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DE2705582A1 - Neue derivate des 1,2-dithiols, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen - Google Patents

Neue derivate des 1,2-dithiols, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen

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Publication number
DE2705582A1
DE2705582A1 DE19772705582 DE2705582A DE2705582A1 DE 2705582 A1 DE2705582 A1 DE 2705582A1 DE 19772705582 DE19772705582 DE 19772705582 DE 2705582 A DE2705582 A DE 2705582A DE 2705582 A1 DE2705582 A1 DE 2705582A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
ecm
radical
carbon atoms
het
general formula
Prior art date
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Granted
Application number
DE19772705582
Other languages
English (en)
Other versions
DE2705582C3 (de
DE2705582B2 (de
Inventor
Michel Barreau
Claude Cotrel
Claude Jeanmart
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhone Poulenc Industries SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Industries SA
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Publication date
Priority claimed from FR7603603A external-priority patent/FR2340736A1/fr
Priority claimed from FR7636038A external-priority patent/FR2371925A1/fr
Application filed by Rhone Poulenc Industries SA filed Critical Rhone Poulenc Industries SA
Publication of DE2705582A1 publication Critical patent/DE2705582A1/de
Publication of DE2705582B2 publication Critical patent/DE2705582B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2705582C3 publication Critical patent/DE2705582C3/de
Expired legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics

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Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Dr. Π. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.
PATENTANWÄLTE
β MÜNCHEN 2.
PA Dr. Zumstein et al, BrauhausatraBe 4, BOOO München 2 BRAUHAUSSTRASSE 4
TELEFON: SAMMEL-NR. (Οβθ)22 9341 TELEGRAMME: ZUMPAT TELEX 529979
SC 4582/4614
10/bs
RHONE-POULENC INDUSTRIES, Paris / Frankreich
Neue_Derivate des li2=Dithiolsz_ihre_Herstellung_und_die_sie enthaltenden_Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft neue Derivate des 1,2-Dithiols der allgemeinen Formel
Het-/ S
Π I I
I1 l=s
ihre Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen.
In der allgemeinen Formel I bedeutet Het einen Pyridazin-3-ylrest oder einen Pyrimidin-2-yl-, -4-yl- oder -5-yl-rest, der gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, einen Mercaptorest, einen Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder einen Dial kylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil substituiert sein kann.
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Gemäß der Erfindung können die Produkte der allgemeinen Formel I nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden: 1. Durch Einwirkung von Phosphorpentasulfid auf eine heterocyclische Verbindung der allgemeinen Formel
Het - CO - CH2 - COOR II
worin Het wie oben angegeben definiert ist und R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Im allgemeinen erfolgt die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, das gegenüber Phosphorpentasulfid inert ist, wie Pyridin, Benzol, Toluol, die Xylole oder Chlorbenzol bei einer Temperatur zwischen 50 und 2000C.
Die heterocyclische Verbindung der allgemeinen Formel II kann erhalten werden durch Einwirkung eines Acetats der allgemeinen Formel
CH3 - COOR III
worin R wie vorstehend angegeben definiert ist, auf eine heterocyclische Verbindung der allgemeinen Formel
Het - COOR1 jy
worin Het wie oben angegeben definiert ist und R.. einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen unter den üblichen Bedingungen in einer Claisen-Reaktion zur Herstellung ß-Ketoestern. Insbesondere kann die Kondensation bei einer Temperatur zwischen 10 und 100°C in Gegenwart eines Alkoholate, wie Natriumäthylat, erfolgen, wobei gegebenenfalls in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff (Benzol, Toluol, Xylole) gearbeitet wird, unter Entfernung des im Verlaufe der Reaktion gebildeten Alkohols durch Destillation. Es ist auch möglich, die Kondensation durchzuführen, indem in Gegenwart von Natriumhydrid in Äthyläther gearbeitet wird.
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Die he^gr.gg^clische Verbindung der allgemeinen Formel IV kann erhaltenVdurch Anwendung der von W.S. Leanza & Mitarb., J. Amer. Chem. Soc, 2£» 4086 (1953) beschriebenen Methode, wenn Het einen Pyridazinylrest bedeutet oder durch Anwendung der von J.L. Wong, J. Org. Chem., JiO, 2398 (1965) beschriebenen Methode, wenn Het einen Pyriraidinylrest bedeutet.
2. Durch Einwirkung von Phosphorpentasulfid auf eine heterocyclische Verbindung der allgemeinen Formel
S-R1
Het - CO - CH = C V
NS - R1
worin Het wie oben angegeben definiert ist und die Symbole R1, welche identisch sind, je ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen einen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bilden.
Im allgemeinen erfolgt die Reaktion in einem Lösungsmittel, das gegenüber Phosphorpentasulfid inert ist (Benzol, Toluol, Xylole, Chlorbenzol) bei einer Temperatur zwischen 50 und 2000C.
Die heterocyclische Verbindung der allgemeinen Formel V, worin die Symbole R1 je ein Alkalimetallatom bedeuten, kann erhalten werden durch Einwirkung von Schwefelkohlenstoff in Gegenwart eines Alkalialkoholata auf eine heterocyclische Verbindung der allgemeinen Formel
Het - CO - CH, VI
worin Het wie oben angegeben definiert ist.
Im allgemeinen erfolgt die Reaktion in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol bei einer Temperatur zwischen -200C und +1000C.
Die heterocyclische Verbindung der allgemeinen Formel V, worin die Symbole R' je ein Wasserstoffatom bedeuten, kann
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erhalten werden ausgehend von einer heterocyclischen Verbindung der allgemeinen formel V, worin die Symbole R1 je ein Alkalimetallatom bedeuten, durch Hydrolyse in sauerem Milieu.
Im allgemeinen verwendet man Salzsäure in wäßriger Lösung bei einer Temperatur von etwa 200C.
Die heterocyclische Verbindung der allgemeinen Formel V, worin die Symbole R1 je einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen einen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bilden, kann erhalten werden, falls die Symbole R* je einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, durch Einwirkung eines reaktionsfähigen Esters der allgemeinen Formel
R" - Z VII
worin R" einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Z ein Halogenatom oder der Rest eines Schwefelsäure- oder SuIfensäureesters ist oder, falls die Symbole R1 zusammen einen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, durch Einwirkung eines reaktionsfähigen Diesters der allgemeinen Formel
Z-A-Z VIII
worin die Symbole Z wie oben angegeben definiert sind und A einen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, auf eine heterocyclische Verbindung der allgemeinen Formel V, worin die Symbole R1 je ein Alkalimetallatom bedeuten, die gegebenenfalls in situ hergestellt ist.
Sie Reaktion wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol (Methanol) oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff (Benzol) bei einer Temperatur zwischen 200C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Das Produkt der allgemeinen Formel VI kann hergestellt werden
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— φ —
t>
durch Anwendung der von Takenari Nakagome und R.N. Castle, J. Het. Chem., £, 379 (1968) "beschriebenen Methode, falls Het einen Pyridazinylrest bedeutet oder nach der von M. Robba, Ann. Chim. (Paris), 5_, 380-414, (1960) oder von F. Zymalkowski und E. Reimann, Arch. Pharm., 299» 362-7 (1966) beschriebenen Methode, falls Het einen Pyrimidinylrest bedeutet.
Während der Reaktion des Phosphorpentasulfids mit dem Produkt der allgemeinen Formel II oder einem Produkt der allgemeinen Formel V, worin Het einen Pyridazin-3-yl-rest oder einen Pyrimidin-2-yl-, -4-yl- oder -5-yl-rest bedeutet, der in α-Stellung eines Stickstoffatoms durch einen Alkoxyrest substituiert ist, kann sich neben einem Produkt der allgemeinen Pormel I, worin Het einen Pyridazin-3-yl-rest oder einen Pyrimidin-2-yl-, -4-yl- oder -5-yl-rest bedeutet, substituiert in α-Stellung eines Stickstoffatoms durch einen Alkoxyrest, ein Produkt der allgemeinen Pormel I bilden, worin Het einen Pyridazin-3-yl-rest oder Pyrimidin-2-yl-, -4-yl- oder -5-ylrest, substituiert in α-Stellung eines Stickstoffatoms durch einen Mercaptorest, bedeutet.
Die neuen erfindungsgemäßen Produkte können gegebenenfalls durch physikalische Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie, gereinigt werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel I besitzen bedeutende chemotherapeutische Eigenschaften. Sie sind besonders interessant als Antibilharziosemittel. Darüberhinaus besitzen sie eine geringe Toxizität: Die 50%-ige letale Dosis (DL50) beträgt bei der Maus mehr als 400 mg/kg oral. Das Produkt der allgemeinen Formel I, worin Het einen Pyridazin-3-yl-rest bedeutet, ist von besonderem Interesse: Es zeigt bei der mit Schistosoma mansoni infizierten Maus eine AntibilharzioBe-Aktivität in Dosen zwischen 20 und 70 mg/kg pro Tag während 5 Tagen oral und in Dosen zwischen 10 und 30 mg/kg pro Tag während 5 Tagen subkutan und beim Affen [Maccaca mulatta (var. rhesus)] in Dosen von etwa 10 mg/kg pro Tag während 5 Tagen oral oder subkutan.
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Die anderen Produkte der allgemeinen Formel 1 besitzen ebenfalls die gleichen Eigenschaften.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
Eine Suspension von 47,2 g Phosphorpentasulfid und 36 g 3-(Pyridazin-3-yl)-3-oxo-proplonsäure-äthylester in 360 ecm Toluol wird während 1 Stunde auf eine Temperatur von etwa 11O0C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 400C gibt man zu der erhaltenen Suspension 360 ecm Methylenchlorid und 360 ecm einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung. Die Lösung wird während 12 Stunden bei einer Temperatur von etwa 200C gerührt und der feste Rückstand wird durch Filtrieren abgetrennt. Die wäßrige Phase wird dekantiert und mit 360 ecm Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird dann in 50 ecm Methylenchlorid gelöst und die entstandene Lösung wird über 420 g Siliciumdioxidgel filtriert, die in einer Säule von 5 cm Durchmesser eröialten sind. Man eluiert dann mit 1400 ecm reinem Methylenchlorid. Dieses Eluat wird verworfen. Man eluiert anschließend mit 2700 ecm reinem Methylenchlorid. Das entsprechende Eluat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der feste Rückstand wird mit viermal 25 ecm Schwefelkohlenstoff gewaschen, dann zweimal mit 50 ecm Isopropyläther. Nach dem Umkristallisieren aus 800 ecm 1,2-Dichloräthan erhält man 2,7 g 5-(Pyridazin-3-yl)-1,2-dithiol-3-thion vom F. = 25O0C.
Der 3-(Pyridazin-3-yl)-3-oxo-propionsäure-äthylester kann hergestellt werden, indem eine Lösung von 93,5 g Äthylacetat und 95,4 g (Pyridazin-3-yl)-carbonsäure-äthylester in 200 ecm wasserfreiem Toluol zu einer Suspension von 67 g trockenem Natriumäthylat in 350 ecm wasserfreiem Toluol bei einer Temperatur von etwa 25°C gegeben wird. Die Reaktionsmischung wird
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dann 18 Stunden auf eine Temperatur von etwa 9O0C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 2O0C gibt man zu der Suspension 3500 ecm Wasser. Die wäßrige Phase wird dekantiert, mit 1000 ecm Äther gewaschen und mit 50 ecm konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das unlösliche Öl wird mit 1000 ecm Methylenchlorid extrahiert, dann dekantiert man die wäßrige Phase und wäscht sie viermal mit 250 ecm Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält so 86,8 g 3-(Pyridazin-3-yl)-3-oxopropionsäure-äthylester in Form eines braunen Öls.
Der Pyridazin-3-yl-carbonsäure-äthylester kann nach der von W.J. Laenza, M.J. Becker und E.F. Rogers, J. Am. Chem. Soc, 75» 4086 (1953) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 2
Zu einer Suspension von 2,34 g Phosphorpentasulfid in 20 ecm Toluol, die zum Rückfluß erhitzt wird, gibt man innerhalb von 8 Minuten 1,456 g 3-(6-Methyl-pyridazin-3-yl)-3-oxo-propionsäureäthylester, gelöst in 9 ecm Toluol. Das Erhitzen unter Rückfluß wird während 38 Minuten fortgesetzt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 200C wird das unlösliche Produkt durch Filtrieren abgetrennt, dann wird es während 30 Minuten mit einem Gemisch aus 50 ecm Methylenchlorid, 10 ecm destilliertem Wasser und 10 ecm Ammoniak (d = 0,92) gerührt. Die wäßrige Phase wird durch Dekantieren abgetrennt und mit 20 ecm gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werdenVIJekantieren mit 10 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 16 ecm Methylenchlorid gelöst und die Lösung wird über 16 g Siliciumdioxidgel filtriert, das in einer Säule von 1,6 cm Durchmesser enthalten ist. Man eluiert mit H4 ecm reinem Methylenchlorid. Dieses Eluat wird verworfen. Man eluiert anschließend mit 48 ecm reinem Methylenchlorid. Das entsprechende Eluat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält so 0,11 g
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5-(6-Methyl-pyridazin-3-yl)-1,2-dithiol-3-thion vom P.= 2420C.
Der 3-(6-Methyl-pyridazin-3-yl)-3-oxo-propionsäure-äthylester kann hergestellt werden, indem innerhalb von 5 Minuten bei einer Temperatur von etwa 250C eine Lösung von 5,5 g (6-Methyl-pyridazin-3-yl)-carbonsäure-äthylester in 29 ecm Äthylacetat zu einer Suspension von 3»55 g Natrium-tert-butylat in 60 ecm wasserfreiem Toluol gegeben wird. Man rührt dann noch während 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 200C und das Reaktionsgemisch wird in 260 ecm destilliertes Wasser gegossen. Sie organische Phase wird durch Dekantieren abgetrennt und mit 40 ecm destilliertem Wasser gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit 100 ecm Äthyläther gewaschen, mit 6 ecm 4-n Salzsäure angesäuert und dann mit 100 ecm und dann viermal 50 ecm Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 20 ecm Äthyläther gerührt. Das Unlösliche wird durch Filtrieren abgetrennt und mit zweimal 5 ecm Äthyläther gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält so 0,9 g 3-(6-Methyl-pyridazin-3-yl)-3-oxopropionsäure-äthylester vom F. « 790C.
Der (6-Methyl-pyridazin-3-yl)-carbonsäure-äthylester kann hergestellt werden, indem eine Suspension von 13,8 g (6-Methylpyridazin-3-yl)-carbonsäure in 50 ecm Äthanol, 50 ecm 1,2-Dichloräthan und 10,6 ecm reiner Methansulfonsäure während 17 Stunden zum Rückfluß erhitzt wird. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 2O0C gibt man zu dem Reaktionsgemisch 100 ecm einer wäßrigen 10^-igen Natriumcarbonatlösung. Die wäßrige Phase wird durch Dekantieren abgetrennt und mit dreimal 70 ecm Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Fraktionen werden durch Dekantieren mit 30 ecm destilliertem Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und Einengen zur Trockne unter vermindertem Druck erhält man 14 g (6-Methyl-pyridazin-3-yl)-carbonsäure-äthylester in Form eines gelben Öls.
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Die (6-Methyl-pyridazin-3-yl)-carbonsäure kann hergestellt werden, indem eine Lösung von 68,9 g 3-Cyano-6-methylpyridazin in einem Gemisch aus 865 ecm destilliertem Wasser, 290 ecm 10 η Natronlauge und 380 ecm Äthanol während 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt wird. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 200C gibt man zu dem Reaktionsgemisch 250 ecm 12 η Salzsäure. Nach dem Einengen zur Trockne unter vermindertem Druck gibt man zu dem erhaltenen Rückstand 1400 ecm Äthanol und rührt die Suspension während 70 Minuten bei einer Temperatur von etwa 200C. Das unlösliche Produkt wird dann durch Filtrieren abgetrennt und mit dreimal 100 ecm Äthanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält so 70 g (6-Methyl-pyridazin-3-yl)-carbonsäure vom P. = 1740C (Zers.).
Das 3-Cyano-6-methylpyridazin kann nach der von Masaru Ogata, Chem. Pharm. Bull., VI., 1511 (1963) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 3
Man erhitzt eine Suspension von 28 g 3-(6-Dimethylamino-pyridazin-3-yl)-3-oxo-propionsäure-äthylester und 44,4 g Phosphorpentasulfid in 590 ecm Toluol während 1 Stunde auf eine Temperatur von etwa 105°C. Nach dem Abkühlen auf eine temperatur von etwa 200C wird das Unlösliche durch Filtrieren abgetrennt, dann während 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 200C mit 350 ecm Chloroform, 200 ecm Ammoniak (d = 0,92) und 200 ecm destilliertem Wasser gerührt. Nach Abtrennen des Unlöslichen durch Filtrieren wird die wäßrige Phase dekantiert und mit dreimal 100 ecm Chloroform gewaschen. Die vereinigten organischen Fraktionen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird in 250 ecm Methylenchlorid gelöst und über 210 g Siliciumdioxidgel filtriert, das in einer Säule von 3,5 cm Durchmesser enthalten ist. Man eluiert dann mit 2000 ecm Methylenchlorid. Dieses Eluat wird verworfen, wan eluiert schließlich mit 1750 ecm Chloroform. Das entsprechende
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Eluat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält so nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus 120 ecm 1,2-Dichloräthan 0,82 g 5-(6-Dimethylamino-pyridazin-3-yl)-1,2-dithiol-3-thion vom F. = 2720C.
Der 3-(6-Dimethylamino-pyridazin-3-yl)-3-oxo-propionsäure-äthylester kann hergestellt werden, indem innerhalb von 10 Minuten bei einer Temperatur von etwa 300C eine Lösung von 39 g ( 6~Dimethylamino-pyridazin-3-yl )-carbonsäure-äthylester und 35,2 g Äthylacetat in 480 ecm wasserfreiem Toluol zu einer Suspension von 38,4 g Natrium-tert-butylat in 350 ecm wasserfreiem Toluol gegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird dann während 60 Stunden bei einer Temperatur von etwa 200C gerührt, dann gibt man 35 ecm 12 η Salzsäure und 600 ecm destilliertes Wasser zu. Die wäßrige Phase wird durch Dekantieren abgetrennt und mit zweimal 200 ecm Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Fraktionen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält so 39,7 g 3-(6-Dimethylamino-pyridazin-3-yl)-3-oxopropionsäure-äthylester in Form eines gelben Öls.
Der (6-Dimethylamino-pyridazin-3-yl )-carbonsäure-äthylester kann erhalten werden, indem eine Suspension von 52,7 g 3-Cyano- -6-dimethylamino-pyridazin in einem Gemisch aus 600 ecm destilliertem Wasser, 200 ecm 10 η Natronlauge und 400 ecm Äthanol bei einer Temperatur von etwa 700C während 4 1/2 Stunden erhitzt wird. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 200C gibt man zu dem Reaktionsgemisch 200 ecm Methylenchlorid und läßt während 12 Stunden bei einer Temperatur von etwa 200C stehen. Die wäßrige Phase wird durch Dekantieren abgetrennt, durch Zugabe von 150 ecm 12 η Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Zu dem so erhaltenen Rückstand gibt man 360 ecm Äthanol, 360 ecm 1,2-Dichloräthan und 76 g reine Methansulfonsäure. Das erhaltene Gemisch wird dann während 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 200C wird das gebildete Unlösliche durch Filtrieren abgetrennt und mit dreimal
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20 ecm Methylenchlorid gewaschen. Zu dem so erhaltenen Filtrat gibt man 720 ecm einer wäßrigen gesättigten Natriumcarbonatlösung. Das gebildete unlösliche Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und mit zweimal 200 ecm Methylenchlorid gewaschen. Die wäßrige Phase wird durch Dekantieren abgetrennt und mit zweimal 100 ecm Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Fraktionen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält so 50,81 g (6-Dimethylamino-pyridazin-3-yl)-carbonsäure-äthylester vom F. = 1120C.
Das 3-Cyano-6-dimethylamino-pyridazin kann hergestellt werden, indem eine Suspension von 63»7 g 3-Jod-6-dimethylamino-pyridazin und 34,34 g Kupfer-I-cyanid in 380 ecm Dimethylformamid während 10 Minuten auf eine Temperatur von etwa 1500C erhitzt wird. Nach den Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 200C wird das Reaktionsgemisch in eine Mischung aus 3000 ecm destilliertem Wasser, 700 ecm Methylenchlorid, 101 g Ammoniumbicarbonat und 115 ecm Ammoniak (d = 0,92) gegossen. Nach 10 Minuten langem Rühren bei einer Temperatur von etwa 200C wird die wäßrige Phase durch Dekantieren abgetrennt und mit dreimal 300 ecm Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verminderten Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält so 30,5 g 3-Cyano-6-dimethylamino-pyridazin vom F. « 1500C.
Das 3-Jod-6-dimethylamino-pyridazin kann hergestellt werden, indem eine Lösung von 203,7 g 3,6-Dijod-pyridazin und 276 g Dimethylaein in 1500 ecm Methanol bei einer Temperatur von etwa 200C während 48 Stunden gerührt wird. Nach dem Eindampfen zur Trockne unter vermindertem Druck wird der erhaltene Rückstand während 15 Minuten mit 1500 ecm destilliertem Wasser gerührt. Das unlösliche Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und mit zweiaal 200 ecm destilliertem Wasser gewaschen. Man erhält so 113t7 g 3-Jod-6-dimethylamino-pyridaziii vom F. = 1350C.
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Beispiel 4
Zu einer Lösung von 73 g Phosphorpentasulfid in 760 ecm Pyridin, welche auf etwa 1000C erhitzt ist, gibt man innerhalb von 2 Minuten eine Lösung von 55»4 g 3-(Pyrimidin-4-yl)-3-oxo-propionsäure-äthylester in 100 ecm Pyridin. Das Erhitzen des Gemisches auf eine Temperatur von etwa 1100C wird während einer Stunde fortgesetzt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 400C wird das Reaktionsgemisch in 8000 ecm destilliertes Wasser gegossen, das 75 g filterhilfe enthält. Man erhält eine kastanienfarbene Suspension, welche während 18 Stunden bei einer Temperatur von 200C gerührt wird. Das Unlösliche wird durch Filtrieren abgetrennt und mit 1500 ecm destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird der erhaltene Rückstand während 2 Stunden mit 2500 ecm 1,2-Dichioräthan unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Die siedende Suspension wird filtriert und das Piltrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 100 ecm reinem Methylenchlorid gelöst und die entstandene Lösung wird über 70 g Siliciumdiozidgel filtriert, das in einer Säule von 2,4 cm Durchmesser enthalten ist. Man eluiert dann mit 700 ecm reinem Methylenchlorid. Dieses Eluat wird verworfen. Man eluiert anschließend mit 1000 ecm reinem Methylenchlorid. Das entstandene Eluat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus 140 ecm 1,2-Dichloräthan erhält man 2,3 g 5-(Pyrimidln-4-yl)-1,2-dithiol-3-thion vom F. = 214°C.
Der 3-(Pyrimidin-4-yl)-3-oxo-propionsäure-äthylester kann hergestellt werden, indem eine Lösung von 52 g (Pyrimidin-4-yl)-carbonsäure-methylester und 56,5 g Äthylacetat in 200 ecm wasserfreiem Toluol zu einer Suspension von 40 g Natriumäthylat in 200 ecm wasserfreiem Toluol während einer Stunde bei einer Temperatur von etwa 400C gegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird dann während 7 Stunden auf eine Temperatur von etwa 800C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 200C gibt man 1700 ecm Wasser zu. Die wäßrige Phase wird durch Dekantieren abgetrennt und durch Zugabe von 28 ecm 12 η Salzsäure
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auf pH 5 angesäuert. Man gibt dann 800 g kristallisiertes Natriumchlorid zu, dann wird die wäßrige Phase durch Dekantieren mit viermal 300 ecm Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält so 55 f 9 g 3-(Pyrimidin-4-yl)-3-oxo-propionsäureäthylester in Form eines gelben Öls.
Der Pyrimidin-4-yl-carbonsäure-methylester kann nach der von
J. L. Wong, J. Org. Chem., ^0, 2398 (1966) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 5
Zu einer Suspension von 2 g Phosphorpentasulfid, suspendiert in 20 ecm Toluol, die zum Rückfluß erhitzt ist, gibt man innerhalb von 5 Minuten eine Suspension von 2,2 g 3,3-Äthylen-dithio- -1-(6-dimethylamino-pyridazin-3-yl)-1-oxo-prop-2-en in 22 ecm Toluol. Das Erhitzen wird während 1 Stunde fortgesetzt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 200C wird das unlösliche Produkt durch Filtrieren abgetrennt und dann während 2 Stunden mit einem Gemisch aus 20 ecm Essigsäure, 20 ecm destilliertem Wasser und 40 ecm Chloroform gerührt. Man gibt dann 30 g Kaliumcarbonat zu, dann wir die wäßrige Phase durch Dekantieren abgetrennt und mit zweimal 100 ecm Chloroform gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 25 ecm Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung wird über 30 g Siliciumdioxidgel filtriert, das in einer Säule von 1,5 cm Durchmesser enthalten ist. Man eluiert mit 25 ecm reinem Methylenchlorid. Dieses Eluat wird verworfen. Man eluiert anschließend mit 100 ecm reinem Methylenchlorid. Das entsprechende Eluat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält so 0,05 g 5-(6-Dimethylamino-pyridazin-3-3ä)-1,2-dithiol-3-thion vom F. = 265°C.
Das 3»3-Äthylen-dlthio-1-(6-dimethylamino-pyridazin-3-yl)-1-oxo-
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prop-2-en kann hergestellt werden, indem ein Gemisch von 2,6 g 3-Acetyl-6-dimethylamino-pyridazin und 1,2 g Schwefelkohlenstoff in Lösung in 50 ecm wasserfreiem Toluol während 20 Minuten bei einer Temperatur von etwa 250C zu einer Suspension von 3fO2 g Natrium-tert-butylat in 21 ecm wasserfreiem Toluol gegeben wird. Man rührt dann noch 10 Minuten bei einer Temperatur von etwa 250C, dann gibt man zu dem Reaktionsgemisch innerhalb von 5 Minuten 2,95 g 1,2-Dibromäthan, gelöst in 15 ecm wasserfreiem Toluol. Das Reaktionsgemisch wird dann während 5 Stunden auf eine Temperatur von etwa 1020C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 200C wird das Reaktionsgemisch in 250 ecm destilliertes Wasser gegossen. Die wäßrige Phase wird durch Dekantieren abgetrennt und mit dreimal 100 ecm Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält so 2,5 g 3,3-Äthylendithio-1-(6-dimethylaminopyridazin-3-yl)-1-oxo-prop-2-en vom P. = 1800C.
Das 3-Acetyl-6-dimethylamino-pyridazin kann hergestellt werden, indem eine Suspension von 4,44 g 3-Cyano-6-dimethylamino-pyridazin in 80 ecm wasserfreiem Athyläther während 20 Minuten bei einer Temperatur von etwa 50C zu einer Lösung von 16,6 g Methylmagnesium-j odid in 90 ecm wasserfreiem Athyläther gegeben wird. Man rührt dann während 30 Minuten bei einer Temperatur von etwa 50C, dann wird das Reaktionsgemisch in eine Mischung aus 200 ecm destilliertem Wasser, 150 g Eis und 100 g Ammoniumchlorid gegossen. Die wäßrige Phase wird durch Dekantieren abgetrennt und mit dreimal 50 ecm Athyläther gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des erhaltenen Feststoffs aus 20 ecm destilliertem Wasser erhält man 2 g 3-Acetyl-6-dimethylamino-pyridazin vom F. = 1300C.
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Die vorliegende Erfindung betrifft auch die medizinischen Zusammensetzungen, welche therapeutisch verwendbar sind und welche mindestens ein Produkt der allgemeinen Formel I zusammen mit einem oder mehreren verträglichen und pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungs- oder Hilfsmitteln und gegebenenfalls mit anderen verträglichen und physiologisch aktiven Produkten enthalten. Diese Zusammensetzungen können oral, parenteral oder rektal verwendet werden.
Als Zusammensetzungen für die orale Verabreichung kann man Tabletten, Pillen, Pulver, Kapseln oder Granulate verwenden. In diesen Zusammensetzungen ist das erfindungsgemäße aktive Produkt mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln gemischt, wie Saccharose, Lactose oder Stärke. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen außer Verdünnungsmitteln, beispielsweise ein Gleitmittel, wie Hagnesiumstearat, umfassen.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere verwendet werden, welche inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser oder Paraffinöl enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen außer Verdünnungsmittel, beispielsweise Netzmittel, Süßmittel oder Aromastoffe enthalten.
Die Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können sterile wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Vehikel kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl oder injizierbare organische Ester, wie Äthyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel, insbesondere Netz-, Emulgier- und Dispergiermittel enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedene V/eise erfolgen, beispielsweise mit Hilfe eines bakteriologischen Filters, indem man der Zusammensetzung sterilisierende Mittel einverleibt oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen Zusammensetzungen hergestellt werden, welche im Augen-
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blick ihrer Anwendung in sterilem Wasser oder jedem anderen sterilen injizierbaren Milieu gelöst werden können.
Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien, welche außer dem aktiven Produkt Trägermaterialien wie Kakaobutter oder Suppowachs enthalten können.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind in der Humantherapie besonders nützlich bei der Behandlung der Bilharziose und der Amibiase.
In der Humantherapie hängen die angewandten Dosen von dem gewünschten Effekt und der Dauer der Behandlung ab; sie betragen im allgemeinen für einen Erwachsenen zwischen 10 und 100 mg/kg pro Tag bei oraler Verabreichung und zwischen 1 und 25 mg/kg pro Tag bei parenteraler Verabreichung.
Ganz allgemein wird der behandelnde Arzt die Posologie, die ihm am geeignetsten erscheint, bestimmen, im Hinblick auf das Alter, das Gewicht und alle anderen Faktoren, welche mit dem zu behandelnden Patienten zusammenhängen.
Die folgenden Beispiele sollen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen näher erläutern.
Beispiel A
Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten her mit 100 mg Wirksubstanz und folgender Zusammensetzung:
5-(Pyridazin-3-yl)-1,2-dithiol-3-thion 100 mg
Weizenstärke 100 mg
Gefälltes Siliumdioxid 45 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Beispiel B
Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten mit 200 mg Wirkstoff und folgender Zusammensetzung her:
5-(Pyrimidin-4-yl)-1,2-dithiol-3-thion 200 mg
Weizenstärke 100 mg
Gefälltes Siliciumdioxid 45 mg
Magnesiumstearat 5 mg.
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Claims (4)

  1. Patentansprüche / 1. 1 Derivate des 1,2-Bithiols der allgemeinen Formel
    worin Het einen Pyridazin-3-yl-rest oder einen Pyrimidin-2-yl-, -4-yl- oder -5-yl-rest bedeutet, wobei diese Reste gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, einen Mercaptorest, einen Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder einen Dialkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil substituiert sein können.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung eines Produkts gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Phosphorpentasulfid mit einer heterocyclischen Verbindung der allgemeinen Formel
    Het - CO - CH2 - COOR
    zur Reaktion bringt, worin Het wie in Anspruch 1 definiert ist und R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung eines Produkts gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Phosphorpentasulfid mit einer heterocyclischen Verbindung der allgemeinen Formel
    S-R1
    Het — CO - CH = G^
    ^S - R1
    zur Reaktion bringt, worin Het wie in Anspruch 1 definiert ist und die Symbole R', welche identisch sind, je ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen einen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bilden.
  4. 4. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend wenigstens ein
    >aJ.s "wirKstoiii
    Produkt gemäß Anspruch tyzusammen mit einem oder mehreren verträglichen und pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungs- oder Hilfsmitteln und gegebenenfalls einem oder mehreren weiteren physiologisch wirksamen und verträglichen Produkten.
    709832/1026 original inspected
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