07-11 | 2019-09-25 | Evestra, Inc. | Pro-drug forming compounds |
| EP3380149B1 (en) | 2015-11-27 | 2019-11-06 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | A drug delivery device with a cap |
| EP3173113A1 (en) | 2015-11-27 | 2017-05-31 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | An injection needle assembly |
| MX2020003470A (es) | 2017-10-19 | 2020-10-01 | Evestra Inc | Anticonceptivos de profarmacos de progestina de accion mas prolongada. |
Family Cites Families (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1203042B (de) | 1963-11-21 | 1965-10-14 | Schering Ag | Fungizide Mittel |
| GB1593609A (en) | 1978-01-31 | 1981-07-22 | Christiaens Sa A | Pyridine sulfonamides |
| US4244940A (en) * | 1978-09-05 | 1981-01-13 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Single-incubation two-site immunoassay |
| US4513006A (en) | 1983-09-26 | 1985-04-23 | Mcneil Lab., Inc. | Anticonvulsant sulfamate derivatives |
| GB8327256D0 (en) * | 1983-10-12 | 1983-11-16 | Ici Plc | Steroid derivatives |
| US5001234A (en) † | 1987-04-16 | 1991-03-19 | The Upjohn Company | Cyclic hydrocarbons with an aminoalkyl sidechain |
| US4792569A (en) | 1987-08-27 | 1988-12-20 | Mcneilab, Inc. | Anticonvulsant phenethyl sulfamates |
| US5116828A (en) * | 1989-10-26 | 1992-05-26 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis |
| US5025031A (en) * | 1989-11-30 | 1991-06-18 | A. H. Robins Co., Inc. | Aryl and aryloxyalkyl sulfamate esters useful as anticonvulsants |
| GB9118478D0 (en) * | 1991-08-29 | 1991-10-16 | Imperial College | Steroid sulphatase inhibitors |
| DE4236237A1 (de) | 1992-10-27 | 1994-04-28 | Behringwerke Ag | Prodrugs, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| US5384327A (en) | 1992-12-22 | 1995-01-24 | Mcneilab, Inc. | Anticonvulsant sorbopyranose sulfamates |
| IL109431A (en) | 1993-05-14 | 2001-01-11 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing n-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters), for regulating plasma cholesterol concentration, and certain such novel compounds |
| DE4429397C2 (de) * | 1994-08-09 | 2003-11-20 | Jenapharm Gmbh | Estra-1,3,5(10)-trien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE4447714C2 (de) * | 1994-08-09 | 1998-02-05 | Jenapharm Gmbh | Verwendung von Estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten zur Hormonsubstitutions-Therapie |
| US5571933A (en) * | 1994-11-17 | 1996-11-05 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Derivatives of estra 1,3,5(10)triene-17-one, 3-amino compounds and their use |
| DE19540233B4 (de) | 1995-10-19 | 2005-08-25 | Schering Ag | Sulfamat-Derivate von 1,3,5(10)-Estratrien-Derivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US5705495A (en) * | 1995-10-19 | 1998-01-06 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg. | Sulfamate derivatives of 1,3,5(10)-estratriene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing these compounds |
| DE19712488A1 (de) * | 1997-03-25 | 1998-10-01 | Knoell Hans Forschung Ev | Steroidsulfamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung derselben |
| DE19723794A1 (de) * | 1997-06-06 | 1998-12-10 | Jenapharm Gmbh | Nichtestrogene Derivate des Estradiols mit antioxidativer Aktivität |
| AU5027599A (en) * | 1998-07-29 | 2000-02-21 | Crisplant A/S | Parcel singulation system |
| US6583130B1 (en) * | 1999-09-13 | 2003-06-24 | Schering Ag | C13-substituted estra-1,3,5,(10)-trien-3-yl sulfamates, methods of preparing same, and pharmaceutical compositions containing these compounds |
| US6958327B1 (en) * | 1999-11-02 | 2005-10-25 | Schering, Ag | 18 Norsteroids as selectively active estrogens |
| HUP0300887A2 (hu) | 2000-01-14 | 2003-07-28 | Schering Aktiengesellschaft | Szteroid szerkezeteket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk |
| BR0109983A (pt) | 2000-04-12 | 2003-02-25 | Schering Ag | Estratrienos substituìdos por 8.beta-hidrocarbila como estrogênios seletivamente eficientes |
| DE10027887A1 (de) | 2000-05-31 | 2001-12-13 | Jenapharm Gmbh | Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US6355666B1 (en) * | 2000-06-23 | 2002-03-12 | Medinox, Inc. | Protected forms of pharmacologically active agents and uses therefor |
| CA2438272A1 (en) * | 2001-03-02 | 2002-10-10 | John Macor | Compounds useful as modulators of melanocortin receptors and pharmaceutical compositions comprising same |
| WO2002076464A1 (en) * | 2001-03-22 | 2002-10-03 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Anti-psychosis combination |
| US6956031B2 (en) * | 2002-03-27 | 2005-10-18 | Schering Aktiengesellschaft | 11β-Substituted 19-nor-17-α-pregna-1,3,5(10)-trien-17β-ols with a 21,16α-lactone ring |
| DE10226326A1 (de) | 2002-06-11 | 2004-01-15 | Schering Ag | 9-alpha-substiuierte Estratriene als selektiv wirksame Estrogene |
| US7414043B2 (en) * | 2002-06-11 | 2008-08-19 | Schering Ag | 9-α-substituted estratrienes as selectively active estrogens |
| ES2307064T3 (es) | 2003-11-26 | 2008-11-16 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Prevencion y tratamiento de enfermedades cardiacas hipertensivas por los estrogenos selectivos 8beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol y 17beta-fluor-9alfa-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16alfa-diol. |
| DE102004025966A1 (de) | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Estradiol-Prodrugs |
| DE102004025985A1 (de) | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Estriol- und Estetrol-Prodrugs |
| DE102004025986A1 (de) | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Steroid-Prodrugs mit androgener Wirkung |
| US20050277625A1 (en) * | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Ralf Wyrwa | Estriol and estetrol prodrugs |
| US7534780B2 (en) * | 2004-05-21 | 2009-05-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Estradiol prodrugs |
| AR053845A1 (es) | 2005-04-15 | 2007-05-23 | Tibotec Pharm Ltd | 5-tiazolilmetil[(1s,2r)-3-[[(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonil)](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato como mejorador de farmacos metabolizados por el citocromo p450 |
-
2000
- 2000-05-31 DE DE10027887A patent/DE10027887A1/de not_active Ceased
-
2001
- 2001-05-08 CZ CZ2003621A patent/CZ2003621A3/cs unknown
- 2001-05-08 BR BR0111294-5A patent/BR0111294A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-08 SK SK291-2003A patent/SK2912003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-05-08 NZ NZ535201A patent/NZ535201A/en unknown
- 2001-05-08 DE DE50108674T patent/DE50108674D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-08 PT PT01943329T patent/PT1294402E/pt unknown
- 2001-05-08 AU AU2001265933A patent/AU2001265933B2/en not_active Ceased
- 2001-05-08 AU AU6593301A patent/AU6593301A/xx active Pending
- 2001-05-08 ES ES01943329T patent/ES2256256T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-08 AT AT01943329T patent/ATE315407T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-05-08 ME MEP-146/08A patent/MEP14608A/xx unknown
- 2001-05-08 KR KR1020087009746A patent/KR20080038460A/ko not_active Abandoned
- 2001-05-08 PL PL361426A patent/PL206462B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-08 CN CN01810337A patent/CN1441678A/zh active Pending
- 2001-05-08 CA CA002410630A patent/CA2410630A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-08 MX MXPA02011844A patent/MXPA02011844A/es active IP Right Grant
- 2001-05-08 EP EP01943329A patent/EP1294402B2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-08 KR KR1020097014971A patent/KR20090090398A/ko not_active Ceased
- 2001-05-08 IL IL15293201A patent/IL152932A0/xx active IP Right Grant
- 2001-05-08 DK DK01943329T patent/DK1294402T4/da active
- 2001-05-08 EA EA200201201A patent/EA006432B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-08 KR KR1020027016148A patent/KR20030017524A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-05-08 JP JP2001587809A patent/JP2003534386A/ja active Pending
- 2001-05-08 HU HU0301949A patent/HUP0301949A3/hu unknown
- 2001-05-08 YU YU90102A patent/YU90102A/sh unknown
- 2001-05-08 WO PCT/EP2001/005169 patent/WO2001091797A2/de active IP Right Grant
- 2001-05-08 US US10/296,973 patent/US7507725B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-05 UA UA20021210409A patent/UA76953C2/uk unknown
-
2002
- 2002-11-19 IL IL152932A patent/IL152932A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-21 ZA ZA200209490A patent/ZA200209490B/en unknown
- 2002-11-29 NO NO20025739A patent/NO20025739D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-12-30 HR HR20021038A patent/HRP20021038B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-14 BG BG107556A patent/BG107556A/bg unknown
-
2008
- 2008-06-19 US US12/142,332 patent/US20090023896A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUP0301949A2 (hu) | Szulfonamid csoportot tartalmazó vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerek | |
| ES2307819T3 (es) | 17alpha-alquil-17beta-oxy-estratrienos y productos intermedios para supreparacion, utilizacion de los 17alpha-alquil-17beta-oxy-estratrienospara la preparacion de medicamenteos, asi como formulaciones farmaceuticas. | |
| US6388109B1 (en) | 14,15-cyclopropano steroids of the 19-norandrostane series, method for the production thereof and pharmaceutical preparations containing said compounds | |
| WO1998032763A1 (en) | Steroid inhibitors of estrone sulfatase, and associated pharmaceutical compositions and methods of use | |
| KR20150118153A (ko) | 17.베타.-히드록시스테로이드 데히드로게나제 (akr1 c3)의 억제를 위한 에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드 | |
| KR20220035507A (ko) | [8-(페닐설포닐)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일](1h-1,2,3-트리아졸-4-일)메타논 | |
| US20030162721A1 (en) | Pharmaceutical composition containing peptichemio | |
| WO2019002015A1 (en) | NOVEL 17-BETA HETEROARYL STEROID COMPOUNDS AS AKR1C3 INHIBITORS | |
| US7419972B2 (en) | 2-substituted estra-1,3,5(10)-trien-17-ones as inhibitors of 17β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 | |
| US6143737A (en) | Progesterone analogs to reverse multidrug resistance | |
| KR20080072956A (ko) | 술파모일 술포네이트 전구약물 | |
| Fahrenholtz et al. | Steroidal imidazole-1-carboxylic acid esters | |
| JP2009517425A (ja) | 複素芳香族スルホンアミドプロドラッグ | |
| KR20080070839A (ko) | ＥＲβ-선택적 물질의 전구약물, 그의 제조 방법 및 상기화합물을 함유하는 제약 조성물 | |
| FI84834B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara steroidderivat av androstanserien. | |
| KR20080072087A (ko) | Ｅｒ-베타 선택적 물질의 전구약물, 그의 제조 방법 및그것을 포함하는 제약 조성물 | |
| JP2005225836A (ja) | 肝実質細胞増殖促進剤及び肝疾患治療薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA9A | Lapse of provisional patent protection due to relinquishment or protection considered relinquished |