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DE2201889A1 - Arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number
DE2201889A1
DE2201889A1 DE19722201889 DE2201889A DE2201889A1 DE 2201889 A1 DE2201889 A1 DE 2201889A1 DE 19722201889 DE19722201889 DE 19722201889 DE 2201889 A DE2201889 A DE 2201889A DE 2201889 A1 DE2201889 A1 DE 2201889A1
Authority
DE
Germany
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carbon atoms
hexen
alkyl
chlorophenylpiperazine
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19722201889
Other languages
English (en)
Inventor
Eike Dr Poetsch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to BE793955D priority Critical patent/BE793955A/xx
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to DE19722201889 priority patent/DE2201889A1/de
Priority to NL7215334A priority patent/NL7215334A/xx
Priority to IL40854A priority patent/IL40854A/en
Priority to SE7215765A priority patent/SE397530B/xx
Priority to ZA728625A priority patent/ZA728625B/xx
Priority to AU49852/72A priority patent/AU465081B2/en
Priority to RO7200073209A priority patent/RO62763A/ro
Priority to PL1972159971A priority patent/PL83741B1/xx
Priority to GB43573A priority patent/GB1360959A/en
Priority to DK6773A priority patent/DK134177C/da
Priority to US322184A priority patent/US3926999A/en
Priority to EG9/73A priority patent/EG10986A/xx
Priority to BR73224A priority patent/BR7300224D0/pt
Priority to DD168218A priority patent/DD104080A5/xx
Priority to HUME1592A priority patent/HU165959B/hu
Priority to AT26273*#A priority patent/AT329062B/de
Priority to JP48006335A priority patent/JPS504085A/ja
Priority to ES410618A priority patent/ES410618A1/es
Priority to CH52673A priority patent/CH587270A5/xx
Priority to FR7301270A priority patent/FR2168357B1/fr
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Description

R1 R2 R3
H, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Ar oder COH , H oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen, gegebenenfalls ungesättigtes Alkyl oder Aralkyl mit jeweils bis zu 10 C-Atomen, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkyl-, Amino- oder Methoxygruppen substituiertes Aryl mit insgesamt bis zu 10 C-Atomen
NH21 N(C1Mo oder Alkoxy mit bis zu
4 C-Atomen,
-CX1-=CtI-CO-, -CsC-CO-, -CH-CX1-CO-,
-CID^-CHX1-«)-, -CO-CH=CX1-, -CO-C=C-,
-CO-CX1=CH- oder -CO-CHX1-CHX1,
Cl, Br, J, Acyloxy mit 1-7 C-Atomen,
Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen, Aryl-
sulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen, OR4, SH,
SR4, NR5R6, Z oder JiII-NII-COU3,
309829/ 117 1
R4 Alkyl mit bis zu Λ C-Atomen, Ar, Ar-alkyl,
-C(COR2)-CII-A-Z oder -CR2=CH-CO-A-Z, R5 H oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen, R6 H, gegebenenfalls substituiertes Alkyl mit
insgesamt bis zu 30 C-Atomen oder Ar, R5 und R6 zusammen auch -(CHg)4-, -(CHg)5- oder
-(CIIg)2-O-(CIIg)2-,
A CnH2n'
η 1 bis 4,
Z -lQi-Ar und
Ar gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch
Alkyl- und/oder Alkoxygruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, Trifluorraethyl und/oder
bedeuten, worin die Gruppen X und Ar gleich oder verschie-
Halogen substituiertes Phenyl
die Gruppen
den voneinandei* sein können,
sowie ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Nachstehend seien diese Substanzen aufgegliedert in die
ο
Keto-alkyl-piperazine der Formel R -Q-A-Z (im folgenden m
bezeichnet) und die Pyrazolyl-alkyl-piperazine der Formel
2 [QjL ^*m f°lßeu<*en roit Ib bezeichnet).
R-^N*^
Ein Teil der Verbindungen der Formel I ist bekannt. Beispielsweise sind Verbindungen der Formel Ib, worin R H oder
COR bedeutet, wertvolle Arzneimittel, die bei guter Verträglichkeit under anderem bemerkenswerte zentraldepressive Wirkun gen zeigen. Die Herstellung dieser Verbindungen und ihre Eigen schaften sind in den deutschen Patentanmeldungen P 16 20 016 bzw. P 21 10 568 beschrieben.
309829/1171 ORIGINAL
Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der Formal I in besondere vortci llinf tor und rationeller Voir.e hergestellt werden können, indem man aunpchst eine Carbony!verbindung der allgemeinen Formel ΪΙ
R2_Q-Y worin
Y -A-X1 oder -C Ti' -, γ, η 2-n-l,
bedeutet,
mit einem Arylpiperazin der allgemeinen Formel III
III
umsetzt.
Hierbei erhält man Zwischenprodukte der allgemeinen Formel Ia, die bisher nicht beschrieben sind. Sie können durch Umsetzung mit Hydrazinderivaten der allgemeinen Formel IV
IV
in die Pyrazolderivate der Formel Ib umgewandelt werden.
Gewünschtenfalls kann man das erhaltene Zwischenprodukt Ia in ein anderes Zwischenprodukt der Formel Ia überführen und dann dies.es durch Reaktion mit IV in Ib umwandeln. Ferner ist es möglich, das erhaltene Produkt la oder Ib durch Behandeln mit einer Säure in ein physiologisch unbedenkliches Säureaddi tionssalz zu überführen bzw. aus einem seiner Säureadditionssalze durch Behandeln mit einer Base in Freiheit zu setzen.
3098 29/1171
BA0 WGINAL
-♦- 22Ü1889
Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend ein Verfahren zur Herstellung von Arylpiperazinen der allgemeinen Formel I, dr.R dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt
und, falls erwünscht, das erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel Ia in ein anderes Zwischenprodukt der Formel Ia umwandelt und/oder mit einem Hydrazinderivat der allgemeinen Formel IV umsetzt sowie gegebenenfalls das erhaltene Produkt durch Behandeln mit einer Säure in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt und/oder aus einem seiner Säureadditionssalze durch Behandeln mit einer Base in Freiheit setzt.
Ferner sind Gegenstand der Erfindung die neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel Ia.
Vor- und nachstehend haben, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist, R, R bis R , Q, X , A, n, Z und Ar die bei Formel I angegebene, Y die bei Formel II angegebene Bedeutung.
T ß Als Alkylgruppen in den Resten R bis R kommen vorzugsweise Methyl und Aethyl, ferner n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl in Frage.
Der Rest Ar bedeutet vorzugsweise gegebenenfalls einfach in der angegebenen Weise substituiertes Phenyl, insbesondere Phenyl, ο-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl. Ferner kann Ar z.B. bedeuten: Dimethylphenyl wie 2,4-Dimethylphenyl, o-, m- oder p-Aethylphenyl, o-, m- oder p- Isopropylphenyl, 2-Methyl-5-isbpropylphenyl, o-, m- oder p-lfethoxyphenyl, Dimethoxyphenyl wie 3,4-Dimethoxyphenyl,
309829/1 171
Tr ime t hoxy phenyl wie 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 2-Methoxy-5-nethylphenyl, o-, m- oder p-Aethoxyphonyl, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,4,G-Trichloi*phenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, Dibromphenyl wie 2, <1-Dibromphenyl, 0-, m- oder p-Jodphenyl.
R bedeutet vorzugsweise niederes Alkyl, z.B. einen der angegebenen Alkylreste, aber auch z.B. n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl oder n-Decyl, Vinyl, Allyl, Aethinyl; gegebenenfalls ungesättigtes Aralkyl, " wie Benzyl, 1-oder 2—Phenyläthyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, 4-Pbenylbutyl, Styryl oder Phenyläthinyl; gegebenenfalls wio Angegeben substituiertes Aryl, wie Phenyl, 1 oder 2-Naphthyl, 0-, m- oder p-Tolyl, 2,4-Diraethylphenyl, o-, m- oder p-Aethylphenyl, p-Isopropylphenyl, 2-Methyl-5-isopropylphenyl, o-, Ä- oder p-Hethoxyphenyl, 3,4-Diinethoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, p-Aminophenyl oder p-Dimet.hylarainophenyl; Alkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methoxy, Aethoxy, H-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy oder tert.-Butoxy; Amino- oder Dimethylamine.
Der Rest Q bedeutet vorzugsweise -CX =CH-CO.
Der Rest X wird im Verlauf der Umset zung zu den Pyrazolderivaten Ib abgespalten. Daher ist die Art dieses Restes nicht kritisch; praktisch eignen sich alle Reste X , die unter den Bedingungen der Reaktion mit III bzw. IV, also vorzugsweise unter basischen Bedingungen eliminiert werden können.
309829/1171
X1 ist vorzugsweise Br1 Cl oder Z. In der Definition von X steht Acyloxy vorzugsweise für niederes Alkanoyloxy wie Acetoxy oder für Benzoyloxy; Alkylßulfonyloxy für Methanoder Aethansulfonyloxy; Arylsulfonyloxy für Benzol-, p-Toluol oder Naphthalinsulfonyloxy.
Der Rest A bedeutet vorzugsweise -CH2CH2- oder Ferner kann A z.B. bedeuten: -CH3-, -CH(CH3)-, -CH(CII3)CH2-, -CH(C3H5)-, -CH2CII2CH2CH2-, -CH(CII3)CH2CII2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CII3)-, -CH(C2II5)CH2-, -CH2CH(C2H5)-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -C(CHg)2CII2-, -CH2C(CH3)2-, -OKn-C3H7)-, -CIKiSO-C3H7).
Der liest Y bedeutet vorzugsweise -A-Cl, -A-Br oder einen Alkenylrest mit η C-Atomen.
Im besonderen liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, eine neue, vorteilhafte und rationelle Synthese des als Arzneimittel besonders wertvollen l-/2-(5-Methylpyrazolyl-3)-äthyl7-4-m-chlorphenylpiperazins zu entwickeln. Erfindungsgemäß besteht diese Synthese darin, daß man eine Verbindung der Formel II
2
(R = CH3» n=2) mit einer Verbindung der Formel III (Z = 4-m-
Chlorphenyl-piperazino) und das erhaltene Zwischenprodukt der Formel Ia (R2 = CH3, A - -CH2CH2-, Z = 4-m-Chlorphenyl-
3
piperazino) mit Hydrazin umsetzt.
Unter den Verbindungen der Formel II seien hervorgehoben:
a) die Alkenone U2-CX 1^=CH-CO-A-X1 (Ha), z.B. Dichlor-alkenone wie l,5-Dichlor-4-hexen-3-on, erhältlich z.B. durch Anlagerung von Chlorfettsäurechloriden Cl-CO-A-Cl an Alkine R2-CsCH;
309829/1171
b) die Alkadienone R2-CX1-=CH-C0-CnH9 ^ (lib), z.B. Chloralkadienone wie 5-~Chlor-l,4-he:;adicji-r?-on, erhältlich ζ.Γ>. durch HX -Abspaltung aus Ha oder aus tr !substituierten Ketonen R?'-C(X1)o~CHo-C0-A-X1, die ihrerseits herstellbar
-j-j
sind durch Anlagerung von Persäurederivaten X -Cü-A-X (z.B. Cl-CO-A-Cl) an Alkene pA-CX^CH,, (z.B. R2-CC1=CHO) ;
c) dieAlkinone R2^CsC-CO-A-X1 (lic), z.B. Chloralkinone wie
l-Chlor-d-hexin-S-on, erhältlich z.B. durch Umsetzung von
1 2
Aldehyden HOC-A-X mit Na-Alkinen R-C-CNa und Oxydation der erhaltenen Carbinole R^CsC-CIIOH-A-X1;
d) die Alkeninone 1^-CsC-CO-CnII2n-1 (Hd), z.B. l-IIexen-4-in-
3-on, erhältlich z.B. durch Umsetzung von ungecättigten Aldehyden HOC-CnH2n _χ mit Na-Alkinen R2-C=CNa und Oxydation der erhaltenen Carbinole R -C=C-CIIOH-CnH0„ ,;
e) die Alkenone R2-CH=CX1-CO-A-X1 (He), z.B. Dichlor-alkenone
wie l^-Dichlor-d-hexen-ß-on, erhältlich z.B. durch Anlagerung
2 11 von ungesättigten Fettsäurederivaten R -CH=CX-COX (z.B.
R2-CH=CC1-COC1) an Alkene C1JI2n in Gegenwart von AlCl3;
f) die Alkadienone R^CH=CX1--CO-CnH2n-1 (Hf), z.B. Chloralkadienone wie 4-Chlor-l,4-hexadien-3-on, erhältlich z.B. durch HX -Abspaltung aus He;
g) die Alkanone R2-CHX1-CHX1-CO-A-X1 (Hg), z.B. Trichlor-
alkanone wie !^,ö-Trichlor-hexan-S-on, erhältlich z.B.
2 111 durch Anlagerung von Fettsäurederivaten R-CHX-CHX-COX (z.B. R2-CHC1-CHC1-COC1) an Alkene CnII3n in Gegenwart von AlCl3;
309829/117 1
h) die Alkonone R2-CIIX1-CIlX1-CO-C H0 , (Hh), z.B. Dichloralkenone wie 4,5-Dichlor~l-hexen-3-on, erhältlich z.B. durch HX -Abspaltung aus Hg, besonders aus Ausgangsstoffen mit verschiedenen X -Resten wie l-Brorc-4, 5-dichlorhexiUi-3»on;
i) die Alkenone R2-CO-CII=CX1-A-X1 (Ui), z.B. Dichloralkenone wie 4,6-Dichlor-3-hexen-2-on, erhältlich z.B. durch Anlage
Alkine
Anlagerung von Fottsäurederxvaten R-CO-X (wie R"-COC1) an
j) die Alkadienone R2-CO-CH=CX1-CnH2^1 (Hj), z.B. Chloralkadienone wie 4-Chlor-3,5-hexadien-2-on, erhältlich z.B. durch HX -Abspaltung aus Hi;
k) die Alkinone R2-CO-C^C-A-X1 (Hk), z.B. Chlorallcinone wie 6-Chlor-3-hexin-2-on, erhältlich z.B. durch Umsetzung
2 1
von Aldehyden R-CHO mit Na-Alkinen- NaC^C-A-X und Oxyda-
2 1
tion der erhaltenen Carbinole R-CHOH-C=C-A-X oder durch Reaktion von Ketoalkxnolen R-CO-C=C-A-OH mit z.B. SOCl0 oder PBr„;
1) die Alkeninone R2-C0-CsC-C H , (Hl), z.B. 5-Hexen-3~in-
H £i II·"· X ο
2-on, erhältlich z.B. durch Umsetzung von Aldehyden R -CHO mit Na-Alkinen NaC=C-C H2n-1 und Oxydation der erhaltenen
Carbinole R2-CHOH-Q=C-C Ho„ ,;
η zn-JL'
2 1 1
m) die Alkenone R -CO-CX =CH-A-X (Hm), z.B. Dichloralkenone wie 3,6-Dichlor-3-hexen-2-on, erhältlich z.B. durch HX Abspaltung aus Ho (siehe unten);
n) die Alkadienone R2-CO-CX1-CH-CnH2n_1 (Hn), z.B. Chloralkadienone wie 3-Chlor-3,5-hexadien-2-on, erhältlich z.B. durch HX -Abspaltung aus Hm oder Ho (siehe unten);
309829/1 171
O) die Alkanone R^-CO-CHX1-CID^-A-X1 (Ho), z.B. Trichloralkanone wie S.-^e-Trichlorhexan-a-on, erhältlich z.B. durch (X ^-Anlagerung (z.B. Chloranlagerung) an AlT:enone B^-CO-CH-CH-A-X1;
p) die Alkenone R2-CO-CIIX 1^CHX1-C IIr. ,(lip), z.B.Dichloralkenor. . wie 3t4-Dichl0r-5-hexen-2-on, erhältlich z.B. durch HX -Abspaltung aus IIo, besonders aus Ausgangsstoffen mit Verschiedenen Resten X wie 3,4-Dichlor-6-brom-hexan-2-on.
Diese verschiedenen Carbonyl-Verbindungen der Formel II zerfallen in zwei Gruppen von Verbindungen (Ha - Hh einerseits und lii - lip andererseits), die durch ein- oder mehrfache Anlagerung oder Abspaltung von HX ineinander umgewandelt werden können. Beispielsweise kann Hg durch HX -Abspaltung fiber Ha und lic in Hd übergehen.
Da die anschließenden Umsetzungen mit dem Aryl-piperazin-H-Z (III) bzw. mit dem Hydrazin-Derivat R1-NH-NH0 (IV) mindestens teilweise unter Bedingungen verlaufen, bei denen HX abgespalten «erden kann, ist es möglich, daß einzelne Ausgangsstoffe der Formel II nicht isoliert, sondern nur in situ erhalten bzw. durchlaufen werden. Aus dem gleichen Grund ist es möglich und in einer Reihe von Fällen auch vorteilhaft, Gemische verschiedener Verbindungen der Formel II in die Reaktion einzusetzen» Zusätzlich zu den Einzelverbindungen der Formel II können in diesen Gemischen noch Vorläufer der Verbindungen II enthalten sein, aus denen diese erst in situ gebildet werden. Bo ist es z.B. auch möglich, Derivate von Verbindungen der Fornel II zu verwenden, in denen die Carbonylgruppe funktionell abgewandelt ist.
309829/1 171
Eine besonders vorteilhafte Ausführung;;form der Erfindung besteht darin, daß man anstelle der Verbindung II ein Gemisch vorwendet, das durch Einwirkung eines Fettsäurederivate der Formel X1--CO-A-X (z.B. S-Chlor-propionylchlorid) auf ein Alken der Formel U -CX = CH,, (z.B.. 2-Chlorpropen) erhalten wird und das neben den entsprechenden Verbindungen Ha und Hb in der Hauptsache aus trisubstituierten Ketonen der Formel R2-C(X1)o-CIIo-C0-A-X1 (z.B. 1,5, 5-Triehlorhexan-3-on) besteht.
et > & 1
Man kann dieses Gemisch mit einer Base, die eine HX -Abspaltung bewirkt, behandeln und gewünschtenfalls die entstehenden Produkte, z.B. Ha, isolieren; präparativ vorteilhafter· ist es jedoch, das Gemisch direkt in die Reaktion einzusetzen, wobei dann die Ausgangsstoffe Ha bzw. Hb in situ entstehen.
Einzelne der genannten Ausgangsverbindungen, z.B. die Alkenone Ha, können außerdem in Form von eis- und tx'ans« Isomeren vorliegen. Sie können in Form eines Gemisches dieser Isomeren oder auch in Form der reinen isolierten eis- bzw. trans· Komponenten eingesetzt werden.
Sind in einer Verbindung II mehrere Reste X vorhanden, so sind sie vorzugsweise gleich; sie können jedoch auch voneinander verschieden sein. Aus Zweckmäßigkeitsgründen ist X vorzugsweise Cl. In einzelnen Fällen kann es jedoch präparativ vorteilhaft sein, Ausgangsverbindungen mit anderen Resten X zu verwenden. Beispielsweise sind Dibrom-alkenone der Formel R2-CBr=GII-CO-A-Br (Ha; beide X1 = Br) erhältlich durch Anlagerung von Bromfettsäurebromiden der Formel Br-CO-A-Br
ο
an Alkine der Formel R -OCH in Gegenwart von AlCl«,.
Acyloxy-alkenone der Formel R -C(OAcyl)=CH-CO-A-Cl (Ha, X =· OAcyl bzw. Cl) sind herstellbar durch Umsetzung von Chlorfettsäurechloriden der Formel Cl-CO-A-Cl mit Isoalkenyl-
acylaten der Formel R -C(OACyI)=CH2 in Gegenwart von Lewis-Säuren wie AlCl«. Analog führt eine Umsetzung von Chlorfett-
3 0 9 8 2 9/1171
säurechlorideη mit Isoalkenyläthern der Formel R2-C(OR4)-CH? (bzw. Isoalkcny!thioethern der Formel R2-C(SR4)=CH2)äu Aetherkotoncn der Formel R2-C(OIl4)=CII-CO-A-Cl (bzw. zu Thioätherketonen der Formel R2-C( SR4^CII-CO-A-Cl).
Die AryL-piperazine der Formel H-Z (III) sind bekannt.
Die Umsetzung dor Verbindungen der Foi-meln' II und IJI : kann im Molverhältnis 1:1 oder in Gegenwart eines Ueberschus« ses eines der Reaktionspartner erfolgen. In vielen Fällen ist es zweckmäßig, einen Ueberschuß des Arylpiperazins III zu verwenden, insbesondere dann, wenn mehrere Gruppen X in der Verbindung II enthalten sind. Ein Ueberschuß der einen Reaktionskomponente kann gleichzeitig alf3 Lösungsmittel dienen. Zweckmäßig wird die Umsetzung jedoch in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels durchgeführt. Als solche eignen sich beispielsweise: Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol; Aether wie Diäthyläther, Diisopropyläther, 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Dioxan; Nitrile wie Acetonitril; Alkohole wie Methanol, Aethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder 2-Aethoxyäthanol; Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphorsäuretriamid; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Trichloräthylen, 1,2-Dichloräthan, Chlorbenzol; Ketone wie Aceton oder Butanon. Ferner eignen sich Gemische dieser Lösungsmittel untereinander oder mit Wasser. Acetonitril ist als Lösungsmittel besonders gut geeignet. Die Umsetzung wird zweckmäßig bei Temperaturen zwischen -20 und + 150° durchgeführt, vorzugsweise zwischen 20 und 100°. In der Regel erfolgt sie bereits bei Raumtemperatur glatt. Die Reaktionszeiten bewegen sich zwischen einigen Minuten und mehreren Tagen, je nach dem verwendeten Ausgangsstoff und der gewählten Temperatur. Es ist auch mög-
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lieh, ein säurebindendes Mittel zuzusetzen, z.B, eine organische Base wie Triäthylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin.
Es ist möglich, das gebildete Produkt der Formel Ia, z.B. vor der weiteren Umsetzung mit dem Hydrazinderivat IV, in ein anderes Produkt der Formel Ia umzuwandeln. Insbesondere ist von praktischer Bedeutung die Umwandlung eines Produktes Ia (X = Cl oder ein anderer Rest) in ein Piperazinderivat vom Typ Ia (X -Z). Diese Zwischenprodukte entstehen, wenn man bei der Reaktion von II mit III einen Ueberschuß Arylpiperazin III verwendet.
Unter den Verbindungen der Formel Ia seien dementsprechend hervorgehoben:
a) die Alkenone R^CX3-=CH-CO-A-Z (Iaa), z.B. die Chlor-
ο
alkenone R -CCl=CH-CO-A-Z wie eis- oder trans-l-(4-m-
Chlorphenylpiperazino)-5-chlor-4-hexen-3-on, oder die
ο
Bis-piperazinoketone R-CZ=CH-CO-AZ wie l,5-Bis-(4-m-
chlorphenylpiperazino)-4-hexen-3-on;
b) die Alkinone R2-CsC-CO-A-Z (lab), z.B. l-(4-m-Chlorphenylpiperazino)-4-hexin-3-on;
c) die Alkenone R-CH=CX1-CO-A-Z (Iac), z.B. die Chloralke-
2
none R-CH=CCl-CO-A-Z wie eis- oder trans-l-(4-m-Chlor-
phenylpiperazino)-4-chlor-4-hexen-3-on, oder die Bis-piperazino-ketone R2-CH=CZ-CO-A-Z phenylpiperazino)-4-hexen-3-on;
perazino-ketone R2-CH=CZ-CO-A-Z wie l,4-Bis-(4-m-chlor-
d) die Alkanone R2-CHX1-CHX1-CO-A-Z (lad), z.B. die Dichloralkanone R -CHCl-CHCl-CO-AZ wie l-(4-m-Chlorphenylpiperazino)-4,5-dichlor-hexan-3-on;
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e) die Alkenone R2-CO-CH=CX1-A-Z (Iae), z.B. dio Chlor-
alkenone R-CO-CH=CCl-A-Z wie 4-ChIoI-G-(4-m-chlorphenyJ-piperazino)-3-hexen-2-on;
f) die Alkinoae R2-CO-Cs-C-A-Z (Iaf), z.B. 6-(4-m-Chlorphenylpiperazino)-3-hexin-2-on;
g) die Alkenone R^CO-CX^CH-A-Z (lag), z.B. die Chlor-
p
alkenone R-CO-CCl=CII-A-Z wie eis- odor trans-.Ί-Chlor-6-(4-m-chlorphenylpiperazino)-3-hexen-2-on oder die Dißpiperazino-ketone R-CO-CZ=CH-A-Z wie 3,6-Bis-(4-mchlorphenylpiperazino)-3-hexen-2-on;
h) die Alkanone R^CO-CHX1-CHX1-A-Z (Iah), z.B. die Dichloralkanone R2-CO-CHC1-C1IC1-A-Z wie 3,4-Dichlor-6-(4-ra-chlorphenylpiperazino)-hexan-2-on.
Die bevorzugten Chlor-piperazino-ketone der Formel la (X « Cl), insbesondere diejenigen der Formel Iaa, können z,B. durch Umsetzung mit Arylpiperazinen (III), anderen primären oder sekundären, z.B. aliphatischen oder aromatischen Aminen bzw. Diaminen, Alkalimetalltjulf iden-hydrogensulfiden, -alkoholaten, -phenolaten, -mercaptiden, oder Acylhydrazinen in andere Verbindungen der Formel Ia umgewandelt werden, in denen X1 z.B. Z, NR5R6, SR4, SH, OR4 oder NH-NII-COR' bedeutet. Alle diese können durch Umsetzung mit Hydrazinderivaten der Formel IV, falls gewünscht, wie unten beschrieben in Pyrazolderivate der Formel Ib umgewandelt worden. Typische Produkte sind z.B. die von der Formel Iaa abgeleiteten mit den folgenden Teilformcln: die oben genann-
2
ten Bis-piperazino-ketone R-CZ-CII-CO-A-Z; die Aminoketone |12-C(NR5R6)-CH-CO-A-Z, z.B. dio Ary!aminoketone R2-C(NIIAr)=ClI-CO-A-Z, die Alky!aminoketone
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R2-C(NHAlkyl)-CII-CO~A~Z, die Dialkylaminoketono
R2-C(NAlkyl,,)=CII-CO-A-Z, die Pyrrolidino-, Piperidino-
1
oder Morpholinokotone (Iaa, X = Pyrx-olidino, Piperidino oder Morpholino); die ThioStherketone n2-C(SAlkyl)=CH-CO-.A-Z, R2-C(SAryl)=CII-CO-AZ oder S(-CR2=CH-CO~A-Z)2; die Mercaptoketone R^C(SII)-CIi-CO-A-Z; die Aetherkotone R2-C(OAlkyl)-CII-CO-A-Z, R2-C(QAry 1)-CiI-CO-A-Z oder
ο
O(-CR =CH-C0-A-Z)2; die Acylhydrazinoketone
R2-C(NH-NII-COR3)=CII-CO-A-Z.
Falls gewünscht, kann das gebildete Produkt Ia mit einem Hydrazinderivat IV zu einem Pyrazol der Formel Ib umgesetzt werden. Diese Reaktion kann in an sich bekannter Weise erfolgen, zweckmäßig in einem der angegebenen inerten Lösungsmittel. Als Hydrazinderivate eignen sich beispielsweise Hydrazin, vorzugsweise in Form einer 80 %igen wässerigen Lösung seines Hydrats, ferner Methylhydrazin, Phenylhyclrazin, Acetylhydrazin usw. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 0° und 100 und ist nach einigen Minuten bis 10 Stunden beendet. Es ist auch möglich, das Hydrazinderivat in situ herzustellen, indem man z.B. eine wässerige oder alkoholische Lösung seines Sulfats oder Hydrochlorids mit äquivalenten Mengen Natronlauge oder Kalilauge versetzt.
Die Aufarbeitung der erhaltenen Reaktionsgemische ist nicht schwierig und erfolgt mit Hilfe der üblichen Extrakt ions-, Destillations- und Kristallisationsmethoden.
Ist in dem Hydrazinderivat IV der Rest R1 verschieden von H, so können bei der Umsetzung mit Ia zu Ib zwei Isomere entstehen, die sich durch die Lage der Doppelbindungen und des Restes R im Pyrazolring unterscheiden; diese Isomeren entsprechen den Verbindungen der Formeln Iba bzw. Ibb:
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-A-Z , A-Z
Iba Ibb
Die Bildung eines Gemisches dieser Isomeren gehört ebenso zum Gegenstand dieser Erfindung wie die Bildung der reinen Isomeren.
Es ist auch möglich, reine Isomere der Formeln Iba bzw. Ibb
1 3
(z.B. solche mit R = COR ) durch Erwärmen ineinander umzuwandeln, wobei sich das thermodynamisch stabilere Isomere bzw. wieder Gemische bilden können. Man kann umgekehrt durch Erwärmen auch ein reines Isomeres, vorzugsweise das thermodynamisch stabilere, aus dem Gemisch erhalten. Gemische aus Verbindungen der Formeln Iba und Ibb können in bekannter Weise auf Grund ihrer unterschiedlichen Löslichkeit, ge gebenenfalls auch durch chromatographische Methoden getrennt werden.
Die Verbindungen der Formel I können mit einer Säure in üb licher Weise in die zugehörigen Säureadditionssalze überge führt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So eignen sich organische und anorganische Säuren, wie z.B. aliphatische, alicyclisdne, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfon-
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säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalimsäure, Diäthylessigsäure, i.lalonsimre, Milchsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsaure, Acpfölsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Aethandisulfonsäure, 2-Hydroj:yäl hanru'i folsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono-- und -disu]fonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren, wie Orthophosphorsäure.
Umgekehrt könnon die freien Basen der Foriiiel I aus ihren Salzen, falls gewünscht, durch Behandeln mit einer Base wie NaOH, KOH, Na3CO3 oder K2CO0 erhalten v/erden.
Die Verfahrensprodukte können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden.
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Beispiel 1
a) Eine Lösung von 1,30 g cis-5~Chlor-l,4-hexadien-3-on in 8 ml Aether und eine Lönung von 1,97 g 1-m-Chlorphenylpiperazin in 8 ml Aether worden zusammengefjeben. Man läßt 15 Minuten stehen, dampft ein und erhält cis-l-(4-m-Chlorphenyl-piperazino)-5-chlor-4--hexen~3-on, Ff 65 - 74°.
Analog erhält man aus trans-5~Chlor-l,4-hexadien-3~on das tran3-l-(4-m~Chlorphenyl-pipei>azino)-5-chlor-4-hexen-3-on (F. 76 - 77°), aus Geraischen von eis- und trans-5-(Jhlor-l,4-hexadien-3-on Gemische von eis- und trans-1-(4-m-Cblorphenyl-piperazino)-5-chlor-4-hoxen-3-on.
Analog erhält man mit 1-Phenylpiperazin, 1-o-Chlorphenylpiperazin, 1-p-Chlorphenylpiperazin, 1-m-Tolylpiperazin, 1-p-Tolylpiperazin, l-m-tert.-Butylphenylpiperazin bzw. 1-p-Methoxyphenylpiperazin:
cis-l-(4.-Phenylpiperazino)-5-chlor-4-hcxen-3-on trans-l-(4-Phenylpiperazino)-5-chlor-4-hexen-3-on cis-l-(4-o-Chlorphenylpiperazino)-5-chlor-4-hexen-3-on trans-l-(4-o-Chlorphenylpiperazino)-5-chlor-4-hexen-
cis-l-(4-p-Ghlorphenylpiperazino)-5-chlor-4-hexen-3-on trans-l-(4-p-Chlorphenylpiperazino)-5-chlor-4-hoxen-3-on
cis~l-(4-m-Tolylpiperazino)-5-chlor-4-hexen-3-on trans-l-(4~m-ToIylpiperazino)-5-chlor-4-hexen-3-on
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cis~l-(4-p-Tolylpiperazii)o)-ii-chlor-4»hexfin~3-on trans-l-(4~p-Tolylpiperazino)-i>~-chi or~4~hoxen-3-on cis-l-(4-m-tert.-Butylpheuylpipei*azino)-5-chlor-4-hüxon-3-on
trans-l-(4~ ia- tort. -Duty lphenylpiperazino)-5-chlor-4-hexen-3-on
cis-l-(4-p-Methosyphfnylpiperaaino)-5-chlor-4-he;iori-:)-on trans-l-(4-p-Methoxyphenylpiperaziiio)~ü-chlor-4~h-xen-3-on
cis-l-(4-ra-T.rifluorincthylphenylpipoi'azino)-5-chlo3" 4-hoxen-3-on
trans-l-(4~ra-Trifluormcthylphcnylpiperazino)-5-ch1or» 4-hexen-3-on.
Die Ausgangsstoffe können wie folgt erhalten werden:
Durch Umsetzung äquimolarer Mengen Phosphorpentachlorid und Aceton erhält man gasförmiges 2-Chlorpropen und leitet dieses im Ueberschuß unter Rühren in eine auf 0° gekühlte Vorlage, in der sich 270 ml CCl4, 120 g AlCl3 und 114 g 3-Chlor-propionylchlorid befinden. Man gießt das Reaktionsgemisch auf Eiswasser, läßt so 30 Minuten stehen, trennt die organische Schicht ab und extrahiert die wässerige Phase noch mehrfach mit CCl4. Die vereinten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält ein Gemisch (nachstehend als "Gemisch Au bezeichnet), das nach dem Kernresonanzspektrum zu etwa 65 Mol% aus 1,5,5-Trichlorhexan-3-onfzu etwa 28 Mol% aus trans-1,5-Dichlor-4-hexen-3-on und zu etwa 7 Mo1% aus cis-1,5-Dichlor-4-hexen-3-on besteht; daneben sind Spuren eis- und trans-5-Chlor-l,4-hexadicn-3-on vorhanden.
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1)5,4 g "Gcnisch Λ" ν/er dc; η in 1 1 Acetonitril gelöst und unter Kühlen und Führen in einer Stie!;:?toffatmosphäre tropfenweise innerhalb 1 Stunde bei 10 - 20 mit 84 g
Triäthylamin vorsetzt. Man rührt noch 1 Stunde bei pcratur, destilliert das Lösungsmittel ab und behandelt den Rückstand mit Aether, Die erhaltene ätherische Lösung wird getrocknet, eingodampft und der Rückstand ("B") an Kieselgel mit Potroläther/Aether chromatographiort. Man dampft die Hluate (getrennt) ein, destilliert nie und erhält trans-5~Chlor-l,4»hexadien-3~on (Kp. 55 - 56°/16mia) und cis-5"Chlor-].,4-hexadien~3-on (Kp. 79 - 81°/16 mm).
Verzichtet nan auf die Chromatographie und destilliert den Rückstand "D1 direkt, so erhält man ein Gemisch (Kp. 60 - 80"/ 20 nun) aus trans- und cis-S-Chlor-l^-hexadicn-S-on.
b) Eine Lösung von 3,27 g eis- oder trans-1-m-Chlorphenylpiporazino-5-chlor-4-hexen-3-on (oder Isomerengemisch) in 25 ml Acetonitril wird mit 1,25 g Γ>0 %igem Hydrazinhy- drat unter Umschütteln versetzt. Man läßt 1 Stunde stehen, dampft ein, arbeitet mit Benzol/Wasser auf, filtriert die Benzolphase über Kieselgel und erhält l-/2~-(5-Methylpyrazolyl-3)· äthyl7-4-rc-chlorphenyl-piperazin; F. 106°. Dihydrochlorid, F. 230°. Trihydrochlorid, F. 225 - 226°.
Analog erhält man durch Umsetzung der entsprechenden l-(4-Arylpiperazino)-5-chlor-4~hexen-3-one mit Hydrazinhydrat:
l-/2~-(5-Methylpyrazolyl-3)-äthyl7-4-phenyl-piperazin,
Dihydrochlorid-Hydrat, F. 174 - 176°; ( l-/2-(5-Methylpyrazolyl-3)-äthyl7-4-o-chlorphenyl-piperazin, Dihydrochlorid, F. 216 - 218°;
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1-/2-( 5-Methylpyrazolyl-3)-äthy 1.7-4- p-chlorphenyl-piperazin,
Trihydrochlorid, F. 218 - 220°; l-/2T-(5-Methylpyrazolyl-3)-äthy3.7-4-m-tolyl-piperazinf
F. 99 - 100°; Trihydrochlorid-Dihydrat, F. 234 - 236°; l-/2"-(5-Methylpyrazolyl-3)-äthyl7-4-p-tolyl-piperazin,
Trihydrochlorid-Dihydrat, F. 226 - 228°; l-/2"-( 5-Methylpyrazoly l-3)-äthy 17-4-m-tert.-buty lphenyl-
piperazin, Trihydrochlorid, F. 231 - 233°; l-/£-(5-Methylpyrazolyl-3)-äthyl7-4-p-methoxypheiiyl-
piperazin, Trihydrochlorid-Hydrat, F. 250 - 252°; l-/2~-( 5-Methylpyrazolyl-3)-äthy 1^7-4-m-tr if luormethy lphenylpiperazin, Trihydrochlorid, F. 231 - 233°.
Beispiel 2
a) Eine Lösung von 1,30 g eis- oder trans-ö-Chlor-l^-hexadien-3-on in 13 ml Acetonitril wird tropfenweise unter Rühren und Kühlen mit einer Lösung von 5,85 g m-Chlorphenylpiperazin in 10 ml Acetonitril versetzt. Man läßt 2 Tage bei 20° und 3 weitere Tage bei 0° stehen, filtriert das ausgefallene m-Chlorphenylpiperazin-hydrochlorid ab, dampft das Filtrat ein und erhält trans-l,5-Bis-(4-m-chlorphenylpiperazino)-4-hexen-3-on als zähes Öl, das sich beim Versuch einer Aufreinigung durch Chromatographie oder Destillation zersetzt.
Analog erhält man aus den entsprechenden Arylpiperazinen: trans-1,5-Bis-(4-phenylpiperazino)-4-hexen-3-on
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trans-1,5-Bis-(4-o-chlorphenylpiperazino)-4-hexen-3-on trans-l,5-Bis-(4-p-chlorphenylpiperazino)-4-hexen-3-on trans-1,5-Bis-(4-m-tolylpiperazino)-4-hexen-3-on trans-l,5-Bis-(4-p-tolylpiperazino)-4-hexen-3-on trans-1,5-Bis-(4-m-tcrt.-butylphenylpiperazino)-4-hexen-3-on
trans-1,5-Bis-(4-p-methoxyphenylpiperazino)-4-hexen~ 3-on
trans-1,5-Bis-(4-m-trifluormethylphenylpiperazino)-4-hexen-3-on.
b) 4,87 g rohes trans-1,5-Bis-(4-m-chlorphenylpiperazino)-4-hexen-3-on werden in 40 ml Acetonitril gelöst, mit 0,64 g 80 %igem Hydrazinhydrat versetzt und 1 Stunde gerührt. Man arbeitet nach der in Beispiel Ib) angegebenen Methode auf und erhält l-/5'-(5-Methylpyrazolyl-3)-äthyl:7-4-m-chlorphenylpiperazin, F. 106°.
c) Eine Lösung von 4,87 g rohem trans-1,5-Bis-(4-m-chlorphenylpiperazino)-4-hexen-3-on in 40 ml Acetonitril wird mit 0,46 g Methylhydrazin versetzt, eine Stunde gekocht und eingedampft. Man chromatographiert den Rückstand an Kieselgel mit Aceton/Benzol/Chloroform/Methanol (8:G:4:1) und erhält 1-/2- (1,5-Dimethy lpyrazoly 1-3)- äthyl^7-4-m-chlorphenylpiperazin (Dihydrochlorid, F. 200 - 201°) und 1-/2-(1,3-Dimethylpyrazoly1-5)-äthy17-4-m-chlorphenyl-piperazin (Trihydrochlorid-Hydrat, F. 209-210°).
Analog erhält man durch Umsetzung mit Phenylhydrazin (3 Stunden bei 82 ; Lösungsmittel für die Chromatographie Benzol/Aethylacetat 3:2):
1-/2-(l-Phenyl-5-raethylpyrazoly1-3)-äthyl7-4-m-chlorphenyl-piperazin (F. 70 - 71°; Trihydrochlorid-Hydrat, F. 190 - 195°) und l-/2~-(l-Phenyl-3-methyl-pyrazolyl-5)-äthyl7-4-m-chlorphenyl-piperazin (Diperchlorat-Hemihydrat, F. 230 - 232°).
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Beispiel 3
Zu einer Lösung von 4,4 g "Gemisch A" (vgl. Beispiel la) in 100 ml Acetonitril tropft man eine Lösung von 19,7 g 1-m-Chlorphenylpiperazin in 40 ml Acetonitril unter Rühren, kocht eine Stunde, kühlt ab und saugt das gebildete 1-m-Chlorphenylpiperazin-hydrochlorid ab. Das Filtrat enthält 1,5-Bis-(4-m-chlorphenylpiperazino)-4-hexen-3-on, das nicht isoliert wird. Es wird unter Rühren mit 1,8 ml 80 %igem Hydrazinhydrat versetzt, noch zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Man löst den Rückstand in einem Gemisch aus Aceton, Benzol, Chloroform und Methanol (4:3:2:1), filtriert über Kieselgel, dampft ein und erhält l-/2"-(5-Methylpyräzolyl-3) äthyl7-4-m-chlorphenyl~piperazin, F. 106°. Aus dem Kieselgel läßt sich 1-m-Chlorphenylpiperazin zurückgewinnen.
Analog erhält man aus den entsprechenden Arylpiperazinen über die entsprechenden 1,5-Bis-arylpiperazino-4-hexen-3-one die entsprechenden
l-/2-(5-Methylpyrazolyl-3)-äthyl.7-4-aryl-piperazine,
Beispiel 4
a) Zu einer Lösung von 1,67 g eines 3:1-Gemisches (Kp. 68-72 / 1 mm) aus trans- und cis-l,5-Dichlor-4-hexen-3-on in 12 ml Aether tropft man unter Rühren und Kühlen eine Lösung von 3,94 g 1-m-Chlorphenylpiperazin. Man läßt 1 Stunde bei 20° stehen, filtriert, dampft das Filtrat ein und erhält l-(4-m-Chlorphenylpiperazino)-5-chlor-4-hexen-3-on (Isomerengemisch, ölig).
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Das Ausgangs-Gemisch ist erhältlich durch lstündiges Kochen von 19,1 g "Gemisch AM (vgl. Beispiel la) mit 20 g Dimethylanilin in 150 ml Acetonitril unter N3 oder durch Zutropfen von 740 g 1,2-Dichlorpropan zu einer Lösung von 918 g KOH in3,3 1 Diäthylenglykolmonoäthyläther • bei 150° und Einleiten des so gebildeten Propins in ein Gemisch von 456 g 86 %igem S-Chlorpropionylchlorid, 480 g AlCl3 und 1,3 1 Chloroform bei 0 - 5°.
b) Jeweils 3,27 g l-(4-ro-Chlorphenylpiperazino)-5-chlor-4-hexen-3-on (Isomerengemisch) werden mit nachstehenden Verbindungen (Bedingungen in Klammern) umgesetzt:
ba) 3,93 g 1-m-Chlorphenylpiperazin (in 25 ml Acetonitril* 1 Stunde bei 82°);
bb) 2,55 g m-Chloranilin (in 50 ml Acetonitril; 6 Stunden bei 82°);
bc) 1,74 g Morpholin (in 50 ml Acetonitril; 1 Stunde bei 25°);
bd) 1,46 g n-Butylamin (in 50 ml .Acetonitril; 2 Stunden bei 82°);
be) 1,2 g Na„S · 9HgO (in 20 ml Acetonitril/Methanol
1:1; 16 Stunden bei 25°);
bf) 0,68 g Natriumäthylat (in 20 ml Acetonitril/Methanol 1:1; 1 Stunde bei 25°);
bg) 1,16 g Natriumphenolat (wie be);
bh) Kaliumhydrogensulfid (erhalten durch Sättigen einer Lösung von 0,56 g KOH in 40 ml N-Methylpyrrolidon mit H3S; 1 Stunde bei 15 - 30 );
:> 0 9'" '■Q /ιι71
bi) 0,84 g Natriumäthylmercaptid (in 40 ml N-Methylpyrrolidon; 2 Stunden bei 25°);
bj) 1,48 g Acetylhydrazin (in 30 ml Acetonitril; 30 Minuten bei 82°);
bk) 1,56 Aethylendiamin-raonohydrat (in 30 ml Acetonitril; 60 Stunden bei 25°);
Nach Filtration, Eindampfen und Chromatographie an Kieselgel werden folgende Substanzen erhalten:
ba) trans-l,5-Bis-(4-m-chlorphenylpiperazino)-4-hexen-3-on, ölig;
bb) cis-l~(4-m-Chlorphenylpiperazino)-5-m-chloranilino-4-hexen-3-on, F. 110 - 113°;
bc) trans-l-(4-m-Chlorphenylpiperazino)-5-morpholino-4-hexen-3-on, ölig;
bd) cis-l-(4-m-Chlorphenylpiperazino)-5-n-butylamino-4-hexen-3-on, ölig, F. 47 - 48°;
be) Bis-/T-(4-m-chlorphenylpiperazino)-3-oxo-4-hexen-5-y 17-sulfid, ölig;
bf) l-(4-m-Chlorphenylpiperazino)-5-äthoxy-4-hexen-3-on (cis-trans-Isomerengemisch), ölig;
bg) l-(4-m-Chlorphenylpiperazino)-5-phenoxy-4-hexen-3-on (cis-trans-Isomerengemisch), ölig;
bh) l-(4-m-Chlorphenylpiperazino)-5-mercapto-4-hexen-3-on (cis-trans-Isomerengemisch; Aufarbeitung mit Wasser und Aether),ölig;
bi) l-(4-m-Chlorphenylpiperazino)-5-äthylmercapto-4-hexen-3-on (cis-trans-Isomerengemisch; Aufarbeitung mit Wasser und Benzol), ölig;
bj) cis-l-(4-m-Chlorphenylpiperazino)-5-acetylhydrazino-4-hexen-3-on, F. 105 - 107°;
bk) cis,cis-N,N'-Bis-/6-(4-m-chlorphenylpiperazino)-2-hexen~4-on-2-yl7-äthylendiamin, F. 120°.
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c) Bine Lösung von 3,27 g l-(4-m-Chlorphenylpiperazino)-5-chlor-4-hexen-3-on (Isomerengemisch) in 80 ml Tetrahydrofuran wird mit gasförmigem NH3 gesättigt, 2 Tage bei 20° stehengelassen, nochmals mit NH3 gesättigt und weitere 2 Tage bei 20° gehalten. Man dampft ein, chromatographiert
. über Kieselgel mit Chloroform/Methanol und erhält öliges l-(4-m-Chlorphenylpiperazino)-5-amino-4-hexen-3-on (Isomer engemisch) , das sofort weiterverarbeitet wird.
d) Einstündige Umsetzung der nach Abschnitt ba), bb), bc), bd), be), bf), bg), bh), bi), bj), bk) oder c) erhaltenen Produkte mit Hydrazinhydrat in Acetonitril oder Methanol analog Beispiel Ib) führt zu iy2"-(5-Methylpyrazolyl-3)-äthyl7 4-m-chlorphenyl-piperazin, F. 106°.
Beispiel 5
a) Man versetzt eine Lösung von 1,90 g l-Chlor-5-acetoxy-4- hexen-3-on (erhältlich durch Umsetzung von Isopropenyl- acetat mit 3-Chlorpropionylchlorid in Gegenwart von AlCl3) in 15 ml Acetonitril tropfenweise unter Kühlung und Rühren mit einer Lösung von 3,93 g 1-m-Chlorphenylpiperazin in 10 ml Acetonitril, läßt 1 Stunde bei 25° stehen, filtriert, dampft das Filtrat ein, extrahiert den Rückstand mit Aether, dampft erneut ein und erhält öliges l-(4-m-Chlorphenylpiperazino)-5-acetoxy-4-hexen-3-on.
Analog erhält man durch Umsetzung von
l-Chlor-5-äthoxy-4-hexen-3-on l-Chlor-5-phenoxy-4-hexen-3-on l-Chlor-5-äthylraercapto-4-hexen-3-on
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(jeweils erhältlich aus Aethyl-isopropenyläther bzw. Phenyl-isopropenylather bzw. Aethyl-isopropenyl-sulfid mit a-Chlorpropionylchlorid in Gegenwart von AlCl3) mit 1-m-Chlorphenylpiperazin:
l-.(4_nt_Chlorphenylpiperazino)-5-äthoxy-4-hexen-3-on l-(4-m-Chlorphenylpiperazino)-5-phenoxy-4-hexen-3-on l-(4_m-Chlorphenylpiperazino)-5-äthylmercapto-4-hexen-3-on.
b) Die nach a) erhaltenen Produkte werden analog Beispiel Ib) mit Hydrazinhydrat in l-/2"-(5-Methylpyrazolyl-3)-äthy.l7-4-· m-chlorphenyl-piperazin (F. 106 ) übergeführt.
Beispiel 6
Zu einer Lösung von 1,67 g 4,6-Dichlor-3-hexen-2-on (erhältlich durch Umsetzung von 4-Chlor-l-butin mit Acetylchlorid in 40 ml Acetonitril) tropft man eine Lösung von 7,87 g 1-m-Chlorphenylpiperazin in 15 ml Acetonitril unter Rühren, kocht eine Stunde, kühlt ab und saugt das gebildete l-m-Chlorphenylpiperazin-hydx-ochlorid ab. Das Filtrat enthält 4,6-Bis-(4-m-chlorphenylpiperazino)-3-hexen-2-on, das nicht isoliert wird. Es wird unter Rühren mit 0,8 ml 80 %igem Hydrazinhydrat versetzt, noch 2 Stunden bei 25° gerührt und eingedampft. Man löst den Rückstand in einem Gemisch aus Aceton, Benzol, Chloroform und Methanol (4:3:2:1), filtriert über Kieselgel, dampft ein und erhält l-/2-(5-Methylpyrazolyl-3>äthyl7-4-m-chlorphenyl-piperazin, F. 106°.
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 9,4 g l-Hexen-4-in-3-on in 200 ml Acetonitril tropft man eine Lösung von 38,4 g 1-m-Chlorpheny1-piperazin in 80 ml Acetonitril unter Rühren, kocht eine Stunde
309829/1171
und setzt das erhaltene l,5-Bis-(4~m-chlorphenylpiperazino)-4-hexen-3-on analog Beispiel 3 mit Hydrazinhydrat zu l-/2f-(5-Methylpyrazolyl-3)-äthyl7-4-m-chlorphenylpiperazin (F. 106°) um.
Die gleiche Verbindung wird analog aus 5-Hexen-3-in-2-on (erhältlich durch Umsetzung von Acetaldehyd mit der Na-Verbindung des l-Butin-3-ens zu 5-Hexen-3-in~2-ol und Oxydation mit MnOn) über 4,6-Bis-(4-m~chloi*phenylpiperazino)-3-hexen-2-on erhalten.
Beispiel 8
Zu einer Lösung von 1,44 g trans-2-Chlor-2,5-heptadien-4-on (erhältlich durch Reaktion von 2-Chlorpropen mit 3-Chlorbuttersäurechlorid in CCl. in Gegenwart von A1C1„ bei 0-5° und Chromatographie des erhaltenen Gemisches (Kp. 85 - 89 /12mm) aus eis- und trans-2-Chlor-2,5-heptadien-4-on sowie cis- und trans-2,6-Dichlor-2-hepten-4-on an Kieselgel mit Aether/ Petroläther) in 5 ml Acetonitril tropft man unter Rühren, Kühlen und Einleiten von Stickstoff eine Lösung von 5,9 g m-Chlorphenylpiperazin in 5 ml Acetonitril. Man rührt noch 1 Stunde, filtriert, dampft ein, löst das erhaltene rohe trans-2,6-Bis-(m-chlorphenylpiperazino)-2-hepten-4-on (5 g) in 40 ml Acetonitril, tropft 0,62 g 80 %iges Hydrazinhydrat zu und rührt noch 1 Stunde bei 20°, Nach Eindampfen und Chromatographie an Kieselgel erhält man l-/T-(5-Methylpyrazolyl-3)-propyl-2_7-4-m-chlorphenylpiperazin. Trihydrochlorid-hemihydrat, F. 195 - 196° (Zersetzung).
3 0 9 '* 2 9 / 1 1 ? 1
Verwendet man Methylhydrazin an Stelle des Hydrazinhydratr», so erhält man ein Gemisch aus l-/T-(l,5-Dimethylpyrazolyl-3)-propyl-^Z-i-ra-chlorphenylpiperazin /Trihydrochlorid .3,5 HoO, F. 149 -150° (Zersetzung}/ und l-/T-(l,3-Dimethylpyrazolyl-5)-propyl-27-4-m-chlorphenylpiperazin (Trihydrochlorid-Dihydrat, F. 116 - 118°), das durch Chromatographie an Kieselgel trennbar 1st,
Beispiel 9
1,53 g trans-ljS-Dichlor-l-penten-S-on werden in 10 ml Dioxan gelöst, unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 7,87 g 1-m-Chlorphenylpiperazin in 15 ml Dioxan versetzt, 20 Minuten gekocht und abgekühlt. Man filtriert das gebildete l-m-Chlorphenylpiperazinhydrochlorid ab. Das Filtrat enthält trans-1,5-Bis-(4-ra-chlorphenylplperazino)-l-penten-3-on, das nicht isoliert wird. Man versetzt unter Rühren mit 0,63 g 80 %-igem Hydrazinhydrat, kocht 2 Stunden, dampft ein, arbeitet analog Beispiel 3 auf und erhält l-/2-(Pyrazolyl-3)-äthyl7-4-mchlorphenylpiperazin, F. 119 - 120°, Trihydrochlorid-Monohydrat, F. 188 - 190° (Zersetzung).
Beispiel 10
Eine Lösung von 6,48 g 1-Phenylpiperazin in 30 ml Benzol wird mit einer Lösung von 2,42 g l,4-Dibrom-3-penten-2-on (cis-trans-Gemisch; erhältlich aus Bromacetylbromid und
Propin in Gegenwart von AlCl ) in 20 ml Benzol versetzt und
3 ο
4 Tage unter gelegentlichem Umschütteln bei 20 stehengelassen. Man saugt das gebildete 1-Phenyl-piperazinhydrobromid ab, versetzt das Filtrat, das l,4-Bis-(4-phenyl-piperazino)-3-penten-2-on enthält, mit einer Lösung von 0,32 g Hydrazin
3 0 9 8 2 9/1171
in 5 ml Tetrahydrofuran, rührt noch 3 Stunden bei 20 , arbeitet auf1 und erhält l-(5~Methyl-pyrazolyl-3~methyl)-4-phenyl-piperazin, F. 146 - 147°.
Analog erhält man mit den entsprechenden Arylpiperazinen:
l,4-Bis-(4-o-chlorphenylpiperazino)-3-penten-2~on l,4-Bis-(4-ra-chlorphenylpiperazino)-3-penten-2-on l,4-Bis-(4-p-chlorphenylpiperazino)-3-penten-2-on l,4-Bis-(4-m-tolylpiperazino)-3-penten-2-on 1,4-Bis-(4-p-tolylpiperazino)-3-penten-2-on l,4-Bis-(4-p-methoxyphenylpiperazino)-3-penten-2-on l,4-Bis-(4-m-trifluormethylphenylpiperazino)-3-penten-2-on
und daraus mit Hydrazin:
l-(5-Methyl-pyrazolyl-3-methyl)-4-o~chlorphenyl-piperazin, Dihydrochlorid, F. 225 - 227°;
l-(5-Methyl-pyrazolyl-3-methyl)-4-m-chlorphenyl-piperazin, Trihydrochlorid-äthanol-solvat, F. 190 - 194° (Zersetzung); l-(5-Methyl-pyrazolyl-3-methyl)~4-p-chlorphenyl-piperazin, F. 138 - 140°;
l-(5»Methyl-pyrazolyl-3-methyl)-4-m-tolyl-piperazin, Dihydrochlorid, F. 214 - 217°;
l-(5-Methyl-pyrazolyl-3-methyl)-4-p-tolyl-piperazin, F. 140 - 142°;
l-(5-Methyl-pyrazolyl-3-methyl)-4-p-methoxyphenyl-piperazin, F. 156 - 157°;
l-(5-Methyl-pyrazolyl-3-methyl)-4-m-trifluormethylphenylpiperazin, Trihydrochlorid-hydrat, F. 159 - 162°.
Analog erhält man aus l,6-Dichlor-5-hepten-4-on (cis-trans-Gemisch; erhältlich aus 4-Chlorbutyrylchlorid und Propin in Gegenwart von AlCl3) mit 1-m-Chlor- bzw. 1-o-Chlorphenylpiperazin (48 Stunden bei 80°):
309829/ 1171
l,6-Bis-(4-m-chlorphenylpiperazino)-5-hepten-4-on bzw. l,6-Bis-(4-o-chlorphenylpiperazino)-5-hepten-4-on
und daraus mit Hydrazin
. l-/3-(5-Methylpyrazolyl-3)-propyjl7-4-m-chlorphenylpiperazin, Trihydrochlorid-Hydrat, F. 153 - 160°; l-/3~-(5-Methylpyrazolyl-3)-propyl7-4-o-chlorphenylpiperazin, Dihydrochlorid-Hydrat, F. 152 - 154°.
Analog erhält man aus l^-Dicb-lor-e-octen-ö-on (cis-trans-Gemisch; erhältlich aus ö-Chlorvalerylchlorid und Propin in Gegenwart von AlCl3) mit 1-Phenyl- bzw. 1-o-Chlorphenyl- bzw. l-p-Methoxyphenylpiper*zin (48 Stunden bei 80°);
l,7-Bis-(4-phenylpiperazino)-6-octen-5-on l,7-Bis-(4-o-chlörphenylpiperazino)-6-octen-5-on 1,7-Bis-(4-ra-chlorphenylpiperazino)-6-octen-5~on l,7-Bis-(4-o-tolylpiperazino)-6-octen-5-on 1,7-Bis-(4-p-tolylpiperazino)-6~octen-5-on 1,7-Bis-(4-m-trifluormethylphenylpiperazino)-6-octen-5-on l,7-Bis-(4-p-methoxyphenylpiperazino)-6-octen-5-on
und daraus mit Hydrazin
l-/4"-(5-Methylpyrazolyl-3)-butyl7-4-phenylpiperazin, F. 80 - 82°;
l-/?-(5-Methylpyrazolyl-3)-buty.l7-4-o-chlorphenylpiperazin, Trihydrochlorid, F. 182 - 184°; l-/4"-(5-Methylpyrazolyl-3)-butyl7-4-m-chlorphenylpiperazin, Trihydrochlorid, F. 185 - 187°; l-/?-(5-Methylpyrazolyl-3)-butyl7-4-o-tolylpiperazin, Trihydrochlorid, F. 208 - 210°;
309829/1171
22018Ö9
l-/7-(5-Uethylpyrazolyl-3)-butyl7-4-p-tolylpipera2in, F. 95 - 97°;
X-/7-(5.|lethylpyrazolyl-3)-buty]L7-4-m-triliuormethylphenyl- piperazin, Trihydrochlorid, F. 175 - 177°; l-/4~-(5-Methylpyrazolyl-3)—butyl7~4-p-mcthoxyphenylpipera- zin, F. Ill - 113°.
Beispiel 11
Zu einer Lösung von 4,4 g "Gemisch A" (vgl. Beispiel la) in 100 ml Acetonitril tropft man eine Lösung von 19,7 g m-Chlor- phenylpiperazin in 40 ml Acetonitril unter Rühren, kocht eine Stunde, kühlt ab und saugt das gebildete 1-m-Chlorphenyl- piperazin-hydrochlorid ab. Das Filtrat enthält l,5-Bis-(4-m- chlorphenylpiperazino)-4-hexen-3-on, das nicht isoliert wird. Es wird unter Rühren mit 1,85 g Acetylhydrazin versetzt, 3 Stunden gekocht und eingedampft. Chromatographie an Kieselgel liefert ein Gemisch aus l-/2-(l-Acetyl-5-methyl-pyrazolyl-3)- äthyl7-4-m-chlorphenylpiperazin und l-/2-(l"Acetyl-3-methylpyrazolyl-5)-äthyl7-4-m-chlorphenylpiperazin. Das Gemisch gibt ein Maleat vom F. 145 - 147°.
Analog erhält man mit Butyrylhydrazin:
ein Gemisch aus l-/2-(l-Butyryl-5-methyl-pyrazolyl-3)-äthyl7- 4-m-chlorphenylpiperazin und l-/2-(l-Butyryl-3-methylpyrazolyl-5)-äthyl/-4-m-chlorphenylpiperazin (das Gemisch gibt ein Pikrat vom F. 132 - 134°);
mit Benzoy!hydrazin:
10 9 "■ 2 9/1171
ein Gemisch aus l-/2~-(l-Benzoyl-5-methyl-pyrazolyl-3)-äthyl.7-4-m-chlorphenylpiperazin und l-/2-(l-Benzoyl-3-methylpyrazolyl-5)-äthyl7-4-m-chlorphenylpiperazin (das Gemisch gibt ein Hydrochlorid vom F. 228 - 23O^
mit Cinnamoylhydrazin:
ein Gemisch aus l-/2f-(l-Cinnamoyl-5-methyl-pyrazolyl-3)-äthyl/-4-m->chlorphenylpiperazin und l-/2-CL-Cinnamoyl-.3--methy] pyrazolyl-5)-äthyl7-4-m-chlorphenylpiperazin (das Gemisch gibt ein Hydrochlorid vom F. 225 - 227°);
mit p-Aminobenzoy!.hydrazin:
ein Gemisch aus l-/J-(l-p-Aminobenzoyl-5-methyl-pyrazolyl-3)-äthylT-4-m-chlorphenylpiperazin und l-/2f-(l-p-Aminobenzoyl-3-raethyl-pyrazolyl-5)-äthyl.7-4-m-chlorphenylpiperazin (das Gemisch gibt ein Hydrochlorid-hemihydrat, das bei 200° erweicht);
mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylhydrazin:
ein Gemisch aus l»/2"-(l-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-5-raethylpyrazolyl-3)-äthyl7-4-m-chlorphenylpiperazin und l-/2"-(l-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-methyl-pyrazolyl-5)-äthyJL7-4-mchlorphenylpiperazin (ölig; NMR-SignaIe bei 2,24, 2,26, 2£0 - 2,80, 3,12 - 3,26, 3,84, 3£6 ,3,89, 6,08, 6,12, 6,56 - 6,69 und 7,00 - 7,39 ppm);
mit Semicarbazid:
ein Gemisch aus l-/2"-(l-Amino-5-methyl-pyrazolyl-3)-äthyl7-4-m-chlorphenyl-piperazin und l-/2"-(l-Amino-3-methyl-pyrazolyl-5)-äthyl:7-4-m-chlorphenylpiperazin;
mit 4,4-Dimethylsemicarbazid:
ein Gemisch aus l-/J-(l-Dimethylaminocarbonyl-5-methylpyrazolyl-3)-äthyl7-4-m-chlorphenylpiperazin (Hydrochlorid,
309829/1171
P. 198 - 200°) und l-/2-(l-Dimethylaminocarbonyl-3-methyl-pyrazolyl-5)-äthyl7-4-m-chlorphenylpiperazin (Hydrochlorid - Monohydrat, F. 145 - 147°);
mit Hydrazincarbonsäureäthylcstcr:
ein Gemisch aus l-/2"-(l-Aethoxycarbonyl-5-methyl-pyrazolyl-3)-äthyl7-4-m-chlorphenylpiperazin und 1-/2"-(1-Aethoxycarbonyl-3-methyl-pyrazolyl-5)-äthyl7-4-m-chlorphenylpiperazin (das Gemisch gibt ein Dihydrochlorid-monohydrat vom F. 150 -152°).
Beispiel 12
a) Eine Lösung von 1,67 g l,4-Dichlor-4-hexen-3-on (Kp. 64 - 66°/O,15 mm; erhältlich durch Umsetzung von 2-Chlor-2-buten- säurechlorid mit Aethylen in Gegenwart von AlCl3 in CCl4 bei 30°) wird unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung von 3,93 g 1-m-Chlorphenylpiperazin in 15 ml Acetonitril versetzt. Man rührt noch 1 Stunde bei 25°. saugt , das. ausgefallene l-m-Chlorphenylpiperazin-hydrochlorid ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird mit Aether extrahiert, die ätherische Lösung getrocknet und eingedampft,wobei man öliges, stereochemisch einheitliches l-(4-m-Chlorphenylpiperazino)-4-chlor-4-hexen-3-on erhält.
Die gleiche Verbindung ist analog erhältlich durch Umsetzung von 2,04 g l,4,5-Trichlorhexan-3-on (Kp. 67 - 70°/0,l mm; herstellbar aus 2,3-Dichlorbuttersäurechlorid und Aethylen in Gegenwart von AlCl3 in CCl4 bei 0 - 5°) mit 5,9 g 1-m-Chlorphenylpiporazin.
309829/ 1171
b) 3,27 g öliges l-(4-m-Chlorphenylpiperazino)-4-chlor-4-hexen-3-on werden in 10 ml Acetonitril gelöst und mit 0,63 g 80 %igem Hydrazinhydrat versetzt. Der zunächst ausfallende Niederschlag löst sich später größtenteils wieder auf. Darauf bildet sich ein neuer Niederschlag, der aus 3-/2"-(4-m-Chlorphenylpiperazino)-äthyl7~5-raethylpyrazol-monohydrochlorid besteht.F. 217 - 218°. Freie ßase, F. 106°.
309829/1171

Claims (2)

  1. R H, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Ar oder
    ο
    R H oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen,
    3
    R gegebenenfalls ungesättigtes Alkyl oder
    Aralkyl mit jeweils bis zu 10 C-Atomen, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkyl-, Amino- oder Methoxygruppen substituiertes Aryl mit insgesamt bis zu IO C-Atomen, NH2, N(CH^)2 oder Alkoxy mit bis zu 4 C-Atomen,
    Q -CX1^CH-Co-, CsC-CO-, -CH-CX^CO-,
    -CHX^CHX^CO-, -CO-CH=CX1, -CO-C=C-, -CO-CX1^CH- oder -CO-CHX1-CHX1-,
    X Cl, Br, J, Acyloxy mit 1-7 C-Atomen, Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen, Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen, OR4, SH, SR4, NR5R6, Z oder NH-NH-COR3,
    R Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Ar, Aralkyl, -C(COR2)=CH-A-Z oder -CR2^CH-CO-A-Z,
    R H oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen,
    R H, gegebenenfalls substituiertes Alkyl
    mit insgesamt bis zu 30 C-Atomen oder Ar,
    3 0 9 3 2 9/11 7 1
    R und R zusammen auch -(CIIg)4-, -(ClO5- oder
    -(CH2)2-O-(CH2)2-,
    A CnH2n'
    η 1 bis 4,
    Z -N Ü-Ar und
    Ar gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch
    Alkyl- und/oder Alkoxygruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, Trifluorraethyl und/oder Halogen substituiertes Phenyl,
    bedeuten, worin die Gruppen X und Ar gleich oder verschieden voneinander sein können,
    sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Carbonylverbindung der allgemeinen Formel II
    R2-Q-Y worin
    II Y -Α-χ1 o^-^n-l bedeutet und
    2 1
    R ,Q,A, X und η die angegebene Bedeutung haben,
    mit einem Arylpiperazin der allgemeinen Formel III
    H-Z
    r TT
    Z die angegebene Bedeutung hat,
    worin III
    umsetzt
    und, falls erwünscht, das erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel lh
    3 09 Π 29 / 1 1 7 COPY
    R rQ-A-Z worin
    R , Q, A und Z die angegebene Bedeutung Ia haben,
    in ein anderes Zwischenprodukt der Formel Ia umwandelt und/oder jnit einem Hydrazinderivat der allgemeinen Formel IV
    R-NH-NHL worin
    Iv R die angegebene Bedeutung hat,
    umsetzt sowie gegebenenfalls das erhaltene Produkt durch Behandeln mit einer Säure in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz Überführt und/oder aus einem seiner Säureadditionssalze durch Behandeln mit einer Base in Freiheit setzt»
  2. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
    R-Q-A-Z worin
    • ο
    R , Q, A und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
    :i ο η ö ? η μ r/l
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US322184A US3926999A (en) 1972-01-15 1973-01-09 4-(Phenyl)-piperazino halo alkenones and alkanones
EG9/73A EG10986A (en) 1972-01-15 1973-01-10 A process for preparation of arylpiperazines
BR73224A BR7300224D0 (pt) 1972-01-15 1973-01-11 Processo para a preparacao de arilpiperazinas
DD168218A DD104080A5 (de) 1972-01-15 1973-01-12
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AT26273*#A AT329062B (de) 1972-01-15 1973-01-12 Verfahren zur herstellung von arylpiperazinen sowie ihren saureadditionssalzen
JP48006335A JPS504085A (de) 1972-01-15 1973-01-13
ES410618A ES410618A1 (es) 1972-01-15 1973-01-13 Procedimiento para la obtencion de arilpiperazinas.
CH52673A CH587270A5 (de) 1972-01-15 1973-01-15
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004089931A1 (de) * 2003-04-05 2004-10-21 Merck Patent Gmbh Substituierte pyrazole
US7566709B2 (en) 2003-04-05 2009-07-28 Merck Patent Gmbh 1,3,4-Substituted pyrazoles as 5-HT receptor antagonists for the treatment of psychoses and neurological disorders
US7842695B2 (en) 2003-04-05 2010-11-30 Merck Patent Gmbh Substituted pyrazole compounds
US7960413B2 (en) 2003-04-05 2011-06-14 Merck Patent Gmbh Pyrazole compounds

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5496334A (en) * 1978-01-17 1979-07-30 Oki Electric Ind Co Ltd Digital signal bus
US4182862A (en) * 1978-10-18 1980-01-08 Rohm And Haas Company Process for the preparation of 1,3-disubstituted-2-azoyl-2-propen-1-ones
CA1248531A (en) * 1984-04-17 1989-01-10 Jeffrey C. Watkins 4-substituted piperazine-2-carboxylic acids
US4562189A (en) * 1984-10-09 1985-12-31 American Cyanamid Company Pyrazolylpiperazines
US20040082717A1 (en) * 2002-06-24 2004-04-29 Southwest Research Institute Keratin-silicone copolymers and interpenetrating networks (IPN's), methods of production and methods of use thereof
US20050130989A1 (en) * 2003-01-28 2005-06-16 Aventis Pharma S. A. N-arylheteroaromatic products compositions containing them and use thereof
KR100868353B1 (ko) * 2007-03-08 2008-11-12 한국화학연구원 도파민 ｄ4 수용체 길항제인 신규 피페라지닐프로필피라졸유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CN102918034B (zh) 2010-03-30 2015-06-03 维颂公司 多取代芳族化合物作为凝血酶的抑制剂
MX373646B (es) 2013-03-15 2020-04-02 Verseon Corp Halogeno-pirazoles como inhibidores de trombina.
DK2968297T3 (en) 2013-03-15 2019-01-07 Verseon Inc MULTI-SUBSTITUTED AROMATIC COMPOUNDS AS SERINE PROTEASE INHIBITORS
RU2017112739A (ru) 2014-09-17 2018-10-17 Версеон Корпорейшн Пиразолил-замещенные пиридоновые соединения как ингибиторы сериновых протеаз
WO2016138532A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 Verseon Corporation Substituted pyrazole compounds as serine protease inhibitors

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004089931A1 (de) * 2003-04-05 2004-10-21 Merck Patent Gmbh Substituierte pyrazole
US7566709B2 (en) 2003-04-05 2009-07-28 Merck Patent Gmbh 1,3,4-Substituted pyrazoles as 5-HT receptor antagonists for the treatment of psychoses and neurological disorders
US7842695B2 (en) 2003-04-05 2010-11-30 Merck Patent Gmbh Substituted pyrazole compounds
US7960413B2 (en) 2003-04-05 2011-06-14 Merck Patent Gmbh Pyrazole compounds

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EG10986A (en) 1976-11-30
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