CZ90496A3

CZ90496A3 - Anthracyclin disaccharides, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof

Info

Publication number: CZ90496A3
Application number: CZ96904A
Authority: CZ
Inventors: Fabio Animati; Paolo Lombardi; Federico Arcamone; Amalia Cipollone
Original assignee: Menarini Farma Ind; Bristol Myers Squibb Spa
Priority date: 1993-09-30
Filing date: 1994-09-26
Publication date: 1997-03-12
Also published as: JPH09502990A; IT1262565B; UA41951C2; RU2144540C1; NZ273624A; NO305400B1; AU7698694A; PL179399B1; NO961061D0; ITFI930187A0; BG100466A; CN1136317A; TW404950B; BG62289B1; ES2132429T3; GEP20002095B; ATE178901T1; JP3836503B2; FI961423A0; EP0721456A1

Description

Anthracyklinové disacharidy, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky s jejich obšahem_< _ ř 3 ! i— t-í í .. . ™”

Oblast techniky

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I, resp. II

R znamená vodík nebo hydroxyskupinu nebo skupinu OR?, kde R? je CHO nebo COCH₃ nebo acyklický zbytek karboxylové kyseliny s až 6 uhlíkovými atomy,

Ri znamená vodík nebo hydroxyskupinu nebo skupinu OCH₃,

R₂ znamená vodík nebo fluor,

R₃ znamená vodík nebo hydroxyskupinu, každý ze symbolů R₄ a R₅, které jsou totožné nebo různé, znamená vodík nebo hydroxyskupinu nebo skupinu NH? a symbol vazby (------) znamená, že substituenty P,₃, R._; a Rs mohou být buď v axiální nebo v ekvatoriální poloze, a jejich farmaceuticky přijatelných solí s protirakovinnými vlastnostmi.

Jak je patrné z uvedených vzorců I a II, liší se obě sloučeniny výlučně prostorovým uspořádáním glykosidických skupin, a mohou být tedy znázorněny vzorcem A

kde symbol ---znamená, že druhý může být vázán k uhlíkovému atomu 4' axiální nebo v ekvatoriální poloze.

uhlohydrátový zbytek prvního cukru buď v

Vynález se rovněž týká způsobu přípravy uvedených sloučenin, jejich farmaceuticky přijatelných solí a farmaceutických přípravků s jejich obsahem.

Dosavadní stav techniky

Daunorubicin a doxorubícin jsou známá antibiotika, běžně používaná v klinické praxi pro léčbu různých pevných nádorů a leukémie (F. . Arcamone, in „Doxorubícin: Anticancer

Antibiotics, ed. A. C. Sartorelli, Academie Press, N. Y.,

1981) .

Sloučeniny, jejichž _ struktura je___pgcfqbná ___prqdúktům________ popisovaným v této přihlášce, které však mají pouze jednu glykosidickou skupinu, jsou popsány v EP A 0457215, WO 80/00305 a WO 90/07519. Sloučeniny mající dvě nebo více cukerných jednotek, kde cukr přímo vázaný na aglykonovou' skupinu je amino-substituován, jsou popsány například v Journal of Antibiotics, str. 1720-1730, listopad 93; Tetrahedron sv. 37, č. 24, 4219-4228 (1981); DE 27 51 395;

Carbohydrate Research, 228, 171-90 (1992) a DE 36 41 333.

Sloučeniny mající tři 'glykosidové, jednotky, avšak bez ~uvedení dat ,o_aktivitě, . jdou-popsány-ve-WO--92/078-62-.-- — —

Jak je však známo, ' vážné vedlejší účinky, vyvolávané v současnosti používanými protirakovinňými prostředky, kladou meze jejich použití u značného počtu pacientů, pro které by jinak léčba byla přínosem. Kromě toho existuje' potřeba významnějšího pokroku v léčbě některých významných pevných

Λ' nádorů, například plicních a ovariálních, .které přiměřeně nereagují na žádnou, současnou léčbu.

Jeví se tedy . naléhavě nutným, aby na trh vstoupila léčiva s vysoce selektivním inhibičním působením vůči proliferaci nemocných buněk ve srovnání s normálními.

Podstata vynálezu

Účelem vynálezu je poskytnout nové protirakovinné sloučeniny, zejména anthracyklinové ' analogy, v nichž je uhlohydrátová část tvořena disacharidickým zbytkem.

Bylo překvapivě zjištěno, že nárokované anthracyklinové disacharidy, v nichž cukr přímo vázaný -k aglykonu nikdy neobsahuje aminoskupíny, mají vyšší protirakovinnou účinnost

-3 aa selektivitu než dříve známé anthracyklmy. Je nutno uvést, že ve známých anthracyklinech s podobnou strukturou, které obsahují dva uhlohydrátové zbytky, cukr vázaný k aglykonu vždy obsahuje volnou nebo substituo

Sloučeniny podle vynálezu jsou obecného vzorce I a II a jej-ich soli, přičemž symboly R, R_iz R2, R3, vv7nam anou aminoskupinu.

sloučeniny výše uvedeného farmaceuticky přijatelné R._; a R_s mají výše uvedený

Vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků, obsahujících tyto sloučeniny nebo jejich soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, přednostně .s kyselinou

--------ch-lorovodí-kovouc--------¹ ” ~ ~~

Zvláštní přednost se dává těmto sloučeninám:

a) 7-0-[2, 6-dideoxy-4-0-'(2,3, 6-trideoxy-3-amino-a-Llyxo-exopyranosyl) -α-L-lyxo-exopyranosyl] daunorubicinon hydrochlorid,

b) 7-0- (2, 6-dideoxy-4-0- (2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L.- . lyxo-exopyranosyl)-α-L-arabino-exopyranosyl]daunorubicinon

- -hydrochlorid, ’ '' ’ - ' c) 7-0-[2'/6-dideoxy-4-0-(2,'376-ťřÍdéóxý-3-ámino-a-Llyxo-exopyranosyl)-a-L-lyxo-exopyranosyl]doxorubicinon hydrochlorid,

d) 7-0-[2,6-dideoxy-4-0-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-Llyxo-exopyranosyl)-α-L-arabino-exopyranosyl]doxorubicinon hydrochlorid,

e) 7-0-[2,6-dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-Llyxo-exopyranosyl)-α-L-arabino-exopyranosyl]-4-demethoxydáunorubicinon hydrochlorid,

f) 7-0-[2,6-dideoxy-4-Op(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-Llyxo-exopyranosyl)-α-L-lyxo-exopyranosyl]-4-demethoxydaunorubicinon-hydrochlorid,

g) · 7-0-[2, 6-dideoxy-4-0-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-Llyxo-exopyranosyl)-α-L-lyxo-exopyranosyl]-4-demethoxydoxorubicihon hydrochlorid,

h) 7-0-[2, 6-dideoxy-4-0-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-Llyxo-exopyranosyl)-α-L-arabino-exopyranosyl]-4-demethoxydoxorubicinon hydrochlorid,

i) 7-0-[2,6-dideoxy-4-0-(2,3,4,6-tetradeoxy-4-aminc-cc-Lerythro-exopyranosyl)-α-L-lyxo-exopyranosylJdaunorubicinon hydrochlorid, j ) 7-0- [2, 6-dideoxy-4-0- (2,3, 4, 6-tetradeoxy-4-amino-a-.Lerythro-exopyranosyl) -cc-L-lyxo-exopyranosyl] -4-demethoxydaunorubicinon hydrochlorid,

k) 7-0-[2,6-dideoxy-4-O-(2,3,4,6-tetradeoxy-4-amino-a-Lerythro-exopyranosyl) -α-L-lyxo-exopyranosylJdoxorubicinon hydrochlorid,

l) 7-0- [2, 6-dideoxy-4-0- (2,3,4, 6-tetradeoxy-4-aminc-a-Lerythro-exopyranosyl) -α-L-lyxo-exopyranosyl]-4-demethoxydoxorubicinon hydrochlorid,

m) 7-0-[2,6-dideoxy-4-0-(2,3, 6-trideoxy-3-aminc-oc-Llyxo-exopyranosyl) -α-L-lyxo-exopyranosyl]-4-demethoxy-8fiuor-daunorubicinon hydrochlorid,

n) 7-0- [2, č-dideoxy-4-0- (2, 3, 6-trideoxy-3-amino-<x-Llyxo-exopyranosyl) -cc-L-lyxo-exopyranosyl ] - 4-demethoxy~8fluor-doxorubicinon hydrochlorid.

Sloučeniny obecného vzorce 1 a II je možno připravovat postupem, sestávajícím z těchto stupňů:

a) kondenzace sloučeniny vzorce III (III)

kde Ri a' R₂ mají výše uv.edený význam a R_fi je vodík nebo skupina 0R₇, kde R~ je chránící skupina alkoholické funkce, přednostně vybraná ze souboru zahrnujícího acetylcvou, ύ

dimethyiterč.butylsilylovou a p-methoxyfenyldifenylmethylovou skupinu, se sloučeninou vzorce IV nebo V

kde R_e je vodík nebo chráněná skupina -OH, přednostně pnitrobenzoát; každý ze symbolů R₉ a Řw, které jsou totožné nebo různé, znamená· vodík nebo chráněnou skupinu OH, přednostně p-nitr'obenzoát, nebo chráněnou skupinu NH₂, přednostně trifluoracetamid nebo allylkarboxamid, a X je skupina schopná vytvářet za podmínek kondenzace stabilní karbokation, který se může vázat na hydroxylovou skupinu v poloze C-7 sloučeniny vzorce' III, přičemž'· uvedená· skupina' X. je výhodně vybrána ze skupin používaných při glykosidačních reakcích, jako je například halogen, jako je chlor nebo brom, přednostně chlor, nebo p-nitrobenzoyloxyskupina. Získají se tak sloučeniny vzorce VI nebo VII

kde Ri, R₂, Re, R_a, Rg a R_i0 a symbol (------) mají výše uvedený význam,

b) jedna nebo více reakcí k odstranění chránících skupin ze skupin OH a/nebo NH₂ ve sloučeninách vzorce VI a VII za vzniku sloučenin vzorce I a II, kde R, R_lř R₂, R₃/ R< a R₅ a symbol {----—) mají výše uvedený význam,

c) případné převedení výše uvedených glykosidů vzorce I. a II na farmaceuticky přijatelnou sůl, přednostně hydrochlorid.

Reakční podmínky glykosidace sloučeniny vzorce III sloučeninou vzorce IV nebo V za vzniku sloučeniny vzorce VI nebo VII se mohou lišit v závislosti na typu substituentu, přítomných ve sloučeninách vzorce IV nebo V.

. Glykosidace- se provádí v inertním organickém rozpouštědle v přítomnosti kondenzačního činidla.

Používanými kondenzačními činidly jsou například trifluormethansulfonát stříbra, chioristan stříbrný, směsi oxidu a bromidu rtuti, halogenidy boru, chlorid titaničitý nebo cíničitý nebo ionexové pryskyřice, jako je Amberlite®,

-7atriflát stříbra, trimethylsilyltriflát, kyselina, trifluoroctová kyselina.

p-toiuensuifonová

Glykosidace se přednostně provádí s molárním poměrem 1;1 až 1:3 v inertním organickém rozpouštědle, jako je například benzen, toluen, ethylether, tetrahydrofuran, ' dioxan, chloroform, methylenchlorid nebo dichlormethan a jejich směsi.

Reakční teplota se může pohybovat od -40· do 40 °C, 'přednostně od -20 do 20 °C, a doba reakce od 15 min do 3 h.

Reakční směs může zahrnovat dehydratační látku, jako je aktivované molekulární síto.

V průběhu reakce nebo po jejím skončení může být k * ^- * reakční směsi přidána .organická báze, jako .je pyridin, kollidin, N,N-dimethylaminopyridin, triethylamin nebo 1,8bis-(dimethylamino)-naftalen.

Podle vynálezu může být odstraňování chránících skupin funkcí OH a/nebo NH₂ ze sloučenin vzorce VI a VII za vzniku sloučenin vzorce I prováděno za různých podmínek v závislosti na typu použité chránící skupiny.

. Jestliže oba symboly R₉ a/nebo R_l0, totožné nebo různé, představují chráněnou skupinu NH₂, jako je trifluoracetamid, nebo chráněnou skupinu OH, jako je p-nitrobenzoát, a/nebo Rg je chráněná skupina OH, jako je p-nitrobenzoát, a/nebo Rs je chráněná skupina OH, jako je acetát, provádějí se reakce snímání chránících skupin v polárním rozpouštědle, jako je voda, methanol, ethanol, pyridin, dimethylformamid nebo jejich směsi, a v přítomnosti anorganické báze ve stechiometrickém množství nebo v přebytku vůči stechiometrickému množství, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného, draselného, lithného nebo barnatého.

Reakční teplota se může pohybovat od 0 do 50 °C a doba reakce od 3 do 43 h.

Jestliže oba symboly Rg a/nebo Rn představují chráněnou skupinu NH₂, jako je allylkarboxamid, provádí se sejmutí chránících skupin v inertním rozpouštědle a v přítomnosti kovového komplexu, jako je tetrakis(trifenylfosfin)paládium, jak je popsáno například v Tetrahedron Letters, 30, 3773 (1989), nebo tetrakarbonylnikl, jak je uvedeno například v J.

---------Org-.--Gh-em---3-8-,-3-2-3-3-(-1-97-3 j—----------------------------------⁷---Je-li R₆ chráněná skupina OH, jako je dimethyiterc.butylsilylether, provádí se sejmutí chránící skupiny v inertním rozpouštědle a v přítomnosti tetrabutylamoniumfluoridu, jak je uvedeno například v J. of Antibiot., 37, 853 (1984)

Je-li R₅ chráněné skupina OH, jako je p-methoxyfenyl-ř difenylmethylether, provádí se sejmutí chránící skupiny v kyselém prostředí, například ve vodné octové kyselině',, jak je popsáno například VjJ. Org._J3hem. ,„_42, ^3653,..(197.7) , _______ ...

Sloučeniny vzorce III jsou buď známé nebo mohou být připraveny metodami a postupy známými v organické chemii, jak je popsáno například v Gazz. Chim. Ital., 114, 517 (1984), v Bull. Chem. Soc. Jpn., 59, 423 (1986), a ve výše uvedené italské patentové přihlášce přihlašovatele, kteréžto publikace jsou zde zahrnuty jako odkazy.

Sloučeniny vzorce IV nebo V jsou buď známé nebo mohou být připraveny metodami a postupy syntézy disacharidů, známými v organické -chemii [J. Carbohydr. Chem., 10, - 833 (1991), Carbohydr. Res., 74, 199 (1979), Carbohydr. Reš.,

208, 111 (1980), Tetrahedron, 46, 103 (1990)]:

Alternativně mohou být anthracyklinové glykosidy vzorce I a II, kde R_u R₂, R₃,. R-ι a R$ mají výše uvedený význam a R je skupina OH, připraveny z glykosidů vzorce I nebo II nebo z jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde Ri, R₂, Ř₃, R_o R₅ a symbol (~-~---) mají výše uvedený význam a R je vodík,' bromací uhlíku v poloze 14 bromem v chloroformu s následující hydrolýzou vzniklých 14-bromderivátů mravenčanem sodným po dobu 48 h při teplotě místnosti.

Je-li to žádoucí, mohou být glykosidy vzorce I a II převedeny na své farmaceuticky přijatelné soli, například hydrochloridy, působením kyseliny chlorovodíkové v methylalkoholu.

Vynález se rovněž obsahujících jako účinnou nebo její farmaceuticky farmaceuticky přijatelným týká farmaceutických přípravků, látku sloučeninu vzorce I nebo IX přijatelnou sůl v kombinaci s

Podle vynálezu se terapeuticky účinná dávka sloučeniny vzorce I nebo II kombinuje s inertním nosičem.

Přípravky mohou být formulovány běžným . způsobem š použitím obvyklých nosičů.

Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné při terapeutickém ošetření člověka a dalších savců. Tyto sloučeniny jsou při podávání v terapeuticky účinných dávkách zejména dobrými protirakovinnými prostředky.

Příklady provedení vynálezu x’’ ₄ Vynález je podrobněji popsán pomoci příkladů provedení.

Příklad 1

7-0- [2, 6'-dideoxy-4-0- (2, 3, 6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxoexopyranosyl)-α-L-lyxo-exopyranosyl]-4-demethoxydaunorubicinon hydrochlorid {sloučenina vzorce II, R = Ri = R₂ - H, R₃ = R₅ = OH, R., = NH-)

Ke směsi 4-demethoxydaunorubicinonu (sloučenina vzorce

III, Ri = R- = R₆ = H) (300 mg, 0,81 mmol) a 2,6-dideoxy-4-Q(2,3, 6-trideoxy-4-0-p>-nitroben’zoyl-3-trifluoracetamido-a-LII lyxo-exopyranosyl)-3-0-p-nitrobenzoyl-a-L-lyxo-exopyranosylp-nitrobenzoátu (sloučenina vzorce IV, R₃ = R₅ = pnitrobenzoyloxy, R₄ = trifluoracetamido, X = ' p-_ nitrobenzoyíoxy) (600 mg, 0,72. mmol) v methylchloridu (72 ml) a ethyletheru (24 ml) v přítomnosti molekulárních sít (A4) při -20 °C byl přidán trimethylsilyltriflát (266 μΐ, 1,44 . mmol) . Reakční směs byla 1 h míchána, pak byla zředěna' methylencnloridem, promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odpařena k suchu. .Zbytek byl separován chromatografií na silikagelu (eluent CH₂Cl₂-EtOH, „ 99/1) .a poskytl 360 mg 7-0-[2,6-dideoxy-4-0-(2,3,6~trideoxy-4-0-pnitrobenzoyl-3-f luor acetamidp-ct-L-lyxo-exbpyranosyl) -3-O-p, .nitrobenzoyl-a-L-lyxo-exopyranosyl-]-4-demethoxy-'· ......... -·· ~ daunorubicinonu (sloučenina, vzorce VII, R_; = R₂ ~ R₅ = H, R_a = Rio = p-nitrobenzoyloxy, R₉ = trifluoracetamido).

Suspenze chráněného diglykosidu sloučeniny vzorce VII (Ri = R₂ = Rg = H, Rg = Rio· = p-nitrobenzoyloxy, R₉ = . trifluoracetamido) (120 mg, 0,117 mmol) v 17,6 ml 0,1 M. roztoku Ba (OH) ₂ v H₂O/MeOH 1/1 byla udržována po dobu. 3 h za· míchání. při teplotě místnosti. Reakční směs byla neutralizována 0,2 M roztokem hydrogensíranu draselného a extrahována chloroformem; organické extrakty byly spojeny, vysušeny nad bezvodým síranem sodným, odpařeny k suchu a vyjmuty do. 0,002 M roztoku HC1. Kyselý vodný roztok byl promyt chloroformem a vymrazením poskytl 62 mg požadovaného produktu (sloučenina vzorce II, R = Rj = R₂ = H, R₃ = R_s = OH, R₄ = NH₂) . Výtěžek 39 %.

Dále jsou uvedeny získané údaje NMR.

^-NMR {DMSO-če) : δ 1,05 (d, 3H) , 1,15 (d,3H), 1,5-1,95 (m,4H), 2,1 (m,2H), 2,25 (s,3H), 2,95 (dd,2H),

3,8 (m,lH), 3,95 (m, IH) , 4,15 (q, IH) , 4,35 (d,lH), 4,9 (bs,2H), 5,25 (bs,lH), 5,35 (d,IH),

7, 95. (bs,2H) , 8,25 (bs, 2H) .

3.55 (S,2H), (q,lK), 4,6

5.55 (s , IH) ,

Analogickým postupem byly připraveny také tyto sloučeniny vzorce I a II:

7-0-[2,6-dídeoxy-4-0-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxoexopyranosyl)-α-L-lyxo-exopyranosyl]daunorubicinon hydrochlorid (sloučenina vzorce II, R = R₂ = H, Ri = OCH₃, R₃= R₅ = OH, R< = NH₂) ^-NMR (DMSO-dJ : Ó 1,05 (d, 3H), 1,15 (d,3H), 1,35-2,15 (m, 6H) , 2,25 (s,3H), 2,95 (dd,2H), 3,55 (bs,2H), 3,3 (m, 1H) ,

3.95 (s,3H), 4,05-4,2 (m+q,2H), 4,35 (q, 1H), 4,9 (bs,2H).,

5,25 (d,1H), 7,65 (m, 1H) , 7,9 (d,2H).

7-0- [27'6-dideoxy-4-Ó- (2, 3, 6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxoexopyranosyl)-α-L-arabino-exopyranosyl]daunorubicinon hydrochlorid (sloučenina vzorce I, R = R₂ = H, R·, = OCH₃, R₃ = R₅ = OH, R₄ = NH₂) ^-NMR (DMS0-d₆) : δ 1,13 (d, 3H) , 1,15 (d, 3H) , 1,45-1,85 (m, 4H) , 2,05 (m,2H), 2,15 (s,3H), 2,87 (dd,2H), 2,98 (m, 1H) , 3,5 (m,lH), 3,6 (m, 1H) , 3,85 (q,lH), 3,9 (q, 1K) , 3,9 (s, 3H) , 4,84 (m,2H), 5,13 (bs,lH), 5,28 (s, 1H) , 5,32 (d, 1H) , 5,55 (s,lH), 7,55 (m, 1H), 7,8 (m,2H).

7-0- [2,. 6-dideoxy-4-0- (2,3, 6-trideoxy-3-amino-a-L-lyxoexopyranosyi)-α-L-arabino-exopyranosyl]-4-deme thoxydaunorubicinon hydrochlorid (sloučenina vzorce I, R = Ri = R₂= H, R₃ = R₅ = OH, R₄ = NH₂) ^-NMR (DMSO-de): 5 1,1 (d, 3H) , 1,2 (d, 3H) , 1,5-1,95 (m, 4H) , 2,05-2,2 (m,2H), 2,25 <s,3H), 2,95 (dd, 2H) , 3,1 (t,lH), 3,4 (m,lH), 3,6 (bs,lH), 3,65 (m, 1H) , 3, 85-4,00 (q+q,2H), 3,9 (m,lH), 4,95 (d, 1H) , 5,2 (d,lH)/5,4 (bs,2H), 5,7 (s,lH),

7.95 (m,2H), 8,25 (m,2H).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

R znamená vodík nebo hydroxyskupinu nebo skupinu 0R₇, kde R7 je CHO nebo C0CH₃ nebo acyklický zbytek karboxylové kyseliny s až 6 uhlíkovými atomy,

Ri znamená vodík nebo hydroxyskupinu nebo skupinu OCH₃,

R2 znamená vodík nebo fluor,

R₃ znamená vodík nebo hydroxyskupinu, každý ze symbolů R._t a R₅, které jsou totožné nebo různé, znamená vodík nebo hydroxyskupinu nebo skupinu NH₃ a symbol vazby {—----) znamená, že substituenty R₃, R-i a R5 mohou být buď v axiální nebo v ekvatoriální poloze, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Η
2. Sloučeniny vzorce I a II podle nároku 1, náležející do souboru zahrnujícího

a) 7-0-[2,6-dideoxy-4-O-(2,3, 6-trídeoxy-3-amino-a-Llyxo-exopyranosyl)-α-L-lyxo-exopyranosyl]daunorubicinon hydrochlorid,

b) 7-0-[2,6-dideoxy-4-0-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-LJ lyxo-exopyranosyl)-α-L-arabino-exopyranosyl]daunorubicinon hydrochlorid,

c) 7-0-[2,6-dideoxy-4-0-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-Llyxo-exopyranosyl)-α-L-lyxo-exopyranosyl}doxorubicinon hydrochlorid,

d) 7-0- (2, 6-dideoxy-4-0- (2, 3, 6-trideoxy-3-amino-cí-Llyxo-exopyranosyl)-α-L-arabino-exopyranosyl]doxorubicinon hydrochlorid,

e) 7-0-[2,6-dídeoxy-4-0-(2,3, 6-trideoxy-3-amino-a-Llyxo-exopyranosyl)-α-L-arabino-exopyranosyl]-4-demethoxydaunorubicinon hydrochlorid,

f) 7-0-[2,6-dideoxy-4-0-(2,3, 6-trideoxy-3-amino-a-Llyxo-exopyranosyl)-α-L-lyxo-exopyranosylJ-4-demethoxydaunorubicinon hydrochlorid,

g) 7-0-[2,6-dideoxy-4-0-(2, 3, 6-trideoxy-3-amino-a-Llyxo-exopyranosyl)-α-L-lyxo-exopyranosyl]-4-demethoxydoxorubícínon hydrochlorid,

h) 7-0-[2,6-dideoxy-4-0-(2,3, 6-trideoxy-3-amino-a-Llyxo-exopyranosyl)-α-L-arabino-exopyranosyl]-4-demethoxydoxorubicinon hydrochlorid,

i) 7-0-[2,6-dideoxy-4-0-(2,3, 4, ó-tetradeoxy-4-amino-a-Lerythro-exopyranosyl)-α-L-lyxo-exopyranosyl1daunorubicinon hydrochlorid,

j) 7-0- [2,6-dideoxy-4-0-(2,3,4, 6-tetradeoxy-4-amino-a-Lerythro-exopyranosyl)-α-L-lyxo-exopyranosyl]-4-demethoxy.dá.uno.r.ub.i.cinon_-.hydrochlo-ri-d-, - - -

k) 7-0- [2,6-dideoxy-4-0-(2,3,4, 6-tetradeoxy-4-amino-a-Lerythro-exopyranosyl)-α-L-lyxo-exopyranosyl]doxorubicinon hydrochlorid,

l) 7-0- [2,6-dideoxy-4-0-(2,3,4,6-tetradeoxy-4-amino-a-Lerythro-exopyranosyl)-α-L-lyxo-exopyranosyl]-4-demethoxydoxorubicinon hydrochlorid,

m) 7-0-[2,6-dideoxy-4-0-(2,3, 6-trideoxy-3-amino-a-Llyxo-exopyranosyi)-α-L-lyxo-exopyranosyl]-4-demethoxy-B-’ fluor-daunorubicinon hydrochlorid,

n) 7-0- [2,6-dideoxy-4-O-(2,3,6-trideoxy-3-amino-a-Llyxo-exopyránosyl)-α-L-lyxo-exopyranosyl]-4-demethoxy-8fluor-doxorubicinon hydrochlorid.
3. Způsob přípravy sloučenin, obecného vzorce I, resp. II kde

R znamená vodík nebo hydroxyskupinu nebo skupinu 0R₇, kde R₇ je CHO nebo C0CH₃ nebo acyklický zbytek karboxylové kyseliny s až 6 uhlíkovými atomy,

Ri znamená vodík nebo hydroxyskupinu nebo skupinu OCH₃, ; R₂ znamená vodík nebo fluor,

R₃ znamená vodík nebo hydroxyskupinu, každý ze symbolů R₄ a R₅, které jsou totožné nebo různé, znamená vodík nebo hydroxyskupinu nebo skupinu NH₂ a symbol vazby znamená, že substituenty R₃, R4 a R₅' mohou být buď v axiální nebo v ekvatoriální poloze, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že zahrnuje stupně

i) kondenzace sloučeniny vzorce III

O OH o fy O OH

OH (III)

17kde Ri a R₂ mají výše uvedený význam a je vodík nebo skupina OR?, kde R? je chránící skupina alkoholické funkce, vybraná ze souboru zahrnujícího acetylovou, dimethylterc.butylsilylovou a p-methoxyfenyldifenylmethyloyou skupinu, se sloučeninou vzorce IV nebo V kde Rg. je vodík nebo chráněná skupina -OH, každý ze symbolů Rg a Rio, které jsou totožné nebo různé, znamená vodík nebo chráněnou skupinu OH nebo chráněnou ' skupinu NH₂ a X je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího halogen a pnitrobenzoyloxyskupinu, za^- vzniku sloučenin vzorce VI nebo VII o

kde Ri, R₂, R_s, R₈, R₉ a R₃₀ a symbol (------) mají výše uvedený význam, ii) jedna nebo více reakcí k odstranění chránících skupin ze skupin OH a/nebo NH₂ ve sloučeninách vzorce VI a VII za vzniku sloučenin vzorce I a II, kde R, Ri, R₂, R₃, R₄ a R₅ a symbol (—----) mají výše uvedený význam, iii) případné převedení sloučenin vzorce I a II na farmaceuticky přijatelnou sůl.
4. Způsob přípravy sloučenin vzorce I a II podle nároku 1, kde Ri, R_z, R₃, R₄ a R₅ mají výše uvedený význam a R je skupina OH, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že zahrnuje stupně

i) bromace uhlíku v poloze 14 sloučenin vzorce I a II nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde Ri, R₂, R_3/

R₄. a R₅ a symbol (------) mají výše uvedený význam a R je vodík, ...

ii) hydrolýza vzniklých 14-bromderivátů na sloučeniny vzorce I a II, kde R_T, R₂, R₃, R₄ a R_s mají výše uvedený význam a R je skupina OH.
5. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že ve ?ii?Jé£en2.n® . vzprce_ IV. nebo...y.. ve.. .f.á.z.i._ij_;/ ..R₉..-zname-ná-.-v-odík neb©·· chráněnou skupinu OH, jako je p-nitrobenzoát, každý ze symbolů R₉ a Rio, které jsou totožné nebo různé, znamená vodík nebo chráněnou skupinu OH, jako je p-nitrobenzoyl, nebo, skupinu NH₂ chráněnou trifluoracetylovou nebo allyloxykarbonylovou skupinou.
6. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že fáze i) se provádí v přítomnosti kondenzačního činidla vybraného ze souboru zahrnujícího triflát stříbra, chloristan stříbrný, směsi oxidu a bromidu rtuti, trimethylsilyltriflát, ptoluensulfonovou kyselinu,. trifluoroctovou kyselinu, haiogenidy boru, chlorid cíničitý, chlorid titaničitý nebo ionexové pryskyřice typu Amberlite®.
7. Způsob podle nároků 3 a 6, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce III je rozpuštěna v inertním organickém rozpouštědle a kondenzace se provádí v přítomnosti molekulárních sít'.jako dehydratačních látek.
8. Způsob podle nároků 6 a 7, vyznačující se tím, že se' v průběhu kondenzace k reakční směsi přidává organická báze vybraná ze souboru zahrnujícího pyridin, kollidin, N,Ndimethyiaminopyridin, triethyiamin nebo 1,8-bis-{dimethylamino) -naftalen.
9. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, 'že halogenem ve fázi i) je chlor nebo brom.
10. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že ve β

fázi ii) se trifluoracetylová skupina, která chrání funkci NH₂, a/nebo p-nitrobenzoylové a/nebo acetylové skupiny, které chrání funkce OH, odstraňují působením anorganické báze vybrané ze souboru zahrnujícího hydroxid nebo uhličitan sodný, draselný, lithný nebo barnatý.

I
11. Způsob podle nároku 3, vyznačuj ící . se tím, že ve fázi ii) se allyloxykarbonylová skupina, která chrání funkcí ’ NH₂, odstraňuje působením črganických komplexů niklu nebo «

/ paladia.
12. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že ve, fázi ii) se methoxyřenyldifenylmethylová skupina, která chrání funkci OH, odstraňuje působením organické kyseliny.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že organickou kyselinou je octová kyselina.
14. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že ve fázi ii) se dimethylterc.butylsilylová skupina, která chrání funkci OH, odstraňuje v přítomností tetrabutylamonium-, fluoridu.
15. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že ve fázi iii) se sloučeniny vzorce I a II převádějí na farmaceuticky přijatelné hydrochloridy.
16. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že bromace ve fázi i) se provádí bromem v chloroformu.

i[l ί

V,
17. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, ze ΐ hydrolýza ve fázi ii) se provádí mravenčanem sodným.

.1
18. Farmaceutický přípravek, vyznačující se 'tím, že jako účinnou složku obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle nároků 1 a 2 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
19. Farmaceutické přípravky působící jako protirakovinné prostředky, vyznačující se tím/, že jako účinnou složku obsahují alespoň jednu sloučeninu podle nároků i a 2 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli v kombinaci s farmaceuticky . - .. přijatelným nosičem.nebo ředidlem... . ... _