DE69929022T2

DE69929022T2 - Verfahren zur Herstellung eines Kunststoffbehälters für eine Albuminzubereitung

Info

Publication number: DE69929022T2
Application number: DE69929022T
Authority: DE
Inventors: Minoru Osaka-shi Osaka-fu Sano; Yoshihisa Osaka-shi Osaka-fu Hama; Toshiya Osaka-shi Osaka-fu Kai; Masakazu Osaka-shi Osaka-fu Mameta
Original assignee: Nipro Corp
Current assignee: Nipro Corp
Priority date: 1998-10-21
Filing date: 1999-10-20
Publication date: 2006-07-13
Anticipated expiration: 2019-10-21
Also published as: EP0995419A2; EP0995419B1; US6197936B1; EP0995419A3; DE69929022D1; US6326010B1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft einen Kunststoffbehälter, der eine Albumin-Zubereitung enthält, und insbesondere einen Behälter, der dazu in der Lage ist, eine Albumin-Zubereitung stabil zu enthalten, wobei das Eintreten von Verunreinigungen eliminiert wird und die Bildung von thermisch denaturiertem Albumin vollständig unterdrück wird, und ein Verfahren zur Herstellung des Behälters.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Albumin, insbesondere humanes Serumalbumin, ist ein Protein, das hauptsächlich in Blutplasma enthalten ist, das in der Leber hergestellt wird und zur Aufrechterhaltung eines normalen osmotischen Drucks im Blutstrom, zur Kupplung mit einem Nährstoff oder einem Metaboliten, um diese dadurch zu transportieren, usw., dient. Dementsprechend betrachtet man Albumin als wirksam in der Behandlung von Symptomen, die in Verbindung zu einem Trauma von Patienten mit hämorrhagischem Schock, Patienten mit Verbrennungen oder dergleichen, oder von Patienten, die unter Hypoalbuminämie oder fetaler Erythroblastose leiden, stehen.
Herkömmlicherweise wird ein Albumin durch Fraktionieren von Blut hergestellt, das von Menschen gesammelt wurde, und die Albumin-Zubereitung ist als ein Heilmittel, z.B. als "ALBUMIN GC" (Yoshitomi Pharmaceutical Co. Ltd.), kommerziell erhältlich. Darüber hinaus ist in den letzten Jahren eine Massenproduktion von Albumin durch Genmanipulation versucht worden, Forschung und Entwicklung der Reinigungstechnologie sind fortgeschritten, und man erwartet, dass ein Heilreagens, das durch genetische Rekombinationstechnologie hergestellt wird, in den Handel kommt.
Es bestehen Bedenken über unerwünschte Substanzen, wie das Hepatitisvirus und dergleichen, die ein aus Blutplasma stammendes Albumin verunreinigen, und daher ist ein Verunreinigungsfreies Albumin normalerweise hergestellt worden, indem eine Wärmebehandlung einer wässrigen Albuminlösung durchgeführt worden ist. Des Weiteren können in Albumin, das durch genetische Rekombinationstechnologie hergestellt worden ist, Verunreinigungen enthalten sein, die für menschliche Organismen fremd sind und hinsichtlich der Antigenität problematisch sind, wie von Wirtszellen abgeleitete Proteine, Polysaccharide, usw. Daher wird ein rekombinantes Albumin isoliert und gereinigt, indem eine Kulturlösung, die diese Verunreinigungen enthält, einer Wärmebehandlung unterzogen wird. Es ist bekannt, dass, wenn ein derartiges ungereinigtes Albumin einer Wärmebehandlung unterzogen wird, das Albumin mit verunreinigenden Proteinen, die thermisch instabil sind, koaguliert wird. In der japanischen Patentanmeldung JP-A-7-330626 wird ein Verfahren zum Entfernen eines derartigen koagulierten Albumins beschrieben. Darüber hinaus ist vor kurzem ein Problem aufgetreten, in dem eine bestimmte Art von thermisch denaturiertem Albumin, dessen molekulare Struktur unbekannt ist, ein unerwartetes Symptom zur Folge hat, das als anaphylaktischer Schock bezeichnet wird.
Unterdessen ist ein herkömmlicher Behälter, der eine Albumin-Zubereitung enthält, aus Glas hergestellt worden, in den die Albumin-Zubereitung von einer Öffnung des Behälters eingeführt wird, der danach durch einen Gummistopfen oder dergleichen versiegelt wird. Jedoch besteht nach dem Verfahren des Einführens der Albuminzubereitung in das Gefäß die Gefahr von Bakterien in der Atmosphäre oder anderer verunreinigender Substanzen, die die Albumin-Zubereitung in dem Gefäß verunreinigen. Wenn eine Wärmebe handlung in einem Reinigungsverfahren der Albumin-Zubereitung durchgeführt wird, fördern die verunreinigenden Substanzen die Bildung von thermisch denaturiertem Albumin. Als ein Ergebnis davon sind die durch das Albumin an sich erzeugten Effekte reduziert.
Dementsprechend ist es bevorzugt, die Einführung einer Albumin-Zubereitung in einen inneren Teil eines Behälters und das hermetische Versiegeln einer Öffnung des Behälters in einem System durchzuführen, das nicht in Kontakt mit verunreinigenden Substanzen in der Atmosphäre gebracht wird. Kürzlich ist der Ersatz von Glasbehältern durch Kunststoffbehälter versucht worden. Jedoch sind wegen des thermischen Denaturierens des Albumins durch die Wärme beim Versiegeln keine Kunststoffbehälter erhalten worden, die eine Albumin-Zubereitung enthalten, die eine ausreichende Funktionalität besitzt.
Die US-Patentschrift 4 049 033 beschreibt einen geformten, zusammenklappbaren Lösungsbehälter, der aus einem schlauchförmigen Kunststoffrohling hergestellt ist und ein Körperteil mit einem integralen Halsteil und einem Schulterteil an einem Ende davon definiert. Der Behälter wird an seinem gegenüberliegenden Ende versiegelt. Das Körperteil definiert in dem Aufbau, wie geformt, in der Nähe des Hals- und Schulterteils bei Betrachtung senkrecht zur Achse des Behälters einen im Allgemeinen ovalen Querschnitt. Der Querschnitt verjüngt sich fortschreitend in Richtung eines flachen Aufbaus an dem Ende des Behälters, der dem Hals- und Schulterteil gegenüberliegt. Dies ermöglicht ein einheitliches flaches Zusammenklappen des Behälters vom gegenüberliegenden Ende in Richtung des Endes, das in der Nähe des Hals- und Schulterteils liegt, sowie der Inhalt des Behälters durch das Halsteil entnommen wird, wenn der Behälter mit dem Hals nach unten gerichtet angeordnet wird.
Die US-Patentschrift Nr. 3 964 085 beschreibt eine Apparatur zum Blasformen thermoplastischer Behälter, zum Befüllen derselben mit einem sterilen Produkt unmittelbar nach ihrer Bildung, während sich die Behälter immer noch in einem sterilen Zustand befinden, und zum Versiegeln der gefüllten Behälter, während sie immer noch steril bleiben. Die Apparatur ist grundsätzlich ein System aus drei Komponenten, eine Komponente zum Extrudieren eines Rohlings, eine zweite zum Blasformen des Rohlings und zum Versiegeln desselben, und eine dritte zum Zuführen eines sterilen Produkts zu dem geblasenen Rohling. Um die Sterilität aufrecht zu erhalten, befinden sich sämtliche Komponenten in dicht geschlossener Verbindung miteinander.
Die US-Patentschrift Nr. 4 337 025 beschreibt eine Formbaugruppe zur Herstellung eines thermoplastischen Behälters mit einem Boden-, Seiten- und Einheitsverschluss- oder Deckwandmittel mit einer Trennlinie entlang einer Symmetrieebene im Boden- und Seitenwandmittel, jedoch mit einer Verschiebung der Trennlinie am Deckwandmittel, um eine allgemein flache, durchbohrbare Membran am Hauptteil der äußeren Oberfläche des Deckwandmittels zu definieren. Die Formbaugruppe formt und verschließt den Behälter aus einem Schlauch aus thermoplastischem Material, wobei das Bauteil Formteile mit unteren Abschnitten enthält, die zum Öffnen und Verschließen relativ zu einer zentralen Trennebene zur Formung des Boden- und Seitenwandmittels des Behälters angepasst sind, und ein Paar oberer Abschnitte aufweist, die zur Formung des Einheitsverschlusses geeignet sind.
Die US-Patentschrift Nr. 5 649 637 beschreibt einen verbesserten Verschlusseinsatz für einen Halsbereich eines blasgeformten Behälters. Dieser Verschlusseinsatz ist mit einem rauen Umfang versehen und wird während der Bildung des Behälters aus einem Rohling permanent in den Halsbereich des Behälters eingeformt. Der resultierende Ver schluss hält einem Lösen oder einer Störung stand, wenn während des Öffnens des Behälters eine Kraft außerhalb der Achse oder ein Drehmoment an den Verschlusseinsatz angelegt wird.
Als ein Ergebnis verschiedener Untersuchungen von Behältern für Albumin-Zubereitungen, die die Bildung von thermisch denaturiertem Albumin vollständig unterdrücken, haben die Erfinder herausgefunden, dass ein derartiges vollständiges Unterdrücken erzielt wird, indem eine Albumin-Zubereitung in einen Kunststoffbehälter in einem System eingeführt wird, das nicht mit verunreinigenden Substanzen in der Atmosphäre in Kontakt gebracht wird, und eine Öffnung des Behälters bei relativ niedrigen Temperaturen hermetisch versiegelt wird. Damit haben die Erfinder die Erfindung erreicht.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Behälters für Albumin-Zubereitungen, in dem die Bildung von thermisch denaturiertem Albumin vollständig unterdrückt wird.
Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung eines Kunststoffbehälters, der eine Albumin-Zubereitung enthält, umfassend:

(1) Schmelzen eines Kunststoffmaterials und Formen eines Rohlings, der ein Kunststoffelement in zylindrischer Form mit einem geschlossenen Ende ist,
(2) Anordnen des Rohlings in einem inneren Teil eines Paars von Körperhohlformen,
(3) Einblasen eines komprimierten Gases in einen inneren Teil des Rohlings oder Anlegen eines Vakuums an den inne ren Teil des Paars der Körperhohlformen, um einen Hauptkörper eines Kunststoffbehälters zu formen,
(4) Einführen einer Albumin-Zubereitung durch eine Öffnung oder einen Öffnungsteil in einen inneren Teil des Hauptkörpers des Kunststoffbehälters, während der Behälter in den Hohlformen angeordnet ist, und
(5) Versiegeln des Öffnungsteils des Kunststoffbehälters, um einen Kopfteil zu formen, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass das Öffnungsteil des Kunststoffbehälters durch Pressen mit einem Paar Kopfhohlformen bei einer Innentemperatur des Öffnungsteils des Behälters, der eine Albumin-Zubereitung enthält, von etwa 40 bis 70°C versiegelt wird.

D.h., nach einem Gesichtspunkt der Erfindung wird ein Kunststoffbehälter hergestellt, der eine Albumin-Zubereitung enthält und einen Hauptkörper und einen Kopfteil darauf umfasst, wobei der Hauptkörper eine Albumin-Zubereitung aufnimmt und der Kopfteil durch Versiegeln einer Öffnung des Kunststoffbehälters geformt wird.
Nach einem anderen Gesichtspunkt der Erfindung wird ein Kunststoffbehälter hergestellt, der eine Albumin-Zubereitung enthält, wobei der Behälter durch Anordnen eines Rohlings in einen inneren Teil eines Paars von Körperhohlformen, Einblasen eines komprimierten Gases in einen inneren Teil des Rohlings unter Bildung eines Hauptkörpers eines Kunststoffbehälters, Einführen einer Albumin-Zubereitung durch eine Öffnung in einen inneren Teil des Kunststoffbehälters, während der Behälter noch in den Hohlformen angeordnet ist, und Versiegeln der Öffnung des Kunststoffbehälters unter Bildung eines Kopfteils hergestellt wird.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Kunststoffbehälter hergestellt, der eine Al bumin-Zubereitung enthält, wobei der Behälter durch Anordnen eines Rohlings in einen inneren Teil von Hohlformen, Erzeugen eines Vakuums im inneren Teil der Hohlformen unter Bildung eines Hauptkörpers eines Kunststoffbehälters, Einführen einer Albuminzubereitung durch eine Öffnung in einen inneren Teil des Kunststoffbehälters, während der Behälter noch in den Hohlformen angeordnet ist, und Versiegeln der Öffnung des Kunststoffbehälters unter Bildung eines Kopfteils hergestellt wird.
Darüber hinaus wird ein Kunststoffbehälter hergestellt, der eine Albumin-Zubereitung enthält, wobei ein gummiartiges bzw. Kautschuk-artiges, plastisches Element fest an einem Kopfteil des Kunststoffbehälters angebracht wird.
Des Weiteren wird ein Kunststoffbehälter hergestellt, der eine Albumin-Zubereitung enthält, wobei D/L, was das Verhältnis einer Länge D eines Halsteils des Hauptkörpers zu einer Länge L eines Körperteils des Hauptkörpers darstellt, in einen Bereich von 0,1 bis 0,5 fällt.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1A, 1B, 2C, 2D, 3E und 3F sind erklärende Darstellungen, die eine Ausführungsform der Herstellung eines Behälters für Albumin-Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung zeigen.
4 ist eine erklärende Darstellung, die eine andere Ausführungsform der Herstellung eines Behälters für Albumin-Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung zeigt.
5 ist eine Teilschnittdarstellung, die eine Ausführungsform eines Behälters für Albumin-Zubereitungen zeigt, der gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt worden ist.
6 ist eine erklärende Darstellung, die eine andere Ausführungsform eines Behälters für Albumin-Zubereitungen zeigt, der gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt worden ist.
7 ist ein Elektrophoresediagramm einer Albumin-Zubereitung vor und nach Aufnahme in den Behälter für Albumin-Zubereitungen, der gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt worden ist.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Albumin-Zubereitung ist eine wässrige Lösung, die durch Auflösen von Serumalbumin oder Albumin, das durch Genmanipulation hergestellt worden ist, in gereinigtem Wasser hergestellt wird, wobei das Molekulargewicht des Albumins im Allgemeinen etwa 67.000 beträgt. Der Albumingehalt in der wässrigen Lösung beträgt vorzugsweise 0,1 bis 30% (G/V). Die Albumin-Zubereitung kann einen Stabilisator aus Acetyltryptophan und eine organische Carbonsäure mit einer Anzahl an Kohlenstoffatomen von 6 bis 18 oder deren Salz enthalten. Die Menge des Stabilisators, z.B. Acetyltryptophan, beträgt vorzugsweise 20 bis 60 mg pro 1 g Albumin, das in der Albumin-Zubereitung gelöst ist. Als eine organische Carbonsäure mit einer Anzahl an Kohlenstoffatomen von 6 bis 18 seien Capronsäure, Caprylsäure, Capronsäure, Laurinsäure, Palmitinsäure oder Ölsäure exemplarisch genannt, und als deren Salze sind ein Salz eines Alkalimetalls, wie Natrium oder Kalium, und ein Salz eines Erdalkalimetalls, wie Calcium, umfasst.
Der erfindungsgemäße, mit einer Albumin-Zubereitung gefüllte Behälter wird je nach Notwendigkeit thermisch sterilisiert, um dadurch ein Virus zu inaktivieren, das in die Albumin-Zubereitung gelangt sein kann. Als eine Sterilisationstemperatur zur Herstellung der Albumin-Zuberei tung sind etwa 40 bis 60°C bevorzugt, und eine Erwärmungsdauer beträgt vorzugsweise etwa 5 bis 20 Stunden.
Als ein Kunststoffmaterial des Gefäßes für Albumin-Zubereitungen ist ein Material bevorzugt, das dazu in der Lage ist, die Sterilisationstemperatur sowie das Versiegeln eines Öffnungsteils des Behälters bei einer Innentemperatur des Öffnungsteils von 40 bis 70°C durch Pressen mit Kopfhohlformen auszuhalten. Ein derartiges Kunststoffmaterial beinhaltet Polyolefine, wie Polyethylen oder Polypropylen, Polyvinylchlorid und Ethylen-Vinylacetat-Copolymer. Speziell ist ein Polyolefin, wie Polyethylen, mit einem Schmelzpunkt von 90 bis 140°C und einer Dichte von 0,890 bis 0,940 bevorzugt.
Ein Verfahren zur Herstellung eines Kunststoffgefäßes, das eine Albumin-Zubereitung enthält, gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst die folgenden Stufen:

(1) Schmelzen eines Kunststoffmaterials und Formen eines Rohlings, der ein Kunststoffelement in zylindrischer Form mit einem geschlossenen Ende ist,
(2) Anordnen des Rohlings in einem inneren Teil eines Paars von Körperhohlformen,
(3) Einblasen eines komprimierten Gases in einen inneren Teil des Rohlings oder Anlegen eines Vakuums an den inneren Teil des Paars der Körperhohlformen, um einen Hauptkörper eines Kunststoffbehälters zu formen,
(4) Einführen einer Albumin-Zubereitung durch einen Öffnungsteil des Kunststoffbehälters in einen inneren Teil des Kunststoffbehälters, und
(5) Versiegeln des Öffnungsteils des Kunststoffbehälters durch Pressen mit einem Paar Kopfhohlformen unter Formung eines Kopfteils bei einer Innentemperatur des Öffnungsteils des Behälters, der eine Albumin-Zubereitung enthält, von etwa 40 bis 70°C.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung eines Gefäßes für Albumin-Zubereitungen wird ein geformtes Kunststoffmaterial in einem geschmolzenen Zustand in zylindrischer Form in ein Paar geteilter Körperhohlformen extrudiert, und ein Ende des geformten Kunststoffelements in zylindrischer Form wird in den Körperhohlformen geschlossen. Ein Hauptkörperteil wird geformt, indem ein komprimiertes Gas in einen inneren Teil des geformten Elements eingeblasen wird oder indem an die inneren Teile der Körperhohlformen ein Vakuum angelegt wird, während das geformte Element immer noch in den Körperhohlformen verbleibt. Daraufhin wird die Albumin-Zubereitung durch einen Öffnungsteil in einen inneren Teil des Gefäßes eingeführt, und daher kann die Albumin-Zubereitung in einem aseptischen Zustand eingefüllt werden, ohne mit der Atmosphäre in Kontakt gebracht zu werden. Darüber hinaus wird der Behälterkörper durch Kühlen der Körperhohlformen auch schnell abgekühlt. Daraufhin wird der Öffnungsteil des mit der Albumin-Zubereitung gefüllten Behälters durch Pressen mit Kopfhohlformen versiegelt, und zu diesem Zeitpunkt wird der Kopfteil des Behälters durch die gekühlten Kopfhohlformen abgekühlt. Daher kann die Bildung von thermisch denaturiertem Albumin vollständig unterdrückt werden.
Der erfindungsgemäß hergestellte Behälter für Albumin-Zubereitungen ist ein zylindrischer Behälter, der aus dem obigen Kunststoff hergestellt ist und einen Kopfteil aufweist, der durch thermisches Versiegeln eines offenen Endes gebildet worden ist, das in der höheren Position angeordnet ist. Ein horizontaler Querschnitt des Behälterhauptkörpers oder seines Öffnungsteils ist vorzugsweise kreisförmig, elliptisch oder annähernd viereckig. Der Behälter weist einen schrägen Teil auf, durch den der Inhalt leicht in Richtung des Kopfteils abgeleitet wird, der in der höheren Position des zylindrischen Behälters angeordnet ist und der als Schulterteil bezeichnet wird und der darauf einen Halsteil aufweist. Wahlweise ist der Behälter mit einem Flansch versehen, der im Formverfahren an dem Halsteil gebildet wird. Ein Kopfteil ist am oberen Teil des Behälterkörpers oder des Flanschs vorgesehen. In der vorliegenden Erfindung ist es charakteristisch, dass der Kopfteil des Behälters aus demselben Kunststoffharz wie der Behälterhauptkörper geformt ist und durch Verschließen des Öffnungsteils gebildet wird.
In einem erfindungsgemäß hergestellten Behälter für Albumin-Zubereitungen fällt ein Verhältnis (D/L) einer Länge D eines Halsteils des Hauptkörpers zu einer Länge L des Körperteils des Hauptkörpers in einen Bereich von vorzugsweise 0,1 bis 0,5, stärker bevorzugt 0,1 bis 0,3, und am stärksten bevorzugt 0,1 bis 0,15. Bei einem D/L-Verhältnis des Behälters von unter 0,1 ist eine Albumin-Zubereitung wahrscheinlich anfällig gegenüber Wärme, und bei einem D/L-Verhältnis von über 0,5 ist der Behälter nicht ausgewogen. Die Länge D eines Halsteils des Behälters bedeutet einen Abstand von einer oberen Schulter zu einem Öffnungsteil, vorzugsweise einem Flansch, und die Länge L des Körperteils des Hauptkörpers bedeutet einen Abstand von einem Boden des Behälters zum Schulterteil.
Ein Verhältnis der Fläche eines horizontalen Querschnitts des Hauptkörpers zu dem eines Öffnungsteils des Behälters beträgt vorzugsweise 0,01 bis 0,5, stärker bevorzugt 0,1 bis 0,2, und am stärksten bevorzugt 0,1 bis 0,15, und schwankt in Abhängigkeit von der Menge der darin enthaltenen Albumin-Zubereitung.
Die Größe des erfindungsgemäß hergestellten Behälters für Albumin-Zubereitungen schwankt ebenso nach der Menge der darin enthaltenen Albumin-Zubereitung. Speziell beträgt der Durchmesser eines kreisförmigen Querschnitts eines zylindrischen Hauptkörpers vorzugsweise 10 bis 150 mm, stärker bevorzugt 50 bis 100 mm, und am stärksten bevorzugt 60 bis 80 mm. Das Verhältnis von langer Achse zu kurzer Achse in einem elliptischen Querschnitt eines Hauptkörpers ist vorzugsweise größer als 1, stärker bevorzugt 1,5 bis 5,0, und am stärksten bevorzugt 2,0 bis 3,0. Des Weiteren ist das Verhältnis einer longitudinalen Länge zur Breite in einem viereckigen Querschnitt eines Hauptkörpers vorzugsweise größer als 1,1, stärker bevorzugt 1,5 bis 5,0, und am stärksten bevorzugt 2,0 bis 3,0. Zusätzlich dazu beträgt die Wanddicke des Hauptkörpers üblicherweise 0,2 bis 2,5 mm, vorzugsweise 0,3 bis 1,5 mm, und am stärksten bevorzugt 0,4 bis 0,7 mm. Die Wanddicke des Halsteils beträgt vorzugsweise 0,3 bis 3,0 mm, vorzugsweise 0,8 bis 2,0 mm, und am stärksten bevorzugt 1,0 bis 1,5 mm. Die Wanddicke regelt die Innentemperatur des Behälters, und selbst wenn die Temperatur der Hohlformen konstant gehalten wird, schwankt die Innentemperatur des Behälters mit der Wanddicke der verschiedenen Teile. Da die Innentemperatur der Schulter insbesondere dazu neigt, im Vergleich zu anderen Teilen erhöht zu sein, ist es notwendig, Kühlkreisläufe festzulegen, die die Kühleffizienz der formenden Hohlformen erhöhen.
Ein Öffnungsteil oder eine Öffnung des erfindungsgemäß hergestellten Behälters für Albumin-Zubereitungen bedeutet einen Öffnungsteil für die Aufnahme der Albumin-Zubereitung in das Gefäß. Der Öffnungsteil ist aus demselben Kunststoffharz wie der Hauptkörper hergestellt, und er ist ein Teil, der durch Pressen mit den Kopfhohlformen unter Bildung eines Kopfteils des Behälters versiegelt wird.
Herkömmlicherweise werden zur Erzeugung eines Kopfteils Metallplatten an beiden Enden eines Öffnungsteils eines Kunststoffbehälters angebracht. Ein Kunststoffdeckel wird an dem oberen Ende des Öffnungsteils positioniert, und daraufhin werden die Metallplatten erhitzt, um den Kunststoffdeckel und den Öffnungsteil zu erwärmen. Nach Entfernen der Metallplatten sind der verbleibende Teil des Deckels und der Öffnungsteil thermisch verklebt. Jedoch weist ein derartiges Verfahren zur Herstellung des Kopfteils des Behälters das Problem auf, dass Albumin durch die erhitzten Metallplatten denaturiert wird. Im Gegensatz dazu wird Albumin der vorliegenden Erfindung nicht denaturiert, weil der aus demselben Kunststoff wie der Hauptkörper des Behälters gebildete Öffnungsteil durch Pressen mit Kopfhohlformen bei relativ niedrigen Temperaturen unter Bildung eines Kopfteils verklebt wird.
Eine Vorrichtung zur erfindungsgemäßen Herstellung des Gefäßes für Albumin-Zubereitungen wird durch ein Blas-, Füll- und Siegelsystem, wie das von ROMMELAG hergestellte "Bottelpack", exemplarisch dargestellt, ist jedoch nicht auf diese Vorrichtung beschränkt.
Das Verfahren zur Herstellung des Behälters umfasst die folgenden Stufen:

(1) Das Kunststoffmaterial wird auf eine Temperatur oberhalb seines Schmelzpunkts erwärmt, und das geschmolzene Produkt wird mit einem Extruder mit einem rohrförmigen Düsenspalt extrudiert, um zwischen offene, geteilte Hohlformen hinabgelassen oder abgesenkt zu werden und ein Kunststoffelement in zylindrischer Form mit einem geschlossenen Ende zu formen.
(2) Das obige geschmolzene Kunststoffelement in zylindrischer Form wird durch die Schwerkraft zwischen die offenen, geteilten Hohlformen hinabgelassen oder abgesenkt, die aus den Körperhohlformen und den Kopfhohlformen bestehen. Die Temperaturen der Körperhohlformen und der Kopfholformen werden üblicherweise auf etwa 5 bis 30°C geregelt, und daher wird das in einem geschmolzenen Zustand abgelassene Kunststoffelement in zylindrischer Form auf etwa 100 bis 150°C abgekühlt.
(3) Komprimiertes Gas, wie z.B. Luft, wird in einen Öffnungsteil des Kunststoffelements eingeführt, um das Kunststoffelement unter Formung eines Hauptkörpers des Behälters in Kontakt mit den Körperhohlformen aufzublasen. Die Temperatur des Hauptkörpers des Kunststoffelements wird auf etwa 40 bis 70°C erniedrigt, weil die Temperatur der Körperhohlformen, wie oben angemerkt, üblicherweise auf etwa 5 bis 30°C geregelt wird. Andererseits wird der obere Teil des Kunststoffelements, der sich nicht in Kontakt mit den Körperhohlformen befindet, bei etwa 100 bis 150°C gehalten. Ein Hauptkörper eines Kunststoffbehälters kann ebenso auf herkömmliche Weise durch Anlegen eines Vakuums an den inneren Teil der Hohlformen geformt werden. Der Öffnungsteil, der sich an dem Kunststoffelement mit zylindrischer Form befindet, jedoch nicht in Kontakt mit den Körperhohlformen steht, wird in dieser Stufe üblicherweise bei einer Temperatur von etwa 100 bis 150°C gehalten.
(4) Die Albumin-Zubereitung wird möglichst bald nach Formen des obigen Kunststoffelements durch den Öffnungsteil in den inneren Teil des Behälters eingeführt. Die Temperatur des Hauptkörpers des Behälters beträgt nach der Einführung der Albumin-Zubereitung etwa 10 bis 60°C, weil die Temperatur der eingeführten Albumin-Zubereitung im Allgemeinen etwa 5 bis 25°C beträgt. Jedoch wird die Innentemperatur des Öffnungsteils des Behälters immer noch bei etwa 50 bis 90°C gehalten.
(5) Daraufhin wird der Öffnungsteil des die Zubereitung beinhaltenden Behälters durch Pressen mit den Kopfhohlformen bei einer Innentemperatur des Öffnungsteils des Behälters von etwa 40 bis 70°C versiegelt. Das Versiegeln des Öffnungsteils durch Pressen mit den Kopfhohlformen ist bei einer Innentemperatur des Öffnungsteils von unter 40°C nach dem Formen des Behälters schwierig. Des Weiteren kann die darin enthaltene Albumin-Zubereitung denaturiert werden, wenn der Öffnungsteil bei einer Innentemperatur von über 70°C versiegelt wird.

Das Folgende ist ein Beispiel eines Verfahrens zur Herstellung eines Behälters für Albumin-Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung unter Bezugnahme auf die Zeichnungen. Die 1A, 1B, 2C, 2D, 3E und 3F sind erläuternde Darstellungen, die ein Beispiel der Herstellung eines Behälters für Albumin-Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung veranschaulichen.
Die beim Blasformen eines geformten Kunststoffelements 1 mit zylindrischer Form verwendeten, geteilten Hohlformen 10 umfassen ein Paar linker und rechter Hauptkörperhohlformen 11 und ein Paar linker und rechter Kopfhohlformen 12. Zuerst wird ein geformtes Kunststoffelement (Rohling) 1 mit einem geschlossenen unteren Ende zwischen die geteilten Hohlformen 10 in einem Zustand abgelassen, in dem die geteilten Hohlformen 10 vor dem Blasformen geöffnet sind (1A). Der Rohling 1 kann durch Extrudieren von Kunststoff aus einer Extrusionsdüse hergestellt werden, oder ein zuvor geformter Rohling kann in den Hohlformen erwärmt werden. Als Nächstes werden die Hauptkörperhohlformen 11 dicht verschlossen, und der Rohling 1 wird durch ein erhitztes Messer 18 an einer Stelle oberhalb der geteilten Hohlformen 10 abgeschnitten (1B). Die Temperaturen der Körperhohlformen und der Kopfhohlformen werden auf eine Temperatur von etwa 5 bis 30°C geregelt.
Ein Blasdorn 14 wird von einem oberen Öffnungsteil 2 des auf 100 bis 150°C erwärmten Rohlings 1 hinab gedrückt. Der Blasdorn 14 ist mit Lufteinblaslöchern 15 versehen. Nach Drücken des Blasdorns 14 in die Hauptkörperhohlformen 11 wird komprimierte Luft aus den Lufteinblaslöchern 15 in den Rohling 1 eingespritzt, wodurch der Rohling 1 auf eine vorherbestimmte Form ausgedehnt wird. Der obere Teil des ausgedehnten Rohlings wird Öffnungsteil genannt (2C). Als Nächstes wird ein Kopfende eines Einspeisstutzens 16 für die Albuminzubereitung, der in dem Blasdorn 14 angeordnet ist, auf eine Position in der Nähe eines Bodenteils des Hauptkörpers 3 des Behälters abgesenkt, und eine Albumin-Zubereitung wird aus dem Stutzen 16 eingeführt. Auf dieser Stufe entweicht die Luft im Inneren des Hauptkörpers 3 des Behälters aus den Lufteinblaslöchern 15 (2D).
Nach dem Einfüllen der Albumin-Zubereitung in den Hauptkörper 3 des Behälters wird der Stutzen 16 in den Blasdorn 14 zurückgezogen, und der Blasdorn 14 wird aus den geteilten Hohlformen 10 entfernt. Danach werden die Kopfhohlformen 12 dicht verschlossen. Eine Vielzahl von Sauglöchern 17 befinden sich an den Innenwänden der Kopfhohlformen 12, und ein Kopfteil 7 des Behälters, der zwischen den Hohlformen 12 angeordnet ist, wird durch Vakuum geformt, und gleichzeitig dazu wird der Öffnungsteil 5 (nicht gezeigt) des Behälters versiegelt (3E). Die Innentemperatur des Kunststoffelements mit zylindrischer Form (Öffnungsteil), das sich zu dieser Gelegenheit nahe den Kopfhohlformen 12 befindet, fällt in einen Bereich von um 40 bis 70°C, vorzugsweise 40 bis 60°C. Wenn die Temperatur des Öffnungsteils 70°C übersteigt, bestehen Bedenken, dass die in den Hauptkörper 3 des Behälters eingefüllte Albumin-Zubereitung erhitzt wird und thermisch denaturiertes Albumin gebildet wird. Wenn die Innentemperatur des Öffnungsteils weniger als 40°C beträgt, besteht eine Neigung dazu, dass es schwierig wird, den Öffnungsteil 5 des Behälters vollständig zu versiegeln. Als Nächstes werden die geteilten Hohlformen 10 geöffnet, und der Behälter 6, der die Albumin-Zubereitung enthält, wird aus den geteilten Hohlformen 10 herausgenommen (3F).
Zur Erläuterung wird im Folgenden ein weiteres Beispiel oder eine weitere Ausführungsform der Herstellung eines Behälters für Albumin-Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung unter Bezugnahme auf 4 angegeben. 4 ist eine erläuternde Darstellung für einen Fall, in dem ein geformtes Kunststoffelement (Rohling) in zylindrischer Form und in einem geschmolzenen Zustand durch eine Vielzahl von Sauglöchern 23, die sich an den Innenwänden der Hauptkörperhohlformen 22 befinden, angesaugt wird und unter Vakuum in eine vorherbestimmte Form geformt wird, die den Formen der Hauptkörperhohlformen 22 entspricht. Der Rohling mit einem geschlossenen unteren Ende, der zwischen die geteilten Hohlformen eingebracht worden ist, wird durch die geschlossenen Körperhohlformen 22 fixiert und durch die Vielzahl von Sauglöchern 23, die sich an den Innenwänden der Hauptkörperhohlformen 22 befinden, einem Vakuum ausgesetzt. Der Rohling wird in die Formen der Hauptkörperhohlformen 22 geformt, wodurch der Hauptkörper 3 des Behälters geformt wird. Eine Vielzahl von Sauglöchern 28 befinden sich ebenso an den Innenwänden der Kopfhohlformen 27, die geöffnet sind. Ein Vorderende eines Blasdorns 24 wird in einen Öffnungsteil der Hohlform eingebracht und ähnlich zu der in 3E dargestellten Stufe wird ebenso ein Kopfteil des Behälters durch Vakuumformen geformt.
Als Nächstes wird eine Albumin-Zubereitung gemäß der in 2D dargestellten Vorgehensweise aus einem Injektionsstutzen, der in dem Blasdorn angeordnet ist, in den Hauptkörper des Behälters eingeführt, und der Blasdorn wird aus den geteilten Hohlformen entfernt. Danach werden gemäß einer Vorgehensweise, wie sie in 3E gezeigt ist, die Kopfhohlformen dicht verschlossen, der Rohling wird unter Vakuum, das durch die Vielzahl der Sauglöcher angelegt wird, die sich an den Innenwänden der Kopfhohlformen befinden, angesaugt, wodurch der Kopfteil des Behälters geformt wird, und der Öffnungsteil des Behälters wird ver siegelt. Die Innentemperatur des Öffnungsteils fällt zu diesem Zeitpunkt in einen Bereich von etwa 40 bis 70°C. Als Nächstes werden die geteilten Hohlformen geöffnet, und der Behälter, der die Albumin-Zubereitung enthält, wird aus den geteilten Düsen entnommen.
5 ist eine Teilquerschnittsdarstellung, die eine andere Ausführungsform eines erfindungsgemäß hergestellten Gefäßes für Albumin-Zubereitungen zeigt, worin ein Kautschuk-artiges Element 8 fest auf einer oberen Fläche des Kopfteils 7 des Behälters angebracht ist. Ein in Richtung des Durchmessers nach außen ragender Flansch 9 wird an einer äußeren Peripherfläche des Kopfteils 7 geformt und am Bodenende eines Dichtungselements 26 angeschweißt. Das Kautschuk-artige, elastische Element 8 wird fest an den Kopfteil 7 des Behälters befestigt. Ein thermisch schrumpfbarer Schutzfilm 25 wird auf eine äußere Fläche des Kautschuk-artigen, elastischen Elements 8 aufgebracht, um zu verhindern, dass sich verunreinigende Substanzen in der Atmosphäre daran festsetzen. Als ein Material für das Kautschuk-artige, elastische Element 8 sind ein synthetischer Kautschuk, wie Butylkautschuk, Polyisobutylenkautschuk, Siliconkautschuk und Ethylen/Polypropylen-Kautschuk, oder ein Naturkautschuk umfasst. Wenn das Kautschuk-artige, elastische Element 8 fest auf der oberen Fläche des Kopfteils 7 des Behälters für Albumin-Zubereitungen angebracht ist und eine Durchstechnadel das Kautschuk-artige, elastische Element 8 und den Kopfteil 7 durchsticht, wird auf das Nadelloch, das in das Kautschukartige, elastische Element gestochen ist, eine Rückformungskraft in Richtung eines Verschließens des Nadelloches ausgeübt. Daher wird die Durchstechnadel in Kontakt mit dem Nadelloch gebracht, und das Austreten der Albumin-Zubereitung nach außen wird verhindert. Obwohl ein Kunststoffmaterial, wie Polyolefin, Polyester und Polyamid, als ein Material des Dichtungselements 26 bevorzugt ist, kann auch ein Metall, wie Aluminium und Edelstahl, oder eine Keramik verwendet werden.
6 ist eine erläuternde Darstellung, die eine Ausführungsform eines erfindungsgemäß hergestellten Behälters für Albumin-Zubereitungen zeigt. Das Kautschuk-artige, elastische Element 8 ist fest an der oberen Fläche des Behälterkopfteils 7 des Behälters 6, der die Albumin-Zubereitung im Hauptkörper 3 des Behälters enthält, durch das Dichtungselement 26 angebracht. Wenn das Dichtungselement 26 aus einem Kunststoffmaterial hergestellt ist, wird der Flansch 9 auf eine Temperatur in einem Bereich von etwa 300 bis 450°C erhitzt und an einen herausragenden Teil am unteren Ende des Dichtungselements 26 angeschweißt, wodurch das Kautschuk-artige, elastische Element 8 auf einer oberen Fläche des Kopfteils 7 des Behälters befestigt wird. In diesem Fall ist es bevorzugt, dass eine Länge D des Halsteils 4 des Behälters zu einer Länge L des Körperteils des Hauptkörpers 3 des Behälters, d.h., D/L, in einen Bereich von 0,1 bis 0,5, vorzugsweise 0,1 bis 0,3, und am stärksten bevorzugt 0,1 bis 0,15, fällt, so dass die Temperatur der in dem Hauptkörper 3 des Behälters enthaltenen Albumin-Zubereitung nicht erhöht wird. Der Halsteil 4 des Behälters ist ein gerades Rohr oder ein zylindrisches Element, das sich vom Dichtungselement 9 des Behälters 6 aus erstreckt. Das unterste Ende davon ist an einer Position angeordnet, an der der Durchmesser des Behälters anfängt, größer zu werden, und seine Länge durch die Bezeichnung D dargestellt wird. Der Hauptkörper 3 des Behälters reicht vom untersten Ende des Halsteils 4 des Behälters zu einem Bodenteil des Behälters, und seine Länge wird durch die Bezeichnung L dargestellt. Wenn D/L kleiner als 0,1 ist, besteht die Gefahr, dass ein Teil der Albumin-Zubereitung, die im Hauptkörper 3 des Behälters enthalten ist, durch die hohe Temperatur thermisch denaturiert wird, bei der das Dichtungselement 26 an den Flansch 9 angeschweißt wird. Wenn D/L 0,5 übersteigt, besteht eine Neigung dazu, dass der Aufbau des Behälters 6 instabil wird.
Das in 6 gezeigte Dichtungselement 26 verleiht dem Kopfteil, in den eine Nadel eingestochen wird, wenn die Albumin-Zubereitung aus dem erfindungsgemäß hergestellten Behälter an einen menschlichen Körper verabreicht wird, eine angemessene Elastizität. Dieses Element kann jedoch durch einen Anschluss mit einem Luer-Adapter ersetzt werden. Daher erfordert das erfindungsgemäß hergestellte Gefäß für Albumin-Zubereitungen nicht notwendigerweise das Dichtungselement.
Eine Erläuterung eines erfindungsgemäßen Beispiels wird durch die folgenden Ausführungsformen veranschaulicht.
Beispiel 1
Polyethylen niedriger Dichte (hergestellt von Nippon Yunika Co. Ltd., DEFD-1137) mit einer Dichte von 0,906 g/cm³ wurde geschmolzen und aus einer Extrusionsdüse mit zylindrischer Form bei einer Extrusionstemperatur von 190°C extrudiert, um dadurch ein zylindrisches, geformtes Element (Rohling) herzustellen, bei dem ein Ende geschlossen ist. Der Rohling wurde zwischen die geteilten Hohlformen 10 (1A) abgesenkt, und die Hauptkörperhohlformen 11 wurden dicht verschlossen (1B). Als Nächstes wurde der Blasdorn 14 vom oberen Öffnungsteil des Rohlings 13 hinab gedrückt, und komprimierte Luft wurde mit einem Druck von 3 kg/cm² eingeblasen, wodurch der Hauptkörper 3 des Behälters geformt wurde. Die Temperatur der Hauptkörperhohlformen 11 betrug an dieser Stelle etwa 50°C (2C). Danach wurde ein Vorderende des Herstellungsinjektionsstutzens 16 zum Bodenteil des Hauptkörpers 3 des Behälters abgesenkt, und 250 ml einer 5%igen wässrigen Albuminlösung (BUMINATE ALBUMIN, hergestellt von Baxter Healthcare) wurden in den Hauptkörper 3 des Behälters eingeführt (2D). Danach wurde der Herstellungsinjektionsstutzen 16 zurückgezogen, die Kopfhohlformen 12 wurden bei einer Innentemperatur des Öffnungsteils 5 von 40°C dicht verschlossen, der Kopfteil 7 des Behälters wurde unter Vakuum, das durch die Sauglöcher 17 erzeugt worden ist, geformt, und der Öffnungsteil 5 des Behälters wurde versiegelt (3E).
Drei Gefäße für Albumin-Zubereitungen mit ähnlicher Form wurden bei verschiedenen Innentemperaturen des Öffnungsteils gemäß der obigen Vorgehensweise hergestellt.
Schwebende Komponenten im Inhalt wurden mittels Transmissionslicht von 8.000 bis 10.000 Lux vor und nach Hitzebehandlung bei 60°C für 10 Stunden nach Herstellung des Albumin-Zubereitungsbehälters gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1

*1: vor der Wärmebehandlung
*2: nach der Wärmebehandlung

Die in dem obigen Gefäß enthaltenen Albumin-Zubereitungen und diejenigen vor der Aufnahme (Probe 1) wurden durch PAGE-Elektrophorese in herkömmlicher Weise bestimmt, und dadurch wurden dieselben Banden in den Elektrophorese-Gelen gefunden (vergleiche 7, Spur I, vor der Aufnah me, Spur II, nach der Aufnahme). Aus diesen Daten wird ersichtlich, dass die in dem Gefäß enthaltene Albumin-Zubereitung keine denaturierten Produkte bildet.
Beispiel 2
Eine Butylkautschukfolie mit einer Dicke von 2 mm wurde auf dem Kopfteil 7 des Behälters befestigt, der durch Öffnen der in 3E gezeigten Kopfhohlformen 12 freigelegt wurde. Der Flansch 9 aus 5 wurde durch Heißluft auf 400°C erhitzt und mit dem untersten Ende des Dichtungselements 26 verschweißt, wodurch die Butylkautschukfolie fest auf dem Kopfteil 7 des Behälters angebracht wurde. Die Bildung denaturierter Produkte im Inhalt wurde durch Lichttransmission bestimmt.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung eines Gefäßes für Albumin-Zubereitungen wird ein geformtes Kunststoffelement in zylindrischer Form (Rohling) durch Extrudieren in ein Paar geöffneter Hohlformen im geschmolzenen Zustand geformt. Ein Ende des Rohlings wird in den Hohlformen geschlossen. Ein Hauptkörper wird durch Einblasen eines komprimierten Gases in das geformte Element in den Hohlformen oder durch Anlegen eines Vakuums an die inneren Teile der Hohlformen geformt. Während einer Zeitspanne, in der das geformte Element immer noch in den Hohlformen angeordnet ist, wird die Albumin-Zubereitung in den Behälter aus dem Öffnungsteil des geformten Elements eingeführt, und daher kann die Albumin-Zubereitung in einem sterilisierten Zustand eingefüllt werden, ohne mit der Atmosphäre in Kontakt gebracht zu werden. Weiterhin wird der Öffnungsteil des mit der Albumin-Zubereitung gefüllten Behälters bei einer Innentemperatur des Öffnungsteils in einem Bereich von 40 bis 70°C versiegelt, und daher kann die Bildung von thermisch denaturiertem Albumin vollständig unterdrückt werden.
Darüber hinaus ist es ein bemerkenswerter, unerwarteter Effekt, dass ein labiles Protein, wie Albumin, in den Kunststoffbehälter gleichzeitig mit der Herstellung des Kunststoffbehälters aufgenommen werden kann, und dass die Denaturierung des Proteins unterdrückt wird.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines Kunststoffbehälters (6), der eine Albumin-Zubereitung enthält, umfassend: (1) Schmelzen eines Kunststoffmaterials und Formen eines Rohlings, der ein Kunststoffelement (1) in zylindrischer Form mit einem geschlossenen Ende ist, (2) Anordnen des Rohlings (1) in einem inneren Teil eines Paars der Körperhohlformen (11, 22), (3) Einblasen eines komprimierten Gases in einen inneren Teil des Rohlings (1) oder Anlegen eines Vakuums an den inneren Teil des Paars der Körperhohlformen (11, 22), um einen Hauptkörper (3) eines Kunststoffbehälters zu formen, (4) während der Behälter in den Hohlformen angeordnet ist, Einführung einer Albuminzubereitung durch einen Öffnungsteil (5) des Kunststoffbehälters in einen inneren Teil des Kunststoffbehälters und (5) Versiegeln des Öffnungsteils (5) des Kunststoffbehälters (6), um einen Kopfteil (7) zu formen, dadurch gekennzeichnet, dass der Öffnungsteil (5) des Kunststoffbehälters (6) durch Pressen mit einem Paar Kopfhohlformen (12, 27) bei einer Innentemperatur des Öffnungsteils (5) des Behälters (6), der eine Albumin-Zubereitung enthält, von etwa 40 bis 70°C versiegelt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der hergestellte Kunststoffbehälter (6) ein zylindrischer Kunststoffbehälter ist, der einen Hauptkörper (3) und einen Kopfteil (7) darauf umfasst, wobei der Hauptkörper (3) und der Kopfteil (7) aus demselben Kunststoffmaterial gebildet werden, der Hauptkörper (3) ein zylindrisches Körperteil, ein Schulterteil und ein Halsteil (4) aufweist, wobei der Halsteil (4) ein zylindrisches Element ist, wobei der Hauptkörper (3) eine Albumin-Zubereitung aufnimmt und der Kopfteil (7) durch Versiegeln an einem Öffnungsteil (5) des zylindrischen Kunststoffbehälters (6) gebildet wird und wobei D/L, worin D eine Länge des Halsteils (4) des Hauptkörpers (3) ist und L die Länge des Schulterteils und des zylindrischen Körperteils des Hauptkörpers (3) ist, 0,1 bis 0,5 beträgt.