DE19809042A1

DE19809042A1 - Bioaktive Beschichtung von Oberflächen unter Verwendung von Makroinitiatoren

Info

Publication number: DE19809042A1
Application number: DE19809042A
Authority: DE
Inventors: Christine Dr Anders; Jochen Dr Meier-Haack; Volker Dr Steinert; Stefan Dr Zschoche; Hans-Joerg Prof Dr Jacobasch
Original assignee: Huels AG; Chemische Werke Huels AG
Current assignee: Leibniz Institut fuer Polymerforschung Dresden eV
Priority date: 1997-06-28
Filing date: 1998-03-04
Publication date: 1999-01-07

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur bioaktiven Beschichtung der Oberfläche von Substraten, vorzugsweise von Kunststoff- (oder Polymer)substraten unter Verwendung eines Makroinitiators. Eine wichtige Eigenschaft der erfindungsgemäß aufgebrachten Beschichtun gen ist ihre gute Verträglichkeit im Kontakt mit Körperflüssigkei ten und Gewebe, insbesondere mit Blut. Je nach Funktionalität der Beschichtungsmonomeren bzw. nach dem Molverhältnis bestimmter funk tioneller Gruppen in der Beschichtung werden die Oberflächen darü ber hinaus bakterienabweisend und zellproliferationsinhibierend oder bakterienabweisend und zellproliferationsfördernd. Die Erfin dung betrifft weiterhin Erzeugnisse mit derart beschichteten Ober flächen für medizinische oder biotechnische Zwecke im Hygienebe reich.

1. Stand der Technik

Die Ansiedelung und Vermehrung von Bakterien auf Oberflächen ist eine in der Regel unerwünschte Erscheinung, die häufig mit nachtei ligen Folgen verbunden ist. So können in der Trinkwasser- und Getränketechnik Bakterienpopulationen zu einer gesundheitsgefähr denden Qualitätsminderung führen. Bakterien auf oder in Verpackun gen bewirken häufig den Verderb von Lebensmitteln oder verursachen sogar Infektionen bei dem Verbraucher. In steril zu betreibenden biotechnischen Anlagen stellen systemfremde Bakterien ein erhebli ches prozeßtechnisches Risiko dar. Solche Bakterien, können mit Roh stoffen eingetragen werden oder bei mangelhafter Sterilisation in allen Anlageteilen zurückbleiben. Teile der Bakterienpopulation können sich durch Adhäsion dem normalen Flüssigkeitsaustausch beim Spülen und Reinigen entziehen und sich im System vermehren.

Weiterhin sind Bakterienansiedelungen in Wasseraufbereitungsanlagen (z. B. zur Entsalzung durch Membranen) oder auch in Behältern be kannt, die mit gelösten oder flüssigen unverdünnten organischen Substanzen gefüllt sind und für Bakterienpopulationen vorteilhafte Bedingungen aufweisen. Solche mikrobiellen Belegungen können in erheblichem Umfang zur Blockierung und/oder korrosiven Zerstörung der Anlage führen.

Besondere Bedeutung kommt dem Schutz vor Bakterienanhaftung und -ausbreitung in der Ernährung, der Pflege, hier insbesondere in der Altenpflege, und in der Medizin zu. Bei Massenbeköstigungen oder -ausschank existieren besonders dann erhebliche Risiken, wenn zur Vermeidung von Abfall von Einweggeschirr abgesehen wird und eine nur unzureichende Reinigung des Mehrweggeschirrs erfolgt. Die schädliche Ausbreitung von Bakterien in lebensmittelführenden Schläuchen und Rohren ist ebenso bekannt wie die Vermehrung in Lagerbehältern sowie in Textilien in feuchter und warmer Umgebung, z. B. in Bädern. Solche Einrichtungen sind bevorzugte Lebensräume für Bakterien, ebenso wie bestimmte Oberflächen in Bereichen mit hohem Publikumsverkehr, so z. B. in öffentlichen Verkehrsmitteln, Krankenhäusern, Telefonzellen, Schulen und insbesondere in öffent lichen Toiletten.

In der Alten- und Krankenpflege erfordern die häufig geminderten Abwehrkräfte der Betroffenen sorgfältige Maßnahmen gegen Infektio nen, insbesondere auf Intensivstationen und in der häuslichen Pfle ge.

Besondere Sorgfalt bedarf die Verwendung medizinischer Gegenstände und Geräte bei medizinischen Untersuchungen, Behandlungen und Ein griffen, vor allem dann, wenn derartige Geräte oder Gegenstände mit lebendem Gewebe oder mit Körperflüssigkeiten in Kontakt kommen. Im Falle von Langzeit- oder Dauerkontakten, beispielsweise bei Implan taten, Kathetern, Stents, Herzklappen und Herzschrittmachern, kön nen Bakterienkontaminationen zu einem lebensbedrohenden Risiko für den Patienten werden.

Es wurde bereits auf vielfältige Weise versucht, die Ansiedelung und Ausbreitung von Bakterien auf Oberflächen zu unterbinden. In J. Microbiol. Chemoth. 31 (1993). 261-271 beschreiben S. E. Tebbs und T. S. J. Elliott lackartige Beschichtungen mit quaternären Ammonium salzen als antimikrobiell wirkenden Komponenten. Es ist bekannt, daß diese Salze von Wasser, wäßrigen oder anderen polaren Medien sowie von Körperflüssigkeiten aus dem Beschichtungsmaterial heraus gelöst werden und ihre Wirkung somit nur von kurzer Dauer ist. Dies gilt gleichermaßen für die Einarbeitung von Silbersalzen in Beschichtungen, so beschrieben in WO 92/18098.

T. Ouchi und Y. Ohya beschreiben in Progr. Polym. Sci. 20 (1995), 211 ff., die Immobilisierung von bakteriziden Wirkstoffen auf Polymer oberflächen durch kovalente Bindung oder ionische Wechselwirkungen. Häufig sind in solchen Fällen die keimtötenden Wirkungen gegenüber dem reinen Wirkstoff deutlich reduziert. Heteropolare Bindungen er weisen sich oft als nicht hinreichend stabil. Darüber hinaus führt die Keimabtötung in der Regel zu unerwünschten Ablagerungen auf den Oberflächen, die die weitere bakterizide Wirkung maskieren und die Grundlage für eine nachfolgende Bakterienbesiedelung bilden.

W. Kohnen et al. berichten in ZB1. Bakt. Suppl. 26, Gustav Fischer Ver lag, Stuttgart-Jena-New York, 1994, Seiten 408 bis 410, daß die Ad häsion von Staphylococcus epidermidis auf einem Polyurethanfilm vermindert wird, wenn der Film durch eine Glimmentladung in Gegen wart von Sauerstoff vorbehandelt und dann mit Acrylsäure gepfropft wird.

In der Literatur wird weiterhin die Pfropfung von Monomeren auf Substrate beschrieben, auf die zuvor ein Peroxid-haltiges Polymer als Makroinitiator aufgebracht wurde. In diesen Systemen befinden sich die photolytisch oder thermisch spaltbaren Gruppen im Polymer gerüst (DE 30 44 531, EP 0 370 477). Bei der Spaltung dieser Grup pen unter Bildung von Radikalen wird das Polymergerüst des Makro initiators zerteilt und verliert damit seine Stabilität. Ein sol ches Polymer kann nicht unter Bildung eines dauerhaften "interpene trierenden Netzwerks" (IPN) auf andere Substrate aufgebracht wer den, da durch die Spaltung der obengenannten Gruppen kleine, aus dem Substratnetzwerk ausdiffundierende Polymerstücke gebildet wer den.

In der DE-OS 22 42 818 wird die Herstellung von Polymeren mit in Seitenketten vorliegenden Peroxydiestergruppen erwähnt, für die je doch keine spezielle Anwendung genannt wird.

Wie erwähnt, ist es wichtig, daß bei Verwendung medizinischer Ge genstände und Geräte bei medizinischen Untersuchungen, Behandlungen und Eingriffen eine Bakterienkontamination dieser Gegenstände und Geräte verhindert wird. Bei manchen dieser Gegenstände und Geräte, die mittel- oder langfristig mit lebendem Gewebe oder Körperflüs sigkeiten in Kontakt kommen, ist zudem eine Haftung und Ausbreitung von körpereigenen Zellen ausgesprochen unerwünscht. So sind Zellbe siedelungen bei mittelfristig intrakorporal applizierten Kathetern ebenso schädlich wie bei langfristig implantierten Stents oder Herzklappen.

Weiterhin kann die Transparenz von Intraokularlinsen infolge von Zellbesiedelung nach der Implantation kontinuierlich abnehmen. Eine Reihe von Verfahren zielt darauf ab, eine Zellbesiedelung, bei spielsweise durch die Einarbeitung bestimmter Metalle oder Metall salze in die Halterung der Intraokularlinse zu vermeiden, wobei die Wirkung jedoch meist unvollständig und nicht nachhaltig ist. Auch in WO 94/16648 wird ein Verfahren beschrieben, durch das die Proli feration von Zellen auf der Oberfläche von implantierten Okularlin sen aus Polymermaterial verhindert werden soll.

Gemäß EP 0 431 213 sollen Polymere mit zellabweisenden Eigenschaf ten ausgestattet werden, indem ihre Oberfläche mit starken Mineral säuren hydrophiliert wird. Die nachträgliche chemische Modifikation von Polymeroberflächen ist jedoch meist nicht gleichmäßig. Es blei ben in der Regel nicht oder nicht ausreichend behandelte Stellen zurück, die Ausgangspunkte für eine Zellbesiedelung bilden. Weiter hin sind die zellabweisenden Eigenschaften der so behandelten Ober flächen häufig nicht dauerhaft.

Andererseits sind für bestimmte Verwendungen Gegenstände mit Ober flächen erwünscht, die bakterienabweisend sind, aber die Besiede lung mit Zellen fördern. Das gilt z. B. für eine Reihe von Geräten für medizinische Untersuchungen, Behandlungen und Eingriffe und ebenso für manche Prothesen, die in das Gewebe einwachsen sollen, in das sie implantiert wurden. Solche Geräte und Prothesen, z. B. künstliche Hüftgelenke oder Zähne, bestehen häufig aus Polymeren oder aus polymerbeschichteten anderen Materialien, wie Metallen.

Schließlich müssen Materialien für Geräte und Vorrichtungen, die mit Körperflüssigkeiten, wie Blut oder Lymphe, oder mit Gewebe in Kontakt kommen, verträglich für ihre fremde Umgebung sein. Insbe sondere ist Blutverträglichkeit eine wichtige erwünschte Eigen schaft. Die Materialien müssen also möglichst lange Blutgerinnungs zeiten haben, d. h. möglichst wenig ausgeprägte thrombogene Eigen schaften haben.

Es gibt also verschiedene, einander teilweise ausschließende Anfor derungen an die bioaktiven Eigenschaften der Oberfläche von Polyme ren, die für medizinische Verwendungen bestimmt sind. Sie sollen stets bakterienabweisend und verträglich mit Körperflüssigkeiten und Gewebe sein, aber wahlweise zellproliferationshemmend oder -fördernd wirken.

Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein verbesser tes Verfahren zur Beschichtung von Oberflächen zu entwickeln, mit dem die Oberflächen bioaktiv, nämlich bakterienabweisend und ver träglich für Körperflüssigkeiten, insbesondere mit Blut, und Gewebe sowie wahlweise zellproliferationshemmend oder -fördernd beschich tet werden können, ohne daß die mechanischen Eigenschaften der be handelten Materialien dadurch verändert werden oder sonstige erheb liche Nachteile eintreten.

2. Kurzbeschreibung der Erfindung

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß sich die Oberfläche von Substraten, insbesondere von polymeren Substraten, vorteilhaft bioaktiv beschichten läßt, wenn man mindestens ein Vinylmonomer der allgemeinen Formel

R-(A)a I,

in der R einen olefinisch ungesättigten organischen Rest, vorteilhaft einen Kohlenwasserstoffrest, mit der Wertigkeit a bedeutet.
A eine Carboxylgruppe -COOH, Schwefelsäuregruppe -OSO₂OH, Sulfonsäuregruppe -SO₃H, Phosphorsäuregruppe -OPO(OH)₂, Phosphonsäuregruppe -PO(OH)₂, Phosphorigsäuregruppe -OP(OH)₂, phenolische Hydroxylgruppe oder ein Salz ei ner der genannten Gruppen bezeichnet, und
a für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 6, vorzugs weise für 1, 2 oder 3 steht,

strahleninduziert oder thermisch auf einer Substratoberfläche pfropfpolymerisiert, die zuvor mit einem Makroinitiator mit Radika le bildenden Gruppen in Seitenketten des Polymergerüstes behandelt wurde; mit der Maßgabe, daß ein Vinylmonomer I, in dem A die Carb oxylgruppe -COOH oder ein Salz der Carboxylgruppe (also eine Carb oxylatgruppe) bedeutet, entweder mindestens einen weiteren Rest A mit einer anderen der für A genannten Bedeutungen enthält oder zu sammen mit mindestens einem weiteren Vinylmonomeren I verwendet wird, in dem A eine andere der für A genannten Bedeutungen hat.

Bei einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung wird neben einem einfach olefinisch ungesättigten Vinylmonomer I ein vernet zendes Vinylmonomer mitverwendet, das mindestens 2, vorteilhaft 3 oder 4 olefinische Doppelbindungen aufweist. Das vernetzende Vinyl monomer kann selbst Gruppen A enthalten, ist dann also ein Vinyl monomer I und trägt zur Bioaktivität der Beschichtung bei. Es kann aber auch frei von solchen Gruppen sein.

Das gemeinsame Kennzeichen der Monomeren der Formel I ist, daß sie 1 oder 2 olefinische Doppelbindungen sowie mindestens eine saure Gruppe oder ein Salz einer sauren Gruppe aufweisen. Unter den Sal zen werden die Alkalisalze und insbesondere die Natriumsalze bevor zugt. Saure Gruppen, wie Carboxyl- und Sulfonsäuregruppen, können durch Neutralisieren (z. B. mit Natriumhydroxyd oder in Phosphatpuf fern) nach der Pfropfung in Carboxylat- bzw. Sulfonatgruppen über führt und Carboxylatgruppen durch Ansäuern zu Carboxylgruppen wer den. In den letzteren Fällen wird also eine bestimmte Gruppe A in eine andere Gruppe A umgewandelt.

3. Vorteile der Erfindung

Überraschenderweise sind die bakterienabweisenden Eigenschaften der erfindungsgemäß mit einem carboxyl- oder carboxylatgruppenhaltigen Monomeren I zusammen mit einem anderen Monomeren I beschichteten Oberflächen deutlich stärker ausgeprägt als dies bei der Modifizie rung mit Acrylsäure nach W. Kohnen et al., loc. cit., unter verg leichbaren Bedingungen der Fall ist.

Die erfindungsgemäß beschichteten Oberflächen zeigen eine bemer kenswerte Kombination vorteilhafter Eigenschaften und daher eine hervorragende physiologische Verträglichkeit. Sie sind insbesondere gut blutverträglich und vermindern die Adhäsion und Vermehrung von Bakterien in einem hohen Maße auch über längere Zeit. Von dieser Wirkung betroffene Bakterien sind u. a. Staphylococcus aureus, Sta phylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes, Klebsiella pneumo niae, Pseudomonas aeruginosa und Escherichia coli. Gleichzeitig wird meistens auch die Proliferation von Zellen inhibiert, bei spielsweise von Fibroblasten und Endothelzellen, wie menschlichen Nabelschnurzellen. Die besonderen Bedingungen, unter denen eine Beschichtung bakterienabweisend, aber zellproliferationsfördernd sind, werden später erläutert. Die Oberflächen der erfindungsgemäß beschichteten Substrate sind frei von migrationsfähigen und/oder extrahierbaren Monomer- und Oligomeranteilen. Unerwünschte Neben wirkungen durch freigesetzte körperfremde Stoffe oder durch abgetö tete Bakterien werden von vornherein vermieden.

4. Beschreibung der Erfindung

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Substratoberflächen zunächst, wie in der Folge näher beschrieben, mit einem Makroini tiator mit Radikale bildenden Gruppen in der Seitenkette behandelt und anschließend unter Einwirkung von UV-Licht oder Wärme durch schonende Pfropfpolymerisation oder -copolymerisation beschichtet.

4.1 Die Vinylmonomeren der Formel I

Die Pfropf(co)polymerisation wird vorteilhaft mit polymerisierbaren Vinylmonomeren oder Mischungen von Vinylmonomeren der allgemeinen Formeln II oder III

(C_nH_2n-q-x)(COOR¹)_x II

(C_nH_2n-q)(SO₃R¹)_x III

durchgeführt. In den Formeln, die in der allgemeinen Formel I ein geschlossen sind, steht
n jeweils unabhängig für eine ganze Zahl von 2 bis einschließ lich 6;
x jeweils unabhängig für 1 oder 2;
q jeweils unabhängig für 0 oder, sofern n = 4, 5 oder 6 ist, für 2; und
bedeutet der Rest R¹ jeweils unabhängig -H oder ein Äquivalent eines Metallions, insbesondere ein Alkalimetallion.

Den gegebenen Definitionen entsprechend bedeutet der Rest (C_nH_2n-q-x)- jeweils unabhängig einen geradkettigen oder verzweig ten einwertigen Alkenylrest (q=0, x=1) oder Alkadienylrest (q=2, x=1) oder einen zweiwertigen Alkenylenrest (q=0, x=2) oder Alkadie nylenrest (q=2, x=2).

Anstelle von zwei Vinylonomeren II und III kann man auch nur ein Monomer (II + III) einsetzen, das die Gruppen -COOR¹ und -SO₃R¹ in demselben Molekül enthält.

Auch vom Benzol abgeleitete Vinylmonomere der allgemeinen Formel

(C₆H_6-b-c-d)B_bR³ _c(OH)_d IV

können eingesetzt werden, worin
B jeweils unabhängig einen ein- oder zweiwertigen geradketti gen oder verzweigten Rest der Formeln (C_nH_2n-1-q-y)(COOR¹)_y oder (C_nH_2n-1-q-y)(SO₃R¹)_y bedeutet, wobei R¹ n und q wie zuvor definiert sind und y jeweils unabhängig für 0, 1 oder 2 steht;
R³ jeweils unabhängig C_1-4-Alkyl, -NH₂, -COOH, -SO₃H, -OSO₃H, -OPO(OH)₂, -PO(OH)₂, -OP(OH)₂, -OPO(O-)OCH₂-CH₂-N⁺(CH₃)₃, -PO(O-)O-CH₂-CH₂-N⁺(CH₃)₃, -OP(O-)OCH₂-CH₂-N⁺(CH₃)₃ oder ein Salz, insbesondere ein Alkalisalz, der genannten sauren Gruppen bedeutet:
b für 1, 2, oder 3 steht;
c für 0, 1, 2, oder 3 steht; und
d für 0, 1, 2, oder 3 steht;
mit der Maßgabe, daß b + c + d ≦ 6, vorteilhaft ≦ 4 ist.

Natürlich können auch beliebige Mischungen von Vinylmonomeren der allgemeinen Formeln II, III und IV für das erfindungsgemäße Verfah ren eingesetzt werden.

Andere geeignete Vinylmonomere sind der Formel I entsprechende Schwefelsäuren und deren Salze; Sulfonsäuren und deren Salze; Phos phonsäuren und deren saure oder neutrale Salze, saure Phosphonsäu reester und deren Salze; Phosphorsäuren und deren saure oder neu trale Salze, saure Phosphorsäureester und deren Salze; sowie Phos phorigsäuren und deren saure oder neutrale Salze, deren saure Ester und deren Salze. Auch diese Monomeren können im Gemisch untereinan der und/oder mit den Monomeren der allgemeinen Formeln II, III und IV für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden.

Schließlich seien noch 1 bis 3-wertige (oder -basische) Phenole so wie deren Salze, die der Formel I entsprechen, als geeignete Vinyl monomere erwähnt. Auch sie werden gegebenenfalls im Gemisch unter einander und/oder mit den zuvor erwähnten Vinylmonomeren eingesetzt.

Für das erfindungsgemäße Verfahren hat sich eine Kombination aus Vinylmonomeren I bis IV bewährt, die zu Beschichtungen führt, welche einerseits Carboxyl- und/oder Carboxylatgruppen und andererseits Sulfonsäure- und/oder Sulfonatgruppen aufweisen. Es gibt unter dem Aspekt der Verträglichkeit hinsichtlich der genannten Gruppen drei mögliche Zweierkombinationen, nämlich Carboxyl- und Sulfonsäure gruppen, Carboxyl- und Sulfonatgruppen sowie Carboxylat- und Sulfo natgruppen, weiterhin zwei Dreierkombinationen, nämlich Carboxyl-, Carboxylat- und Sulfonatgruppen sowie Carboxyl-, Sulfosäure- und Sulfonatgruppen. Alle diese Kombinationen charakterisieren brauch bare Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens.

In der genannten Kombination kann das molare Verhältnis von Carb oxyl- und/oder Carboxylatgruppen zu Sulfonsäure- und/oder Sulfonat gruppen in der Beschichtung in weiten Grenzen schwanken. Besonders ausgeprägte zellproliferationsinhibierende Eigenschaften werden er zielt, wenn das genannte Verhältnis 0,2 bis 3, vorteilhaft 0,4 bis 3 und insbesondere 0,4 bis 2 beträgt. Die beschichteten Oberflächen zeigen in bemerkenswerter Weise bakterienabweisende, aber zellpro liferationsfördernde Eigenschaften, wenn das besagte molare Ver hältnis 2 bis 10, vorteilhaft 3 bis 10 und insbesondere 3 bis 5 be trägt. Zellproliferationsfördernd im Sinne der Erfindung ist eine Beschichtung dann, wenn die Haftung und Vermehrung von Säugetier zellen durch die Beschichtung im Vergleich zu der unbeschichteten Oberfläche verbessert oder jedenfalls weniger stark beeinträchtigt wird als die Haftung und Vermehrung von Bakterien.

Von den geeigneten Monomeren der allgemeinen Formel I, die eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste A im Molekül enthal ten, seien beispielsweise genannt:
Acrylsäure, Natriumacrylat, 4-Vinylsalicylsäure, Itaconsäure, Vinylessigsäure, Zimtsäure, 4-Vinylbenzoesäure, 2-Vinylbenzoesäure, Sorbinsäure, Kaffeesäure, Maleinsäure, Methylmaleinsäure, Croton säure, Isocrotonsäure, Fumarsäure, Methylfumarsäure, Dimethylfumar säure, Dihydroxymaleinsäure, Allylessigsäure; Allylschwefelsäure, Allylsulfonsäure, Methallylschwefelsäure, Methallylsulfonsäure, Natriumallylsulfat, Natriumallylsulfonat, Natriummethallylsulfat Natriummethallylsulfonat, Natriumvinylsulfonat, Vinylsulfonsäure, 4-Vinylbenzolsulfonsäure, 2- oder 4-Styrolsulfonsäure, Natrium-2- oder 4-styrolsulfonat, Natriumvinyltoluolsulfonat; Buten-(2)-diol- (1,4)-diphosphat, Buten-(2)-diol-(1,4)-diphosphonat, die Dinatrium salze des Diphosphats bzw. Diphosphonats, 2-Vinylphenol, 2-Allylhy drochinon, 4-Vinylresorcin, m-Hydroxystyrol, o-Hydroxystyrol, p-Hy droxystyrol, Carboxyl-vinylbenzolsulfonsäure.

Bei einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet man als Monomer I eine Mischung aus Monomeren der allge meinen Formeln V und VI

In den Formeln I und II bedeuten

R¹ Wasserstoff oder den Methylrest.
R² einen zweiwertigen organischen Rest, vorzugsweise einen aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Koh lenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder eine C-C-Einfachbindung,
R³ -O- oder -NH-.
R⁴ Wasserstoff oder den Rest -SO₃⁻Na⁺,
R⁵ Wasserstoff, den Methylrest oder den Rest -R²-COO⁻Na⁺,
R⁶ Wasserstoff oder Na und
n 4 oder 5;
mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten R⁴ ein Rest -SO₃⁻Na⁺ ist.

In bevorzugten Monomeren V und VI bedeutet

R¹ Wasserstoff.
R² einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylenrest oder eine C-C-Einfachbindung.
R³ -O- oder -NH-,
R⁴ Wasserstoff oder den Rest -SO₃⁻Na⁺.
R⁵ Wasserstoff oder den Rest -R²-COO⁻Na⁺
R⁶ Wasserstoff oder Na und steht
n für 4.

Die Monomeren V enthalten modifizierte Zuckerreste, vorzugsweise von Pentosen und insbesondere von Arabinose. Die Zuckerreste ent halten mindestens einen der Reste -O-SO₃⁻Na⁺ (O-Sulfat) oder -NH-SO₃⁻Na⁺ (N-Sulfat), bevorzugt benachbart zu dem Rest R². Sie weisen vorzugsweise 1 bis 4 dieser Reste auf. In einem Zuckerrest können O-Sulfat- und N-Sulfatreste gleichzeitig vorliegen, wobei dann der N-Sulfatrest bevorzugt benachbart zum Rest R² positioniert ist. Alternativ kann der Zuckerrest aber auch ausschließlich eine Art dieser Reste enthalten, z. B. nur O-Sulfatreste. Jede der ge nannten Spezies (nur O-Sulfat enthaltende sowie N-Sulfat-haltige Reste) ist für sich allein oder zusammen mit der anderen Spezies als Monomer V geeignet. Das Mischungsverhältnis beträgt also 0 : 100 bis 100 : 0.

Das Mengenverhältnis, in dem die Monomeren V und VI eingesetzt wer den kann, in weiten Grenzen schwanken. So kann das Molverhältnis der N-Sulfat- und/oder O-Sulfatgruppen des Monomers V zu den Carb oxyl- und/oder Carboxylatgruppen des Monomers VI bespielsweise 1 : 100 bis 100 : 1 betragen. Bevorzugte Molverhältnisse liegen zwi schen 1 : 20 und 20 : 1.

Die Herstellung der Monomeren V ist in der deutschen Patentanmel dung 197 20 369.8 (O.Z. 5195) im einzelnen beschrieben.

Bei den Monomeren VI handelt es sich um bekannte und gut zugängli che Stoffe, die die für die heparinanaloge Wirkung erforderlichen Carboxyl- oder Carboxylatgruppen beisteuern. Geeignete Monomere VI haben eine olefinische Doppelbindung und eine oder zwei Carboxyl- bzw. Carboxylatfunktionen oder Funktionen, die in Carboxyl- bzw. Carboxylatfunktionen umgewandelt werden können, wie Carbonester-, Carbonamid- oder Carbonsäureanhydridgruppen. Als Gegenionen zur Carboxylatfunktion dienen Natriumionen. Beispiele für geeignete Monomere VI sind die Säuren (Meth)acrylsäure, Crotonsäure, 4-Vinyl benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Itaconsäure, Vinylessigsäure, Zimtsäure, Crotonsäure, Isocrotonsäure, Methylmaleinsäure, Dime thylfumarsäure, Methylfumarsäure, Dihydroxymaleinsäure, Allylessig säure sowie deren Natriumsalze.

4.2 Andere Vinylmonomere

Natürlich ist es auch möglich, anstelle oder neben Vinylmonomeren I andere Vinylmonomere einzusetzen, deren funktionelle Gruppen nach der Pfropfpolymerisation verändert werden. So kann man z. B. Carbon amidgruppen nachträglich durch Hydrolyse in saurem Medium in Carb oxylgruppen umwandeln. Weiterhin kann man Carbonester- und Sulfon säureestergruppen durch Hydrolyse in alkalischem Medium in Carboxy lat- bzw. Sulfonatgruppen überführen. Beispiele für andere Vinylmo nomere mit in Gruppen A umwandelbaren funktionellen Gruppen sind die Ester, Amide und Nitrile der unter 4.1 beispielhaft aufgeführ ten Säuren, insbesondere mit Alkanolen mit 1 bis 8 Kohlenstoffato men, sowie Acrylnitril und Methacrylnitril.

Weiterhin kann man auch Vinylmonomere mitverwenden, die keine Grup pen A und keine in Gruppen A umwandelbare Gruppen enthalten, also hinsichtlich der biologischen Wirkung neutral oder allenfalls schwach wirksam sind. Dazu gehören z. B. Vinylester, wie Vinylacetat und Vinylpropionat; Vinylketone, wie Vinylethylketon; Olefine, wie 1-Buten, 1-Hexen und 1-Octen; Vinylaromaten, wie Styrol, Vinylto luol und Divinylbenzol; und Vinylsiloxane.

Die anderen Monomeren können sogar in überwiegender Menge vorhanden sein, z. B. bis zu 90 mol% ausmachen.

2. Vernetzende Vinylmonomere

Die vernetzenden Vinylmonomeren weisen mindestens 2, vorteilhaft 3 oder 4 olefinische Doppelbindungen auf. Ihre Mitverwendung führt einerseits zu dickeren und delaminationsstabileren Schichten und setzt andererseits die Bakterienadhäsion und -vermehrung unter sonst gleichen Bedingungen noch einmal erheblich herab. Vernetzer mit 3 oder 4 olefinischen Gruppen sind insoweit deutlich wirksamer als Diolefine. Diese führen zu zweidimensionalen Netzwerken, wäh rend die bevorzugten höherfunktionellen Vinylmonomeren dreidimen sionale Netzwerke ergeben. Natürlich kann man auch mit zwei oder mehr verschiedenen Vernetzern arbeiten.

Wie bereits erwähnt, kann das vernetzende Vinylmonomer selbst Grup pen A enthalten, ist dann also ein Vinylmonomer I und trägt zur Bioaktivität der Beschichtung bei. Es kann aber auch in Gruppen A umwandelbare Funktionalität enthalten oder frei von funktionellen Gruppen sein. Die Mitverwendung insbesondere von Vernetzern mit 3 oder 4 olefinischen Doppelbindungen empfiehlt sich auch dann, wenn ein Vinylmonomer I mit 2 olefinischen Doppelbindungen zur Pfropfung eingesetzt wird.

Zweckmäßig enthalten die vernetzenden Vinylmonomeren hydrophile Gruppen, z. B. Hydroxylgruppen und/oder Alkylenoxidgruppen, und sind dann gleichzeitig hydrophile und vernetzende Vinylmonomere. Man wendet die vernetzenden Vinylmonomeren zweckmäßig in Mengen von 0,1 bis 50 Molprozent, vorteilhaft von 1 bis 20 Molprozent an, bezogen auf die Vinylmonomeren I mit nur einer olefinischen Doppelbindung.

Geeignete vernetzende Vinylmonomere sind z. B. niedere Diolefine, wie 1,3-Butadien und Isopren; (Meth)acrylsäurederivate, wie Methy lenbisacrylamid (MBAA), Ethylenglykoldimethacrylat (EGDMA), Diethy lenglykoldimethacrylat, Ethylenglykoldiacrylat (EGDA), Diethylen glykoldiacrylat (DEGDA), Tetraethylenglykoldiacrylat oder -meth acrylat, Polyethylenglykol-400-diacrylat, Polyethylenglykol-600- diacrylat, Polyethylenglykol-1000-diacrylat, Trimethylolpropantri acrylat, Trimethylolpropantrimethacrylat und Pentaerythrittetra acrylat; Polyvinylether, wie Diethylenglykoldivinylether, Polyethy lenglykol-300-divinylether, Polyethylenglykol-1500-divinylether, Polyethylenglykol-6000-divinylether, Cyclohexan-1,4-dimethanoldivi nylether, 1,4-Hexandioldivinylether, Glycerin-12EO-trivinylether und Pentaerythrit-64EO-tetravinylether; Kohlenhydratderivate, wie acryloylierte Hydroxypropylzellulose mit mehr als einer Acryloyl gruppe pro Molekül; und Allylverbindungen, wie Allycinnamat, Tetra ethylenglykoldiallylether und Pentaerythrittetraallylether.

3. Die Substratmaterialien

Als Substratmaterialien eignen sich besonders alle polymeren Kunst stoffe, wie Polyurethane, Polyamide, Polyester und -ether, Poly etherblockamide, Polystyrol, Polyvinylchlorid, Polycarbonate, Polyorganosiloxane, Polyolefine, Polysulfone, Polyisopren, Poly- Chloropren, Polytetrafluorethylen (PTFE), entsprechende Copolymere und Blends sowie natürliche und synthetische Kautschuke, mit oder ohne strahlungssensitive Gruppen. Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich auch auf Oberflächen von lackierten oder anderweitig mit Kunststoff beschichteten Metall-, Glas- oder Holzkörpern anwenden.

3. Der Makroinitiator

Geeignete Makroinitiatoren enthalten in Seitenketten photolytisch oder thermisch aktivierbare, Radikale bildende Gruppen, beispiels weise Peroxid-, Hydroperoxid-, Perester- oder Azogruppen. Ihre Syn these erfolgt beispielsweise durch polymeranaloge Reaktion von Carboxylgruppen-haltigen Polymeren mit Peroxyalkoholen oder mit Wasserstoffperoxid und anschließend mit Carbonsäurechloriden. Eine andere Synthese geht von Hydroxylgruppen-haltigen Polymeren aus, die mit Hydrazin umgesetzt und anschließend zur Azoverbindung oxi diert werden. Als Polymere eignen sich besonders solche, die aus Monomeren hergestellt werden, welche einerseits funktionelle Grup pen enthalten, die eine Anbindung an oder eine Umwandlung in eine photolytisch oder thermisch aktivierbare. Radikale bildende Gruppe gestatten und welche andererseits homo- oder copolymerisierbar, ho mo- oder cokondensierbar oder homo- oder coaddierbar sind. Bevor zugte Polymere sind die durch Polymerisation oder Copolymerisation erhältlichen Polymeren oder Copolymeren mit Kohlenstoffgerüst. Wenn Comonomere mitverwendet werden, können die Copolymeren Blockcopoly mere oder Copolymere mit statistischer oder alternierender Abfolge der Monomeren sein.

Zu den geeigneten polymerisierbaren Monomeren zählen solche mit Hydroxylgruppen, wie Hydroxyalkyl(meth)acrylate, z. B. Hydroxyethyl methacrylat, 3-Hydroxypropylacrylat, 3-Hydroxypropylmethacrylat oder 4-Hydroxybutylacrylat; 2-Hydroxystyrol, 3-Hydroxystyrol, 4-Hy droxystyrol, 4-Vinylresorcin, Allylalkohol, 2,3-Butadien-1-ol, 2-Buten-1,4-diol, 2-Buten-1-ol und 3-Methallylalkohol. Weiterhin ge eignet sind Monomere mit Carboxylgruppen, wie Acrylsäure, Meth acrylsäure, Maleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Fumarsäure und 4-Vi nylbenzoesäure; mit Epoxy-Gruppen, wie Glycidyl(meth)acrylat; mit Anhydridgruppen, wie Maleinsäureanhydrid; oder mit Imidgruppen, wie Maleinsäureimid.

4. Behandlung des polymeren Substrats mit dem Makroinitiator

Zunächst wird der Makroinitiator in einem organischen Lösemittel gelöst. Geeignete Lösemittel sind z. B. Alkohole, wie Methanol Ethanol, Propanol und Isopropanol; Ether, wie Diethylether, Tetra hydrofuran und Dioxan; Ester, wie Ethylacetat; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon und Cyclohexanon; Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Testbenzin, Benzol, Toluol der Xylol; Carbonsäu ren, wie Ameisensäure und Essigsäure; halogenierte Kohlenwasser stoffe, wie Dichlormethan, Trichlormethan und Tetrachlormethan; oder stark polare Lösemittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacet amid und Dimethylsulfoxid. Selbstverständlich kann man auch homoge ne Gemische aus zwei oder mehr der genannten Lösemittel einsetzen. Das Lösemittel sollte einerseits nach der Behandlung des Substrats möglichst rasch verdampfen, aber auch das Substrat anquellen, um ein Eindringen des Makroinitiators in die (oder eine "Legierung" mit der) Struktur des Substrats zu ermöglichen. Ein günstiges Löse mittel für eine gegebenen Kombination von Makroinitiator und poly merem Substrat läßt sich durch orientierende Versuche unschwer er mitteln.

Die Konzentration des Makroinitiators in der Lösung beträgt zweck mäßig 0,5 bis 60 Gew.-%. insbesondere 1 bis 10 Gew.-%. Die letztge nannten Konzentrationen haben sich in der Praxis besonders bewährt und ergeben im allgemeinen in einem Durchgang zusammenhängende, das Substrat vollständig bedeckende Schichten aus dem Makroinitiator mit Schichtdicken im nm-Bereich. Das Substrat wird mit der Lösung z. B. durch Tauchen, Streichen oder Besprühen behandelt und an schließend getrocknet, je nach Lösemittel und thermischer Empfind lichkeit des Makroinitiators bei Raumtemperatur oder leicht erhöh ter Temperatur mit oder ohne Vakuum.

5. Beschichtung mit Vinylmonomeren 5.1 Thermische Pfropfung

Auf das mit dem Makroinitiator behandelte Polymersubstrat wird das Vinylmonomer oder werden die Vinylmonomeren aufgebracht, zweckmäßig in gelöster Form und wiederum z. B. durch Tauchen, Streichen oder Sprühen. Das Monomer-beschichtete Substrat wird dann, je nach Makroinitiator, unter Ausschluß von Luftsauerstoff auf 30 bis 100°C, insbesondere auf 50 bis 90°C erhitzt, wodurch die Pfropfpo lymerisation ausgelöst wird. Alternativ kann man das Substrat mit dem Makroinitiator auch in das/die Vinylmonomer(en) bzw. in des sen/deren Lösung eintauchen und im getauchten Zustand auf die ge nannten Temperaturen erhitzen. Geeignete Lösemittel sind, je nach dem Vinylmonomer, z. B. Wasser oder wäßrige Alkoholgemische.

5.2 Photoinitiierte Pfropfung

Als Variante zur thermischen Pfropfung der Vinylmonomeren ist auch eine photoinitiierte Pfropfung möglich. Dazu werden die Vinylmono meren auf das mit dem Makroinitiator behandelte Substrat aufge bracht, wie beschrieben. Die Substrate können auch in das Vinylmo nomer bzw. in eine Lösung desselben eingetaucht und im getauchten Zustand gepfropft werden. Die Temperaturen während der Bestrahlung betragen in beiden Fällen zweckmäßig 20 bis 60°C.

Die Bestrahlung erfolgt zweckmäßig mit Strahlen im kurzwelligen Segment des sichtbaren oder oder im langwelligen Segment des UV-Be reiches der elektromagnetischen Strahlung. Gut geeignet sind Strah len mit Wellenlängen von 260 bis 500 nm, vorzugsweise von 290 bis 320 nm. Strahlen im genannten Wellenlängenbereich sind relativ weich und selektiv-bezüglich der Polymerisation, greifen also weder das Substratpolymer noch das Gerüst des Makroinitiators an. Beson ders geeignete Strahlungsquellen sind Excimer-UV-Strahler (Fa. Heraeus. D-63801 Kleinostheim) mit kontinuierlicher Strahlung, z. B. mit XeCl oder XeF als Strahlermedium. Im Prinzip sind auch Queck silberdampflampen mit breitem UV-Spektrum und Strahlungsanteilen im sichtbaren bzw. im obengenannten Bereich brauchbar. Die Exposi tionszeiten betragen im allgemeinen 10 Sekunden bis 20 Minuten, vorzugsweise 2 bis 15 Minuten bei Strahlungsintensitäten im Bereich von 30 bis 200 mW/cm².

Bisweilen ist es zweckmäßig die beschriebenen Arbeitsschritte ein schließlich der Behandlung mit dem Makroinitiator zu wiederholen, um mittels einer solchen Mehrschichttechnik eine hermetisch ge schlossene und/oder dickere Beschichtung sicherzustellen.

6. Verwendung der beschichteten Substrate

Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet die genaue Einstellung von Molverhältnissen verschiedener funktioneller Gruppen, die zur Inhi bierung der Bakterienadhäsion und/oder -ausbreitung sowie für das gewünschte Verhalten der Oberfläche bezüglich der Zellproliferation optimal sind oder zu einer verbesserten Blutverträglichkeit führen. Erzeugnisse mit erfindungsgemäß beschichteter Oberfläche eigen sich zur Verwendung im medizinischen oder biotechnischen oder im Hygie nebereich. Solche Erzeugnisse sind z. B. Folien, Schläuche, Rohrlei tungen, Türgriffe und Toilettensitze. Speziell aus dem medizini schen Bereich seien Katheter, Implantate (wie Herzklappen und Stents), Blutbeutel, Wundverbände, Schläuche (z. B. für Drainagen), Membranen und Kontaktlinsen genannt.

Zur weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung werden die fol genden Beispiele gegeben. Die darin verwendeten Vinylmonomeren sind stellvertretend für eine Vielzahl anderer unter die allgemeinen Formeln I bis VI fallenden geeigneten Verbindungen.

Beispiele

Tabelle 1

Eingesetzte Polymersubstrate

Die verwendeten Makroinitiatoren

Als Makroinitiatoren werden Polymere mit Peroxyestergruppen verwen det. Sie werden als 5 gew.-%-ige Lösungen in den in Tabelle 2 ange gebenen Lösemitteln angewandt.

Tabelle 2

Makroinitiatoren

Tabelle 2

Makroinitiatoren (Fortsetzung)

Die verwendeten Vinylmonomeren

Von den in Tabelle 3 aufgeführten Monomeren wurden jeweils (a) 5 gew.-%ige wäßrige Lösungen, (b) 5 gew.-%ige Isopropanol-Lösungen oder (c) 5 gew.-%ige Aceton/THF/Wasser(4 : 4 : 1)-Lösungen hergestellt.

Tabelle 3 - Vinylmonomere

Beschichtungsverfahren

Nach Fixierung des Makroinitiators durch Tauchen in dessen Lösung und Trocknen an der Luft oder im Trockenschrank bei 50°C werden die Vinylmonomeren auf die Makroinitiatorschicht auf die in Tabelle 6 angegebene Weise aufgebracht und gehärtet.

Tabelle 4 - Beschichtungsarten für Vinylmonomere

Bestimmung der bakterienabweisenden Eigenschaften

Die Prüfung auf Adhäsion von Bakterien kann mit verschiedenen Stäm men vorgenommen werden. Hierzu eignen sich besonders die in Tabelle 5 aufgeführten Bakterien, da sie in klinischen Isolaten von infi zierten Kathetern häufig vorkommen.

Tabelle 5 - Bakterienstämme zur Messung der primären Adhäsion

Das Verfahren zur Bestimmung der primären Adhäsion (also unabhängig von späterer Vermehrung) dieser Bakterienstämme wird beispielhaft für Klebsiella pneumoniae in der Folge beschrieben. Die primäre Ad häsion der anderen Stämme (B1 bis B3) wurde analog bestimmt.

Bestimmung der primären Bakterienadhäsion unter statischen Bedingungen

Eine Über-Nacht-Kultur des Bakterienstammes Klebsiella pneumoniae in Hefeextrakt-Pepton-Glukose-Nährmedium (1% + 1% + 1%) wird abzen trifugiert und in Phosphat-gepufferter Saline (=PBS; 0,05 m KH₂PO₄, pH 7,2 + 0,9% NaCl) wieder aufgenommen. Man verdünnt mit PBS-Puf fer auf ein Zellkonzentration von 10⁸ Zellen/ml. Die suspendierten Bakterien werden mit dem zu untersuchenden Folienstück für 3 h in Berührung gebracht. Dazu werden doppelseitig beschichtete kreisför mige Folienstücke mit einem Durchmesser von 1,6 cm (= 4,02 cm²) auf eine Präpariernadel gesteckt und mit der Zellsuspension geschüt telt. Einseitig beschichtete Folien werden in Form einer runden, ebenen Scheibe von 4,5 cm Durchmesser und mit einer Stützmembran aus 2-3 cm dickem Weich-PVC in eine Membranfilterapparatur einge spannt. Auf die nach oben zeigende Seite mit der zu prüfenden Beschichtung wird die Zellsuspension aufgegeben und 3 h geschüttelt. Die Membranfilterapparatur muß dicht sein, d. h. es darf keine Zell suspension durch undichte Zellen ausfließen.

Nach Ablauf der Kontaktzeit wird die Bakteriensuspension mit einer Wasserstrahlpumpe abgesaugt, und die Folienstücke werden zum Waschen mit 20 ml steriler PBS-Lösung in einem 100 ml Becherglas 2 min geschüttelt. Das Folienstück wird nochmals in sterile PBS-Lö sung eingetaucht und dann in 10 ml erhitztem TRIS/EDTA (0,1M Tris hydroxyethylaminomethan, 4 mM Ethylendiamintetraessigsäure, mit HCl auf pH 7,8 eingestellt) für 2 min im siedenden Wasserbad extra hiert.

Mit der Extraktionslösung werden kleine Eppendorf-Cups befüllt und sofort bis zur Biolumineszenz-Bestimmung des extrahierten Adenosin triphosphats (ATP) bei -20°C eingefroren. Die Bestimmung wird wie folgt ausgeführt: In ein transparentes Röhrchen aus Polycarbonat wird 100 µl Reagentienmix (Biolumineszenz-Test CLS II, Fa. BOEHRIN GER MANNHEIM GmbH) gegeben, und über einen Zeitraum von 10 sec wer den in einem Lichtimpuls-Meßgerät LUMAT LB9501 (Laboratorien Prof. Berthold GmbH, 75323 Bad Wildbad, Deutschland) die Lichtimpulse in tegriert. Dann wird eine 100 µl Probe zugegeben und erneut gemes sen. Die relativen Lichteinheiten (RLU) werden durch Subtraktion der Lichtimpulse im Reagentienmix von der Anzahl der gemessenen Lichtimpulse im kompletten Ansatz erhalten. Dieser Wert steht in Relation zu der Anzahl der an der Folie adhärierten Bakterien. Der Umrechnungsfaktor zwischen dem RLU-Wert und der Bakterienzahl wird bestimmt, indem ein Aliquot von 0,1 ml der Bakteriensuspension mit 108 Zellen/ml in 10 ml heißem TRIS/EDTA extrahiert und dann der ATP-Gehalt bestimmt wird.

Ergebnisse

In der folgenden Tabelle 6 sind die verschiedenen Bedingungen und die Ergebnisse von insgesamt 12 Versuchen zusammengestellt.

Bestimmung der antithrombischen Wirksamkeit der im Versuch 5 be schichteten Polyamid 12-Folie

Die mit der partiellen Thromboplastinzeit (PTT) gemessene Blutge rinnungszeit wird durch gerinnungshemmende Stoffe, wie Heparin, be einflußt. Zur Bestimmung der PTT wird Blutplasma mit einem Kontakt aktivator sowie Phospholipiden und Calciumionen versetzt, und damit eine Aktivierung der Kontaktaktivatoren ausgelöst sowie die Akti vierung des intrinsischen Gerinnungssystems katalysiert. Bei der praktischen Durchführung des Tests wird Blutplasma mit dem Kontakt aktivator (z. B. Kaolin) und Phospholipiden (z. B. Kephalin) versetzt und in Gegenwart der beschichteten PA 12-Folie bzw. zum Vergleich einer unbeschichteten PA 12-Folie 3 Minuten bei 37°C inkubiert. Dann wird Calciumchlorid zugesetzt und die Gerinnungszeit (PTT) ge messen.

Die PTT-Zeit der unbeschichteten PA 12-Folie liegt bei 35 sec. die der nach Versuch 5 beschichteten Folie bei 60 sec. Die Werte sind Mittelwerte aus Messungen mit Blutplasmen von drei Spendern.

Die Thrombinzeit (TZ) ist ein weiteres Maß für die gerinnungshem mende Wirkung eines Stoffes. In der Endphase der Gerinnung wird aus Fibrinogen das unlösliche Fibrin, ein weiches Gerinnsel, das sich durch kovalente Querverbindung in hartes Gerinnsel umwandelt. Diese Reaktion wird durch Thrombin katalysiert und durch gerinnungshem mende Stoffe, wie Heparin, verzögert. Zur Bestimmung der heparin analogen Wirksamkeit wurde die TZ der beschichteten PA 12-Folie mit der TZ der unbeschichteten PA 12-Folie verglichen. TZ von Heparin in Abhängigkeit von der Dosis verglichen.

Die TZ der unbeschichteten PA 12-Folie betrug 21 sec. die der nach Versuch 5 beschichteten PA 12-Folie 26 sec.

Claims

1. Verfahren zur bioaktiven Beschichtung der Oberfläche von Sub straten, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens ein Vinylmonomer der allgemeinen Formel
R-(A)a I,
in der R einen olefinisch ungesättigten organischen Rest mit der Wertigkeit a bedeutet.
A eine Carboxylgruppe -COOH, Schwefelsäuregruppe -OSO₂OH, Sulfonsäuregruppe -SO₃H, Phosphorsäuregruppe -OPO(OH)₂, Phosphonsäuregruppe -PO(OH)₂, Phosphorigsäuregruppe -OP(OH)₂, phenolische Hydroxylgruppe oder ein Salz ei ner der genannten Gruppen bezeichnet und
a für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 6 steht,
strahleninduziert oder thermisch auf einer Substratoberfläche pfropfpolymerisiert, die zuvor mit einem Makroinitator mit Radikale bildenden Gruppen in Seitenketten des Polymergerüstes behandelt wurde; mit der Maßgabe, daß ein Monomer I, in dem A eine Carboxyl gruppe -COOH oder ein Salz der Carboxylgruppe bedeutet, entweder mindestens einen weiteren Rest A mit einer anderen der für A ge nannten Bedeutungen enthält oder zusammen mit mindestens einem wei teren Monomeren I verwendet wird, in dem A eine andere der für A genannten Bedeutungen hat.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein vernetzendes Vinylmonomer mitverwendet, das mindestens 2 olefini sche Doppelbindungen aufweist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein vernetzendes Vinylmonomer mitverwendet, das 3 oder 4 olefinische Doppelbindungen aufweist.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekenn zeichnet, daß man anstelle von oder neben Vinylmonomeren I andere Vinylmonomere mit funktionellen Gruppen einsetzt, die nach der Pfropfung in Gruppen A umgewandelt werden.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekenn zeichnet, daß man anstelle von oder neben Vinylmonomeren I andere Vinylmonomere mitverwendet, die keine Gruppen A und keine in Grup pen A umwandelbaren Gruppen enthalten.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekenn zeichnet, daß die Vinylmonomeren I bis IV so gewählt werden, daß die ge pfropften Beschichtungen Carboxyl- und/oder Carboxylatgruppen sowie Sulfonsäure- und/oder Sulfonatgruppen enthalten.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das mo lare Verhältnis von Carboxyl- und/oder Carboxylatgruppen zu Sulfon säure und/oder Sulfonatgruppen 0,2 bis 3 beträgt.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das mo lare Verhältnis von Carboxyl- und/oder Carboxylatgruppen zu Sulfon säure und/oder Sulfonatgruppen 0,4 bis 3 beträgt.

9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das mo lare Verhältnis von Carboxyl- und/oder Carboxylatgruppen zu Sulfon säure und/oder Sulfonatgruppen 0,4 bis 2 beträgt.

10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das mo lare Verhältnis von Carboxyl- und/oder Carboxylatgruppen zu Sulfon säure und/oder Sulfonatgruppen 2 bis 10 beträgt.

11. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das mo lare Verhältnis von Carboxyl- und/oder Carboxylatgruppen zu Sulfon säure und/oder Sulfonatgruppen 3 bis 10 beträgt.

12. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das mo lare Verhältnis von Carboxyl- und/oder Carboxylatgruppen zu Sulfon säure und/oder Sulfonatgruppen 3 bis 5 beträgt.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekenn zeichnet, daß das Vinylmonomer I so gewählt wird, daß die gepfropf te Polymerschicht Phosphorsäuregruppen oder Phosphonsäuregruppen oder deren Salze oder Ester enthält.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekenn zeichnet, daß man die Propfpolymerisation der Vinylmonomeren durch Strahlen im Bereich von 250 bis 500 nm bewirkt.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekenn zeichnet, daß man die Polymerisation der Monomeren durch UV-Strah len im Bereich von 290 bis 320 nm bewirkt.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekenn zeichnet, daß man die Polymerisation thermisch initiiert.

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur 30 bis 100°C beträgt.

18. Erzeugnisse mit gemäß dem Verfahren eines der Ansprüche 1 bis 17 ganz oder teilweise beschichteter Oberfläche zur Verwendung im medizinischen oder biotechnischen oder im Hygienebereich.

19. Erzeugnisse nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Erzeugnisse Katheter, Implantate, Blutbeutel, Wundverbände, Schläu che, Membranen oder Kontaktlinsen sind.