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DE60303440T2 - Benzoxazinonderivate, deren herstellung und deren verwendung als medikamente - Google Patents

Benzoxazinonderivate, deren herstellung und deren verwendung als medikamente Download PDF

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DE60303440T2
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DE
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oxo
benzo
oxazin
piperidin
phenyl
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DE60303440T
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Antonio Torrens-Jover
Aurelio Josω CASTRILLO-PEREZ
Jordi Frigola-Constansa
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Laboratorios del Dr Esteve SA
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft neue Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) sowie ihre physiologisch verträglichen Salze, ihre Herstellungsverfahren, ihre Verwendung als medizinische Erzeugnisse in der Human- und/oder Veterinärmedizin und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
  • Figure 00010001
  • Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können auch in der pharmazeutischen Industrie als Zwischenprodukte und zur Herstellung von medizinischen Erzeugnissen verwendet werden.
  • Stand der Technik für die Erfindung
  • Das Neuropeptid Y (NPY), das erstmalig aus Schweinehirnextrakten isoliert wurde (Tatemoto et al, Nature, 296, 659 [1982]), ist ein 36-Aminosäuren-Peptid, das zur Familie der Pankreaspolypeptide gehört und eines der verbreitetsten Peptide im Gehirn und im Zentralnervensystem ist. Zusätzlich ist NPY auch in einigen Teilen des peripheren Nervensystems verbreitet.
  • Einige Studien legen eine bedeutende Rolle des NPY bei der Regulierung der Nahrungsaufnahme und insbesondere bei Ernährungsdysfunktionen wie Fettsucht, Magersucht und Bulimie nahe. Insbesondere ist NPY ein starkes Stimulanz der Nahrungsmittelaufnahme. So wird der Appetit signifikant erhöht, wenn NPY direkt in das ZNS gesättigter Mäuse injiziert wird (Clark, J.T. et al., Endocrinology, 115, 427 [1984], Levine, A.S. et al., Peptides, 5, 1025 [1984], Stanley, B.G. et al., Life Sci., 35, 2635 [1984], Stanley, B.G. et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 82, 3940 [1985]). Weiterhin kann NPY eine Rolle bei der Regulation kognitiver Funktionen, beispielsweise des Gedächtnisses (Flood, J.F. et al., Brain Res., 421, 280 [1987], Redrobe, J.P. et al., Brain Res., 848, 153 [1999]), spielen und wirksam bei Ängsten (Heilig, M. et al., Reg. Peptides, 41, 61 [1992]) und Depressionen (Heilig, M. et al., Eur. J. Pharmacol., 147, 465 [1988]) sein.
  • NPY kommt auch im peripheren System vor. Dabei legen einige Studien nahe, dass es unter anderem an hypertonischen (Michel, M.C. et al., J. Hypertens., 13, 153 [1995]) und Schmerzvorgängen (Gehlert, D.R., Life Sci., 55, 551 [1994]) beteiligt sein könnte.
  • Die endogenen Proteine, welche die NPY-Bindungsrezeptoren bilden, sind in breitem Umfang untersucht worden. Einige davon sind kloniert und exprimiert worden. Zurzeit sind sechs verschiedene Rezeptorsubtypen namens Y1 bis Y6 erkannt (Hispkind, P.A. et al., Annu. Rep. Med. Chem., 31, 1 [1996], Grunemar, L. et al., TiPS Reviews, 15, 153). Jeder NPY-Rezeptor-Subtyp ist im Allgemeinen mit einer anderen biologischen Aktivität verknüpft. So ist beispielsweise der Y2-Rezeptor an der Auslösung von Zuckungen bei Ratten beteiligt (Dumont, Y. et al., Brit. J. Pharmacol., 129, 1075 [2000]).
  • Der zuletzt identifizierte Rezeptor ist Y5 (Hu et al., J. Biol. Chem., 271, 26315 [1996]). Dort wird gezeigt, dass der Y5-Rezeptor ein einzigartiges pharmakologisches Pro fil, das mit der Nahrungsaufnahme verbunden ist, verglichen mit den anderen Rezeptorsubtypen, hat. Die Tatsache, dass das [D-Trp32]NPY-Peptid, ein selektiver Y5-Rezeptor-Agonist ohne Affinität zu dem Y1-Rezeptor, die Nahrungsaufnahme bei Ratten stimuliert (Gerald, C. et al., Nature, 382, 168 [1996]), unterstützt die Hypothese, dass der Y5-Rezeptor mit einer übermäßigen Nahrungsaufnahme verbunden ist. Demzufolge sollten antagonistische Verbindungen am Y5-Rezeptor wirksam bei der Hemmung der Nahrungsaufnahme und sehr nützlich bei der Behandlung von Krankheiten wie Fettsucht oder Ernährungsstörungen wie Bulimie oder Magersucht sein.
  • Es sind bereits einige nicht-peptidische NPY5-Antagonisten beschrieben worden. So sind 2-Aminochinazolinderivate [Internationale Patentanmeldung PCT WO 97/20823, 1997 (Novartis AG)], Sulfonamide [Internationale Patentanmeldung PCT WO 97/19682, 1997 (Synaptic Pharmaceutical Corp.)], Pyrazole [Internationale Patentanmeldung PCT WO 98/24768, 1998 (Banyu Pharmaceutical Co., Ltd)], Aminopyridine [Internationale Patentanmeldung PCT WO 98/40356, 1998 (Banyu Pharmaceutical Co., Ltd)], N-Aralkyl-2-tetralinamine [Internationale Patentanmeldung PCT WO 00/20376, 2000 (Ortho McNeil Pharmaceutical Inc.)], einige Amide [Internationale Patentanmeldung PCT WO 98/35957, 1998 (Bayer Corp.)], Pyridin- und Pyrimidinderivate (Internationale Patentanmeldung PCT WO 99/40091, 1999 (Amgen Inc.)], Carbazole [Internationale Patentanmeldung PCT WO 01/07409, 2001 (Astra Zeneca AB.)] und Spiroisochinolinone (Internationale Patentanmeldung PCT WO 01/13917, 2001 (Bristol-Myers Squibb Co.)] hergestellt worden.
  • Benzoxazinon-Derivate mit einer biologischen Wirkung, welche die NPY-Rezeptoren betrifft, sind bisher in der Literatur noch nicht beschrieben worden. Der einzige Stand der Technik für Benzoxazinon-Derivate mit biologi scher Wirkung, der in der Literatur offenbart ist, betrifft P2X7-Rezeptor-Antagonisten, die zur Behandlung von entzündlichen, kardiovaskulären oder Immunerkrankungen [Internationale Patentanmeldung PCT WO 01/044213, 2001 (Astrazeneca AB)] nützlich sind, Oxytocin-Rezeptor-Antagonisten, die in der Geburtshilfe [Internationale Patentanmeldung PCT WO 97/25992, 1997 (Merck Co., Inc.)] nützlich sind, adrenerge α1c-Rezeptor-Antagonisten [Internationale Patentanmeldung PCT WO 95/28397, 1995 (Merck, Co., Inc.)] oder Phamesilproteintransferase-Inhibitoren (Internationale Patentanmeldung PCT WO 97/38665, 1997 (Merck. Co. Inc.)].
  • Umfangreiche Forschungen haben die Erfinder zur Synthese neuer Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) mit interessanten biologischen Eigenschaften, die sie besonders nützlich für eine Verwendung in humanmedizinischen und/oder veterinärmedizinischen Therapeutika zur Behandlung von Krankheiten machen, für welche bisher keine ähnlichen Verbindungen beansprucht worden sind, geführt.
  • Spezielle Beschreibung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft eine Reihe von Benzoxazinon-Derivaten, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen und die Synthese von für ihre Herstellung verwendeten Zwischenprodukten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Liganden des Rezeptors für das Y-Neuropeptid Y5 (NPY5), ein Rezeptor, der mit verschiedenen Störungen des peripheren und des Zentralnervensystems sowie des kardiovaskulären Systems verbunden ist, weshalb sie zur Herstellung eines Arzneimittels für die Verhütung oder Behandlung verschiedener Störungen des Zentralnervensystems, insbesondere von Fettsucht, Ängsten, Depressionen, kognitiven Störungen, Epilepsie, Diabetes, Arthritis, Schmerzen und anderen über den NPY5-Rezeptor vermittelten Störungen bei Säugetieren, einschließlich dem Menschen, nützlich sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Formel (I)
    Figure 00050001
    worin R1 Wasserstoff, Halogen, Alkoxyl oder ein C1-C4-Alkylradikal ist;
    R2 Wasserstoff, ein C1-C4 Alkylradikal, ein Phenylradikal, ein Benzylradikal ist oder gemeinsam mit R3 Teil eines fünf- oder sechsgliedrigen Heterozyklus;
    R3 ein bizyklischer Ring, trizyklischer Ring, ein substituiertes Phenyl ist oder Phenyl, das über eine Kohlenwas serstoffkette, die gemeinsam mit R2 Teil eines 5- oder 6-gliedrigen Stickstoffheterozyklus ist, substituiert ist;
    A -CHR4- oder -CHR4-CH2- ist; und
    R4 Wasserstoff, ein C1-C4-Alkylradikal oder ein Phenylradikal ist;
    oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche, worin R3 Phenyl ist, das mit einem C1-C4-Alkylradikal substituiert ist, Methoxy, Halogen, Cyclohexyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Benzoyl, Phenylamino oder Phenyl(alkyl-C1-C4) amino.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen sind solche, worin R3 ein Bizyklus ist, der aus einem 6-gliedrigen aromatischen oder heteroaromatischen Ring besteht und einem substituierten oder nicht substituierten 5- oder 6-gliedrigen Zyklus der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00060001
    worin X CH oder N ist;
    Y CH2, O, N-R5, CH-OH oder C=O ist;
    R5 Wasserstoff oder ein C1-C4-Akylradikal ist; und
    n 1 oder 2 ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen sind solche, worin R3 ein Trizyklus ist, der aus einem substituierten oder unsubstituierten 6-gliedrigen aromatischen Ring, einem substituierten oder unsubstituierten 5 oder 6-gliedrigen Zyklus und einem substituierten oder unsubstituierten 6- gliedrigen aromatischen Ring der allgemeinen Formel (III) aufgebaut ist
    Figure 00070001
    worin W eine Bindung zwischen den beiden aromatischen Ringen, CH2, CH-OH oder C=O ist;
    Z CH2, O, CH-OH, C=O oder N-R5 ist;
    R5 Wasserstoff oder ein C1-C4-Alkylradikal ist; und
    R6 Wasserstoff, Alkoxyl oder ein C1-C4-Alkylradikal ist.
  • Die Erfindung betrifft auch die physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I), insbesondere die Additionssalze mit anorganischen Säuren wie Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Schwefel- und Salpetersäure und organischen Säuren wie Zitronen-, Malein-, Fumar- und Weinsäure oder deren Derivate, p-Toluolsulfon-, Methansulfon- und Kampfersulfonsäure.
  • Die neuen Derivate mit der allgemeinen Formel (I), worin R1 bis R6, A, X, Y, W, Z und n die zuvor gegebene Bedeutung haben, können durch das folgende Verfahren hergestellt werden, das besteht in der Umsetzung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (IV):
    Figure 00070002
    worin R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (V):
    Figure 00080001
    worin A die oben genannte Bedeutung hat, E Halogen, eine Hydroxyl- oder O-Acyl Gruppe ist und B Halogen, vorzugsweise Chlor, ist; die Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart von einer Base oder/und Hilfsmitteln durchgeführt, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) erhalten wird,
    Figure 00080002
    worin B, A, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben und diese Verbindungen umgesetzt werden mit Aminen mit der allgemeinen Formel (VII):
    Figure 00080003
    worin R1 die oben genannte Bedeutung hat, oder mit seinen korrespondierenden Salzen, vorzugsweise Hydrochloriden, in inerten Lösungsmitteln und in Gegenwart einer Base und/oder Hilfsmitteln, wenn nötig.
  • Erfindungsgemäß kann das Verfahren durch folgende Reaktionsgleichungen beispielhaft veranschaulicht werden:
    Figure 00090001
    worin
    R1, R2, R3, A, B und E die weiter oben angegebene Bedeutung haben.
  • Erfindungsgemäß sind die für das Verfahren geeigneten Lösungsmittel übliche organische Lösungsmittel, davon sind Ether, vorzugsweise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran und Dimethylglykolether, oder Alkohole, beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol und tert.-Butanol, oder Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan und Petrolether, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen und Chlorbenzol, und/oder andere Lösungsmittel, vorzugsweise Ethylacetat, Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan, eingeschlossen. Gemische aus diesen Lösungsmitteln können ebenfalls verwendet werden.
  • Erfindungsgemäß sind die Basen, die im Verfahren verwendet werden können, im Allgemeinen organische oder anorganische Basen, vorzugsweise Alkalimetallhydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder erhalten aus anderen Metallen wie Bariumhydroxid oder verschiedene Carbonate, vorzugsweise Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Calciumcarbonat, oder Alkoxide, beispielsweise Natriummethoxid, Kaliummethoxid, Natriumethoxid, Kaliumethoxid oder Kalium-tert.-butoxid, oder organische Amine, vorzugsweise Triethylamin und Diisopropylethylamin, oder Heterozyklen, beispielsweise 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, Pyridin, Diaminopyridin, Dimethylaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Alkalimetalle wie Natrium oder seine Hydride, beispielsweise Natriumhydrid, können ebenfalls verwendet werden.
  • Die zuvor genannten Basen können geeigneterweise für das Verfahren als Hilfsstoffe verwendet werden. Weitere Hilfsstoffe können unter anderem Dehydratisierungsmittel wie Carbodiimide, beispielsweise Diisopropylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid, oder Carbonylverbindungen, beispielsweise Carbonyldiimidazol oder Verbindungen wie Isobutylchloroformiat bzw. Methansulfonylchlorid sein. Diese Reagentien werden im Allgemeinen mit einem Anteil von zwischen 0,5 und 3 mol auf 1 mol der entsprechenden Carbonsäuren verwendet. Im Allgemeinen werden die Basen mit einem Anteil von zwischen 0,05 und 10 mol auf 1 mol der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet.
  • In einigen der beschriebenen Synthesestufen oder bei der Herstellung der verwendeten Synthesezwischenprodukte kann der Schutz empfindlicher oder reaktiver Gruppen in eini gen der verwendeten Moleküle erforderlich und/oder wünschenswert sein. Dies lässt sich durchführen durch Verwendung herkömmlicher Schutzgruppen wie den in der Literatur beschriebenen [Protective groups in Organic Chemistry, Herausgeber J.F.W. McOmie, Plenum Press (1973), T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & sons (1991)]. Geeigneterweise können die Schutzgruppen durch aus dem Stand der Technik bekannte Vorgänge wieder entfernt werden.
  • Erfindungsgemäß werden pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt, die zusätzlich zu einer pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelgrundlage mindestens eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) oder eines von deren physiologisch verträglichen Salzen enthalten. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) und deren physiologisch verträglichen Salzen zur Herstellung eines Arzneimittels mit antagonistischer Wirkung am NPY5-Rezeptor, das bei der Verhütung oder Behandlung von einigen Störungen des Zentralnervensystems, insbesondere Fettsucht, Ängsten, Depressionen, kognitiven Störungen, Epilepsie, Diabetes, Arthritis, Schmerzen und anderen über den NPY5-Rezeptor vermittelten Störungen bei Säugetieren, einschließlich dem Menschen, nützlich ist.
  • Die Vorgehensweise für die Herstellung von neuen erfindungsgemäßen Verbindungen wird anschließend beschrieben. Ebenfalls werden die Affinität für den Rezeptor sowie pharmazeutische Formulierungen, die für die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendbar sind, offenbart. Durch die anschließend gegebenen Beispiele, die lediglich veranschaulichend sind, soll der Erfindungsumfang in keiner Weise beschränkt werden.
  • Beispiel 1: Herstellung von 1-{1-[N-(9-Oxo-9H-fluoren-2-yl)aminocarbonylmethyl]-4-(piperidinyl)}-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on-hydrochlorid
  • Ein Gemisch aus 1-(4-Piperidinyl)-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazinon-hydrochlorid (2,68 g, 10 mmol), N-(9-Oxo-9H-fluoren-2-yl)-2-chloracetamid (2,99 g, 11 mmol) und K2CO3 (5,53 g, 40 mmol) in DMF (40 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde H2O (100 ml) zugegeben und der gebildete Niederschlag durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde in heißem Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, dekantiert, getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Der in EtOH gelöste Rückstand wurde auf pH = 3 mit einer 1 M Lösung von Salzsäure in EtOH gebracht und filtriert, was das gewünschte Hydrochlorid in kristalliner Form (3,73 g, 74 %) ergab.
  • Andere auszuwählende Lösungsmittel sind Acetonitril und Dimethylsulfoxid.
  • Der Schmelzpunkt und die spektroskopischen Daten zur Identifizierung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I), die durch das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren hergestellt wurden, sind in der folgenden Tabelle gezeigt.
  • Figure 00130001
  • Figure 00140001
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  • Figure 00380001
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  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Die gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindungen mit der allgemeinen Formel I waren Folgende:
    Die gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindungen mit der allgemeinen Formel I waren Folgende:
    • [1] 1-{1-[N-(9-Oxo-9H-fluoren-2-yl)aminocarbonylmethyl]-4-(piperidinyl)}-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on hydrochlorid, alternativ bezeichnet als:
    • [2] 1-{1-[N-(9-Oxo-9H-fluoren-3-yl)aminocarbonylmethyl]-4-{piperidinyl)}-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on, alternativ bezeichnet als: 2-[4-(2-Oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-yl)-acetamid
    • [3] 1-{1-(N-(9-Oxo-9H-fluoren-3-yl)aminocarbonylmethyl]-4-(pipendinyl)}-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onhydrochlorid, alternativ bezeichnet als: 2-[4-(2-Oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(9-oxo-9N-fluoren-2-yl)-acetamid 2-[4-(2-Oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-yl)-acetamidhydrochlorid
    • [4] 1-{1-[N-(4-Benzoylphenyl)aminocarbonylmethyl]-4-(piperidinyl)}-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on, alternativ bezeichnet als: N-(4-Benzoyl-phenyl)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid
    • [5] 1-{1-[N-(4-Benzoylphenyl)aminocarbonylmethyl]-4-(piperidinyl)}-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onhydrochlorid, alternativ bezeichnet als: N-(4-Benzoyl-phenyl)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamidhydrochlorid
    • [6] 1-{1-[N-(1-Oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthaten-6-yl)aminocarbonylmethyl]-4-(piperidinyl)}-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onhydrochlorid, alternativ bezeichnet als: 2-[4-(2-Oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-pipedin-1-yl]-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-acetamidhydrochlorid
    • [7] 1-{1-[N-(9-Oxo-9H-fluoren-4-yl)aminocarbonylmethyl]-4-(piperidinyl)-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onhydrochlorid, alternativ bezeichnet als: 2-[4-(2-Oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-acetamidhydrochlorid
    • [8] 1-{1-(N-(3-Benzoylphenyl)aminocarbonylmethyl]-4-(piperidinyl)}-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onhydrochloride, alternativ bezeichnet als: N-(3-Benzoyl-phenyl)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamidhydrochlorid
    • [9] 1-{1-[N-(1-Oxoindan-5-yl)aminocarbonylmethyl]-4-(piperidinyl)}-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on, alternativ bezeichnet als: 2-[4-(2-Oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(1-oxo-indan-5-yl)-acetamid
    • [10] 1-{1-[N-(1-Oxoindan-5-yl)aminocarbonylmethyl]-4-(piperidinyl)}-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onhydrochloride, alternativ bezeichnet als: 2-[4-(2-Oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(1-oxo-indan-5-yl)-acetamidhydrochlorid
    • [11] 1-{1-[N-(5-Indanyl)aminocarbonylmethyl]-4-(piperidinyl)}-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onhydrochlorid, alternativ bezeichnet als: N-Indan-5-yl-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamidhydrochlorid
    • [12] 1-{1-[N-(2-Methoxydibenzofuran-3-yl)aminocarbonylmethyl]-4-(piperidinyl)}-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on hydrochlorid, alternativ bezeichnet als: N-(2-Methoxy-dibenzofuran-3-yl)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamidhydrochlorid
    • [13] 1-{1-(N-(4-Cyclohexylphenyl)aminocarbonylmethyl]-4-(piperidinyl)}-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onhydrochlorid, alternativ bezeichnet als: N-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamidhydrochlorid
    • [14] 1-{1-[(1-Chinolinyl)carbonylmethyl]-4-(piperidinyl)}-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on hydrochlorid, alternativ bezeichnet als: 1-{1-[2-(3,4-Dihydro-2H-quinolin-1-yl)-2-oxo-ethyl]piperidin-4-yl}-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-onahydrochloride
    • [15] 1-{1-[1Phenyl-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-yl)aminocarbonylmethyl]-4-(piperidinyl)}-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onhydrochlorid, alternativ bezeichnet als: 2-[4-(2-Oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-yl)-2-phenyl-acetamidhydrochlorid
    • [16] 1-{1-[N-(9-Oxo-9H-fluoren-3-yl)aminocarbonyleth-1-yl]-4-(piperidinyl)}-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on hydrochlorid, alternativ bezeichnet als: 2-[4-(2-Oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperid in-1-yl]-N-(9-oxa-9H-fluoren-3-yl)-propionamide hydrochlorid
    • [17] 1-{1-[N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)aminocarbonylmethyl]-4-(piperidinyl)}-7,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on, alternativ bezeichnet als: N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid
    • [18] 1-{1-(N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)aminocarbonylmethyl]-4-(piperidinyl)}-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on hydrochlorid, alternativ bezeichnet als: N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamidhydrochlorid
    • [19] I-{I-[N-(9-Oxo-9H-fluoren-3-yl)aminocarbonylmethyl]-4-(piperidinyl)}-6-methyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on, alternativ bezeichnet als: 2-[4-(6-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl)-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-yl)-acetamid
    • [20] 1-{1-[N-(9-Oxo-9H-fluoren-3-yl)aminocarbonylmethyl]-4-(piperidinyl)}-6-methyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on hydrochlorid, alternativ bezeichnet als: 2-[4-(6-Methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-ylrpiperidin-1-yl]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-yl)-acetamidhydrochlorid
    • [21] 1-{1-[N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)aminocarbonylmethyl]-4-(piperidinyl)}-6-methyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onhydrochlorid, alternativ bezeichnet als: N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-[4-(6-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamidhydrochlorid
    • [22] 1-{1-[N-(4-Cyclohexylphenyl)aminocarbonylmethyl]-4-(piperidinyl)}-6-methyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzox-azin-2-on, alternativ bezeichnet als: N-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-[4-(6-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid
    • [23] 1-{1-[N-(4-Cyclohexylphenyl)aminocarbonylmethyl]-4-(piperidinyl)}-6-methyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzox-azin-2-onhydrochlorid, alternativ bezeichnet als: N-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-[4-(6-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamidhydrochlorid
    • [24] 1-{1-[N-(4-Benzoylphenyl)aminocarbonylmethyl]-4-(piperidinyl)}-6-methyl-1,4-dihydro-2N-3,1-benzoxazin-2-onhydrochlorid, alternativ bezeichnet als: N-(4-Benzoyl-phenyl)-2-[4-(6-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamidhydrochlorid
    • [25] 1-{1-[N-(9-Methyl-9H-carbazol-3-yl)aminocarbonylmethyl]-4-(piperidinyl)}-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onhydrochlorid, alternativ bezeichnet als: N-(9-Methyl-9H-carbazol-3-yl)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamidhydrochlorid
    • [26] 1-{1-[N-(2-Anthraquinoyl)aminocarbonylmethyl]-4-(piperidinyl)}-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onhydrochlorid, alternativ bezeichnet als: N-(9,10-Dioxo-9,10-dihydro-anthracen-2-yl)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamide hydrochlorid
    • [27] 1-{1-[N-(4-(N-Ethyl-N-phenylamino)phenyl)aminocarbonylmethyl]-4-(piperidinyl)}-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on hydrochlorid, alternativ bezeichnet als: N-[4-(Ethyl-phenyl-amino)-phenyl]-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamidhydro-Chloride
    • [28] 1-{1-[N-(4-(N-Ethyl-N-phenylamino)phenyl)aminocarbonylmethyl]-4-(piperidinyl)}-6-methyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on hydrochlorid, alternativ bezeichnet als: 2-[4-(6-Methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-[4-methyl-phenyl-amino)-phenyl]-acetamidhydrochlorid
    • [29] 1-{1-[N-(4-phenyloxyphenyl)aminocarbonylmethyl]-4-(piperidinyl)}-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onhydrochlorid, alternativ bezeichnet als: 2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-[4-phenoxyphenyl)-acetamidhydrochlorid
    • [30] 1-{1-[N-(4-(N-isopropyl-N-phenylamino)phenyl)aminocart)onylmethyl]-4-(piperidinyl)}-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onhydrochlorid, alternativ bezeichnet als: N-[4-(Isopropyl-phenyl-amino)-phenyl]-2-(4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-pipendin-1-yl]-acetamid hydrochlorid
    • [31] 1-{1-[N-(9-Oxo-9H-fluoren-3-yl)aminocarbonylethyl]-4-(piperidinyl)}-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onhydrochlorid, alternativ bezeichnet als: 3-[4-(2-Oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-yl)-propionamidehydrochlorid
    • [32] 1-{1-[N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)aminocarbonylmethyl]-4-(piperidinyl)}-6-chlor-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onhydrochlorid, alternativ bezeichnet als: 2-(4-(6-Chlor-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-acetamidhydrochlorid
    • [33] 1-{1-[N-(4-Chlorphenyl)aminocarbonylmethyl]-4-(piperidinyl)}-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onhydrochloride, alternativ bezeichnet als: N-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1.3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamidhydrochlorid
    • [34] 1-{1-[N-(4-Chlorphenyl)aminocarbonylmethylJ-4-(piperidinyl)}-6-chlor-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onhydrochlorid, alternativ bezeichnet als: 2-[4-(6-Chlor-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(4-chlorphenyl)-acetamidhydrochlorid
    • [35] 1-{1-[N-(9-Oxo-9H-fluoren-3-yl)aminocart)onylmethyl]-4-(piperidinyl)}-8-methyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onhydrochlorid, alternativ bezeichnet als: 2-[4-(8-Methyl-2-oxo-4N-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-yl)-acetamidhydrochlorid
    • [36] 1-{1-[N-(9-Oxo-9H-fluoren-3-yl)aminocarbonylmethyl]-4-(piperidinyl)}-6-chlor-1,4-dihydro-2H-3,-benzoxazin-2-on hydrochlorid, alternativ bezeichnet als: 2-[4-(6-Chlor-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-pipendin-1-yl]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-yl)-acetamidhydrochlorid
    • [37] 1-{1-[N-(1-Hydroxy-9H-fluoren-3-yl)aminocarbonylmethyl]-4-(piperidinyl)}-8-methyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onhydrochlorid, alternativ bezeichnet als: N-(9-Hydroxy-9H-ftuoren-3-yl)-2-[4-(8-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamidhydrochlorid
    • [38] 1-{1-[N-(1-Hydroxy-9H-fluoren-2-yl)aminocarbonylmethyl]-4-(piperidinyl)}-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onhydrochlorid, alternativ bezeichnet als: N-(9-Hydroxy-9H-fluoren-2-yl)-2-(4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamidhydrochloride
    • [39] 1-{1-[N-(1-Hydroxy-9H-fluoren-3-yl)aminocarbonylmethyl]-4-(piperidinyl)}-6-chlor-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onhydrochlorid, alternativ bezeichnet als: 2-(4-(6-Chlor-2-axo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperldin-1-yl]-N-(9-hydroxy-9H-fluoren-3-yl)-acetamidhydrochlorid
    • [40] 1-{1-[N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)aminocarbonylmethyl]-4-(piperidinyl)}-8-methyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onhydrochlorid, alternativ bezeichnet als: N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-(4-(8-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamidhydrochlorid
    • [41] 2-[4-(8-Methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(4-trifluormethyl-phenyl)-acetamidhydrochlorid,
    • [42] 2-(4-(8-Methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-phenyl-acetamidhydrochlorid,
    • [43] 2-[4-(2-Oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(4-trifluormethylphenyl)-acetamidhydrochlorid,
    • [44] 2-[4-(6-Chlor-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-phenyl-acetamidhydrochlorid,
    • [45] 2-[4-(6-Chlor-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(4-trifluormethyl-phenyl)-acetamidhydrochlorid,
    • [46] 2-[4-(2-Oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-phenyl-acetamidhydrochlorid,
    • [47] N-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(8-Methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1.3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamidhydrochlorid,
    • [48] N-(4-Cyano-phenyl)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamidhydrochlorid,
    • [49] N-(4-Cyano-phenyl)-2-(4-(8-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamidhydrochlorid,
    • [50] 2-[4-(6-Chlor-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(4-cyanophenyl)-acetamidhydrochlorid,
    • [51] N-(4-Acetyl-phenyl)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid hydrochlorid,
    • [52] 2-[4-(8-Methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(4-phenoxy-phenyl)-acetamid hydrochlorid,
    • [53] N-(4-Acetyl-phenyl)-2-[4-(6-chlor-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamidhydrochlorid,
    • [54] N-(4-Acetyl-phenyl)-2-[4-(8-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamidhydrochlorid,
    • [55] 2-(4-(6-Chlor-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(4-phenoxyphenyl)-acetamidhydrochlorid,
    • [56] N-(4-Benzoyl-phenyl)-2-[4-(8-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamidhydrochlorid,
    • [57] N-(4-Benzoyl-phenyl)-2-[4-(6-chlor-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamidhydrochlorid,
    • [58] N-(2-Chlor-phenyl)-2-[4-(6-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid,
    • [59] 2-[4-(6-Methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(2-trifluormethyl-phenyl)-acetamid,
    • [60] 2-[4-(6-Methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-phenyl-acetamid,
    • [61] N-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-[4-(8-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamidhydrochlorid,
    • [62] 2-[4-(6-Chlor-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(4-cyclohexyl-phenyl)-acetamidhydrochlorid,
    • [63] N-(2-Benzoyl-phenyl)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl)-acetamidhydrochlorid,
    • [64] N-(2-Benzoyl-phenyl)-2-[4-(8-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamidhydrochlorid,
    • [65] N-(2-Benzoyl-phenyl)-2-[4-(6-chlor-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamidhydrochlorid,
    • [66] N-(2-Benzoyl-phenyl)-2-[4-(6-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid,
    • [67] 2-[4-(6-Methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(4-phenoxy-phenyl)-acetamidhydrochlorid,
    • [68] N-(4-Acetyl-phenyl)-2-[4-(6-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamidhydrochlorid,
    • [69] N-(9-Hydroxy-9H-fluoren-3-yl)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamidhydrochlorid,
    • [70] 2-[4-(6-Chlor-2-oxo-4H-benzo[d](1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(9-oxo-9H-fluoren-2-yl)-acetamidhydrochlorid,
    • [71] 2-[4-(6-Methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(9-oxo-9H-fluoren-2-yl)-acetamidhydrochlorid,
    • [72] 2-[4-(8-Methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(9-oxo-9H-fluoren-2-yl)-acetamidhydrochlorid,
    • [73] 2-[4-(6-Chlor-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(9-hydroxy-9H-fluoren-2-yl)-acetamidhydrochiorid
    • [74] N-(9-Hydroxy-9H-fluoren-2-yl)-2-[4-(6-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl]-piperidin-1-yl]-acetamidhydrochlorid,
    • [75] N-(9-Hydroxy-9H-fluoren-2-yl)-2-(4-(8-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl]-piperidin-1-yl]-acetamidhydrochlorid,
    • [76] N-(9-Hydroxy-9H-fluoren-3-yl)-2-[4-(6-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamidhydrochlorid,
    • [77] N-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-[4-(7-fluor-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamidhydrochlorid,
    • [78] N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-[4-(5-fluor-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamidhydrochiorid
    • [79] N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-[4-(6-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid hydrochlorid,
    • [80] N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-[4-(7-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamidhydrochlorid,
    • [81] 2-[4-(5-Chlor-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl]piperidin-1-yl]-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)acetamidhydrochlorid,
    • [82] 2-[4-(5-Fluor-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(4-phenoxy-phenyl]-acetamidhydrochlorid,
    • [83] 2-[4-(6-Methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-yl]-acetamid,
    • [84] N-Dibenzofuran-2-yl-2-[4-(8-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid,
    • [85] 2-[4-(7-Chlor-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-dibenzofuran-2-yl-acetamid,
    • [86] 2-[4-(6-Fluor-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-yl)-acetamid,
    • [87] 2-[4-(7-Fluor-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(9-hydroxy-9H-fluoren-3-yl)acetamid,
    • [88] N-(9H-Carbazol-3-yl)-2-[4-(5-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid,
    • [89] N-(9H-Carbazol-3-yl)-2-[4-(5-fluor-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid,
    • [90] N-(9H-Carbazol-3-yl)2-[4-(6-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid,
    • [91] N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-[4-(5-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid,
    • [92] 2-[4-(5-Methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(4-phenoxy-phenyl)-acetamid,
    • [93] N-(9-Hydroxy-9H-fluoren-3-yl)-2-[4-(7-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid,
    • [94] N-(9-Hydroxy-9H-fluoren-3-yl)2-[4-(8-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid,
    • [95] N-Dibenzofuran-2-yl-2-[4-(5-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl]-piperidin-1-yl]-acetamid,
    • [96] N-[4-(Ethyl-phenyl-amino)-phenyl]-2-[4-(7-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid,
    • [97] N-(9H-Carbazol-3-yl}2-[4-(8-chlor-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl]-piperidin-1-yl]-acetamid,
    • [98] N-[4-(Ethyl-phenyl-amino)-phenyl]-2-[4-(8-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)piperidin-1-yl]-acetamid,
    • [99] N-(9-Hydroxy-9H-fluoren-4-yl)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl]-piperidin-1-yl]-acetamid,
    • [100] N-[4-(Hydroxy-phenyl-methyl)-phenyl-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid.
  • Die Zwischenprodukte mit den allgemeinen Formeln (VI) und (VII) werden durch herkömmliche Verfahren der organischen Chemie hergestellt. Als den Erfindungsumfang auf keine Weise beschränkende Beispiele wird die Herstellung einiger Zwischenprodukte mit der allgemeinen Formel (VII) anschließend gezeigt.
  • Figure 00510001
  • Stufe a) 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-4-4-chlor-(2-hydroxymethylphenylamino)]piperidin
  • Eine Lösung von 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-4-piperidinon (20 g, 0,10 mol), 2-Amino-5-chlorbenzylalkohol (17,34 g, 0,11 mol) und Essigsäure (14 ml, 0,22 mol) in trockenem Toluol (500 ml) wurde 6 Stunden lang bei Rückflusstemperatur unter Wasserentfernung durch azeotrope Destillation mit einer Dean-Stark-Apparatur erhitzt. Danach wurde das Gemisch abgekühlt und im Vakuum auf das halbe Volumen aufkonzentriert. NaBH3CN (20 g, 0,32 mol) und trockenes THF (300 ml) wurden zu der erhaltenen Lösung zugegeben. Essigsäure (10 ml, 0,17 mol) wurde anschließend eine Stunde lang tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert und der Rest in Ethylacetat (750 ml) gelöst, mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung (4 × 250 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (250 ml) gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie und Elution mit einem Gemisch aus Ethylacetat : Petrolether (1 : 3) gereinigt. Das gewünschte Produkt wurde als ein Öl (32,7 g, 96 %) erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1,32 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,92 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 3,10 (s, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,88 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,75 (s, 1H), 6,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H).
  • Stufe b) 1-(1-tert.-Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)-6-chlor-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on
  • N,N-Diisopropylethylamin (DIEA) (43 ml, 0,25 mol) und Triphosgen (8,65 g, 29,2 mmol) wurden zu einer Lösung von 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-4-[(4-chlor-(2-hydroxymethyl)phenyl-amino)]piperidin (27,0 g, 79 mmol) in trockenem THF (250 ml) gegeben und auf 0 °C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h lang bei 0 °C und 72 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Ethylether hinzugegeben und das Gemisch 3 h lang bei 0 °C gekühlt, wonach das DIEA-Hydrochlorid abfiltriert wurde. Die gefilterte Lösung wurde bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Ethylacetat (750 ml) gelöst, mit 5%iger Zitronensäure (2 × 500 ml), Wasser (250 ml) und gesättigter NaHCO3-Lösung (2 × 500 ml) gewaschen. Die Ethylacetatlösung wurde (MgSO4) getrocknet, filtriert und unter Unterdruck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylether gekocht, bis der gesamte Feststoff sich gelöst hatte, und anschließend über Nacht abgekühlt, um die gewünschte Verbindung in kristalliner Form (28,9 g, 67 %) zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 177 bis 179 °C,
    1H-NMR (CDCl3): 1,46 (s, 9H), 1,79 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 2,54 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 5,02 (s, 2H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,4 Hz, 1H).
  • Stufe c) 6-Chlor-1-(piperidin-4-yl)-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on-hydrochlorid
  • Eine Lösung von 1-[(1-tert.-Butyloxycarbonyl)-4-piperidinyl]-6-chlor-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on (24 g, 65 mmol) in Ethylacetat (500 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt. Danach wurde eine 5M Lösung von Salzsäure in Ethylether (500 ml) zugegeben und das erhaltene Gemisch 4 h lang bei 0 °C gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, mit Ether gewaschen und vakuumgetrocknet, was das gewünschte Produkt als Feststoff (16,95 g, 97 %) ergab.
    Schmelzpunkt: 254 bis 257 °C,
    1H-NMR (CD3OD): 2,13 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 2,88 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,53 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 4,24 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,6 Hz, 1H).
  • Aus den entsprechenden Anthranilsäuren wurden durch Reduktion mit Lithiumhydrid und Aluminium und durch andere herkömmliche Verfahren die Benzylalkoholderivate hergestellt, die als Ausgangsstoffe zur Herstellung verschiedener substituierter 3,1-Benzoxazin-2-one durch eine der zuvor beschriebenen analogen Vorschrift verwendet wurden. Die folgenden substituierten 3,1-Benzoxazin-2-one mit der Formel VII sind aus dem Stand der Technik nicht bekannt:
    6-Methyl-1-(piperidin-4-yl)-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on,
    7-Methyl-1-(piperidin-4-yl)-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on,
    8-Methyl-1-(piperidin-4-yl)-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on,
    5-Chlor-1-(piperidin-4-yl)-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on,
    6-Chlor-1-(piperidin-4-yl)-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on,
    8-Chlor-1-(piperidin-4-yl)-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on,
    6-Fluor-1-(piperidin-4-yl)-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on,
    7-Fluor-1-(piperidin-4-yl)-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on,
    5-Methoxy-1-(piperidin-4-yl)-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on,
    6-Methoxy-1-(piperidin-4-yl)-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on,
    5-Hydroxy-1-(piperidin-4-yl)-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on,
    6-Hydroxy-1-(piperidin-4-yl)-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on und
    8-Hydroxy-1-(piperidin-4-yl)-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on.
  • Die Entfernung des Schutzes von dem entsprechenden 5-Methoxy-1-(piperidinyl)-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on, 8-Methoxy-1-(piperidinyl)-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on und 6-Methoxy-1-(piperidinyl)-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on durch herkömmliche Verfahren wie BBr3 in einem inerten organischen Lösungsmittel führt zu den entsprechenden Derivaten 5-Hydroxy-1-(piperidinyl)-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on, 8-Hydroxy-1-(piperidinyl)-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on und 6-Hydroxy-1-(piperidinyl)-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on. Das unsubstituierte Benzoxazin-2-on, 1-(Piperidin-4-yl)-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on, wur de entsprechend der in der Literatur (J. Med. Chem., 38, 4634 [1995]) und (J. Med. Chem., 41, 2146 [1998]) beschriebenen Vorschrift hergestellt.
  • Reduktion der substituierten Anthranilsäuren:
  • Die substituierten Anthranilsäuren wurden unter Standardbedingungen unter Verwendung von LiAlH4 als Reduktionsmittel in wasserfreiem THF in einer inerten Atmosphäre reduziert. Dieser Vorgang ist sehr effizient, und in den meisten Fällen werden die entsprechenden 2-Aminobenzylalkohole mit guter Ausbeute erhalten.
  • Experimentelle Werte:
  • 100 ml wasserfreies THF und 116,6 mmol LiAlH4 wurden in einen Dreihalskolben gefüllt, der mit einem mechanischen Rührer und Stickstoffatmosphäre versehen war. Die Suspension wurde auf 0 °C abgekühlt und eine Lösung von 58,3 mmol der entsprechenden substituierten Anthranilsäure in 150 ml wasserfreiem THF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und eine Stunde lang gerührt. Unter externer Abkühlung auf 0 °C wurden 4,7 ml Wasser, 4,7 ml NaOH 15 % und schließlich 14 ml Wasser sorgfältig zugegeben. Die Suspension wurde filtriert und der Niederschlag mit Ethylacetat gewaschen. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wonach in den meisten Fällen das Rohprodukt ohne anschließende Aufreinigung verwendet werden kann.
  • Biologische Versuche
  • Bindung an das Neuropeptid Y5
  • Die Experimentiervorschrift folgte dem Verfahren von M. Gobbi et al. (M. Gobbi, T. Mennini, A. Vezzani: Autoradiographic Reevaluation of the Binding Properties of [125I] [Leu31, Pro34] Peptide YY and [125I] Peptide YY3-38 to Neuropeptide Y Receptor Subtypes in Rat Forebrain. The Journal of Neurochemistry, 72, 1663–1670 (1999)] mit Modifizierungen. Männliche Wistar-Ratten wurden durch Enthauptung getötet und ihre Gehirne schnell entfernt, und ihre Großhirnrinde wurde entnommen. Unter kalten Bedingungen in dem Puffer: 120 mM NaCl, 4,7 mM KCl, 2,2 mM CaCl2, 1,2 mM KH2PO4, 1, 2 mM MgSO4, 25 mM NaHCO3 und 5, 5 mM Glucose, pH 7,4, wurde mit einem Ultra-Turrax-Homogenisator 15 Sekunden lang bei 13500 U/min homogenisiert. Das Verhältnis von Gewicht des frischen Gewebes zu Puffervolumen betrug das Zwanzigfache. Die Membran wurde 10 min lang mit 48000 g zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen und der Zentrifugenrückstand gewaschen, resuspendiert und weitere dreimal erneut zentrifugiert. Die letzte Membranresuspension wurde in dem Puffer: 120 mM NaCl, 4,7 mM KCl, 2,2 mM CaCl2, 1,2 mM KH2PO4, 1,2 mM MgSO4, 2 5 mM NaHCO3 und 5,5 mM Glucose,
    0,1 % BSA und 0,05 % Bacitracin, pH 7,4, mit einem Verhältnis von 20 ml/g frisches Gewebe durchgeführt. Der verwendete Radioligand war [125I]-PYY3-36 bei einer Konzentration von 28 pM. Inkubationsvolumen: 500 μl. Eine Konzentration von 1 μM BIBP 3226 wurde dem Inkubationsmedium zugegeben, um den Y1-Rezeptor zu sättigen. Die Inkubation wurde 120 Minuten lang bei 25 °C durchgeführt und durch Schnellfiltration in einer Harvester Brandel Cell durch Glasfaserfilter der Marke Schleicher & Schuell GF 3362, vorbehandelt mit einer
    0,5 % Polyethyleniminlösung, beendet. Die Filter wurden dreimal mit zwei Millilitern desselben wie zur Homogenisation verwendeten Puffers kalt gewaschen. Die Filter wurden in Reagenzgläser übertragen und 5 ml flüssiger E-coscint-H-Szintillationscocktail zu jedem Reagenzglas zugegeben. Die Reagenzgläser wurden einige Stunden lang den Gleichgewichtszustand erreichen gelassen, wonach sie in einem Wallac-Winspectral-1414-Szintillationszähler ausgezählt wurden. Die unspezifische Bindung wurde in Gegenwart von 1 μM pNPY (Schweineneuropeptid Y) bestimmt. Die Versuche wurden jeweils dreimal durchgeführt.
  • Bindung an das Neuropeptid Y2
  • Die Versuchsvorschrift folgt dem Verfahren von Y. Dumont et al. [Y. Dumont, A. Fournier, S. St-Pierre, R. Quirion: Characterization of Neuropeptide Y Binding Sites in Rat Brain Preparations Using [125I] [Leu31, Pro34]Peptide YY and [125I] Peptide YY3-38 as Selective Y1 and Y2 Radioligands. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 272, 673–680 (1995)] mit geringen Modifizierungen. Männliche Wistar-Ratten wurden durch Enthauptung getötet und ihre Gehirne schnell entfernt, und ihr Hyppocampus wurde entnommen. Unter kalten Bedingungen in dem Puffer: 120 mM NaCl, 4,7 mM KCl, 2,2 mM CaCl2, 1,2 mM KH2PO4, 1,2 mM MgSO4, 25 mM NaHCO3 und 5,5 mM Glucose, pH 7,4, wurde mit einem Ultra-Turrax-Homogenisator 15 Sekunden lang bei 13500 U/min homogenisiert. Das Verhältnis von Gewicht des frischen Gewebes zu Puffervolumen betrug das Zehnfache. Die Membran wurde 10 min lang mit 48000 g zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen und der Zentrifugenrückstand gewaschen, resuspendiert und weitere zweimal erneut zentrifugiert. Die letzte Membranresuspension wurde in dem Puffer: 120 mM NaCl,
    4,7 mM KCl, 2,2 mM CaCl2, 1,2 mM KH2PO4, 1,2 mM MgSO4, 25 mM NaHCO3 und 5,5 mM Glucose, 0,1 % BSA und 0,05 % Bacitracin, pH 7,4, mit einem Verhältnis von 90 ml/g frisches Gewebe durchgeführt. Der verwendete Radioligand war [125I]-PYY3-36 bei einer Konzentration von 28 pM. Inkubationsvolumen: 500 μl. Die Inkubation wurde 150 Minuten lang bei 25 °C durchgeführt und durch Schnellfiltration in einer Harvester Brandel Cell durch Glasfaserfilter der Marke Schleicher & Schnell GF 3362, vorbehandelt mit einer 0,5 % Polyethyleniminlösung, beendet. Die Filter wurden dreimal mit drei Millilitern desselben wie zur Homogenisation verwendeten Puffers kalt gewaschen. Die Filter wurden in Reagenzgläser übertragen und 5 ml flüssiger E-coscint-H-Szintillationscocktail zu jedem Reagenzglas zugegeben. Die Reagenzgläser wurden einige Stunden lang den Gleichgewichtszustand erreichen gelassen, wonach sie in einem Wallac-Winspectral-1414-Szintillationszähler ausgezählt wurden. Die unspezifische Bindung wurde in Gegenwart von 1 μM pNPY (Schweineneuropeptid Y) bestimmt. Die Versuche wurden jeweils dreimal durchgeführt.
  • Figure 00590001
  • Messung der Aufnahme in Tierversuchen
  • Die verwendeten Tiere waren männliche Wistar-Ratten (200 bis 270 g), geliefert von Harlan, S.A. Der Akklimatisierungszeitraum im Käfig vor Verwendung in den Versuchen betrug mindestens 5 Tage. Innerhalb dieses Zeitraums wurden die Tiere in Gruppen zu 5 in durchsichtigen Käfigen mit Wasser und Futter nach Belieben gehalten. Die Tiere wurden akklimatisiert auf Einzelhaltung mindestens 24 Stunden, bevor der Versuch durchgeführt wurde.
  • Nächtlicher Aufnahmeversuch
  • Der Versuch wurde im Tierkäfig durchgeführt, um den Stress durch einen Wechsel des Käfigs zu minimieren, der die Aufnahme beeinträchtigen könnte. Wasser und Futter waren zu jederzeit nach Belieben verfügbar. Unmittelbar vor Löschen des Lichts in dem Raum wurden die Tiere gewogen und willkürlich einer Behandlungsgruppe (Arzneimittelträger oder zu untersuchendes Erzeugnis) zugeordnet. Unmittelbar nach Verabreichung wurden die Ratten in ihre Käfige zurückgebracht, worin ein bekannte Futtermenge gelegt worden war. Am nächsten Morgen wurde die in jedem Käfig übrig gebliebene Futtermenge ausgewogen und auch die Tieren wurden erneut gewogen.
  • Literaturnachweis:
    • Ants Kask et al., Journal of Pharmacology, 414, 215–224 (2001),
    • Andrew V. Turnbull et al, Diabetes, Band 51, August 2002
  • Wirkung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen auf die nächtliche Nahrungsaufnahme bei männlichen Wistar-Ratten (intraperitoneale Verabreichung
    Figure 00600001
  • Dosierung
  • Die tägliche Dosierung in der Humanmedizin beträgt zwischen 1 Milligramm und 500 Milligramm Substanz, auf einmal oder mehrmals zu verabreichen. Die Zusammensetzungen wurden in einer Form hergestellt, die mit dem Verabreichungsweg verträglich war, beispielsweise Tabletten, Pillen, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Suspensionen. Diese Zusammensetzungen wurden durch bekannte Verfahren hergestellt und umfassten zwischen 1 bis 60 Gew.-% Wirkstoff (Verbindung mit der allgemeinen Formel I) und 40 bis 99 Gew.-% eines geeigneten pharmazeutischen Trägers, der mit dem Wirkstoff und der physikalischen Form der verwendeten Zusammensetzung verträglich war. Die Formel einer Tablette, die ein erfindungsgemäßes Erzeugnis enthielt, ist beispielhaft gezeigt. Beispiel für die Formulierung einer Tablette:
    Beispiel 18 5 mg
    Lactose 60 mg
    Kristalline Zellulose 25 mg
    Povidon K 90 5 mg
    Vorverkleisterte Stärke 3 mg
    Kolloides Siliciumdioxid 1 mg
    Magnesiumstearat 1 mg
    Gesamtgewicht pro Tablette 100 mg.

Claims (9)

  1. Benzoxazinon-Derivat der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00620001
    worin R1 Wasserstoff, Halogen, Alkoxyl oder ein C1-C4-Alkylradikal ist; R2 Wasserstoff, ein C1-C4 Alkylradikal, ein Phenylradikal, ein Benzylradikal ist oder gemeinsam mit R3 Teil eines fünf- oder sechsgliedrigen Heterozyklus; R3 ein bizyklischer Ring, trizyklischer Ring, ein substituiertes Phenyl ist oder Phenyl, das über eine Kohlenwasserstoffkette, die gemeinsam mit R2 Teil eines 5- oder 6-gliedrigen Stickstoffheterozyklus ist, substituiert ist; A -CHR4- oder -CHR4-CH2- ist; und R4 Wasserstoff, ein C1-C4-Alkylradikal oder ein Phenylradikal ist; oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze.
  2. Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R3 Phenyl ist, das mit einem C1-C4-Alkylradikal substituiert ist, Methoxy, Halogen, Cyclohexyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Benzoyl, Phenylamino oder Phenyl(alkyl-C1-C4)amino.
  3. Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R3 ein Bizyklus ist, der aus einem 6-gliedrigen aromatischen oder heteroaromatischen Ring besteht und einem substituierten oder nicht substituierten 5- oder 6-gliedrigen Zyklus der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00630001
    worin X CH oder N ist; Y CH2, O, N-R5, CH-OH oder C=O ist; R5 Wasserstoff oder ein C1-C4-Akylradikal ist; und n 1 oder 2 ist.
  4. Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R3 ein Trizyklus ist, der aus einem substituierten oder unsubstituierten 6-gliedrigen aromatischen Ring, einem substituierten oder unsubstituierten 5 oder 6-gliedrigen Zyklus und einem substituierten oder unsubstituierten 6-gliedrigen aromatischen Ring der allgemeinen Formel (III) aufgebaut ist
    Figure 00630002
    worin W eine Bindung zwischen den beiden aromatischen Ringen, CH2, CH-OH oder C=O ist; Z CH2, O, CH-OH, C=O oder N-R5 ist; R5 Wasserstoff oder ein C1-C4-Alkylradikal ist; und R6 Wasserstoff, Alkoxyl oder ein C1-C4-Alkylradikal ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: [1] 2-[4-(2-Oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(9-oxo-9H-fluoren-2-yl-acetamid, [2] 2-[4-(2-Oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-yl)-acetamid, [3] 2-[4-(2-Oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-yl)-acetamid hydrochlorid, [4] N-(4-Benzoyl-phenyl)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid, [5] N-(4-Benzoyl-phenyl)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid hydrochlorid, [6] 2-[4-(2-Oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-acetamid hydrochlorid, [7] 2-[4-(2-Oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-acetamid hydrochlorid, [8] N-(3-Benzoyl-phenyl)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid hydrochlorid, [9] 2-[4-(2-Oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(1-oxo-indan-5-yl)-acetamid, [10] 2-[4-(2-Oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(1-oxo-indan-5-yl)-acetamid hydrochlorid, [11] N-Indan-5-yl-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid hydrochlorid, [12] N-(2-Methoxy-dibenzofuran-3-yl)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid hydrochlorid, [13] N-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid hydrochlorid, [14] 1-{1-[2-(3,4-Dihydro-2H-quinolin-1-yl)-2-oxo-ethyl]piperidin-4-yl}-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2on hydrochlorid, [15] 2-[4-(2-Oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-yl)-2-phenyl-acetamid hydrochlorid, [16] 2-(4-(2-Oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-yl)-propionamid hydrochlorid, [17] N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d] [1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid, [18] N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid hydrochlorid, [19] 2-[4-(6-Methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-yl)-acetamid, [20] 2-[4-[6-Methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-yl)-acetamid hydrochlorid, [21] N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-[4-(6-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid hydrochlorid, [22] N-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-[4-(6-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid, [23] N-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-[4-(6-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid hydrochlorid, [24] N-(4-Benzoyl-phenyl)-2-[4-(6-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid hydrochlorid, [25] N-(9-Methyl-9H-carbazol-3-yl)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid hydrochlorid, [26] N-(9,10-Dioxo-9,10-dihydro-anthracen-2-yl)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid hydrochlorid, [27] N-[4-(Ethyl-phenyl-amino)-phenyl]-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid hydrochlorid, [28] 2-[4-(6-Methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-[4-methyl-phenyl-amino)-phenyl]-acetamid hydrochlorid, [29] 2-[4-(2-Oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-[4-phenoxy-phenyl)-acetamid hydrochlorid, [30] N-[4-(Isopropyl-phenyl-amino)-phenyl]-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid hydrochlorid, [31] 3-[4-(2-Oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]- N-(9-oxo-9H-fluoren-3-yl)-propionamid hydrochlorid, [32] 2-[4-(6-Chloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-acetamid hydrochlorid, [33] N-(4-Chloro-phenyl)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid hydrochlorid, [34] 2-[4-(6-Chloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(4-chloro-phenyl)-acetamid hydrochlorid, [35] 2-[4-(8-Methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-yl)-acetamid hydrochlorid, [36] 2-[4-(6-Chloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-yl)-acetamid hydrochlorid, [37] N-(9-Hydroxy-9H-fluoren-3-yl)-2-[4-(8-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid hydrochlorid, [38] N-(9-Hydroxy-9H-fluoren-2-yl)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid hydrochlorid, [39] 2-[4-(6-Chloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(9-hydroxy-9H-fluoren-3-yl)-acetamid hydrochlorid, [40] N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-[4-(8-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid hydrochlorid, [41] 2-[4-(8-Methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(4-trifluoro-methyl-phenyl)-acetamid hydrochlorid, [42] 2-[4-(8-Methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-phenyl-acetamid hydrochlorid, [43] 2-[4-(2-Oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(4-trifluoromethyl-phenyl)-acetamid hydrochlorid, [44] 2-[4-(6-Chloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-phenyl-acetamid hydrochlorid, [45] 2-[4-(6-Chloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)- piperidin-1-yl]-N-(4-trifluoromethyl-phenyl)-acetamid hydrochlorid, [46] 2-[4-(2-Oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-phenyl-acetamid hydrochlorid, (47] N-(4-Chloro-phenyl)-2-[4-(8-Methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl-acetamid hydrochlorid, [48] N-(4-Cyano-phenyl)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid hydrochlorid, [49] N-(4-Cyano-phenyl)-2-[4-(8-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid hydrochlorid, [50] 2-[4-(6-Chloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(4-cyano-phenyl)-acetamid hydrochlorid, [51] N-(4-Acetyl-phenyl)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid hydrochlorid, [52] 2-[4-(8-Methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(4-phenoxy-phenyl)-acetamid hydrochlorid, [53] N-(4-Acetyl-phenyl)-2-[4-(6-chloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid hydrochlorid, [54] N-(4-Acetyl-phenyl)-2-[4-(8-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid hydrochlorid, [55] 2-[4-(6-Chloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(4-phenoxy-phenyl)-acetamid hydrochlorid, [56] N-(4-Benzoyl-phenyl)-2-[4-(8-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid hydrochlorid, [57] N-(4-Benzoyl-phenyl)-2-[4-(6-chloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid hydrochlorid, [58] N-(2-Chloro-phenyl)-2-[4-(6-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid, [59] 2-[4-(6-Methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(2-trifluoro-methyl-phenyl)-acetamid, [60] 2-[4-(6-Methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)- piperidin-1-yl]-N-phenyl-acetamid, [61] N-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-[4-(8-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid hydrochlorid, [62] 2-[4-(6-Chloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(4-cyclohexyl-phenyl)-acetamid hydrochlorid, [63] N-(2-Benzoyl-phenyl)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid hydrochlorid, [64] N-(2-Benzoyl-phenyl)-2-[4-(8-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid hydrochlorid, [65] N-(2-Benzoyl-phenyl)-2-[4-(6-chloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid hydrochlorid, [66] N-(2-Benzoyl-phenyl)-2-[4-(6-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid, [67] 2-[4-(6-Methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(4-phenoxy-phenyl)-acetamid hydrochlorid, [68] N-(4-Acetyl-phenyl)-2-[4-(6-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl-acetamid hydrochlorid, [69] N-(9-Hydroxy-9H-fluoren-3-yl)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid hydrochlorid, [70] 2-[4-(6-Chloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(9-oxo-9H-fluoren-2-yl)-acetamid hydrochlorid, [71] 2-[4-(6-Methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(9-oxo-9H-fluoren-2-yl)-acetamid hydrochlorid, [72] 2-[4-[8-Methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl]-piperidin-1-yl]-N-(9-oxo-9H-fluoren-2-yl)-acetamid hydrochlorid, [73] 2-[4-(6-Chloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(9-hydroxy-9H-fluoren-2-yl)-acetamid hydrochlorid, [74] N-(9-Hydroxy-9H-fluoren-2-yl)-2-[4-(6-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid hydrochlorid, [75] N-(9-Hydroxy-9H-fluoren-2-yl)2-[4-(8-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid hydrochlorid, [76] N-(9-Hydroxy-9H-fluoren-3-yl)-2-[4-(6-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid hydrochlorid [77] N-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-[4-(7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid hydrochlorid, [78] N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-[4-(5-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid hydrochlorid, [79] N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-[4-(6-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid hydrochlorid, [80] N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-[4-(7-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl-acetamid hydrochlorid, [81] 2-[4-(5-Chloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)acetamid hydrochlorid, [82] 2-[4-(5-Fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(4-phenoxy-phenyl)-acetamid hydrochlorid, [83] 2-[4-(6-Methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-yl)-acetamid, [84] N-Dibenzofuran-2-yl-2-[4-(8-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidln-1-yl]-acetamid, [85] 2-[4-(7-Chloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-dibenzofuran-2-yl-acetamid, [86] 2-[4-(6-Fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-yl)-acetamid, [87] 2-[4-(7-Fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl-piperidin-1-yl]-N-(9-hydroxy-9H-fluoren-3-yl)-acetamid, [88] N-(9H-Carbazol-3-yl)-2-[4-(5-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3] oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid, [89] N-(9H-Carbazol-3-yl)-2-[4-(5-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3] oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid, [90] N-(9H-Carbazol-3-yl)-2-[4-(6-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid, [91] N-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-[4-(5-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid, [92] 2-[4-(5-Methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-N-(4-phenoxy-phenyl)-acetamid, [93] N-(9-Hydroxy-9H-fluoren-3-yl)-2-[4-(7-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid, [94] N-(9-Hydroxy-9H-fluoren-3-yl)-2-[4-(8-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid, [95] N-Dibenzofuran-2-yl-2-[4-(5-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid, [96] N-[4-(Ethyl-phenyl-amino)-phenyl]-2-[4-(7-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid, [97] N-(9H-Carbazol-3-yl)-2-[4(8-chloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid, [98] N-[4-(Ethyl-phenyl-amino)-phenyl]-2-[4-(8-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid, [99] N-(9-Hydroxy-9H-fluoren-4-yl)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid, und [100] N-[4-(Hydroxy-phenyl-methyl)-phenyl-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-acetamid
  6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV),
    Figure 00700001
    worin R2 und R3 die oben in der allgemeinen Formel (I) in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) umgesetzt wird,
    Figure 00710001
    worin A die oben in der allgemeinen Formel (I) in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, E Halogen, eine Hydroxyl- oder O-Acyl Gruppe ist und B Halogen, vorzugsweise Chlor, ist; in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base oder/und Hilfsmitteln, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) erhalten wird,
    Figure 00710002
    worin B, A, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben, und dadurch gekennzeichnet dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einem Amin der allgemeinen Formel (VII) umgesetzt wird
    Figure 00710003
    worin R1 die oben in der allgemeinen Formel (I) in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, oder mit seinen korrespondierenden Salzen, vorzugsweise Hydrochloriden, in inerten Lösungsmitteln und in Gegenwart einer Base und/oder Hilfsmitteln wenn nötig.
  7. Verfahren zur Herstellung von physiologisch verträglichen Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, bestehend aus Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure in einem geeigneten Lösungsmittel.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich zu den pharmazeutisch verträglichen Trägern mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze nach den Ansprüchen 1 bis 5 enthalten.
  9. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze bei der Herstellung eines medizinischen Produktes zur Vorbeugung oder Behandlung schwerer Funktionsstörungen des Zentralnervensystems, insbesondere Fettleibigkeit, Ängstlichkeit, Depression, kognitiver Funktionsstörungen, Epilepsie, Diabetes, Arthritis, Schmerz und anderer NPY5-Rezeptor vermittelten Funktionsstörungen bei Säugetieren, einschließlich dem Menschen.
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