DE69714380T2

DE69714380T2 - Vorrichtung und verfahren zur messung und reglung des volumens eines flüssigkeitssegments in einen rohr

Info

Publication number: DE69714380T2
Application number: DE69714380T
Authority: DE
Inventors: Stephen Kaminski; John Zuk
Original assignee: Dade Behring Inc
Current assignee: Dade Behring Inc
Priority date: 1996-03-29
Filing date: 1997-03-21
Publication date: 2003-04-24
Anticipated expiration: 2017-03-22
Also published as: JPH11512829A; ES2180964T3; CN1185833A; EP0840889A1; US5724142A; WO1997037209A1; DE69714380D1; EP0840889B1

Description

Hintergrund der Erfindung

1. Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit dem Gebiet der Flüssigkeitspumpvorrichtungen und insbesondere mit einem Verfahren und einer Vorrichtung zum exakten Messen oder Steuern des Volumens einer in einer automatischen Analysevorrichtung umgepumpten Flüssigkeit. Obwohl die vorliegende Erfindung nicht auf das Gebiet der automatisierten klinischen Analysevorrichtungen begrenzt ist, ist sie bei ihrer Anwendung auf diesem Gebiet besonders nützlich.

2. Beschreibung des Standes der Technik

Automatisierte klinische chemische Analysevorrichtungen sind in der Technik allgemein bekannt und verwenden im allgemeinen eine Pumpvorrichtung, wie zum Beispiel eine diastolische Pumpe oder eine Kolbenpumpe, zum Übertragen von vorbestimmten Volumina von Flüssigkeitsproben oder flüssigen Reagenzien zwischen Aufnahmeeinrichtungen, wie zum Beispiel Flüssigkeitsprobenbehältern, Behältern für flüssige Reagenzien und Reaktionsküvetten oder -behältnissen, die an verschiedenen Stellen an der Analysevorrichtung angeordnet sind.
Ein solchen Pumpvorrichtungen gemeinsames Problem besteht in der Messung und Steuerung des Volumens übertragener Flüssigkeiten, wobei in der Vergangenheit verschiedene Techniken verwendet worden sind.
In der klinischen Industrie steht der Wunsch zur Minimierung der Menge von einem Patienten extrahierten Körperfluiden im Gegensatz zu dem Wunsch zur Durchführung einer größeren Anzahl von analytischen Tests zur Schaffung einer exakten und raschen Diagnose.
Eine Lösung dieses Problems besteht in der Miniaturisierung von Reaktionsbehältern, so daß entweder kleinere Flüssigkeitsproben von dem Patienten extrahiert werden oder unter Verwendung einer extrahierten Flüssigkeitsprobe von einem Patienten eine größere Anzahl analytischer Tests durchgeführt werden kann. Aus diesem Grund erlangt die Notwendigkeit zum exakten Messen von sehr kleinen Mengen von Flüssigkeitsproben oder flüssigen Reagenzien dringliche Bedeutung.
Diese Mengen liegen im Bereich von 0,1 bis 1 Mikrolitern, und die Schwierigkeit bei der Abgabe solcher kleiner Volumina verschärft sich durch die Notwendigkeit zum Steuern des Volumens mit einer Genauigkeit von ±0,5%. Zum Beispiel können Unzulänglichkeiten beim Flüssigkeitsvolumen einer Probe zu ernsthaften analytischen Fehlern bei automatisierten Analysen insbesondere auf Kalzium, Magnesium und Glukose erzeugen.
Das US-Patent 4 210 809 (Pelavin) sorgt für exakte Flüssigkeitssegmentmessungen durch Verwendung von Signalen, die von einem Paar Sensoren erzeugt werden, die über eine vorbestimmte Distanz exakt voneinander beabstandet sind, um die Laufzeit des vorderen Rands eines Flüssigkeitssegments zwischen den beiden Sensoren in Kombination mit einem Signal von einem einzelnen der Sensoren zu bestimmen, um dadurch die Durchlaufzeit des Flüssigkeitssegments insgesamt zu bestimmen.
Dieses Verfahren stützt sich auf die Strahlungsübertragung durch das Flüssigkeitssegment und ist auf die Messung des Volumens von Segmenten begrenzt, die durch Flüssigkeiten gebildet sind, die im wesentlichen die gleichen Energieübertragungseigenschaften aufweisen, und ist auch auf Flüssigkeiten begrenzt, die relativ minimale Energieverluste aufgrund von Brechung und/oder Absorption der übertragenen Strahlung aufweisen.
Es ist aber wünschenswert, diese Einschränkung zu eliminieren, so daß die Meßtechnik und das Verfahren der Pumpsteuerung nicht auf die Handhabung von bestimmten Flüssigkeiten beschränkt sind.
Die internationale PCT-Anmeldung mit der Veröffentlichungs-Nr. WO93/24811 (Watt et al.) beschreibt ein Verfahren zum Messen der Masseströmungsraten von Flüssigkeitsphasen in einem Flüssigkeitssegment, das mindestens zwei Flüssigkeitsphasen aufweist, wobei die Phasen unterschiedliche Strahlungsabsorptionseigenschaften besitzen.
Da Verfahren verwendet zwei voneinander beabstandete, doppelte Energieübertragungs-Meßeinrichtungen oder Sensoren zum Bestimmen der Durchlaufzeit eines Flüssigkeitssegments zwischen den beiden Sensoren. Der vordere Rand eines Segments wird durch die Feststellung von mehreren in Folge zunehmenden Messungen der Strahlungsdämpfung detektiert, und der hintere Rand eines Segments wird durch die Feststellung von mehreren in Folge abnehmenden Messungen der Strahlungsdämpfung detektiert.
Der Unterschied in der Absorption von Strahlung, die durch die verschiedenen Flüssigkeitsphasen übertragen wird, wird zum Berechnen der Masseströmungsrate der verschiedenen Flüssigkeitsphasen in dem Flüssigkeitssegment verwendet. Diese Technik bedingt die Kenntnis der Strahlungsabsorption in den beiden Flüssigkeitsphasen während der Übertragung der Strahlung durch das Flüssigkeitssegment.
Das US-Patent 4 989 452 offenbart eine Sonde, die sowohl eine optische Erfassungseinrichtung zum Lokalisieren des Vorhandenseins einer Flüssigkeit als auch Leitfähigkeits-Meßelektroden zum Unterscheiden zwischen Wasser und einem Kohlenwasserstoff aufweist. Die optische Erfassungseinrichtung weist eine Lichtquelle und einen Fototransistor auf, die in die Wandung der Sonde eingebettet sind, die ein Glasrohr umfaßt.
Die Lichtquelle und der Detektor sind derart angeordnet, daß bei der Passage von Licht durch die Luft der Strahl gebrochen wird und in Richtung auf den Detektor gerichtet wird. Wenn jedoch eine Flüssigkeit die Luft ersetzt, wird der Strahl in einer anderen Richtung gebrochen und nicht detektiert.
Die Sonde kann zum Erfassen von Flüssigkeiten innerhalb eines Bereichs von Brechungsindizes verwendet werden, ist jedoch auf die Verwendung bei Rohren mit einer bestimmten Größe beschränkt, bei denen die Lichtquelle und der Detektor geeignet angeordnet werden können, und sie wird nicht zum Messen des Volumens eines fließenden Flüssigkeitssegments verwendet.
Man ist daher der Ansicht, daß es von Vorteil ist, ein Flüssigkeitspumpverfahren zu schaffen, das sehr kleine Mengen von Flüssigkeiten unter Verwendung eines Einzelsensors exakt mißt und das nicht von den Absorptionseigenschaften der Flüssigkeiten abhängig ist, so daß eine uneingeschränkte Anzahl verschiedener Flüssigkeiten umgepumpt werden kann.
Man ist ferner der Ansicht, daß es von Vorteil ist, ein Flüssigkeitspumpverfahren zu schaffen, das den Pumpvorgang von sehr geringen Mengen von Flüssigkeiten unter Verwendung eines Einzelsensors effektiv steuert, so daß überflüssige Komplexität der Steuereinrichtung des Instruments vermieden wird.
Die vorliegende Erfindung gibt eine automatische Analysevorrichtung gemäß Anspruch 10 sowie ein Verfahren, um in einer automatischen Analysevorrichtung das Volumen eines Flüssigkeitssegments beim Durchlaufen eines Rohrs zu bestimmen, gemäß Anspruch 1 an.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Bestimmen des Volumens eines Flüssigkeitssegments, das einen vorderen Rand und einen hinteren Rand aufweist und in ein Rohr eingeschlossen ist. Das Volumen wird unter Verwendung eines einzigen Strahlungsdetektors bestimmt, um eine Strahlungsmenge, die an der Grenzfläche zwischen der Innenwandung des Rohrs und dem Flüssigkeitssegment gebrochen wird, indem das Rohr Strahlung ausgesetzt wird, die in einem Azimutwinkel auftrifft, der um die Achse des Rohrs gemessen wird und bei dem die den Detektor erreichende Strahlungsmenge maximiert ist, wenn das Rohr keine Flüssigkeit enthält.
Die gebrochene Strahlung wird zuerst gemessen, wenn keine Flüssigkeit in dem Rohr vorhanden ist; zweitens beim Erscheinen des vorderen Rands des Segments; und drittens beim Erscheinen des hinteren Rands des Segments. Durch Kenntnis des Rohrdurchmessers und der Durchlaufzeit des Flüssigkeitssegments wird das Flüssigkeitsvolumen bestimmt.

Kurzbeschreibung der Zeichnungen

Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden ausführlichen Beschreibung in Verbindung mit den Begleitzeichnungen noch deutlicher verständlich, die Bestandteil der vorliegenden Anmeldung sind und die Folgendes zeigen:
Fig. 1 eine schematische Draufsicht auf eine automatisierte chemische Analysevorrichtung, bei der die vorliegende Erfindung in vorteilhafter Weise zum Einsatz kommen kann;
Fig. 2 eine Perspektivansicht einer Flüssigkeitsabgabevorrichtung gemäß Fig. 1;
Fig. 3 eine teilweise im Schnitt dargestellte, schematische Perspektivansicht einer Flüssigkeitshandhabungsvorrichtung der vorliegenden Erfindung;
Fig. 4a und 4b schematische Schnittansichten der Flüssigkeitshandhabungsvorrichtung gemäß Fig. 3;
Fig. 5 eine grafische Darstellung der Signale, die in der Flüssigkeitshandhabungsvorrichtung gemäß Fig. 3 erzeugt werden; und
Fig. 6 eine grafische Darstellung zur Erläuterung der Beziehung zwischen Signalen, die in der Flüssigkeitshandhabungsvorrichtung gemäß Fig. 3 erzeugt werden, und dem Volumen von Flüssigkeitssegmenten in dieser.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Fig. 1 zeigt in schematischer Weise die Elemente einer herkömmlichen automatisierten chemischen Analysevorrichtung 10, die ein Flüssigkeitsproben-Karusell 12 aufweist, das zum Tragen einer Vielzahl von Flüssigkeitsprobenbehältern 14 verwendet wird, sowie ein Reaktionsküvetten-Karussell 16 aufweist, da zum Aufnehmen einer Vielzahl von Reaktionsküvetten 18 ausgebildet ist.
Eine Vielzahl von Reagenzflüssigkeitskartuschen 20 ist in dem Reaktionsküvetten- Karussell 16 unter einem Deckel 22 angeordnet (der mit einem ausgeschnittenen Bereich dargestellt ist, um die Reagenzflüssigkeitskartuschen 20 zu zeigen), der verschiedene thermisch gesteuerte Bereiche während des Betriebs überdeckt.
Es kann ein zusätzlicher Analyse-Modul 21 in der Analysevorrichtung 10 vorhanden sein, der unabhängig von den Reaktionsküvetten 18 arbeitet. Bei den Reagenzkartuschen 20 handelt es sich vorzugsweise um einen Behälter mit mehreren Abteilen, wie diese unter der Handelsbezeichnung FLEX (Wz) von E. L. DuPont de Nemours & Co., Inc., Wilmington, DE, vertrieben werden.
Die Reaktionsküvetten 18 sind durch Abziehen von zwei Bändern durchsichtiger Folie mit unterschiedlicher Zusammensetzung von einer nicht gezeigten Küvettenfolienkartusche auf den Umfang des Küvettenkarussells 16 gebildet. Das Küvettenkarussell 16, das vorzugsweise in Form eines Rades vorliegt, weist ca. 100 separate Küvettenhohlräume auf, wobei die innere Wand jedes Hohlraums eine Innenwandung zur Ermöglichung der Übertragung von Licht aufweist.
Eine kleine Öffnung verbleibt an der Oberseite der Reaktionsküvette 18, um die Zugabe von Reagenzflüssigkeit und Probenflüssigkeit zu ermöglichen. Ein drehbarer Probenflüssigkeitsarm 24 und eine Waschgelegenheit 26 befinden sich in der Nähe des Probenflüssigkeitskarussells 12 und des Küvettenkarussells 16.
Fig. 2 zeigt den Probenflüssigkeitsarm 24, der an einer drehbaren Welle 28 angebracht ist, so daß in Verbindung mit Fig. 1 die Bewegung eines Probenflüssigkeitsarms 24 einen Kreisbogen beschreibt, der alle drei Komponenten 12, 16 und 26 kreuzt. Eine hohle Probenflüssigkeitssonde 30, die von dem Probenflüssigkeitsarm 24 getragen ist, ist dazu ausgebildet, Flüssigkeiten anzusaugen und abzugeben, beispielsweise von einem Probenflüssigkeitsbehälter 14 in eine Küvette 18.
Ein Reagenzflüssigkeitsarm 36 herkömmlicher Ausbildung zieht Reagenzflüssigkeit von einer entsprechenden Reagenzflüssigkeitskartusche 20 ein und gibt Reagenzflüssigkeit in eine vorbestimmte Reaktionsküvette 18 ab und mischt die Reagenzflüssigkeit und reines Wasser unter Verwendung von Ultraschall.
Eine nicht gezeigte fotometrische Analyseeinrichtung, die sich unterhalb des Küvettenkarussells 16 befindet, mißt die Strahlungsabsorption durch die Küvette 18 bei verschiedenen Wellenlängen.
Fig. 3 zeigt eine Flüssigkeitsmeßvorrichtung 37 der vorliegenden Erfindung zum Messen und/oder Steuern des Volumens einer Probenflüssigkeit und/oder einer Reagenzflüssigkeit, d. h. zum Messen des Volumens einer Probenflüssigkeit oder einer Reagenzflüssigkeit und zum Steuern des Volumens einer Probenflüssigkeit oder einer Reagenzflüssigkeit bei der Zufuhr derselben zu der Reaktionsküvette 18 unter Verwendung der Probenflüssigkeitssonde 30 und/oder des Reagenzflüssigkeitsarms 36.
Ein Rohrbereich 38, der typischerweise Kapillargröße für kleine Volumina besitzt und ein erstes sowie ein zweites offenes Ende aufweist, ist herkömmlicherweise derart ausgebildet, daß sein erstes offenes Ende in Flüssigkeitsverbindung mit einer Pumpeinrichtung 40 steht und sein zweites offenes Ende in Flüssigkeitsverbindung mit der Flüssigkeitssonde 30 (Fig. 2) steht, wie dies durch den Pfeil in Fig. 3 angedeutet ist.
Der Rohrbereich 38 ist notwendigerweise zumindest transparent für Strahlung und ist vorzugsweise aus einem Glaskapillarmaterial gebildet, wie es von der Bel-Art Products, Pequannock, New Jersey, erhältlich ist.
Für den Fall, daß der Rohrbereich 38 zum Pumpen von Körperfluiden verwendet wird, wie zum Beispiel Serum, hat sich ein Rohrmaterial als nützlich erweisen, das aus Glas hergestellt ist und für den Außendurchmesser Abmessungen von 1,52 mm (0,060 Inch) und für den Innendurchmesser Abmessungen von 0,51 mm (0,020 Inch) aufweist. Das Rohr 38 erstreckt sich durch ein Meßgehäuse 56 hindurch.
Eine Strahlungsquelle 42 ist in dem Gehäuse 56 parallel zu dem transparenten Rohr 38 sowie in der Nähe desselben angeordnet. Vorzugsweise handelt es sich bei der Strahlungsquelle 42 um einen linearen Glühfaden mit einer Energiedichte im Bereich von 1,9 bis 12,5 Lumen.
Ein Beispiel einer im Handel erhältlichen Strahlungsquelle, die zum Ausführen der vorliegenden Erfindung geeignet ist, ist die Axialleitungslampe von Gilway, Modell 7159, das von der Firma Gilway Technical Lamps, Woburn, Massachusetts, erhältlich ist. Die Strahlungsquelle 42 ist relativ zu dem transparenten Rohr derart angeordnet, daß die auf das transparente Rohr 38 auftreffende Strahlungswelle (eine flächige elektromagnetische Welle) von der Innenwandung des Rohrs 38 in Richtung eines Fotodetektors 52 gebrochen wird.
Die Position der Lichtquelle 42 wird somit am besten im Hinblick auf die Richtung der gebrochenen Welle definiert (die durch die Position des Fotodetektors 52 bestimmt ist), wenn das Rohr 38 keine Flüssigkeit enthält (normalerweise ist es mit Luft oder dergleichen Gas mit einem ähnlichen Brechungsindex gefüllt, um die Brechung der Eintrittswelle zu maximieren).
Die Lichtquelle 42 ist unter einem Azimutwinkel (Fig. 4a) angeordnet, wobei es sich um den Winkel zwischen der Eintrittswelle von der Lichtquelle 42 und der gebrochenen Welle von der Innenwandung 39 des Rohrs 38 handelt, bei dem das den Fotodetektor 52 erreichende Licht maximiert ist.
Eine optische Linse 44 ist vertikal in einem Gehäuse 46 (Fig. 3) relativ zu dem transparenten Rohr 38 in optischer Ausfluchtung mit dem Strahlungsstrahl 49 angeordnet, wie dieser von dem transparenten Rohr 38 gebrochen wird, um für eine Vergrößerung des von dem Rohr gebrochenen Strahlungsabbilds um einen Faktor im Bereich vom 1-fachen bis 100-fachen zu sorgen.
Bei der optischen Linse 44 handelt es sich vorzugsweise um eine bikonvexe Linse mit einer Brennweite von 3,0 mm, die dazu ausgebildet ist, ein 10-fach vergrößertes Bild der gebrochenen Strahlung zu erzeugen, die sich auf einer zu der Detektionseinrichtung 52 laufenden optischen Achse 45 befindet, so daß sie auf die Öffnung 48 auftrifft. Ein Beispiel für eine solche Linse ist eine bikonvexe Linse, wie sie als Modell A32023 von Edmund Scientific, Atlanta, Georgia, erhältlich ist.
Eine Kollimationsöffnung 48 mit Abmessungen von ca. 250 um · 3 mm ist in einer Scheibe 50 aus opakem Material, wie zum Beispiel nichtrostendem Stahl mit einer Dicke von 0,33 mm (0,013 Inch) ausgebildet, wobei die Öffnung 48 in dem Gehäuse 46 entlang der optischen Achse 45 mit dem Zentrum des Strahls 49 der gebrochenen Strahlung zentral ausgefluchtet ist. Eine Detektionseinrichtung 52 ist oben auf dem Gehäuse 46 angeordnet, um den Strahl 49 der gebrochenen Strahlung abzufangen.
Bei der Detektionseinrichtung 52 handelt es sich vorzugsweise um einen Fotodetektor 52, der auf eine Fototransistor-Umwandlung von Strahlungsenergie in elektrische Energie basiert, wobei sich das Motorola-Teil #MRD360 bei der vorliegenden Erfindung als zufriedenstellend arbeitend erwiesen hat.
Das Motorola-Teil #MRD360 besitzt eine Mindesstrahlungsempfindlichkeit von ca. 12 ma bei 0,5 mW/cm² über einen Bereich von Strahlungswellenlängen von ca. 0,5 um bis ca. 1,0 um, hat eine NPN-Konstruktion und liefert einen Darlington- Ausgang mit einer Ansprechzeit von 40 us.
Diese spezielle Vorrichtung ist aufgrund ihrer Eignung für eine direkte Kopplung mit elektronischen Logikeinrichtungen bevorzugt. Der bevorzugte Fototransistor weist in seiner Konstruktion auch eine integrierte Linse auf, um die Effizienz seiner winkelmäßigen Strahlungssammeleigenschaften zu verbessern.
Die Innenoberfläche des Gehäuses 46 kann mit schwarz eingefärbtem Aluminiumoxid beschichtet sein, um jegliche außergewöhnliche Strahlung auf einem Minimum zu halten. Für Montagezwecke kann das hohle Gehäuse 46 auch in der dargestellten Weise angebracht sein, wobei ein Montageblock 56 in feststehender Beziehung zu dem transparenten Rohr 38 und der Strahlungsquelle 42 angeordnet ist.
Wie zu sehen ist, beinhaltet die Meßvorrichtung (Fig. 3) eine Einrichtung, um das Rohr auf das Rohr auftreffender Strahlung auszusetzen, sowie eine Einrichtung zum Feststellen der von der Innenoberfläche 39 (am besten in Fig. 4a und 4b zu sehen) des Rohrs 38 gebrochenen Strahlungsmenge festzustellen.
Die Erfindung stützt sich auf die Tatsache, daß die Eintrittswelle (Fig. 4b) weniger stark gebrochen wird, wenn das Rohr 38 mit einer Flüssigkeit anstatt mit Gas (Luft) gefüllt ist. Die verminderte Brechung verhindert, daß die gebrochene Welle von dem Fotodetektor 52 detektiert wird. Bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung wird ein Flüssigprobensegment S, das einen vorderen Rand 41 und einen hinteren Rand 43 aufweist, unter Verwendung einer Pumpeinrichtung 40 durch das Rohr 38 zu der Probenflüssigkeitssonde 30 gepumpt.
Die von der Innenoberfläche 39 des Rohrs 38 gebrochene Strahlungsmenge durchläuft eine Vergrößerungslinse 44 sowie die zentrale Öffnung 48 einer Kollimationsblende 50, bevor sie unter Verwendung eines einzelnen Strahlungsdetektors 52 detektiert wird.
Die Arbeitsweise der in den Zeichnungen dargestellten Flüssigkeitsmeßvorrichtung 37 wird unter Bezugnahme auf die Fig. 4a, 4b und Fig. 5 verständlich. Der Begriff "Umpumpen" oder der Begriff "Durchlaufen", wie diese vorliegend verwendet werden, sind so zu verstehen, daß sie das erzwungene Bewegen eines Volumens einer Flüssigkeit durch eine Rohrlänge, das Bewegen eines exakt gesteuerten Volumens von Probenflüssigkeiten aus einem Probenflüssigkeitsbehälter, das Ansaugen eines exakt gesteuerten Volumens von Probenflüssigkeit in einen Probenflüssigkeitsbehälter, das Extrahieren eines exakt gesteuerten Volumens von Reagenzflüssigkeiten von einem Reagenzflüssigkeitsbehälter sowie das Ansaugen eines exakt gesteuerten Volumens von Reagenzflüssigkeit in einen Reagenzflüssigkeitsbehälter beinhalten.
Es ist darauf hinzuweisen, daß der Probenflüssigkeitsbehälter und/oder der Reagenzflüssigkeitsbehälter ein einziges Reaktionsbehältnis aufweisen können. Ferner soll der Begriff "Umpumpen" so verstanden werden, daß er die Manipulation der Arbeitsweise einer Pumpvorrichtung in einer derartigen Weise beinhaltet, daß ein exakt gesteuertes Volumen von Probenflüssigkeit oder Reagenzflüssigkeit zum Durchlaufen eines hohlen Rohrs veranlaßt wird.
Fig. 4a veranschaulicht ein Schlüsselmerkmal der vorliegenden Erfindung, wobei die Innenoberfläche 39 des transparenten Rohrs 38, die zentrale optische Achse der Vergrößerungslinse 44, die Öffnung 48 der Kollimationsblende 50 und die Detektionseinrichtung 52, bei der es sich vorzugsweise um einen Fotodetektor 52 handelt, unter Bildung einer geraden Linie 45 angeordnet sind, die innerhalb der Brechungswelle von einem offenen oder leeren Rohr 38 liegt.
Die Position der Strahlungsquelle 42 ist derart, wie sie vorstehend offenbart wurde, d. h. ein von der Strahlungsquelle 42 ausgehender maximaler Bereich der flächigen Strahlungswelle 49 wird an der Grenzfläche zwischen der Innenoberfläche 39 des transparenten Rohrs 38 und dem Inneren des transparenten Rohrs 38 gebrochen, wenn das transparente Rohr 38 keine Flüssigkeit enthält.
Somit erzeugt die flächige Strahlungswelle 49, die von der Innenoberfläche 39 entlang der Linie 45 in Richtung auf die Linse 44 sowie durch diese hindurch gebrochen wird und dann durch die Kollimationsöffnung 48 hindurch auf den Detektor 52 auftrifft, eine maximale Signalspannung 60n, d. h. 60a, 60b, 60c ... 60n, wie dies in Fig. 5 dargestellt ist.
Die vorliegende Erfindung kann mit einem Rohr 38 durchgeführt werden, das aus vielen Materialien gebildet sein kann und einen Bereich von Abmessungen aufweisen kann, da der einzige kritische Faktor darin besteht, daß das Rohr 38 zum Brechen von Strahlung in einem ersten Winkel, wenn das Rohr keine Flüssigkeit führt, sowie zum Brechen von Strahlung in einem davon verschiedenen Winkel, wenn das Rohr eine Flüssigkeit führt, geeignet ist.
Fig. 4b zeigt die Umkehrung dieses Schlüsselmerkmals der vorliegenden Erfindung, wie es immer dann vorhanden ist, wenn das transparente Rohr 38 ein Flüssigkeitssegment S enthält. In diesem Fall ist der Brechungsindex der Flüssigkeit von dem eines freien Rohrs verschieden, und der Hauptanteil der von der Strahlungsquelle 42 ausgehenden Strahlungswelle 49 wird an der Grenzfläche zwischen der Innenoberfläche 39 des transparenten Rohrs 38 und der darin gepumpten Flüssigkeit in einer Richtung von der Vergrößerungslinse 44, der Kollimationsöffnung 48 sowie dem Detektor 52 weg gebrochen.
Man hat festgestellt, daß die Brechungsindizes von nahezu allen für ein Umpumpen geeigneten Flüssigkeitssegmenten S im allgemeinen ausreichend verschieden von dem Brechungsindex von Luft sind, so daß der Hauptteil der Strahlung von der Innenoberflächen-Grenzfläche in Richtung von dem Zentrum der optischen Linse 44 weg gebrochen wird.
Da die Eintrittswelle 49 von der Linse 44 weg gebrochen wird, erzeugt der Fotodetektor 52 eine minimale Signalspannung 62n, d. h. 62a, 62b, 62c ... 62n, wie dies in Fig. 5 dargestellt ist, wobei die minimale Signalspannung 62n signifikant kleiner ist als die zuvor gemessene maximale Signalspannung 60n.
Das Erscheinen des vorderen Rands 41 und des hinteren Rands 43 eines Flüssigkeitssegments S von Interesse läßt sich somit exakter bestimmen als beim Stand der Technik, und zwar mit dem weiteren Vorteil, daß nur ein einziger Detektor erforderlich ist.
Wie in Fig. 5 gezeigt ist, kann somit der einzige Fotodetektor 52 zum exakten Bestimmen des vorderen Rands 41 und des hinteren Rands 43 eines Flüssigkeitssegments durch Messen des Betrags der Eintrittswelle 49 verwendet werden, die von der Innenoberfläche 39 des Rohrs in Ausfluchtung mit dem Fotodetektor 52 gebrochen wird. Von dem Fotodetektor 52 wird ein Spannungssignal erzeugt, wie es durch den Abschnitt 60n angedeutet ist.
Die Pumpe 40 wird aktiviert, um ein Flüssigkeitssegment S zu veranlassen, das Rohr 38 mit einer konstanten Geschwindigkeit zu durchlaufen oder sich durch dieses hindurch zu bewegen. Die Pumpeinrichtung 40 verursacht eine volumetrische Verlagerung des Fluids in dem Rohr. Diese Verdrängung wird in der Technik in herkömmlicher Weise gemessen, indem die von einer nicht gezeigten, jedoch in der Pumpe verwendeten Betätigungseinrichtung zurückgelegte Distanz gemessen wird.
Bei der Betätigungseinrichtung kann es sich um eine beliebige herkömmliche Bewegungssteuervorrichtung handeln, deren Bewegung unter Verwendung einer Anzahl verschiedener Einrichtungen gemessen werden kann, wie diese in der Technik allgemein bekannt sind. Zum Beispiel ist in dem bevorzugten Fall die Betätigungseinrichtung als herkömmlicher Schrittmotor gewählt, wobei die Summe der Schrittimpulse der von der Schrittmotor-Betätigungseinrichtung zurückgelegten Bewegung proportional zu der zurückgelegten Distanz ist.
Die Anzahl der Schrittimpulse kann unter Verwendung einer herkömmlichen Impulssteuerung zugeführt und gezählt werden, wie dies in der Technik allgemein bekannt ist. Siehe zum Beispiel "Schrittmotor- und Servomotorsysteme und -Steuerungen", Seiten A28-30, Parker Motion Control, 1995.
Bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung arbeitet die Impulssteuerung derart, daß eine Verlagerung der Betätigungseinrichtung innerhalb der Pumpeinrichtung 40 dem Material bei seiner Bewegung durch das Rohr 42 eine konstante Geschwindigkeit erteilt.
Der gezählte Schrittimpuls, der beim Eintritt des Abbilds des vorderen Rands 41 des Segments S in den optischen Vergrößerer erzeugt wird, wird als Signal zum Beginnen des Zählens der Verlagerung der Pumpeinrichtung 40 verwendet. Jede Verlagerung einer Betätigungseinrichtung in der Pumpeinrichtung 40 entspricht einem konstanten Volumen an verlagertem bzw. verdrängtem Fluid.
Das Zählen setzt sich fort bis zum Auftreten des Eintritts des Abbilds des hinteren Rands 43 des Segments S in den optischen Vergrößerer. Die Gesamtzahl der Inkremente, die zwischen dem Abbild des vorderen Rands 41 und dem Abbild des hinteren Rands 43 gezählt werden, ist linear proportional zu dem Volumen, das das optische Gesichtsfeld durchlaufen hat.
Wie zu erwarten, ist die volumetrische Auflösung des Systems von der optischen Auflösung des Vergrößerersystems sowie der Auflösung der Betätigungseinrichtung abhängig. Man hat festgestellt, daß die Auflösung des Systems auch in Beziehung zu dem Innendurchmesser des Rohrs 38 steht, da ein reduzierter Durchmesser einem geringeren Querschnittsvolumen und somit einer stärkeren linearen Bewegung des Segments pro Volumeneinheit zugeordnet ist.
Alle diese Parameter lassen sich um die spezielle, erforderliche Meßauflösung herum optimieren; es ist jedoch keine spezielle Ausbildung notwendig, wobei die vorliegende Erfindung sich lediglich der Verwendung einer einzigen Detektionseinrichtung bedient, um die gebrochene Strahlung an einer einzigen Stelle auf der Innenoberfläche 39 des Rohrs 38 zu erfassen, wobei die Strahlung in einer anderen Richtung als einer einem Maximalwert der gebrochenen Strahlung entsprechenden Richtung gebrochen wird, und zwar im wesentlichen unabhängig von den optischen Eigenschaften des umgepumpten Fluids.
Wie vorstehend erwähnt, ist der Winkel zwischen der Eintrittswelle 49 und der gebrochenen Welle 49 sowie der geraden Linie 45 derart gewählt, daß ein maximaler Betrag der Eintrittswelle 49 von der Innenoberfläche 39 des Rohrs 38 in Richtung auf den Fotodetektor 52 gebrochen wird, wenn keine Flüssigkeit in dem Rohr 38 vorhanden ist.
Es hat sich herausgestellt, daß die Genauigkeit des Volumens des Flüssigkeitssegments S auf +/- 10 Nanoliter bestimmt werden kann, wenn eine optische Auflösung des Vergrößerersystems, die Auflösung der Betätigungseinrichtung sowie der Innendurchmesser des Rohrs 38 die nachfolgend beschriebenen Werte haben.
Da sich die vorliegende Erfindung ferner darauf stützt, daß die von der Innenoberfläche 39 des Rohrs 38 gebrochene Strahlung einen maximalen Wert hat, wenn keine Flüssigkeit in dem Rohr 38 vorhanden ist, kann eine große Anzahl verschiedener Flüssigkeiten durch das Rohr 38 zugeführt werden, ohne daß Einschränkungen hinsichtlich der Strahlungsabsorptionseigenschaften der umgepumpten Flüssigkeiten bestehen.
Hierbei handelt es sich um ein wichtiges Merkmal, das man bei Flüssigkeitsvolumen- Meßsystemen des Standes der Technik nicht vorfindet, bei denen Einschränkungen hinsichtlich der optischen oder Absorptionseigenschaften der gemessenen und/oder umgepumpten Flüssigkeiten zur Anwendung kommen. Außerdem sind keine verschiedenen Kalibrierverfahren erforderlich, wenn unterschiedliche Flüssigkeiten umgepumpt werden.
Durch die vorliegende Erfindung ist es somit möglich geworden, den Durchlauf der Flüssigkeit routinemäßig zu messen oder derart zu steuern, daß die Volumina einer Vielzahl aufeinander folgender Flüssigkeitssegmente ein konstantes Volumen auf +/- 10 Nanoliter für einen breiten Bereich von Flüssigkeiten mit Segmenten 5 aufweisen, die Vollblut, Serum, Urin, Glycerin sowie wäßrige Reagenzien beinhalten.
Das niedrige Spannungssignal, das in der Gegenwart von Fluid in dem Detektor erzeugt wird, ermöglicht es einer Zähleinrichtung, wie einem herkömmlichen Impulszähler 33, mit dem Zählen von Betätigungseinrichtungs-Inkrementen zu beginnen.
Wenn der hintere Rand des Segments S den der Strahlung ausgesetzten Abschnitt des Rohrs 38 erreicht, wird die von der Innenoberfläche 39 des Rohrs gebrochene Strahlung wieder in Ausfluchtung mit dem Fotodetektor 52 gebrochen, und es wird eine maximale Spannung 60n von dem Fotodetektor 52 erzeugt. Das hohe Spannungssignal deaktiviert den Impulszähler 63. Die Gesamtanzahl der gezählten Impulse ist proportional zu der durch den Detektor übertragenen Fluidmenge.
Für den Fachmann ist leicht zu erkennen, daß die Kalibrierung zwischen der Anzahl von Impulsen, die von dem Impulszähler 63 gezählt werden, während das Flüssigkeitssegment S den der Strahlung ausgesetzten Abschnitt des Rohrs 38 durchläuft, wie dies durch das minimale Spannungssignal 62n gesteuert wird, und dem Volumen des Segments S ein geradliniger Prozeß ist.
Fig. 6 veranschaulicht eine solche geradlinige Beziehung, wie diese im Fall einer durch einen Schrittmotor gesteuerten Pumpe festgelegt ist, wie zum Beispiel dem Dimension®-Doppelpumpenmodul, das von E. I. DuPont de Nemour, Wilmington, Delaware, erhältlich ist.
Zusätzlich kann eine Logikeinrichtung 64, wie sie am besten in Fig. 3 zu sehen ist und zwischen den Ausgang des Fotodetektors 52 und die Pumpeinrichtung 40 geschaltet ist, zum Steuern des Betriebs der Pumpeinrichtung 40 ausgebildet sein, um für eine derartige Steuerung des Durchlaufs der Flüssigkeit zu sorgen, daß die Volumina einer Vielzahl aufeinander folgender Flüssigkeitssegmente ein konstantes Volumen aufweisen, Ferner läßt sich ein erwünschtes Volumen eines Flüssigkeitssegments S erzielen, indem die Pumpeinrichtung 40 über eine korrelierte Anzahl von Impulsen zur Messung des minimalen Spannungssignals 62n in einem Pumpmodus gehalten wird.
Fig. 5 veranschaulicht zum Beispiel drei verschiedene minimale Spannungssignale 62a, 62b, 62c, die drei verschiedenen Volumina von Flüssigkeitssegmenten S entsprechen, wobei das dem Bezugszeichen 62c entsprechende dritte Signal das größte ist und das dem Bezugszeichen 62b entsprechende zweite Signal das kleinste ist.
Bei der speziellen Anwendung beim Pumpen in einer automatisierten klinischen Analysevorrichtung unter Verwendung eines Glasrohrs mit einem Innenvolumen von 5 ul, einer Strahlung des vorstehend genannten Typs sowie einem Winkel von ca. 115º, hat sich die vorliegende Erfindung bei der Abgabe einer Serie von Flüssigkeitssegmenten mit konstanten Volumina von zwischen ca. 0,3 und 1,2 ul mit einer Genauigkeit von ± 10 nl als nützlich erwiesen.
Die Öffnung 48 ist in der vorstehend beschriebenen Weise dimensioniert, um einen Betrag im Bereich von 60 und 99% der Strahlung zu verdecken, die abseits der zentralen Achse des Abbilds des Rohres liegt, sowie die Strahlung hindurch zu lassen, die parallel zu der optischen Achse ist.
Diese Maßnahme zum Kollimieren des Strahls 49 der von dem Rohr gebrochenen Strahlung um einen Wert im Bereich von 60 bis 99%, vorzugsweise 90,0 und 99,9%, stellt ein wichtiges Merkmal zum Erzielen der mit hoher Auflösung erfolgenden Detektion des Fluidrandes sowie zum exakten Steuern der Verlagerung der das Flüssigkeitssegment S zuführenden Pumpeinrichtung 40 dar.
In dem vorliegenden Fall wurde ein von einer Spritzenpumpe 40 mit einem Gesamtvolumen von 100 ul gesteuerter Schrittmotor durch ein Mikro-Schrittsystem mit einer Auflösung von 10.000 Zählern/Umdrehung gesteuert. Die Gesamtauflösung des Schritt-Zählsystems beträgt 8 Zähler/nl.
Zusätzlich ist flexibles Rohrmaterial getestet worden, das aus einem Elastomer unter der Handelsbezeichnung C-FLEX von Concept Polymer Technologies, Clearwater, FL, hergestellt wird und einen Innendurchmesser von 0,76 mm (0,030 Inch) und einen Außendurchmesser von 1,65 mm (0,065 Inch) aufweist.
Unter Verwendung von derartigem Rohrmaterial und unter einem Winkel von 25º einfallender Strahlung ist eine ähnliche Randauflösung wie unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Betätigungsvorrichtung erzielt worden. Der Vorteil der flexiblen Leitungseinrichtung besteht in Verbindung mit der einfachen Schnittstellenbildung derselben mit anderen Teilen der diagnostischen Analysevorrichtung 10.
Für Montagezwecke sind die Linse 44, die Scheibe 50 und der Fotodetektor 52 innerhalb einer geschlossenen, hohlen Säule 54 angebracht, deren Innenoberfläche mit schwarz eingefärbtem Aluminiumoxid beschichtet sein kann, um jegliche außerordentliche Strahlung auf einem Minimum zu halten.
Wiederum für Montagezwecke kann die hohle Säule 54 in der dargestellten Weise in einem Montageblock 56 in feststehender Beziehung zu dem transparenten Rohr 38 und der Strahlungsquelle 42 angebracht sein.
Die Unabhängigkeit der vorliegenden Erfindung von den Strahlungs-Brechungseigenschaften der durch das Rohr 38 umgepumpten Flüssigkeit ermöglicht in vorteilhafter Weise die Zufuhr von vielen Flüssigkeiten durch das Rohr 38, ohne daß erneute Kalibriervorgänge erforderlich sind. Wichtig ist ferner, daß die vorliegende Erfindung für eine exakte Bestimmung des Volumens eines Flüssigkeitssegments in einem Rohr unter Verwendung einer vereinfachten Anordnung mit nur einer einzigen Strahlungserfassungsstation sorgt.
Die Fachleute, die den Vorteil der Lehren der vorliegenden Erfindung haben, wie diese vorstehend angeführt worden sind, können daran zahlreiche Modifikationen vornehmen. Es versteht sich, daß diese sowie weitere Modifikationen im Rahmen der vorliegenden Erfindung Liegen, wie diese in den beigefügten Ansprüchen angeführt ist.

Claims

1. Verfahren, um in einer automatischen Analysevorrichtung das Volumen eines Flüssigkeitssegments unabhängig von seinem Brechungsindex beim Durchlaufen eines transparenten Rohres, das eine Innenwandung aufweist, mit einer bekannten, konstanten Geschwindigkeit unter Verwendung eines Strahlungsdetektors zu bestimmen, wobei das Segment einen vorderen Rand und einen hinteren Rand aufweist, wobei das Verfahren von dem Brechungsindex des Flüssigkeitssegments unabhängig ist und folgende Schritte aufweist:

- das Rohr wird einer Eintrittswelle von einer Strahlungsquelle ausgesetzt,

- die Strahlungsquelle wird unter einem Azimutwinkel angeordnet, bei dem die den Detektor erreichende Strahlungsmenge maximiert ist, wenn keine Flüssigkeit in dem Rohr vorhanden ist, wobei der Azimutwinkel der Winkel ist, der zwischen der Eintrittswelle von der Strahlungsquelle und der gebrochenen Welle von der Innenwandung des Rohrs gebildet wird,

- es wird ein Einzelsensor zum Erfassen von Wellen von der Strahlungsquelle verwendet, die an der Innenwandung des Rohrs gebrochen werden; und

- es wird die von dem Rohr an dem vorderen Rand und an dem hinteren Rand des Segments gebrochene Strahlungsmenge mit der Strahlungsmenge verglichen, die von dem Rohr gebrochen wird, wenn kein Flüssigkeitssegment in dem Rohr vorhanden ist, so daß die Distanz zwischen dem vorderen Rand und dem hinteren Rand des Segments jenseits der Position bestimmt werden kann.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die automatische Analysevorrichtung eine automatische chemische Analysevorrichtung oder eine automatische klinische Analysevorrichtung ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem weiterhin die von dem Rohr gebrochene, als Strahl vorliegende Strahlung um einen Faktor im Bereich vom 1-fachen bis 100-fachen vergrößert wird, bevor der Schritt der Messung der Strahlungsmenge durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem weiterhin die von dem Rohr gebrochene, als Strahl vorliegende Strahlung um einen Wert im Bereich von 60 bis 99 Prozent kollimiert wird, bevor der Schritt der Messung der Strahlungsmenge durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem weiterhin der Durchgang des Fluids gesteuert wird, so daß die Volumina einer Vielzahl aufeinander folgender Flüssigkeitssegmente ein konstantes Volumen aufweisen.

6. Verfahren nach Anspruch 5, bei dem das Volumen des Flüssigkeitssegments im Bereich von 100 Nanolitern bis 1 Mikroliter liegt.

7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Strahlung Wellenlängen von 0,4 bis 1,2 um aufweist.

8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Flüssigkeitssegment Flüssigkeiten aufweist, die einen Brechungsindex im Bereich von mehr als 1 bis 1, 8 haben.

9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Flüssigkeitssegment Vollblut, Serum, Urin, Glyzerin oder wäßrige Reagenzien aufweist.

10. Automatische Analysevorrichtung zum unabhängig von dem Brechungsindex einer Flüssigkeit erfolgenden Bestimmen des Volumens eines Segments der Flüssigkeit beim Durchströmen eines Rohres mit einer bekannten, konstanten Geschwindigkeit, wobei das Segment einen vorderen Rand und einen hinteren Rand aufweist, wobei die Vorrichtung folgendes aufweist:

- einen einzigen Strahlungsdetektor zum Messen der von dem Rohr gebrochenen Strahlungsmenge;

- eine Strahlungsquelle für einen Strahl der Strahlung, wobei die Strahlungsquelle unter einem Azimutwinkel angeordnet ist, bei dem die den Detektor erreichende Strahlungsmenge maximiert ist, wenn keine Flüssigkeit in dem Rohr vorhanden ist, wobei der Azimutwinkel der Winkel ist, der zwischen der Eintrittswelle von der Strahlungsquelle und der gebrochenen Welle von der Innenwandung des Rohrs gebildet wird, und

- eine Einrichtung zum Vergleichen der von dem Rohr an dem vorderen Rand und dem hinteren Rand des Segments gebrochenen Strahlungsmenge mit der Strahlungsmenge, die von dem Rohr gebrochen wird, wenn kein Flüssigkeitssegment in dem Rohr vorhanden ist, so daß die Distanz zwischen dem vorderen Rand und dem hinteren Rand des Segments jenseits einer Position längs des Rohrs bestimmt werden kann.

11. Vorrichtung nach Anspruch 10, wobei die automatische Analysevorrichtung eine automatische chemische Analysevorrichtung oder eine automatische klinische Analysevorrichtung ist.

12. Vorrichtung nach Anspruch 10 oder 11, weiterhin mit einer Einrichtung zum Steuern des Pumpeinrichtung, so daß das Volumen des Flüssigkeitssegments ein vorbestimmtes Volumen ist.

13. Vorrichtung nach Anspruch 10 oder 11, weiterhin mit einer Einrichtung zum Vergrößern des von dem Rohr gebrochenen Strahlungsbildes um einen Faktor im Bereich vom 1-fachen bis 100-fachen.

14. Vorrichtung nach Anspruch 10 oder 11, weiterhin mit einer Einrichtung zum Kollimieren des von dem Rohr gebrochenen Strahlungsbildes um einen Betrag im Bereich von 60 bis 99 Prozent.

15. Vorrichtung nach Anspruch 10 oder 11, wobei die Strahlung Wellenlängen von 0,4 bis 1,2 um aufweist.