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DE60110844T2 - Chinazolone derivate als alfa 1a/b adrenozeptor antagonisten - Google Patents

Chinazolone derivate als alfa 1a/b adrenozeptor antagonisten Download PDF

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DE60110844T2
DE60110844T2 DE60110844T DE60110844T DE60110844T2 DE 60110844 T2 DE60110844 T2 DE 60110844T2 DE 60110844 T DE60110844 T DE 60110844T DE 60110844 T DE60110844 T DE 60110844T DE 60110844 T2 DE60110844 T2 DE 60110844T2
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

  • Diese Erfindung betrifft Verbindungen umfassend die allgemeine Formel
    Figure 00010001
    wobei
    X Kohlenstoff oder Stickstoff ist,
    Y Kohlenstoff ist,
    und X-Y zusammen betrachtet zwei benachbarte Atome des Rings A sind, wobei der Ring ein kondensierter aromatischer Ring von fünf bis sechs Atomen pro Ring ist, der gegebenenfalls ein bis zwei Heteroatome pro Ring, ausgewählt aus N, O oder S, enthält;
    Z -C(O)- oder -S(O)2- ist;
    R Niederalkyl ist;
    R1 Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl, Arylalkyl oder Arylaminocarbonyl, wobei der Arylrest substituiert sein kann mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl, Halogen, Cyano und Niederalkoxy, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl, wobei der Heteroarylrest substituiert sein kann mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl, Halogen, Cyano und Niederalkoxy, ist;
    R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl, wobei der Cycloalkylrest substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen-Niederalkoxy, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Phenyl und Phenyl, das mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl, Halogen, Cyano und Niederalkoxy, substituiert ist, Aryl oder Arylalkyl, wobei der Arylrest substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen-Niederalkoxy, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, oder zwei benachbarte Atome des Arylrings mit einer Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe substituiert sein können, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl, wobei der Heterocyclylrest substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Hydroxyalkyl, Oxo, Cyano, Cyanoalkyl, Niederalkyl, Niederalkoxy, Alkoxyalkyl, Halogen-Niederalkoxy, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Arylcarbonylamino, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl, wobei der Heteroarylrest substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen-Niederalkoxy, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Arylcarbonylamino, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy; Alkoxyalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Cyano, Cyanoalkyl, -(CH2)nNR'R'', -C(NH)-NR'R'', -N-C(NR')-R'', -N=CR'-NR'R'', -SO2NR'R'', -NSO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R'' oder -NC(O)R', sind; und n 0 bis ist;
    mit der Maßgabe, dass, falls A ein Benzolring ist, mindestens einer der Reste R2, R3 oder R4 nicht Wasserstoff ist; oder
    R2 und R3, falls benachbart, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, auch einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden können, der gegebenenfalls ein oder zwei Ringheteroatome, ausgewählt aus N, S oder O, enthält, und der mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl, Halogen, Cyano, Alkylthio und Niederalkoxy, substituiert sein kann;
    R' und R'' unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen Wasserstoff, Niederalkyl, substituiertes Niederalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Cycloalkyl, wobei der Cycloalkylrest substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen-Niederalkoxy, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino und Phenyl, Aryl oder Arylalkyl, wobei der Arylrest substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen-Niederalkoxy, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Arylcarbonylamino, oder zwei benachbarte Atome des Arylrings mit einer Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe substituiert sein können, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl, wobei der Heteroarylrest substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen-Niederalkoxy, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Arylcarbonylamino, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl, wobei der Heterocyclylrest substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Oxo, Cyano, Cyanoalkyl, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen-Niederalkoxy, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Arylcarbonylamino, sind, oder
    R' und R'' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls ein zusätzliches Ringheteroatom, ausgewählt aus N, O oder S, enthält, wobei dieser Ring mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl, Halogen, Cyano und Niederalkoxy, substituiert sein kann;
    oder Prodrugs, einzelne Isomere, racemische oder nicht-racemische Gemische von Isomeren, oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon.
  • Es wurde überraschenderweise entdeckt, dass die Verbindungen der Formel I Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten sind.
  • Alpha-1 adrenerge Rezeptoren sind G-Protein gekoppelte Transmembran-Rezeptoren, die verschiedene Aktivitäten des symphatischen Nervensystems durch das Binden der Katecholamine, des Epinephrins und Norepinephrins (NE), vermitteln. Gegenwärtig weiß man, dass es mehrere Subtypen der Alpha-1 adrenergen Rezeptoren gibt, für die die Gene kloniert worden sind: Alpha-1A (früher bekannt als Alpha-1C), Alpha-1B und Alpha-1D. Kürzlich wurde das Vorkommen eines Alpha-1-Adrenozeptors mit geringer Affinität für Prazosin, genannt Alpha-1L, in der menschlichen Prostata bestimmt. Jedoch muss das Gen für den Alpha-1L-adrenergen-Rezeptor-Subtypus noch kloniert werden.
  • Es wurde in verschiedenen klinischen Studien gezeigt, dass Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten in der Linderung von Symptomen wirksam sind, die mit benigner Prostatahypertrophie, auch als benigne Prostatahyperplasie (BPH) bekannt, einhergehen, einer Krankheit, die typischerweise Männer über fünfzig betrifft. Die Symptome des Leidens schließen erhöhte Schwierigkeiten beim Urinieren und sexuelle Funktionsstörung ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Arzneistoffe wie Prazosin, Indoramin, Doxazosin und Tamsulosin sind gegen BPH in allgemeiner klinischer Anwendung und sowohl in der Reduzierung "obstruktiver" Symptome (z. B. schwacher Strahl) als auch "irritativer" Symptome (z. B. Harndrang und Miktionsfrequenz, Nyktorie) wirksam. Jedoch sind diese Verbindungen alle nicht subtypusselektiv und haben das Potential, bedeutende Nebenwirkungen, insbesondere kardiovaskuläre Wirkungen wie orthostatische Hypotonie, Schwindel und Synkope, und Wirkungen auf das ZNS, einschließlich Asthenie (Müdigkeit), zu verursachen. Diese Wirkungen können das Dosieren und somit die klinische Wirksamkeit beim Vermindern der Symptome, die mit BPH einhergehen, einschränken.
  • Pharmakologische Studien, die zu der Unterteilung der Alpha-1-Adrenozeptoren in Alpha-1A-, Alpha-1B- und Alpha-1D-Adrenozeptoren führten, haben zu der Idee geführt, dass die Entwicklung von Antagonisten, die subtypusselektiv sind, eine verbesserte symptomatische Behandlung von BPH/instabiler Blase mit einem geringeren Auftreten von dosiseinschränkenden Nebenwirkungen ermöglichen kann. Kürzlich ist die Aufmerksamkeit auf die Rolle des Alpha-1A-Adrenozeptor-Subtypus bei BPH fokussiert worden als Ergebnis von Studien, die gezeigt haben, dass dieser Subtypus in der Harnröhre und Prostata des Mannes vorherrscht (Price et al., J. Urol., 1993, 150, 546–551; Faure et al., Life Sci., 1994, 54, 1595–1605; Taniguchi et al., Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1997, 355, 412–416) und der Rezeptor zu sein scheint, der die NE-induzierte Kontraktion der glatten Muskulatur in diesen Geweben vermittelt (Forray et al., Mol. Pharmacol., 1994, 45, 703–708; Hatano et al., Br. J. Pharmacol., 1994; 113, 723–728; Marshall et al., Br. J. Pharmacol., 1995, 115, 781–786). Man nimmt an, dass der daraus resultierende Tonus der glatten Muskulatur wesentlich zur völligen Obstruktion des Harnabflusses, der bei Patienten mit BPH beobachtet wird (Furuya et al., J. Urol., 1982, 128, 836–839), beiträgt, wobei der Rest der vergrößerten Prostatamasse zuzuschreiben ist. Diese Beobachtungen haben die Hypothese genährt, dass ein Alpha-1A-subtypusselektiver Antagonist über eine selektive und deutliche Abnahme des Auslasswiderstands zu einer verbesserten Pharmakotherapie für BPH führen kann.
  • Jedoch sollte beachtet werden, dass es bei BPH oftmals die irritativen Symptome sind, die einen Patienten veranlassen, sich in Behandlung zu begeben, und dass diese irritativen Symptome sogar bei Patienten ohne nachweisbare Obstruktion (d. h. normale Harnflussraten) vorkommen können. Kürzlich haben Ford et al. in der Internationalen Patent-Offenlegungsschrift Nr. WO 00/55143 die Verwendung von selektiven Alpha-1B-Adrenozeptor-Antagonisten zur Behandlung von Störungen, die zu irritativen Symptomen der Blase führen, beschrieben. Der aktuelle Vorschlag besteht darin, dass es durch Kombinieren der Selektivität sowohl auf den Alpha-1A- als auch auf den Alpha-1B-Subtypus in einem Wirkstoffmolekül möglich sein würde, nicht nur die obstruktiven, sondern auch die irritativen Symptome in Patienten mit PBH zu verringern. Es wird erwartet, dass das Fehlen des Alpha-1D-Adrenozeptor-Antagonismus zu verringerten oder weniger Nebenwirkungen führen wird, verglichen mit denen, die mit der Verwendung von Mitteln einhergehen, die nicht subtypusselektiv sind.
  • In der folgenden Literatur werden Verbindungen beschrieben, die mit den Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung verwandt sind. Die US-Patente Nr. 3,960,861 und Nr. 4,044,136 (Danilewitz et al.) beziehen sich auf bestimmte 2-Amino- und 4-Aminochinazolinderivate als blutdrucksenkende Mittel. Bestimmte 4-Aminochinazolinderivate, die ebenfalls blutdrucksenkende Mittel sind, werden in US-Patent Nr. 4,686,228 (Campbell et al.) beschrieben. Das US-Patent Nr. 6,103,738 (Collins et al.) bezieht sich auf bestimmte Chinolin- und Chinazolinverbindungen, die in der Behandlung von benigner Prostatahypertrophie nützlich sind. In BE 678,216 (an Pfizer abgetreten) werden bestimmte Chinazolinderivate beschrieben, die als blutdruckerhöhende Mittel nützlich sind. Die veröffentlichte PCT Patentanmeldung WO 98/30560 (an Pfizer abgetreten) bezieht sich auf bestimmte Chinolin- und Chinazolinverbindungen, die in der Behandlung von benigner Prostatahyperplasie nützlich sind. Bestimmte Chinazolinderivate, die als blutdrucksenkende Mittel verwendet werden können, sind in der GB Patentanmeldung Nr. 1,062,357 (an Pfizer abgetreten) offenbart. Die DE Patentanmeldung Nr. 27 57 925 A1 (an Bayer abgetreten) bezieht sich auf bestimmte Diazabicyclo-1,2,4-benzothiadiazine, die als blutdrucksenkende und möglicherweise antidiabetische Mittel nützlich sind. Die Synthesen von substituierten Chinazolonen und Chinazolinen, und Triazepino- und Triazocinochinazolonen, die eine die Aktivität des ZNS mindernde Wirksamkeit zeigen, sind in Gupta et al., J. Med. Chem, 1968, 11 (2), 392–395 beschrieben. Villalorgo et al., Synlett, 1998, 12, 1405–1407 beziehen sich auf die Festphasensynthesen von 3H-Chinazolin-4-on-Derivaten. 3-Amino-2H-1,2,4-benzothiodiazin-1,1-dioxide mit blutdrucksenkender und möglicherweise diabetogener Wirksamkeit sind in Wollweber et al., Arzneim.-Forsch., 1981, 31(2), 279–88 beschrieben.
  • Die Analyse der Struktur-Wirkungs-Beziehung von Alpha-1-adrenergen-Rezeptor-Antagonisten ist in Menziani et al., Bioorg. Med. Chem, 1999, 7(11), 2437–2451 beschrieben. Leonardi et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 427–437 bezieht sich auf Studien zu Struktur-Wirkungs-Beziehungen von 2,4-Diamino-6,7-dimethoxychinazolin als Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten.
  • Die Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind Chinazolonderivate der Formel I oder einzelne Isomere, racemische oder nicht-racemische Gemische aus Isomeren oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon. Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittel, die eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer Verbindung der Formel I oder einzelne Isomere, racemische oder nicht racemische Gemische von Isomeren oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon als Gemisch mit mindestens einem geeigneten Träger enthalten. In einer stärker bevorzugten Ausführungsform sind die Arzneimittel zur Verabreichung an einen Patienten mit einem Erkrankungszustand geeignet, der durch die Behandlung mit einem Antagonisten gemildert wird, der Alpha-1A- und Alpha-1B-Subtypusselektivität vereinigt.
  • Eine andere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel I in der Behandlung eines Patienten mit einem Erkrankungszustand, der durch die Behandlung mit einem Antagonisten gemildert wird, der Alpha-1A- und Alpha-1B-Subtypus-Selektivität vereinigt. In einer bevorzugten Ausführungsform weist der Patient einen Erkrankungszustand umfassend Störungen des Harnapparats auf, und in einer anderen Ausführungsform der Erfindung weist der Patient einen Erkrankungszustand umfassend Schmerz auf.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei das Verfahren umfasst:
  • Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00070001
    wobei L eine Abgangsgruppe ist und R und Z die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00070002
    wobei R1, R2, R3, R4, X, Y und Ring A die vorstehende Bedeutung haben, gegebenfalls in Gegenwart einer Base wie nachstehend beschrieben, um eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00070003
    bereitzustellen, wobei R, R1, R2, R3, R4, X, Y, Z und A die hierin definierte Bedeutung haben.
  • Wenn nicht anders angegeben, haben die folgenden, in dieser Anmeldung einschließlich der Beschreibung und der Ansprüche verwendeten Begriffe die nachstehenden Definitionen. Es sollte beachtet werden, dass die in dieser Beschreibung und den anhängenden Ansprüchen verwendeteten Singularformen "ein", "eine" und "der", "die", "das" die Mehrzahl einschließen, wenn im Zusammenhang nicht deutlich anders angegeben.
  • "Alkyl" oder "Niederalkyl" bedeutet einen einwertigen, linearen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen, wenn nicht anders angegeben. Beispiele für Niederalkylreste schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Ethylpropyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl und dergleichen ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
  • "Substituiertes Niederalkyl" bedeutet das Niederalkyl wie hierin definiert, das ein bis drei Substituenten einschließt, bevorzugt einen Substituenten wie Hydroxyl, Alkoxy, Amino, Amido, Carboxyl, Acyl, Halogen, Cyano, Thiol, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl und Heteroaryl. Diese Gruppen können an jedes Kohlenstoffatom der Niederalkyleinheit gebunden sein. Beispiele für substituierte Niederalkylreste schließen 1-Essigsäure-1-methyl-2-ylethylester, Methoxyethyl, 4-Hydroxybutyl, 2-Amino-3-phenylpropyl, 4-Hydroxy-2,2-dimethylbutyl, 4-Hydroxy-3,3-dimethylbutyl, 4-Amino-3,3-dimethylbutyl, Trifluorbutyl und dergleichen ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
  • "Niederalkoxy" bedeutet den Rest -O-R, wobei R ein Niederalkylrest wie hierin definiert ist. Beispiele für Alkoxyreste schließen Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy und dergleichen ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
  • "Aryl" bedeutet den einwertigen, aromatischen, carbocyclischen Rest bestehend aus einem einzelnen Ring oder aus einem oder mehreren kondensierten Ringen, von denen mindestens ein Ring aromatischer Natur ist, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren, bevorzugt einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen-Niederalkyl, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino substituiert ist, wenn nicht anders angegeben. In einer anderen Ausführungsform können zwei benachbarte Atome des Arylrings mit einer Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe substituiert sein. Beispiele für Arylgruppen schließen Phenyl, Naphthyl, Indanyl, tert-Butylphenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxinyl und dergleichen ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
  • "Arylalkyl" (oder "Aralkyl") bedeutet den Rest R'R''-, wobei R' ein Arylrest wie hierin definiert ist, und R'' ein Niederalkylenrest wie hierin definiert ist. Beispiele für Arylalkylreste schließen Benzyl, Phenylethyl, 3-Phenylpropyl und dergleichen ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
  • "Cycloalkyl" bedeutet den einwertigen, gesättigten, carbocyclischen Rest bestehend aus einem oder mehreren Ringen, bevorzugt einem oder zwei Ringen, aus drei bis acht Kohlenstoffatomen pro Ring, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren, bevorzugt einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen-Niederalkoxy, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Phenyl oder Phenyl substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl, Halogen, Cyano oder Niederalkoxy, substituiert sein können, wenn nicht anders angegeben. Beispiele für Cycloalkylreste schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, 3-Ethylcyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 4-Phenylcyclohexyl und dergleichen ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
  • "Heteroaryl" bedeutet den einwertigen, aromatischen, cyclischen Rest mit einem oder mehreren Ringen, bevorzugt einem bis drei Ringen, aus vier bis acht Atomen pro Ring, der ein oder mehrere Heteroatome, bevorzugt eines oder zwei, innerhalb des Rings umfasst (ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel), der gegebenenfalls mit einem oder mehreren, bevorzugt einem oder zwei Subsituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen-Niederalkoxy, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino substituiert sein kann, wenn nicht anders angegeben. Beispiele für Heteroarylreste schließen Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Thienyl, Furanyl, Pyridinyl, Pyrrolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzofuryl, Benzothiophenyl, Benzothiopyranyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzopyranyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyridinyl, Benzolsulfonylthienyl und dergleichen ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
  • "Heterocyclyl" bedeutet den einwertigen gesättigten oder teilweise gesättigten cyclischen Rest, bestehend aus einem oder mehreren Ringen, bevorzugt einem bis zwei Ringen, aus drei oder acht Atomen pro Ring, die ein oder mehrere Ringheteroatome umfassen (ausgewählt aus N, O oder S(O)0-2) und die gegebenenfalls mit einem oder mehreren, bevorzugt einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Hydroxyalkyl, Oxo, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen-Niederalkoxy; Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino substituiert sein können, wenn nicht anders angegeben. Beispiele für heterocyclische Reste schließen Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Thiomorpholinyl und dergleichen ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Weitere Beispiele für heterocyclische Reste schließen 2,4-Dioxo-1H-pyrimidyl, 4,5-Dihydro-3H-pyrrolyl, 3,4,5,6-Tetrahydro-2-pyridinyl oder 5,6-Dihydro-2H-[1,4]thiazin-3-yl ein.
  • "Halogen", "Halo" oder "Halogenid" bedeutet die Reste Fluor, Brom, Chlor und/oder Iod.
  • "Gegebenenfalls" oder "fakultativ" bedeutet, dass das nachfolgend beschriebene Ereignis oder der Umstand eintreten kann, aber nicht muss, und dass die Beschreibung Fälle einschließt, in denen das Ereignis oder der Umstand eintritt und Fälle, in denen dies nicht geschieht. Zum Beispiel bedeutet "fakultative Bindung", dass die Bindung vorhanden oder nicht vorhanden sein kann, und dass die Beschreibung Einfach-, Doppel- oder Dreifachbindungen einschließt.
  • "Gegebenenfalls substituiert" bedeutet, dass eine Gruppe mit einem oder mehreren Substituenten, bevorzugt einem oder zwei Substituenten, die unabhängig aus der spezifizierten Gruppe ausgewählt sind, substituiert oder nicht substituiert sein kann. Zum Beispiel bedeutet ein gegebenenfalls mit Niederalkyl, Alkoxy, Halogen oder Cyano substituiertes Phenyl, dass die Phenylgruppe an jeder Position mit einem oder mehreren, bevorzugt einem oder zwei Substituenten unabhängig ausgewählt aus Niederalkyl, Alkoxy, Halogen oder Cyano substituiert oder nicht substituiert sein kann.
  • "Abgangsgruppe" bedeutet die Gruppe in der Bedeutung, die üblicherweise damit in der synthetischen organischen Chemie assoziiert wird, d. h. ein Atom oder eine Gruppe, die durch ein Nukleophil ersetzbar ist. Beispiele für Abgangsgruppen schließen Halogen, Alkyl- oder Arylsulfonyloxy wie Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, Methylthiolat, Benzolsulfonyloxy, Tosyloxy und Dihalogenphosphinoyloxy, gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy, Isopropyloxy, Acyloxy und dergleichen ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
  • "Schützende Gruppe" oder "Schutzgruppe" bedeutet eine Gruppe, die selektiv eine reaktive Stelle in einer multifunktionellen Verbindung derart schützt, dass eine chemische Umsetzung selektiv an einer anderen, ungeschützten reaktiven Stelle in der Bedeutung durchgeführt werden kann, die üblicherweise in der synthetischen Chemie damit assoziiert wird. Bestimmte Verfahren dieser Erfindung beruhen auf den schützenden Gruppen, die reaktive Sauerstoffatome, die in den Reaktanten vorhanden sind, blockieren. Für alkoholische oder phenolische Hydroxylgruppen verträgliche Schutzgruppen, die sukzessiv und selektiv entfernt werden können, schließen Gruppen ein, die als Acetate, Halogenalkylcarbonate, Phenylsulfonate, Alkylsilylether, Heterocyclylether, Benzylether und Methyl- oder Alkylether und dergleichen geschützt sind. Schützende Gruppen oder blockierende Gruppen für Carbonylgruppen sind denen, die für die Hydroxylgruppen beschrieben wurden, gleich, bevorzugt tert-Butyl-, Benzyl- oder Methylester. Beispiele für schützende Gruppen können in T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, (J. Wiley, 2. Ausgabe, 1991) und Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Bde. 1–8, (J. Wiley and Sons 1971–1996) gefunden werden.
  • "Amino-Schutzgruppe" bedeutet die Schutzgruppe, die sich auf solche organischen Gruppen bezieht, die das Stickstoffatom gegen unerwünschte Umsetzungen während der Syntheseverfahren schützen sollen, und schließt Benzyl, Benzyloxycarbonyl (Carbobenzyloxy, CBZ), p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl (BOC), Trifluoracetyl und dergleichen ein, ist jedoch nicht auf diese beschränkt. Es ist bevorzugt, entweder BOC oder CBZ als Amino-Schutzgruppen aufgrund der relativen Leichtigkeit ihrer Entfernung zu verwenden, zum Beispiel durch milde Säuren im Fall von BOC, z. B. Trifluoressigsäure oder Salzsäure in Ethylacetat; oder durch katalytische Hydrierung mit z. B. 10% Palladium auf Kohle (10% PD/C), Palladiumhydroxid, Palladiumacetat etc., bevorzugt 10% Pd/C, in Gegenwart von Ammoniumformiat und in einem passenden Lösungsmittel, typischerweise einem Alkohol (z. B. Ethanol, Methanol, Isopropanol, jedes passende Alkoholgemisch etc.) im Fall von CBZ.
  • "Abspaltung der Schutzgruppe" oder "Abspalten der Schutzgruppe" bedeutet das Verfahren, durch das eine Schutzgruppe entfernt wird, nachdem die selektive Umsetzung abgeschlossen ist. Bestimmte Schutzgruppen können gegenüber anderen aufgrund ihrer leichten Handhabung oder relativen Leichtigkeit der Entfernung bevorzugt sein. Reagenzien zur Abspaltung der Schutzgruppe für geschützte Hydroxyl- oder Carbonylgruppen schließen Kalium- oder Natriumcarbonat, Lithiumhydroxid in alkoholischen Lösungen, Zink in Methanol, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Palladiumkatalysatoren oder Bortribromid und dergleichen ein.
  • "Isomerie" steht für Verbindungen, die eine identische Molekülformel aufweisen, sich jedoch in der Natur oder Sequenz des Bindens ihrer Atome oder in der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden. Isomere, die sich in der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden, werden als "Stereoisomere" bezeichnet. Stereoisomere, die keine Spiegelbilder voneinander sind, werden als "Diastereoisomere" bezeichnet, und Stereoisomere, die nicht übereinanderlegbare Spiegelbilder sind, werden als "Enantiomere" oder manchmal als optische Isomere bezeichnet. Ein Kohlenstoffatom, an das vier nicht identische Substituenten gebunden sind, wird als "chirales Zentrum" bezeichnet.
  • "Chirale Verbindung" bedeutet eine Verbindung mit einem oder mehreren chiralen Zentren. Sie weist zwei Enantiomerformen entgegengesetzter Chiralität auf und kann entweder als ein einzelnes Enantiomer oder als Gemisch von Enantiomeren vorkommen. Ein Gemisch, das gleiche Mengen einzelner Enantiomerformen entgegengesetzter Chiralität enthält, wird als "racemisches Gemisch" bezeichnet. Eine Verbindung, die mehr als ein chirales Zentrum aufweist, hat 2n-1 Enantiomerpaare, wobei n die Anzahl der chiralen Zentren ist. Verbindungen mit mehr als einem chiralen Zentrum können entweder als ein einzelnes Diastereomer oder als ein Gemisch von Diastereomeren, das als "diastereomeres Gemisch" bezeichnet wird, vorkommen. Wenn chirale Zentren vorhanden sind, können die Stereoisomere durch die absolute Konfiguration (R oder S) der chiralen Zentren charakterisiert werden. Die absolute Konfiguration bezieht sich auf die Anordnung der Substituenten, die an das chirale Zentrum gebunden sind, im Raum. Die Substituenten, die an ein chirales Zentrum unter Betrachtung gebunden sind, werden in Übereinstimmung mit der Sequence Rule von Cahn, Ingold und Prelog eingeordnet. (Cahn et al., Angew. Chem. Inter., 1966, Ausgabe 5, 385; Errata 511; Cahn et al., Angew. Chem, 1966, 78, 413; Cahn und Ingold, J. Chem. Soc. (London), 1951, 612; Cahn et al., Experientia, 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
  • "Atropische Isomere" bedeuten die Isomere, die aufgrund einer eingeschränkten Rotation, verursacht durch die Behinderung der Rotation von großen Gruppen um eine zentrale Bindung, vorkommen.
  • "Tautomere" bezieht sich auf Verbindungen, deren Struktur sich in der Anordnung der Atome deutlich unterscheidet, die jedoch in einem leichten und schnellen Gleichgewicht vorkommen. Es ist selbstverständlich, dass die Verbindungen der Formel I als verschiedene Tautomere dargestellt werden können.
  • Zum Beispiel können Verbindungen der Formel I, wobei Z -C(O)- ist, in den folgenden tautomeren Formen dargestellt werden:
  • Figure 00130001
  • Verbindungen der Formel I, wobei Z -S(O)2- ist, können in den folgenden tautomeren Formen dargestellt werden:
  • Figure 00140001
  • Die Verbindungen der Formel I können auch andere Gruppen enthalten, die in einem Tautomeriegleichgewicht vorkommen. Zum Beispiel enthalten einige der Verbindungen eine Imidazolin-2-ylaminogruppe, die sich im Gleichgewicht mit der Imidazolin-2-ylidenaminogruppe befinden würde:
  • Figure 00140002
  • Es sollte ebenfalls selbstverständlich sein, dass, wenn Verbindungen tautomere Formen aufweisen, alle tautomeren Formen innerhalb des Umfangs der Erfindung liegen sollen, und die Benennung der Verbindungen schließt keine tautomere Form aus.
  • "Im Wesentlichen rein" bedeutet, dass mindestens etwa 80 Molprozent, stärker bevorzugt mindestens etwa 90 Molprozent und am meisten bevorzugt mindestens 95 Molprozent des gewünschten Enantiomers oder Stereoisomers vorhanden sind.
  • "Pharmazeutisch verträglich" bedeutet das, was bei der Herstellung eines Arzneimittels nützlich, im Allgemeinen sicher, nicht-toxisch und weder biologisch noch auf andere Weise unerwünscht ist und was für die veterinäre ebenso wie für die humane pharmazeutische Verwendung verträglich ist.
  • Ein "verträgliches Salz" einer Verbindung bedeutet ein Salz, das wie hierin definiert pharmazeutisch verträglich ist und das die gewünschte pharmakologische Wirksamkeit der Stammverbindung besitzt. Derartige Salze schließen ein:
    • (1) Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen gebildet werden; oder die mit organischen Säuren wie Essigsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Camphersulfonsäure, Zitronensäure, Ethansulfonsäure, Fumarsäure, Glucoheptonsäure, Glukonsäure, Glutaminsäure, Glykolsäure, Hydroxynaphthoesäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Muconsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, Propionsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Dibenzoyl-L-Weinsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trimethylessigsäure, 2,2,2-Trifluoressigsäure und dergleichen gebildet werden; oder
    • (2) Salze, die gebildet werden, wenn ein in der Stammverbindung vorhandenes saures Proton entweder durch ein Metallion, z. B. ein Alkalimetallion, ein Erdalkalimetallion, ein Aluminiumion ersetzt wird; oder mit einer organischen oder anorganischen Base koordinativ gebunden wird. Verträgliche organische Basen schließen Diethanolamin, Ethanolamin, N-Methylglucamin, Triethanolamin, Tromethamin und dergleichen ein. Verträgliche anorganische Basen schließen Aluminiumhydroxid, Calciumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Natriumhydroxid ein.
  • Die bevorzugten verträglichen Salze sind Salze, die aus Salzsäure, 2,2,2-Trifluoressigsäure, Dibenzoyl-L-Weinsäure und Phosphorsäure gebildet werden. Es sollte selbstverständlich sein, dass alle Verweise auf verträgliche Salze die Lösungsmittel-Additionsformen (Solvate) oder Kristallformen (Polymorphe) wie hierin definiert des gleichen Säureadditionssalzes einschließen.
  • "Kristallformen" (oder Polymorphe) bedeutet Kristallstrukturen, in denen eine Verbindung in verschiedene Kristall-Packungs-Anordnungen auskristallisieren kann, von denen alle die gleiche elementare Zusammensetzung aufweisen. Verschiedene Kristallformen weisen unterschiedliche Röntgendiffraktionsmuster, Infrarotspektren, Schmelzpunkte, Dichte, Härte, Kristallform, optische und elektrische Eigenschaften, Stabilität und Löslichkeit auf. Das Lösungsmittel zur Umkristallisation, die Kristallisationsgeschwindigkeit, die Lagerungstemperatur und andere Faktoren können bewirken, dass eine Kristallform dominiert.
  • "Solvat" bedeutet eine Lösungsmittel-Additionsform, die entweder stöchiometrische oder nicht stöchiometrische Mengen des Lösungsmittels enthält. Einige Verbindungen weisen die Tendenz auf, ein bestimmtes Molverhältnis von Lösungsmittelmolekülen in dem kristallinen Festzustand einzuschließen, wodurch ein Solvat gebildet wird. Wenn das Lösungsmittel Wasser ist, ist das gebildete Solvat ein Hydrat, wenn das Lösungsmittel ein Alkohol ist, ist das gebildete Lösungsmittel ein Alkoholat.
  • "Prodrug" oder "pro-Arzneistoff" bedeutet eine pharmakologisch inaktive Form einer Verbindung, die z. B. durch biologische Flüssigkeiten oder Enzyme durch den Patienten nach der Verabreichung in eine pharmakologisch aktive Form der Verbindung in vivo metabolisiert werden muss, um die gewünschte pharmakologische Wirkung zu erzeugen. Prodrugs einer Verbindung der Formel I werden durch Modifizieren einer oder mehrerer funktioneller Gruppen, die in der Verbindung der Formel I vorkommen, auf eine solche Weise hergestellt, dass die Modifikation(en) in vivo abgespalten werden können, um die Stammverbindung freizusetzen. Prodrugs schließen Verbindungen der Formel I ein, in denen eine Hydroxy-, Amino-, Sulfhydryl-, Carboxy- oder Carbonylgruppe in einer Verbindung der Formel I an eine andere Gruppe gebunden ist, die in vivo abgespalten werden kann, um wieder die freie Hydroxyl-, Amino-, Sulfhydryl-, Carboxy- beziehungsweise Carbonylgruppe zu erzeugen. Beispiele für Prodrugs schließen Ester (z. B. Acetate, Dialkylaminoacetate, Formiate, Phosphate, Sulfate und Benzoatderivate) und Carbamate von hydroxyfunktionellen Gruppen (z. B. N,N-Dimethylcarbonyl), Ester von carboxyfunktionellen Gruppen (z. B. Ethylester, Morpholinoethanolester), N-Acylderivate (z. B. N-Acetyl), N-Mannich-Basen, Schiff-Basen und Enaminone von aminofunktionellen Gruppen, Oxime, Acetale, Ketale und Enolester von Ketonen und aldehydfunktionelle Gruppen in Verbindungen der Formel I und dergleichen ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
  • Das Prodrug kann vor der Absorption, während der Absorption, nach der Absorption oder an einem spezifischen Ort metabolisiert werden. Obwohl der Metabolismus für viele Verbindungen vor allem in der Leber geschieht, sind fast alle anderen Gewebe und Organe, insbesondere die Lunge, fähig, unterschiedliche Grade von Metabolismus durchzuführen. Prodrugformen von Verbindungen können benutzt werden, um zum Beispiel die Bioverfügbarkeit zu verbessern, die Akzeptanz des Patienten durch Maskieren oder Verringern von unangenehmen Eigenschaften wie bitterem Geschmack oder gastrointestinaler Irritabilität zu verbessern, die Löslichkeit wie für die intravenöse Anwendung zu verändern, eine prolongierte oder verlängerte Freisetzung oder Abgabe bereitzustellen, die Bequemlichkeit der Formulierung zu verbessern oder eine ortsspezifische Abgabe der Verbindung bereitzustellen. Die Bezugnahme auf eine Verbindung hierin schließt die Prodrug-Formen einer Verbindung ein. Prodrugs werden in The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action von Richard B. Silvermann, Academic Press, San Diego, 1992, Kapitel 8: "Prodrugs and Drug Delivery Systems", S. 352–401; Design of Prodrugs, herausgegeben von H. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, hrsg. von E. B. Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977; und Drug Delivery Systems, hrsg. von R. L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980, beschrieben.
  • "Patient" bedeutet Säuger und Nichtsäuger. Säuger bedeutet jedes Mitglied der Säugerklasse einschließlich Menschen, nichtmenschliche Primaten wie Schimpansen und andere Menschenaffen- und Affenarten; landwirtschaftliche Tiere wie Rinder, Pferde, Schafe, Ziegen und Schweine; Haustiere wie Kaninchen, Hunde und Katzen; Labortiere einschließlich Nagetiere wie Ratten, Mäuse und Meerschweinchen; und dergleichen. Beispiele für Nichtsäuger schließen Vögel, Reptilien und dergleichen ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
  • "Therapeutisch wirksame Menge" bedeutet eine Menge einer Verbindung, die, wenn sie an einen Patienten zur Behandlung eines Erkrankungszustands verabreicht wird, ausreichend ist, um eine derartige Behandlung für den Erkrankungszustand zu bewirken. Die "therapeutisch wirksame Menge" wird in Abhängigkeit von der Verbindung und dem zu behandelnden Erkrankungszustand, der Schwere oder der zu behandelnden Erkrankung, dem Alter und der relativen Gesundheit des Patienten, dem Weg und der Form der Verabreichung, der Beurteilung des behandelnden Arztes oder Veterinärmediziners und anderen Faktoren variieren.
  • "Pharmakologische Wirkung" umfasst wie hierin verwendet in dem Patienten erzeugte Wirkungen, die den beabsichtigten Zweck einer Therapie erreichen. In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet eine pharmakologische Wirkung, dass den hauptsächlichen Indikationen des behandelten Patienten vorgebeugt wird, das sie gelindert oder vermindert werden. Zum Beispiel würde eine pharmakologische Wirkung darin bestehen, dass sie zur Vorbeugung, Linderung oder Verringerung der hauptsächlichen Indikationen des behandelten Patienten führt. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform bedeutet eine pharmakologische Wirkung, dass Störungen oder Symptomen der hauptsächlichen Indikationen des behandelten Patienten vorgebeugt wird, dass sie gelindert oder verringert werden. Zum Beispiel würde eine pharmakologische Wirkung darin bestehen, dass sie zu einer Vorbeugung oder Verringerung der hauptsächlichen Indikationen in einem behandelten Patienten führt.
  • "Erkrankungszustand" bedeutet jede Erkrankung, jeder Zustand, jedes Symptom oder jede Indikation.
  • "Behandeln" oder "Behandlung" eines Erkrankungszustands schließt ein:
    • (1) Dem Erkrankungszustand vorbeugen, d. h. verursachen, dass sich die klinischen Symptome des Erkrankungszustands im Patienten, der dem Erkrankungszustand ausgesetzt oder dafür prädisponiert ist, der jedoch noch keine Symptome dieses Erkrankungszustandes erfährt oder zeigt, nicht entwickeln.
    • (2) Hemmen des Erkrankungszustands, d. h. die Entwicklung des Erkrankungszustands oder seiner klinischen Symptome stoppen, oder
    • (3) Lindern des Erkrankungszustands, d. h. eine temporäre oder permanente Regression des Erkrankungszustands oder seiner klinischen Symptome verursachen.
  • "Antagonist" bedeutet ein Molekül wie eine Verbindung, ein Wirkstoff, ein Enzyminhibitor oder ein Hormon, dass die Wirkung eines anderen Moleküls oder Rezeptorortes verringert oder verhindert.
  • "Störungen des Harnapparats" oder "Uropathie", die mit "Symptomen des Harnapparats" austauschbar verwendet werden, bedeuten die pathologischen Veränderungen im Harnapparat. Die Symptome des Harnapparats schließen eine hyperaktive Blase (auch als Detrusorhyperaktivität bekannt), Auslassobstruktion, Auslassinsuffizienz, Beckenhypersensibilität, Inkontinenz, benigne Prostatahypertrophie oder -hyperplasie (BPH), Prostatitis, Detrusorhyperreflexie, Miktionsfrequenz, Nykturie, Harndrang, Beckenhypersensibilität, Dranginkontinenz, Urethritis, Prostatalgie, Zystitis, idiopathische Blasenhypersensibilität, sexuelle Funktionsstörung und dergleichen ein.
  • "Hyperaktive Blase" oder "Detrusorhyperaktivität" schließt die Veränderungen ein, die sich symptomatisch als Harndrang, Frequenz, verminderte Blasenkapazität, Inkontinenzepisoden und dergleichen manifestieren; Veränderungen, die sich urodynamisch als Veränderungen in der Blasenkapazität, Miktionsschwelle, instabilen Blasenkontraktionen, Sphinkterspastizität und dergleichen manifestieren; und Symptome, die sich gewöhnlich in Detrusorhyperreflexie (neurogene Blase), in Zuständen wie Auslassobstruktion, Auslassinsuffizienz, Beckenhypersensibilität oder in idiopathischen Zuständen wie Detrusorinstabilität und dergleichen manifestieren, ist jedoch nicht auf diese beschränkt.
  • "Auslassobstruktion" schließt benigne Prostatahypertrophie oder benigne Prostatahyperplasie (BPH), Urethrastrikturerkrankung, Tumore und dergleichen ein, ist jedoch nicht auf diese beschränkt. Sie manifestiert sich symptomatisch gewöhnlich als obstruktiv (niedrige Flussrate, Schwierigkeit beim Auslösen des Urinierens und dergleichen) oder irritativ (Drang, suprapubischer Schmerz und dergleichen).
  • "Auslassinsuffizienz" schließt urethrale Hypermobilität, angeborenen Sphinkterdefekt oder Mischinkontinenz ein, ist jedoch nicht auf diese beschränkt. Sie manifestiert sich symptomatisch gewöhnlich als Stressinkontinenz.
  • "Beckenhypersensibilität" schließt Beckenschmerz, interstitielle (Zell-)Zystitis, Prostatalgie, Prostatitis, Vulvadynie, Urethritis, Orchialgie und dergleichen ein, ist jedoch nicht auf diese beschränkt. Sie manifestiert sich symptomatisch gewöhnlich als Schmerz, Entzündung oder Unbehagen bezogen auf die Beckenregion und schließt gewöhnlich die Symptome einer hyperaktiven Blase ein.
  • "Sexuelle Funktionsstörung" bedeutet die Unfähigkeit, eine normale sexuelle Reaktion sowohl bei Männern als auch bei Frauen zu erreichen und schließt männliche erektile Funktionsstörung (MED) und weibliche sexuelle Funktionsstörung (FSD) ein.
  • "Erkrankungszustände, die mit dem Zentralnervensystem (ZNS) verbunden sind" oder "ZNS-Erkrankungszustände" bedeuten neurologische und/oder psychiatrische Veränderungen im ZNS, z. B. Hirn und Rückenmark, die sich in einer Vielzahl von Symptomen manifestieren. Beispiele von ZNS-Erkrankungszuständen schließen Migränekopfschmerz, zerebrovaskulären Defekt, Psychosen einschließlich Paranoia, Schizophrenie, Aufmerksamkeitsmangel und Autismus; obsessive/kompulsive Störungen einschließlich Anorexie und Bulimie; posttraumatische Belastungsreaktion, Schlafstörungen, konvulsive Störungen einschließlich Epilepsie und Entzug von suchterzeugenden Stoffen; kognitive Erkrankungen einschließlich Parkinson-Syndrom und Demenz; und Angst-/Depressions-Störungen wie Erwartungsneurose (z. B. vor einer Operation, Zahnbehandlung und dergleichen) Depression, Manie, jahreszeitabhängige affektive Störung (SAD) und Konvulsion und Angst verursacht durch den Entzug von suchterzeugenden Stoffen wie Opiaten, Benzodiazepinen, Nikotin, Alkohol, Kokain und anderen missbräuchlich verwendeten Stoffen; und nicht richtige Thermoregulation ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
  • In der Anmeldung werden durchweg die folgenden Abkürzungen mit den folgenden Bedeutungen verwendet:
    • BPH
    Benigne Prostatahypertrophie oder benigne Prostatahyperplasie
    ZNS
    Zentralnervensystem
    DMF
    N,N-Dimethylformamid
    DMSO
    Dimethylsulfoxid
    EtOAc
    Ethylacetat
    Hal
    Halogen oder Halogenid
    L
    Abgangsgruppe
    P
    Schutzgruppe
    THF
    Tetrahydrofuran
  • Nomenklatur: Die Benennung und Nummerierung der Verbindungen dieser Erfindung wird nachstehend veranschaulicht:
  • Figure 00200001
  • Im Allgemeinen basiert die in dieser Anmeldung verwendete Nomenklatur auf AUTONOMTM V. 4.0, einem computergestützten System des Beilstein Instituts zu Erzeugung der systematischen IUPAC Nomenklatur.
  • Zum Beispiel wird eine Verbindung der Formel I, wobei R Methyl ist, R1, R3 und R4 Wasserstoff sind, R2 4-Methylpiperazin-1-yl ist, X-Y -C=C- ist, Z = -C(O) und A eine kondensierte Pyrimidingruppe ist, 6,7-Dimethoxy-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl]-3H-chinazolin-4-on genannt.
  • Ähnlich wird eine Verbindung der Formel I, wobei R Methyl ist, R1, R3 und R4 Wasserstoff sind, R2 Phenyl ist, X-Y -C=C- ist, Z = -C(O) und A ein kondensierter Imidazolring ist, 6,7-Dimethoxy-2-(1-phenyl-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-3H-chinazolin-4-on genannt.
  • Ähnlich wird eine Verbindung der Formel I, wobei R Methyl ist, R1, R3 und R4 Wasserstoff sind, R2 Phenyl ist, X-Y -N-C- ist, Z = -C(O) und A ein kondensierter Imidazolring ist, 6,7-Dimethoxy-2-(3-phenyl-5,6-dihydro-8H-imidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-3H-chinazolin-4-on genannt.
  • Ähnlich wird eine Verbindung der Formel I, wobei R Methyl ist, R1 und R4 Wasserstoff sind, R2 und R3 einen Phenylring bilden, X-Y -C=C- ist, Z = -C(O) und A ein kondensierter Pyrrolring ist, 6,7-Dimethoxy-2-(1,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on genannt.
  • Ähnlich wird eine Verbindung der Formel I, wobei R Methyl ist, R1, R3 und R4 Wasserstoff sind, R2 Morpholin-4-yl ist, X-Y -C=C- ist, Z = -S(O)2 und A ein kondensierter Pyrimidinring ist, 6,7-Dimethoxy-3-(4-morpholin-4-yl-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4d]pyrimidin-7-yl)-2H-benzo[1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid genannt.
  • Viele der Verbindungen der Formel I kommen in verschiedenen tautomeren Formen vor, und es sollte deshalb selbstverständlich sein, dass verschiedene Nummerierungsschemata bei der Benennung der Verbindungen der Formel I verwendet werden können.
  • Von den erfindungsgemäßen Verbindungen sind bestimmte Verbindungen der Formel I oder einzelne Isomere, racemische oder nicht-racemische Isomerengemische oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon bevorzugt:
    R ist unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen Niederalkyl, bevorzugt Methyl.
    R1 ist unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen bevorzugt Wasserstoff oder Alkyl und stärker bevorzugt Wasserstoff.
    R2 ist unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen bevorzugt Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Cyano, Cyanoalkyl, -(CH2)nNR'R'', -C(NH)-NR'R'', -N-C(NR')-R'', -N=CR'-NR'R'' oder -SO2NR'R''; und stärker bevorzugt -(CH2)nNR'R'' oder -SO2NR'R'', wobei R' und R'' unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen Wasserstoff, Niederalkyl, substituiertes Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl sind und R' und R'' zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus N, O oder S, enthält, oder R2 ist -NR'R'', wobei R' und R'' zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, auch einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls ein zusätzliches Ringheteroatom, ausgewählt aus N, O oder S, enthält. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R2 ausgewählt aus den Gruppen -C(NH)-NR'R'', -N-C(NR')-R'' und -N=CR'-NR'R''.
    R2 und R3 sind zusammen genommen bevorzugt ein Aryl- oder Heteroarylrest und stärker bevorzugt ein Arylrest oder stärker bevorzugt eine Benzolgruppe.
    R3 ist bevorzugt Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen, stärker bevorzugt Wasserstoff.
    R4 ist bevorzugt Wasserstoff.
    X ist bevorzugt Kohlenstoff oder Stickstoff, stärker bevorzugt Kohlenstoff.
    X-Y sind zusammen betrachtet bevorzugt zwei benachbarte Atome eines kondensierten aromatischen Rings von fünf bis sechs Atomen pro Ring, der ein oder zwei Heteroatome pro Ring einschließt, ausgewählt aus N, O oder S (Ring A); stärker bevorzugt sind X-Y zusammen betrachtet zwei benachbarte Atome eines Benzol-, Pyrimidin-, Imidazol-, Pyridin- oder eines Pyrrolrings und noch stärker bevorzugt eines Benzol- oder eines Pyrimidinrings.
    Z ist -C(O)- oder -S(O)2-, bevorzugt -C(O)-.
  • In die Familie der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen eingeschlossen, wobei:
    X Kohlenstoff oder Stickstoff ist,
    Y Kohlenstoff ist,
    und X-Y zusammen betrachtet zwei benachbarte Atome des Rings A sind, wobei der Ring ein kondensierter aromatischer Ring von fünf bis sechs Atomen pro Ring ist, der gegebenenfalls ein bis zwei Heteroatome pro Ring, ausgewählt aus N, O oder S, enthält;
    Z -C(O) oder S(O)2 ist;
    R Niederalkyl ist;
    R1 Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl, Arylalkyl oder Arylaminocarbonyl ist, wobei der Arylrest substituiert sein kann mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl, Halogen, Cyano und Niederalkoxy;
    R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Cyano, -NR'R'', -SO2NR'R'', -NSO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R'' oder -NC(O)R' sind; mit der Maßgabe, dass, falls A ein Benzolring ist, mindestens einer der Reste R2, R3 oder R4 nicht Wasserstoff ist; oder
    R2 und R3, falls benachbart, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, auch einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden können, der gegebenenfalls ein oder zwei Ringheteroatome, ausgewählt aus N, S oder O, enthält, und der mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl, Halogen, Cyano, Alkylthio und Niederalkoxy, substituiert sein kann;
    R' und R'' unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen Wasserstoff, Niederalkyl, substituiertes Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl sind, und R' und R'' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls ein zusätzliches Ringheteroatom, ausgewählt aus N, O oder S, enthält;
    oder einzelne Stereoisomere, racemische oder nicht-racemische Stereoisomerengemische, oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform schließt Verbindungen ein, wobei X Kohlenstoff ist, und eine andere bevorzugte Ausführungsform schließt Verbindungen ein, wobei X Stickstoff ist.
  • Eine andere bevorzugte Ausführungsform schließt Verbindungen ein, wobei R1 Wasserstoff ist.
  • Eine bevorzugte Untergruppe innerhalb dieser Kategorie schließt die Verbindungen ein, wobei X Kohlenstoff ist und A ein kondensierter Arylrest, und eine stärker bevorzugte Untergruppe schließt die Verbindungen ein, wobei A eine kondensierte Benzolgruppe ist. Insbesonders bevorzugt innerhalb dieser Untergruppe sind solche Verbindungen, wobei R2 -(CH2)nNR'R'' oder -SO2NR'R'' ist, und wobei R' und R'' unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen Wasserstoff, Niederalkyl, substituiertes Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl sind oder R' und R'' zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, auch einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls ein zusätzliches Ringheteroatom, ausgewählt aus N, O oder S, enthält.
  • Die Folgenden sind Beispiele für derartige Verbindungen:
    6,7-Dimethoxy-2-(4-morpholin-4-yl-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl)-3H-chinazolin-4-on;
    6,7-Dimethoxy-2-(5-pyrrolidin-1-yl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on;
    2-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonsäure(2-pyridin-2-ylethyl)-amid;
    6,7-Dimethoxy-2-[5-(morpholin-4-sulfonyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-3H-chinazolin-4-on;
    6,7-Dimethoxy-2-(5-morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on; und
    6,7-Dimethoxy-2-(5-piperidin-1-ylmethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on.
  • Eine andere bevorzugte Untergruppe schließt solche Verbindungen ein, wobei R1 Wasserstoff ist, X Kohlenstoff ist, A ein kondensierter Benzolring ist und R2 ausgewählt ist aus Heterocyclyl, -C(NH)-NR'R'', -N-C(NR')-R'', -N=CR'-NR'R'' oder -C(O)-NR'R'', und wobei R' und R'' unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen Wasserstoff, Niederalkyl, substituiertes Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl und Heteroarylalkyl sind oder R' und R'' zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, auch einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls ein zusätzliches Ringheteroatom, ausgewählt aus N, O oder S, enthält.
  • Beispiele für derartige Verbindungen sind die folgenden:
    6,7-Dimethoxy-2-[5-(1-morpholin-4-ylmethanoyl)-3,4-dihydro-3H-isochinolin-2-yl]-3H-chinazolin-4-on;
    N-[2-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl]-cyclopentancarboxamidin;
    N-[2-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl]-cyclobutancarboxamidin;
    N-[2-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl]-butyramidin;
    N-[2-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl]-N,N-dimethylformamidin;
    2-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on;
    6,7-Dimethoxy-2-[5-(1-methyl-4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-ylamino)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-3H-chinazolin-4-on; und
    2-[5-(4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-ylamino)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on.
  • Ebenfalls bevorzugt ist eine Untergruppe der Verbindungen, wobei R1 Wasserstoff ist, X Kohlenstoff ist, A ein kondensierter Benzolring ist und R2 Aryl oder Heteroaryl ist, wobei der Arylrest oder der Heteroarylrest mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus Niederalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Cyano, Niederalkoxy und Alkylthio substituiert sein kann.
  • Die Folgenden sind Beispiele für derartige Verbindungen:
    6,7-Dimethoxy-2-[5-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-3H-chinazolin-4-on;
    6,7-Dimethoxy-2-[7-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-3H-chinazolin-4-on;
    6,7-Dimethoxy-2-(5-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on;
    6,7-Dimethoxy-2-(5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on;
    6,7-Dimethoxy-2-(5-pyrimidin-5-yl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on;
    6,7-Dimethoxy-2-[5-(1H-pyrrol-2-yl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl-3H-chinazolin-4-on; oder
    2-[5-(1H-Imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on.
  • Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen, wobei R1 Wasserstoff ist, X Kohlenstoff ist, A ein kondensierter Benzolring ist und R2 Alkoxy, Alkoxyalkyl, Cyano oder Cyanoalkyl ist.
    2-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-carbonitril;
    3-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6,7-dimethoxy-2H-benzo[1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid; und
    [2-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl]-acetonitril sind Beispiele für derartige Verbindungen.
  • Eine andere bevorzugte Untergruppe schließt Verbindungen ein, wobei R1 Wasserstoff ist, X Kohlenstoff ist und A ein kondensierter Heteroarylring ist, und eine stärker bevorzugte Untergruppe innerhalb dieser Kategorie schließt Verbindungen ein, wobei R1 Wasserstoff ist, X Kohlenstoff ist und A ein kondensierter Pyrimidinring ist. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, wobei R1 Wasserstoff ist, X Kohlenstoff ist, A ein kondensierter Pyrimidinring ist und R2 -(CH2)nNR'R'' oder -SO2NR'R'' ist, und wobei R' und R'' unabhängig bei jedem Auftreten Wasserstoff, Niederalkyl, substituiertes Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl sind oder R' und R'' zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, auch einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls ein zusätzliches Ringheteroatom, ausgewählt aus N, O oder S, enthält.
  • Die folgenden Verbindungen sind Beispiele für derartige Verbindungen:
    2-(4-Benzylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl)-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on;
    6,7-Dimethoxy-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl]-3H-chinazolin-4-on;
    6,7-Dimethoxy-2-{4-[(2-methoxyethyl)-methylamino]-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl}-3H-chinazolin-4-on;
    6,7-Dimethoxy-2-(4-piperidin-1-yl-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl)-3H-chinazolin-4-on;
    2-(Cyclohexylamino-5,6-dihydro-8H-imidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-6,7-dimethoxy-2H-benzo[1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid; und
    6,7-Dimethoxy-3-(4-morpholin-4-yl-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4d]pyrimidin-7-yl)-2H-benzo[1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid.
  • Eine andere bevorzugte Ausführungsform schließt Verbindungen ein, wobei R1 Wasserstoff ist, X Kohlenstoff ist und A ein kondensierter Pyrrolring ist. Eine bevorzugte Untergruppe innerhalb dieser Kategorie schließt Verbindungen ein, wobei R2 und R3 zusammen genommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, auch einen kondensierten Benzolring bilden können, der gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Cyano, Alkylthio oder Niederalkoxy, substituiert ist.
    6,7-Dimethoxy-2-(1,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on;
    6,7-Dimethoxy-2-(6-methoxy-1,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on; und
    6,7-Dimethoxy-2-(7-methylsulfanyl-1,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on sind Beispiele für derartige Verbindungen.
  • Weiter bevorzugte Verbindungen sind solche, wobei R1 Wasserstoff ist, X Kohlenstoff ist und A ein kondensierter Pyridinring ist. 2-(3,4-Dihydro-1H-2,7,10-triazaanthracen-2-yl)-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on ist ein Beispiel für eine derartige Verbindung.
  • Eine andere bevorzugte Ausführungsform schließt Verbindungen ein, wobei R1 Wasserstoff ist, X Kohlenstoff ist und A ein kondensierter Imidazolring ist.
  • Beispiele für derartige Verbindungen sind die folgenden:
    6,7-Dimethoxy-2-(1-phenyl-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-3H-chinazolin-4-on;
    2-[1-(4-Chlorphenyl)-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on;
    6,7-Dimethoxy-2-(1-naphthalin-2-yl-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-3H-chinazolin-4-on;
    6,7-Dimethoxy-2-[1-(4-methoxyphenyl)-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-3H-chinazolin-4-on;
    2-[1-(3-Chlorphenyl)-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on; und
    6,7-Dimethoxy-2-(1-m-tolyl-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-3H-chinazolin-4-on.
  • Noch eine andere bevorzugte Ausführungsform schließt Verbindungen ein, wobei R1 Wasserstoff ist, X Stickstoff ist und A ein kondensierter Imidazolring ist.
  • Die folgenden Verbindungen sind Beispiele für derartige Verbindungen:
    6,7-Dimethoxy-2-(3-phenyl-5,6-dihydro-8H-imidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-1H-chinazolin-4-on; und
    2-(3-Cyclohexyl-5,6-dihydro-8H-imidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on.
  • Eine andere bevorzugte Ausführungsform schließt eine Gruppe von Verbindungen ein, wobei R1 Wasserstoff ist und R2 -(CH2)nNR'R'' oder -SO2NR'R'' ist, wobei R' und R'' unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen Wasserstoff, Niederalkyl, substituiertes Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl sind und R' und R'' zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, auch einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls ein zusätzliches Ringheteroatom, ausgewählt aus N, O oder S, enthält. Eine bevorzugte Untergruppe innerhalb dieser Kategorie schließt Verbindungen ein, wobei X Kohlenstoff ist und A ein kondensierter Benzolring ist; und innerhalb dieser Kategorie schließt eine Untergruppe Verbindungen ein, wobei Z -C(O)- ist, und eine andere Untergruppe schließt Verbindungen ein, wobei Z -S(O)2- ist.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R2 ausgewählt aus den Gruppen -C(NH)-NR'R'', -N-C(NR')-R'' und -N=CR'-NR'R'', und wobei R' und R'' unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen Wasserstoff, Niederalkyl, substituiertes Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl sind oder R' und R'' zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, auch einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls ein zusätzliches Ringheteroatom, ausgewählt aus N, O oder S, enthält.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung sind solche, wobei Z -C(O)- ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen ein, wobei die Salze aus Salzsäure oder aus Methansulfonsäure gebildet werden.
  • Beispielhafte besonders bevorzugte Verbindungen oder einzelne Isomere oder racemische oder nicht-racemische Isomerengemische oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon schließen ein:
    6,7-Dimethoxy-2-[5-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-3H-chinazolin-4-on;
    6,7-Dimethoxy-2-[7-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-3H-chinazolin-4-on;
    6,7-Dimethoxy-2-(4-morpholin-4-yl-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl)-3H-chinazolin-4-on;
    6,7-Dimethoxy-2-(5-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on;
    2-(4-Benzylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl)-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on;
    6,7-Dimethoxy-2-(5-pyrrolidin-1-yl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on;
    6,7-Dimethoxy-2-(5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on;
    6,7-Dimethoxy-2-(5-pyrimidin-5-yl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on;
    2-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonsäure-(2-(pyridin-2-yl-ethyl)-amid;
    2-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-carbonitril;
    6,7-Dimethoxy-2-[5-(1H-pyrrol-2-yl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-3H-chinazolin-4-on;
    2-[5-(1H-Imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on;
    6,7-Dimethoxy-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl]-3H-chinazolin-4-on;
    6,7-Dimethoxy-2-{4-[(2-methoxyethyl)methylamino]-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl}-3H-chinazolin-4-on;
    6,7-Dimethoxy-2-[5-(morpholin-4-sulfonyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-3H-chinazolin-4-on;
    6,7-Dimethoxy-2-(4-piperidin-1-yl-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl)-3H-chinazolin-4-on;
    6,7-Dimethoxy-2-[5-(1-morpholin-4-ylmethanoyl)-3,4-dihydro-3H-isochinolin-2-yl]-3H-chinazolin-4-on;
    6,7-Dimethoxy-2-(1-phenyl-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-3H-chinazolin-4-on
    2-[1-(4-Chlorphenyl)-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on;
    6,7-Dimethoxy-2-(1-naphthalin-2-yl-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-3H-chinazolin-4-on;
    6,7-Dimethoxy-2-[1-(4-methoxyphenyl)-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-3H-chinazolin-4-on;
    2-[1-(3-Chlorphenyl)-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on;
    6,7-Dimethoxy-2-(1-m-tolyl-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-3H-chinazolin-4-on;
    6,7-Dimethoxy-2-(3-phenyl-5,6-dihydro-8H-imidazo[1,5-a]-pyrazin-7-yl)-1H-chinazolin-4-on;
    2-(3-Cyclohexyl-5,6-dihydro-8H-imidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on;
    6,7-Dimethoxy-2-(1,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on;
    6,7-Dimethoxy-2-(6-methoxy-1,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on;
    6,7-Dimethoxy-2-(7-methylsulfanyl-1,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on;
    2-(3,4-Dihydro-1H-2,7,10-triazaanthracen-2-yl)-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on;
    3-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6,7-dimethoxy-2H-benzo[1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid;
    2-(Cyclohexylamino-5,6-dihydro-8H-imidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-6,7-dimethoxy-2H-benzo[1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid;
    6,7-Dimethoxy-3-(4-morpholin-4-yl-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4d]pyrimidin-7-yl)-2H-benzo[1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid;
    N-[2-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-5-yl]-cyclopentancarboxamidin;
    6,7-Dimethoxy-2-(5-morpholin-4-ylmethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on;
    6,7-Dimethoxy-2-(5-piperidin-1-ylmethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on;
    2-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on;
    N-[2-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl]-cyclobutancarboxamidin;
    N-[2-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl]-butyramidin;
    N-[2-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl]-N,N-dimethylformamidin;
    6,7-Dimethoxy-2-[5-(1-methyl-4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-ylamino)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-3H-chinazolin-4-on; und
    2-[5-(4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-ylamino)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch die in den illustrativen Synthesereaktionsschemata dargestellten Verfahren, die nachstehend gezeigt und beschriebenen werden, hergestellt werden.
  • Die Ausgangsmaterialien und Reganzien, die bei der Herstellung dieser Verbindungen verwendet werden, sind im Allgemeinen entweder von handelsüblichen Lieferanten wie Aldrich Chemical Co. erhältlich oder werden durch Verfahren hergestellt, die dem Fachmann bekannt sind, nach Verfahren, die in Literaturstellen wie Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Bände 1–15, Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Bände 1–5 und Supplemente; und Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Bände 1–40 bekannt gemacht sind. Die folgenden Synthesereaktionsschemata, durch welche die erfindungsgemäßen Verbindungen synthetisiert werden können, sind für einige Verfahren rein illustrativ und es können verschiedene Modifikationen an diesen Sythesereaktionsschemata vorgenommen und von einem Fachmann empfohlen werden, wobei er sich auf die Offenbarung, die in dieser Anmeldung enthalten ist, bezieht.
  • Die Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte der Synthesereaktionsschemata können falls gewünscht isoliert und gereinigt werden unter Verwendung üblicher Techniken einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Filtration, Destillation, Kristallisation, Chromatographie und dergleichen. Derartige Materialien können unter Verwendung üblicher Mittel, einschließlich physikalischer Konstanten und Spektraldaten, gekennzeichnet werden.
  • Wenn nicht gegenteilig spezifiziert, finden die hierin beschriebenen Umsetzungen bei Atmosphärendruck in einem Temperaturbereich von etwa –78°C bis etwa 150°C, stärker bevorzugt von etwa 0°C bis auf Rückflusstemperatur, und am meisten bevorzugt und bequemerweise etwa bei Raum-(oder Umgebungs-)temperatur, z. B. etwa 20°C, statt.
  • Die Schemata 1 bis 10 beschreiben die Verfahren, um die Verbindungen der Formel I zu erzeugen.
  • Schema 1
  • Schema 1 beschreibt ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I, wobei X und Y C sind, A ein kondensierter Benzolring ist, Z -S(O)2- oder -C(O)- ist, und R, R1, R2, R3, R4 die vorstehende Bedeutung haben.
  • Figure 00320001
  • Eine Verbindung der Formel 1, wobei L eine Abgangsgruppe wie Halogen, bevorzugt Chlor, ist, kann gemäß Cronin et al., J. Med. Chem., 1968, 11, 136–138 hergestellt werden. Das Umsetzen des freien Amins der Formel 2 mit einer Verbindung der Formel 1, wobei L eine Abgangsgruppe wie Halogen, bevorzugt Chlor, ist, in einem inerten Lösungsmittel wie einem Niederalkanol, Methoxyethanol, DMSO oder DMF, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Triethylamin, Tributylamin und dergleichen, jedoch nicht auf diese beschränkt, kann die Verbindung der Formel I ergeben.
  • Schema 2
  • Schema 2 beschreibt ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel Ia, wobei A ein kondensierter Pyrimidinring ist, X und Y C sind, R2 -NR'R'' ist und R, R1, R3, R', R'' ebenso wie Z die vorstehende Bedeutung haben.
  • Figure 00330001
  • Eine Verbindung der Formel 3, hergestellt gemäß Ozdowska et al., Rocz. Chem. 1976, 50(10), 1771–5, kann mit Phosphoroxychlorid halogeniert werden, um das Chlorderivat 4 zu ergeben, das mit einem passenden Amin in einem inerten Lösungsmittel wie einem Alkanol, Methoxyethanol, DMSO oder DMF umgesetzt werden kann, um das substituierte 5,6,7,8-Tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin 5 zu ergeben. Die Benzylgruppe der Verbindung 5 kann durch dem Fachmann bekannte Verfahren entfernt werden, um die freie Base 6 zu ergeben. Eine detaillierte Beschreibung der Techniken, die auf Schutzgruppen und ihre Entfernung anwendbar sind, kann in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, New York, 1991, gefunden werden. Zum Beispiel kann ein Verfahren zur Debenzylierung mit einem geeigneten Katalysator (z. B. 10% Palladium auf Kohle (Pd/C) in Gegenwart von Ammoniumformiat in einem geeigneten Lösungsmittel, typischerweise einem Alkohol, bevorzugt Methanol/Ethanol, bei etwa 20°C bis etwa 100°C und stärker bevorzugt bei Rückflusstemperatur durchgeführt werden. Die Verbindungen der Formel Ia können durch Umsetzen des freien Amins 6 mit einem bestimmten Chinazolonderivat der Formel 1, wobei L eine Abgangsgruppe, bevorzugt eine Halogengruppe und noch stärker bevorzugt eine Chlorgruppe ist, in einem inerten Lösungsmittel wie einem Alkanol, bevorzugt n-Butanol oder Methoxyethanol, durch dem Fachmann bekannte Verfahren erhalten werden.
  • Schema 3
  • Schema 3 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ib, wobei A ein kondensierter Imidazolring ist, X N ist, Y C ist und R, R1, R2, R3 und Z die vorstehende Bedeutung haben.
  • Figure 00340001
  • Die Verbindung 8, hergestellt gemäß Abushanab et al., J. Heterocycl. Chem. 1975, 12, 211, kann in Gegenwart eines Katalysators, bevorzugt Adams Katalysator (Platin(IV)oxid) hydriert werden, um die Verbindung 9 zu ergeben. Geeignete Lösungsmittel sind Alkanole, bevorzugt Ethanol. Die Verbindungen der Formel Ib werden wie in den vorstehenden Schemata beschrieben durch Umsetzung des freien Amins 9 mit einem bestimmten Chinazolonderivat der Formel 1, wobei L eine Abgangsgruppe, bevorzugt eine Halogengruppe und noch stärker bevorzugt eine Chlorgruppe ist, erhalten.
  • Schema 4
  • Schema 4 beschreibt ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel Ic, wobei A ein kondensierter Benzolring ist, X und Y C sind, R2 -SO2NR'R'' ist und R, R1, R3, R4, R', R'' und Z die vorstehende Bedeutung haben.
  • Figure 00350001
  • Die Verbindung 10, hergestellt gemäß Morikawa et al., Chem. Pharm. Bull., 1992, 40' 770–773, kann in Gegenwart eines Katalysators, bevorzugt Platinoxid, hydriert werden, um die Verbindung 11 zu ergeben. Geeignete Lösungsmittel sind Alkanole, bevorzugt Methanol. Die Verbindungen der Formel Ic werden durch Umsetzung des freien Aminis 11 mit einem bestimmten Chinazolonderivat der Formel 1, wobei L eine Abgangsgruppe, bevorzugt eine Halogengruppe und noch stärker bevorzugt eine Chlorgruppe ist, wie in den vorstehenden Schemata beschrieben erhalten.
  • Schema 5
  • Schema 5 beschreibt ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel Id, wobei A ein kondensierter Imidazolring ist, X und Y C sind, R2 Benzyl ist und R und Z die vorstehende Bedeutung haben.
  • Figure 00350002
  • Das Schützen der Aminogruppen des Histamins 12 mit Di-tert-butyldicarbonat unter dem Fachmann bekannten Bedingungen kann die Verbindung der Formel 13 ergeben. Die Bildung des Amins der allgemeinen Formel 14 kann bewirkt werden, wenn das geschützte Histamin der Formel 13 mit einer Lösung aus Benzylalkohol und einer Base wie Diisopropylethylamin, zu der eine Lösung aus Trifluormethansulfonsäureanhydrid in einem wasserfreien halogenierten Lösungsmittel wie Dichlormethan zugegeben worden ist, behandelt wird. Die Abspaltung der Schutzgruppe von 14 in Gegenwart einer Säure, bevorzugt Trifluoressigsäure, in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, gefolgt von der Mannich-Cyclisierung, bevorzugt mit Formaldehyd in Gegenwart einer wässrigen Säure wie Salzsäure, stellt die Amine der allgemeinen Formel 15 bereit.
  • Die Verbindungen der Formel Id können durch Umsetzung des freien Amins 15 mit einem bestimmten Chinazolonderivat der Formel 1, wobei L eine Abgangsgruppe ist, bevorzugt eine Halogengruppe und noch stärker bevorzugt eine Chlorgruppe, wie in den vorstehenden Schemata beschrieben, erhalten werden.
  • Schema 6
  • Schema 6 beschreibt ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel Ie, wobei A ein kondensierter Imidazolring ist, X und Y C sind, R2 Phenyl ist und R, R1 und Z die vorstehende Bedeutung haben.
  • Figure 00360001
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel 16, hergestellt wie in Tetrahedron 1995, 51, 13447–13454, kann mit einem Phenylisothiocyanat der allgemeinen Formel R2SCN in einem inerten Lösungsmittel wie Chloroform oder DMF, bevorzugt Chloroform, behandelt werden, gefolgt von einer säurekatalysierten Cyclisierung mit einer verdünnten Säure wie Salzsäure, zu dem Imidazolethion, das durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren wie durch Oxidation mit Wasserstoffperoxid oder durch Reduktion mit Raney Nickel desulfurisiert wird, um eine Verbindung der Formel 17 zu ergeben. Die Abspaltung der Schutzgruppe von der Aminogruppe unter auf dem Fachgebiet bekannten Bedingungen wie durch katalytische Hydrierung, d. h. 10% Palladium auf Kohle (10% Pd/C), Palladiumhydroxid, Palladiumacetat etc. in Gegenwart von Ammoniumformiat und in einem geeigneten Lösungsmittel, typischerweise einem Alkohol (z. B. Ethanol, Methanol, Isopropanol, jedes geeignete Gemisch aus Alkoholen etc.), bevorzugt in Gegenwart von Pd/C, kann die Amine der allgemeinen Formel 18 ergeben.
  • Eine Verbindung der Formel Ie kann durch Umsetzung des freien Amins 18 mit einem bestimmten Chinazolonderivat der Formel 1, wobei L eine Abgangsgruppe ist, bevorzugt eine Halogengruppe und stärker bevorzugt eine Chlorgruppe, wie in den vorstehenden Schemata beschrieben, durchgeführt werden.
  • Schema 7
  • Schema 7 beschreibt ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel If, wobei A ein kondensierter Benzolring ist, X und Y C sind, R2 -CH2NR'R'' ist und R, R', R1, R3, R4, R', R'' und Z die vorstehende Bedeutung haben.
  • Figure 00380001
  • Eine Aminoverbindung der Formel 19, wobei L eine Abgangsgruppe ist wie zum Beispiel ein Halogenid oder ein Triflat, wird mit einer Schutzgruppe wie Benzyl, tert-Butoxycarbonyl (BOC), Carbamat, Carbobenzyloxy (CBZ) unter auf dem Fachgebiet bekannten Bedingungen geschützt. Die Formylierung mit N',N'-dibsubstituiertem Formylamid wie N-Formylmorpholin in Gegenwart von Butyllithium kann ein Aldehyd der allgemeinen Formel 20 ergeben. Die Reduktion des Aldehyds mit einem Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, gefolgt von der Abspaltung der Schutzgruppe durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren wie Ammoniumformiat und Palladium auf Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol im Fall von Benzyl kann den Alkohol der allgemeinen Formel 21 ergeben. Das Umsetzen des freien Amins der Formel 21 mit einer Verbindung der Formel 1, wobei L eine Abgangsgruppe wie ein Halogen ist, in einem inerten Lösungsmittel kann eine Verbindung der Formel 22 ergeben. Die Hydroxygruppe kann in eine Abgangsgruppe wie ein Halogenid mit Halogensäuren wie Bromwasserstoffsäure oder mit anorganischen Säurehalogeniden wie zum Beispiel SOCl2, POBr3 oder POCl3 umgewandelt werden, um die Verbindung 23 zu ergeben, die einer weiteren Aminierung mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR'R'' unterzogen wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel If zu ergeben, wobei R2 -CH2NR'R'' ist und R' und R'' die in der Beschreibung definierte Bedeutung aufweisen.
  • Schema 8
  • Schema 8 beschreibt ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel Ig, wobei A ein kondensierter Benzolring ist, X und Y C sind, R2 -N=CR'-NR'R'' ist und R, R1, R3, R4, R', R'' und Z die vorstehende Bedeutung haben.
  • Figure 00390001
  • Eine Verbindung der Formel Ig, wobei R2 -N=CR'-NR'R'' ist, kann durch Umsetzen der Verbindung 110 mit einem disubstituierten Amid und Phosphoroxychlorid hergestellt werden. Die Verbindung 110 kann aus der Verbindung der allgemeinen Formel 24 (hergestellt wie in WO 95/13274 beschrieben) mit dem Chinazolinderivat der Formel 1 wie in Schema 1 beschrieben hergestellt werden.
  • Schema 9
  • Schema 9 beschreibt ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel Ih, wobei A ein kondensierter Benzolring ist, X und Y C sind, R2 -C(NH)-NR'R'' ist und R, R1, R3, R4, R1, R'' und Z die vorstehende Bedeutung haben.
  • Figure 00400001
  • Nach dem Schützen der Aminogruppe der Verbindung der Formel 25 wie hierin beschrieben, wobei Hal ein Halogen ist, bevorzugt Brom oder Chlor, nach Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, um die Verbindung der Formel 26 zu ergeben, kann die Halogengruppe mit einer Carbonitrilgruppe einer Verbindung der Formel NC-NR'R'' in Gegenwart von Butyllithium umgesetzt werden, um ein Iminoamin der allgemeinen Formel 27 zu ergeben. Die Entfernung der Aminoschutzgruppe wie hierin beschrieben, zum Beispiel mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, wenn die Schutzgruppe BOC ist, und Kuppeln mit dem Chinazolinderivat der Formel 1 kann eine Verbindung der allgemeinen Formel Ih ergeben, wobei R2 -C(NH)-NR'R'' ist.
  • Beispielhafte Zubereitungen einer Verbindung der Formel I werden in den Beispielen 1 bis 12 gegeben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten. Alpha-1-Adrenozeptoren vermitteln den kontraktilen Zustand des Gewebes der glatten Muskulatur und kommen in Prostata, Blasenhals und Harnröhre des Menschen vor. Die Alpha-1-Adrenozeptorstimulation erzeugt auch die Kontraktion des glatten Muskels der Harnröhre und des Blasenhalses, was zu einem erhöhten Widerstand beim Harnabfluss führt. Deshalb können Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten nützlich bei der Vorbeugung und Behandlung von Störungen oder Symptomen sein, die mit Uropathien verbunden sind, wie bei der Verringerung oder Linderung von Störungen des Harnapparats, zum Beispiel hyperaktiver Blase, Harnfrequenz, Nykturie, Harndrang, Detrusorhyperreflexie, Auslassobstruktion, BPH, Prostatitis, Harninkontinenz, Urethritis, idiopathischer Blasenhypersensibilität, sexueller Funktionsstörung und dergleichen.
  • Es wurde in zahlreichen klinischen Studien gezeigt, dass Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten in der Linderung der Symptome, die mit benigner Prostatahypertrophie (BPH) verbunden sind, wirksam sind. Arzneistoffe wie Prazosin, Indoramin, Doxazosin und die neuere Verbindung Tamsulosin sind gegen BPH in allgemeiner klinischer Anwendung und sind wirksam bei der Verringerung sowohl "obstruktiver" Symptome (z. B. niedrige Flussrate) als auch "irritativer" Symptome (z. B. Harndrang und Harnfrequenz, Nykturie). Jedoch sind diese Verbindungen alle nicht subtypusselektiv und weisen das Potential auf, ernsthafte Nebenwirkungen zu verursachen, insbesondere kardiovaskuläre Wirkungen wie orthostatische Hypotonie und Wirkungen auf das ZNS einschließlich Asthenie (Müdigkeit). Diese Wirkungen können die Dosierung und infolgedessen die klinische Wirksamkeit bei der Verringerung der Symptome, die mit BPH verbunden sind, einschränken.
  • Die pharmakologischen Studien, die in der Unterteilung der Alpha-1-Adrenozeptoren in Alpha-1A-, Alpha-1B- und Alpha-1D-Adrenozeptoren resultierten, haben zu der Idee geführt, dass die Entwicklung von subtypusselektiven Antagonisten eine verbesserte symptomatische Behandlung von BPH/instabiler Blase mit einem geringeren Auftreten von dosislimitierenden Nebenwirkungen erlauben kann. Kürzlich wurde viel Aufmerksamkeit auf die Rolle des Alpha-1-Adrenozeptor-Subtypus bei BPH fokussiert als ein Ergebnis von Studien, die gezeigt haben, dass dieser Subtypus in Harnröhre und Prostata des Menschen vorherrscht (Price et al., J. Urol., 1993, 150, 546–551; Faure et al., Life Sci., 1994, 54, 1595–1605; Taniguchi et al., Naunyn Schmiederberg's Arch. Pharmacol., 1997, 355, 412–4167) und der Rezeptor zu sein scheint, der die NE-induzierte Kontraktion der glatten Muskulatur in diesen Geweben vermittelt (Forray et al., Mol. Pharmacol., 1994, 45, 703–708; Hatano et al., Br. J. Pharmacol., 1994, 113, 723–728; Marshall et al., Br. J. Pharmacol., 1995, 115, 781–786). Es wird angenommen, dass der so erhaltene Tonus wesentlich zur totalen Harnabflussobstruktion beiträgt, die in Patienten mit BPH (Furuya et al., J. Urol., 1982, 128, 836–839) beobachtet wird, wobei der Rest der vergrößerten Prostatamasse zugeschrieben wird. Diese Beobachtungen haben die Hypothese genährt, dass ein Alpha-1A-subtypusselektiver Antagonist über die selektive und deutliche Verringerung des Auslasswiderstands zu einer verbesserten Pharmakotherapie für BPH führt.
  • Alpha-1B-Adrenozeptoren kommen in Leber, Herz und Hirnrinde vor und es wird angenommen, dass sie beim Vermitteln der gefäßkontraktilen Reaktion und der Blutdruckreaktion beteiligt sind. Alpha-1B-Adrenozeptoren kommen auch in den Bereichen des Rückenmarks vor, die einen Input von symphatischen Nervenzellen erhalten, die vom Brücken-Miktionszentrum abstammen und von denen angenommen wird, an der Regulation der Blasenfunktion beteiligt zu sein. Zusätzlich sind Alpha-1B-Adrenozeptor-Antagonisten als analgetische/anti-hyperalgesische Therapien zur Behandlung von Schmerz, einschließlich der Symptome von akutem Schmerz, inflammatorischem Schmerz, neuropathischem Schmerz (einschließlich thermischer und mechanischer Hyperalgesie ebenso wie thermischer und mechanischer Allodynie), komplexen regionalen Schmerzsyndromen (einschließlich Reflex-sympathischer Dystrophie, Kausalgie und sympathisch aufrechterhaltenem Schmerz und dergleichen) nützlich.
  • Jedoch sollte beachtet werden, dass es bei BPH häufig die irritativen Symptome sind, die den Patienten veranlassen, Behandlung zu suchen, und dass diese irritativen Symptome sogar in Patienten ohne nachweisbare Obstruktion (z. B. normale Harnflussraten) vorhanden sein können. Durch Kombinieren sowohl der Alpha-1A- als auch der Alpha-1B-Subtypusselektivität in einer Verbindung kann eine Verringerung sowohl der obstruktiven als auch der irritativen Symptome in Patienten mit BPH erreicht werden. Niedrigere Spiegel oder der Mangel an Alpha-1D-Adrenozeptor-Antagonisten sollte zu verringerten oder weniger Nebenwirkungen führen als solche, die mit der Verwendung von nicht subtypusselektiven Mitteln verbunden sind.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich zum Behandeln von Störungen und Symptomen, die durch die Blockade der Alpha-1A/B-Adrenozeptoren verbessert werden können, wie der Verringerung oder Linderung von Störungen des Harnapparats, zum Beispiel Beckenhypersensibilität (einschließlich interstitieller Zystitis, Prostatitis, Beckenschmerzsyndrom, infektiöser Zystitis, Prostatalgie und dergleichen), hyperaktive Blase, Harnfrequenz, Nykturie, Harndrang, Detrusorhyperreflexie, Auslassobstruktion, BPH, Prostatitis, Dranginkontinenz, Urethritis, idiopathische Blasenhypersensibilität, sexuelle Funktionsstörung und dergleichen.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich zum Behandeln von Störungen und Symptomen, die durch die Blockade der Alpha-1A/B-Adrenozeptoren verbessert werden können, wie die Verringerung oder Linderung von Schmerzstörungen, zum Beispiel inflammatorischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, Krebsschmerz, akutem Schmerz, chronischem Schmerz oder komplexen regionalen Schmerzsyndromen.
  • In einer stärker bevorzugten Ausführungsform sind die Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung von Störungen und Symptomen nützlich, die durch die Blockade sowohl des Alpha-1A- als auch des Alpha-1B-Adrenozeptors mit einer verminderten Blockade des Alpha-1D-Adrenozeptors verbessert werden können, wie die Verringerung oder Linderung sowohl der Auslassobstruktion wie benigner Prostatahypertrophie als auch der damit verbundenen irritativen Symptome wie Schmerz.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich zur Verbesserung der sexuellen Funktionsstörung einschließlich der männlichen erektilen Funktionsstörung (MED) und der weiblichen sexuellen Funktionsstörung (FSD).
  • Diese und andere therapeutische Verwendungen sind zum Beispiel in Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, neunte Auflage, McGraw-Hill, New York, 1996, Kapitel 26, 601–616; und Coleman, R. A., Pharmacological Reviews, 1994, 46, 205–229, beschrieben.
  • Die Pharmakologie der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch auf dem Fachgebiet anerkannte Verfahren bestimmt. Die in-vitro-Techniken zur Bestimmung der Affinitäten der Testverbindungen auf Alpha-1-Adrenozeptor-Subtypen in Radioliganden-Bindungstests und Funktionstests werden in Beispiel 20 beschrieben.
  • Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung auf den Blutdruck kann durch jedes auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren bewertet werden. Beispiele für derartige Verfahren sind der in-vivo-Blutdrucktest an der Ratte; der In-Vivo-Ratten-Tilt-Reaktionstest; und der in-vivo-Blut- und Intraurethraldrucktest am Hund. Ein in-vivo-Test zum Messen der blutdrucksenkenden Wirkung der Testverbindungen in normotonen Ratten ist in Beispiel 21 beschrieben. Ein in-vivo-Test zum Messen der relativen Wirkung einer Testverbindung auf Erhöhungen des Intraurethraldrucks, die durch Stimulation des Nervus hypogastricus ausgelöst worden waren, und auf Phenylephrininduzierte Erhöhungen des diastolischen Blutdrucks in anästhesierten Hunden ist in Beispiel 24 beschrieben.
  • Die analgetische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch jedes auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren bewertet werden. Beispiele für derartige Verfahren sind der Tailflick Test (D'Armour et at., J. Pharmacol. Exp. and Ther. 1941, 72, 74–79); das Rattenschwanz-Tauchmodell, das Carrgeenan induzierte Pfoten-Hyperalgesie-Modell, das Formalin-Verhaltensreaktions-Modell (Dubuisson et al., Pain, 1977, 4, 161–174), der Von Frey Filament-Test (Kim et al., Pain, 1992, 50, 355–363); die chronische Konstriktionsverletzung, das Strahlungshitzemodell und das Kälte-Allodynie-Modell (Gogas et al., Analgesia, 1997, 3, 111–118). Ein in-vivo-Test zum Messen der Wirkung der Testverbindungen über die Schmerzreaktion auf Strahlungshitze in neuropathischen Ratten ist in Beispiel 22 beschrieben. Ein in-vivo-Test zum Messen der Testverbindungen auf die Kälte-Allodynie-Reaktion in neuropathischen Ratten ist in Beispiel 23 beschrieben.
  • Das Potenzial des Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten, eine orthostatische Hypotonie zu verursachen, kann zum Beispiel mit dem Blutentnahmemodell an der Ratte bei Bewußtsein bewertet werden. Ein in-vivo-Test zum Messen der Wirkung der Testverbindungen an Ratten bei Bewußtsein mit orthostatischer Hypotonie ist in Beispiel 25 beschrieben.
  • Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen dieser Erfindung zeigen im Allgemeinen Selektivität für den Alpha-1A/B-Subtypus gegenüber dem Alpha-1D-Subtypus. Tabelle 1 zeigt die [3H]Prazosin-Bindungsdaten gegenüber den Alpha-1A-, Alpha-1B- und Alpha-1D-Adrenozeptoren für bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen.
  • TABELLE 1
    Figure 00450001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können sowohl obstruktive als auch irritative Symptome in Patienten mit BPH verringern. Es wird erwartet, dass der abgeschwächte Antagonismus des Alpha-1D-Adrenozeptors zu verringerten oder weniger Nebenwirkungen führt als solchen, die mit der Verwendung von nicht subtypusselektiven Mitteln verbunden sind.
  • Die vorliegende Erfindung schließt Arzneimittel ein, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein einzelnes Isomer, ein racemisches oder nicht-racemisches Isomerengemisch oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Bestandteilen umfassen.
  • Im Allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer therapeutisch wirksamen Menge auf jede akzeptierte Art und Weise der Verabreichung für Mittel, die ähnlichen Zwecken dienen, verabreicht werden. Geeignete Dosierungsbereiche liegen typischerweise bei 1–500 mg täglich, bevorzugt 1–100 mg täglich und am meisten bevorzugt bei 1–30 mg täglich in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren wie der Schwere der zu behandelnden Erkrankung, dem Alter und der relativen Gesundheit des Patienten, der Potenz der verwendeten Verbindung, dem Verabreichungsweg und der Form der Verabreichung, der Indikation, gegen, welche die Verabreichung gerichtet ist, und den Präferenzen und der Erfahrung des beteiligten Arztes. Ein Fachmann für die Behandlung derartiger Krankheiten wird in der Lage sein, ohne übermäßiges Experimentieren und im Vertrauen auf persönliche Kenntnisse und die Offenbarung dieser Patentanmeldung eine therapeutisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen für eine gegebene Erkrankung festszusetzen.
  • Im Allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen als pharmazeutische Formulierungen verabreicht, einschließlich solcher, die für die orale (einschließlich bukkale und sublinguale), rektale, nasale, topische, vaginale oder parenterale (einschließlich intramuskuläre, intraarterielle, intrathekale, subkutane oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, oder pulmonal in einer Form, die für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist. Die bevorzugte Art und Weise der Verabreichung ist im Allgemeinen die orale unter Verwendung einer passenden täglichen Dosierungsanweisung, die dem Grad des Leidens entsprechend eingestellt werden kann.
  • Eine Verbindung oder Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zusammen mit einem oder mehreren üblichen Zusatzstoffen, Trägern oder Verdünnungsmitteln in die Form von Arzneimitteln und Dosierungseinheiten gebracht werden. Die Arzneimittel- und Dosierungseinheitsformen können aus üblichen Bestandteilen in üblichen Verhältnissen, mit oder ohne zusätzliche wirksame Bestandteile oder Wirkstoffe, bestehen und die Dosierungseinheitsformen können jede geeignete wirksame Menge des Wirkstoffs enthalten, die dem beabsichtigten täglichen Dosierungsbereich, der verwendet werden soll, entspricht. Die Arzneimittel können als Feststoff wie Tabletten oder gefüllte Kapseln, Halbfeststoffe, Pulver, Formulierungen mit verlängerter Freisetzung oder als Flüssigkeiten wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder gefüllte Kapseln für den oralen Gebrauch; oder in Form von Suppositorien für die rektale oder vaginale Verabreichung; oder in Form von sterilen, injizierbaren Lösungen für die parenterale Anwendung verwendet werden. Formulierungen, die etwa ein (1) bis etwa 20 Milligramm des Wirkstoffs oder weitergehend etwa 0,01 bis etwa einhundert (100) Milligramm pro Tablette enthalten, sind dementsprechend geeignete repräsentative Dosierungseinheitsformen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer breiten Vielfalt oraler Verabreichungsformen formuliert werden. Die Arzneimittel und Dosierungsformen können eine Verbindung oder Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon als Wirkstoff umfassen. Die pharmazeutisch verträglichen Träger können entweder fest oder flüssig sein. Feste Zubereitungen schließen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Cachets, Suppositorien und dispergierbare Granula ein. Ein fester Träger kann einen oder mehrere Stoffe, die auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspensionsmittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tabletten-Sprengmittel wirken, oder ein einkapselndes Material sein. Bei Pulvern ist der Träger im Allgemeinen ein fein verteilter Feststoff, der ein Gemisch mit dem fein verteilten Wirkstoff bildet. In Tabletten wird der Wirkstoff im Allgemeinen mit dem Träger, der die notwendige Bindungskapazität aufweist, in passenden Verhältnissen gemischt und in die gewünschte Form und Größe verdichtet. Die Pulver und Tabletten enthalten bevorzugt etwa ein (1) bis etwa siebzig (70) Prozent des Wirkstoffs. Geeignete Träger schließen Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Der Begriff "Zubereitung" soll die Wirkstoffformulierung mit dem einkapselnden Material als Träger einschließen, wobei eine Kapsel bereitgestellt wird, in der der Wirkstoff, mit oder ohne Träger, von einem Träger umgeben ist, der mit ihm in Verbindung ist. Auf die gleiche Weise sind Cachets und Lutschtabletten eingeschlossen. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Cachets und Lutschtabletten können als feste Formen für die orale Verabreichung geeignet sein.
  • Andere Formen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, schließen Zubereitungen in flüssiger Form, einschließlich Emulsionen, Sirupe, Elixiere, wässrige Lösungen, wässrige Suspensionen, oder Zubereitungen in fester Form, die kurz vor der Anwendung in Zubereitungen in flüssiger Form umgewandelt werden sollen, ein. Emulsionen können in Lösungen, zum Beispiel in wässrigen Propylenglykollösungen, zubereitet werden oder können Emulgatoren, zum Beispiel solche wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi Arabicum enthalten. Wässrige Lösungen können durch Lösen des Wirkstoffs in Wasser und Zugeben von geeigneten Farbstoffen, Geschmacksstoffen, Stabilisatoren und Verdickungsmitteln hergestellt werden. Wässrige Suspensionen können durch Dispergieren des fein verteilten Wirkstoffs in Wasser mit viskosem Material wie natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen bekannten Suspensionsmitteln hergestellt werden. Zubereitungen in fester Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein und können zusätzlich zu dem Wirkstoff Farbstoffe, Geschmackstoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßstoffe, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Lösungsvermittler und dergleichen enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die parenterale Verabreichung (z. B. durch Injektion, zum Beispiel Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion) formuliert werden und können in Einheitsdosisform in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, kleinvolumigen Infusions- oder Mehrfachdosenbehältern mit einem zugesetzten Konservierungsstoff dargereicht werden. Die Zusammensetzungen können derartige Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln, zum Beispiel Lösungen in wässrigem Polyethylenglykol, annehmen. Beispiele für ölige oder nicht wässrige Träger, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel oder Vehikel schließen Propylenglykol, Polyethylenglykol, pflanzliche Öle (z. B. Olivenöl) und injizierbare organische Ester (z. B. Ethyloleat) ein und können Formulierungsmittel wie Konservierungsstoffe, Netzmittel, Emulgatoren oder Suspensionsmittel, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel enthalten. In einer anderen Ausführungsform kann der Wirkstoff in Pulverform vorliegen, die durch die aseptische Isolation des sterilen Feststoffs oder durch Lyophilisation aus der Lösung zur Wiederherstellung vor der Anwendung mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, erhalten wurde.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die topische Verabreichung an die Haut als Salben, Cremes und Lotionen oder als transdermales Pflaster formuliert werden. Salben und Cremes können zum Beispiel mit einer wässrigen oder öligen Grundlage mit Zugabe von geeigneten Verdickungs- und/oder Geliermitteln formuliert werden. Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Grundlage formuliert werden und werden im Allgemeinen einen oder mehrere Emulgatoren, Stabilisatoren, Dispergiermittel, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel oder Farbstoffe enthalten. Formulierungen, die für die topische Verabreichung im Mund geeignet sind, schließen Lutschtabletten, die den Wirkstoff in einer mit Geschmack versehenen Grundlage, üblicherweise Saccharose und Gummi Arabicum oder Traganth, umfassen; Pastillen, die den Wirkstoff in einer inerten Grundlage wie Gelatine oder Glycerin oder Saccharose und Gummi Arabicum umfassen; und Mundspülungen, die den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen, ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Verabreichung als Suppositorien formuliert werden. Ein niedrig schmelzendes Wachs wie ein Gemisch aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter wird zuerst geschmolzen und der Wirkstoff wird, z. B. durch Rühren, homogen dispergiert. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Gussformen üblicher Größe gegossen, man lässt es abkühlen und fest werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die vaginale Verabreichung formuliert werden. Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprays können zusätzlich zu dem Wirkstoff solche Träger, die auf dem Fachgebiet als geeignet bekannt sind, enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die nasale Verabreichung formuliert werden. Die Lösungen oder Suspensionen werden direkt in die Nasenhöhle durch übliche Mittel, zum Beispiel mit einem Tropfglas, einer Pipette oder einem Spray, eingebracht. Die Formulierungen können in Einzel- oder Mehrfachdosenform bereitgestellt werden. Im Fall eines Tropfglases oder einer Pipette kann die Dosierung erreicht werden, indem dem Patienten ein passendes, vorbestimmtes Volumen einer Lösung oder Suspension verabreicht wird. Im Fall eines Sprays kann dies zum Beispiel mittels einer dosierenden Zerstäuber-Sprühpumpe erreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die Aerosol-Verabreichung formuliert werden, insbesondere in den Atemtrakt und einschließlich der intranasalen Verabreichung. Die Verbindung wird im Allgemeinen eine kleine Teilchengröße aufweisen, zum Beispiel in der Größenordnung von fünf (5) Mikron oder weniger. Eine derartige Teilchengröße kann durch auf dem Fachgebiet bekannte Mittel erhalten werden, zum Beispiel durch Mikronisation. Der Wirkstoff wird in einer unter Druck stehenden Packung mit einem geeigneten Treibmittel wie einem Chlorfluorkohlenstoff (CFC), zum Beispiel Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan oder Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas bereitgestellt. Das Aerosol kann bequem auch ein grenzflächenaktives Mittel wie Lecithin enthalten. Die Dosis des Arzneistoffs kann durch ein Dosierventil gesteuert werden. In einer anderen Ausführungsform können die Wirkstoffe in Form eines Trockenpulvers, zum Beispiel einem Pulvergemisch aus der Verbindung in einer geeigneten Pulvergrundlage wie Lactose, Stärke und Stärkederivaten wie Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidin (PVP), bereitgestellt werden. Der Pulverträger wird ein Gel in der Nasenhöhle bilden. Die Pulverzusammensetzung kann in Einheitsdosisform zum Beispiel in Kapseln oder Patronen aus z. B. Gelatine oder in Blisterpackungen, aus denen das Pulver mittels eines Inhalators verabreicht werden kann, dargereicht werden.
  • Wenn gewünscht, können die Formulierungen mit magensaftresistenten Überzügen, die für die Verabreichung des Wirkstoffs als verlängerte oder gesteuerte Freisetzung angepasst wurden, hergestellt werden. Zum Beispiel können die erfindungsgemäßen Verbindungen in transdermale oder subkutane Arzneistoff-Abgabesysteme formuliert werden. Diese Abgabesysteme sind von Vorteil, wenn die verlängerte Freisetzung der Verbindung notwendig ist und wenn die Einhaltung einer Behandlungsanweisung durch den Patienten schwierig ist. Die Verbindungen in transdermalen Abgabesystemen werden häufig an ein auf der Haut klebendes, festes Substrat befestigt. Die Verbindung von Interesse kann auch mit einem Penetrationsverstärker, z. B. Azon (1-Dodecylazacycloheptan-2-on) kombiniert werden. Abgabsysteme zur verlängerten Freisetzung werden subkutan in die subdermale Schicht durch Operation oder Injektion eingefügt. Die subdermalen Implantate umkapseln die Verbindung in einer fettlöslichen Membran, z. B. Silikongummi, oder einem biologisch abbaubaren Polymer, z. B. Polymilchsäure.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen liegen bevorzugt in Einheitsdosierungsformen vor. In einer derartigen Form ist die Zubereitung unterteilt in Einheitsdosen, die passende Mengen des Wirkstoffs enthalten. Die Einheitsdosierungsform kann eine abgepackte Zubereitung sein, wobei die Verpackung einzelne Mengen der Zubereitung enthält, wie verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Fläschchen oder Ampullen. Die Einheitsdosierungsform kann auch eine Kapsel, eine Tablette, ein Cachet, eine Lutschtablette selbst sein, oder sie kann die entsprechende Anzahl jedes von diesen in abgepackter Form sein.
  • Andere geeignete pharmazeutische Träger und ihre Formulierungen sind in Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, herausgegeben von E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19. Ausgabe, Easton, Pennsylvania, beschrieben. Repräsentative pharmazeutische Formulierungen, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung enthalten, sind in den Beispielen 13–19 beschrieben.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Zubereitungen und Beispiele werden gegeben, um Fachleuten zu ermöglichen, die vorliegende Erfindung klarer zu verstehen und auszuführen. Sie sollen nicht als den Umfang der vorliegenden Erfindung einschränkend angesehen werden, sondern als rein illustrativ und repräsentativ dafür.
  • BEISPIEL 1 3-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6,7-dimethoxy-2H-benzo[1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid
    Figure 00510001
  • Das 3-Chlor-6,7-dimethoxy-2H-benzo[1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid 1a (154 mg, 0,55 mmol) und das 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin 2a (wobei R1 und R4 Wasserstoff sind und R2 und R3 Methoxy sind) (138 mg, 0,6 mmol) wurden in 20 ml Methoxyethanol gelöst und für 72 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der gummiartige Rückstand wurde mit Isopropanol zerrieben und die so erhaltenen Kristalle wurden abgefiltert. Die Umkristallisation aus Dichlormethan ergab 120 mg des 3-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6,7-dimethoxy-2H-benzo[1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxids 101. [M + H]+ = 434.
  • Ähnlich wurden die folgenden Verbindungen nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt, jedoch indem das 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin 2a mit anderen geeigneten Aminen der allgemeinen Formel 2 ersetzt wurde:
    6,7-Dimethoxy-3-(4-morpholin-4-yl-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4d]pyrimidin-7-yl)-2H-benzo[1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid 102, [M + H]+ = 461;
    3-(3-Cyclohexyl-5,6-dihydro-8H-imidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-6,7-dimethoxy-2H-benzo[1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid 103, [M + H]+ 446, und
    2-(Cyclohexylamino-5,6-dihydro-8H-imidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-6,7-dimethoxy-2H-benzo[1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid 104, [M + H]+ = 461.
  • Ähnlich ergaben sich, indem das 3-Chlor-6,7-dimethoxy-2H-benzo[1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid 1a mit dem 2-Chlor-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on 1b ersetzt wurde und indem das 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin 2a mit anderen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinen der allgemeinen Formel 2 ersetzt wurde, die folgenden Verbindungen:
    2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on 105, Smp. 188,6–190,4°C;
    6,7-Dimethoxy-2-[5-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-3H-chinazolin-4-on 106, [M + H]+ = 443;
    2-(8-Fluor-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on 107, [M + H]+ = 443;
    2-(7,8-Dihydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isochinolin-6-yl)-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on 108, [M + H]+ = 381;
    6,7-Dimethoxy-2-[7-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-3H-chinazolin-4-on 109, [M + H]+ = 444;
    2-(5-Amino-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on 110, [M + H]+ = 425;
    6,7-Dimethoxy-2-[8-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-3H-chinazolin-4-on 111, [M + H]+ = 443;
    6,7-Dimethoxy-2-(5-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on 112, [M + H]+ = 415;
    6,7-Dimethoxy-2-(7-pyrrolidin-1-yl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on 113, [M + H]+ = 406;
    6,7-Dimethoxy-2-(5-pyrrolidin-1-yl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on 114, [M + H]+ = 406;
    2-(5,8-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on 115; [M + H]+ = 398;
    6,7-Dimethoxy-2-(5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on 116, [M + H]+ = 415;
    6,7-Dimethoxy-2-(5-pyrimidin-5-yl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on 117, [M + H]+ = 416;
    2-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-carbonitril 118, [M + H]+ = 422;
    6,7-Dimethoxy-2-[5-(1-pyridin-3-yl-methanoyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-3H-chinazolin-4-on 119, [M + H]+ = 416;
    6,7-Dimethoxy-2-[5-(1H-pyrrol-2-yl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-3H-chinazolin-4-on 120, [M + H]+ = 403;
    5-[2-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl]-1H-pyrimidin-2,4-dion 121, [M + H]+ = 448;
    2-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on 127, [M + H]+ = 406;
    2-[5-(1H-Imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on 128, [M + H]+ = 404;
    6,7-Dimethoxy-2-[5-(1-morpholin-4-yl-methanoyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-3H-chinazolin-4-on 129, [M + H]+ = 451;
    6,7-Dimethoxy-2-[5-(pyridin-2-ylamio)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-1H-chinazolin-4-on 130, [M + H]+ = 430; und
    6,7-Dimethoxy-2-(5-morpholin-4-yl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-1H-chinazolin-4-on 131, [M + H]+ = 423.
  • Ähnlich ergaben sich, indem das 3-Chlor-6,7-dimethoxy-2H-benzo[1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid 1a mit dem 2-Chlor-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on 1b ersetzt wurde und indem das 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin 2a mit anderen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinen der allgemeinen Formel 2 ersetzt wurde, wobei R1 nicht Wasserstoff ist, die folgenden Verbindungen:
    6,7-Dimethoxy-2-(6-methoxy-3-methyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on 132, M+ = 381;
    2-(1-Isopropyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on 133, M+ = 355;
    6,7-Dimethoxy-2-(4-phenyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-1H-chinazolin-4-on 134, [M + H]+ = 414;
    2-[(3,4-Dimethoxybenzyl)dimethylamino-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on 135, [M + H]+ = 531;
    2-(1-Benzyl-6,7-difluor-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on 136, [M + H]+ = 464;
    2-[2-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1-yl]-N-phenylacetamid 137, [M + H]+ = 471;
    2-[7-Chlor-6-methoxy-1-(2p-tolylethyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on 138, [M + H]+ = 521;
    2-[7-Chlor-6-methoxy-1p-tolyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on 139, [M + H]+ = 493;
    2-[7-Chlor-6-methoxy-1-(2-pyridin-4-yl-ethyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on 140, [M + H]+ = 508;
    2-(6,7-Dimethoxy-3-methyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on 141, [M + H]+ = 412;
    2-(6,7-Dihydroxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on 142, [M + H]+ = 412, und
    2-[5-(2-Hydroxymethyl-phenyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on 148, [M + H]+ = 444; Smp. = 219–230°C.
  • Ähnlich ergaben sich, indem das 3-Chlor-6,7-dimethoxy-2H-benzo[1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid 1a mit dem 2-Chlor-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on 1b ersetzt wurde und indem das 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin 2a mit im Handel erhältlichen Tetrahydro-β-carbolinanaloga der allgemeinen Formel 2 ersetzt wurde, die folgenden Verbindungen:
    6,7-Dimethoxy-2-(1,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on 143, [M + H]+ = 377;
    6,7-Dimethoxy-2-(6-methoxy-1,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on 144, [M + H]+ = 377; und
    6,7-Dimethoxy-2-(7-methylsulfanyl-1,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on 145 M+ = 422.
  • Ähnlich ergaben sich, indem das 3-Chlor-6,7-dimethoxy-2H-benzo[1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid 1a mit dem 2-Chlor-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on 1b ersetzt wurde und indem das 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin 2a mit Naphthyridinen der allgemeinen Formel 2 ersetzt wurde, die folgenden Verbindungen:
    2-(3,4-Dihydro-1H-2,7,10-triazaanthracen-2-yl)-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on 146, [M + H]+ = 390; und
    2-(3,4-Dihydro-1H-[2,7]naphthyridin-2-yl)-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on 147, [M + H]+ = 339.
  • BEISPIEL 2 6,7-Dimethoxy-2-(4-morpholin-4-yl-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl)-3H-chinazolin-4-on
    Figure 00550001
  • Schritt 1:
  • 7-Benzyl-4-chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin
  • Zu einem Gemisch aus dem 7-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-on 3a (1,0 g, 4,14 mmol) und N,N-Diethylanilin (0,37 g, 2,48 mmol) wurde langsam POCl3 (12 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde für 20 h auf 80°C erhitzt. Nach dem Verdampfen des Überschusses von POCl3 wurde der Rückstand auf Eis gegossen, Dichlormethan wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit festem Na2CO3 basisch gemacht (pH-Wert = 11). Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und eingeengt. Flash-Säulenchromatographie mit 20% Ethylacetat : Hexan ergab 0,46 g des 7-Benzyl-4-chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidins 4a als ein gelbes Öl.
  • Schritt 2:
  • 7-Benzyl-4-morpholin-4-yl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin
  • Zu einer Lösung aus dem 7-Benzyl-4-chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin 4a (0,46 g, 1,77 mmol) in Isopropanol (20 ml) wurde Morpholin (0,38 g, 4,42 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde für 18 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in einer gesättigten Lösung aus NaHCO3 suspendiert und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, um einen Rückstand bereitzustellen, der mittels Chromatographie gereinigt wurde, um 0,55 g des 7-Benzyl-4-morpholin-4-yl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidins 5a als eine fahlgelbe Flüssigkeit zu ergeben.
  • Schritt 3:
  • 4-Morpholin-4-yl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin
  • Das 7-Benzyl-4-morpholin-4-yl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin 5a (0,55 g, 1,77 mmol) wurde in Methanol (35 ml) unter Stickstoff gelöst. 10% Pd/C (0,55 g) wurde unter Stickstoff zugegeben, gefolgt von Ammoniumformiat (1,12 g, 17,72 mmol) und das Gemisch wurde für 12 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, mit MeOH gewaschen und das Filtrat wurde eingeengt. Flash-Säulenchromatographie, wobei mit 5% MeOH/CH2Cl2, das 0,5% NH4OH enthielt, eluiert wurde, ergab 0,27 g des 4-Morpholin-4-yl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidins 6a als eine fahlgelbe, dichte Flüssigkeit.
  • Schritt 4:
  • 6,7-Dimethoxy-2-(4-morpholin-4-yl-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl)-3H-chinazolin-4-on
  • Ein Gemisch aus dem 2-Chlor-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on 1b (0,28 g, 1,18 mmol) und dem 4-Morpholin-4-yl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin 6a (0,26 g, 1,20 mmol) in Methoxyethanol (10 ml) wurde unter Rühren für 18 h auf 100°C erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde der präzipitierte Feststoff durch Filtration abgetrennt, mit Methoxyethanol gewaschen und getrocknet, um 0,31 g des 6,7-Dimethoxy-2-(4-morpholin-4-yl-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl)-3H-chinazolin-4-ons 201 zu ergeben, Smp. 287,7–290,4°C.
  • Ähnlich wurden nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren, jedoch indem das 4-Morpholin-4-yl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidin 6a in Schritt 4 mit anderen geeigneten substituierten 5,6,7,8-Tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel 6 ersetzt wurde, die folgenden Verbindungen hergestellt:
    2-(4-Benzylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl)-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on 202, [M + H]+ = 445;
    6,7-Dimethoxy-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl]-3H-chinazolin-4-on 203, [M + H]+ = 438;
    6,7-Dimethoxy-2-{4-[4-(2-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl}-3H-chinazolin-4-on 204, [M + H]+ = 529;
    6,7-Dimethoxy-2-{4-[(2-methoxyethyl)-methylamino]-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl}-3H-chinazolin-4-on 205, [M + H]+ = 427;
    6,7-Dimethoxy-2-(4-piperidin-1-yl-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl)-3H-chinazolin-4-on 206, [M + H]+ = 423;
    2-(2-Isopropyl-4-morpholin-4-yl-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl)-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on 207, [M + H]+ = 467;
    6,7-Dimethoxy-2-[4-(6-methylpyridin-2-ylamino)-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl]-3H-chinazolin-4-on 208, [M + H]+ = 446;
    2-{4-[(2-Hydroxyethyl)methylamino]-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl]-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on 209, [M + H]+ = 413;
    2-[4-(4-Hydroxypiperidin-1-yl)-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl}-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on 210, [M + H]+ = 439;
    6,7-Dimethoxy-2-[4-((S)-2-methoxymethylpyrrolidin-1-yl)-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl]-3H-chinazolin-4-on 211, [M + H]+ = 453;
    2-[4-(2,6-Dimethylmorpholin-4-yl)-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl]-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on 212, [M + H]+ = 453;
    2-[4-(Hexylmethylamino)-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl]-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on 213, [M + H]+ = 453; und
    6,7-Dimethoxy-2-(4-pyrrolidin-1-yl-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl]-3H-chinazolin-4-on 214, [M + H]+ = 409.
  • BEISPIEL 3 2-(3-Cyclohexylamino-5,6-dihydro-8H-imidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on
    Figure 00580001
  • Schritt 1:
  • 3-Cyclohexyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazin
  • Eine Lösung aus dem 3-Cyclohexylimidazo[1,5-a]pyrazin 8a (960 mg, 4,4 mmol) in 25 ml Ethanol wurde mit 100 mg Adams Katalysator behandelt und unter einer Wasserstoffatmosphäre für 18 Stunden kräftig gerührt. Das Gemisch wurde durch ein Celite®-Kissen filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um 790 mg des 3-Cyclohexyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazins 9a als grünlich-gelben Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 2:
  • 2-(3-Cyclohexylamino-5,6-dihydro-8H-imidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on
  • Das 3-Cyclohexyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazin 9a (363 mg, 1,6 mmol) und das 2-Chlor-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on 1b (384 mg, 1,6 mmol) wurden in 20 ml Methoxyethanol suspendiert, kurz mit Stickstoff gespült und für 10 h auf 100°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und der Rückstand wurde mittels Flash- Chromatographie gereinigt, um einen fahlgelben Feststoff zu ergeben, der mit heißem Ethanol aufgeschlämmt wurde und den man auf Raumtemperatur abkühlen ließ. Vakuumfiltration stellte 274 mg des 2-(3-Cyclohexylamino-5,6-dihydro-8H-imidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-ons 301, [M + H]+ = 425, als einen weißen Feststoff bereit.
  • Das Hydrochloridsalz wurde durch Rühren einer Suspension aus 2-(3-Cyclohexylamino-5,6-dihydro-8H-imidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on (50 mg, 0,12 mmol) in 4 ml Methanol und Ansäuern mit 1 N Salzsäure (0,12 ml, 0,12 mmol), Verdünnen der so erhaltenen Lösung mit Ethanol und Stehenlassen über Nacht hergestellt. Die gelben Nadeln des Hydrochloridsalzes (32 mg) wurden durch Vakuumfiltration gesammelt und im Ofen bei 50°C getrocknet.
  • Ähnlich wurden nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren, jedoch indem das 3-Cyclohexylimidazo[1,5-a]pyrazin 8a in Schritt 1 mit anderen geeigneten Pyrazinderivaten der allgemeinen Formel 8 ersetzt wurde, die folgenden Verbindungen hergestellt:
    6,7-Dimethoxy-2-(3-phenyl-5,6-dihydro-8H-imidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-1H-chinazolin-4-on 302, [M + H]+ = 404;
    2-(3-Cyclohexyl-5,6-dihydro-8H-imidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on 303, [M + H]+ = 410;
    2-[3-(2,2-Dimethylpropyl)-5,6-dihydro-8H-imidazo[1,5-α]pyrazin-7-yl]-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on 304, Smp. 282–283°C, M+ = 397;
    2-(3-Azepan-1-yl-5,6-dihydro-8H-imidazo[1,5-α]pyrazin-7-yl)-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on 305, Smp. 258–261,5°C, M+ = 424;
    2-(3-Butyl-5,6-dihydro-8H-imidazo[1,5-α]pyrazin-7-yl)-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on 306, Smp. 248,0–249,4°C, M+ = 383;
    6,7-Dimethoxy-2-(3-morpholin-4-yl-5,6-dihydro-8H-imidazo[1,5-α]pyrazin-7-yl)-1H-chinazolin-4-on 307, M+ = 412;
    6,7-Dimethoxy-2-(3-piperidin-1-yl-5,6-dihydro-8H-imidazo[1,5-α]pyrazin-7-yl)-1H-chinazolin-4-on 308, M+ = 410;
    2-(3-Benzylamino-5,6-dihydro-8H-imidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on 309, Smp. 158–163°C, M+ = 432; und
    2-(3-tert-Butyl-5,6-dihydro-8H-imidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on 310, [M + H]+ = 384.
  • BEISPIEL 4 6,7-Dimethoxy-2-[5-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-3H-chinazolin-4-on
    Figure 00600001
  • Schritt 1:
  • 5-(4-Methylpiperazin-1-sulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Das 5-(4-Methylpiperazin-1-sulfonyl)isochinolin 10a (0,99 g, 3,41 mmol) wurde in einer Lösung aus 2% HCl in Methanol (100 ml) unter Stickstoff gelöst. PtO2 (250 mg) wurde unter Stickstoff zugegeben und das Gemisch wurde in einem Parr-Apparat bei 45 psi für 3,5 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, mit MeOH gespült und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um 1,25 g des 5-(4-Methylpiperazin-1-sulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolins 11a als einen fahlgelben Schaum zu ergeben. Das rohe Hydrochloridsalz des Produkts wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Schritt 2:
  • 6,7-Dimethoxy-2-[5-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-3H-chinazolin-4-on
  • Ein Gemisch aus dem 2-Chlor-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on 1b (0,77 g, 3,23 mmol), dem 5-(4-Methylpiperazin-1-sulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin 11a (1,25 g, 3,41 mmol) und Triethylamin (0,75 g, 1,04 ml, 7,46 mmol) in DMSO (15 ml) wurde bei 80°C unter Rühren für 18 Stunden erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Umsetzung mit Wasser verdünnt. Das präzipitierte weiße Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,6 g des 6,7-Dimethoxy-2-[5-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-3H-chinazolin-4-ons 401, Smp. 230–237°C, zu ergeben.
  • Ähnlich wurden, indem das 5-(4-Methylpiperazin-1-sulfonyl)isochinolin der allgemeinen Formel 10a mit anderen Isochinolinen der allgemeinen Formel 10 ersetzt wurde, andere Verbindungen hergestellt.
    Das 5-(Morpholin-4-sulfonyl)isochinolin ergab das 6,7-Dimethoxy-2-[5-(morpholin-4-sulfonyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-3H-chinazolin-4-on 402, [M + H]+ = 487;
    Das 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-7-sulfonsäure-(2-pyridin-2-ylethyl)amid ergab das 2-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonsäure-(2-pyridin-2-ylethyl)amid 403, [M + H]+ = 522,6; und
    7-(Morpholin-4-sulfonyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin ergab das 6,7-Dimethoxy-2-[7-(morpholin-4-sulfonyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-3H-chinazolin-4-on 404, [M + H]+ = 487.
  • BEISPIEL 5 2-(1-Benzyl-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on
    Figure 00610001
  • Schritt 1:
  • 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(2-tert-butoxycarbonylamino)ethylimidazol 13
  • Di-tert-butyldicarbonat (65,0 g, 0,298 mol) wurde in kleinen Portionen zu einer Lösung des Histamindihydrochlorids 12 (25,0 g, 0,136 mol) und Triethylamin (42 ml, 0,298 mol) in MeOH bei 0°C zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 12 h gerührt, dann mit Ethylacetat (500 ml) verdünnt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat (200 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um das 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(2-(tert-butoxycarbonylamino)ethylimidazol 13 als einen weißen Feststoff (22,6 g) zu ergeben.
  • Schritt 2:
  • 1-Benzyl-5-(2-(tert-butoxycarbonylamino)ethylimidazol 14
  • Benzylalkohol (3,7 ml, 35 mmol) und Diisopropylethylamin (6,2 ml, 25 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus Trifluormethansulfonsäureanhydrid (10,0 g, 35 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (50 ml) bei –78°C über einen Zeitraum von 20 min zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde bei –78°C für weitere 30 min gerührt, dann wurde das 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(2-(tert-butoxycarbonylamino)ethylimidazol 13 (10,0 g, 35 mmol) in Dichlormethan (50 ml) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 30 min gerührt und dann allmählich auf Raumtemperatur aufgewärmt. Nach 12 h wurde das Reaktionsgemisch in Phosphatpuffer (pH-Wert = 7,300 ml) gegossen, für 30 min gerührt und mit Ethylacetat (2 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein hellbraunes Öl bereitzustellen, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde, um das 1-Benzyl-5-(2-tert-butoxycarbonylamino)ethylimidazol 14 als ein farbloses Öl (8,1 g) zu ergeben.
  • Schritt 3:
  • 1-Benzyl-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin
  • Das 1-Benzyl-5-(2-tert-butoxycarbonylamino)ethylimidazol 14 (6,5 g, 21,6 mmol) wurde in 50% Trifluoressigsäure/Dichlormethan gelöst und bei 0°C für 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, um ein 1-Benzyl-5-aminoethylimidazoltrifluoressigsäuresalz als farbloses Öl zu ergeben, das in 1 N Salzsäure (100 ml) gelöst wurde und es wurde wässriges Formaldehyd (5,3 g, 64,8 mmol) zugegeben. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde für 1,5 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, im Vakuum eingeengt und durch Zerreiben mit Isopropanol kristallisiert, um das 1-Benzyl-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin 15a als das Dihydrochloridsalz (4,6 g) zu ergeben.
  • Schritt 4:
  • 2-(1-Benzyl-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-6,7-dimethoxy-1H- chinazolin-4-on 501
  • Ein Gemisch aus dem 2-Chlor-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on 1 (wobei R Methyl ist und Z -C(O)- ist, 296 mg, 1,24 mmol), dem 1-Benzyl-1,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridindihydrochlorid 15a (440 mg, 1,54 mmol)) und Diisopropylethylamin (1,2 g, 9,26 mmol) in 2-Methoxyethanol (10 ml) wurde bei 120°C für 6 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, um einen öligen Rückstand zu ergeben, der mit Wasser verdünnt wurde. Das sich bildende weiße Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, um 155 mg des 2-(1-Benzyl-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-ons 501, [M + H]+ = 418, zu ergeben.
  • BEISPIEL 6 6,7-Dimethoxy-2-(1-m-tolyl-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1H-chinazolin-4-on
    Figure 00630001
  • Schritt 1:
  • 5-Benzyl-1-m-tolyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin
  • Eine Lösung aus dem 1-Benzyl-4,4-diethoxypiperidin-3-ylamin 16 (600 mg, 2,2 mmol) und m-Tolylisothiocyanat (328 mg, 2,2 mmol) in 10 ml Chloroform wurde für 2 h auf 60°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit jeweils 10 ml 10%iger Salzsäure und Dioxan behandelt und für 1 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 50 ml Ethanol gelöst, gefolgt von der Zugabe von Raney Nickel (ca. 3,0 g). Die Suspension wurde für 2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann ließ man sie auf Raumtemperatur abkühlen. Die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand wurde mit 10%iger Natriumhydroxidlösung verdünnt und in Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingeengt, um 500 mg des 5-Benzyl-1-m-tolyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridins 17a als ein hellbraunes Öl, [M + H]+ = 304, bereitzustellen.
  • Schritt 2:
  • 1-m-Tolyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin
  • Ein Gemisch aus dem 5-Benzyl-1-m-tolyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin 17a (500 mg, 1,6 mmol), Ammoniumformiat (1,0 g) und 700 mg 5% Pd/C (50% mit Wasser) in 80%igem wässrigen Methanol wurde für 12 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, und dann ließ man es Umgebungstemperatur erreichen. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite® entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Die Reinigung durch Kieselgel-Säulenchromatographie stellte das 1-m-Tolyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin (110 mg) 18a als ein Öl bereit.
  • Schritt 3:
  • 6,7-Dimethoxy-2-(1-m-tolyl-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1H-chinazolin-4-on
  • Ein Gemisch aus dem 1-m-Tolyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin 18a (100 mg, 0,5 mmol), dem 2-Chlor-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on 1b (100 mg, 0,4 mmol) und Triethylamin (140 μl, 1,0 mmol) in 10 ml Methoxyethanol wurde für 12 h unter Stickstoff auf 100°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Gewichtskonstanz gepumpt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit heißem Ethanol aufgeschlämmt und man ließ ihn Umgebungstemperatur erreichen. Vakuumfiltration stellte 95 mg des 6,7-Dimethoxy-2-(1-m-tolyl-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-3H-chinazolin-4-ons 601, [M + H]+ = 418, als einen weißen Feststoff bereit.
  • Ähnlich können nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren die folgenden Verbindungen der Formel I hergestellt werden:
    6,7-Dimethoxy-2-(1-phenyl-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-3H-chinazolin-4-on 602, [M + H]+ = 404;
    6,7-Dimethoxy-2-(3-phenyl-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-3H-chinazolin-4-on 603, [M + H]+ = 404;
    6,7-Dimethoxy-2-(1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-3H-chinazolin-4-on 604, [M + H]+ = 328,4;
    6,7-Dimethoxy-2-[2-(1-phenylmethanoyl)-1,4,5,7-tetrahydropyrrolo[2,3-c]pyridin-6-yl]-3H-chinazolin-4-on 605, [M + H]+ = 413;
    2-[1-(4-Chlorphenyl)-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on 606, [M + H]+ = 438;
    6,7-Dimethoxy-2-(1-naphthalin-2-yl-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-3H-chinazolin-4-on 607, [M + H]+ = 454;
    6,7-Dimethoxy-2-[1-(4-methoxyphenyl)-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-3H-chinazolin-4-on 608, [M + H]+ = 434;
    2-[1-(2-Chlorphenyl)-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on 609, [M + H]+ = 438;
    2-[1-(3-Chlorphenyl)-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on 610, [M + H]+ = 438;
    6,7-Dimethoxy-2-[1-(3-trifluormethylphenyl)-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-3H-chinazolin-4-on 611, [M + H]+ = 472;
    2-(1-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on 612, [M + H]+ = 448;
    2-(1-Isobutyl-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on 613, [M + H]+ = 384;
    6,7-Dimethoxy-2-[1-(3-methoxypropyl)-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-1H-chinazolin-4-on 614, [M + H]+ = 400;
    2-(1-Cycloheptyl-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on 615, [M + H]+ = 424;
    2-(1-sec-Butyl-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on 616, [M + H]+ = 384;
    6,7-Dimethoxy-2-[1-(1-methyl-butyl)-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-d]pyridin-5-yl]-1H-chinazolin-4-on 617, [M + H]+ = 398;
    6,7-Dimethoxy-2-[1-(2-methyl-butyl)-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-d]pyridin-5-yl]-1H-chinazolin-4-on 618, [M + H]+ = 398;
    2-(1-Cyclohexyl-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on 619, [M + H]+ = 410;
    6,7-Dimethoxy-2-[1-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-1H-chinazolin-4-on 620, [M + H]+ = 412; und
    2-(1-Cyclopentyl-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on 621, [M + H]+ = 396.
  • BEISPIEL 7 6,7-Dimethoxy-2-(5-morpholin-4-ylmethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on
    Figure 00660001
  • Schritt 1:
  • 5-Formyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung aus dem 5-Brom-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester 19a (3,87 g, 12,39 mmol) in Diethylether (60 ml) wurde auf –100°C gekühlt. Eine Lösung aus 1,7 M tert-Butyllithium in Hexan (16,04 ml, 27,27 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Rühren für 30 min bis –100°C fortgesetzt. 4-Formylmorpholin (1,87 ml, 18,59 mmol) in Diethylether (10 ml) wurde auf einmal zugegeben und die Umsetzung wurde für eine weitere Stunde gerührt. Man ließ das Gemisch dann Raumtemperatur erreichen. Gesättigte Ammoniumchloridlösung wurde zugegeben und da Produkt wurde mit Dichlormethan (3 × 70 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei mit 20% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, um 0,44 g des 5-Formyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylesters 20a zu ergeben.
  • Schritt 2:
  • 5-Hydroxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung des 5-Formyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylesters 20a (0,44 g, 1,71 mmol) in 40 ml Methanol : Tetrahydrofuran (1 : 1) wurde bei Raumtemperatur Natriumborhydrid (0,072 g, 1,88 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Wasser (30 ml) wurde zugegeben, gefolgt von gesättigter Ammoniumchloridlösung (20 ml) und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei mit 30% Ethyacetat in Hexan eluiert wurde, um 0,31 g des 5-Hydroxymethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylesters 21a zu ergeben.
  • Schritt 3:
  • 2-(5-Hydroxymethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on
  • Der 5-Hydroxymethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester 21a (0,31 g, 1,17 mmol) wurde bei Raumtemperatur in 10 ml 10% Trifluoressigsäure in Dichlormethan gelöst und für 2 h gerührt. Die flüchtigen Stoffe wurden verdampft, der Rückstand wurde in Toluol suspendiert, erneut eingedampft und unter Vakuum getrocknet. Das Trifluoressigsäuresalz des so erhaltenen ungeschützten Amins wurde mit 2-Chlor-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on 1b (0,269 g, 1,11 mmol) und Natriumbicarbonat (0,148 g, 1,76 mmol) in Dimethylsulfoxid (6 ml) gemischt und das Gemisch wurde unter Rühren für 28 h auf 85°C erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser (20 ml) zugegeben und das präzipitierte Produkt wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gespült und getrocknet, um 0,2 g des 2-(5-Hydroxymethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-ons 22a, Smp. 200,1–206,3°C, zu ergeben.
  • Schritt 4
  • 2-(5-Brommethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on
  • Das 2-(5-Hydroxymethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on 22a (0,2 g, 0,54 mmol) wurde in 5 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure auf Raumtemperatur gelöst und auf Raumtemperatur für 24 h gerührt. Das präzipitierte Produkt wurde durch Filtration getrennt, mit Wasser gespült, getrocknet, um 0,21 g (91%) des 2-(5-Brommethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-ons 23a zu ergeben.
  • Schritt 5
  • 6,7-Dimethoxy-2-(5-morpholin-4-ylmethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on
  • Ein Gemisch aus dem 2-(5-Brommethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on 23a (54 mg, 0,12 mmol) Morpholin (12 mg, 0,13 mmol) und Natriumbicarbonat (16 mg, 0,18 mmol) in Dimethylsulfoxid (0,5 ml) wurde unter Rühren für 18 h auf 80°C erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser (2 ml) zugegeben und das präzipitierte Produkt wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gespült und getrocknet. Das 6,7-Dimethoxy-2-(5-morpholin-4-ylmethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on 701 wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei mit 2% Methanol in Dichlormethan, das 0,2% Ammoniumhydroxid enthielt, eluiert wurde. Das Produkt wurde in das Salzsäuresalz umgewandelt. Ausbeute 15 mg, Smp. 227,9–229,6°C, [M + H]+ = 437.
  • Ähnlich wurden nach den vorstehend erwähnten Schritten, jedoch indem in Schritt 5 Morpholin durch geeignete cyclische Amine ersetzt wurde, die folgenden Verbindungen hergestellt:
    2-[5-((S)-2-Hydroxymethylpyrrolidin-1-ylmethyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on 702; Verbindung mit Trifluoressigsäure, [M + H]+ = 451;
    6,7-Dimethoxy-2-[5-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-3H-chinazolin-4-on 703; Verbindung mit Trifluoressigsäure, [M + H]+ = 450;
    2-[5-(4-Hydroxymethylpiperidin-1-ylmethyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on 704; Verbindung mit Trifluoressigsäure, [M + H]+ = 465;
    6,7-Dimethoxy-2-(5-piperidin-1-ylmethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on 705; Verbindung mit Trifluoressigsäure, [M + H]+ = 435; und
    2-[5-(4-Hydroxypiperidin-1-ylmethyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on 706; Verbindung mit Trifluoressigsäure, [M + H]+ = 451.
  • Ähnlich wurde, indem in Schritt 5 Morpholin mit Natriumcyanid ersetzt wurde, die folgende Verbindung hergestellt:
    [2-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl]-acetonitril 707, [M + H]+ = 377.
  • BEISPIEL 8 N-[2-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl]-N,N-dimethylformamidin
    Figure 00690001
  • Schritt 1:
  • 2-(5-Amino-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on
  • Ein Gemisch aus dem 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-5-ylamin 24a (3,83 g, 25,84 mmol) und dem 2-Chlor-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on 1b (5,98 g, 24,54 mmol) in Methoxyethanol (60 ml) wurde unter Rühren für 48 h auf 60°C erhitzt. Die flüchtigen Stoffe wurden verdampft und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 3% Methanol in Dichlormethan, das 0,3% Ammoniumhydroxid enthielt, eluiert wurde, um 4,3 g des 2-(5-Amino-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-ons 110 zu ergeben.
  • Schritt 2:
  • N-[2-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl]-N,N-dimethylformamidin
  • Zu N,N-Dimethylformamid (0,5 ml) wurde Phosphoroxychlorid (7,6 mg, 0,05 mmol) bei Raumtemperatur unter Rühren zugegeben und man ließ das Gemisch für 1 h sich miteinander umsetzen. Das 2-(5-Amino-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on 110 (18 mg, 0,05 mmol) wurde auf einmal zugegeben und das Rühren wurde für 24 h fortgesetzt. Die flüchtigen Stoffe wurden verdampft und der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt, um das entsprechende Trifluoressigsäuresalz des N-[2-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl]-N,N-dimethylformamidins 801, [M + H]+ = 408, zu ergeben.
  • Auf ähnliche Weise wurden, indem in Schritt 2 N,N-Dimethylformamid mit den entsprechenden Amiden ersetzt wurde, die folgenden Verbindungen hergestellt:
    N-[2-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl]-4-methoxybenzamidin 802, [M + H]+ = 486;
    N-[2-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl]-cyclopentancarboxamidin 803, [M + H]+ = 448;
    2-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on 804, [M + H]+ = 421;
    N-[2(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl]-isonicotinamidin 805, [M + H]+ = 457;
    N-[2(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl]-furan-2-carboxamidin 806, [M + H]+ = 446;
    N-[2(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl]-cyclobutancarboxamidin 807, [M + H]+ = 434;
    N-[2(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl]-butyramidin 808, [M + H]+ = 422;
    6,7-Dimethoxy-2-[5-(1-methyl-4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-ylamino)-3,4-diyhdro-1H-isochinolin-2-yl]-3H-chinazolin-4-on 809, [M + H]+ = 434;
    2-[5-(4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-ylamino)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on 810, [M + H]+ = 420;
    6,7-Dimethoxy-2-{5-[piperidin-(2E)-ylidenamino]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-3H-chinazolin-4-on 811, [M + H]+ = 434;
    3-{2-[2-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-ylimino]pyrrolidin-1-yl}propionnitril 812, [M + H]+ = 473; und
    2-[5-(5,6-Dihydro-2H-[1,4]thiazin-3-ylamino)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on 813, [M + H]+ = 452.
  • BEISPIEL 9 2-[5-(Iminomorpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on
    Figure 00710001
  • Schritt 1:
  • 5-Brom-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester
  • Ein Gemisch aus dem 5-Brom-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin 25a (5,86 g, 27,62 mmol) und Di-tert-butyldicarbonat (6,63 g, 30,39 mmol) wurde in THF (80 ml) gelöst. Nach 72 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei mit 3% Methanol in Dichlormethan, das 0,3% Ammoniumhydroxid enthielt, eluiert wurde, um 6,54 g des 5-Brom-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylesters 26a, Smp. 75,6–80,4°C, zu ergeben.
  • Schritt 2:
  • 5-(Iminomorpholin-4-yl-methyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung aus dem 5-Brom-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester 26a (0,4 g, 1,28 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) unter Argon wurde auf –78°C gekühlt. Eine Lösung aus 2,5 M n-Butyllithium in Hexan (0,61 ml, 1,53 mmol) wurde tropfenweise über 5 min zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Rühren für 15 min bei –78°C fortgesetzt. 4-Morpholincarbonitril (0,172 g, 1,53 mmol) wurde auf einmal zugegeben und die Umsetzung wurde für 90 min bei dieser Temperatur fortgesetzt. Eine gesättigte Ammoniumchloridlösung wurde bei –78°C zugegeben. Nach dem Aufwärmen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch [pH-Wert = 9] gemacht und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei mit 6% Methanol in Dichlormethan, das 0,6% Ammoniumhydroxid enthielt, eluiert wurde, um 0,24 g des 5-(Imino-morpholin-4-yl-methyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylesters 27a zu ergeben.
  • Schritt 3:
  • 5-(Iminomorpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin
  • Der 5-(Iminomorpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester 27a (0,24 g, 0,69 mmol) wurde in 10 ml 10% Trifluoressigsäure in Dichlormethan auf Raumtemperatur gelöst und auf Raumtemperatur für 18 h gerührt. Die flüchtigen Stoffe wurden verdampft, der Rückstand wurde in Toluol suspendiert und erneut eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei mit 7% Methanol in Dichlormethan, das 0,7% Ammoniumhydroxid enthielt, eluiert wurde, um 0,179 g des 5-(Iminomorpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolins 28a zu ergeben.
  • Schritt 4:
  • 2-[5-(Iminomorpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on
  • Ein Gemisch aus dem 2-Chlor-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on 1b (0,159 g, 0,62 mmol) und dem 5-(Iminomorpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin 28a (0,179 g, 0,69 mmol) in Methoxyethanol (10 ml) wurde unter Rühren für 18 h auf 95°C erhitzt. Die flüchtigen Stoffe wurden verdampft und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 2% Methanol in Dichlormethan, das 0,2% Ammoniumhydroxid enthielt, eluiert wurde, um 50 mg des 2-[5-(Iminomorpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-ons 901 zu ergeben. Das Produkt wurde in das Salzsäuresalz umgewandelt, Smp. 249–251°C, [M + H]+ = 450.
  • BEISPIEL 10 2-[5-(4-Aminopyridin-3-yl-)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on
    Figure 00730001
  • Schritt 1:
  • (3-Tributylstannanylpyridin-4-yl)carbamidsäure-tert-butylester
  • In THF (150 ml) gelöster Pyridin-4-yl-carbamidsäure-tert-butylester (1,74 g, 8,95 mmol) (hergestellt wie in Venuti et al., J. Med. Chem. 1988, 31, (11), 2136–45) wurde auf –78°C gekühlt und eine Lösung aus 1,7 M tert-Butyllithium in Hexan (11,6 ml, 19,70 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Rühren für 1 h bis auf –78°C fortgesetzt und man ließ die Lösung auf –20°C aufwärmen und rührte für zusätzliche 3 h. Die Umsetzung wurde wieder auf –78°C gekühlt und Tributylzinnchlorid (2,91 ml, 10,74 mmol) wurde tropfenweise zugegeben und man ließ die Umsetzung über Nacht Raumtemperatur erreichen. Eine gesättigte Ammoniumchloridlösung wurde zugegeben und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei mit 20% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, um 2,12 g (3-Tributylstannanylpyridin-4-yl)carbamidsäure-tert-butylester zu ergeben.
  • Schritt 2:
  • 5-(4-tert-Butoxycarbonylaminopyridin-3-yl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester
  • Ein Gemisch aus (3-Tributylstannanylpyridin-4-yl)carbamidsäure-tert-butylester (0,7 g, 1,44 mmol), 5-Brom-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester (0,45 g, 1,44 mmol), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,066 g, 0,072 mmol) und 2-(Cyclohexylphosphino)biphenyl (0,075 g, 0,216 mmol) in Toluol wurde unter Rühren für 24 h auf 100°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei mit 50% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, um 0,18 g 5-(4-tert-Butoxycarbonylaminopyridin-3-yl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester) zu ergeben.
  • Schritt 3:
  • 3-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-5-yl)pyridin-4-ylamin
  • 5-(4-tert-Butoxycarbonylaminopyridin-3-yl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester (0,18 g, 0,42 mmol) wurde bei Raumtemperatur in 20 ml 10% Trifluoressigsäure in Dichlormethan gelöst und für 18 h auf Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Stoffe wurden verdampft, der Rückstand wurde in Toluol suspendiert und wieder eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei mit 7% Methanol in Dichlormethan, das 0,7% Ammoniumhydroxid enthielt, eluiert wurde, um 0,075 g 3-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-5-yl)pyridin-4-ylamin zu ergeben.
  • Schritt 4:
  • 2-[5-(4-Aminopyridin-3-yl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on
  • Ein Gemisch aus dem 2-Chlor-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on 1b (0,076 g, 0,31 mmol) und 3-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-5-yl)pyridin-4-ylamin (0,075 g, 0,33 mmol) in Methoxyethanol (5 ml) wurde unter Rühren für 18 h auf 95°C erhitzt, die flüchtigen Stoffe wurden verdampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei mit 2% Methanol in Dichlormethan, das 0,2% Ammoniumhydroxid enthielt, eluiert wurde, um das 2-[5-(4-Aminopyridin-3-yl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on 902 zu ergeben. Das Produkt wurde in das Salzsäuresalz umgewandelt, Smp. > 300°C, [M + H]+ = 430.
  • BEISPIEL 11 6,7-Dimethoxy-2-(5-morpholin-4-yl-3,4-dihydro-1H-[2,6]-naphthyridin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on
    Figure 00750001
  • Zu 1-Chlor-2,6-naphthyridin (164,3 mg, 0,998 mmol) (hergestellt wie in Van den Haak et al., J. Org. Chem. 1982, 47, (9), 1673–7 beschrieben) wurde Morpholin (15 ml) zugegeben und das Gemisch wurde für 4 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Entfernen der flüchtigen Verbindungen ergab 216,6 mg 1-Morpholin-4-yl[2,6]naphthyridin als einen beigen Feststoff.
  • Die Reduktion unter Verwendung von 10% Palladium auf Kohle in Essigsäure bei 50–60 psi oder von Adams Katalysator, wie in Beispiel 3 oder 4, Schritt 1 beschrieben, ergab 5-Morpholin-4-yl-1,2,3,4-tetrahydro[2,6]naphthyridin, das weiter wie hierin beschrieben mit dem 2-Chlor-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on 1b gekuppelt und durch HPLC gereinigt wurde, um das 6,7-Dimethoxy-2-(5-morpholin-4-yl-3,4-dihydro-1H[2,6]naphthyridin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on 903, [M + H]+ = 424, zu ergeben.
  • BEISPIEL 12 6,7-Dimethoxy-2-(3-phenyl-5,6-dihydro-8H-imidazo[1,2-α]pyrazin-7-yl)-1H-chinazolin-4-on
    Figure 00760001
  • 5,6,7,8-Tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyrazin, hergestellt wie in der PCT-Anmeldung WO 01/44250 beschrieben, wurde mit dem 2-Chlor-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on 1b wie hierin beschrieben gekuppelt. 2-(5,6-Dihydro-8H-imidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl)-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on (150 mg, 0,46 mmol) wurde mit Brombenzol (97 μl, 0,92 mmol), Kaliumcarbonat (127 mg, 0,92 mmol), Palladiumacetat (5 mg, 5 mol-%) und Triphenylphosphin (13 mg, 10 mol-%) in DMF (6 ml) vereinigt. Das Gemisch wurde in einem Bad von 140°C für 2 Tage erhitzt, dann auf Kieselgel eingeengt, gefolgt von Eluieren mit 300 : 10 : 1 CH2Cl2 : MeOH : NH4OH, um 50 mg des 6,7-Dimethoxy-2-(3-phenyl-5,6-dihydro-8H-imidazo[1,2-α]pyrazin-7-yl)-1H-chinazolin-4-ons 904, Smp. > 300°C, M+ = 403, zu ergeben.
  • Durch Kuppeln von Benzyl-(2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)amin (hergestellt durch Reduktion von Benzyl-(2-phenylimidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)amin wie in Balckburn et al., Tetrahedron Lett. 1998, 39 (22), 3635–3638 beschrieben) mit dem 2-Chlor-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on 1b wurde wie hierin beschrieben die folgende Verbindung hergestellt:
    2-(3-Benzylamino-2-phenyl-5,6-dihydro-8H-imidazo[1,2-α]pyrazin-7-yl)-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on 905, Smp. 282–283°C, M+ = 508.
  • BEISPIEL 13 Zusammensetzung für die orale Verabreichung
    Figure 00770001
  • Die Bestandteile werden gemischt und in Kapseln verteilt, wobei jede etwa 100 mg enthält; eine Kapsel würde sich einer täglichen Gesamtdosis annähern.
  • BEISPIEL 14 Zusammensetzung für die orale Verabreichung
    Figure 00770002
  • Die Bestandteile werden vereinigt und unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methanol granuliert. Die Formulierung wird dann getrocknet und mit einer geeigneten Tablettiermaschine in Tabletten geformt (die etwa 20 mg des Wirkstoffs enthalten).
  • BEISPIEL 15 Zusammenensetzung für die orale Verabreichung
    Figure 00780001
  • Die Bestandteile werden gemischt, um eine Suspension für die orale Verabreichung zu bilden.
  • BEISPIEL 16 Parenterale Formulierung (IV)
    Figure 00780002
  • Der Wirkstoff wird in einer Portion Wasser für Injektionen gelöst. Eine ausreichende Menge Natriumchlorid wird dann unter Rühren zugegeben, um die Lösung isotonisch zu machen. Die Lösung wird mit dem restlichen Wasser für Injektionen auf Gewicht gebracht, durch einen 0,2 Mikron Membranfilter filtriert und unter sterilen Bedingungen verpackt.
  • BEISPIEL 17 Formulierung für Suppositorien
    Figure 00790001
  • Die Bestandteile werden zusammen in einem Dampfbad geschmolzen und gemischt und in Gussformen gegossen, die 2,5 g Gesamtgewicht enthalten.
  • BEISPIEL 18 Topische Formulierung
    Figure 00790002
  • Alle Bestandteile werden mit Ausnahme des Wassers vereinigt und unter Rühren auf etwa 60°C erhitzt. Eine ausreichende Menge Wasser von etwa 60°C wird dann unter kräftigem Rühren zugegeben, um die Bestandteile zu emulgieren, und zusätzliches Wasser wird dann zugegeben, q.s. auf etwa 100 g.
  • BEISPIEL 19
  • Nasalspray-Formulierungen
  • Es werden mehrere wässrige Suspensionen, die etwa 0,025–0,5 Prozent des Wirkstoffs enthalten, als Nasalspray-Formulierungen hergestellt. Die Formulierungen enthalten gegebenenfalls unwirksame Bestandteile wie zum Beispiel mikrokristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Dextrose und dergleichen. Salzsäure kann zugegeben werden, um den pH-Wert einzustellen. Die Nasalspray-Formulierungen können über eine Nasalspraypumpe mit festgelegter Dosierung abgegeben werden, die typischerweise etwa 50–100 Mikroliter der Formulierung pro Betätigung abgibt. Ein typischer Dosierungsplan beträgt 2–4 Sprühvorgänge alle 4–12 Stunden.
  • BEISPIEL 20
  • [3H]Prazosin-Bindungs-(Alpha-1-Adrenozeptor)-Test
  • Alpha-1A-, Alpha-1B-, und Alpha-1D-Adrenozeptor transfizierte CHO-K1-Zellen, die nach den von Chang et al., FEBS Lett. 1998, 422: 279–283 beschriebenen Verfahren hergestellt wurden, ließ man bis zum Zusammenfließen in T-162 Gewebekulturkolben in Hams F-12 Kulturmedium, ergänzt mit 10% fötalem bovinen Serum, Geneticin (150 μg/ml) und Streptomycin/Penicillin (30 μg/ml/30 μg/ml) bei 37°C in 7% CO2 wachsen. Die Zellen wurden durch Inkubieren mit phosphatgepufferter Salzlösung (PBS), die 30 μM EDTA enthielt, für 5–10 min bei 37°C geerntet. Die Zellen wurden durch Zentrifugieren bei 500 × g für 5 min pelletiert und die pelletierten Zellen wurden homogenisiert (Polytron Homogenisator) in 10 Volumina (Gew./Vol.) 50 mM Tris, 1 mM EDTA (Homogenisationspuffer, pH-Wert 7,4 bei 4°C). Das Homogenat wurde bei 45.000 × g für 20 min zentrifugiert. Die Pellets wurden in dem Homogenisationspuffer resuspendiert und rehomogenisiert. Das so erhaltene Homogenat wurde bei 45.000 × g für 20 min zentrifugiert. Das Pellet wurde in 50 mM Tris-Puffer (pH-Wert 7,4 bei 4°C) resuspendiert, aliquotiert, eingefroren und bei –80°C für den weiteren Gebrauch gelagert.
  • Die Membranen wurden bei Raumtemperatur aufgetaut und in Testpuffer (50 mM Tris-Puffer mit pH-Wert 4) bei 37°C verdünnt und homogenisiert unter Verwendung eines Polytron Gewebedisruptors. Die Membranen wurden mit dem Radioliganden ([3H]Prazosin, NEN, 0,1–0,5 nM) und der Testverbindung bei 37°C für 30 min inkubiert. Die Membranen wurden dann über mit Polyethylenimin behandelten GF/B Unifilterplatten unter Verwendung eines Packard Filtermate Harvesters filtriert und mit eiskalter 50 mM Tris-HCl, 1 mM EDTA-Puffer (3 × 3 sec Waschungen) gewaschen. Der Szintillationscocktail wurde zu den Filterplatten zugegeben und der gebundene Radioligand wurde durch Flüssig-Szintillations-Spektrophotometrie bestimmt.
  • Für jedes Experiment wurde das gesamte Binden (in Abwesenheit jeglicher Test- oder Referenzverbindungen) und das nicht-spezifische Binden (10 μM Phentolamin) bestimmt. Für jede geteste Probe wurden die Konzentration, die eine 50%ige Hemmung des Bindens (IC50) erzeugte, und der Hill Slope (nH) unter Verwendung iterativer, nicht linearer Kurvenanpassungstechniken mit Kaleidagraph (Synergie Software) oder einer anderen geeigneten Software bestimmt. Wenn der Radioligand-KD bekannt war, wurde die Hemm-Dissoziationskonstante (KI) jedes Liganden gemäß dem Verfahren von Cheng und Prusoff (Cheng, Y-C. und Prusoff, W. H., Biochem. Pharmacol., 1973, 22, 3099–3108) bestimmt.
  • Indem wie in Beispiel 20 fortgefahren wurde, wurden die Verbindungen der Formel I getestet und es wurde gefunden, dass sie selektive Alpha-1A/B-Adrenozeptor-Antagonisten sind.
  • BEISPIEL 21
  • in vivo-Blutdruck-Test an der Ratte
  • Das Folgende beschreibt einen in-vivo-Test zur Messung der Wirkung der Testverbindungen auf den Blutdruck in normotonen und spontan hypertonen Ratten.
  • Man ließ normotone oder spontan hypertone Ratten (0,25–0,45 kg) für 18 h fasten und anästhesierte sie mit Ether. Die rechte Femoralvene wurde isoliert und mit einer flüssigkeitsgefüllten Polyethylenkanüle zur Bolusverabreichung der Testsubstanzen kanüliert. Die rechte Femoralarterie wurde isoliert und mit einer flüssigkeitsgefüllten Polyethylenkanüle an einen externen Drucktransducer verbunden, um den mittleren arteriellen Blutdruck (MAP) aufzuzeichnen.
  • Nach der Kanülierung wurden die Ratten (intravenöser Verabreichungsweg) mit einem Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten, einem Beta-Adrenozeptor-Antagonisten und einem Alpha- 2-Adrenozeptor-Antagonisten wie in Blue et al., Br. J. Pharmacol. 1997, 120, S. 107 beschrieben, vorbehandelt.
  • Die Ratten wurden in Restrainer gebracht, wo man sie sich von der Narkose erholen ließ. Nach einer 30–60 min Stabilisierungsperiode wurden die Verbindungen oder Vehikel intravenös verabreicht. Nach der letzten Dosis der Testverbindung wurde gegebenenfalls Prazosin i.v. verabreicht, um die hypotonen Wirkungen, die durch die nicht subtypusselektive Blockade der Alpha-1-Adrenozeptoren erhalten wurden, zu bestimmen. Blutdruck und Herzfrequenz wurden kontinuierlich für mindestens 4 h nach der Verabreichung aufgezeichnet.
  • Indem wie in Beispiel 21 fortgefahren wurde, wurden die Verbindungen der Formel I getestet und es wurde gefunden, dass sie beim Erzeugen blutdrucksenkender Wirkungen beträchtlich weniger potent sind als Prazosin.
  • BEISPIEL 22
  • Schmerzreaktion auf Strahlungshitze an neuropathischen Ratten
  • Das Folgende beschreibt einen in-vivo-Test zur Messung der Wirkung der Testverbindungen anhand der Schmerzreaktion auf Strahlungshitze an neuropathischen Ratten.
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten (Harlan, 240–300 g) werden chirurgisch vorbereitet, um eine chronische Konstriktionsverletzung (CCI) wie vorstehend beschrieben 13–15 Tage vor dem Testen aufzuweisen. Die Ratten wurden für die Studie gemäß den folgenden Kriterien ausgewählt: Latenz des ligierten Beins (LL) – 4 bis 14 Sekunden; Latenz des scheinbehandelten Beins (LS) – 6 bis 18 Sekunden; Differenz (LDiff = LL – LS) – größer als 1,5 Sekunden. Zufällig ausgewählte, zur Behandlung zugeordnete Gruppen und auf 0 dosiert (Vehikel, 10 ml/kg, 0,5% CMC, 30, 60, 100 oder 300 μg/kg, i.p.). Eine Stunde nach der Dosierung wurden die Ratten unter umgedrehten Plastikkäfigen auf einer erhöhten Glasplattform platziert. Für jede Ratte wurden vier Versuche des jeweils Folgenden durchgeführt: Man ließ Licht auf die linke Hinterpfote (scheinbehandelt) scheinen und die Latenz, bis die Pfote weggezogen wurde, wurde aufgezeichnet; man ließ Licht auf die rechte Hinterpfote (ligiert) scheinen und die Latenz, bis die Pfote weggezogen wurde, wurde aufgezeichnet. Fünf-Minuten-Intervalle zwischen den Versuchen sind erlaubt. Die Hinterpfoten wurden nach jedem Test auf Rötung und Blasenbildung untersucht.
  • Indem wie in Beispiel 22 fortgefahren wurde, wurden die Verbindungen der Formel I getestet und auf eine deutliche Wirkung im Strahlungshitze-Test hin untersucht.
  • BEISPIEL 23
  • Kälte-Allodynie-Reaktion in neuropathischen Ratten
  • Das Folgende beschreibt einen in-vivo-Test zur Messung der Wirkung der Testverbindungen auf die Kälte-Allodynie-Reaktion in neuropathischen Ratten.
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten (Harlan, 160–200 g) wurden chirurgisch vorbereitet, um eine chronische Konstriktionsverletzung (CCI) wie beschrieben 6 Tage vor dem Testen aufzuweisen. Die Ratten wurden für die Studie entsprechend den folgenden Kriterien ausgewählt: 1) Der Durchschnitt von zwei Versuchen war kleiner als oder gleich 13 sec; und 2) es gab Übereinstimmung über die zwei Versuchspunktwerte. Die Tiere wurden auf Hypersensibilität gegenüber Kälte von Tag 4 bis 10 nach dem chirurgischen Eingriff gescreent und für den Einschluss in die Dosis-Reaktions-Studien, die auf den vorstehend beschriebenen Kriterien basieren, ausgewählt. Die Screening-Werte vor der Arzneimittelgabe wurden als Basislinie der Kälte-Allodynie-Punktwerte der Tiere verwendet.
  • Die ausgewählten Ratten wurden zweimal in dem vorstehend beschriebenen Kaltbad-Test für die Basislinie vor der Arzneimittelgabe getestet und zufällig zur Behandlungsgruppe zugeordnet und auf 0 dosiert (Vehikel, 10 ml/kg, 0,5% CMC, 30, 100 oder 300 μg/kg, i.p.). Eine Stunde und drei Stunden nach der Arzneimittelgabe wurden die Ratten im Kaltbad-Test getestet. Jede Ratte durchlief den Test 1 Stunde und 3 Stunden nach der Arzneimittelgabe. Die Zeit, um das Hinterbein zu heben, wurde in jedem Versuch aufgezeichnet. Die maximale Beobachtungszeit betrug in jedem Versuch 20 sec.
  • Indem wie in Beispiel 23 fortgefahren wurde, wurden die Verbindungen der Formel I auf eine deutliche Wirkung im Kälte-Allodynie-Reaktions-Test getestet.
  • BEISPIEL 24
  • in-vivo-Blut- und Intraurethraldruck-Test am Hund
  • Das Folgende beschreibt einen in-vivo-Test zur Messung der relativen Wirkung der Testverbindungen auf durch Stimulation des Nervus hypogastricus induzierte Zunahmen des Intraurethraldrucks und auf Phenylephrin-induzierte Erhöhungen des diastolischen Blutdrucks am anästhesierten Hund.
  • Man ließ Mischlingshunde (10 bis 20 kg) für 12–18 Stunden fasten und anästhesierte mit Phenobarbital-Natrium (35 mg/kg, i.v.). Ein Endotrachealtubus wurde eingeführt und danach wurden die Lungen mechanisch mit Raumluft belüftet. Die rechte Femoralvene wurde isoliert und mit zwei Polyethylenkanülen kanüliert, eine für die Verabreichung einer kontinuierlichen Infusion aus Phenobarbital-Natrium (5 bis 10 mg/kg/h) und die andere für die Bolusverabreichung der Testsubstanzen. Die rechte Femoralarterie wurde isoliert und zur abdominalen Aorta mit einer flüssigkeitsgefüllten Polyethylenkanüle, die an einen externen Drucktransducer zum Aufzeichnen des diastolischen Aortendrucks (DAP) verbunden ist, kanüliert. Die Blase wurde über einen ventralen Schnitt an der Bauchmittellinie freigelegt und der Urin über eine 22er Injektionsnadel entleert. Die Blase wurde durch eine Stichinzision mit einem wassergefüllten Ballonkatheder, der an einen externen Drucktransducer zum Aufzeichnen des Prostata-Intraurethraldrucks (IUP) verbunden war, kanüliert. Der rechte Nervus hypogastricus (HGN) wurde vorsichtig isoliert und an eine Dastre-Elektrode zur Nervenstimulation angeschlossen.
  • Man ließ die Vorbereitung sich für mindestens 30 min stabilisieren und es musste ein stabiler basaler IUP für nicht weniger als 15 Minuten vor Beginn des Testprotokolls aufgewiesen werden. Der HGN wurde stimuliert (20–50 V, 10 Hz, 10 msec Impulsfolge für 10 sec), um einen messbare Zunahme im IUP auszulösen, und dann wurde Phenylephrin (PE) durch Bolusinjektion (0,5–0,6 μg/kg i.v.) verabreicht, um eine messbare Zunahme des DAP auszulösen. Die HGN-Stimulation und die PE-Bolusinjektion wurden alle 5 Minuten wiederholt, bis drei aufeinander folgende, reproduzierbare Erhöhungen des IUP und DAP erreicht wurden. Das Vehikel (0,1 bis 0,3 ml/kg) wurde verabreicht und 20 Minuten später wurden die HGN-Stimulation und die PE-Bolusinjektion wiederholt. Die Testverbindung wurde dann verabreicht und 20 Minuten später wurden die HGN-Stimulation und die PE-Bolusinjektion wiederholt. Die Testverbindung wurde annähernd alle 20 Minuten verabreicht, wobei die Dosis erhöht wurde, bis die maximale oder beinahe maximale Hemmung der Erhöhungen von IUP und DAP erreicht wurde.
  • Indem wie in Beispiel 24 fortgefahren wurde, wurden die Verbindungen der Formel I getestet und es wurde gefunden, dass sie die durch HGN-Stimulation induzierten Erhöhungen des IUP selektiv hemmen. Im Gegensatz dazu hemmte Prazosin die Zunahme von IUP und DAP gleichermaßen.
  • BEISPIEL 25
  • Blutabnahmemodell an der Ratte bei Bewußtsein
  • Das kurzfristige Aufrechterhalten des Blutdrucks nach orthostatischen Veränderungen wie dem Stehen (wenn der venöse Rückfluss zum Herzen durch Blutansammlung in den unteren Extremitäten gefährdet ist) hängt entscheidend von der sympathischen Vasokonstriktion ab, die über Alpha-1-Adrenozeptoren vermittelt wird. Da die klinische Verwendung von nicht subtypusselektiven Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten bekannt dafür ist, mit einem bedeutenden Auftreten von orthostatischer Hypotonie verbunden zu sein, wurde dieses Modell, in dem venöse Blutansammlung durch Blutentnahme nachgeahmt wird, verwendet, um das Potenzial von Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten, diese Nebenwirkung hervorzurufen, zu bewerten.
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten (360–540 g) wurden mit Metofan anästhesiert. Ein inguinaler Hautschnitt wurde an der Hinterextremität des Tieres vorgenommen. Sowohl die rechte als auch die linke Femoralarterie und die linke Femoralvene wurden isoliert und mit einer PE-50-flüssigkeitsgefüllten Kanüle zur Messung des Blutdrucks, zur Entnahme von Blut beziehungsweise zur Verabreichung der Verbindung kanüliert. Der Inzisionsort wurde unter Verwendung eines 9 mm Autoclips verschlossen. Die Tiere wurden dann in Bollmann-Käfige gebracht, wobei ihre Schwänze mit Klebeband gesichert wurden.
  • Nach dem Erwachen aus der Anästhesie wurde eine einstündige Stabilisierungsperiode gewährt. 4 ml Blut wurden dann in eine heparinisierte Spritze abgezogen und die Wirkung auf Blutdruck und Herzfrequenz wurden notiert. Fünf bis sieben Minuten später wurde das Blut der Ratte zurückgegeben. Nach einer weiteren einstündigen Stabilisierungsperiode wurde die Testverbindung oder das Vehikel verabreicht (i.v.). Das Blutentnahmeverfahren wurde 10 min nach der Verabreichung des Vehikels oder der Testverbindung wiederholt. Blutdruck und Herzfrequenz wurden während des Experiments kontinuierlich unter Verwendung eines Gould Polygraphen (Modell MK200A) und eines Buxco Datenakquirierungs-Computersystems aufgezeichnet. Die Veränderungen im Blutdruck nach der Blutentnahme wurden vor und nach dem Dosieren mit der Testverbindung verglichen.
  • Indem wie in Beispiel 25 fortgefahren wurde, wurden die Verbindungen der Formel I auf orthostatische Hypotonie getestet.
  • Obwohl die vorliegende Erfindung unter Bezug auf die spezifischen Ausführungsformen davon beschrieben wurde, sollte es dem Fachmann selbstverständlich sein, dass verschiedene Veränderungen vorgenommen werden und Äquivalente ersetzt werden können, ohne von dem wahren Geist und Umfang der Erfindung abzuweichen. Zusätzlich können viele Modifikationen vorgenommen werden, um eine besondere Situation, Material, Materialzusammensetzung, Verfahren, Verfahrensschritt oder -schritte dem objektiven Geist und Umfang der vorliegenden Erfindung anzupassen. Alle derartigen Modifikationen sollen innerhalb des Umfangs der hier angehängten Ansprüche liegen.

Claims (36)

  1. Verbindung umfassend die allgemeine Formel
    Figure 00870001
    wobei X Kohlenstoff oder Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, und X-Y zusammen betrachtet zwei benachbarte Atome des Rings A sind, wobei der Ring ein kondensierter aromatischer Ring von fünf bis sechs Atomen ist, der gegebenenfalls ein bis zwei Heteroatome pro Ring; ausgewählt aus N, O oder S, enthält; Z -C(O)- oder -S(O)2- ist; R C1-C6-Alkyl ist; R1 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl, Arylalkyl oder Arylaminocarbonyl, wobei der Arylrest substituiert sein kann mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen, Cyano und C1-C6-Alkoxy, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl, wobei der Arylrest substituiert sein kann mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen, Cyano und C1-C6-Alkoxy, ist; R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl, wobei der Cycloalkylrest substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen-C1-C6-alkoxy, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Phenyl und Phenyl, das mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen, Cyano und C1-C6-Alkoxy, substituiert ist, Aryl oder Arylalkyl, wobei der Arylrest substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen-C1-C6-alkoxy, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Arylcarbonylamino, oder zwei benachbarte Atome des Arylrings mit einer Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe substituiert sein können, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl, wobei der Heterocyclylrest substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Hydroxyalkyl, Oxo, Cyano, Cyanoalkyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Alkoxyalkyl, Halogen-C1-C6-alkoxy, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Arylcarbonylamino, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl, wobei der Heteroarylrest substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen-C1-C6-alkoxy, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Arylcarbonylamino, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy; Alkoxyalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Cyano, Cyanoalkyl, (CH2)nNR'R'', -C(NH)-NR'R'', -N-C(NR')-R'', -N=CR'-NR'R'', -SO2NR'R'', -NSO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R'' oder -NC(O)R' sind; und n 0 bis 3 ist; mit der Maßgabe, dass, falls A ein Benzolring ist, mindestens einer der Reste R2, R3 oder R4 nicht Wasserstoff ist; oder R2 und R3, falls benachbart, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, auch einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden können, der gegebenenfalls ein oder zwei Ringheteroatome, ausgewählt aus N, S oder O, enthält, und der mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen, Cyano, Alkylthio und C1-C6-Alkoxy, substituiert sein kann; R' und R'' unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, substituiertes C1-C6-Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Cycloalkyl, wobei der Cycloalkylrest substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen-C1-C6-alkoxy, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino und Phenyl, Aryl oder Arylalkyl, wobei der Arylrest substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen-C1-C6-alkoxy, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Arylcarbonylamino, oder zwei benachbarte Atome des Arylrings mit einer Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe substituiert sein können, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl, wobei der Heteroarylrest substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen-C1-C6-alkoxy, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Arylcarbonylamino, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl, wobei der Heterocyclylrest substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Oxo, Cyano, Cyanoalkyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen-C1-C6-alkoxy, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Arylcarbonylamino sind, oder R' und R'' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen fünf- bis sieben-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls ein zusätzliches Ringheteroatom, ausgewählt aus N, O oder S, enthält, wobei dieser Ring mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen, Cyano und C1-C6-Alkoxy, substituiert sein kann; oder einzelne Stereoisomere, racemische oder nicht-racemische Gemische von Stereoisomeren, oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X Kohlenstoff oder Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, und X-Y zusammen betrachtet zwei benachbarte Atome des Rings A sind, wobei der Ring ein kondensierter aromatischer Ring von fünf bis sechs Atomen ist, der gegebenenfalls ein bis zwei Heteroatome pro Ring, ausgewählt aus N, O oder S, enthält; Z -C(O)- oder -S(O)2- ist; R C1-C6-Alkyl ist; R1 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl, Arylalkyl oder Arylaminocarbonyl, wobei der Arylrest substituiert sein kann mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen, Cyano und C1-C6-Alkoxy, ist; R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Cyano, -NR'R'', -SO2NR'R'', -NSO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R'' oder -NC(O)R' sind; mit der Maßgabe, dass, wenn A ein Benzolring ist, mindestens einer der Reste R2, R3 oder R4 nicht Wasserstoff ist; oder R2 und R3, falls benachbart, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, auch einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden können, der gegebenenfalls ein oder zwei Ringheteroatome, ausgewählt aus N, S oder O, enthält, und der mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen, Cyano, Alkylthio und C1-C6-Alkoxy, substituiert sein kann; R' und R'' unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, substituiertes C1-C6-Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, oder Heteroarylalkyl sind, und R' und R'' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls ein zusätzliches Ringheteroatom, ausgewählt aus N, O oder S, enthält; oder einzelne Stereoisomere, racemische oder nicht-racemische Gemische von Stereoisomeren, oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon.
  3. Verbindung nach den Ansprüchen 1 oder 2, wobei X ein Kohlenstoffatom ist.
  4. Verbindung nach den Ansprüchen 1 oder 2, wobei X ein Stickstoffatom ist.
  5. Verbindung nach den Ansprüchen 1 oder 2, wobei R1 ein Wasserstoffatom ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 4, wobei X ein Kohlenstoffatom ist und A ein kondensierter Arylring ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 5, wobei A ein kondensierter Benzolring ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, wobei R2 -(CH2)nNR'R'' oder -SO2NR'R'' ist, und wobei R' und R'' unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, substituiertes C1-C6-Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl sind, oder R' und R'' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls ein zusätzliches Ringheteroatom, ausgewählt aus N, O oder S, enthält.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei die Verbindung aus 6,7-Dimethoxy-2-(4-morpholin-4-yl-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl)-3H-chinazolin-4-on; 6,7-Dimethoxy-2-(5-pyrrolidin-1-yl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on; 2-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-sulfonsäure(2-pyridin-2-yl-ethyl)-amid; 6,7-Dimethoxy-2-[5-(morpholin-4-sulfonyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-3H-chinazolin-4-on; 6,7-Dimethoxy-2-(5-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on; und 6,7-Dimethoxy-2-(5-piperidin-1-ylmethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on ausgewählt ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 7, wobei R2 aus Heterocyclyl, -C(NH)-NR'R'', -N-C(NR')-R'', -N=CR'-NR'R'' und -C(O)NR'R'' ausgewählt ist, und wobei R' und R'' unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, substituiertes C1-C6-Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl sind, oder R' und R'' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls ein zusätzliches Ringheteroatom, ausgewählt aus N, O oder S, enthält.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei die Verbindung aus 6,7-Dimethoxy-2-[5-(1-morpholin-4-yl-methanoyl)-3,4-dihydro-3H-isochinolin-2-yl]-3H-chinazolin-4-on; N-[2-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-5-yl]-cyclopentancarboxamidin; N-[2-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-5-yl]-cyclobutancarboxamidin; N-[2-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-5-yl]-butyramidin; N-[2-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-5-yl]-N,N-dimethyl-formamidin; 2-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on; 6,7-Dimethoxy-2-[5-(1-methyl-4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-ylamino)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-3H-chinazolin-4-on; und 2-[5-(4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-ylamino)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on ausgewählt ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 7, wobei R2 Aryl oder Heteroaryl ist, wobei der Arylrest oder Heteroarylrest mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Cyano, C1-C6-Alkoxy und Alkylthio, substituiert sein kann.
  13. Verbindung nach Anspruch 12, wobei die Verbindung aus 6,7-Dimethoxy-2-[5-(4-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-3H-chinazolin-4-on; 6,7-Dimethoxy-2-[7-(4-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-3H-chinazolin-4-on; 6,7-Dimethoxy-2-(5-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on; 6,7-Dimethoxy-2-(5-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on; 6,7-Dimethoxy-2-(5-pyrimidin-5-yl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on; 6,7-Dimethoxy-2-[5-(1H-pyrrol-2-yl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl-3H-chinazolin-4-on; und 2-[5-(1H-Imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on ausgewählt ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 7, wobei R2 Alkoxy, Alkoxyalkyl, Cyano oder Cyanoalkyl ist.
  15. Verbindung nach Anspruch 14, wobei die Verbindung aus 2-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-5-carbonitril; 3-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6,7-dimethoxy-2H-benzo[1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid; und [2-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-5-yl]-acetonitril ausgewählt ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 5, wobei X ein Kohlenstoffatom ist und A ein kondensierter Heteroarylring ist.
  17. Verbindung nach Anspruch 16, wobei A ein kondensierter Pyrimidinring ist.
  18. Verbindung nach Anspruch 17, wobei R2 -(CH2)nNR'R'' oder -SO2NR'R'' ist, und wobei R' und R'' unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, substituiertes C1-C6-Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl sind, oder R' und R'' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls ein zusätzliches Ringheteroatom, ausgewählt aus N, O oder S, enthält.
  19. Verbindung nach Anspruch 18, wobei die Verbindung aus 2-(4-Benzylamino-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl)-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on; 6,7-Dimethoxy-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl]-3H-chinazolin-4-on; 6,7-Dimethoxy-2-{4-[(2-methoxy-ethyl)-methyl-amino]-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl}-3H-chinazolin-4-on; 6,7-Dimethoxy-2-(4-piperidin-1-yl-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl)-3H-chinazolin-4-on; 2-(Cyclohexylamino-5,6-dihydro-8H-imidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-6,7-dimethoxy-2H-benzo[1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid; und 6,7-Dimethoxy-3-(4-morpholin-4-yl-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4d]pyrimidin-7-yl)-2H-benzo[1,2,4]thiadiazin-1,1-dioxid ausgewählt ist.
  20. Verbindung nach Anspruch 16, wobei A ein kondensierter Pyrrolring ist.
  21. Verbindung nach Anspruch 20, wobei R2 und R3 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen kondensierten Benzolring bilden, der gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Cyano, C1-C6-Alkyl, Alkylthio oder C1-C6-Alkoxy, substituiert ist.
  22. Verbindung nach Anspruch 21, wobei die Verbindung aus 6,7-Dimethoxy-2-(1,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on; 6,7-Dimethoxy-2-(6-methoxy-1,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on; und 6,7-Dimethoxy-2-(7-methylsulfanyl-1,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on ausgewählt ist.
  23. Verbindung nach Anspruch 16, wobei A ein kondensierter Pyridinring ist.
  24. Verbindung nach Anspruch 23, wobei die Verbindung 2-(3,4-Dihydro-1H-2,7,10-triaza-anthracen-2-yl)-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on ist.
  25. Verbindung nach Anspruch 16, wobei A ein kondensierter Imidazolring ist.
  26. Verbindung nach Anspruch 25, wobei die Verbindung aus 6,7-Dimethoxy-2-(1-phenyl-1,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-3H-chinazolin-4-on; 2-[1-(4-Chlor-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on; 6,7-Dimethoxy-2-(1-naphthalin-2-yl-1,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-3H-chinazolin-4-on; 6,7-Dimethoxy-2-[1-(4-methoxy-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-3H-chinazolin-4-on; 2-[1-(3-Chlor-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-6,7-dimethoxy-3H-chinazolin-4-on; und 6,7-Dimethoxy-2-(1-m-tolyl-1,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-3H-chinazolin-4-on ausgewählt ist.
  27. Verbindung nach Anspruch 5, wobei X Stickstoff ist und A ein kondensierter Imidazolring ist.
  28. Verbindung nach Anspruch 27, wobei die Verbindung aus 6,7-Dimethoxy-2-(3-phenyl-5,6-dihydro-8H-imidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-1H-chinazolin-4-on; und 2-(3-Cyclohexyl-5,6-dihydro-8H-imidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-4-on ausgewählt ist.
  29. Verbindung nach Anspruch 5, wobei R2 -(CH2)nNR'R'' oder -SO2NR'R'' ist, und wobei R' und R'' unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, substituiertes C1-C6-Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl sind, oder R' und R'' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls ein zusätzliches Ringheteroatom, ausgewählt aus N, O oder S, enthält.
  30. Verbindung nach Anspruch 5, wobei Z -C(O)- ist.
  31. Arzneimittel, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 30 oder ein Prodrug, ein einzelnes Isomer, ein racemisches oder nicht-racemisches Gemisch von Stereoisomeren oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, als Gemisch mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  32. Arzneimittel nach Anspruch 31 zur Verabreichung an einen Patienten mit einem Erkrankungszustand, der durch Behandlung mit einem Alpha-1A/B Adrenozeptorantagonisten gemildert wird.
  33. Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 30 zur Verwendung bei der Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen.
  34. Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und Vorbeugung eines Erkrankungszustandes, der durch Behandlung mit einem Alpha-1A/B Adrenozeptorantagonisten gemildert wird.
  35. Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und Vorbeugung von Störungen und Symptomen des Harnapparats, funktioneller Sexualstörung oder Schmerz.
  36. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00970001
    wobei L eine Abgangsgruppe ist und R und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00970002
    wobei R1, R2, R3, R4, X, Y und Ring A wie in Anspruch 1 definiert sind, gegebenenfalls in Gegenwart einer wie in der Beschreibung beschriebenen Base, um eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00970003
    wobei R1, R2, R3, R4, X, Y, Z und A wie in Anspruch 1 definiert sind, bereitzustellen, umfasst.
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