FI69062B

FI69062B - Nya 16-metoxi-16-metyl-prostaglandin-e1-derivat en metod foer deras framstaellning och deras anvaendning som magen skyddande aemnen

Info

Publication number: FI69062B
Application number: FI802998A
Authority: FI
Inventors: Umberto Guzzi; Romeo Ciabatti
Original assignee: Lepetit Spa
Priority date: 1980-09-24
Filing date: 1980-09-24
Publication date: 1985-08-30
Also published as: FI69062C; FI802998A

Claims

1. I /-------- CH^CH /CH2\ / C"2\ /C00R / CH2 CH2 ^ CH2 (II) /' XHO or2 i vilken R betecknar detsamma som ovan och R^ och R2 betecknar, oberoende av varandra, väte eller en skyddsgrupp av hydroxifunk-tionen, omsättes med en rasemisk fosfonat med formeln (III) (R3°) “ OCH3 yP-CH2-CO-C-CH2-CH2-CH2-CH3 (III) (R30r CH3 i vilken R3 är en (C1_^)alkylgrupp, eller med en av de optiska anti-poderna därav, varvid erhälles en förening med formeln (IV) li 69062 23 ori Qo 2 9CH3 2 ,. 20 s “v.1? /6i ^ ci7 /CV- » Z0”3 / >CH^ ^ ^ ^ (IV, 0R2 o 3 i vilken R, R1 och R2 betecknar detsamma som ovan, b) den 15-oxo-gruppen reduceras till 15-hydroxi genom be-handling föreningen med formeln (IV) med en mixed metal 1hydrid, vilken är natriumborhydrid, zinkborhydrid, difenyltennhydrid eller 1itiumtrialkylborhydrid, varvid erhälles en förening med formeln (V) 0R1 "'°ν cS/cvc2 /C00R \ J 14 OCH- 19 (V) or' oh ch3 i vilken R, R1 och R2 betecknar detsamma som ovan, c) hydroxigruppen i C-15-stäl1 ningen skyddes med ett lämp-ligt skyddsmedel av hydroxifunktioner, d) hydroxifunktionen i C-9-ställningen sättes fri genom avlägsning skyddsgruppen R^, e) hydroxigruppen i C-9-Stäl1ningen oxyderas till oxo, och siutli gen f) hydroxifunktionerna i C-11 - och C-15-stäl1ningen för-störs genom en mild hydrolys, för det nämnda förfarandet det är ytterligare karakteriskt, att dä blandning av isomerer erhälles, den kan eventuellt avskiljes i de enskilda isomererna genom vanliga metoder. 69062 24

1. Förfarande för framstäl1ning av farmakologiskt aktiva 16-metoxi-16-metyl-prostaglandin-E1-derivat med den allmänna formeln (I) 1 .CH,X 6 /4^CH /'oor CHj CH2 CH2 00 8 14 0CH3 18 2Q 13^CH ^ Jjj _!'5c 17 /CH2\ 19 ^-CH >CH | | CH2 X CH^ / OH CH, Ht) 3 (I) i vilken R betecknar en (C^aikylgrupp eller en ogiftig, farma-ceutiskt acceptabel katjon, kännetecknat därav, att a) en cyklopentanaldehyd med formeln (II) OR,

2. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att man framställer ett optiskt aktivt 16-metoxi-16-metyl--prostaglandin-Ej-derivat, i vilket R betecknar en (C1_4)alkylgrupp eller en ogiftig, farmaceutiskt acceptabel katjon, och vilken förenings chiralitet i 16-ställningen motsvarar chiraliteten i C^-ställningen av den som utgängsämne använda, enligt formeln (III) varande, optiskt aktiva 3-metoxi-3-metyl-2-oxo-heptylfosfonsyra-di-metylesterns stereoisomer, vars\^'*\ ^ = +41,2° (c = 1 % i CHC13), och vilken förenings chiralitet i C^g-ställningen motsvarar chirali-teten av den mera polära stereoisomeren av som mel1anprodukt enligt formeln (V) erhällen 9-acetoxi-15-hydroxi-16-metoxi-16-metyl-llo<-^(tetrahydro-lH-pyran-2-yl)oxfJprosta-13(E)-en-1-syra-alkylester, vilken stereoisomer eluerar som den andra produkten, dä blandningen av stereoisomererna kromatograferas pä silikagel, med säsom eluerings-medel pä varandra följande petroleumeter/etyleter, 8:2 (voi./voi.) och petroleumeter/etyleter 6:4 (voi./voi.).

3. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att man framställer 11 °< , 1 5-di hydroxi -1 6-metoxi -16-metyl-9--oxo-prosta-13(e)-en-1-syra-metylester, vars chiralitet i C^-ställ-ningen motsvarar chiraliteten i C3~stäl1ningen av den som utgängsämne använda, enligt formeln (III) varande 3-metoxi-3-metyl-2-oxo--heptyl-fosfonsyra-dimetylesterns stereoisomer, vars^j^ = +41,2° (c = 1 %, CHCl^), och vars chiralitet i C^-ställningen motsvarar chiraliteten av den mera polära stereoisomeren av som mel1anprodukt enligt formeln (V) erhällen 9-acetoxi-15-hydroxi-16-metoxi-16-metyl--11«*-^( tetrahydro-1 H-pyran-2-yl)oxiJ-prosta-13(E)-en-1-syra-metyl-ester, vilken stereoisomer aluerar som den andra produkten dä blandningen av stereoisomererna kromatograferas pä silikagel, med säsom elueringsmedel pä varandra följande petroleumeter/etyleter, 8:2 (voi. /voi.) och petroleumeter/etyleter, 6:4 (voi./voi.).

4. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att man framställer 15R,16R-11 <* ,15-dihydroxi-16-metoxi--16-metyl-9-oxo-prosta-13(E)-en-1-syra-metylester.

5. Förfarande enligt patentkravet 1, i vilket R^ är företrädes-vis en (C2_4)alifatisk acyl och R2 är väte eller tetrahydro-1H-pyran--2-yl-radi kai.

6. Förfarande enligt patentkravet 1, i vilket reduktionen av 15-oxo-gruppen tili 15-hydroxi utföres pä föreningen med formeln (V),