HK40049209B - Bipyrazole derivatives as jak inhibitors - Google Patents
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- Composé de formule I, ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour utilisation dans un procédé de traitement de l'asthme, du lupus érythémateux disséminé, des éruptions acnéiformes ou de la rectocolite hémorragique : dans lequel :Cy1 est phényle, pyridyle, pyrimidinyle, pyrazinyle ou pyridazinyle, dont chacun est facultativement substitué par 1,2, 3, ou 4 groupes indépendamment choisis parmi R3, R4, R5 et R6 ;Y est N ou CH ;R1 est alkyle en C1-6, halogénoalkyle en C1-6, cycloalkyle en C3-7, (cycloalkyle en C3-7)-(alkyle en C1-3), hétérocycloalkyle de 4 à 7 chaînons, (hétérocycloalkyle de 4 à 7 chaînons)-(alkyle en C1-3), phényle, phényl-(alkyle en C1-3), hétéroaryle de 5 à 6 chaînons ou (hétéroaryle de 5 à 6 chaînons)-(alkyle en C1-3), dont chacun est facultativement substitué par 1, 2 ou 3 substituants indépendamment choisis parmi fluoro, chloro, alkyle en C1-3, -OH, -O(alkyle en C1-3), -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -NH2, -NH (alkyle en C1-3), -N(alkyle en C1-3)2, -C(=O)N(alkyle en C1-3)2, -C(=O)NH(alkyle en C1-3), - C(=O)NH2, -C(=O)O(alkyle en C1-3), -S(=O)2(alkyle en C1-3), -S(=O)2 (cycloalkyle en C3-6), -C(=O) (cycloalkyle en C3-6), et -C(=O) (alkyle en C1-3);R2 est H ou alkyle en C1-3 ; dans lequel ledit alkyle en C1-3 est facultativement substitué par 1, 2 ou 3 substituants indépendamment choisis parmi fluoro, chloro, -OH, -O(alkyle en C1-3), -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, NH2, -NH (alkyle en C1-3)et -N(alkyle en C1-3)2 ; ouR1 et R2, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un cycle hétérocycloalkyle de 4, 5 ou 6 chaînons, qui est facultativement substitué par 1, 2 ou 3 substituants indépendamment choisis parmi F, Cl, - OH, -O(alkyle en C1-3), -CN, alkyle en C1-3, halogénoalkyle en C1-3, -NH2, -NH (alkyle en C1-3), -N(alkyle en C1-3)2, - CH2CN et -CH2OH ;R3 est H, F, Cl, -CN, alkyle en C1-3, fluoroalkyle en C1-3, -O(alkyle en C1-3)ou -O(fluoroalkyle en C1-3);R4 est H, F, Cl, -CN, alkyle en C1-3, fluoroalkyle en C1-3, -O(alkyle en C1-3)ou -OC(fluoroalkyle en C1-3);R5 est H, F, Cl, -CN, alkyle en C1-3, fluoroalkyle en C1-3, -O(alkyle en C1-3)ou -OC(fluoroalkyle en C1-3);R6 est H, F, Cl, -CN, alkyle en C1-3, fluoroalkyle en C1-3, -O(alkyle en C1-3)ou -OC(fluoroalkyle en C1-3);R7 est H, F, Cl, alkyle en C1-3, halogénoalkyle en C1-3, - NR17R17a, -NHC(=O)R17b, -C(=O)NR17aR17b, -NHS(=O)2R17b ou - S(=O)2NR17aR17b, dans lequel ledit alkyle en C1-3 est facultativement substitué par 1, 2 ou 3 substituants choisis parmi F, Cl, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -NH2, - NH(CH3), -N(CH3)2, OH, -OCH3, -OCF3, -OCHF2 et -OCH2F ;R8 est H, F, Cl, alkyle en C1-3 ou halogénoalkyle en C1-3 ; R9 est H, F, Cl, alkyle en C1-3, halogénoalkyle en C1-3, cyclopropyle, -CN, -NH2, -NH(alkyle en C1-3) ou -N(alkyle en C1-3)2, dans lequel ledit alkyle en C1-3 est facultativement substitué par 1, 2 ou 3 substituants choisis parmi F, chloro, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -NH2 et OH ;R10 est H, F, Cl, alkyle en C1-3, halogénoalkyle en C1-3, cyclopropyle, -CN, -NH2, -NH(alkyle en C1-3) ou -N(alkyle en C1-3)2, dans lequel ledit alkyle en C1-3 est facultativement substitué par 1, 2 ou 3 substituants choisis parmi F, chloro, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -NH2 et OH ;R17 est alkyle en C1-6, phényle ou hétéroaryle de 5 à 6 chaînons, dont chacun est facultativement substitué par 1, 2, 3 ou 4 substituants R27 indépendamment choisis ;R17a est H ou alkyle en C1-3 ;R17b est alkyle en C1-3 facultativement substitué par 1, 2 ou 3 substituants choisis parmi F, chloro, -CN, -CF3, - CHF2, -CH2F, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, OH, -OCH3, et -OCF3, -OCHF2, et -OCH2F ; etchaque R27 est indépendamment choisi parmi halogéno, -OH, NO2, -CN, alkyle en C1-3, alcényle en C2-3, alcynyle en C2-3, halogénoalkyle en C1-3, cyano-(alkyle en C1-3), HO-(alkyle en C1-3), CF3-(hydroxyalkyle en C1-3), (alcoxy en C1-3)-(alkyle en C1-3), cycloalkyle en C3-7, alcoxy en C1-3, halogénoalcoxy en C1-3, H2N-, (alkyle en C1-3)NH-, (alkyle en C1-3)2N-, HS-, (alkyle en C1-3)-S-, (alkyle en C1-3)-S(=O)-, (alkyle en C1-3)-S(=O)2-, carbamyle, (alkyle en C1-3)carbamyle, di(alkyle en C1-3)carbamyle, carboxy, (alkyle en C1-3)-C(=O)-, (alcoxy en 1-4)-C(=O)-, (alkyle en C1-3)-C(=O)O-, (alkyle en C1-3)-C(=O)NH-, (alkyle en C1-3)-S(=O)2NH-, H2N-SO2-, (alkyle en C1-3)-NH-S(=O)2-, (alkyle en C1-3)2N-S (=O)2-, H2N-S(=O)2NH-, (alkyle en C1-3)-NHS(=O)2NH-, (alkyle en C1-3)2N-S(=O)2NH-, H2N-C(=O)NH-, (alkyle en C1-3)-NHC(=O)NH-, et (alkyle en C1-3)2N-C(=O)NH-.
- Composé ou sel pour utilisation selon la revendication 1, le composé de formule I étant un composé de formule la :ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequelX est N ou CR4 ; etW est N ou CR6.
- Composé ou sel pour utilisation selon la revendication 1, le composé de formule I étant un composé de formule la : ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ; dans lequel :X est N ou CR4 ;W est N ou CR6 ;Y est N ou CH ;R1 est alkyle en C1-6, halogénoalkyle en C1-6, cycloalkyle en C3-6, (cycloalkyle en C3-6)-(alkyle en C1-3), hétérocycloalkyle de 4 à 6 chaînons, ou (hétérocycloalkyle de 4 à 6 chaînons)-(alkyle en C1-3), dont chacun est facultativement substitué par 1, 2 ou 3 substituants indépendamment choisis parmi fluoro, chloro, alkyle en C1-3, -OH, -O(alkyle en C1-3), -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -NH2, -NH (alkyle en C1-3), -N (alkyle en C1-3)2, -C(=O)N (alkyle en C1-3)2, -C(=O)NH(alkyle en C1-3), -C(=O)NH2, -C(=O)O(alkyle en C1-3), -S(=O)2(alkyle en C1-3), -S(=O)2 (cycloalkyle en C3-6), -C(=O) (cycloalkyle en C3-6), et -C(=O) (alkyle en C1-3);R2 est H ou alkyle en C1-3 ; dans lequel ledit alkyle en C1-3 est facultativement substitué par 1, 2 ou 3 substituants indépendamment choisis parmi fluoro, chloro, -OH, -O(alkyle en C1-3), -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, NH2, -NH (alkyle en C1-3), et -N(alkyle en C1-3)2 ; ouR1 et R2, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un cycle hétérocycloalkyle de 4, 5 ou 6 chaînons, qui est facultativement substitué par 1, 2 ou 3 substituants indépendamment choisis parmi fluoro, - OH, -O(alkyle en C1-3), -CN, alkyle en C1-3, halogénoalkyle en C1-3, -NH2, -NH (alkyle en C1-3), -N(alkyle en C1-3)2, et -CH2CN ;R3 est H, F, Cl, -CN, alkyle en C1-3, -OCF3, -CF3 ou - O(alkyle en C1-3);R4 est H, F, Cl, -CN, alkyle en C1-3 ou -O(alkyle en C1-3); R5 est H, F, Cl, -CN, alkyle en C1-3 ou -O(alkyle en C1-3) ; R6 est H, F, Cl, -CN, ou alkyle en C1-3 ;R7 est H, F, Cl, alkyle en C1-3, halogénoalkyle en C1-3, - NR17R17a, -NHC (=O)R17b, -C(=O)NR17aR17b, -NHS(=O)2R17b ou - S(=O)2NR17aR17b, dans lequel ledit alkyle en C1-3 est facultativement substitué par 1, 2 ou 3 substituants choisis parmi F, Cl, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -NH2 et OH ; R8 est H, F, Cl, alkyle en C1-3 ou halogénoalkyle en C1-3 ; R9 est H, F, Cl, alkyle en C1-3, halogénoalkyle en C1-3, cyclopropyle, -CN, -NH2, -NH(alkyle en C1-3) ou -N(alkyle en C1-3)2, dans lequel ledit alkyle en C1-3 est facultativement substitué par 1, 2 ou 3 substituants choisis parmi F, chloro, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -NH2 et OH ;R10 est H, F, Cl, alkyle en C1-3, halogénoalkyle en C1-3, cyclopropyle, -CN, -NH2, -NH(alkyle en C1-3) ou -N(alkyle en C1-3)2, dans lequel ledit alkyle en C1-3 est facultativement substitué par 1, 2 ou 3 substituants choisis parmi F, chloro, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -NH2 et OH ;R17 est alkyle en C1-6, phényle ou hétéroaryle de 5 à 6 chaînons, dont chacun est facultativement substitué par 1, 2, 3 ou 4 substituants indépendamment choisis parmi R27 ;R17a est H ou alkyle en C1-3 ;R17b est alkyle en C1-3 facultativement substitué par 1, 2 ou 3 substituants choisis parmi F, chloro, -CN, -CF3, - CHF2, -CH2F, -NH2 et OH etchaque R27 est indépendamment choisi parmi halogéno, -OH, NO2, -CN, alkyle en C1-3, alcényle en C2-3, alcynyle en C2-3, halogénoalkyle en C1-3, cyano-(alkyle en C1-3), HO-(alkyle en C1-3), CF3-(hydroxyalkyle en C1-3), (alcoxy en C1-3)-(alkyle en C1-3), cycloalkyle en C3-7, alcoxy en C1-3, halogénoalcoxy en C1-3, H2N-, (alkyle en C1-3)NH-, (alkyle en C1-3)2N-, HS-, (alkyle en C1-3)-S-, (alkyle en C1-3)-S(=O)-, (alkyle en C1-3)-S(=O)2-, carbamyle, (alkyle en C1-3)carbamyle, di(alkyle en C1-3)carbamyle, carboxy, (alkyle en C1-3)-C(=O)-, (alcoxy en 1-4)-C(=O)-, (alkyle en C1-3)-C(=O)O-, (alkyle en C1-3)-C(=O)NH-, (alkyle en C1-3)-S(=O)2NH-, H2N-SO2-, (alkyle en C1-3)-NH-S(=O)2-, (alkyle en C1-3)2N-S(=O)2-, H2N-S(=O)2NH-, (alkyle en C1-3)-NHS(=O)2NH-, (alkyle en C1-3)2N-S(=O)2NH-, H2N-C(=O)NH-, (alkyle en C1-3)-NHC (=O)NH- et (alkyle en C1-3)2N-C(=O)NH-.
- Composé ou sel pour utilisation selon la revendication 3, dans lequel :R1 est alkyle en C1-6, halogénoalkyle en C1-6, cycloalkyle en C3-6, ou (cycloalkyle en C3-6)-(alkyle en C1-3), dans lequel ledit alkyle en C1-6, cycloalkyle en C3-6, et (cycloalkyle en C3-6)-(alkyle en C1-3), sont chacun facultativement substitués par 1, 2 ou 3 substituants indépendamment choisis parmi fluoro, -CF3 et méthyle ;R2 est H ou méthyle ;R3 est H, F, ou Cl ;R4 est H ou F ;R5 est H ou F ;R6 est H ou F ;R7 est H, méthyle, éthyle ou HO-CH2- ;R8 est H ou méthyle ;R9 est H, méthyle ou éthyle ; etR10 est H, méthyle, éthyle ou HO-CH2-.
- Composé ou sel pour utilisation selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, dans lequel :a) Y est N ; oub) Y est CH.
- Composé ou sel pour utilisation selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, dans lequel :a) X est N ; oub) X est CR4 ; ouc) X est CR4 et R4 est H ou F.
- Composé ou sel pour utilisation selon l'une quelconque des revendications 2 à 6, dans lequel :a) W est N ; oub) W est CR6 ; ouc) W est CR6 et R6 est H, F ou Cl ; oud) W est CR6 et R6 est H ou F ; oue) W est CR6 et R6 est H.
- Composé ou sel pour utilisation selon l'une quelconque des revendications 2 à 7, dans lequel R3 est H ou F.
- Composé ou sel pour utilisation selon l'une quelconque des revendications 2 à 8, dans lequel R5 est H ou F.
- Composé ou sel pour utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans lequel :a) R2 est H ou méthyle ; oub) R2 est H.
- Composé ou sel pour utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, wherein :a) R1 est alkyle en C1-6, halogénoalkyle en C1-6, cycloalkyle en C3-6, ou (cycloalkyle en C3-6)-(alkyle en C1-3), dans lequel ledit alkyle en C1-6, cycloalkyle en C3-6 et (cycloalkyle en C3-6)-(alkyle en C1-3), sont chacun facultativement substitués par 1, 2 ou 3 substituants indépendamment choisis parmi fluoro, -CF3 et méthyle ; oub) R1 est isopropyle, éthyle, 1-méthylpropyle, 2,2,2-trifluoro-1-méthyléthyle, 1-cyclopropyléthyle, cyclopropyle, 1-trifluorométhylcyclopropyle, 1-cyclopropyl-2,2,2-trifluoroéthyle, 2,2,2-trifluoroéthyle ou 2,2-difluoroéthyle ; ouc) R1 est isopropyle, éthyle, 1-méthylpropyle ou 2,2,2-trifluoro-1-méthyléthyle.
- Composé ou sel pour utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, dans lequel R7 est H, méthyle, éthyle ou HO-CH2-.
- Composé ou sel pour utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et 6 à 12, dans lequel le composé de formule I est :a) un composé de formule II : ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ; oub) un composé de formule III :ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ; ouc) un composé de formule IV : ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ; oud) un composé de formule IIa : ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ; oue) composé de formule IIIa :ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ; ouf) un composé de formule IVa : ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
- Composé ou sel pour utilisation selon la revendication 1, le composé étant choisi parmi :5-[3-(cyanométhyl)-3-(3'-méthyl-1H,1'H-4,4'-bipyrazol-1-yl)azétidin-1-yl]-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-méthyléthyl]pyrazine-2-carboxamide ;5-[3-(cyanométhyl)-3-(3'-méthyl-1H,1'H-4,4'-bipyrazol-1-yl)azétidin-1-yl]-N-isopropylpyrazine-2-carboxamide ;4-[3-(cyanométhyl)-3-(3'-méthyl-1H,1'H-4,4'-bipyrazol-1-yl)azétidin-1-yl]-N-isopropylbenzamide ;4-[3-(cyanométhyl)-3-(3'-méthyl-1H,1'H-4,4'-bipyrazol-1-yl)azétidin-1-yl]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-méthyléthyl]benzamide ;4-[3-(1H,1'H-4,4'-bipyrazol-1-yl)-3-(cyanométhyl)azétidin-1-yl]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-méthyléthyl]benzamide ;5-[3-(cyanométhyl)-3-(3,3'-diméthyl-1H,1'H-4,4'-bipyrazol-1-yl)azétidin-1-yl]-N-isopropylpyrazine-2-carboxamide ;4-[3-(cyanométhyl)-3-(3',5'-diméthyl-1H,1'H-4,4'-bipyrazol-1-yl)azétidin-1-yl]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-méthyléthyl]benzamide ;5-[3-(cyanométhyl)-3-(3',5'-diméthyl-1H,1'H-4,4'-bipyrazol-1-yl)azétidin-1-yl]-N-isopropylpyrazine-2-carboxamide ;5-[3-(cyanométhyl)-3-(3',5'-diméthyl-1H,1'H-4,4'-bipyrazol-1-yl)azétidin-1-yl]-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-méthyléthyl]pyrazine-2-carboxamide ;5-[3-(cyanométhyl)-3-(3-méthyl-1H,1'H-4,4'-bipyrazol-1-yl)azétidin-1-yl]-N-isopropylpyrazine-2-carboxamide ;5-[3-(cyanométhyl)-3-(3'-éthyl-1H,1'H-4,4'-bipyrazol-1-yl)azétidin-1-yl]-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-méthyléthyl]pyrazine-2-carboxamide ;4-{3-(cyanométhyl)-3-[3'-(hydroxyméthyl)-1H,1'H-4,4'-bipyrazol-1-yl]azétidin-1-yl}-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-méthyléthyl]benzamide ;4-{3-(cyanométhyl)-3-[3-(hydroxyméthyl)-3'-méthyl-1H,1'H-4,4'-bipyrazol-1-yl]azétidin-1-yl}-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-méthyléthyl]benzamide ;ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
- Composé ou sel pour utilisation selon la revendication 1, le composé étant le 4-[3- (cyanométhyl)-3-(3',5'-diméthyl-1H,1'H-4,4'-bipyrazol-1-yl)azétidin-1-yl]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2.2-trifluoro-1-méthyléthyl]benzamide, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
- Composé ou sel pour utilisation selon la revendication 1, le composé ou sel étant pour utilisation dans un procédé de traitement de l'asthme.
- Composé ou sel pour utilisation selon la revendication 1, le composé ou sel étant pour utilisation dans un procédé de traitement de l'asthme, et le composé étant le 4-[3-(cyanométhyl)-3-(3',5'-diméthy1-1H,1'H-4,4'-bipyrazol-1-yl)azétidin-1-yl]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-méthyléthyl]benzamide, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
- Composé ou sel pour utilisation selon la revendication 1, le composé ou sel étant pour utilisation dans un procédé de traitement du lupus érythémateux disséminé.
- Composé ou sel pour utilisation selon la revendication 1, le composé ou sel étant pour utilisation dans un procédé de traitement du lupus érythémateux disséminé, et le composé étant le 4-[3- (cyanométhyl)-3-(3',5'-diméthyl-1H,1'H-4,4'-bipyrazol-1-yl)azétidin-1-yl]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-méthyléthyl]benzamide, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
- Composé ou sel pour utilisation selon la revendication 1, le composé ou sel étant pour utilisation dans un procédé de traitement des éruptions acnéiformes.
- Composé ou sel pour utilisation selon la revendication 1, le composé ou sel étant pour utilisation dans un procédé de traitement des éruptions acnéiformes, et le composé étant le 4-[3-(cyanométhyl)-3-(3',5'-diméthyl-1H,1'H-4,4'-bipyrazol-1-yl)azétidin-1-yl]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-méthyléthyl]benzamide, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
- Composé ou sel pour utilisation selon la revendication 1, le composé ou sel étant pour utilisation dans un procédé de traitement de la rectocolite hémorragique.
- Composé ou sel pour utilisation selon la revendication 1, le composé ou sel étant pour utilisation dans un procédé de traitement de la rectocolite hémorragique, et le composé étant le 4-[3-(cyanométhyl)-3-(3',5'-diméthyl-1H,1'H-4,4'-bipyrazol-1-yl)azétidin-1-yl]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-méthyléthyl]benzamide, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
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