ES2226870T3 - Derivados de indol y su uso para el tratamiento de la osteoporosis entre otras aplicaciones. - Google Patents

Abstract

Un compuesto seleccionado entre la lista compuesta por: 4-(5, 6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-etoxi-N-(2, 2, 6, 6- tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida; 4-(5, 6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-benciloxi-N-(2, 2, 6, 6- tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida; 4-(5, 6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-propoxi-N-(2, 2, 6, 6- tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida; 4-(5, 6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-[3-[4-(3- metoxifenil)piperazin-1-il]propil]-3-metoxibenzamida; 4-(5, 6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-[3-[4-(2- pirimidil)piperazin-1-il]propil]-3-metoxibenzamida; 4-(5, 6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2, 2, 6, 6- tetrametilpiperidin-4-il)-3-metoxibenzamida; 4-(5, 6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(1, 2, 2, 6, 6- pentametilpiperidin-4-il)-3-etoxibenzamida; 4-(5, 6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(3-piridil)-3- etoxibenzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismos.

Description

Derivados de indol y su uso para el tratamiento de la osteoporosis entre otras aplicaciones.

Esta invención se refiere a ciertos compuestos nuevos, a un procedimiento para preparar tales compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y al uso de tales compuestos y composiciones en medicina.

Se sabe que las enfermedades asociadas con pérdida de masa ósea se producen por la sobreactividad de las células osteoclásticas. También se sabe que ciertos compuestos, normalmente relacionados con bafilomicina, son útiles para tratar tales enfermedades. Por ejemplo, la Publicación de la Solicitud Internacional Nº WO 91/06296 (Aktiebolaget Astra) describe ciertos macrólidos de bafilomicina para el tratamiento de enfermedades que afectan a los huesos.

Sin embargo, los derivados de bafilomicina no son selectivos para los osteoclastos en seres humanos. Por lo tanto, el uso de estos compuestos se asocia con una toxicidad no aceptable debida al bloqueo generalizado de otras v-ATPasas esenciales. De hecho, hasta la fecha no se conoce ningún tratamiento que sea selectivo para los osteoclastos humanos.

La búsqueda de un tratamiento satisfactorio para enfermedades asociadas con pérdida de masa ósea en seres humanos es muy complicada en el sentido de que la naturaleza de la diana terapéutica para la inhibición selectiva de los osteoclastos es controvertida. De esta manera, Baron y col. (Publicación de la Solicitud Internacional Nº WO 93/1280) indica que se ha identificado una ATPasa vacuolar específica (v-ATPasa) en los osteoclastos como una diana terapéutica en potencia. Sin embargo, el trabajo de Baron se realizó en pollos y Hall y col. (Bone and Mineral 27, 159-166 (1994)), en un estudio relacionado con mamíferos, concluye que en contraste con la v-ATPasa de osteoclastos aviar, la v-ATPasa de osteoclastos mamífera es farmacológicamente similar a la v-ATPasa en otras células y, por lo tanto, es poco probable que sea una buena diana terapéutica. Las solicitudes de patente WO9801443, WO9621644 y WO9933822 describen derivados de indol que inhiben la actividad de reabsorción ósea de los osteoclastos.

Sorprendentemente, se ha descubierto que compuestos de indol particulares son selectivos para los osteoclastos de mamíferos, actuando para inhibir selectivamente su actividad de reabsorción ósea. Por lo tanto, se considera que estos compuestos son particularmente útiles para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la pérdida de masa ósea, tales como osteoporosis y enfermedades osteopénicas relacionadas, enfermedad de Paget, hiperparatiroidismo y enfermedades relacionadas. También se considera que estos compuestos poseen actividad antitumoral, actividad antiviral (por ejemplo contra Semliki Forest, estomatitis vesicular, enfermedad de Newcastle, influenza A y B, virus del VIH), actividad antiulceral (por ejemplo, los compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de gastritis crónica y úlcera péptica inducida por Helicobacter pylori), actividad inmunosupresora, actividad antilipidémica, actividad antiateroesclerótica y que son útiles para el tratamiento del SIDA y la enfermedad de Alzheimer. Además, también estos compuestos también se consideran útiles en la inhibición de la angiogénesis, es decir, la formación de nuevos vasos sanguíneos que se observan en diversos tipos de afecciones patológicas (enfermedades angiogénicas) tales como artritis reumatoide, retinopatía diabética, psoriasis y tumores sólidos. Por consiguiente, la invención se refiere a algunos compuestos específicos que son miembros de la fórmula general (I)

1

o una sal de los mismos, o un solvato de los mismos,

donde;

cada uno de R_{1} y R_{2} representa independientemente alcoxi C_{1-6} o halo;

cada uno de R_{3} y R_{4} representa independientemente hidrógeno, alcoxi C_{1-6}, aril-alcoxi C_{1-6}, hidroxi, carboxi-alcoxi C_{1-6}, hidroxi-alcoxi C_{1-6}, dihidroxi-alcoxi C_{1-6}, mono- y di-(alquil C_{1-6})amino-alcoxi C_{1-6} o amino-alcoxi C_{1-6}, y;

R_{5} representa -NR_{s}R_{t} donde cada uno de R_{s} y R_{t} representa independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} sustituido o no sustituido, o heterociclilo sustituido o no sustituido.

Estos compuestos se seleccionan entre la lista compuesta por:

4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-etoxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida;

4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-benciloxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida;

4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-propoxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida;

4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-[3-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]propil]-3-metoxibenzamida;

4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-[3-[4-(2-pirimidil)piperazin-1-il]propil]-3-metoxibenzamida;

4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-metoxibenzamida;

4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-3-etoxibenzamida;

4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(3-piridil)-3-etoxibenzamida;

4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(3-(6-metoxipiridil))-3-etoxibenzamida;

4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(1-bencilpiperidin-4-il)-3-etoxibenzamida;

4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-2,5-dimetoxibenzamida;

4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-2,6-dimetoxibenzamida;

4-(5-metoxi-6-cloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-etoxibenzamida;

4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-metoxi-N-((1-etoxicarbonilpentil)piperidin-4-il)benzamida;

4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-metoxi-N-((carboxibutil)piperidin-4-il)benzamida;

4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-(hidroxicarbonilmetoxi)benzamida;

4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-(2-hidroxietoxi)benzamida;

4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-(3-aminopropoxi)benzamida;

4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-(2-dimetilamino-etoxi)benzamida, y;

4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-(2,3-dihidroxipropoxi)benzamida,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos

o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Adecuadamente, cada uno de R_{1} y R_{2} representa independientemente metoxi o cloro.

Las posiciones adecuadas para la sustitución de R_{1} o R_{2} son la posición 4, 5, 6 ó 7.

Favorablemente, R_{1} o R_{2} están en la posición 5 ó 6.

Preferiblemente, R_{1} es 5-cloro y R_{2} es 6-cloro.

Adecuadamente, R_{3} es hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, benciloxi, carboxietoxi, hidroxietoxi, dihidroxipropoxi, dimetilaminoetoxi o aminopropoxi. Adecuadamente, R_{3} se encuentra orto o meta con respecto al resto -COR_{5}.

Adecuadamente, R_{4} es hidrógeno o metoxi.

Adecuadamente, R_{4} se encuentra meta con respecto al resto -COR_{5}.

Adecuadamente, R_{s} o R_{t} representan alquilo C_{1-6} sustituido o no sustituido, o heterociclilo sustituido o no sustituido.

Cuando R_{s} o R_{t} representan alquilo C_{1-6} sustituido o no sustituido, los grupos alquilo C_{1-6} adecuados son etilo, propilo y butilo.

Cuando R_{s} o R_{t} representan alquilo sustituido, son grupos preferidos 3-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]propilo y 3-[4-(2-pirimidinil)piperazin-1-il]propilo.

Adecuadamente, R_{s} o R_{t} representan un grupo piperidinilo sustituido o no sustituido.

Preferiblemente, R_{s} o R_{t} representan un grupo 4-piperidinilo sustituido o no sustituido.

Cuando R_{s} o R_{t} representan un grupo piperidinilo sustituido, los sustituyentes adecuados incluyen alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8} condensado, aril-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, polihidroxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-carbonil-alquilo C_{1-6}, carboxi-alquilo C_{1-6} y amino-alquilo C_{1-6}.

Son sustituyentes preferidos para grupos piperidinilo los grupos alquilo C_{1-6}, especialmente grupos metilo.

Cuando R_{s} o R_{t} representan un grupo piperidinilo sustituido, se prefiere que los sustituyentes se unan a uno o ambos átomos de carbono alfa al átomo de nitrógeno.

Son ejemplos de grupos piperidinilo sustituidos los grupos 1,2,2,6,6-pentametilpiperidinil-4-ilo y 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilo.

Preferiblemente, R_{t} es hidrógeno.

Existe un subgrupo de compuestos que están totalmente dentro de la fórmula (I), que son de fórmula (I')

2

en la que:

R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se han definido anteriormente en la fórmula (I), con la condición de que la fórmula (I') no incluya:

4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)benzamida;

4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-metoxi-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)benzamida;

4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-2-metoxi-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)benzamida;

4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-metoxi-N-(3-dietilaminopropil)benzamida;

4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-2-metoxi-N-(3-dietilaminopropil)benzamida;

4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-metoxi-N-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin]propil]benzamida;

4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-2-metoxi-N-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin]propil]benzamida;

4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-metoxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-N-metilbenzamida, o;

4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-2-metoxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-N-metilbenzamida.

Existe un subgrupo de compuestos que está totalmente dentro de la fórmula (I) de fórmula (IA)

3

en la que;

R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se han definido anteriormente en la fórmula (I), R_{s} es 3-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]propilo o 3-[4-(2-pirimidinil)piperazin-1-il]propilo y R_{t} es hidrógeno. Se considera que los compuestos de fórmula (IA) son nuevos.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IA) o una sal del mismo o un solvato del mismo.

Existe un subgrupo de compuestos que está totalmente dentro de la fórmula (I) de fórmula (IB)

4

en la que;

R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se han definido anteriormente en la fórmula (I), R_{s} es 3-piridilo o 3-(6-metoxi)piridilo y R_{t} es hidrógeno.

Existe un subgrupo de compuestos que está totalmente dentro de la fórmula (I) de fórmula (IC)

5

en la que;

R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se han definido anteriormente en la fórmula (I), R_{s} es 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilo, R_{t} es hidrógeno, R_{3} es 3-etoxi y R_{1} es 5-cloro o 5-metoxi.

Existe un subgrupo de compuestos que está totalmente dentro de la fórmula (I) de fórmula (ID)

6

en la que;

R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se han definido anteriormente en la fórmula (I), R_{s} es 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilo, R_{t} es hidrógeno, R_{3} es 2-metoxi, 3-metoxi, 3-etoxi, 3-propoxi, 3-benciloxi, 3-(2-carboxietoxi), 3-(2-hidroxietoxi), 3-(2,3-dihidroxi-propoxi), 3-(2-dimetilaminoetoxi) o 3-(3-aminopropoxi) y 3-hidroxi y R_{4} es 5-metoxi o hidrógeno.

Existe un subgrupo de compuestos que está totalmente dentro de la fórmula (I) de fórmula (IE)

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en la que;

R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se han definido anteriormente en la fórmula (I), R_{s} es 1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-ilo, R_{t} es hidrógeno y R_{3} es 2-metoxi o 3-etoxi, y R_{4} es 5-metoxi o hidrógeno,

Existe un subgrupo de compuestos que está totalmente dentro de la fórmula (I) de fórmula (IF)

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en la que;

R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se han definido anteriormente en la fórmula (I), R_{s} es 1-bencilpiperidin-4-ilo, 1-(4-etoxicarbonil)butilpiperidin-4-ilo, 1-(47hidroxicarbonil)butilpiperidin-4-ilo y R_{t} es hidrógeno.

Como se usa en este documento, el término "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12, adecuadamente de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono, tales como los grupos metilo, etilo, n- e iso-propilo y n-, iso-, terc-butilo y pentilo, y también incluye tales grupos alquilo cuando forman parte de otros grupos tales como grupos alcoxi o alcanoílo.

Los sustituyentes adecuados para cualquier grupo alquilo incluyen grupos heterocíclicos, por ejemplo piperazinilo.

Como se usa en este documento, el término "arilo" incluye fenilo y naftilo, especialmente fenilo.

Los sustituyentes opcionales adecuados para cualquier grupo arilo incluyen hasta 5 sustituyentes, adecuadamente hasta 3 sustituyentes, seleccionados entre alquilo, alcoxi, tioalquilo, hidroxi, halo, arilo, heterociclilo, trifluorometilo, alquilcarbonilo, ciano, nitro o un grupo -NR_{u}R_{v} en el que cada uno de R_{u} y R_{v} representa independientemente hidrógeno, alquilo o alquilcarbonilo.

Los grupos arilalquilo adecuados incluyen grupos feniletilo y bencilo, especialmente bencilo. Preferiblemente, los grupos aralquilo están sustituidos en el resto arilo.

Como se usan en este documento, los términos "heterocíclico" y "heterociclilo" incluyen grupos heterocíclicos de anillo único o condensado saturados o insaturados, teniendo cada anillo de 4 a 11 átomos en el anillo, especialmente de 5 a 8, preferiblemente 5, 6 ó 7, cuyos átomos en el anillo incluyen 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. Los ejemplos de tales grupos incluyen piperidilo, piridilo, piperazinilo y pirimidinilo.

Los sustituyentes opcionales adecuados para cualquier grupo heterocíclico incluyen los mencionados en este documento, con respecto al grupo arilo.

Como se usa en este documento, el término "halógeno" o "halo" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo, adecuadamente fluoro y cloro, preferiblemente cloro.

Cuando se usa en este documento, "acilo" incluye alquilcarbonilo.

Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden contener centros quirales y/o múltiples enlaces y por lo tanto pueden existir en forma de estereoisómeros. La fórmula (I) se extiende a todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula (1) incluyendo isómeros geométricos, diastereoisómeros, enantiómeros y mezclas de los mismos, incluyendo modificaciones racémicas. Los estereoisómeros pueden separarse o resolverse mediante procedimientos convencionales o cualquier isómero dado puede obtenerse por síntesis estereoespecífica o asimétrica convencional.

Son sales adecuadas sales farmacéuticamente aceptables.

Las sales adecuadas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos y sales de grupos carboxi.

Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido ortofosfórico o ácido sulfúrico, o con ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido cítrico; ácido fumárico, ácido málico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido maleico, ácido glicerofosfórico o ácido acetilsalicílico.

Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de grupo carboxi incluyen sales metálicas, tales como por ejemplo aluminio, sales de metales álcali tales como sodio o potasio y litio, sales de metales alcalinotérreos tales como calcio o magnesio y amoniaco o sales amónicas sustituidas, por ejemplo aquellas con alquilaminas C_{1-6} tales como trietilamina, hidroxi-alquilaminas C_{1-6} tales como 2-hidroxietilamina, bis(2-hidroxietil)amina o tri(2-hidroxietil)amina, cicloalquilaminas tales como diciclohexilamina o con procaína, 1,4-dibencilpiperidina. N-bencil-b-fenetilamina, deshidrabietilamina, N,N'-bisdeshidroabietilamina, glucamina, N-metilglucamina, o bases del tipo piridina tales como piridina, colidina o quinolina.

Los solvatos adecuados de los compuestos de la fórmula (I) son solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como hidratos.

Las sales y/o solvatos de los compuestos de fórmula (I) que no son farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles como intermedios en la preparación de sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) o de compuestos de fórmula (I) por sí mismos, y como tales forman parte de otro aspecto de la presente invención.

Un compuesto de fórmula (I) puede prepararse por amidación de un ácido carboxílico adecuado con una amina adecuada. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo o un solvato del mismo comprende la amidación de un compuesto de fórmula (II)

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en la que;

cada uno de R_{1'}, R_{2'}, R_{3'} y R_{4'} representa respectivamente, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} como se ha definido en relación a la fórmula (I) o una forma protegida de los mismos, con un compuesto de fórmula (III)

(III)HNR_{s'}R_{t'}

en la que;

cada uno de R_{s'} y R_{t'} representa R_{s} y R_{t} como se ha definido con relación a la fórmula (I) o una forma protegida de los mismos y en lo sucesivo, según sea necesario, conllevará una o más de las siguientes etapas:

(i) convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);

(ii) retirar cualquier grupo protector;

(iii) preparar una sal o solvato del compuesto formado.

Los procedimientos de amidación adecuados incluyen tratar el compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III).

La reacción entre los compuestos de fórmula (II) y (III) puede realizarse en las condiciones de amidación convencionales apropiadas, por ejemplo en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida, acetonitrilo y tetrahidrofurano, a cualquier temperatura que proporcione una velocidad adecuada de formación del producto requerido, convenientemente a temperatura ambiente; preferiblemente, la reacción de amidación se realiza en presencia de un reactivo de acoplamiento peptídico tal como 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) y/o clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (WSC).

Un compuesto de fórmula (II) puede prepararse ciclando un compuesto de fórmula (IV)

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en la que;

R_{1'}, R_{2'}, R_{3'} y R_{4'} son como se han definido con relación a la fórmula (II) y R_{p} representa un grupo carboxilo protegido o un grupo convertible en un grupo carboxilo y en lo sucesivo, según se requiera, convirtiendo el grupo R_{p} en un grupo carboxilo.

Adecuadamente, la reacción de ciclación se realiza en condiciones de ciclación reductiva, por ejemplo usando mezclas de hierro/ácido acético en polvo o un hidrogenosulfito de metal alcalino, tal como hidrogenosulfito sódico, en cualquier disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, etanol, metanol o agua o mezclas de los mismos, a cualquier temperatura, de forma que se proporcione una velocidad de formación adecuada del producto requerido, tal como a una temperatura elevada, convenientemente a la temperatura de reflujo del disolvente.

Cuando Rp es un grupo carboxilo protegido, los grupos adecuados incluyen grupos alcoxicarbonilo inferiores, por ejemplo grupos metoxi o etoxicarbonilo, que pueden retirarse mediante procedimientos de hidrólisis convencionales, por ejemplo mediante el uso de hidrólisis básica usando hidróxido potásico etanólico.

Cuando Rp es un grupo convertible en un grupo carboxilo, los grupos adecuados incluyen grupos ciano. Tales grupos pueden convertirse en grupos carboxilo usando procedimientos convencionales, por ejemplo cuando R_{p} es un grupo ciano éste puede convertirse en un grupo carboxilo por hidrólisis usando procedimientos convencionales, por ejemplo mediante el uso de hidrólisis básica usando una solución de hidróxido potásico en etanol a temperatura de reflujo.

Un valor preferido de Rp es un grupo ciano.

Un compuesto de fórmula (IV) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V)

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en la que;

R_{1'} y R_{2'} son como se han definido con relación a la fórmula (II) con un compuesto de fórmula (VI)

12

en la que;

R_{3'}, R_{4'} y Rp son como se han definido con relación a la fórmula (V) y L_{1} representa un grupo saliente, tal como un grupo halógeno, por ejemplo un grupo cloro.

La reacción entre los compuestos de fórmula (V) y (VI) puede realizarse en un disolvente de hidrocarburo inerte, tal como ciclohexano, a cualquier temperatura que proporcione una velocidad de formación adecuada del producto requerido, preferiblemente a una temperatura elevada, tal como la temperatura de reflujo del disolvente y en presencia de una base, preferiblemente una amina terciaria tal como trietilamina.

La reacción entre los compuestos de las fórmulas (V) y (VI) se desarrolla mediante un intermedio que normalmente no se aísla y que proporciona el compuesto requerido de fórmula (IV) en el calentamiento in situ. En un aspecto alternativo, el intermedio se aísla, proporcionando de esta manera una preparación alternativa del compuesto de fórmula (IV) en la que el compuesto de fórmula (VII)

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en la que;

R_{1'}, R_{2'}, R_{3'} y R_{4'} son como se han definido en relación a la fórmula (II) y Rp es como se ha definido en relación a la fórmula (IV), se calienta, proporcionando el compuesto de fórmula (IV) como se ha definido anteriormente en este documento.

La conversión del compuesto (VII) en el compuesto de fórmula (IV) se realiza convenientemente en una mezcla de disolvente polar, tal como dioxano y agua, normalmente a la temperatura de reflujo de la mezcla del disolvente en condiciones análogas a las descritas en J. Het. Chem. 11, 219-221 (1974).

Los compuestos de fórmula (V) son compuestos conocidos o se preparan usando procedimientos análogos a los usados para preparar compuestos conocidos, tales como los descritos por Meervein y col Ann. Chem. 641, 1 (1961) y Org. Synth. Collective VII, 34-41.

Los compuestos