CZ58694A3 - Novel 2-thiosubstituted carbapenems, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon - Google Patents

Description

/ / Nové-a^thiosubstituované karbapehemý Γ

Nové •í^thiosubstituovane karbapehemý ,ϋ-ζρύΐ J i o e σ farmaceutické přípravky na jejich bázi .¾ I ! _ zc

Oblast techniky

Vynález se týká nových karbapenemových antibiotik a jejich netoxických farmaceuticky vhodných solí, které vykazují antimikrobiální účinnost. Karbapénemová antibiotika a farmaceutické přípravky na jejich bázi jsou proto užitečné při léčbě bakteriálních infekcí lidí a. zvířat, at již se jich používá samotných nebo v kombinaci s jinými antibiotiky. Vynález se také týká způsobů výroby těchto karbapenemových antibiotik a některých nových meziproduktů pro jejich výrobu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou nové 2-thiosubstituované karbapenemy obecného vzorce I, uvedeného dále, které vykazují antibakteriální účinnost, jako takové, nebo pro léčbu infekčních chorob lidí nebo zvířat, kterým se tyto nové sloučeniny podávají. Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické přípravky obsahující tyto sloučeniny, nové meziprodukty pro jejich výrobu a stereoselektivní způsoby výroby sloučenin obecného vzorce IV, uvedeného dále a dále též způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I

(I) 2 Ίν ΐ ! kde 2bytek obecného vzorce

představuje čtyřčlenný, pětičlenný nebo šestičlenný mono-, di~ nebo trisubstituovaný kruh obsahující kyslík nebo síru.

Tak například zbytek obecného vzorce

může představovat pětičlenný kruh obecného vzorce

(CH2)nR2 V těchto případech spadají do rozsahu sloučenin obecného vzorce I následující isomery:

- J

přičemž stereochemie obou zbytků obecného vzorce

na čtyřčlenném, pětičlenném nebo šestičlenném kruhu, obsahujícím substituent Z, může být buď R nebo S.

Jak již bylo uvedeno výše předmětem vynálezu jsou především sloučeniny obecného vzorce I

kde zbytek obecného vzorce s-o 4 představuje čtyřčlenný, pětičlenný nebo šestičlenný mono-, di- nebo trisúbštit.uovaný kruh a (A) Z představuje substituent zvolený ze souboru zahrnujícího kyslík, síru, sulfoxidový zbytek a šulfonový zbytek; přičemž představuje-li Z sulfoxidový zbytek, může být relativní stereochemie mezi tímto substituentem a sulfoxidem cis nebo trans? (B) Rq představuje vodík, alkylskupinu s l až 2 atomy uhlíku, nebo skupinu vzorce CH2OR4, CH2NHR5, ' ' CH(OR4)CH3, CHFCH3 nebo CH(NHR5)CH3, kde (i) R4 představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku a zbytky obecných vzorců c o o eoo

11 11 II II II II -CHjOCR, , -CHjOCOR, ,-C |( f -C0R, (-COCHjO C R , , o o II II -SOE, o “fOR* ; I 0 0R, 0 o

II II -COCHjO COR,, (ii) R5 představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku a zbytky obecných vzorců 0

lí CR COR,

» o o sor ' a

II í0'. . I ' 5 (iii) Rg představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího přímou, rozvětvenou nebo substituovanou alkylskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 18 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou (C3-C7)mono^ cyklofCj^-C-^Qjalkylskupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou (C5~C10JbicykloCC-^-C^Q)alkylskupinu, arylskupinu nebo substituovanou arylskupinu, heteroarylskupinu nebo substituovanou heteroaryl-skupinu, heterocyklylskupinu nebo substituovanou heterocyklylskupinu; přičemž substituenty alkylových, monocykloalkylových a bicykloalkylo-vých skupin jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího trifluormethylskupinu, pentafluorethylskupinu, aminoskupinu,. monoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, kyanoskupinu a karboxamidoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a substituenty ařylových, heteroarylových a heterocyklylových skupin jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, mono-, di- nebo polyfluoralkylsku-pinu s 1 až 6. atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxy-skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu"s"l až"6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíků, kyanoskupinu a karboxamidoskupinu s 1 áž 10 atomy uhlíku; 6 (C) představuje přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkenylsku-pinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce (CH2)n.R; kde n' představuje, celé číslo s hodnotou od 1 do 6 a R představuje trifluormethylskupinu, pentafluorethylsku- .....pinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxy- skupinu, alkoxyskupinu, nitrilovou skupinu, azidosku-pinu, kváterní amoniovou skupinu, amidinoskupinu, formamidinoskupinu, guanidinoskupinu a skupinu obecného vzorce NR'R’-V; kde (i) R' a R'' jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, 2-hydroxyethylskupinu, 2-azidoethylskupinu a 2-aminoéthylskupinu; . (ii) když R' představuje atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R' ' může také představovat substituent zvolený ze"..... souboru zahrnujícího aminoskupinu, hydroxy-skupinu, monoalkylaminoskupinu s l až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s l až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, acylskupinu, benzoyl-skupinu, dihydroxybenzoylskupinu, acylový zbytek aminokyseliny nebo peptidu a přímou nebo rozvětvenou substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, v níž je substituent alkylskupiny zvolen ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1- až 6 atomy uhlíku> azidoskupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až . 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s l až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, guanidinoskupinu, 7 nitrilovou skupinu, karboxyskupinu, formimidoylsku-pinu a fenylskupinu? nebo (iii) R' a R'', dohromady s připojeným atomem dusíku, mohou též představovat nesubstituovanou nebo substituovanou monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu obsahující až do 4 hetero-atomú v každém kruhu, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru, přičemž tento substituent je zvolen ze souboru zahrnujícího přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s l až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl-skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu, halogen (zvolený ze souboru zahrnujícího brom, chlor, fluor a jod), aminoskupinu, nitrilovou skupinu, karboxyskupinu, karbamidoskupinu, karbamoylskupinu, přímou nebo rozvětvenou monoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přímou nebo rozvětvenou dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových' zbytků ' a aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy· uhlíku.

Pod pojmem "acylový zbytek aminokyseliny nebo peptidu" se zde rozumí acylový zbytek aminokyseliny, která se vyskytuje v přírodě, racemické aminokyseliny nebo z nich odvozeného peptidu. Vhodnými aminokyselinami jsou aminokyseliny uvedené v tomto’popisů a jiné známé aminokyseliny, jako je alanin, glycin, -arginin, cystein, * isoleucin, leucin, lysin, roethionin, fenylalanin, prolin, aminopimelová kyselina, threonin apod.

Substituent nebo substituenty v kruhu zbytku obecného . vzorce ........ 8

Z jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího zbytky obecného vzorce -(CH2)nR2, kde (D) n představuje celé číslo s hodnotou od 0 do 4 a (E) R2 představuje: (i) methylskupinu, atom fluoru nebo jakoukoliv vhodnou odstupující skupinu, jejímž neomezujícím příkladem je chlor, brom, jod, skupina vzorce OCOCH3, OCOCF3, 0S02CH3, 0S02Ph, nitroskupina, kyanoskupina nebo azidoskupina; (ii) R2 může též představovat zbytek obecného vzorce -s.{0)^, iRa kde n'' představuje celé číslo s hodnotou od 0 do 2; a Ra představuje (a) atom vodíku1 nebo (b) organickou skupinu připojenou přes atom uhlíku, zvolenou ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíků, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, • i- arylskupinu, heteroarylskupinu, arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylkarbonylskupinu/ heteroarylkarbonyl-skupinu, heterocyklylskupinu, heterocyklylalkyl-skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, 9 heterocyklylthioalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v thioalkylovém zbytku, přičemž kterákoliv z těchto skupin je popřípadě substituována. Výše uvedené heterocyklylové a heteroarylové skupiny obsahují jako heteroatom nebo heteroatomy přednostně atomy dusíku a mohou být kvaternizovány, nést kladný náboj a mohou být asociovány s fyziologicky vhodným protiontem. Jako fyziologicky vhodný protion se v tomto popisu rozumí anion r zvolený ze souboru zahrnujícího chloridový, hydroxylový, hydrogenunličitanový, acetátový, broiriidový / jodidový,........ dihydrogenfosfátový, karboxylátový anion apod. Případné substituenty ve skupině Ra zahrnují alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, heterocyklylskupinu, aminoskupinu, amidinoskupinu, guanidinoskupinu, karboxamidoskupinu, karbamoylskupinu, alkanoyiaminpskupinu s l až 6 atomy uhlíku, "mono- a dialkylaminoskupinu ε 1 až 6 atomy uhlíku v každém z . . . . , . . . . ·. +. .... alkylových· zbytků, acyklickou kvateřní amoniovou skupinu obecného vzorce -N+R7R8Rg kde každý ze symbolů R?, Rg a Rg, které jsou stejné nebo ..různé, představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom. vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, azidoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, guanidinoskupinu, nitrilovou skupinu, 10 karboxyskupinu, formimidoylskupinu, fenylskupinu, amidino-skupinu nebo guanidinoskupinu obecného vzorce -N=CR10-NR11R12 kde R10 představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo dialkylamino-skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků; a každý ze zbytků a R^2 3e nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího áTom"vodíků-a přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s i až 6 atomy uhlíku.

Ra účelně představuje alkylskupinu s 1 až.6 atomy uhlíku, například methylskupinu, ethylskupinu nebo isopropylskupinu, která je popřípadě substituována 4- aminoskupinou, alkanoylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,· karboxyskupinou, mono- a dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, hydroxyskupinou,' · amidinoskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku. V tomto případě Ra přednostně představuje ethylskupinu, která je substituována alkanoylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.-Jako příklad takové skupiny Ra je možno.uvést acet-amidoethylskupinu. • * ψ

Ra dále účelně představuje alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a zejména popřípadě substituovanou vinylsku-pinu> v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru uvedeného výše. Z těchto substituentu se dává přednost alkanoylamino-skúpině s' l až 6 atomy uhlíku, jako je acetamidoskupina; karbamoylskupině, včetně mono- a dialkylkarbamoylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, jako je fenylkarba-moylskupina a aminokarbonylskupina; karboxyskupiné, která je esterifikována alkylskupinou, jako methylskupinou nebo aralkylskupinou, jako 4-nitrobenzylskupinou nebo převedena na sůl, jako na sodnou nebo draselnou sůl.

Ra dále také účelně představuje fenylskupinu; aralkylskupinu, v niž je arylovým zbytkem fenylskupina a v níž alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, jako je benzylskupina nebo fenethylskupina. V tomto případě může skupina Ra zejména představovat popřípadě substituovanou aralkylskupinu, v.· níž jsou šubstituenty alkylové části s 1 až 6 atomy uhlíku definovány výše a případné substituenty fenylového kruhu zahrnují jeden nebo více substituentů zvolených ze souboru zahrnujícího aminoskupinu, alkanoyl-aminoskupinu s l až 6 atomy uhlíku, mono- a dialkylamino-skupinu s l až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, amidino-skupinu, alkoxyskupinu. s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfamoyl-skupinu, karbamoylskupinu, nitroskupinu, chlor, fluor, brom, karboxyskupinu a skupiny solí a esterů odvozené od karboxy-skupiny. Jako vhodné příklady substituentů, které spadají do výše uvedeného seznamu, je možno uvést skupiny obecných vzorců . -

Ra dále účelně představuje také heteroarylskupinu v níž jsou heteroatom nebo heteroatorny zvoleny ze souboru 12 zahrnujícího 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry, jako je 1,2-dihydro-2-methyl-5;6-dioxo-l,2,4-triazin-3-yl, thienyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, iiírsn yl f bsrizotíii.snyi f fuirsnyl f í*nicí.3!.zoiyl t t i s z o 3_ y 1 f triazolyl; .heteroarylalkylskupinu s 1 až . 6 atomy uhlíku v alkylové části, jako je skupina obecného vzorce

ch2ckx- kde alkylový zbytek je popřípadě substituován výše popsaným způsobem a heteroarylový zbytek je popřípadě substituován výše uvedenými substituenty. jako vhodné příklady je možno uvést skupiny obecného vzorce οκ,εκ IMCOCMj

KHÍOÍK,

Ra dále účelně představuje bicyklickou \ t .konc^nzovanou heteroarylqvou sku^ , v níž jsou heteroatom u něbo heteroatomy zvolený ze souboru zahrnujícího 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry, která je popřípadě substituována výše uvedeným způsobem. Jako přednostní příklad je možno uvést kondenzovaný bicyklický heteroarylový kruhový systém [3.3.Oj.a [3.4.0] obecného vzorce - 13 Rb

kde definice R*5 a Rc mohou být zvoleny ze souboru zahrnujícího všechny výše uvedené substituenty uvedené v souvislosti s Ra. »

Ra dále účelné představuje také kvaternizovanou * kondenzovanou heteroarylovou skupinu, v níž jsou heteroatom nebo heteroatomy zvoleny ze souboru zahrnujícího i až 4 atomy dusíku, která je popřípadě substituována výše definovaným způsobem. Jako přednostní příklady je možno uvést kvaternizované kondenzované heteroarylové kruhy [3.3.0], [3.4.0], [4.3.0] a [4.4.0], které jsou popřípadě substituovány kyselým substituentem. Jako vhodné příklady je možno uvést skupiny následujících vzorců:

14

15

q kde R je zbytek definovaný dále a B~ představuje fyziologicky vhodný anion.

Ra účelně také představuje kvaternizovanou hete-roarylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, obecného vzorce -n kde heteroarylový zbytek obecného vzorce B' je definován výše. Jeho ekvivalenty, které rovněž přicházejí v úvahu jsou zveřejněny v t)S 4 952 397.

Ra dále také účelně představuje kvaternizovanou heteroarylthioalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy v thioalky-lovém zbytku, jako například skupinu obecného vzorce B‘

•CHUCB £. 2 16 kde R^ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a heteroarylový zbytek obecného vzorce .O”

U ^—-v + je definován výše. Uvažované ekvivalenty heteroařylového kruhu a alkylskupiny Rd jsou zveřejněny v US 4 880 922.

Ra účelně také představuje heterocyklylskupinu, v níž jsou heteroatom nebo heteroatorny zvoleny ze souboru zahrnujícího 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry. Výše uvedená hetérocyklylskupina je popřípadě také substituována jedním nebo dvěma výše definovanými substituenty. Jako přednostní příklady skupin spadajících do výše uvedeného seznamu je možno uvést substituované pyrrolidinylskupiny obecného vzorce

kde substituenty Re a R^ mohou nabývat hodnot všech substituentů uvedených v souvislosti s Ra/ Uvažované ekvivalenty je možno nalézt v US patentech č. 4 921 852, 4 963 543, 4 463 544 a 4 740 507;' nebo.pyrazolidinylskupiny obecného vzorce

N 17 kde představuje atom vodíku, terc.butyldimethylsilyl-skupinu nebo jiné vhodné trisubstituované silylskupiny, skupinu vzorce -C02CH2-(4-nitrofenyl} nebo -C02CH2CH=CH2. (iii) R2 představuje též hydroxyskupinu, skupinu obecného vzorce -0Ra, -0C(0)Ra, -0C(0)0Ra, -0C(0)NRaRa,

kde Ra představuje nezávisle zvolený zbytek, který je definován výše nebo představuje skupinu obecného vzorce 0 .0 p —och2ch2r 2 13 0 kde R13 představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího zbytky vzorce

B

· kde...B“ představuje..fyziologicky..vhodný anion 18 (iv) R2 představuje též organický zbytek, který je vázán prostřednictvím atomu dusíku, jako je (a) skupina vzorce NO, N02, N03, NC, NCO, NHCN, NRhR^, kde každý ze symbolů R*1 a R^ představuje substituent nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku; substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylskupinu s 1 až 8 atomy . uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, arýlskupinu, aralkylskupinu, ..... heteřbcyklylskupinu, heterocyklylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylsku- * t pinua heteroarylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku ' v alkylové částí, přičemž heteroatom nebo hetero-atomy jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry nebo R^ a R^ společně s připojeným atomem dusíku představují cyklickou skupinu, kterou je nesubstituovaná nebo substituovaná monocyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina obsahující až do 4 heteroatomú v.každém kruhu, přičemž tyto heteroatomy jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry, přičemž substituenty ve výše uvedených substituovaných álkylskupinách, aminoskupinách a heterocyklických skupinách zahrnují aminoskupinu, mono-, di- a trialkylamino-skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, hydroxyskupinu, oxoskupinu, karboxyskupinu, alkoxyskupinu, chlor, fluor, brom, nitroskupinu, sulfamoylskupinu,; fenylskupinu, benzylskUpinu, acyloxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu, alkoxykarbo-nyloxyskupinu, cykloalkoxykarbonyloxyskupinu a karboxamidoskupinu.

19

Pokud se týče výše uvedené skupiny obecného vzorce NRhR^, jako vhodné reprezentativní příklady je možno uvést skupiny následujících vzorců -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -K[CH(CH3)2]2, -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2CH2OH, -N(CH CH2OH)2, -»[CHfCH3)CH OH] , -NH (CH2 C02 CH3) , -NH(CH2CH2C02'CH3) , -NHCH2CF3, -ΝΗ0Η20Η2ΝΗ002Ο(ΟΗ3).μ -NHCH(CH3)CH2C02C(CH3)3í -NHCH2CH2NH2, -HHCH2CH2N(CH3)2, -NHCH(CH3)CH2N(CH3)2,

-XH;HiCK1--MH CHjtKj

->H( Ctlj )j ΓΛ * o\_y / \ r~\ kh(:k,), —* s -khícKjJj —x kk \_/ * \_/ ' «*1.2 m-1,1 .. CCK,, C 1, i r, F, I.KO,, βκ SOjMHj, COj H , COWHj

-XK( "»> Oř «•1,2 »· 1 , 2 E - má výše uvedený význam «-1,2 E1 - CO,H, COXH, -nhích,), “W eoiHj <,)ř —^3-i *N(CK,Jt —c ^>-0 **1,2 P-H, COřK, COXKj

P —N

®··*· CM> CONKj r\ n r\ r\ -» o —X XH — M J —x K-ch. \ / , \—/ , \—/ \ f ' R2, jakožto organický zbytek, který je vázán........ prostřednictvím atomu, dusíku, může také představovat (b) hydroxylaminoskupinu, hydra z i nyl skupinu, iminylskupinu a skupinu odvozenou od kyseliny hydroxamové obecného vzorce -rN(lb)OR<,,-^N(Rk)|IKkRJl

0II i , N( C 8b ) 08J kde Rh a mají výše uvedený význam; (c) zbytky obecného vzorce

kde Rh a R^ mají výše uvedený význam; (d) acylami-noskupiny obecného vzorce o , h

Rh-C-H- R C\ 0 || | N— -N-C-0-8h 0 8J , R»_/ , Jj 11 o kde Rh a R-* mají výše uvedený význam; (e) skupiny obecného vzorce 21 21

P

Rh O-C—NH — kde R*1 a mají výše uvedený význam a rP představuje atom kyslíku nebo síry; (f)’ skupinu obecného vzorce

Rk-C-C-NH-

IIII N 0

OK kde Rk představuje atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou. alkylskupinu* s 1 až 3 atomy uhlíku (v tomto popisu se hvězdičkou, která je uvedena u definice některých skupin, označuje, že tyto skupiny mohou obsahovat substituent, který byl charakterizován výše, v souvislosti s R*1 a ), alkenylskupinu* se 2~až' 6 atomy uhlíku, alkinyl- --skupinu* se 2 až 6 atomy uhlíku, heterocyklyl-skupinu* a heteroarylskupinu*, kde heteroatom nebo heteroatomy jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry a cyklická' část těchto skupin obsahuje 5 až 6 kruhových atomů; (g) skupinu obecného vzorce Ras(o)n,. NH-, kde n'' a Ra mají výše uvedený význam; (h) skupiny obecného vzorce

0 0

22 _____________________„kde.. R^_.a.r! ma j.Lyýše.uvedený význam ·,..._________________________ R2, jakožto organický zbytek, vázaný prostřed-, nictvím atomu dusíku muže též představovat (i) aminoskupinu obsahující acylový zbytek aminokyseliny nebo peptidu obecného vzorce pn —H—C —CH — /

N

'''V kde má. výše uvedený význam; Rm představuje atom vodíku nebo acylový zbytek odvozený od aminokyseliny nebo peptidu; a R^ představuje atom vodíku, benzylskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylskupi-nu s l až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována halogenem, hydroxyskupinou, aminosku-pinou, guanidinylskupinou, kárboxyskupinou, fenyl-skupinou,. aminokarbonylskupinou, alkylthioskupinou, hydroxyfenylskupinou nebo heterocyklylskupinou.

Jako reprezentativní příklady acylaminoskupin > ♦ obecného vzorce R -C-N-

0 R ze souboru výše uvedenýchskupin je možno uvést formylamino-skúpinu, acetylaminoskupinu, isobutyrylaminoskupinu,.benzyl-oxykarbonylaminoskupinu, 1-aminocyklohexylkarbonylamino-skupinu, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-ethylidenacetylaminosku- 23 " "pinu,' ^-brombenzDylaTiiinoskupinu, nikotinoylaminoskupiTruv 3-fenyl-5-methylisoxazol-4-ylkarbonylaminoskupinu, pyrrolidinonovou skupinu, sukcinimidoylskupinu a malein-imidoylskupinu.

Jako reprezentativní příklady skupin obecného vzorce

ze souboru výge uvedených skupin je možno uvést skupiny vzorce

U

HrNctOjNH-

VJ

NH ÍHjNKC(0)MH- “n* '.‘tvr». HjK-C(S } NH —

ΣΙΜ NC(0)HH- . .V-/ H-C(S}-KH-

HHCH, n-č(0)kh. 0^_ / v HN. .. K-C 10)MH- \_/

II

II a - · CH,~-C 0 — CHO—C-— KH.-T ... CH, 24 ..... ... Jako reprezentativní příklady acylaminoskupin „.........— obecného vzorce o

Rk-C-C-KH-

• 1 I

II

N

• I ze souboru výše uvedených skupin je možno uvést skupiny vzorce

r V

Jako reprezentativní příklady skupin...o.becného vzorce

RaS(0)n,,NH- ze souboru výše uvedených skupin je možno uvést skupiny vzorce H 0 CHjSOjNH- csh5so2nh-

OjN

O S-NH- a

SOj-NH-

SOjNH-

’S 0 2“Η H SO-NH- (CH5)2CH-S02KH- ,

// W; ‘o SOjHH- CFjSO.NH- ,

CfH5-CH2-S02NH· C,HsCH2-OC-CH2-S02-N.H- o 0 - 26 y. . ..Jako reprezentativní příklady..skupin obecného vzorce

Rh 0

P-NH- ze souboru výše uvedených skupin je možno uvést (diroethoxy-fosfinyljaminoskupinu, (diethoxyfosfinyl)aminoskupinu, (diisopropoxyfosfinyl)aminoskupinu, (difenoxyfosfinyl )-aminoskupinu a bis(fenylmethoxy)fosfinylaminoskupinu.

Jako reprezentativní příklady skupin obecného vzorce ...

RJ 0 ze souboru výše uvedených skupin je možno uvést skupiny vzorce

Jako reprezentativní příklady skupin obecného k vzorce

Rh0 RJ 0 \ll vzorce ze souboru výše-uvedených skupin je možno-uvést-^skupiny

Jako reprezentativní příklady skupin obecného vzorce

RR \

ze souboru výše uvedených skupin je možno uvést skupiny vzorce

CHj 28

CH, H0IC\

H-IL N-

M-

C(HsCHjOOC

K

Jako reprezentativní příklady skupin obecného vzorce 0

—H(Rh)ORJ a —M(CRh)0RJ ze souboru výše uvedených skupin, je možno, uvést skupiny vzorce -NHOH, -N(CH3)0H, -N(CH3)OCH3, -N(CH2CH3)OH, -N(CH2CH3)'OCH3, -N(CH3)0CH2C02H, -N(CH3)0CH2C02CH2C6H5, -N(CH3)OC6H5,

o o o

Jako reprezentativní příklady skupin obecného vzorce ' -N(Rh)NRhR^ ze souboru výše uvedených skupin je možno uvést skupiny vzorce -NHNH2, -N(CH3)NH2í -H(CH3)NHCH3, -NttN(CH3)2, -N(CH3)N(CH3)2, -NHNHC02CH2C6H5, -NHKHC6H5, -NHNBCHjCgHg,

-NHNH

SH

-HHNH—(y COiCH,C,HJ

-N KH COK(CHj)j -H lir

N—HH

SK

OH

e

X

Jako reprezentativní příklady skupin obecného vzorce

Rh

N — N —

Rh ze souboru výše uvedených skupin je možno uvést skupiny vzorce

N-*- .

N—K —

K-X- ,

H Λ

Jako reprezentativní příklady skupin obecného vzorce \

R h

R

—R

J ze souboru výše uvedených skupin je možno uvést skupiny vzorce

Jako reprezentativní příklady skupin obecného vzorce

ze souboru výše uvedených skupin je možno uvést skupiny vzorce

32

Jako reprezentativní příklady skupin obecného. vzorce ,m \

-K-C-CH-N ze souboru výše uvedených skupin je možno uvést skupiny vzorce o o . ------------------11------ -H-C-CK.HKCK, -MKCCH-MH, K ' |

o o II II (CKjJ^COOH o!"1*

0II

oII -NHCCHgNCCtOtKCHj, -KHCCHCHjCI ( -MC-CK-HK-C-CHCKjC 1 , CH, CHjCI WH, 0 0 Jj II II 11 -MHC-CH-KHCCH[CKj)4COOH -M-CCK,*^ , (CHj.)4C00H KHj

o o II II -M-C-CH-KHC-CHjKKj Η I li. CHjOH 0 O II II •KC-CHj-ttHC-CH-CH. K | * NH. O o π ii -HC-CH.-KK-C-CX.~CH.OH Η 1 I * 1

CH 'tf o

II •H-C-C H \ . ΜΗ,

II -M-C-C. I ^HH. CH. 1 R2/ jakožto organický zbytek, který je vázán prostřednictvím atomu dusíku, může také představovat (j) acyklickou kvaterní amoniovou skupinu obecného vzorce

B -n+r7r8r9 kde každý ze symbolů R7, R0 a Rg, které jsou stejné· nebo různé, je zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která jako substituenty obsahuje skupiny zvolené ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, •m1. alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ázidoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, guanidinoskupinu, nitrilovou skupinu, karboxyskupinu, formimidoylsku-pinu a fenylskupinu, přičemž alternativně mohou symboly R7 a Rg dohromady představovat skupinu obecného vzorce — (CH2)fCH2)2”ř kcie X představuje skupinu (CH2)w (kde w představuje celé číslo s hodnotou od 0 do 2), atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu, skupinu vzorce NR11, NOH nebo NORh.

B

+ -HH 9" +

S 1 - · Jako vhodné. příklady takových skupin je možno uvést skupiny dále uvedených obecných vzorců

kde B“ představuje fyziologicky vhodný ahion. R2/ jakožto organický zbytek; který je vázán prostřednictvím'atomu dusíku, může také představovat (k) kvaterrťizovánou heteroarylovou skupinu, v níž jsou heteroatomy zvoleny ze souboru zahrnujícího 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku a síry, přičemž tato skupina musí obsahovat přinejmenším jeden kladně nabitý atom dusíku, který je asociován s fyziologicky vhodným aniontem a tato kvaternizovaná heteroárylová skupina je popřípadě substituovaná zbytkem Ra, definovaným výše. Přednostní kvaternizovanou heteroarylovou skupinou je kvaternizovaná bicyklická heteroárylová skupina. Jako reprezentativní příklady kvaternizovaných heteroarylových skupin je možno uvést skupiny vzorce co 1 i

—*

V ceí , -ΐΠ> so CD,

I

co,

COK(CHj).

+^\*<vs

+ \ C0I ”N-VS 36

(v) r2 představuje též organický zbytek, který je připojen prostřednictvím atomu uhlíku, přičemž tento organický zbytek je vázán bud k sp-# sp2-nebo sp3-. hybridizovanému atomu uhlíku tak, že: - - .....(a) účelně-,- organickým zbytkem, vázaným přes sp- hybridizovaný atom uhlíku, je nitrilová skupina, skupina vzorce -C^n, acetylenová . skupina nebo skupina obecného vzorce -Csc-Ra, kde Ra má výše uvedený význam; (b) organickým zbytkem, vázaným přes sp2-hybridizovaný atom uhlíku, může být . iminoskupina -C=N-R^; karbonylskupina -C-Ra; ir o R1

Ih s ΙΪ

RhR^ thiokarbonylskupina -C-Ra; olefinická skupina -c=C-Ra; oximinoskupina -C=NOR^;

hydrazonylskupina -C=N-N 'R^ o u o <1 karboxylová skupina -C-OH; esterová skupina -c-ORa;

0 w 0 " ^Rh .. j amidoskupina -C-N' , -c-N ,h NRh;

O

thioamidoskupina -C-N thioesterová skupina -C-SRa; s »»

0 M formylskupina -CH; funkční skupiny obecných vzorců:

acyliminoskupina

substituovaná arylskupina Ί R" substituovaná heteroarylskupina

kde Ra, a R^ mají výše uvedený význam; (c) organickým zbytkem vázaným přes sp3- hybridizovaný atom uhlíku může být difluor J u methylskupina, dichlormethylskupina, di(me-thoxy)methylskupina, trifluormethylskupina, pentafluorethylskupina nebo skupina vzorce CHRhR^.

Jako reprezentativní příklady organických zbytků vázaných přes sp-hybridizovaný atom uhlíku je možno uvést skupiny vzorců -c=c-c6h -c=c-ch2

, -c ~C-CH3 f -CSC-CHj C-CH2NHC02-C(CH3)3 -c=c-ch2ch2-nhcoch3

OH o

Jako reprezentativní příklady organických zbytků vázaných přes sp^-hybridizovaný atom uhlíku je možno uvést skupiny vzorců -Cl N ,0CK,C0,H I \ 1 OCH, / 2 Z n CH3 5 1 CHj -CH rN-KHj , - c h r a - / ^

o

II —-KH,, 1 s

CHjJí

O

HH

KH I N - CK.

,NK MKj i r

O II ΛΛ _c-x NH v_y oII / \ -C-H KCOjCKjPti, w

II r\ -C- K NCHW }· II ΓΝ C-N M CK. V_/

Ph

O

II -C-K o w (F) R3 představuje atom *vodíku; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl nebo terc.butyl; alkóxyméthylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, jako je methoxymethyl, ethoxy-methyl, n-propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxy-methyl nebo isobutoxymethyl; přímou nebo rozvětvenou 1-acyloxyethylskupinu nebo acyloxymethylskupinu, přičemž v obou posledně uvedených skupinách je acylový zbytek alifatický a obsahuje l až 5 atomů uhlíku, jako je acetoxymethyl, 1-propionyloxyethyl, n-butyryloxy-. *'·’·.....^ methyl--;- isobutyryloxymethyi* nebo - pivaiOy loxymethyl· r < ---.-.- přímou, rozvětvenou nebo cyklickou 1-alkoxykarbonyl- oxyethylskupinu nebo alkoxykarbonyloxymethylskupinu, přičemž v obou posledně uvedených skupinách obsahuje alkoxylový zbytek 1 až 6 atomů uhlíku, jako je ethoxykarbonyloxymethyl, l-isopropoxykarbonyloxyethyl, * 1-n-butoxykarbonyloxyethyl, l-cyklohexyloxykarbonyl-čxýéthyl nebo i-isobiitoxykarbonyloxyethyl; ftalidyl-skupinu nebo ve vodě rozpustný kation, jako je kation lithia, sodíku, draslíku, amonný kation nebo tetra-alkylamoniový kation s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků. Přednostními sloučeninami obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, v nichž (A) Z představuje atom kyslíku; (B) R0 představuje skupinu obecného , vzorce. -CH(OR4 )CH3.kde . R4 představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku a zbytky, obecných vzorců o I! 0 0 0 0 0 i! II II1 II II , -C0R, f ^-COCKjO C R | 0 . 0 0 II II II jOČOR,, -50*. a II i- 0 9 R1 kde R6 představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího přímou, rozvětvenou nebo substituovanou alkylskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 18 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou (c3-c7Jmonocyklo(C^-C·^)alkylskupinu, ----------nesubstituovanou nebo substituovanou -----------------·· - - - (Cg-C^bicykloíC^-C^Jalkylskupinu, arylskupinu nebo substituovanou arylskupinu, heteroarylskupinu nebo substituovanou heteroarylskupinu, heterocyklylskupinu . nebo substituovanou heterocyklylskupinu; přičemž substituemty alkylových·, monoeyk-loalkyiových · a bicykloalkylóvých skupin jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího trifluormethylskupinu, pentafluorethyískupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atoiny uhlíku v alkylovém zbytku, dialkylaminoskupinu's 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu . ...se., 3. až. 8. atomy ..uhlíku, ..karboxyskupiňu,.. ,. alkoxykarbonylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, kyanoskupinu a karboxamidoskupinu s. 1 až 10 atomy uhlíku a substituenty arylových, heteroarylových a heterocyklylových skupin jsou zvoleny ze souboru \ zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;,·, mono-, di- nebo polyfluoralkylskupiriu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, ' aminoskupinu,' monoalkylaminoskupinu- s- 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, ' karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, kyanoskupinu a karboxamidoskupinu s l až 10 atomy uhlíku; (C) představuje přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkenylsku-pinu se 2 až 4 atomy uhlíku,, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce (CH2)niR; kde n* představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 4 a R představuje trifluormethylskupinu, pentafluorethylsku- pinu7'Tatomnfluoru7~atom chloru,’ -atom- bromuv^-hydroxy-...... skupinu, alkoxyskupinu, nitrilovou skupinu, azidosku-pinu, kvaterní amoniovou skupinu, amidinoskupinu, .. formamidinoskupinu, guanidinoskupinu a skupinu obecného vzorce NR1R *’; kde (i) R' a R1’ jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; C i i 3 když R' představuje atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R' ' . může také představovat substituent zvolený ze souboru zahrnujícího aminoskupinu, hydroxy-skupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s l až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, acylskupinu, benzoylr skupinu, dihydroxybenzoylskupinu a acylový zbytek-aminokyseliny nebo peptidu;.nebo i (iii) R' a R'' , dohromady s připojeným atomem dusíku, mohou též představovat nesubstituovanou nebo * ,substituoyanou monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu obsahující až do 4 hetero-atomů v každém kruhu, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru, přičemž tento substituent je zvolen ze souboru zahrnujícího přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy, uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyl-skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, čykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu, halogen (zvolený ze souboru zahrnujícího brom, chlor,, fluor a jod), .......-aminoskupiTiuv^nitrilovou· skupinu? karboxysk-upinu?·’»· karbamidoskupinu, karbamoylskupinu, přímou nebo . rozvětvenou monoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přímou nebo rozvětvenou dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků a aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy, uhlíku; (D) n představuje~celé číslo s hodnotou od 0 do 4 a + ψ (E) R2 představuje: (i-) methy1skupinu,Latom fluoru, chloru, bromu, jodu, ý^rcě''' rÓCÓČHj')"-OČOCF3 /'-‘OŠCÍJCH^V ... -rQSOjPh nebo azidoskupinu; _ _ . . (ii) R2 m^že též představovat zbytek obecného vzorce -S(0)n, kde n* ' představuje.celé číslo s hodnotou od 0 do 2; a Ra představuje . (a) atom vodíku nebo (b.) organickou skupinu připojenou přes atom uhlíku, zvolenou ze souboru zahrnujícího substituovanou nebo nesubstituovanou' alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou -cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubsti- ' tUovanou alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, . substituovanou nebo nesubstituovanou árylskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou hetero-arylskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylalkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklylskupinu; přičemž případné substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskúpinu ' "s l"3Ž ' 4 'atomy uhlíku," feny lskupinu-; heterocyklyl skupinu, aminoskupinu, amidinoskupinu, guanidino-skupinu, karboxamidoskupinu, karbamoylskupinu a kvaterní amoniovou skupinu; přičemž přednostně je výše uvedená heteroarylskupina nebo heterocyklyl-skupina monocyklická nebo bicyklická a každý kruh se skládá z 5 nebo 6 atomů a s výhodou je alespoň jedním z heteroatomu atom dusíku, který je kvaternizován; (iii) 1*2 představuje též hydroxyskupinu, skupinu obecného vzorce -0Ra, -0C(0)Ra, -0C(0)0Ra, -0C(0)NRaRa nebo -0C(0)-.C(NH2)Ra, kde Ra představuje nezávisle zvolený zbytek/ který je definován výše nebo představuje, skupinu obecného vzorce 0 0:—p — ochzch2r13 o kde R13 představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího zbytky vzorce

B

B -rVi

6 kde B“ představuje fyziologicky vhodný anion? (iv) Rj' představuje-též- organický zbytek^ který'-je,.-vázán prostřednictvím atomu dusíku, zvolený ze souboru zahrnujícího (a) skupinu vzorce NO, NCj, NO-j, NC, NCO, NHCN a NR^R^, kde každý ze symbolů R*1 a. R^ představuje substituent nezávisle zvolený ze souboru" zahrnu jícího atom vodíku; substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkyl-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyl-’ ’ alkylskupinu se 3 až-6 atomy-uhlíku v cyklo-- alkylové části "a £ až" 4 atomy uhlíku ............... ... . . ....v alkylové části/..ary lskupinu, aralkyl- . . skupinu, heterocyklylskupinu, heterocyklyl-alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylskupinu a heteroarylalkyl-skupinu s 1 až 4 atomy, uhlíku v alkylové části, přičemž heteroatom nebo heteroatomy jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry nebo R*1 a R^ společně s připojeným atomem dusíku představují cyklickou skupinu, kterou je nesubstituovaná nebo substituovaná monocyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina obsahující až do 4 heteroatomú v každém kruhu, přičemž tyto heteroatomy jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry, přičemž substituenty ve výše uvedených substituovaných alkylskupinách, aminoskupinách a heterocyklických skupinách zahrnují aminoskupinu, mono-, di- a trialkyl-aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, hydroxyskupinu, oxoskupinu, karboxyskupinu,. alkoxyskupinu, chlor-,· fluor, brom, nitroskupinu, sulfamoyl-skupinu, fenylskupinu, benzylskupinu, acyloxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu, cykloalkoxykarbonyloxyskupinu, alkoxykarbo-nyloxyskupinu a karboxamidoskupinu; nebo R2, jakožto organický zbytek, který je vázán prostřednictvím atomu dusíku; může"také představovat hydroxylaminoskupinu, hydrazinylskupinu, a skupinu odvozenou od kyseliny hydroxamové obecného vzorce 0

N(Rh)0RJ,-N(Rh)HRV, o -N(CRh)0RJ kde:Rh a mají výše uvedený význam; zbytky obecného vzorce

kde R*1 a R^ mají výše uvedený význam; acyláminoskupiny obecného vzorce kde Rh a mají výše uvedený.význam; skupiny obecného vzorce „ Rp

Rp II — C — NH —

"n — C —HH— a RhQ RJ kde R*1 a R^ mají výše uvedený význam a RP představuje atom kyslíku nebo síry; skupinu obecného vzorce o

.. ... k. II R-C-C-NH-

II

K 0Rk

Ir , kde R představuje atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylskupinu* s 1 až 3 atomy uhlíku {v tomto popisu se hvězdičkou, která je uvedena u definice některých skupin, označuje, že tyto skupiny mohou obsahovat substituent, který byl charakterizován výše, v souvislosti s R*1 a R^), alkenylskupinu* se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylskupinu* se 2 až 4 atomy uhlíku, heterocyklylskupinu* a hetero-arylskupinu*, kde heteroatom nebo heteroatomy jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího l až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry a cyklická část těchto skupin obsahuje 5 až 6 kruhových atomů; (g) skupinu obecného vzorce ·-- - · .....- ---·

RaS(0)n,ιΝΗ-, kde η' V a Ra mají výše uvedený význam; R2/ jakožto organický zbytek, vázaný prostřednictvím atomu dusíku může též představovat (h) aminoskupinu obsahující acylový zbytek aminokyseliny nebo peptidu obecného vzorce 0 II —N—C—CH — b n

N

'Vr h kde Rh má výše uvedený význam; Rra představuje atom vodíku nebo acylový zbytek odvozený od aminokyseliny nebo peptidu; a R*· představuje atom vodíků, bénzylskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy _ uhlíku, která je popřípadě substituována halogenem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, guanidinylskupinou, karboxyskupinou, fenylskupinou, aminokarbonylskupinou, alkylthioskupinou, hydroxyfenylskupinou nebo heterocyklylskupinou;' R2, jakožto organický zbytek, který je vázán prostřednictvím atomu dusíku, může také představovat (i) acyklickou kvaterní amoniovou skupinu obecného vzorce

B -h+r7r8r9 kde B“ představuje fyziologicky vhodný anion a každý.ze symbolů R7, £8 a R.g, které jsou stejné nebo různé, je zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku a substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která jako substituenty obsahuje "skupiny zvolené zě ^souboru zahrnujícího' hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, azidoskupinu, aminoskupinu, alkyláminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, guanidi-noskupinu, nitrilovou skupinu, karboxy-skupinu, formimidoylskupinu a fenylskupinu, přičemž alternativně mohou symboly R7 a Rg dohromady představovat skupinu obecného vzorce -(CH2)2X(CH2)2·*/. kde x představuje skupinu (CH2)W (kde w představuje celé číslo s hodnotou od O.do 2), atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu, skupinu vzorce NRh, NOH nebo NOR*1; R2,«jakožto organický zbytek, který je vázán prostřednictvím atomu dusíku, může také představovat kvaternizovanou heteroarylovou skupinu, v níž jsou heteroatorny zvoleny ze souboru zahrnujícího 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku " ‘· ...........a síry; přičemž tato skupina musí * obsahovat-- přinejmenším jeden kladně nabitý atom dusíku, který je asociován s fyziologicky vhodným aniontem a tato kvaternizovaná heteroarylová skupina je popřípadě substituovaná zbytkem Ra, definovaným výše; kvaternizovanou kondenzovanou'bicyklickou heteroarylovou skupinu, v níz jsou heteroatomy zvoleny ze souboru zahrnujícího 1 až 3 atomy kyslíku, dusíku a síry, přičemž tato kvaternizovaná kondenzovaná heteroarylskupina je popřípadě substituována zbytkem Ra, definovaným výše; (v) R2 představuje též organický zbytek, který je připojen prostřednictvím atomu uhlíku, přičemž tento organický zbytek je účelně vázán buď k sp-, sp2-nebo sp3-hybridižovanému atomu uhlíku tak, že: (a) . organickým zbytkem, vázaným přes sp- hybridizovaný atom uhlíku, je.nitrilová skupina, skupina vzorce -C=N, acetylenová skupina nebo skupina obecného vzorce -C=C-Ra, kde Ra má výše uvedený význam; (b) organickým zbytkem, vázaným přes sp -hybridizovaný atom uhlíku, je zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího C=N-Rj; -C-Ra; -C=C-Ra; -C=NOR^; ^Rh | » I I . ,1 -C=N-N . ;

Rh 0 RhR^ Rh | ^R^

Rh O ‘0

Μ II -C-OH; -C-0Ra; o .v oII —c

> _h KR* W

O -C-SR": o I! -C-H ; ^K-í‘ s

(c) organickým zbytkem vázaným přes sp3-hybridizovany atom uhlíku je ďifluor-methylskupina, trifluormethylskupina, pentafluorethylskupina, dimethoxymethyl-skupina, dichlormethylskupina nebo skupina vzorce CHR^R^; (F) R3 představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl nebo terc.butyl; alkoxymethylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, jako je methoxymethyl, ethoxy-methyl, n-propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxy-methyl nebo isobutoxymethyl; přímou nebo rozvětvenou 1-acyloxyethylskupinu nebo acyloxymethylskupinu, -přičemž v obou posledně uvedených skupinách je acylový zbytek alifatický a obsahuje i až 5 atomů uhlíku, jako je acetoxymethyl, 1-propionyloxyethyl, n-butyryloxy-methyl,. isobutyryloxymethyl nebo pivaloyloxymethyl; přímou, rozvětvenou nebo cyklickou 1-alkoxykarbonyl- ,-.. pxyethylskupinu. .nebo..alkoxykarbonylpix.Ymaí,hyl;5kup;Lnu . přičemž v obou posledně uvedených skupinách obsahuje alkoxylový zbytek 1 až 6 atomů uhlíku, jako je ethoxykarbonyloxymethyl, 1-isopropoxykarbonyloxyethyl, 1-n-butoxykarbonyloxyethyl, 1-cyklohexyloxykarbonyl-oxyethyl nebo l-isobutoxykarbonyloxyethyl; ftalidyl-skupinu nebo ve vodě rozpustný kation, jako je kation lithia, sodíku, draslíku, amonný kation nebo tetra-alkylamoniový kation s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků.

Největší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, v nichž n. představuje celé číslo s hodnotou od 0 do 4; Ψ Z představuje atom kyslíku;'

Rq představuje skupinu obecného vzorce -CH(OR4)CH3; R4 představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku a zbytky vzorce 0 0 0 0 0 o

11 11 II II . II II -CHjOCS, , -CHjOCO*, , -c lt t -COÍ^-COCHjO C S, , 0 li -fOí 1 OS. i : o o

li II -COCHjftCeRj, Í

Rg představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího přímou, rozvětvenou nebo substituovanou alkylskupinu š 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 18 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou (Cj-C^)monocyklo(C^-C^Q)alkylskupinu, nesubstituovanou nebo" substituovanou - (Cg-C^0) bi cyk1o( C^—G-j· ¢-} alkyl-skup inu fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu; přičemž substituenty alkylových, monocykloalkylových a bicykloalkylových skupin jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího trifluormethylskupinu, pentafluor-ethyl skupinu/ aminoskupinu,- monoa-lk-ylaminoskupinu1 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém V· z alkylových zbytků, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s l až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu se 2 áž 10 atomy uhlíku, kyanoskupinu a karboxamidoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a substituenty fenylové skupiny - jsou zvoleny- ze-souboru-zahrnujícího alkylskupinu s 1 ... až 6 atomy uhlíku, mono-, di- nebo polyfluoralkyl-skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, monoalkyl-aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v. alkylovém zbytku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, kyanoskupinu a karboxamidoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; představuje přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku., přímou nebo rozvětvenou alkenylsku-pinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce (CH2)n»R; kde n1 představuje celé číslo ,s hodnotou od 1 do 4 a R představuje trifluormethylskupinu, pentafluorethylskupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nitrilovou skupinu, azidoskupinu, kvaterní amoniovou skupinu, amidinoskupinu, formamidinoskupinu, guanidinoskupinu a skupinu obecného vzorce NR'R' ' ,* kde R1 ' R·'·jsou 'nezávisle - zvoleny · ze souboru*- zahrnujá-c í ho atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; když R* představuje atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R' ' může také představovat substituent zvolený ze souboru zahrnuj ícího“aminoskupihu, hydroxyskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, acylskupinu, benzoylskupinu a dihydroxybenzoylskupinu; představuje: methylskupinu, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, skupinu vzorce -OCOCH3, -OCOCF3, -0S02CH3, -0S02Ph, azidoskupinu, zbytek obecného vzorce -S(0)n,,Ra kde n1' představuje celé číslo s hodnotou od 0 do 2; a Ra představuje atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíkur substituovanou nebo nesubstituovanou fenylskupinu; přičemž případné substituenty jsou zvoleny ze.souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu, aminoskupinu, amidinoskupinu, guanidinoskupinu, karboxamidoskupinu, karbamoylskupinu a kvaterní amoniovou skupinu; R2 představuje též hydroxyskupinu, skupinu obecného vzorce -0Ra,. -0C(0)Ra, -0C(0)0Ra, -0C(0)NRaRa nebo -0C(0)-C(NH2)Ra, kde Ra představuje nezávisle u υ 1 zvolený'*'zbytek-,·*-který- je- definován výše--nebo·- ·<··.·«-představuje skupinu obecného vzorce o

-0 F ĎCMjCHjR, J o” kde R13 představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího zbytky vzorce K ^

+ -NH, kde B“ představuje fyziologicky vhodný anion; nebo představuje též organický zbytek, který je \ j " , vázán prostřednictvím atomu dusíku, zvolený ze souboru 'zahrnujícího skupinu obecného vzorce NR^R^, R-C-N-

—N-C-CH —N /

Rm 0 II R ^ N(CRh)0RJ( -N L - R J , -k=^ ^ Rh ¥ O? Rp o h · * \ 11. .... j/ K-C-NH-

0 RJ R * \?h -NR7Rj Rj 1 kde" každý-ze' symbolu- R*1 a· R^ představujersubstituent.......* nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíků; substituovanou nebo nesubstituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a substituovanou nebo nesubstituovanou fenylskupinu; nebo Rh a R^ společné s připojeným atomem dusíku představují nesubstituovanou nebo substituovanou monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu obsahující 5 až 7 atomů v každém kruhu a až do 4 heteroatomů v každém kruhu, přičemž tyto heteroatomy jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry, přičemž výše uvedené substituenty zahrnují aminoskupinu, mono-, di- a trialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, hydroxyskupinu, oxoskupinu, karboxyskupinu, alkoxyskupinu, chlor, fluor, brom, nitroskupiňu, sulfamoylskupinu, fenylskupinu, benzyískupinu, acyloxyskupinu, alkoxykarbonýloxyskupinu, cyklo-alkoxykarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu _a karboxamidoskupinu; rP představuje atom kyslíku nebo síry; Rm představuje atom vodíku nebo acylový zbytek odvozený od aminokyseliny nebo peptidu; a Rt představuje atom vodíku, benzyískupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována halogenem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, guanidinylskupinou, karboxyskupinou, fenylskupinou, aminokarbonylskupinou, alkylthioskupinou nebo hydroxyfenylskupinouřkaždý ze symbolů R?, Rg a Rg, které jsou stejné nebo různé, je zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupiňu se 2 až 4 atomy uhlíku a substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která jako substituenty obsahuje skupiny " zvolené·· ze souboru zahrnujícího- hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, azidoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkyl-ových zbytků, guanidinoskupinu, nitrilovou skupinu,- karboxyskupinu, formimidoylskupinu -..... a fenylskupinu, přičemž alternativně mohou symboly R7 a Rg dohromady představovat skupinu obecného vzorce -(CH2) 2^(CH2) 2” / kde X představuje skupinu ’(CH2)W (kde w představuje celé číslo s hodnotou od 0 do 2), atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu, skupinu vzorce NRh, J NOH nebo NORh?..... ~ ‘ " nebo R2 představuje organický zbytek vázaný - prostřednictvím atomu uhlíku, přičemž tento organický zbytek je účelné vázán bud'k sp-, sp2- nebo sp3-hybridizovanému atomu uhlíku tak, že: organickým zbytkem, vázaným přes sp-hybridizovaný atom uhlíku, je nitrilová skupina, acetylenová skupina nebo skupina* obecného vzorce -Csc-Ra, kde Ra má výše uvedený význam; organickým zbytkem, vázaným přes sp-hybridizovaný atom uhlíku, je zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího

-C“N0RJ; .. 0

II c—R° ;

-C-OH ;

kde Ra, R*1 a R^ mají výše uvedený význam; organickým zbytkem vázaným přes sp3-hybridizovaný atom uhlíku je difluormethylškupina, trifluormethyl-skupina, pentafluorethýlskupina, dimethoxymethy1-skupina, dichlormethylskupina nebo skupina vzorce CHRhR?.; R3 představuje atom vodíku? přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s .1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl,, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl nebo terc.butyl; alkoxymethylskupínu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, jako je methoxymethyl, ethoxy-^ methyl, n-propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxy-methyl nebo isobutoxymethyl; přímou nebo rozvětvenou 1-acyloxyethylskupinu nebo acyloxymethylskupinu, přičemž v obou posledně uvedených skupinách je acylový zbytek alifatický a obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, jako je acetoxymethyl, l-propionyloxyethyl, n-butyryloxy-methyl, isobutyryloxymethyl nebo pivaloyloxymethyl; přímou, rozvětvenou nebo cyklickou 1-alkoxykarbonyl-oxyethylskupinu nebo alkoxykarbonyloxymethylskupinu, přičemž v obou posledně uvedených skupinách obsahuje alkoxylový zbytek 1 až 6 atomů uhlíku, jako je ethoxykarbonyícixymethyl, l-isopropoxykarbonyloxyethyl, 1-n-butoxykarbonyloxyethyl, 1-cyklohexyloxykarbonyl- .. oxyethyl nebo l-isobutoxykarbonyloxye.thyl.;._ ftalidylr. skupinu nebo ve vodě rozpustný kation, jako je kation lithia, sodíku, draslíku, amonný kation nebo tetra-alkylamoniový kation s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků. Vůbec největší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, v nichž n představuje celé číslo s hodnotou od 0 do 4; Z představuje atom kyslíku?

Rq představuje skupinu obecného vzorce -CH(OR4)CH3? představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku a zbytky vzorce

0 II o o -CH2OCR( -CHjOCORf , -c R,

0 0 0 II II II -C0Re f-C0CH20 C Re f \ J o 0' o -C0CHz0 C0R|, -P0R. .

I 0R(

Rg představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího přímou, rozvětvenou nebo substituovanou alkylskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 18 atomy uhlíku,’nesubstituovanou nebo substituovanou {C3-C7 )monocyklo(C^-C10)alkylskupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou (C5-C10)bicyklo(c1-C;L0)alkylskupinu fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu; přičemž substituenty alkylových, monocykloalkylových a bicykloalkylových skupin jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího trifluormethylskupinu, pentafluor- 4 ethylskupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových' zbytků, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, kyanoskupinu a karboxamidoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a substituenty fenylové skupiny jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, mono-, di- nebo polyfluoralkyl-skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, monoalkyl-aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkylaminoskupinu s. 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu se 2 až 10. atomy uhlíku, kyanoskupinu a karboxamidoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; představuje přímou alkylskupinu.s 1 až 3^"a torny uhlíku, (tri fluormethyl} methyl skupinu" nebo (pentafluorethyl)methylskupinu; představuje: (a) methylskupinu, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, skupinu vzorce -OCOCHj, -OCOCF3, -OSO2CH3, -OSC^Ph nebo azidoskupinu; (b) zbytek obecného vzorce -S(0)nt.Ra, kde n’’ představuje celé číslo s hodnotou od 0 do 2; a Ra představuje atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylskupinu s 1 až 4 .atomy .. , uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou '-.........- fenylskupinu; přičemž případné substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupiriu, amidinoskupinu, guanidinoskupinu, karboxamidoskupi-nu, karbamoyl** skupinu a kvaterní amoniovou skupinu; (c) R2 představuje též hydroxyskupinu, skupinu obecného . vzorce -0Ra, -0C{0)NRaRa nebo -0C(0)-C(NH2)Ra, kde Ra představuje nezávisle zvolený zbytek, který je - definován výše nebo představuje skupinu obecného vzorce o -0-P-OCHjCHjR, j o v kde R13 představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího zbytky vzorce

kde B představuje fyziologicky vhodný anion; (d) nebo R2 představuje též organický zbytek, který je vázán prostřednictvím atomu dusíku, zvolený ze souboru zahrnujícího skupinu obecného vzorce NRhR^,

P

,. R h

RPII

R

J n-c-nh- B" -NRyRjRj

Rh /

Rm -n-c-ch-n R*

h kde každý ze symbolů R*1 a představuje substituent nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku; substituovanou, nebo nesubstituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy. uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylove části a substituovanou nebo nesubstituovanou fenylskupinu; přičemž výše uvedené substituenty zahrnují aminoskupinu, mono-, di- a trialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, hydroxyskupinu, oxoskupinu, karboxyskupinu, alkoxyskupinu, chlor, fluor, brom, nitroskupinu, sulfamoylskupinu, fenylskupinu, benzylskupinu, acyloxyskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, cykloalkoxykarbonyloxy- skupinu a karboxamidoskupinu; rP představuje atom kyslíku nebo siry; Rm představuje atom vodíku nebo acylový zbytek odvozený od aminokyseliny nebo peptidu; a představuje atom vodíku, nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, každý ze symbolů R?, R0 a Rg, které jsou stejné nebo různé, je zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku, « ; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy „ . uhlíku,_.alkenylskupinu„.se. .2 až, .4. atomy,,uhlíku.„...,— a substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která jako substituenty obsahuje skupiny . .. zvolené ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, azidoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, guanidinoskupinu, nitrilovou skupinu, karboxyskupinu, formimidoyl- skupinu a fenylskupinu, přičemž alternativně mohou symboly a R0 dohromady představovat skupinu obecného vzorce -(CH2)2X(CH2)2-, -kde X představuje skupinu (CH2)w íkde~'w'představuje čele číslo s hodnotou od 0 do 2), atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu, skupinu, vzorce NRh, NOH nebo NOR11; « (ě) nebo R2 představuje organický zbytek vázaný prostřednictvím atomu uhlíku, přičemž tento organický'zbytek je účelně vázán bud! k sp-, sp2- nebo sp3-hybridizovanému atomu uhlíku tak, že organickým zbytkem, vázaným přes sp-hybridizovaný: atom uhlíku, je nitrilová skupina organickým zbytkem, vázaným přes sp2-hybridizovaný atom uhlíku, je zbytek zvolený ze souboru, zahrnujícího

0

— c — N 0

— C—N NRh w - ......______ kde..RŽLa.,R3 mají .výše uvedený..vý znánu_______—........ organickým zbytkem vázaným přes sp3-hybridizovaný atom uhlíku je difluormethylskupina, . trifluormethylskupina, pentafluorethylskupina. . dimethoxymethylskupina, dichlormethylskupina nebo skupina vzorce CHR^R^; . R3 představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou ......- - alkylskupinu s 1 až 4 atomy iihlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl nebo terc.butyl; alkoxymethylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku * v alkoxylovém zbytku, jako je methoxymethyl, ethoxy-methyl, n-propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxy-methyl nebo isobutoxyroethyl; přímou nebo rozvětvenou 1-acyloxyethylskupinu nebo acyloxymethylskupinu, přičemž v obou posledně uvedených skupinách je acylový zbytek alifatický a obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, jako je acetoxymethyl, 1-propionyloxyethyl, n-butyryloxy-methyl, isobutyryloxymethyl nebo pivaloyloxymethyl ; přímou, rozvětvenou nebo cyklickou 1-alkoxykarbonyl-oxyethylskupinu nebo alkoxykarbonyloxymethylskupinu, přičemž v obou posledně uvedených skupinách obsahuje alkoxylový zbytek'"í až'6 atomů’uhlíku, jako je ‘ ethoxykarbonyloxymethyl, 1-isopropoxykarbonyloxyethyl, 1-n-butoxykarbonyloxyethyl, 1-cyklohexyloxykarbonyl-oxyethyl nebo l-isobutoxykarbonyloxyethyl; ftalidyl-skupinu nebo ve vodě rozpustný^kation, jako je kation lithia, sodíku, draslíku, amonný kation nebo tetra-alkylamoniový kation s l až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků.

Pokud není uvedeno jinak, mají obecné uvedené pojmy ve výše uvedených definicích dále uvedený význam a jako specifické příklady, které spadají do výše uvedených pojmů lze uvést následující skupiny: ,r7 arylová. .skupina, předstayni.a„aromatickp.u, mono-..,_____ cyklickou nebo bicyklickou uhlovodíkovou skupinu obsahující 6 až 15 atomu uhlíku, jako je fenyl-,. . skupina, bifenylskupina, 1-naftylskupina nebo . .. 2-naftylskupina; aralkylová skupina nebo arylalkylová skupina představuje aromaticky substituovanou alkyl-.skupinu obsahující 7 až 15 atomů uhlíku, jako je benzylskupina, l-naftylmethylskupina, 2-naftyl-methylskupina, 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftylskupina, 5,6,7,8-tetrahydro-2-naf tylskupina, ’ fenýlethýlskupina', 3-fehyÍprópyiskupihá hebó .....4-fenylpropylskupina? heteroarylskupina představuje aromatickou mono-cyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu obsahující 5 až .12 atomů uhlíku, v niž každý kruh zahrnuje 5 až 6 atomů a heteroatom nebo hetero-atorny jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího 1 až 4 atomy kyslíku, dusíků nebo síry, jako je thienyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, tri-azinyl, furanyl, imidazolyl, thiazolyl a triazo-lyl; . heterocyklylskupina představuje monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až ě 10 atomů uhlíku a 1 až 4 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku nebo síry, přičemž každý kruh této heterocyklické skupiny zahrnuje 4 až 7 atomů, přednostně 5 až 6 atomů, jako je pyrrolidinylskupina, pyrazolidinyl-skupina, imidazolidinylskupina, piperidinylskupina, piperazinylskupina nebo morfolinylskupina. -Je „třeba.-chápat,^·že. jakákoliv skupineL-.-obsahiL>iei„. -kvaternizovaný kladné nabitý atom dusíku, obsažená ve sloučeninách podle vynálezu,, jako například kvaternizovaná trialkylaminoskupina, bude asociována s fyziologicky vhodným protiontem, jak to bylo uvedeno výše.

Farmaceuticky vhodné soli zahrnují jak kovové (anorganické) soli, tak organické soli. Seznam vhodných solí je uveden v publikaci Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. vydání, str. 1418 (1985). Odborníkům v tomto oboru je dobře Známo, že vhodná solná forma se volí v závislosti na fyzikální a chemické stabilitě, sypkosti, hygroskopicitě a rozpustnosti. Z těchto důvodů přicházejí jako soli přednostně v úvahu soli draselné, sodné, vápenaté, horečnaté a amonné. · . „

Do rozsahu tohoto vynálezu spadají také sloučeniny, které jsou užitečné jako meziprodukty pro výrobu výše definovaných sloučenin obecného vzorce I. Tyto meziprodukty zahrnují.sloučeniny obecného vzorce. IV( 1-6). a IX(l-6)

Z Z

IV (1-3) IV (4-6)

Z

(CK2)„R IX(í-3) 7

IX (4-6) _____________________Jfcdfi-. Y představuje atom chloru, bromu nebo jodu, methansulfo-nátóvý zbytek nebo trifluormethansulfonátový zbytek a n, Z a R2 mají výše uvedený význam. Přednostní meziprodukty se volí. ze souboru sloučenin obecného vzorce IV(l-6) a IX{l-6), kde R2 představuje: methylskupinu, atom fluoru, chloru, bromu, - jodu,-skupinu vzorce -OCOCH3, -OCOCF3, -0S02CH3, -OŠO~2Ph' něSo- azidošk"upiriuzbytek”obecného vzorce” ' .....................................; -S(0).n, 1 Ra, ........... kde npředstavuje celé číslo s hodnotou od 0 do.2; a Ra představuje atom vodíku nebo organickou skupinu vázanou prostřednictvím atomu uhlíku, která je zvolena ze souboru zahrnujícího substituovanou nebo |γ..* nesubstituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, J substituovanou nebo nesubstituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou arylskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heteroarylskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklylskupinu; přičemž případné substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinU, heterocyklylskupinu, aminoskupinu, amidinoskupinu, guanidinoskupinu, karboxamidoskupinu, karbamoylskupinu a kvaterní amoniovou skupinu; .......-představuj e._též_hydroxy skupinu, ..skup inu. pbecnéha------ V2orce -0Ra, -OC(0)Ra, -0C(0)0Ra, -0C(0)NRaRa nebo

NH -oc(o)-c^ kde Ra představuje nezávisle zvolený zbytek, který je definován výše nebo představuje skupinu obecného vzorce 0 o—p—och2ch2r13 0 kde r13 představuje zbytek zvolený ze souboru ,zahrnujícího zbytky vzorce

B" B" —HHj , —H(CH3)3 kde B“ představuje fyziologicky vhodný anion; R2 představuje též organický zbytek, který je vázán prostřednictvím atomu dusíku, zvolený ze souboru zahrnujícího skupinu vzorce NO, N02, N03, NC, NCO, NHCN a NRhR^, kde každý ze symbolů Rh a R^ představuje substituent nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího .Atom..vodíku;.._subs.titua.vanou„! nebo„.nesubstiíJU0vano.a„____ aminoskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,. cykloalkylalkyl-skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, arylskupinu, aralkylskupinu, -heter.ocyklyiskupinu, heterocykly.1-alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylskupinu a heteroarylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž heteroatom nebo heteroatomy jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry nebo a společně s -připojeným- atomem dusíku představují cyklickou "šTuípinu,'"kterou jě "ňišubštituovaná nebó* substituovaná" monocyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina .obsahující až do 4 heteroatomy v každém kruhu, přičemž tyto heteroatomy jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry, přičemž substituenty ve výše uvedených substituovaných alkylskupinách, aminoskupinách a heterocyklických skupinách zahrnují aminoskupinu, mono-, di-a trialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, hydroxyskupinu, oxoskupinu, karboxyskupinu, aIkoxyskupinu, chlor, fluor, brom, nitroskupinu, sulfamoylskupinu, fenylsk.upinu, benzylskupinu, acyloxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu, cykloalkoxykarbonyloxyskupinu, alkoxykarbo- . nyloxyskupinu a karboxamidoskupinu; nebo R2, jakožto organický zbytek, který je vázán prostřednictvím atomu dusíku, muže také představovat hydroxylaminoskupinu, hydrazinylskupinu, a skupinu r odvozenou od kyseliny hydroxamové obecného vzorce

-N(Rh70RJ, — H(Rh)NRhRJf o -H(CRh)0RJ .kdá,R?í.„.a-R? ~ma jí..výše...uvedený.-.význam;^ zbytky, obecného. vzorce

kde Rh a R^ mají výše uvedený význam; acylaminoskupiny obecného vzorce

Rn — C — N —

0 R kde R*1 a R^ mají výše uvedený význam; skupiny obecného „.vzorce ... . - .

\ II . II N —C —N H — a R h 0 — C—NH — /

R J kde Rh a R^ mají výše uvedený význam a- Rp představuje atom kyslíku nebo síry; skupinu obecného vzorce .kder R^v.předs.tav.u.j.ev.atom j/odíku , - subs.tituo.vanQU,.Jiabo.„^ , nesubstituovanou alkylskupinu* s 1 až 3 atomy uhlíku (v tomto popisu se hvězdičkou, která je uvedena . u definice některých skupin, označuje, že tyto skupiny mohou obsahovat substituent, který byl charakterizován výše, v souvislosti s R*1 a R-3), alkenylskupinu*. se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylskupinu* se 2 až 4 atomy, uhlíku, heterocyklylskupinu* a heteroarylskupinu*, kde heteroatom nebo heteroatomy jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry a cyklická část těchto skupin obsahuje 5 až 6 kruhových atomů; · - - . . . skupinu obecného vzorce ...............RaS (0)n i ,ΝΗ-, ... .. kde n1' a Ra maj-í výše uvedený význam; R2 může též představovat skupinu obecného vzorce 0 Rm II / kde R*1 má výše uvedený význam; Rm představuje atom vodíku nebo acylový zbytek odvozený od aminokyseliny nebo peptidu; a R^* představuje atom vodíku, benzyl-skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována halogenem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, guanidi-nylskupinou, karboxyskupinou, fenylskupinou, amino-karbonylskupinou, alkylthioskupinou, hydroxyfenyl-skupinou nebo heterocyklylskupinou; R2 představuje též organický zbytek, který je připojen prostřednictvím.atomu uhlíku,· přičemž tento organický zbytek je účelné vázán bud k sp-, sp^- nebo ,...... sp^-hybr-id-izovanému atomu uhlíku -tak, .že^organickým,..... - zbytkem, vázaným přes sp-hybridizoVaný atom uhlíku, je nitrilová skupina

-C=N kde Ra má výše uvedený význam; organickým zbytkem, vázaným přes sp2-hybridizovaný atom uhlíku, je zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího C=N-rL* -C-Ra; -C=C-Ra; -C=NOR^; >Rh L " |.|. I. .-c-n-nÍ . ;

Rh 0 RhR^ Rh | 1¾}

Rh 0 0

IT M -C-OH; -C-0Ra;

Λ k organickým zbytkem vázaným přes sp -hybridizovaný atom uhlíku je difluormethylskupina, trifluormethylskupina, pentafluorethylskupina, dimethoxymethylskupina, dichlormethýlskupina nebo skupina vzorce CHR^rJ. 74 Vůbec největší přednost se z meziproduktů obecného vzorce IV(l-6) nebo IX(l-6) dává těm sloučeninám, v nichž r2 představuje: (a) atom vodíku, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, skupinu vzorce -OCOCH3, -OCOCF3, -OSO2CH3, -0S02Ph nebo azidoskupinu; (b) zbytek obecného vzorce —S(0)niiRa, ..........- -kde n" -představuje celé. číslo..s Jiodnotou. od 0. do 2; ...... a Ra představuje atom vodíku nebo organickou skupinu vázanou" prostřednictvím'atomu uhlíku, která" je zvolena' ze souboru zahrnujícího substituovanou nebo, nesubstitůovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou fenylskupinu, přičemž případné substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyškupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, amidinoskupinu, guanidinoskupinu, karboxamidoskupinu, karbamoylskupinu a kvaterní amoniovou skupinu; (c) R2 představuje též hydroxyskupinu, skupinu obecného vzorce -0Ra nebo -0C(0)NRaRa, kde Ra představuje nezávisle zvolený zbytek, který je definován výše nebo představuje skupinu obecného vzorce 0 o——och2ch2r13 o kde, R13_. představuje zbytek zvolený .ze souboru zahrnujícího zbytky vzorce

B

B- B —NH3 , —Í{CHj)3 0 kde B“ představuje fyziologicky vhodný anion; (d) nebo R2 představuje též organický zbytek, který je vázán prostřednictvím atomu dusíku, zvolený ze souboru zahrnujícího skupinu obecného vzorce NR^R^ , 0 11 h j -H(C R " )0 R ,

-j/ K-C-HH- , Rh0-C-KH· -N R j R j, R i kde každý ze symbolu R^ a představuje substituent nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku; aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a fenylskupinu; RP představuje atom kyslíku nebo síry; každý ze symbolů R?, Rg a Rg, které jsou stejné nebo různé, je zvolen ze souboru zahrnujícího atom VQdíku, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 r atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku a substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která jako substituenty obsahuje skupiny zvolené ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinualkoxyskupinu s .1. .až 4_atomy uhlíku., azidoskupJLnu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, guanidinoskupinu, nitrilovou skupinu, karboxyskupinu, formiitiidoylskupinu a fenylskupinu, přičemž alternativně mohpu symboly Ř7 a Rg dohromady představovat skupinu obecného, vzorce - ('CH2) *2X ( ch2 } 2~~· k(*e x 'představu j"e skupinu- (CH‘2") w ( kde - - w představuje celé číslo s hodnotou od 0 do 2), atom kyslíku, atom.síry, iminoskupinu,. skupinu vzorce NRh, NOH nebo NOR*1; (e) nebo R2 představuje zbytek obecného vzorce —K-C-CH —i / V kde R*1 má výše uvedený význam,* Rm představuje atom vodíku nebo acylový zbytek odvozený od aminokyseliny nebo peptidu; a 'R** představuje atom vodíku, benzyl-skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 6 atomy<uhlíku, která je popřípadě substituována halogenem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, guanidi-nylskupinou, karboxyskupinou, fenylskupinou, amino-karbonylskupinou, alkylthioskupinou, hydroxyfenyl-skupinou nebp heterocyklylskupinou; i . (,f ),.J^2-'P£ed^tavu,j.a, též.organický zbytek,,,,,kterýže—.,,-.. -připojen prostřednictvím atomu uhlíku, přičemž tento organický zbytek je účelně vázán bud k sp-, sp.— .nebo sp—hybridizovanému atomu uhlíku tak, že organickým zbytkem, vázaným přes sp-hybridizovaný atom uhlíku, je nitrilová-skupina; organickým zbytkem, vázaným přes sp2-hybridizovaný atom uhlíku, je zbytek zvolený, ze souboru zahrnujícího 0 li — c — K.

h J

0 II /

— c—N \_y kde R*1 a mají výše uvedený význam a organickým zbytkem vázaným přes sp-hybridizovaný atom uhlíku je difluormethylskupina, trifluormethylskupina, pentafluorethylskupina, dimethoxymethylskupina, dichlormethylskupina nebo skupina vzorce CHRhŘ—

Je zřejmé, že určité produkty, které spadají do rozsahu sloučenin obecného vzorce I

λ. ,.-mohou - vznikat-, ve,, fbrmě^Optických, isomerů..nebo.vepimerních,,,.....,. směsí. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny takové optické isomery a epimerní směsi. Tak například, když je 6-substituentem ve sloučeninách obecného vzorce I l-hydroxyethylskupina, mohou být takové substituenty buď v - R- nebo-S-konf iguraci, přičemž R^konfiguraci se dává přednost. Podobné může být i konfigurace karbapenemového jádra 5R nebo 5S a 6R nebo 6S, přičemž přednostní konfigurace je 5R a 6S.

Biologická účinnost

Způsob vyhodnocování antibakteriální účinnosti in vitro ...........(viz· tabulka lj.. ......—...... .....

Minimální inhibiční koncentrace (MIC), tj. nejnižší koncentrace antibiotika, která inhibuje růst zkušebního organismu, se stanoví zřeďovací metodou na agaru, za použití •^ágáru^Mueller Hinton II, metodou doporučenou Národním’ výborem pro klinické laboratorní normy (Villanova, PA.’,. USA): Metody,, zřeďovacích zkoušek susceptibility aerobně rostoucích bakterií vůči ahtiraikrobiálním.činidlům [National Commitee for Clinical Laboratory Standarde: Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically]. Jedná'.se o schválenou normu M7-A2.

Pomocí Steersova replikátoru se na povrch agaru obsahujícího antibakteriální činidlo v sérii vždy s dvojnásobným zředěním aplikuje inokulum 107 cfu/ml až do konečné hustoty 104 cfu/skvrna. Misky se inkubují 18 hodin při 35 °C.

Organismy zkoušené na susceptibilitu vůči antibakteriálním činidlům zahrnují spektrum Gram-pozitivních a Gram-negativních bakterií, nedávné klinické izoláty a

^-zahrnuj·! jak·· mikroorganismy, sensitivmír. vůči různým·.* ««*·»« nu ·.*«.·..· β-laktamovým antibiotikům, tak mikroorganismy, které produkují specifické β-laktamasy a díky tomu jsou resistentní vůči mnohým β-laktamům.

Způsob vyhodnocování antibakteriální účinnosti in vivo

Stanovení efektivní terapeutické dávky (ED-Q) (viz tabulka 2)

Vyhodnocování antibakteriální účinnosti in vivo

Terapeutické účinky karbapenemů se stanovují proti různým modelům akutních lethálních infekcí (E. coli 311, s. aureus Smith, P. aeruginosa PA-7). Samice myši kmene. CD-I. . (Charles River Labarotories) o hmotnosti 20 ± 2 g se provokují intraperitoneální injekcí bakteriální suspenze v půdé nebo vepřovém mucinu za použití takové hustoty bakterií, aby neošetřená kontrolní zvířata uhynula za 24 až___ 48 hodin. 30 minut po Infekci se zvířatům subkutánně, * intravenosně nebo orálně podává jedno nebo více antibakteriálních činidel (karbapenemů), obsažených v 0,5 ml 0,2% vodného agaru. Pokud se používá orálního podávání, - odepře se Zvířatům 5 hodin před infekcí a 2 hodiny po infekci potrava. Při každé úrovni dávkování se ošetří 5 myší. Pro výpočet střední (mediánové) efektivní dávky (ED50) se použije spojených hodnot přežití po sedmi dnech ze tří separátních testů. *

Zkouška s proteiny vázajícími penicilín (viz tab. 3 a 4) , Vazba zkoušených sloučenin .na proteiny vázající penicilín (PBP).se provádí za použití způsobů popsaných v B. G;· Spratt, Properties of the penicillin-binding proteins of Escherichia coli K12, Eur. J. Biochem., 72: 341 až 352 (1977) a N. H. Georgopapadakou, S. A. Smith, C. M. . . v ον

Cimarusti·,- a -R— B;-?.SykesY - Binding of monolac.tams-.to— --penicillin-binding proteins of Escherichia coli and Staphylococcus aureus: Relation to antibacterial activity, Antimicrob. Agents Chemother., 23: 98 až 104 (1993). Membrány obsahující PBP se vyrobí z E. coli ATCC 25922 a S. aureus ATCC 29213. Tyto membrány se inkubují se zkoušenou sloučeninou při zvolené koncentraci a potom se uvedou do styku s 14C-benzylpenicilinem. Po elektroforéze ná poly-akrylamidovém gelu a fluorografii se pomocí densitometrie odhadnou hodnoty IC5Q.

Stabilita vůči hydrolýže působením reňální dihyáropeptidasy (DHP) (viz tabulka 5)

Sloučeniny se také zkoušejí na "stabilitu-vůči renální dihydropeptidase (DHP), vyrobené z myších a vepřových ledvin za použití butanolového extrakčního postupu, podobné jako je to popsáno v B. J. Campbell et al., β-Lactamase Activity of Purified and Partially Characterized Human Renal Dipeptidase, J. Bio. Chem., 259: 14586 až 14590 (1984) .

Stanovení se provádí spektrofotometricky při 25 °C v lOmM pufru HEPES o pH 7,2 při vlnové délce 295 nm. Za použití metallo-p-laktamasy se stanoví extinkční koeficienty karbapenemů. Rychlost hydrolýzy se stanoví za použití zásobního roztoku antibiotika o koncentraci 50 μΐ/ml a 10 až 50 μΐ DHP v objemu 1,0 ml. Na hydrolýzu se -používá, přinejmenším dvou koncentrací DHP. Rychlost hydrolýzy (vyjádřená v nrool/min) se stanoví ve vztahu k 1 μΐ DHP, přidanému k reakční směsi. Relativní rychlost hydrolýzy se vypočítá tak, že se rychlost hydrolýzy imipenemu položí rovná 100 a karbapenemy se normalizují na imipenem. . ·, · Výsledky zkoušení -·«;-· Nárokované-sloučeniny vykazují účinnost proti širokému spektru Gram-pozitivních a Gram-negativních bakterií, včetně bakterií, které produkují specifické β-laktamasy. Silná-účinnost, která je srovnatelná s účinností pozorovanou u imipenemu, biapenemu a meropenemu, byla zaznamenána u sloučenin z příkladů 18, 21^46, 47 , 48, 49, 52, 54A, 64, 65, 79, 114, 120, 129, 162, 192 a 193 proti kmenům E. coli, Klebsiella, Enterobacter a většině jiných Gram-negativních bakterií. Sloučeniny z příkladů 46, 47, 48, 49, 52, 54A, 64, 65, 114, 120, 129, 136, 161, 162, 174, 192 a 193 jsou také účinné proti Pseudomonas aeruginosa, ale ve vyšších koncentracích než imipenem, biapenem a meropenem. Žádný z.těchto karbapenemů není účinný proti zkušebnímu . izolátu Xanthomonas maltophilia. Všechny tyto sloučeniny vykazují silnou účinnost proti methicilin-sensitivním izolátům Staphylococcus aureus a izolátům Enterococcus faecalis při srovnatelné koncentraci jako referenční karbapenemy. Žádný z karbapenemů nevykazuje dobrou účinnost proti methicilin-resistentnímu kmeni. S. aureus (MRSA) nebo izolátům Enterococcus faecium. Sloučeniny z příkladů 36, 47, 48, 49, 64, 65, 129, 136 a 161 představují vždy směs dvou diastereoisomerů. Sloučeniny z příkladů 114, 120 a 162 jsou opticky čisté sloučeniny, které mají proti všem těmto organismům podobnou účinnost jako odpovídající směsi diastereoisomerů.

Sloučeniny z příkladů 51A, 52 a 54A jsou acylovými deriváty aminokyselin z příkladu 46. Tyto sloučeniny také vykazují silnou účinnost jak proti Gram-negativním, tak proti Gram-pozitivním bakteriím, jejich účinnost je však nicméně nižší než účinnost sloučeniny podle příkladu 46, zejména proti Pseudomonas aeruginosa. Sloučeniny z příkladů 51B a 54B představují diaminokyselinové analogy, které jsou -"méně^úěmné^proti -zkušebním^ organismům? νβττετοvrtáni* s·-:-monoaminokyselínovými analogy. . Sloučenina z příkladu 59, která obsahuje methylsku-pinu místo aminometh-ylskupiny ve sloučenině podle příkladu 46, je sice'účinná proti různým organismům/ ale nevykazuje žádnou.účinnost proti Pseudomonas aeruginosa' a vykazuje sníženou účinnost proti Gram-negativním a Gram-^pozitivním bakteriím oproti sloučenině z příkladu 46. *

Sloučenina z příkladu 174, která představuje tetrahydrothioferiový analogje o něco méně účinná než odpovídající tetrahydrofuranový analog z příkladu 46. ... __ *

Sloučenina, z příkladu 186, která představuje isobutylkarbonátové proléčivo, vzhledem k léčivu podle příkladu 46, vykazuje sama o sobě velmi nízkou účinnost.

Když se však 1 hodinu inkubuje za přítomnosti myšího séra, její antibakteriální účinnost se zčásti vrátí na účinnost sloučeniny podle příkladu 46. Podobný jev je pozorován u sloučeniny z příkladu 195, když se isobutylkarbonátové proléčivo odpovídající léčivu z příkladu 64, inkubuje za přítomnosti myšího séra.

Sloučenina z příkladu 160 vykazuje účinnost proti širokému spektru zkušebních organismů, ale je méně účinná než sloučenina z příkladu 46. Sloučeniny z příkladů 79 a 18, obsahující cis-konfiguraci a sloučenina z příkladu 21 obsahující trans-konfiguraci mají podobně vysokou účinnost proti převážné většině zkušebních izolátů: Tyto sloučeniny jsou všechny méně účinné proti Pseudomonas aeruginosa než sloučenina z příkladu 64.

Sloučeniny z příkladů 26, 42, 69, 34 a 38 jsou méně účinné proti Gram-negativním bakteriím, ale mají podobnou ; účinnost~jakofvreferenční karbapenemy-proteir Gram-porit-ivnlm bakteriím.

Sloučeniny z příkladů 144, 148A a 148B jsou účinné proti-Gram-pozitivním bakteriím a většině Gram-negativních bakterií, s výjimkou P. aeruginosa a X. maltophilia. . ·. Sloučenina z příkladu 144 je méně účinná než sloučenina z příkladu 148A a 148B proti zkušebním Gram-negativním bakteriím ale vykazuje srovnatelnou účinnost proti Gram-pozitivním bakteriím.

Sloučenina z příkladu 87, což je triazinový. thioanalog, je o něco méně účinná než sloučenina podle příkladu 46. a. vykazuje zejména špatnou účinnost proti p._ . aeruginosa.

Srovnatelné účinnosti proti Gram-negativním a Gram-pozitivním bakteriím se dosahuje s opticky čistými polohovými isomery, popsanými v příkladu 192 (1,2-polohový isomer) a příkladu 120 (1,3rpolohový isomer). Nahrazení aminové skupiny sloučeniny z příkladu 192 formamidinovou skupinou .(sloučenina z příkladu 193),má za-následek mírný pokles účinnosti proti některým organismům.

Sloučeniny z příkladů 46, 114, 120 a 162 mají podobný vazebný profil k esenciálním proteinům vázajícím penicilín (PBP) E. coli a S. aureus (viz tabulka 3 a 4). Hlavním cílem těchto sloučenin je FBP 2 z E. coli, jak bylo zjištěno za použití referenčních karbapenemů. U všech těchto karbapenemů byla také pozorována těsná, vazba k PBP 4. US. aureus bylo pozorováno, že PBP 1 je. hlavním cílem pro sloučeninu z příkladu 46, 114, 120, 162 a meropenem.

Imipenem a biapenem se těsné vážou také k ostatním PBP. Všechny tyto sloučeniny však vykazují u tohoto kmene velmi nízkou hodnotu MIC. 84 . Sloučeniny, -z příkladů 46 a 64 vykazujíc zvýšenou ·.-· -stabilitu vůči savčí dehydropeptidase než imipenem a· metropenem (viz tabulka 5).

Silnou antibakteriálnrúčinnost in vitro sloučenin podle příkladů 46, 64 a 192 potvrzují též zkoušky účinnosti in vivo proti akutní lethální infekci pomocí- S. aureus Smith a E. coli 3li u myší, při podávání subkutáhní cestou (viz tabulka 2). Tyto sloučeniny vykazují dobrou účinnost ve srovnání s referenčními karbapenemy, tj. meropenemem, biapenemem a imipenem. Tyto sloučeniny také demonstrují -dobrou-Orální_ účinnost, jak proti organismu S. aureus Smith, tak proti organismu E. coli 311. L-aminokyselínové deriváty ^šToučěňiny-z “pfíklaau-l'9‘27“které--jsourrí liis trovány--v- ------------- příkladech 261, 391, 265, 266, 257, 344 a 345, vykazují podstatně zlepšenou orální účinnost na základě zjištěných hodnot ED50 a srovnávacích poměrů SOD/SSC, kde SOD představuje jedinou orální dávku a SSC představuje jedinou subkutánní dávku. Zlepšenou orální aktivitu prokazují., zejména výsledky dosažené se sloučeninami podle příkladů 261, 344 a 345. 85 mm tP 6a ΓΪ rt Π o c EL £© o Q r ± 2® 00 00 o oo J- Os OOWMw ZZ g g g 00 LO E; = = 55&S-S V2 «Λ <Λ ctí cno μ h íooo<<<: ^ r^r m m 1^^00 00 00 J*. tO ►— —· oo t-n g

Ui $λ > !» w x s c £ !5 S n c c o ín P ΐθ"ίθ m ~ O *3- Ό K>

U> £. _ sJUi-J tO — T OJ UJ “ —' y . oo oo X © © © y 3p o b b O G G O £-2332 ‘ OO 00 TO 05 3 © (Λ ‘ z®2<S m m m » S£2Dw^ Π“Ξ'0λ' 00 — 5^ VJ ~

N> N> OJ _ V-n Oo 00 w

B 2 trt Z, · 2 3 3 w g S -.2« ♦M* *» BJ **·* rZ 5 ΟΕΓ5. C «Λ -"s ~p< zQm oc = ť» M WU OO π 3 ' Ε» 2 < 0Λ -¾ n> rt g 8 | n z: rt -—- 3 < — m <V5 m o oo ολ l>) Uv

nmm;*;*; b. 2. Ež o © “ m f? * -I o " * => —i o oo λ 5 «2 g « X 3 C (5 3 ii í

m m m m m b h h n h O O o o O mm o o o o tn '—' r· _ . w Λ- < μ < m = c S m oo 3 m m to _o wZ^ Os 3 — CO 00 co oe to ? ^ oj oj t- m m k> 5 Si§5~ — m m CjOO o to Í/J ^ — Λ. -fc.—-' — to < 0Λ m o lo ^ v to o>- to o H sQ OJ · J ρ ω 3 c w co 5C I On 00 V V v V v v v V V V V v v A II V © ©' 1-^ w* MM MM MM M MM M— MM |_M M« MM .MM fcM» G to to řO Os to to KJ to to to to to — to tJ to to to Os to to to Ml _0ep_00p_00_.fe._t0p O OOOCfe oo K) tJ CO 00 00 tO 00 0> 00 OC CC.CC 00 ji 00 00 c co W "WtO* 55

Sggí .i^ggggggggggggg: g.

A II

ΑΛΛΑ II II II II

Λ II Λ Λ II I!

Λ Α Λ Λ Λ Λ Λ II II II II II II II r-j Os fsj *— .— — — _»_©p ©_— ©_©_©_©p_D0_O\_©_©_—ρ_©_>-_©_©_© _©_tO JO _ΙΟ_© ©_©ρ ©_© © BV"©"©'© ο © 'ο”©7~© "Ln ~©“©'to Το 'ο ο '©“©'©'o"© "θ’©"©*© "ο OOwoosCs^oiO'CwC'j'ico'5uiwo\o\č5SoSošosi>osa'

tO © ft o re 3

ΑΛΛΑ II II II II

Λ II

Λ II

ΑΛΑΛΑ II II II II II

Λ Λ Λ Α Λ Λ Λ II II II II II II II ίο _©_©_©ρ_© _0000pp_©_©_©_© pp pp_© j© © © © pp _© _©j© © ©'©”©”©"©~©'©~©"kj'©~© Ιο'ο'οη'οη "θ_0Λ Os”© *©"©“© *©"— '©'© '©"© O © © O Os O Os Os 1 © tO . O. On iW^COCOO®>ffsOsOs5w^^a,!> © © Os Os © r; ?: 3 o 3 rf p 0 i—' 3 Ps H &ls r+ X' Oj

Antibakteriálni účinnost, MIC

A A II II

ΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛ II II II II II II II II II II II II II II II II tJ Os to _ocpp o oop © ©p © oop o © © © o © © ©*·—'*©*"—'^"o“©\n"o,o‘Ln'b-"to“©~©‘b"o © o © © © © © © O © ©©©lOOlOKJOsOsOOOOhJOftOsOsOsOsOsOsOsOsOsOsOsOsOsOs ; C © © ©_©pp Cppppppp © © , Os Os

2 G “i O © O 2 G

Λ A II II

A II Λ A II il

Λ A Λ Λ Λ A II II II II II II to to OJ to to to to to oo j^J^opJJo pppp _-f©cc co ca oo^oo o "o cb'to'2^-_VoooonV©©©onoorttoosos©©©©©©© p p_— pppppppppppo~to*M-©*o'on~to'©*"©~*—-Ο~©~θ~θ'©'θ OnUn©Os©OnOsOstOpsOsOsOsOsOs

Λ A II II

A II

ΛΛΛΛΛΛΛΛΛ II II II II II II II II II

to to to to to Os Os 00^.00©OsOO©OJX00 00 C0Ji.is.©8‘8 8 K'8K 5 S S 8 8'8'8S 8 K pp-pppppppppppo Λ Λ Λ A V V V v

to to ss 00 to s Ps O* X* P N V P< Ps ?r I-1 p Ct. c to Os 86 :- i* Ýs f. mm 8 R. č& 3 £Dg2 03 oS- w OO o o® — Os onzz C/3 C/S <3 m m C/5 L/5 Cj s (Ji — JkV. cAíoí/aníň^f^yvyy w p h ' w o w e e

ř? <ϊ fp CCS Crt Gn Crt <<< mm m C/S t/S L0 K> ·— *— οοοι n UAÍ »J Lň "J ε»3ΚΚΠ « 3 £2.2 2 2 2 C C O nOOOaOBUQ T3ío ©^ t3?“W UOw O K) s, K>.—Tř ω ιο © —C .]3Ϊ. co as /—» ΛΛ Λ z®S<S' tu r? m m oo 2-^-0¾ L00™K” I 00 — 73 -

tO 00 — . --J < o [O u> V3

Ui -o co u » = 33 » o o 2.g<3 nsr Ξ. i'?; ^ z.Q.rn t»Xw «Ou =r= "X < m V) 3 p £ 8" rt R ft 3 (Λ ?& I nli X' c/i oc' oc 0» oc

Ol jw 00 00 so— &5š^ «012i” 8 Ilist =·<;=γπ .3_.mj£ «. o w j> 3 _oo oo aU«C» C9^

mmm h b o O O O m m b b o o »22 C rn m Í2DD ^ m rn £5»" w-op (Λ (Λ ϋ.'— UJ OJ OS O to 5 00 m m b b o_ O < ^ mg 00 θ'- to to O t-i OJ 3- H- tn 3 £ 5 V Λ

Λ Λ Λ VVVVV to _oe ito— — to to to to to 1— _.; ^??QaC30 0aoe®»»oe»totoaoeJitojk^JiAjiA jo to ¥8¥ÉY8W8¥gl¥g¥8Ws¥8¥8¥88B8S3g Λ Λ Λ

Ot u to to to to to — — Λ . ^ tCtOO-OOO1 jíl 00 OO 00.00JW OCJO to ©s_Os_00_~ _00_00_*._Λ·_1ι. A^CjtO^Ji :¾¾¾°"a 88 8 8 8 8*8 8 8 8 8 BB 8 8 8 8 8 8 88 SB 8¾ Λ Λ Λ Λ to Os to to to to to — — UJ L0 —OJ — — — ooujiOíiOOOOoo»» oooo coaíiiiatotJtjooaitJaaaMOJiM888888 8888g8888SS'3SgSgss88'Sg888g

Λ II

Λ Λ Λ II II II

ΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛ II II II II II II II II II II II II lo__ Ji jí.·; to D>s r+ X a N r3 i-í< μ- rs i — ě\7 a "

Oj S iTabulka 1" (pokračováni) to Os _cc to Ji_©_00 ©_ )-obbopoo"Q waaaooooo ©OO — 00 00 4i.ii.Ji.POCP OOJDOOOO^OCSJSCiO ‘„vvvvvv^vVoV-obbbsob obo p o o ©OsLfttOOsOsOs^iOvÓsOsOšffsOsOsOsOs' s. Os

Λ II

Λ Λ I! II

Λ II Λ Λ Λ Λ Λ.Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ ιι ιι ιι ιι ιι ιι ιι ιι ti tr ιι ιι ιι ΙΟ

Os 00 to Jl· ο 00 to — t ©_©_Ρ OJ0_00_Os_C0J0_c»_©_©_O_OJ3jDip_O_p_p_O_O<p_OíO_O_O Γ— ~ο"θ'©”0-p-Q*"p"ρ 'οι'ο'ί/ι'ρ'©"ο"©""ο"©ο ο’ο ο ο”ο ο řOtOOsOsOOOOOOOOsOtOOsOsOsOsOsOsOsOsOsOs^sOsOs Ό

Λ II

Λ Λ II II

V

Λ II

Λ Λ Λ II 11 II

Λ Λ II II

Λ Λ II II

Λ Λ II II

to Os to — j»Ji_Ji_©_po ©_©__©_©_to_00_s\_0C_Ji.<00j©_©_©>O_O_O_©_O_O_O_P_O_O<OiO_p_O S8888M^BB88S88SK8Stoto88BtotoBB88to8B

Λ Λ II II

Λ II

ΛΛΛΛΛΛΛΛΛ II II II II II II II 11. II

Λ Λ II II to Os — to OJ — J3p.Jp* _Ji_p _0_0 © © to 00 jo oo.oo j*jDJDC_0_©_©-©_©_©_0.p_0_0_© _©_©_© ^bb^Sw^-bobVoobobo'/M%Vo’oVoVobQ'*-cb ©©OtO©(o»tOOsOs©©©©0©©OsOLAtOOsOsOsOsOsOsOsOsOstOOsO\ ji 00

Ji so 87 ΠΟΙΛ X-ggg «ςςη 3» oQ r* *· 2 » 02 00 00 o mmi u ft o eS. <£ m m ^ co co ^Š25 to oc co Ό co to w oc O w c c ΓΪ Γΐ c c (« m t«*4 t—i < < m m í/3 CO (Ol p X). O (Ol Ό

rt.n c _ (Λ (A

= O (O to (Ol O o to to ρω u> >X*O*r*Ot3838888 r-£3 3.S 3 [09 00 00 W ®z®2?S ssgo«a »0Cr- A>U oc -O 1 O o l 1 "-Ϊ řív to to co V* W ” w Ό Ί3 CO «Γ • £1 ^ IA Zrn *c 3 3 tu o O 3 =(5 ^ Z H Π» E: C *» p zQm » = « ooDu 02u wn3 k> e (Ol — < — m <;co m o wt2 COP· oc cc to ηρΐΡΠρςχ &o« ο·ό < o ϊ x 3 n .¾ O *JÍ 2i 0¾ 8 i 2 o Cis^n- n.-c5 m = < p mto 3 m p w ^ O CO ™ Qv o\ 2 — 00 00 CO C-(A 00 00 S3£-w mtn o o o o m m m m m

o η n O O O n o o- o

®2 c ΓΠ £ σ ^ m 25 wO !cCO S' CO CO (Ol p ΓΠ to Op 73 O co Xt — Ní.'· < c* rn ° co l£5' to to to o ti jo Q1. 3 H- cn 3 C (ň (Ol

V V V V Λ Λ Λ Λ to to to — to to to to to οο oc αο to οο —J— jpjpp^Dowjoo^oepo^—jpjpjpjOjpp^—jp_p jp_pjp jPjpO.O δ"ρ "p "p^oTp 'o "(Ol ”p-p ~p "p~p~p ~p ~p”oi "cn~p "o "on "p '(O ~p Ca 'to 'o 0*0 o ^ÍOOoOOSWOOOOOOiJOOOOOÍCdOOUtJOiSOiOi v v v v v v v v v to to to co to to to to to to to — — —- co — oeoocetoooooocJitoceococ oo_oo_dcj> —pí cnjo_— do o>jx to_ocjtw x>._— jo_—p;gg ggS?gg^g§§§3g§2£§£2£££0g§2x0§S;£ Λ Λ ΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛ to σ\ — to co co co co _oej&._AkO_oi_ojpjo_o_to_oo_to tojo to_pojp_p_pjp_p_p_p_p_p_p o o_o_p.p S5V5'wVw*-Vo"obVo"c>bbbb*ob OOoCnOiCitOWOOiOiOOiOiffipiffiOiOiS' gPO — P tO — PO: ĎĎlOÍUtODS' Λ Λ Λ Λ ΛΛΛΛΛΛΛΛ to os — tococo — — ».w^oj>_^j=opio»jo_toj>oicp_p_ppppppppppppop íVo"“ViO"*0 0 5 55"5"55"wVw‘io"tobb--bb"obbbob ĎĎOtOOUitOaOiODĎOOOCtiíi^UiWQiOitOMřiTiCtOi&iOOiOi v v v v v ΛΑΛΑ

to — to Οι — to to to to to _OC_OJOO_— Λ, — o pjp^Oijx.oojxsjMpo.—_p_—_— _Xi_P.— JP.OJI>JP_P_OJP_OJO 8*Ca"tobo”p"o"p~P’p'p'o"p"b"p"oV~~' ~ '' OLňCtlOOOOOOSílOOĎSiC to — toto — oooo Cti tO Cti CA (O Os Οι Οι Ol

V Λ V . Λ Λ A II 11 II II to to — — to to to to to .00 00 00 o Ol — p O O σι οο οο οο οο,οο — P O to X*. O O C O P 0;_0 POP P.P S8 8K8S Ía to .8 "S 8 8 S 8 8 8 p to c σ ca č SptOCAUiCAtOCACtltOOO — — JOUDOOCřlOOUOlOilOtO Λ Λ A Λ V A A Λ Λ Λ Λ A A A A A A A A 11 II II II li II II II II II 11 11 11 II II II II II to Ol (O — oojo^p^o o O O to 00 Ol to jo oep oppppopoppp o o o o o — “ ^Vo-bbVoVoVooloVwwbobbbbbbbbbbb OtOOiOiOiOOOOOOCňCřiOCtlOiOiOiOiOiOiOiOiOiOOiOiOi

Oi

Ca > (Ol CA to Látka z příkladu 0< 0 < CA CX x^ p >

Cti Xi. a

Ca Ό

Oi Xc 88 m m ΐύrere 1'

tnnOtncriX^rn 3 5 ‘ ~ " " gg 3 y q C TO ^ K) O TO x Ό “C3 "0T5 ‘3 %%'nke.a a 2 .2 Q 00 OO 00 00 a ca ? iz SL£ E 3 3 0» o O §·*£ of! C O) ZQm «SCrt oo 05 ω 02w rnnmmrnm o re o o o o O O O O O o. ZZgg C/3Cň= ξ ppre 3 C<c c CJ o PCH re rt c - - m to oo > £ 2 3 F7 co 3 13 2 ®· 02 OO 00 © 00 JL O) μ . (Λ (Λtiuncc oow < < — ~7rraíiíww ^ OO L/\ U> U *J Ol CJ fc) c c -i *3 re re c o (/) (Λ -N <t£ m"- í/5 Ní CU V® 5* tO-&> £2 w-jo- 00 00 l Ní 3 T^OO to Ui £Λ ©Ww 2 — to <-o

Lft OC IU\ 3 re ·* 3. 5 Crt < C; m -<-«> m v© CA l/> UÍ Uv 0 t> 1 w > ©. íl k O -b g < o 3 * 2 ° re .» c *< 2 llllís ΙΛ

Λ II ΑΛΑ II II li

Λ II O ti 1Λ tu 3 H* tfl 3 c tn. 2y WU- M -Lnp<tí\ o C/5 *^' ^ Ní VĎ w

c»S«č-t{JbDs;·' -•-s<J -- n: m rnS <řv — r-< - ra?<~m'£!CA-3 - fivi ^ .r M O ζ/ϊ “ LJ oo ο© Φ 0C a La oo 00 w m i. w1 w *™ O J-

ΑΛΑ II IJ II /0 53 OO ca ia — λ Λ.'-' to

Λ Λ Λ Λ 11 II II II

Λ Λ II II

ΑΛΛΑ

V V V V Οί Ο) θ' θ' U> UÍ — οί £. .ři : A Νϊ Νί Ο Ο Νί -©\- (-Λ to Ní — NÍNlNÍNttOOsWUí^tOCN _ MWWOMOOOOOv 00 OO 00 00 00 J*. Ní JO 00 JO jtfc JO JO _Λ. JO O) J "t—-"" ~~·- 0\ ^ CN o\ ΐ B 3 B 8 E S S B B B B B B E S B 3E 3

v v

A Λ II II

Λ II

ΛΛΛΛΛΛΑΛΑΛΛΛ II. II II II II 1| II 11 II II. II II θ' rr ?r 3 ϋ

3s tO MOiOO)® tO oo £» i*, ii. i CCOCS^COCCOSCCC ~© — "to o s o o o o © "o o o o o CNtOL/iC^O-CNCN^CNCNCNCN^OvO^ Ό © T3 ίΊ< COtOSW-OOOOOOOCO OOťiQUiM^^ODOOuOO' v V Λ V V V V V Ní. Ní u> — to Ní to Ní to ΑΛΛΑ

3 Oj C oo Ό

Tabulka 1 (pokračování)

A II

Λ Λ A II II II

A II

ΛΛΛΛΛΛΛΛ II II II II II II II II

Λ A II II /v Λ Λ II II 11

A II

Λ Λ A II II II

A II

ΛΛΛΛΛΛΛΛΛ ΛΛΛ II II II II II II II II II II II II

Ní oo s Ní Uí

Ní O

A A /. A /. II II II I.

V

A II

Λ A A A A »i A A A /, Λ A II II II II II II II II II II II II

II Ní ©\ (jy -P^ J^· „f*· _p .o _© _0 _P JO 00Ní00D0 0\©O·—©ooooccoooooo© 1 g δ g © o o‘o o© ©"©©>o o pTo © e o o*p o © © © o © © o CAS&iONOvOOOOOOP^CAOtOiCNCNi^avCNCNCNCNCNOCACNO' to © 89 rnmnoca ΕΡ ÉT ? ? ε η ο ^ w c η η ΌΟ η 3 Μ w γπ-ο 3QÍf-< D ΙΛ —.w ο2Α^μ ςΛςΛίΛεΛ>χ·υτ·ϋ·ρg g g g ‘s 3 k k k k .3 3 3.3:řr£2 2.2 2 č C C C O o 09 09 0"Q 00 tň trt CA 6Λ · p · · * ^ 1^» _ O ^ ^ ^ <<Kg®Z®S<g cr>rastli||gmg co c/j r-> “ 2 00 P° SO 00 ^άν CO CO _ — i—'—;o !£ S oo ui Íj “ ^w to ntEu 3-SK f.cog tO CO ΕΛ

*TJ C/3 ^ Í£-ř g i i |8| Π W I; Cj2 ÍÍ Ζλ < zQrn Wiw oo CS co Ó2W «ΛΠ 3 '=? p a rs § 8 I 8~ 5 < cm <w m o CO ΙΛ UJ u-

p rn tn x ρς m tn rn b. b S.oŤJ G <‘o S “ = ° rt Ϊ O lil? (Λ < 0' — Ifl; < co 3 m — o co _ *m OT3 X 3 >< O ~ C 3 tJ o n r> o o co c -_- . co O *r* < = ov= - W^C* to c — č: ^rn'* -c/>r ^-OíW 00 00 O 00 OO w oc po I «.Λ 00 to 'yz — 22 m m DO rn El· 3 5 oo co co ~ Xk A" WW“tO Cň (O tO to C'— < to. ’m« cor to O H 0) D . H-cn 3 C n

Λ II

Λ II

Λ Λ 11 II

Λ II to to

_00p0_30_O_0C opppft* QJ IO Crt tO <^j *55ui5OWt0 9.OO

ρκ oo os_— „O — ©_p_pjO © © O ©p:_0 o© O o oo *o"o~p p "to "to "o — —"to”—'—“o O "to O '— OOOOO.OOlWlOONJUtOtOtOO.J.OlpvlO co c>

Λ II

Λ Λ II II to — co to to to to to 0CXkOO0sOOOOtO00 00 00 00Ce«5tOXkXi.C0 — ttotototototoco - to 8S'?K§"^K"?RBSSBBB88BBSB?S88*S'B’?V'??5

Λ Λ II II

Λ U Λ Λ II Ιί

Λ Λ Λ II II ' II tOfOLO tO tO to to Q\ 2C JX_0C_O_t o _©J©_©_©_Xk_pcpo co_cc_Xk_p_Oj~ 3^-p O - ope ©_©oj©_©_© ooo'o'o'o‘o"oct.o'ottt'3 ob-; OiloSiO.JOBOĎOOJ.OOOO.O.í SSKi iu ——toto —OOO i3tOtOWUitOOO.!>

A Λ II II Λ Λ Λ Λ to to co to to IO to o po^_DOjOjojSj©j©j©£>6 oooo_peeo_.^jO_©j©_©_p~*_© —_p_© © O O O O O 0.0'oVi'—'tolo-—'ο'ο'ο’ο OOUO>WP>P'ĎOOOÍOOO\ODOWOOtO(dOiUtOiJvCMř^

V V to co to cr, co to to os es to _cojO_oojOjfe_tojOj— _0_tO_po oo AjUpoJojo ro_— 10000-0 OOO 0 0-00 © © ©“© p"p OOWOobb p "© *© ~C/i “o 'o O- "cx ~<-Λ ~© "as "c*"cti "Ln 'to "Ls ”tO "toοοοοοδοδοδδδοοοοοδοοιοοοοοοοουιΟίΛΐΛ v V v A. II to to CO to o. — — co ,0cj*_3OJ3 JO_~j©j©j© jxpxpfk^Os_Os_tO_tO _©j© _©_©_© O O O O O O JOp'p p'<s?'ρ'ρΐί"'ρ'ρ'ρ'ρ'bt'to~to‘toV,~to OOoooíototo5555o5otooco5tooioiwucnutootocn

A II

Λ Λ A II II II

ΛΛΛΛΛΛΛΛΛΑΑΛ II II II II II II II II II II II II ““ L Cx dJ. rr 0" £u řr ř5 Ol O Ji Π< i OO > 'U ·. v- f—· - 0 a’ c- Z , a

Xk oo a

Os O

Os Λ w < as 888885^8 to _ Q\ toco — P°J^J^jO_pojOjO_OjOjO_oo to co_cc_0_0_0j0j0_0j0p:_0 OJOOJOJD o o c o p p o o o-VaoVo^oVoowVw^-obV^oVpVcoVo ff.OOOOOOUOíOlOtOffip.O.ffiO.Sů.řOtOíOvO.

Os to 90 TJ ι-ί Π) Ι-*· 3 Κ* r- ** Η Ο 0' 3 Ο Ό Ο α ο σ 3

m m ΕΡ2Γ R R ΞΕ.-¾oQ ΓΤ'·ώ« 2® Π-2-OO 00 O oo — CA v-' O

zz CA CA mm CA CA -O ^ CA — Ji'-'

tl » U CSC 3 5 5 O ft Λ c c e ISI IS> v. <<<m m m CA CA CA to--' oo-caO U) Ji. ® vl CA >J

CA CA > » w h C C ,— ft- Π1 o c e o [Λ tn · •'“''"O tOtO® CA o O tO oo OO tb

Λ Λ II II X *0 TJ "0 m3 n k k s e.a a 2 2 Stra w on oo ;2Í?

tO . CmS'Sá 2-¾¾¾ .0.>o.a-ww 00 — 2 CA T*^Oo tO U> CA

T3 CA 51u sir c 3 3 Eo®I: o *2 nff i: C” O x*< .ZQm oě “ 4/5doD9u ^2W

Ca 00' 00 CA 00. «nn"wm?;^n 3 ’ ‘

sgni Π) *~i 3 Ξ 2W <CA m'^ CA ca Co Uv O Os tO

c.2.E o-o £ < o 5 * 3 2. 3-8.2 - S * i βΈ R i “ (A

l> o C OTM < s-ag m = < = m « cA_3.m S .co τ „O CA * Os co Os 3 00 00 -Ό 00 » I* 00 OO'-' o .— S ' WW X — m m m m m m b o ó o o o o o o o o o S^uu-w a CA CD < CA rnmMOmC η π — s-' iA to SSoo fTí Uiw m to o-o CA CA — Ji A.'-'

CA O' (O

KJ O n iQ O 3 H- U) 3 £ tn v "O'1" & H- 3 -t<-· N tn h< Hs (Ι Ο 3 3 O co r+ H- tn (Ds H tu to O — ppppp®pppp.ce j^pppji—pppppppppppppppp SD2MC tO - DO OOtní UtJÍO-

V V V V V V

N> ' CA

CÁ tO — — tOCAtOtO — — toto — — ©CAlOtOCAOCACAtOtOCACAtOtO

tO Os to to to to to tO tO to tO CO tO to θ' CO CO θ' to θ' Os Os CO U> CO LO 00 £- 00 to 00 -Ci .Ci.tO a 00 00 00 00 00 00 OO to OO 00 £>- to to Ji OO Ji Ji Ji. tO tO Ji-tOtO388“83883¥S88'8¥883S338838S88“8“SS3S tocoto LO to U U W jxpppp^—pp_ooj»p_tojo_tojopp_toppp ©_— O C33 O ©p SSí

žs£a ίο S S

Ut O I OOUOQU - — CAQOtOtOtOtOCA — tO OOOOOOtOWOOiwWWCňOtJU Λ Λ Λ < > ΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛ n II 11 II 11 II II II ΊΙ II II II II II 11 O o to — pp Jip jopp -—. .toppwpppppp o ppp O opppppo oVob' o O O Os b"-’35 O to Os ~o' σ\ 'o obobQVoVu- OOOOOOO.íJsOOto "cVo"DooVobbb OOOOsOsOsCAOsOsOsO' Λ Λ V Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ ΛΛ II II II . ΙΕ II II II II Ιί II II II — — to to to CO — — jxp_oopppp .O.oopojsi^W.^pj-j-p Ο C cpοοοοοοο o o o to Q to o O CA Os O CA gggggggoggg bb-b*pbbb'“bb OObJOOOOOtJOO v v. v v v v v v vvv v to ct. NJ to IOtOtOtOtOtOtOrOtOtOtOCAt>tOtOtOtOtOtOOs oo PPPj—JJOp JiOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOjiJiOOOSOOOOOOOejitOJiJi S 8 8 8 δ S8¾¾1gS g*s 8 8 8 8 8"s 8 8 s'SS*’’"'w" _ wiosířOKJhJ ·— OOKi0C000000 0C^^-00J^K)O“88 SKc 8 8 8 888888“8 8~š' 3 8 8 o

JsJe—pppj-pp i Ca Ca ca”qxa"Ia iQOOOOO Ό Ji 00 o

Cart ?r !U tu cr c t—1 ?r 3 00: Os co to

co OJ

VO co CA + Ό n< 'O 0 ?T H 3 0< Ό < ÍUs 91

In vivo účinnost karbapenemů na myších při orálním a subkutánním podávání

- 92 V rt X ui a W W P # HS co 0 O ov ‘ \ v 0 P P tr Π v H ΙΑ O Λ Λ A H O O O P O O X • ' * • ♦ t H O P 00 η H .¾ řl \ ” o zo * W3 . A Sft vl >-! 0 P 3 P\ v P ’ H —|A o- - HA A CD>- O o o o o o Hrt « • • · « O O u p P UJED — -&Γ --- o z • RJ (JI se (JI • v P IA, í tP» - -V- i? /Vo o O O PV' vlš1 v • * ' v O o o\ o cn (JI A « v P ΙΛ o v P O o o W O P P « • o o o a* . 0\ (0 (JI (+ 'y-1 r\ Eu v N P 1Λ o v PO O o o (OOP N>3< L· t • OK o o o X C\ (Ů (JI P Q) a c v P. ΙΛ o v P O o o W O P # • » to o o o Ol 03 U) ?

< íi Eu N σ ;· EU i· 3 0 r+ CD P· • mi' 1 >3 3 í n< 1 & P- _ 3, — ------- - .....------- — - -- ij tr~ P < J, i P- £U* c N< N 3” EU" ...-----------------jí CD* l_J. P í P*' - : 3* n EU 1; 0 P* & 3 iX ; 3 , 0 Ό c r+ CD *< 3 P Ρ H Ω ^ \řv»> . ' ' o P- xl ui P EU V o P- 3 N Ui M N • 3 P 0 0 P P- ’ > H3 o o t-o Ui U3 i tp w 93 4· V' α>τα ’-ϋ 3 (I)cr Ό π;< Η- π- Φ< Ο y γι ο Ν ??οc ΙΛ< X φνοyαο Γ+ (ΐ U2 Ο< Βλ 3 S^UMH 0 H co O v Λ H z O Z O O O H » «ι «* 0 O 0*-· o o PS σι ui h z PS Z Λ 0 3 Krt· pj rt 530 O O O O OH - sg*· * 03 O o w H O PJHs σι ui » z látka EM Λ 0 H > o o o o 0 - z- - - .PS ó o o o o z Ol W (J H w } z A ' O O H O O Ol ,o w w yi o - .. Ol Ol 03 U Λ o o o o o H H o -J eo cn o Oi 09 O Ui ω 1-1 u C)' ι» ft 7T P Λ A Η N O Η O O O M 4* «· 4 <· OO O Ol u o Ol U1 U1 Ol H ** H (V Λ A A £P 3 H o o o o o Ol K> OOU1UIO OlHUlOH ·,

< Ρ Ν θ'ρ X Η3 3 Ο Γ+φΗ- "0 3 3< C- Η- 3 θ' Η < Η· Ρ' Ν< Ν 3 Ρ Os '—ι. t-3 r*v y o p O Hs Qi 3 cr 3 o Ό d rt O >< 3 H H· ho n m* U1 Η P O H- . 3 .—. N H iQ B N 3 H O — o H H-> i-3· Oo fsj ID M i—1 . LJ 94

Tabulka 5

Hydrolýza karbapenemů dehydropeptidasami

Antibiotikum

Relativní rychlost hydrolýzy z vepře 150mg/mll z myši

Imipenem 100 100

Meropenem 320+5 28+6

Biapenem - -- ----------- —<i~~------ ..................<i~ -

Example 46 107 ig

Example 64 30 '.10

Když se sloučenin podle vynálezu používá jako antibakteriálních činidel, mohou se kombinovat s jedním nebo více farmaceuticky vhodnými nosiči, například rozpouštědly, ředidly apod. a mohou se podávat orálně v takových formách, jako jsou tablety, kapsle, dispergovatelné prášky, granuláty nebo suspenze, které například obsahují asi 0,05 až 5 % suspensního, činidla, sirupu, obsahujících například asi 10 až 50 % cukru a elixírů, obsahujících například asi 20 až.50 % ethanolu. apod. Také se mohou podávat parenterálně ve formě sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí, obsahujících od asi 0,05 do asi 5 % suspenzniho činidla v isotonickém médiu. Takové farmaceutické přípravky mohou například obsahovat asi 25 až asi 90' % účinné přísady v kombinaci s nosičem. Častěji je obsah účinné přísady asi

I 5 až 60 % hmotnostních. Účinné množství sloučeniny v rozmezí od 2,0 do 100,0 mg/kg tělesné hmotnosti se má podávat jednou až pětkrát 95 - denně jakýmkoliv" bbvyklýitr způsobem podávání·.· ·Jako vhodné ~ způsoby podávání, na něž se však vynález neomezuje, je možno uvést orální podávání, parenterální podávání (včetně subkutánních, intravenosních, intramuskulárních, intra-. sternálních injekcí nebo infusí), topické nebo rektální podávání v jednotkových dávkovačích formách, které obsahují . konvenční netoxické farmaceuticky vhodné nosiče, adjuvanty a vehikula. Je samozřejmé, že konkrétní úroveň dávkování a frekvence dávek se může u každého konkrétního pacienta měnit, v závislosti na různých faktorech, jako je účinnost konkrétně použité sloučeniny, její metabolická stabilita a délka účinnosti, věk, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví, strava, doba a způsob podávání, rychlost vylučování, kombinace podávaných léčiv, závažnost ošetřované choroby apod. Účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být" podávány jak orální, tak intravenosní, intramuskulární a subkutánní cestou. Jako pevné nosiče je možno uvést škrob, laktózu, dikalciumfosfát,,, mikr.okrystalickou celulózu, sacha-rózu akaolin. Z kapalných nosičů je možno uvést sterilní vodu," polyethylenglykoly, neiontové'povrchově aktivní látky a jedlé oleje, jako je kukuřičný, arašídový a sezamový olej, podle toho, jakou povahu má účinná přísada a jaká konkrétní metoda podávání bylá zvolena. Jako pomocné přísady (adj-u-vans), kterých se obvykle používá při výrobě farmaceutických přípravků, je možno s výhodou uvést ochucovadla, barvicí přísady, konzervační přísady a antioxidanty, jako je například vitamín E, kyselina askorbová, BHT a BHA.

Sloučeniny podle vynálezu se také mohou podávat parenterálně nebo intraperitoneálné. Roztoky nebo suspenze účinných sloučenin ve formě volných bází nebo ve formě farmakologicky vhodných solí se mohou připravovat ve vodě, k níž se účelně přidává přísada povrchové aktivní látky, jako 96 je5- hydroxypropyicelulóza .- Disperze-l^e^ také''vyrábět:^* < glycerolu, kapalných polyethylenglykolech a. jejich směsích v olejích. Za obvyklých podmínek skladování a používání se k těmto přípravkům přidávají konzervační přísady, které zabraňují růstu mikroorganismů. Z farmaceutických forem, které se hodí pro injekční použití, je možno uvést sterilní vodné roztoky nebo disperze' sterilní prášky·které slouží'pro pozdější přípravu sterilních injekčních roztoků nebo disperzí. Ve všech případech musí být zvolená forma sterilní a dostatečné tekutá, aby umožňovala snadné podávání injekční stříkačkou. Léková forma.. musí být stálá za podmínek výroby a skladování a musí být konzervována" protincontamiňačnimu-působení.'mikroorganismů', jako jsou bakterie a houby. Nosičem může být rozpouštědlo nebo dispersní médium,, které.napři klad. obsahuje, vodu:, .ethar nol, polyol (například glycerol., .propylenglykol a kapalné polyethylenglykoly), jejich vhodné směsi'a rostlinné oleje., γ v

Další aspekt tohoto vynálezu spočívá v podávání účinných sloučenin podle vynálezu v kombinaci s látkami, které jsou schopné inhibovat enzym β-laktam' hýdrolasu, dehydrópeptidasu. Takové inhibitory dipeptidasy jsou známé v tomto oboru a jsou například zveřejněny v US patentu č. 4 539 208 a Evropské patentové přihlášce publikované pod číslem 0 497 353. Zahrnují například takové sloučeniny , jako je cilastatin, glutathion a N-acetyl-L-cystein. Inhibitoru dipeptidasy se může používat pro inhibici renálního nebo gastrointestinálního metabolismu karbapenemů podle tohoto vynálezu a mohou sloužit pro zvýšení gastrointestinální absorpce účinných karbapenemových sloučenin. Za použití takové kombinace se může karbapenemové antibiotikum a inhibitor peptidasy podávat bučí v jednom farmaceutickém přípravku, který obsahuje kombinaci těchto látek, nebo se f mohou'tyto "látky podávat oddělené. Oddělené-nebo kombinované-podávání může být orální, intramusculární nebo intravenosní.

Pro výrobu karbapenemů obecného vzorce I

podle tohoto vynálezu existují tři rozdílné postupy. Při jednom způsobu výroby se využívá adičně-eliminační reakční sekvence, při níž se karbapénem obecného vzorce III uvádí do styku s vhodným thiolem obecného vzorce IV a bází (viz stupeň 1. ve schématu I) .v inertním " rozpouštědle a inertní atmosféře při nízké teplotě. Jako vhodná rozpouštědla-je· možno uvést dioxan, - tetrahydrofuran-,· -«*~ dimethylformamid, acetonitril a jejich směsi, přičemž acetonitrilu a dimethylformamidu se dává přenost. Jako neomezující příklady vhodných bází je možno uvést uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, triethylamin, diisopropyl-ethylamin, 4-(dimethylamino)pyridin a 2,6-lutidin, přičemž diisopropylethylaminu se dává přenost. Vhodné teploty leží v rozmezí od - 40 do 30 °C. Nejčastéji se pracuje při - 5 °C pod argonovou inertní atmosférou.

Je zřejmé, že obecný vzorec IV, který charakterizuje thiol, zahrnuje 6 regioisomerů, které lze charakterizovat obecnými vzorci IV-1 až IV-6. 98

( C Η 2 ) rt *2

HS I V - 6

J_Y-*_______i J.YjiS

Kromě toho, asymetrické kruhové atomy uhlíku nesoucí thiolový fragment, -SH a alkylový fragment . -(CH2)nR2' mohou mít nezávisle na sobě stereochemickou konfiguraci R nebo S. Význam symbolů Rq, r^, R2' R3' ^15' 2 a n je uveden výše. 99 99

•h·

Schéma I HS"T^ \_/

IV

Stupeň 1 i-Pr2NEt

Stupeň 2

10% Pd/C H2

I

— IUU ......._ -Po vytvoření požadovaného karbapenemu obecného __________ vzorce II se může ve stupni 2 popřípadě odštěpit z tohoto meziproduktu chránící skupina karboxylové skupiny konvenčními postupy, jako je solvolýza, chemická redukce nebo hydrsgenaee. Gh-rá-nic-í skupiny, j-ako je p-nitrobenzyl-skupina, benzyiskupina nebo benzhydrylskupina, se mohou odštěpit katalytickou hydrogenací. Na meziprodukt obecného vzorce II se muže působit ve vhodné rozpouštědlové-směsi, jako je směs dioxan-voda-ethanol, směs tetrahydrofuran-diethylether-pufr, směs tetrahydforuran-vodný hydrogen-fosforečnan didraselný-isopropylalkohol apod. vodíkem za tlaku v rozmezí od 0,1 do 0,4 MPa za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako je paladium na aktivním -uhl-í-,—hyd-rox-id--pa-lad-i-a-,--ox-id-platiny-apod.-,--při--tepl-otě--v--------- rozmezí od 20 do 40 °C, po dobu 0,2 až 4 hodin. Chrániči skupiny, jako je 2,2,2-trichlorethylskupina, se mohou oddělit redukcí zinkem za mírných podmínek. Allylová chránící skupina se může odštěpit za použití katalyzátoru, který je tvořen směsí sloučeniny paladia ve valenčním stavu 0 a triarylfosfinu ve vhodném aprotickém rozpouštědle., jako je tetrahydrofuran, methylenchlorid nebo diethylether.

Podobně lze o sobě známým způsobem odštěpovat i jiné obvyklé chránící skupiny karboxylové skupiny. i

Ve stupni 2 se tedy ester karbapenemu obecnéhó vzorce II zbaví chránící skupiny, způsobem, který je závislý na druhu a chemické reaktivitě esterové skupiny, za vzniku karbapenemu obecného vzorce I, kde R0, R2, R3, Z a n mají výše uvedený význam. Způsob izolace produktu ve stupni 2 se bude měnit podle metody použité pro deprotekci, ale všechny použité metody při této transformaci se provádějí konvenčními postupy a zahrnují například chromátografii a lyofilizaci. - ΙΟΙ -*? ' 'Karbapenemy obecného vzorce Γ-se obvyk-le-^irzalují-ve formě soli s-alkalickými kovy, kde R3 představuje lithný> sodný'nebo draselný ion nebo ve formě vodorozpustných obojetných iontů (zwitteriontů), přičemž R3 představuje proton nebo kationtovou složku vnitřní iontové soli, v závislosti na povaze substituentu R2.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje esterovou skupinu, která je hydrolyzovatelná za fyziologických podmínek, jako je acetoxymethylskupina, pivaloyloxymethylskupina, methoxymethylskupina, atd. , se mohou přímo podávat hostiteli, aniž by se odstraňovala chránící skupina, poněvadž tyto estery se hydrolyzují in vivo za fyziologických podmínek. ' · Při druhém způsobu výroby karbapenemů obecného vzorce X se pracuje podle reakční sekvence znázorněné ve schématu II, která jako klíčový stupeň zahrnuje uzavření kruhu zprostředkované kyselinou.

Ve stupni 1 schématu II se 3-brom-2-ketoester obecného vzorce V uvádí do styku s' thiolem obecného vzorce IV ve vhodném rozpouštědle a při teplotě ve vhodném rozmezí (jak je to popsáno v US patentu č. 5 189 158). Produkt, azetidinon obecného vzorce VI, který přitom vznikne, je výsledkem nukleofilniho vytěsnění bromidu obecného vzorce v konjugátovou bází (thiolátem), odvozenou od thiolu obecného vzorce IV, která- se vytvoří in šitu (Rq, R2, R15, Z a n mají výše uvedený význam). Vhodná rozpouštědla jsou bezvodá a zahrnují tetrahydrofuran, dimetoxyethan, acetonitril, dimethylformamid a methylenchlorid. Jako reprezentativní báze lze uvést triethylamin, diisopropylethylamin, bis(trimethylsilyl)amid lithný nebo 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-en. Reakční teplota při této transformaci může ležet v rozmezí od - 70 do 30 °C. 102 102 í

Ve stupni 2 schématu II se přednostní - -l-(terc.butyldimethyl)siloxyethylskupina zbytku R0 a terc.butyldimethylsilylová chránící skupina azetidirionového dusíku sloučeniny obecného vzorce VI hydrolýzuje na 1-hydroxyethylskupinu a iminoskupinu standardními postupy, které jsou v tomto oboru známý. Jako reprezentativní postup je možno uvést reakci ketoesteru obecného vzorce VI s fluorovodíkem.ve směsi acetonitrilu a vody, jako rozpouštědle, způsobem popsaným v R. F. Newton et al., Tetrahedron Letters (1979), č. 41, str. 4381 až 4382-

!; V '•V t * ·; *' ·. i.· - ; i i s (í í·.: - 103 -

Schéma II

HS-p N, + \ -J— (CH,)„R,

IV

Stupeň 1

TEA

Stupen 2 HF/MeCN s-r^ \ ~J-(CH;)nRZ J—N (f H 0 COOR,5 ' Mi

TBS = t-butyldimethy!silyl pokračování 104

Stupeň 4

10% Pd/C H2

Ve stupni 3 schématu XI se sloučenina obecného vzorce VII uvádí do styku s vhodnou kyselinou ve vhodném r A 1 Λ rozpouštědle při teplotě v rozmezí od - 20 do + 20 C. Jako neomezující příklady vhodných kyselin, kterých lze používat v tomto stupni, je možno uvést chlorid titaničitý nebo kyselinu chlorovodíkovou. Vhodná rozpouštědla nebo rozpouštědlové kombinace mohou být bezvodé nebo alespoň z části vodné. Jako konkrétní příklady přednostních rozpouštědel je možno uvést tetrahydrofuran (THF), směs tetrahydrofuranu a vody, dimethoxyethan, směs dimethoxy-ethanu a vody, dioxan,. acetonitril, směs-acetonitrilu a vody a dimethylformamid. Přednostním rozpouštědlem je tetrahydrofuran. Po rozložení reakční směsi nadbytkem báze se produkt, karbapenem obecného vzorce II, izoluje obvyklými technikami, jako například rozpuštěním v organickém rozpouštědle, promytím vzniklého roztoku vodou a chromatografií.

Po vytvoření karbapenemu obecného vzorce II se může chránící skupina R15 karboxylové skupiny v tomto 105 meziproduktu popřípadě odštěpit ve stupni 4 konvenčním postupem, jako je solvolýza, chemická redukce nebo hydrogenace. Chránící skupiny, jako je p-nitrobenzylskupina, benzylskupina nebo benzhydrylskupina, se mohou odštěpit katalytickou hydrogenací. Při katalytickém hydrogenačním postupu se na meziprodukt obecného vzorce II působí ve vhodné rozpouštědlové směsi, jako je směs. dioxan-voda-ethanol, směs tetrahydrofuran-diethylether-pufr, směs tetrahydforuran-vodný hydrogen-fosforečnan didraselný-isopropylalkohol apod. vodíkem za tlaku v rozmezí od 0,1 do 0,4 MPa za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako je paladium na aktivním uhlí, hydroxid paladia, oxid platiny apod., při teplotě v rozmezí' od 20 do 40 °C, po dobu 0,2 až 4 hodin. Chránící skupiny, jako je 2,2,2-trichlorethylskupina, se mohou odstranit redukcí zinkem za mírných podmínek. Allylová chránící skupina se může odštěpit za použití katalyzátoru, který je tvořen směsí sloučeniny paladia ve valenčním stavu 0 a triarylfosfinu ve vhodném aprotickém. rozpouštědle, jako je tetrahydrofuřan,· methylenchloríd :nebo diethylether. Podobné.lze o sobě známým způsobem odštěpovat i jiné obvyklé chránící skupiny karboxylové skupiny. =· - —

Ve stupni 4 se tedy ester karbapenemu obecného vzorce II zbaví chránící skupiny, způsobem, který jé závislý na druhu a chemické reaktivitě esterové skupiny, za vzniku karbapenemu obecného vzorce I, kde R0, , R2, R3, Z a n mají výše uvedený význam. Způsob izolace produktu ve stupni 4 se bude měnit podle metody použité pro deprotekci, ale všechny použité metody při této transformaci se provádějí konvenčními postupy a zahrnují například chromatografii a lyofilizaci.

Karbapenemy obecného vzorce I se obvykle izolují ve formě solí s alkalickými kovy, kde R3 představuje lithný, 106 i (. Ι.ι Í sodný nebo draselný ion nebo ve formě*<vodorozpus.tnýGh- ,,4 obojetných iontů (zwitteriontů), přičemž R3 představuje j

proton nebo kationtovou složku vnitřní iontové soli, v . - -V závislosti na povaze substituentu R2.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje : esterovou skupinu, která je hydrolyzovatelná za í fyziologických podmínek, jako je acetoxymethylskupiha ,~ pivaloyloxymethylskupina, methoxymethylskupina, atd., se , ; mohou přímo podávat hostiteli, aniž by se odstraňovala chránící skupina, poněvadž tyto estery se hydrolyzují in v-i-vó - za- f yz iologických -podmí nek.------------------- - - - ------------- — - .............- Třetí způsob výroby kárbapeňemů obecného vzorce I podle tohoto vynálezu se provádí postupem, který sleduje syntetickou dráhu znázorněnou ve schématu III.

Ve stupni l^schématu III se karbapenem obecného ^ vzorce II vytvoří nukleofilní substitucí stříbrné soli thiolátu karbapenemu obecného vzorce VIII požadovaným halogensubstituovaným heterocyklem obecného.vzorce IX. Při této transformaci mají RQ, R^, R2, R3, Z a n mají výše uvedený význam a Y představuje chlor, brom, jod, methan-sulfonátový. zbytek nebo trifluormethansulfonátový zbytek. 107

Schéma III

.R' nj-» YfS + \ y—'OV„R I '/ 0 Λ >. C00R,j vm IX

Stupeň I DMF/b5zs/0°

Stupeň 2 deprotékce

108 108 V.CT.-S- jT, rvvr V TVí- (¾ j mív#·»-žQ^^-QPýrirVi?.Př*§i?<^-í^ ^.ΐ^.£-Υ.,..^.-,_____ __,.._____ ΐ charakterizuje halogensubstituovaný heterocyklus, zahrnuje 6 regioisomerů, které lze charakterizovat .obecnými vzorci IX-1. až IX-6, přičemž regioisomerům obecného vzorce IX-1 až IX-3 se dává přednost při použití jako reakčních činidel ve stupni 1 schématu III. '·£> «ιί'Μ.^ i I - ]

(«»).«« I»-! R2(CK2)a

f X-4

jCr

M

Kromé toho, asymetrické kruhové atomy uhlíku nesoucí halogenidový zbytek, Y a alkylový fragment -(CH2)-R2, mohou mít nezávislé na sobě stereochemickou konfiguraci R nebo s.

Transformace charakterizovaná ve stupni 1 schématu III se obvykle provádí tak, že se stříbrná sůl thiolátu karbapenemu obecného vzorce VIII uvede do styku s halogen-substituovaným heterocyklem obecného vzorce IX ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo acetonitril a zdrojem jodu, jako je jodid lithný nebo ekvivalentní jodid kovu, při teplotě v rozmezí od 0 do 60 °C. Po rozpuštění v organickém rozpouštědle, jako je ethylacetát, promytí vodou 109 .- ” a" chromairografiTríse^karbapeTieraový produkt-obecrrého” vzorce»·!! izoluje.

Po vytvoření karbapenemu obecného vzorce II se muže. chránící skupina R15 karboxylové skupiny v tomto meziproduktu popřípadě odštěpit ve.stupni 2 konvenčním . postupem, jako-je'solvolýza, chemická redukce nebo hydrogenace. Chránící skupiny, jako je p-nitrobenzylskupina, benzylskupina nebo benzhydrylskupina, se mohou odštěpit katalytickou hydrogenací. Při katalytickém hydrogenačním postupu se na meziprodukt obecného vzorce II. působí ve vhodné rozpoustědlové směsi, jako je směs dioxan-voda-ethanol, směs tetrahydrofuran-diethylether-pufr,:směs tetrahydforuran-vodný hydrogen-fosforečnan didraselný-isopropylalkohol apod. vodíkem za tlaku v rozmezí od 0,1 do 0,4 MPa za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako je paladium na aktivním uhlí, hydroxid paladia, oxid platiny apod., při teplotě v rozmezí od 20 do 40 °C, po dobu 0,2 až 4 hodin. Chrániči skupiny, jako je.2,2,2-trichlorethylskupina, se mohou oddělit redukcí zinkem za mírných podmínek. Allylová chránící skupina se'může'odštěpit za použití katalyzátoru-, --který je tvořen směsi sloučeniny paladia ve valenčním stavu 0 a triarylfosfinu ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran,·methylenchlorid nebo diethylether. Podobně lze o sobě známým způsobem odštěpovat i jiné obvyklé chránící skupiny karboxylové skupiny.

Ve stupni 2 se tedy ester karbapenemu obecného vzorce II zbaví chránící skupiny,· způsobem, který je závislý na druhu a chemické reaktivitě esterové skupiny, za vzniku karbapenemu obecného vzorce I, kde Rg, Rlf R2, R3, Z a n mají výše uvedený význam. Způsob izolace produktu ve stupni 2 se bude měnit podle metody použité pro deprotekci, ale všechny použité metody při této transformaci se provádějí 110 konvenčními postupy a zahrnují například' chromatografli a-1--lyofilizaci.

Karbapenemy obecného vzorce I se obvykle izolují ve formě solí s alkalickými kovy, kde R3 představuje lithný, sodný nebo draselný ion nebo ve formě vodorozpustných obojetných iontů (zwitteriontů), přičemž R3 představuje proton nebo kationtovou složku vnitřní iontové soli, v závislosti na povaze substituentu R2-

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje esterovou skupinu, která je hydrolyzovatelná za · fyziologických podmínek, jako je acetoxymethylskupina, pivaloyloxymethylskupina, methoxymethylskupina, atd., se mohou přímo podávat hostiteli, aniž by se odstraňovala chránící skupina, poněvadž tyto estery se hydrolyzují in vivo za fyziologických, podmínek.

Pro výrobu různých isomerních thiolů obecného vzorce IV a halogensubstituovanýčh heterocyklů obecného vzorce IX, kterých še používá ve stupni 1 schématu I, II a III, se může používat různých syntetických postupů. Přednostní způsoby syntézy sloučenin obecného vzorce IV a IX jsou znázorněny v následujících reakčních schématech. lil

Schéma IV

BnOCH2CH(OEt)2 V 2N HjS04 RefluxBnOCH2CHO VI

OH Br VIII

Br K

SAcXI

CifOIDj.CaDrj HjO/M*OH/Re/lux

SAcΧΠ

112 112 -. TTi7T*rVi:i r\. ί v .- _£ř,UpQ^.^vppdl,e^^ benzyloxyacetaldehydu hydrolýzuje zředěnou kyselinou, sírovou ... na.benzyloxyacetaldehyd, který se potom, nechá, reagovat s allylmagnesiumbromidem na l-fenylmethoxy-4-penten-2-ol.

Tento alkohol se brómuje bromem v tetrachlormethanu nebo dichlořmethanu při teplotě - 20 až 0 °C,.' za vzniku4,5-di-brom-l-(fenylmethoxy)-2-pentanolu. Tento díbromalkohol ve vodném- methanolu se cyklizuje hydroxidem vápenatým za přítomnosti bromidu vápenatého, za vzniku racemické směsi trans- a cis-4-brom-2-[ (fenylmethoxy)methyl]tetrahydrofu-ranu obecného vzorce IX nebo X, která se rozdělí sloupcovou jnž ikovou chromátografií na silikagelu.. Trans-bromid obecného vzorce IX se nechá reagovat s thioacetátem draselným v dipolárním-aprotickém rozpouštědre';'_za"vzniku cis -[ 5- ' nylmethoxy)methyl]-3-tetrahydrofuranyl]ethanthioátu obecného vzorce XI. Thioacetát obecného, vzorce XI se nechá reagovat s jodtrimethylsilanem, za vzniku cis-[5-(hydroxymethyl)-3-tetrahydrofuranyl]ethanthioátu obecného vzorce XIII. Stejným způsobem se převede cis-bromid obecného vzorce X na trans-[ 5-(hydroxymethyl )-3-tetrahydrof uranyl ] ethanthioacetát obecného vzorce XIV. Při postupu podle schématu V se cyklizací 1-fenyl-methoxy-4-penten-2-olu jodem za přítomnosti hydrógen-uhlicitanu sodného získá racemická směs cis- a trans-5-(jod-methyl)-3-tetrahydrofuranolu obecného vzorce XV a XVI, která se rozdělí sloupcovou flash chromátografií za použití silikagelu.

Opticky aktivní deriváty tetrahydrofuranu se připravují způsobem popsaným ve schématu V.

Benzyloxyacetaldehyd se nechá reagovat s opticky aktivním esterem 2-allyl-l,3,2-dioxaborolan-4,5-dikarboxy-lové kyseliny, obecného vzorce XVII, za vzniku opticky - č istého'-(Sj-I “f enylmethoxy--^ -penten-2walu^ obecné ho vzorce rr™ XVIII- Cyklizací alkoholu obecného vzorce XVIII jodem za přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného se získá:*směs opticky čistého 2,5-anhydro-l, 3-dideoxy-l-jod-D-threopentitolu , obecného vzorce XIX a 2,5-anhydro-i(3-dideoxy-l-jod-D-erythropentitolu obecného vzorce χχ, která se dělí mžikovou chromatografií na silikagelu.

Schéma V

Ij/NaHCOj

OH dl-XV I +

OH dl-XVI / 3p0CH2CH0

OH XK * t-

Schéma VI

OCH2Ph MciSiJ

Br X-lrans

ďOH

Jonesovo reakční- činidlo i aceton, 0°-teplota místnosti

Br

XXI

o V0H P Br' XXII

Brxxm HN^NC02CH2Ph O, DCC ' 0

CiNCh/DMF /—\ \ /NfC02CH2?h

KSAc tál l8-Crown-6 MeCN NCO?CH,Ph

P SAc

XXIV Při postupu podle schématu VI se bromid, X-trans, nechá reagovat s jodtrimethylsilanem, za vzniku (+/-)-4-brom-2-tetrahydrofuranmethanolu obecného vzorce XXI, který se oxiduje Jonesovým reakčním činidlem, za vzniku 2,5-anhydro-4-brom-3,4-dideoxy-D-erythropentonové kyseliny obecného vzorce XXII. Bromid obecného vzorce XXII se nechá reagovat s fenylmethyl-l-piperazinkarboxylátem Za - 116 - pří tomnost i 1 ,-3 -dicyklOhexylkarbodi-imidu-p-za- vzniku esteru·^ iv fenylmethyl-4- (2,5-anhydro-4-brom-3,4-dideoxy-D-erythro-pentonoyl)-l-piperazin karboxylove kyseliny obecného vzorce XXIII, který se potom nechá reagovat s thiooctanem draselným v dipolárním aprotickěm rozpouštědle, za vzniku esteru fenylmethyl-4-(4-S-acetyl-2,5-anhydro-3-děóxy-4-thio-L-threo“ pentonoyl)-l-piperazin karboxylové kyseliny obecného vzorce XXIV. .

Schéma VII .PhCHgOl [-—+---Br-- OH . Br

ΊγΤϊϊΟ" ' pyr/CHiCIj 2. AcSH

XXV

iPr2EtN rap v

i OCHjPh NaOMftílekv.) ^ KSAc. tef IS-Cr-6 r— OCHňPh <sí : McOH. 0“C \_! CHjCN. 80nC Br SAc XX vt XXVH

+ .0 SAc SAc χχνπι . XXIX OH

TMSI

CHCIj, 0°C Při postupu podle schématu VII se 4,5-dibrom-l-fenyl methoxy-2-pentanol nechá reagovat s anhydridem trifluor-methansulfonové kyseliny za přítomnosti pyridinu, přičemž vznikne požadovaný trifluormethansulfonát (triflát), který - 117 se "potom" nechá "reagovat-S' thiooctovou* kyselinou ;: ·-za-.......- ~ - přítomnosti diisopropylethylaminu, přičemž vznikne ester S-[3,4-dibrom-l-{ (fenylmethoxy)methyl]butyl]ethanthiové kyseliny.obecného vzorce XXV. Na dibromthioacetát obecného vzorce XXV se působí jedním ekvivalentem methoxidu sodného v methanolu, za vzniku 4-bromtetrahydro-2-[ (fenylmethoxy )-methyljthiofenu obecného vzorce XXVI, který se nechá reagovat s thiooctanem draselným v dipolárním aprotickém rozpouštědle, za vzniku esteru» tetrahydro-5-[[ (fenyl-methoxy)methyl]-3-thienyl)ethanthiové kyseliny obecného vzorce XXVII. Thioacetát obecného vzorce XXVII se nechá reagovat s jodtrimethylsilanem v chloroformu, za zniku směsi esteru tetrahydro-5-(jodmethyl)-3-thienylethanthiové kyseliny obecného vzorce XXVIII a esteru tetrahydro-5-(hydroxymethyl)-3-thienylethanthiové kyseliny obecného vzorce XXIX. Tyto látky se od sebe oddělí mžikovou sloupcovou chromátografií na silikagelu. Při postupu podle schématu VIII se thioacetát obecného vzorce XIII ze schématu IV a alkohol obecného vzorce XVI ze schématu V převede na azidoderivát obecného vzorce XXXIII. * ------.....

Schéma

VII τ Μ Ο. ΓΟΗ π.

Tf20/P/ OTf SAcxm SAc m nPu^NN'3 _____

KSAc/CH3CN

Ϊ. nBu4NN3 2. Tf20/Py OH •Wl

*3 OTf ΧΧΧΠ

Thioacetát obecného vzorce XIII se nechá reagovat anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny za přítomnosti pyridinu, čímž se získá požadovaný trifluormethansulfonát obecného vzorce XXX, který se potom nechá reagovat s tetrabutylamoniumazidem, za vzniku esteri cis-(+/-)-S-[ 5-(azidomethyl)-3-tetrahydrofuranyl]ethanthiové kyseliny obecného vzorce XXXI. - --.............~Alterna£ivjiě,,se„.může. nechat, a lkohol^ohecného.. vzorce. XVI reagovat s tetrabutylamoniumazidem, za vzniku požadovaného azidu, který se potom nechá.reagovat s anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny za přítomnosti pyridinu, za vzniku požadovaného trifluormethansulfonátu obecného vzorce XXXII. Trifluormethansulfonát obecného vzorce XXXII se nechá reagovat s thiooctanem draselným v . acetonitrilu, za vzniku thioacetátu obecného vzorce' XXXI. Thioacetát obecného vzorce XXXI se potom nechá reagovat s methoxidem sodným ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu, za vzniku cis-(+/-)-5-azidomethyl-3-tetrahydrofuranthiolu obecného vzorce, XXXIII.

Schéma IX

R3(CH2)n

Stupeň 1

°V rOH

XXXV

XXXIV

R^CH^ DIBAL-H

2) C6H5CH2SH/Í 3) CH3S02Cl/Et3N 4) BaCO3/NaI/60° Stupně· 2"- 4 6) 4-02NC6H4C0C 7) HC1 (plyn) /

"

xxxvi

Stupeň 5 Br2/CCl4 xxxvm

Stupně 8-9 8) KSAc 9) NaOMe

Dr XXXVD " 120 "

Ve schématu IX jsou znázorněny synte.t i cké. .postupy které jsou známé v tomto oboru a za jistu jí přístup k jiným thiolovým sloučeninám obecného vzorce IV-1 až IV-3. a halogen substituovaným heterocyklickým sloučeninám obecného vzorce IX-1 až IX-3. Výchozí látkou pro výše uvedené třídy sloučenin je monosubstituovaný lakton vzorce XXXIV. Jak je "zřejmě, vzorec XXXIV představuje průmět následujících regioisomerů. XXXIV-1 až XXXIV-3.

Kromě toho, asymetrický kruhový atom uhlíku-nesoucí zbytek R2_^CH2^n“ múže vykazovat R- nebo S-stechiometřii, kde n a R2 mají výše uvedený význam. Při výrobě laktonů obecného vzorce XXXIV se používá základních syntetických technik, kteté jsou známé v tomto oboru.

Ve stupni 1 schématu IX se lakton obecného vzorce XXXIV redukuje standardním redukčním postupem za použití diisobutylaluminiumhydridu nebo jiným ekvivalentním redukčním postupem známým v tomto oboru na odpovídající laktól obecného vzorce XXXV. Na tento laktol se potom působí sledem reakčních činidel ve stupních 2 až 4 (jako příklad vhodného postupu lze uvést M. R. Dyson et al., Carbohydrate Research, sv. 216, str. 237 až 248 (1991)), za vžniku dithioglykosidu obecného vzorce XXXVI. Ve stupni 5 se tento dithioglykosid převede na 2-bromthioglykosid obecného vzorce XXXVII působením bromu a tetrachlormethanu, způsobem 121 - popsaným- v'· M: R. Dýson et a 1. , J. Med-. - Chěm .· ~ sv 3 4'ý-st r .· -2772 až 2786 (1991). 2-bromthioglykosid obecného vzorce XXXVII, který se takto získá (tato sloučenina je reprezentativní halogensubstituovanou heterocyklickou sloučeninou spadající do rozsahu obecných vzorců IX-1 až IX-3), se může využít pro syntézu karbapenemu znázorněnou-ve schématu- III.

Ve stupních 6 a 7 schématu IX se laktol obecného vzorce XXXV převede na 2-chlortetrahydrofuranylový derivát obecného vzorce XXXVIII vícestupňovou reakcí za použití 4-nitrobenzoylchloridu a plynného chlorovodíku. Oba tyto postupy jsou známé z dosavadního stavu techniky, přičemž první z nich je podrobně popsán v publikaci Baker a Fletcher, J. Org. Chem., sv. 24, str. 4605 (1961) a druhý v publikaci Stevens, Ness a Fletcher, J. Org. Chem., sv. 33 str. 1806 až 1809 (1968). 2-chlortetrahydrofuran obecného vzorce XXXVIII se potom nechá reagovat nejprve s thiooctanem draselným (stupeň 8) a potom sě provede reakce s methoxidem sodným (stupeň 9). Tetrahydrofuran thiolového produktu obecného vzorce- XXXIX,· který je reprezentativní thiolovou sloučeninou spadající do rozsahu obecných vzorců IV-1 až IV-3, se může použít při syntéze- karbapenemů-— - ........ znázorněné ve schématech I a II. 122 "

Schéma. X 122 "

LiN3(1ekv.)/DMF 70°

1,2-dideoxy-D-ribosa obecného vzorce XL se připraví způsobem popsaným v, M. Takeshita et al., J. Biol. Chem., 4 (1987), 262(21), 10171. Při postupu podle schématu X se 1,2-dideoxy-D-ribosa nechá reagovat s nadbytkem methansulfonylchloridu v pyridinu, za vzniku dimesylátu obecného vzorce XLI, který se nechá reagovat s jedním ekvivalentem ažidu lithného v dimethylfprmamidu, za vzniku azidoderivátu obecného vzorce XLII. Azidoderivát vzorce XLII se potom nechá reagovat s thiooctanem draselným ve směsi dimethylformamidu a toluenu, čímž se získá požadovaný thioacetát obecného vzorce XLIII.

.0. 123 Schéma XI mcpba/ch2ci2 teplota místnosti

Et2AlCN/toluen

0XLiV

MsCI/NEt3 teplota' místnosti

QK 4-MeOC6H4CH2SH/ NaH/THF

:eplota místnosti OMs CN XLVI

B2H6/THF teplota místností

ClC02PNB/i-Pr2NEt/ 4 -MeOC6H<CH2S CN 4 -McOC6H4CH2S. CH2NH2XLVn XLVin

4-MeOCÉH<CH2S CH2NHC02PNBXUX

THF 1. (CF3C02)2Hg/ anisol ./80%AcOH 2. H2S teplota místnosti

HS CH2NHC02PNB L :- : ,....x*-Bř.i^postupu.r,-který *3e.·znázorněn...ve, „schématu-XI.. se> 2,5-dihydrofuran-nechá reagovat s m-chlorperoxobenzoovou kyselinou v methylenchloridu, za vzniku epoxidu obecného .... vzorce XLIV, který se potom nechá reagovat s diethylalumi-niumkyanidem v toluenu, za vzniku kyanoalkoholu obecného vzorce XLV. Kyáňoalkphol vzorce XLV se mesyluje methan-sulfony1chloridem za přítomnosti triethylaminu a tak se získá kyánomesylát obecného vzorce XLVI, který se potom nechá reagovat s 4-methoxybenzylmerkaptanem a natrium-hydridem v tetrahydrofuranu, za vzniku kyanothioetheru obecného vzorce XLVII. Redukce kyanothioetheru diboranem v tetrahydrof uranu vede k aminomethylthioethe_ru obecného vzorce XLVIII, který se potom nechá reagovat s 4-nitro-- benzyIchlorformiátem- za “přítomnosti di isopropylét hylaminu v ~ ' tetrahydrofuranu, za vzniku chráněného aminomethylthioetheru obecného vzorce XLIX. Působením trifluoroctanu rtuřnatého a anisolu v 80% vodné kyselině octové na chráněný aminomethyl-thioether obecného vzorce XLIX a následujícím zpracováním sirovodíkem se získá požadovaný thiol obecného vzorce: L. i v

v - s .c-h-.e-’'ΐηX-I-.I R2(CH:'m

O

XXXIV

Stupeň 1

Stupeň 3 \ J.Med.Chem.,!^,.

Lawessonovo\533( 1992) reakční činidlo R2(CH,)„

R:(CH2V

OH

U

Stupeň 2 HC1

Lni ' Stupeň 4

LiEt3BH

SH

,C:

Jako alternativní syntetickou dráhu vzhledem k syntetické dráze znázorněné ve schématu IX je možno uvést sled reakcí znázorněných ve schématu XII. Znázorněné reakce jsou známé v tomto oboru a představují doplňkové metody umožňující přístup ke thiolovým sloučeninám obecného vzorce IV-1 až IV-3 a halogensubstituovaným heterocyklickým sloučeninám obecného vzorce IX-1 až IX-3. Ve stupni 1 schématu XII se vyrobí thiolaktol obecného vzorce LI z laktonu obecného vzorce XXXIV za poúžití vícestupňového syntetického postupu, který je popsán v J. A. Secrist et 126 'al·. r''j;-Med^Cheňi^sv.·· 35, str. 53T a-ž'538*/·^ 19’92)\'·?··*"" 'i _ Zpracování thiolaktolu obecného vzorce LI bezvodou kyselinou chlorovodíkovou ve stupni 2 představuje jeden způsob, jak získat.požadovaný 2-chlortetrahydrothiofen obecného vzorce \ LIÍ (což je reprezentativní halogensubstituovaná hetero-cyklická sloučenina spadající do rozsahu obecných vzorců IX-1 až IX-3), kterého lze potom použít při syntéze karbapenemů, znázorněné ve schématu III.

Lakton obecného vzorce XXXIV se také může převést na thiolakton obecného vzorce.LIII za použití Lawessonova reakčního. činidla, ,po.d le._.s tupne..3. schématu XII. . Z.j istilo. se.,.. že nejužitečnějším postupem pro tento stupeň je postup, 'ktéry j é" popsaiTlrBi ~Sčhéibyě-eť~"a 1Tetráhedřoň vV " 3 5",— str. 1339 až 1343 (1979). Ve stupni 4 schématu XII se thiolakton obecného vzorce LIII redukuje lithiumtriethyl-borhydridem za použití postupu popsaného v A. G. M. Barret et al., J.Org. Chem., sv. 54, str. 2275 až 2277 (1989).

'CT

Takto vzniklý thiolaktol obecného vzorce LIV (což je reprezentativní thiolová sloučenina spadající do rozsahu obecných vzorce.IV-l až IV-3) může sloužit jako výchozí látka při syntézách karbapenemů, které jsou znázorněny ve schématech I a II. J. L· t _____________S. .c -h-e. m..a—^-.X—Ir-I^.1-..................................... HO·

TsO — O /0

N| TsCl/DM AP/Py foTs N 3%HCl/M&0H teplota místnosti "X 71 ” reflux iV Ί\

LV

LVI / OMc OMc

f'°N W OH LVH

O

0Mt LiEljBH/THF OH lvei- OMe

Dowcx 'pryskyřice H,0 OH/

OH

LK 128 —.., ----------- Při- postupu.-podle^schematu XIII se. .1,.2.-0.-iSQpxQpyl, iden-D-xylofuranosa obecného vzorce LV nechá reagovat, s . nadbytkem, pi-toluensulfonylchloridu za přítomnosti .. ..... katalytického množství 4-dimethylamihopyridinu v pyridinu, čímž se získá ditosylát obecného vzorce LVI. Na tuto 'sloučeninu'sé- působí 3% kyselinou chlorovodíkovou v ... methanolu za, varu pod zpětným chladičem a tak se získá p-toluensulfonyldimethylacetal obecného vzorce LVII. Tento p-toluensulfonyldimethylacetal obecného vzorce LVII se redukuje deseti ekvivalenty lithiumtriethylborhydridu v tetrahydrofuranu za vzniku dimethylacetalu obecného vzorce LVIII, který se_ hydrolýzuje působením pryskyřice Dowex' ve ... vodě, za vzniku aldehydhydrátu obecného vzorce LIX,

Ve výše uvedeném slovním popisu přiložených reakcních schémat znázorňujících syntézu (3-tetrahydrofurany 1 Jkarbapenemových a (3-tetrahydrothienyl)karbapenemových antibakteriálních činidel existuje značný prostor pro volbu přesných reakcních parametrů. Tato šíře je zřejmá z výčtu ekvivalentních rozpouštědlových systémů, uvedených teplotních rozmezí, chránících skupin, bází (organických a anorganických) a z rozsahu vzájemně zaměnitelných reakcních činidel.

Vynález je blíže osvětlen v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. t - 129 v. ντ* '*í —· *"r'· p;·'·.· ·.· |: ** Qt— \rt·’'*t^- ·'’·'><;"* "* v«'-^*nf.* r'-*r, r* t^-^-ví&vvv i ν'-»»'- ··*·* (Fenylmethoxy)acetaldehyd

Směs 100 g benzyloxyacetaldehyddiethylacetalu, 500 ml tetrahydrofuranu a 400 ml 2N kyseliny sírové se za míchání 45 minut zahřívá na. teplotu varu pod zpětným chladičem. Vzniklý roztok se ochladí na teplotu místnosti, zkoncentruje za sníženého tlaku na objem 400 ml a zředí 1000 ml chloroformu. Organická vrstva se promyje vodou, chladným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší. Filtrát se odpěří za sníženého tlaku a tak se získá olejovitý produkt. Surový· olejovitý produkt se přečistí destilací.v límcovce (teplota lázně 100 °C), přičemž se získá 59,0 g požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje. „ 1H NMR (CDC13): 6 9,73 (t,1H)ř 7,36 (m, 5H)í 4,63 (s,2H); 4,11 (d,2H). IČ (ve hmotě): 1736 cm-* Příklad 2 l-(Fenylmethoxy)-4-penten-2-ol K roztoku o teplotě 0 °C, který obsahuje 59,0 g produktu z příkladu l a 375 ml diethyletheru, se za míchání přikape 432,24 ml 1M roztoku allylmagnesiumbromidu v etheru. Rekančí směs se 1 hodinu míchá při 0 °C a potom přes noc při teplotě místnosti. Potom se reakční směs ochladí na 0 °C, hydrolýzuje nasyceným roztokem chloridu amonného,a oddělí se vrstvy. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se olejovitý produkt. Tento surový olejovitý produkt 130 ··*se*' přečisti’ dest ilaoí* - v—límcovce - (teplota iázně-ílOO:^^). i za i -vzniku 61,5 g požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje. LH NMR ( CDCI-j ): δ 7,34 (m,5H); 5,82 (itl, 1H); 5,08 (m,2H); 4,5 ’6 (s‘;2H); 3,88 (m,lHT; 3,44 (ABq , 2H)"? 2,27 (t, 2H}; 1,7-(bs,1H). Příklad3 ___ 4, 5-dibrom-l- (f enylmethoxy) - 2-pen tanol_______________________ _.. —2a—bezvodých_podmínek' se ' 28 /0 “g přoďuk'tu-: ž'příkládu 2 ve 40 ,ml tetrachlormethanu ochladí na - 20 °c.. K roztoku se přikape v průběhu 50 minut roztok 7,88 ml bromu v 10 ml tetrachlormethanu, přičemž v průběhu příkapu se teplota udržuje na - 20 °c. Reakčni směs je nutno během příkapu intenzivně míchat, aby se zabránilo., místnímu, přehřívání reakčni směsi. Na konci příkapu sé.barva reakčni směsi změní na červenou a tím je reakce ukončena. Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku na olejovitý zbytek. Tento olejovitý zbytek se přečistí. chromátograf icky na silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu až 20% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 31 g požadovaného produktu ve formě světle žlutého oleje, který představuje směs dvou isomerů. 1H NMR (CDC13):

Isomer ΙΓ 6 7,35 (m,5H); 4,55 (s,2H); 4,5 (m,lH); 4,1 (m,1H); 3,88 (dd,lH); 3,65 (dd,lH); 3,5 (dd,lH); 3,38 <dd,lH); 2,6 (bs,1H,OH); 2,25 (m,lH); 1,7 (m,lH);

Isomer II: 6,7,4 4,52 (m, 2 ,.5H).;_.4 ,.2.6. (.m,.0,5H)j. ..4.,.05 . (m,1H); 3,7 (m,2H); 3,5 (dd,!H); 3,38 (dd,lH); 2,75 (S.,1H,0H); 2,22 Cm, 1H); 2,1 Cm,lH)........ Příklad 4 "trans-{+/- }-4-bromtetrahydro-2-[ (fenylmethoxy)methyl ] furan a cis-(+/")“4-bro]ntetrahydro-2-[ (fenylmethoxy)methyl Jfuran

Roztok 10,0 g produktu z příkladu 3 ve 25 ml methanolu se zředí 50 ml destilované vody. Ke vzniklé heterogenní směsi se přidá 1,6 g hydroxidu vápenatého a-.potom 16,95 g bromidu, vápenatého. Reakční směs se intenzivně míchá za zahřívání v olejové lázní na teplotu 100 °c po dobu 24 hodin. Teplota uvnitř reakční směsi se udržuje na 85 °C, Potom se reakční směs ochladí, extrahuje-methylenchloridem, přefiltruje přes infusoriovou hlinku a * vrstvy se oddělí od sebe. Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 7,18 g olejovítého produktu. Tento surový olejovitý produkt se přečistí chromatografický na silikagelu za použití 5% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 2,82 g třans-isomeru a 2,89 g cis-isomeru. 1H NMR (CDC13) tranš-isomer: 6 7,35 (s,5H); 4,6 (s,2H); 4,48 (m,2H); 4,3 (dd,lH); 4,04 až 4,1 (dd,lH); 3,6 až 3,65. (dd,1H); 3,5 až 3,57 (dd,lH); 2,3 (m,2H)? čis-isomer: S 7,36 (m,5H); 4,6 (d,2H); 4,3 až 4,42 4,12 až 4,25 (m,lH); 4,0 až 4,12 (m,2H); 3,55 až 3,7 (m,2H),· 2,55 až 2,7 (m,lH); 2,08 až 2,2 (m,lH). 132 - · :· · P ř í k 1 a-d ·· 5 - ~ - trans-{+/~)-S-[tetřahydro-5-[ (fenylmethoxy)methyl]-3- furanyl]ester ethanthiové kyseliny K roztoku 2,17 g cis-isomeru z příkladu· 4 ve 25 ml suchého acetonitrilu, který byl předem propláchnut argonem, se přidá 0,96 g thiooctanu draselného. Reakční smés se 16 hodin vaří pod .zpětným chladičem, potom se ochladí, přefiltruje a zředí ethylacetátem. Získaný roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje .za. sníženéhotlaku..,.-přičemž-se -získá -2,16- g^žl-u-tého-ole je. . Tento surový olejovitý produkt se přečistí chromátografíčky ""ha“sXlikagělu7 za~“použití"3"’ až-10%"ethylacetá tu v „hexanu. Získá se 1,72 g požadovaného produktu., ^H NKR (CDC13): 6 7,35 (s,5H); 4,6 (s,2H); 4,28 až 4,32 (dd,lH); 4,18 až 4,25 (m,lH); 3,98 až 4,08 (m,lH); 3,6 až jl· - f - · · 3,68 .(.dd,lH) 3,52 (m,3H) ; 2,32 {s,3H,Ac).,v 2,16 až .2,27. Λ .. (m,1H); 1,89 až.1,98 (m,lH). ' 1 Příklad 6 trans-(+/-) -S-[ tetrahydro-5-[ (hydroxymethyl) -3-f uranyl ] -ester ethanthiové kyseliny

Za bezvodých podmínek a proplachování argonem se 0,80 g produktu z příkladu 5 rozpustí v 11. ml chloroformu. Směs se ochladí na 2 °C a injekční stříkačkou se k ní přidá 0,47 ml jodtrimethylsilanu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě 2 °C. Po dokončení reakce se ke směsi přidá •0,49 ml methanolu, vzniklá reakční směs se dalších 15 minut míchá a potom zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromátografíčky na silikagelu za použití 20 až 50%

1J J ethylacetátu v hexanu, jako elučniho-činidla·.‘ Získá'-'se-'· 0,406 g požadovaného produktu ve formě bezbarvého, oleje. ** ( 1H NMR (CDCI3): 5 4,26 až 4,31 (dd,lH); 4,15'(m,lH); 4,0 (m,1H)ř 3,7 až 3,78 (dd,lH); 3,6 až 3,68 (dd,lH); 3,5 až 3,58 (dd,lH); 2,32 (s,3H,Ač); 2,19 až 2,29 (m,1H); 1,86 až 1,96 (m,1H); 1,75 (bs,lH,0H). Příklad 7 trans-(+/-)-S-[ 5-[ [.(aminokarbonyl )oxy]methyl ] tetrahydro-3-furanyl]ester ethanthibvé kyseliny , K roztoku 0,406 g produktu z příkladu 6- ve 30 ml methylenchloridu se při 20 °C a za proplachování argonem, přidá 0,3 ml trichloracetylisokyanátu. Průběh reakce se sleduje chromátografií na tenké vrstvě (TLC). Když je reakce ukončena, přidá se k reakční směsi 1,16 ml kyseliny octové, 0,54 ml vody a 9,84 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Vzniklá reakční směs se míchá přes noc při’ teplotě místnosti a potom se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromátografíčky na silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanu, získá se 0,430 g požadovaného produktu, ΧΗ NMR (CDCI3): δ 4,8 (bs,2H,NH2); 4,2 až 4,32 (m,3H); 4,05 (m,2H); 3,62 (dd,lH); 2,32 (s,3H,Ac); .2,25 2,0 (m,1H).

Citace:Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, sv. XXIV, č. 1, str. 41, 1987. IČ(KBR); 1686 cm-1 (široký). 134 ..... Příklad 8 - r cis- {+/-) -S-tetrahydro-5- [ (fenylmethoxy)methyl]-3-furanyl ] -ester ethanthiové kyseliny .....

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v. příkladu 5 za použití 2,17 g trans-isomeru produktu z příkladu 4, 0,96 g thiooctanu draselného a 25 ml acetonitrílu. Získá se 1,86 g požadovaného'produktu. 1H NMR (CDCl-j) : 6 7,38 (s,5H); 4,6 (s,.2H); 4,15 (m,2H); 4,0 .(.51./.1¾ i . 3,7 4 (dd, 1H ) ; 3,_53 (d,2H);.2,45 . 2., 32______________ {s,3 H,Ac); 1,65(m,1H). * Příkla. d9 cis- (+/-) -S- [ tetrahydro-5- (hydroxymethyl) -3 -f urany 1 ] ester ethanthiové kyseliny -

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 6 za použití 0,600 g produktu z příkladu 8, 6,35 g jodtrimethylsilanu, 8 ml chloroformu a 0,37 ml methanolu. Získá se 0,310 g požadovaného produktu. .½ NMR (CDCI3); δ 4,13 až 4,2 (dd,lH); 3,98 až 4,12 (m,2H); 3,7 až 3,8 (in,2H); 3,52 až .3,61 (dd,lH); 2,38. až. 2,48 , (m,lH); 2,38 (s,3H,Ac); 1,9*(bs,lH,OH); 1,65 až 1,78 (m,lH). 135 Ρ ř^í^k-l-a+d' '·Τ"Ό· Τ'-+*rr.rr. ci's- (+/-)-s-[ [aminokarbonyl)oxy]methyl ] tetrahydro-3-furanyl ]-ester ethanthiové kyseliny «

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 7 za použití 0,28 g produktu z příkladu 9, ve 20 ml methylenchloridu, 0,208 ml trichloracetyliso-*, kyanátu, 0,80 ml kyseliny octové, 6,79 ml 1M roztoku tetra-butylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu a 0,37 ml vody. Získá se 0,320 g požadovaného produktu. ΧΗ NMR (CDClj): & 4,6 až 4,8.5 (bs,2H,NH2); 4,12 až 4,28 (m,3H); 3,98 až 4,1 (m,2H); 3,7 až 3,8 (dd,lH); 2,43 až 2,56. (m,1H); 2,32 (s,3H,Ac); 1,55 až 1,7 (m,lH).

Citace:Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, sv. XXIV, č. l, str. 41, 1987. Přikladli (4-nitrofenyl)methylester [2R-[2alfa(R*J ,3beta{R*) ] ]-3-[l-[ [ (l,l-dimethyletfiyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]gamma-methyl-beta,4-dioxo-2-azetidinbutanové kyseliny 9 g [2S-(2alfa(S*) ,3beta(S*) ] ]-3-[l-[ [ (1,1-di-methylethyl)dimethylsilyl joxy ] ethyl j alřa-methyl-4-oxG-2-azetidinoctové kyseliny se suspenduje při teplotě místnosti za.proplachování argonem ve 260 ml suchého acetonitrilu. Ke vzniklé suspenzi se přidá 5,79 g karbonyldiimidazolu a výsledný čirý roztok se 30 minut míchá. Potom se k němu přidá 28 g horečnaté soli p-nitrobenzylmalonové kyseliny (po dobu 1 týdne před tím sušené za vakua nad oxidem fosforečným) a reakční směs se 3 hodiny zahřívá na 65 °C. 136 “Dále~-se" Trearkční^sinésrzkoncentru je~zař· sn í^eného^-tiratarrrzředír

methylenchloridem a'· přefiltruje. Filtrát se promyje . nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší· a· zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 9,7 g žlutého oleje. Tento zbytek se přečistí chromátograficky na silikagelu za použití 25 až'45% roztoku·ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 5;2 g krystalické pevné látky. ^H. NMR w ukazuje, že 35 % produktu je přítomno v enolové formě. 1H NMR (CDC13): 6 11,93 (d,vedlejší isomer); 8,24 (d,2H); 7,53 (d,2H); 5,97 (d,lH); 5,27 (s,2H); 3,7 až 4,25 (m,2H); _ _3_,Jl4. c_a... ,_2H ..hlavní ..isomer).;___2 ,-95- -(m.,lH)-;--l-,-13-až-1-,-28------ (m,6H); 0,87 (d,9H); 0,.06’(m.,6H). Přiklad 12 (4-nitrofenyl Jmethylester [ 2R-[2alfa(R*), 3beta(R* ) ]]-3-[l-hydroxyethyl )gamma-methyl-beta ,4-dioxo-2-azetidinbutanové kyseliny K roztoku 3,7 g produktu z příkladu 11 ve 30 ml methanolu o teplotě 0 °C se pod argonovou atmosférou přidá 2,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin a v průběhu této doby teplota vzroste na teplotu místnosti. Směs se zkoncentruje na jednu třetinu objemu, zředí se ethylacetátem, nalije se do chladného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 2,61 g lepivé pevné látky. Zbytek se přečistí chromátograficky na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 1,91 g požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje, který v průběhu stání ztuhne. rA&,NMR,- (-.CDClj.)...Λ,..Β.λ25....:( d.,. 2H..7..,. 55.-,(d,.2H Á haAH.U„.... 5,28 (s,2H); 4,15 (m,lH); 3,81 3,65 (d,2H); 2,90. . (m,2H); 1,31 (d,3H); 1,26 (d,3H). ..... Příklad 13 4-dodecylbenzénsulfonylazid K roztoku 0,38 g 4-dodecylbenzensulfonylchloridu v 1,9 ml acetonu se za míchání přidá 0,09 g azidu sodného. Výsledná suspenze se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se opatrné zkoncentruje za sníženého tlaku. Výsledný oranžový olej se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití směsi hexanu a 20% roztoku methylenchloridu v hexanu, jako élučního činidla. Získá se 0,22 g čistého produtku ve formě bezbarvého oleje.

Citace: Synthetic Comm., 11(12), 947 (1981). 1H NMR (CDC13): δ 7,87 (d,2H); 7,56 (d,2H); 0,6 až 1,7 (m, 25H).. IČ (ve hmotě): 2125 cm-1. Příklad 14 (4-nitrofenylJmethylester [2R-[2alfa(R*),3beta(R*)]]alfa- diazo-3-( l-hydroxyethyDgamma-methyl-beta, 4-dioxo-2-*azeti- ' ' * dinbutanové kyseliny K roztoku 0,270 g produktu z příkladu 12'v 3,2 ml suchého acetonitrilu se za mícháni při teplotě místnosti a pod atmosférou.argonu přidá 0,327 g triethylaminu a 0,427 g produktu z příkladu 13. Reakční směs se míchá po dobu 45 minut, potom se zředí ethylacetátem, promyje vodou, nasycenýnruroztokBmrrchloridu· sodného-,- vy suší - a—přef ii-tru j&γ· — za vzniku olejovitého produktu. Tento olej se přečistí chromatograficky na·silikagelu za použití 5 až 10% roztoku acetonu' v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 0,230 g požadovaného produktu. ^ NMR (CDCl-j): S 8,26 (d,2H); 7,55 (d,2H); 5,95 (bs,lH); 5,37 {s,2H); 4,14 (m,lH); 3,55 až 3,9 (m,2H); 2,91 (m,lH); 2,45 (bs,lH); 1,31 (d,3H); 1,22 (d,3H). __________________________- ..........P..ř_i-k_l...a-d- . .1-5-- ........----------------------------- _(4“ďi”třoféňyl7)!^thyiěsteř""[ 4Ř^( 4alfa-TsTíeta,6beta(Ř*) ] J-3- *· [ (dif enoxyfosfiny1)oxy ] -6- (1- (hydroxyethyl) -4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Suspenzí 0,10 g produktu z přikladu 14 v 6 ml suchého.cyklohexanu, která obsahuje katalytické množství . octanu rhodnatého, se po dobu 10 minut probublává argon. Potom se reakční směs zahřívá pod argonovou atmosférou 30 minut na 80 °C, přidá se 1 ml ethylacetátu a v zahřívání se pokračuje další hodinu. Potom se suspenze ochladí na teplotu místnosti, zředí ethylacetátem a přefiltruje přes filtrační podložku hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 1 ml suchého acetonitrilu. Tento produkt je označen šifrou meziprodukt 15A. Roztok 15A se pod argonovou atmosférou ochladí na 0 °C a přidá še k němu 51 μΐ chloridu difenyl-fosforečné kyseliny a 43 μΐ Ν,Ν-diisopropylethylaminu (dále označovaného názvem Hunigova báze). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C a potom se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 0,185 g produktu ve formě oranžového oleje. Zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití 5 až 10% roztoku acetonu v chloroformu, jako elučního 139 ‘ činidla Γ Získá' se~CF,O45''^ požadovaného produktu ve formě 7 bílé pevné látky. λΗ NMR (CDC13): δ 8,18 (d,2H); 7,58 (d,2H); 7,29 (m,10H); 5,2 a 5,35 (q,2H); 4,1 až 4,4 (m,2H); 3,5 (m,lH); 5,3 (m,lH); 1,34 (d,3H).; 1,24 (d,3H). Příklad 16 cis-(+/“)* tetrahydro-4-merkapto-2-furanmethanol-2-karbamát

Za bezvodých podmínek se k roztoku 0,109 g produktu z příkladu 10 v 1,75 ml tetrahydrofuranu, ochlazenému v ledové lázni, přidá injekční stříkačkou 120 μΐ roztoku methoxidu sodného v methanolu (hmotnostně 25% roztok v methanolu). Postup reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Po 20 minutách se přidá 280 μΐ 1,86N kyseliny chlorovodíkové v isopropylalkoholu a reakční směs se 5 minut míchá. Dále se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku a tak se získá požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky, které se použije v tom stavu, v jakém se získá, na následující reakci. Příklad 17 (4-nitrofenylJmethylester [4R-[3(3R*,5R* a 3S*,5S*)4alfa, 5beta ,6beta(R*) ] ]-3-[ [5[ [ (aminokarbony 1) oxy] methyl 3 te tra -hydro-3-f uranyl ]thio]-6-(1-hydroxyethyl )-4-me thyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hep.t-2-en-2-karboxylové kyseliny t K roztoku 0,297 g produktu z příkladu 15 ve. 2,5 ml acetonitrilu se přidá 61 μΐ Hunigovy báze a 0,089 g produktu z příkladu 16 suspendovaného ve 2,5 ml acetonitrilu. Reakční 140 směs se-míchá-přes noc a-potom se nechá ohřát-'na "teplotu-místnosti. Vzniklá směs se zkoncentruje za. sníženého tlaku a přečistí chromátograficky na silikagelu za použití 80% roztoku ethylacetátu v acetonu, jako elučního činidla; Získá se 0,135 g požadovaného produktu. ΣΗ NMR (CDC13): S 8,3 (d,2H); 7,7 (d,2H); 5,5 (d,lH); 5,25 (d,lH); 5,1 (bs,2H,NH2); 4,0 až 4,5 (m,7H); 3,8 (m>2H); 3,3 (m, 1H.); 2,5 (m,lH); 2,4 (bs,lH,OH); 1,8 (m,0,5H); 1,7 (m,0,5H); 1,38 (d,3H,Me); 1,25 (d,3H,Me). Příklad 18

Monosodná sůl [4R-[3(3Ř*,5R* a 3S*,5S*)4alfa,5bata,6beta (R*) ] ]—3 — [ [ 5-[ [aminokarbonýl)oxy]methyl]tetrahydro-3- f uranyl ]thio]-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7<-oxo-l- azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny 1 1 1

Směs 0,181 g produktu z příkladu 17, 0,032 g* hydrogenuhličitanu sodného, 2 ml vody, 11 ml dioxanu a 100 g 10% paládia na uhlíku, se redukuje v Parrově zařízení za tlaku 289 kPa vodíku po dobu 3 hodin. Reakční směs se přefiltruje přes filtrační podložku z infusoriové hlinky, promyje vodou a zkoncentruje na poloviční objem. Vzniklý roztok se extrahuje ethylačetátem a vodná vrstva se lyófilizuje. Produkt se přečistí chromatografíčky za použití reversní fáze Clg a směsi vody a ethanolu v poměru 95:5. Získá se 0,095 g požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky. XH NMR (CDC13): 5 3,45 až 4,15 (m,9H); 3,2 až 3,3 (m,2H);. 2,32 až 2,48 (m,lH); 1,57 až 1,64 (m,0,5H); 1,4 až 1,5 (m,0,5H); 1,1 (d,3H,Me); 1,03 (dd,3H,Me). IČ(KBr): 1729 a 1606 cm-1. 141 " ·' '· ri · . · p ř í k· 1 a d- - 1 9 " - - v- trans-{+/- )-tetrahydro-4-merkapto-2-furanmethariol-2-karbainát

Sloučenina-jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným. v-přikladu.16:.1 za použití 0,109. g produktu z příkladu 7, .120 μΐ 25% roztoku methoxidu sodného v . methanolu, 1,75 ml tetrahydrofuranu, 280 μΐ 1,86N roztoku kyseliny chlorovodíkové v isopropylalkoholu. Získá se požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Příklad 20 (4-nitrofenyl)methylester [4R-[3(3R*,5S* a'3S*,5R*)4alfa, 5beta,6beta(R*) [5-[ [aminokarbonyl )oxy 3 methyl ]te tra- _ hydro-3-furanyl]thio.]-6-(l-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 17 za použití 0,089 g produktu z příkladu 19 ve 2,5 ml acetonitrilu, 0,297 g produktu z příkladu 15 ve 2,5 ml acetonitrilu a 61 μΐ Hunigovy báze. Získá se požadovaný produkt ve formé bílé pevné látky. ΧΗ NMR (CDCI3): 6 8,3' (d,2H); 7,7 (d,2H); 5,5 (d,lH); 5,25 (d, 1H); 5,1 íbs,2H,NH2); 4,0 až 4,3 (m,7H).; 3,8 (m,2H); 3,3 (m,lH); 2,5 (m,lH); 2,4 (bs,lH,OH); 1,3 (m,0,5H).; 1,7 (m,0,5H); 1,38 (d,3H,Me); 1,25 (d,3H,Me).. Příklad 21

Monosodná sůl [4R-[3(3R*,5S* a 3S*,5R*)4alfa,5beta,6beta (R*) ] ]-3-[ [5-[ [aminokarbonyl )oxy]methyl]tetrahydro-3- 142 furanyl] thio]-6-(l-hydroxyethyl )-4-methyl-7!-oxo-l-azabicyklO-[3.2.O]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 18 za použití 0,126 g produktu z příkladu 20, 0,0223 hydrogenuhličitanu-sodného, 1,4 ml vody, 7,8 ml dioxanu a .0,070 g 10% paladia na uhlíku. Získá se 0,055 g požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky. λΗ NMR (CDCI3): δ 3,9 až 4,2(m,6H); 3,6 ž 3,8 (m,2H); 3,25 (m,2H); 2,35 až 2,49 (m,lH); 1,59 až 1,69 (m,0,5H); 1,42 až 1., 5.2. (m., 0-,-5H) ? 1,12—(d ,-3H-,Me-) í- 1-,-04- (dd-,-3H-,-Me)---------------------- --------- Příklad 22 trans- (+/-)-S-[tetrahydro-5- [ [ [ {trif luormethy 1) sulf onyl ]-oxy]methyl]-3-furanyl]ester ethanthiové kyseliny .· v K roztoku 0,535 ml anhydridu trifluormethansulfo-nové kyseliny ve 3,75 ml methylenchloridu o teplotě O °c se injekční stříkačkou přidá roztok 0,529 g produktu z příkladu 6 v 0,75 ml methylenchloridu a 0,243 ml pyridinů. Reakční směs se 45 minut míchá v ledové lázni a postup reakce se v průběhu této doby kontroluje chromátografií na tenké vrstvě. Výsledná reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, zbytek se suspenduje v-ethylacetátu a suspenze se přefiltruje. Filtrát se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití 50% roztoku ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,799 g požadovaného produktu. 1H NMR (CDCI3): δ 4,54 až 4,61 (dd,lH); 4,41 až 4,49 (dd,1H); 4,32 až 4,4 (m,lH); 4,26 až 4,31 (dd,lH); 4,0 až 4,1 (m,1H); 3,67 až.3,75 (dd,lH); 2,35 (s,3H); 2,18 až 2,32 {m,1H); 2,03 až 2,12 (m,lH). .

!4 J ‘ " " '·' P ř í k- 1 a d .23" > ’’ - ' trans- (+/-) -S-[ tetrahydro-5- (fenoxymethyl) -3-f uranyl ] ester ethanthiové kyseliny K roztoku 0,326 g fenolu, 1,8 ml Hunigovy báze a 2,5 ml methylenchloridu o teplotě 0 °C se injekční stříkačkou přidá roztok 1,07 g produktu z příkladu 22 v 0,50 ml methylenchloridu. Reakční směs se 50 minut míchá v ledové lázni a postup reakce se v průběhu této doby kontroluje chromátografií na tenké vrstvě, výsledná reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok- se promyje roztokem hydrogen-uhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší,.- zkoncentruje za sníženého tlaku a přečistí chromatograficky na silikagelu za použití 30¾ roztoku ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,532 g požadovaného produktu. 1H NMR (CDCI3): δ 7,25 (m,2H); 6,9 (m,3H); 4,4 (m,lH); .4,35 (dd,1H)í 4,1 (m,lH); 3,95 (dd,2H); 3,7 (dd,lH); 2,33. (Ξ,3H,Ac); 2,25 (m,lH); 2,0 (m,lH). Příklad 24 trans- (+/-) -tetrahydro-5- (f enoxymethyl) - 3 - f uranthiol

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 16· za použití 0,532 g produktu z příkladu 23, 506 μΐ 25% roztoku methoxidu sodného v methanolu, 7,5 ml tetrahydrofuranu a. 18 ml 1,S6N roztoku kyseliny chlorovodíkové v isopropylalkoholu. získá se 0,311 g požadovaného produktu. 144 .*»*»H»-NMR--r(GDC 1·3·)-s.- 6-7.725-<mr2H-)'rV:.6v.-9-. (λ:,3H-). ,v-4^5;Um.,.lHIh-A·, 2t (dd,lH); 3,95 (m,2H); 3,6 (dd,lH); 3,5 (m,lH); 2,3 (m,lH); 1,95 (m,lH); 1,75 (d,lH,SH). Příklad' 25 (4-nitrofenyl)methylesteř" [4R-[3'(3R*,5S* 3S* ,5R*)4alfa;,

Sbeta, 6beta(R*) ] ]-6-(l-hydróxyethyl)-4-methyl-7-oxo-3-[ [ tetrahydro-5-(fenoxymethyl)-3-furanyl ] thio ] -1-azabicyklo [3.2.0]hept-2-en-2-karboxylově kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem pppsaným-v-příkladu—l·?—za--použití^073:rr-'g:_pro'du.ktu:7z'J 7“ w příkladu 24 ve 7,5 ml acetonitrilu, 0,879.g produktu z příkladu 15 ve 7,5 ml acetonitrilu a 0,18 μΐ Hunigovy báze. Získá se 0,349 g požadovaného produktu. 1H NMR (CDC13): 68,23 (d,2H); 7,65 (d,2H); 7,3 (m,2H); 6,92 (m,3H); 5,5 (d,lH); 5,26 (d,lH); 4,5 (m,lH); 4,3 (m,3H); 4,06 (m,2H)? 3,9 (m,lH); 3,72 (m,lH); 3,4 3,3 (dd, 1H); 2,38 (m,lH); 2,09 (m,lH)y 1,32 (d,3K',Me); 1,29 (t,3H,Me). Příklad 26

Monosodná sůl [4R-[3(3R*,5S* a 3S*,5R*)4alfa,5beta,6beta-(R*) ] ]-6-(l-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-3-[ [tetrahydro-5-(f enoxymethyl )-3-furanyl]thio]-l-azabicyklo[ 3.2.0]hept^2-en-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 18 za použití 0,320 g produktu z příkladu 25, 0,054 hydrogenuhličitanu sodného, 3,5 ml vody,

JL *i J 8,3'· ml dioxanu- av'Oyl66' -g "10% paladia na*' uhlíku-.-"Zřská· 'se:«- - * 0,052 g požadovaného produktu. ΧΗ NMR (CDC13): δ 7,39 (m,2H); 7,07 (m,3H);. 4,6 (m,2H); 4,25 (m,4H); 4,20 4,0 ím,lH); 3,8 (m,lH); 3,43 (ra,lH); 2,25 (m,1H); 2,18 (m,lH); 1,3 {d,3H,Me},- 1,23 (m,3H,Me). Příklad 27 cis- (+/-) -4 -bromtetrahydro-2-f uranme thanol

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v:příkladu 6 za použití 5,42. g produktu..z..příkladu·.. 4, 3,13 ml jodtrimethylsilanu, 117 ml chloroformu a 5,3 ml methanolu. Získá se 3,17 g požadovaného produktu. 1H NMR (CDC13): δ 4,3 až 4,5 (m,lH)f 4,0 až 4,2 (m,3H); 3,6 až 3,8 (m,2H}; 2,1 až 2,2 (m,lH); 1,94 (brs,lH). r ^ Příklad. -28..... cis-(+/-)*(4-bromtetrahydro-2-furanyl)methylester trifluor- methansulfonové kyseliny *

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným-v příkladu 22 za použití 3,1 g produktu z příkladu 27 v 4,5 ml methylenchloridu, 3,05 ml anhydridu trifluor-methansulfonové kyseliny ve 21,5 ml methylenchloridu a 1,38 ml pyridinu. Získá se 4,76 g požadovaného produktu. ΣΗ NMR (CDC13); δ 4,55 až 4,7 (m,2H); 4,35 až 4,46 (m,2H); 4,05 až 4,2 (m,2H); 2,7 až 2,8 (m,lH); 2,1 až 2,2 (ro,lH). 146 Příklad 2 9 - . cis-( +/")-4-brom-2-[ [ (4-fluorfenyl) thio ]methyl ]tetrahydro-furan

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 23 za použiti 4,7 g produktu z příkladu 28 v 15 ml methylenchloridu, 1,61 ml 4-fluorthiofenolu v 15 ml methylenchloridu a 2,61 ml Hunigovy báze. Získá se 3,96 g požadovaného produktu ve formě světle žlutého oleje. J-H. NMR ( CO£L3 . J .7.,.3.5. a ž_ .7.,.4.8. 4 m.;.2H).;.. 6.,3. a ž. .7.,3.. ..(.m ,.2H.)_________ 4,32 až 4,5 (m,1H); 4,0 až 4,15 (m,3H); 3,2 až 3,32 (m,lH)? 3705^'ž~37l'5Hi^'l'H )7^2762“ 쎓T778^1 m7lHj'2” l ^ážT_2725 ' (m,lHj. Příklad 30 cis- (+/-) -brom-2- [ [ (4-f luorf enyl) sulf onyl ]methy 1 ] tetrahydro-furan

Směs 3,3 g produktu z příkladu 29, 174 ml ledové kyseliny octové a 46,5 ml 30% peroxidu vodíku se po dobu 0,5 hodiny zahřívá na 100 °C. Reakční směs se zkoncentruje a přečistí chromátograficky na silikagelu za použití 50% roztoku ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 3,4 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky. NMR (CDCI3): δ 7,93 až 8,0 (m,2H); 7,21 až 7,28 (m,2H); 4,42. až 4,56 (m, 1H) ,* 4,37 až 4,41 (m,lH) ; 3,97 až 4,05 (m,2H); 3,64 až 3,71 (dd,lH)? 3,41 až 3,47 {dd,lH}; 2,75 až 2,85 (m,lH); 2,20 až 2,3 (m,lH). in r P ř í k 1 a d - 3 1 . trans- (+/-)-S- [ 5-[ [ (4-f luorfenyl)sulfony 1 ]methyl ]tetrahydro-3-furanylJester ethanthiové Kyseliny •Sloučenina'jmenovaná v nadpisu se připraví, způsobem popsaným v příkladu 5 za použití 0,969 g produktu z. příkladu . 30, 0,360 g thiooctanu draselného a 9 ml acetonitrilu. Získá se 0,533 g požadovaného produktu. ΧΗ NMR (CDC13): δ .7,93 až 8,0 (m,2H); 7,2 až 7,3 (m,2H); 4,38 až 4,5 (m,1H); 4,13 až 4,21 (dd,lH); 3,9 až 4,01 (m,lH); 3,5 až 3,56 (dd,lH); 3,4 až 3,48 (dd,lH); 3,2 až 3,3 {dd,lH); 2,33 (s,3H); 2,16 až 2,22 (m,2H)... Příklad 32 trans-(+/-)-5-[ [ (4-fluorfenyl)sulfonyl]methyi Jtetrahydro- . 3-furanhiol * Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 16 za použití 0,955 g produktu z příkladu 31, 0,72 ml 251 roztoku methoxidu sodného v methanolu, 10 ml tetrahydrofuranu.· Získá se 0,52.3 g požadovaného produktu. 1H NMR (CDCI3): S, 8,0 (m,2H); 7,4 (m,2H); 4,3 až 4,6 (m,lH); 3,9 až 4,2 (m,lH); 3,2 až 3,6 (m,4H); 2,6 (m,0,5H); 2,2 (m,1H); 1,75 (d,lH,SH); 1,65 (m,0,5H). 148 .·. .·· -λ · ........ ·_- -.·ρ;· ř ί· k. 1 ad- 3.3 ..-.1--..., (4-nitrofenyl)methylester [4R-[3(3R*,5S*.a 3S* , 5R* )4alfa,. 5beta,6beta(R*) ] ]-3-[ [5-[ [ (4-fluorfenyl)sulfonyl]methyl]-tetrahydro-3-f uranyl ] thio j-6 - (1-hydrdxyethy 1) - 4-methyl-7-oxo-l-azablcyklo[3.2.0 ]h"ipt-2-eri-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 17 za použití 0,523 g produktu.z příkladu 32 ve 12 ml acetonitrilu, 1,13.g produktu z příkladu 15 ve 12 ml acetonitrilu a 0^23 ml _Hunigpvy bá_ze..^_í^ká _s.e^._........ 0,726 g požadovaného produktu. hl NMR (CDC13): δ 8,23 (m,2H); 7,95 (m/2H);‘7,65 ím,2H); 7,25 (m,2H); 5,48 až 5,53 (m,lH); 5,2 až 5,28 (m,lH); 3,2 až 4,5. (m, 10H); 2,58 (m,lH); 2,2 (m,0,5H); 1,9 (m,0,5H); 1,37 (rn,3H,Me) ,* 1,27 (m,3H,Me). Příklad 34

Monosodná súl (4R-[3(3R*,5S* a 3S*,5R*)4alfa,5beta,6beta-(R*) ] ]-3-[ [ 5-[ [ (4-f luorfenyljsulfonyl]methyl ]tetrahydro-3-furanyl]thio ] -6- (l-hydrůxyethyl) -4-methyl-7-oxo-l-azabi-cyklo[3.2.Q]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 18 za použití 0,821 g produktu z příkladu 33, 0,124 g hydrogenuhličitanu sodného, 8 ml vody, 20 ml dioxanu a 0,380 g 10% paladia na uhlíku. Získá se 0,135 g požadovaného produktu. 1H NMR (D20): δ 7,96 až 8,06 (m,2H); 7,37 až 7,47 (m,2H); 3,2 až 4,65 (m,10H); 2,55 (m,lH); 2,1 (m,0,5H); 1,6 149 / (ur,0f'5H)'; 1,25 (ď,3H,Me); 1,15 (t,3H-,Meh— MS(FAB) :m/z 530 (M+Na) a 508 (M+H).: Příklad 35 trans-(+/-) -S-[ 5-[ (4-fluorfenoxy)methyl ] tetrahydro-3-furanyl]ester ethanthiové kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 23 za použití 1,49 g produktu z příkladu 22 v 1 ml methylenchloridu, 0,542 g '4-fluorthiofenolu v 3 ml methylenchloridu a 2,5 ml Hunigovy báze. Získá se 0,963 g požadovaného produktu. ΧΗ NMR (CDC13): 6 6,74 až 7,0 (m,45H); 4,26 až 4,47 (m,2H); 4,05 až 4,13 (m,lH); 3,96 až 4,00 (dd,2H); 3,67 až 3,72 (m,lH); 2,35 (s,3H,Ac); 2,24 (m,lH); 2/0 až 2,1 (m,lH). Příklad 36 5-[ (4-f luorf enoxy )methyl]tetrahydro-3-f uranthiol

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 16 za použití 0,943 g produktu z příkladu 35, 0,86 ml 25% roztoku methoxidu sodného v methanolu, 12 ml tetrahydrofuranu. Získá se 0,417 g požadovaného produktu. aH NMR (CDC13): δ 6,75 až 7,05 (m,4H); 4,5 (m,lH); 4,3 (dd,1H); 3,95 (m,2H)?'3,6 (dd,lH); 3/5 (m,lH); 2,3 (m,lH); 2,05 (m,lH) ,* 1,75 (d,lH,SH). ± 7, . .. . ... ... _ .. Í3U ~ (4-nitrofenylJmethylester [4R-[3(3R*,5S* a 3S*,5R*)4alfa, 5beta,6beta(R*) ] ]-3-[ [5-[ [ (4-fluorfenoxy )methyl]tetrahydro-3 - fůra n y IJ-thi o .J - 6 - (1 -hydrexye thy-1 }-4-methy1“7-σχο-1 -aza-bic-yklo{-3^2é0]hept—2-en-2-karboxyrové kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem-popsaným v příkladu 17 za použití 0,417 g produktu z příkladu. 36 ve 9 ml acetonitrilu, 1,09 g produktu z příkladu 15 ve 9 ml acetonitrilu a 220 μΐ Hunigovy báze. Získá se 0,473 g požadovaného produktu. 1H_. NMR_( CD.Cl 2-)-1- _δ_8 ,.2 2-(-4-, 7-,-6 5-(-d-,-2H)-6 ,-95 - (-m7 2H )-;------- 6,85 (m,2H); 5,5 (d,lH); 5,25 (d,1H); 4,48 (m,1H); 4,2 až 4,4 (m,3H)í 3,8 až 4,08 (m,3H); 3,72 (m,lH); 3,4 (m,l.H)? 3,3 (m,lH); 2,3 až 2,43 (m,lH); 2,0 až 2,20 (m,lH); 1,37 (d,3H,Me); 1,31 (t,3H,Me). Příklad 38

Monosodná sůl [4R-[3(3R*,5S* a 3S*,5R*)4alfa,5beta,6beta-(R ) ] ]-3-[ [5-[ [ (4-fluorfenoxy)methyl]tetrahydro-3-furanyl]-thio]-6-(l^hydroxyethyl )-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina.jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 18 za použití 0,450 g produktu z příkladu 37, 0,074 g hydrogenuhličitanu sodného, 5 ml vody, 12 ml dioxanu a 0,226 g 10% paladia na uhlíku. Získá se 0,147 g požadovaného produktu. % NMR (D20): S 7,0 až 7,1 (m,4H); 4,6 (m,2H); 4,10 až 4,3 (m,3,5H); 3,9 až 4,1 (m,2H); 3,78 (m,lH); 3,3 až 3,43

J.3X (m,l,5H)2>22. až 2,39 (m,lH); 2,05 až 2,-2 (m,lH) ,1,29 :až... 1,31 (d,3H,Me); 1,20 až 1,23 (dd,3H,Me). Příklad 3.9 trans- {+/-)-S-[ 5-[ (4-fluorfeny1) thio]methy 1 ] tetra-hydro-3-furanyl]ester ethanthiové kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 23 za použití 0,308 g produktu z příkladu 22 v 1 ml methylenchloridu, 107 μΐ 4-fluorthiofenolu a 174 μΐ Hunigovy báze. Získá se 0,236 g požadovaného produktu. XH NMR (CDC13): 5 7,4 (m,2H); 7,0 (m,2H); 4,3 (dd,lH); 4,1 až 4,2 (m,lH); 3,98 až 4,08 (m,lH); 3,6 až 3,65 (dd,lH)? 4,1 až 4,2 (m,1H); 3*98 až 3,05 (dd,lH); 2,32 (s,3H,Ac); 2,1 až 2,23 (m,lH); 1,98 až 2,08 (m,lH). - ' P- ř i k 1 a d 4.0 trans- (+/-) -5- [ [ 4 - (f luorf eny 1) thio ] methyl ] tetrahydro-3-furanhiol

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 16 za použití 0,206 g produktu z příkladu 39, 173 μΐ 25% roztoku methoxidu sodného v methanolu, 2,5 ml tetrahydrofuranu a 403 μΐ 1,86N kyseliny chlorovodíkové v isopropylalkoholu. Získá se 0,0405 g požadovaného produktu. 1H NMR (CDC13): 6 7,4 (m,2H); 7,0 (m,2H).í 4,3 (i, 2H); .3,55 , U,1H); 3,48 (m,lH); 3,1 (m,lH); 2,9 (m,lH); 2,2 (m,lH); . 2,0 (m,lH)1,78 (d,lH,SH). .......P- r 1 k-1 a d~ '4 Ί (4-nitrofenyl)methylester-[4R-[ 3(3R*,5S* a 3S*,5R*)5beta, 6beta(R*) ] ] —3—[ [5—[ [ (4-fluorfenyl)thio]methyl]tetrahydro-3-furanyl]thio]-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-aza-bicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v přikladu 17 za použi.ti-0,r 1 ΐ Q-r-oduk-tu --2--přík-1a-du 40 ve 2 ml acetonitrilu, 0,268 g produktu z příkladu 15 ‘ ve 2 ml acetonitrilu a 55 μΐ Hunigovy.báze. Získá se 0,230 g požadovaného produktu. * 1H NMR (CDC13):·δ 8,3 (d,2H); 7,7 (d,2H); 7,4 (m,2H); 7,0 (m,2H); 5,5 (d,lH); 5,25 (d,lH); 4,3 (m,4H); 3,85 <m,lH); 3,7 (m,lH); 3,4'(m,1H); 3,3 (d,lH); 3,1 (m,2H); 2,4 (bs,1H,OH); 2,2 (m,2H); 1,4 (d,3H,Me); 1,3 (m,3H,Me). Příklad 42

Monosodná sůl [4R-[3{3R*,5S* a 3S*,5R*)5beta,6beta(R*)]]-3-[ [5~[ [ (4-fluorfenyl)thio]methyl]tetrahydro-3-furanyl]-thio ] -6- (1-hydroxyethyl) -4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpisu-se připraví způsobem popsaným v příkladu 18 za použití 0,230 g produktu z příkladu 41, 0,038 g hydrogenuhličitanu sodného, 2,5 ml vody, 6,0 ml dioxanu a 0,118 g 10% paladia na uhlíku. Získá se 0,062 g požadovaného produktu. NMR (CDC13): S 7,25 (bs,2H); 6,8,(bs,2H); 2,35 až 4,4 (m,10H)? 2,88 (m,2H); 1,1 (bs,3H,Me); 0,96 (bs,3H,Me). Příklad 43 trans- (+/- )-S- [ 5- (azidomethyl) tetrahydro-3 -f uranyl ] ester ethanthiové kyseliny K roztoku 5,768 g produktu z přikladu 22 v 16 ml methylenchloridu o teplotě 0 °C se pod argonovou atmosférou injekční stříkačkou přidá roztok 5,86 g tetrabutylamonium-azidu v 16 ml methylenchloridu o teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá, v ledové lázni po dobu 30 minut a potom se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu.za·použití 50% roztoku ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 3,418,.g požadovaného produktu. ΧΗ NMR (CDC13): δ 4,28 až 4,33 (dd,lH,CH20).; 4,15 až 4,17 (m,lH,CH0); 4,0 až 4,12 (m,lH,CHS); 3,63 až 3,38 (dd,1H,CHN); 3,4 až 3,49 (dd,lH,CHŇ); 3,24 až 3,68 (dd,lH,CH20); 2,34 (s,3H,Ac); 2,16 až 2,26 (m,lH); 1,93 až 2,01 (m,1H); IČ (ve hmotě): 2101 a 1693 cm-1. 154 - - - ---Příklad 44'·- - <··' r · trans-(+/-)-5-( azidomethyl Jtetrahydro-3-furanthiol·

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví'způsobem popsaným v příkladu 16'za'použiti 3,35 g.produktu z příkladu 43, 3,8 ml 25% roztoku methoxidu sodného v methanolu, 59 ml tetrahydrofuranii. Získá'se l',995 g požadovaného produktu. -½ NMR \ CDCI3): 6 4,3 až 4,4' (m,lH); 4,2 až 4,26 (m,lH); 3,8 až 3,86 (m,0,5H); 3,56 až 3,65 (m,lH) ; .3.,j43....až 3-,-52- - ............. (m,1,5H)í 3,2 až 3,3 (m,XH); 2,14 až 2,31 (m,lH); 1,9 až _1.,.9.8. _(.m., -1H )-,--1-,-7-8--(-drl-HTSH-}-—-----—_ IČ (ve*hmotě): 2099 cm-1 Příklad 4.5

V (4-nitrofenylJmethylester [4R-[3(3R*,5S* a 3S*,5R*)4alfa, 5beta,6beta(R*) ] ]-3-(5-azidomethyl)tetrahydro-3-furanyl]-thio ] -6- (1-hydroxyethyl} -4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo [3.2.0]-hept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladů 17 za použití 1,995 g produktu z příkladu 44 ve 35'ml acetonitrilu, 7,45„g produktu z příkladu 15 1,7 ml Hunigovy báze. Získá se 2,83 g požadovaného produktu. P ř i k 1 a. d . 4 6 [4Ř-[3(3R*,5S* a 3S*,5R*)4alfa,5beta,6beta(R*)]]-3-[[5-(aminomethy1) tetrahydro-3-furanyl ] thio ] -6- (l-hydroxyethyl) -4-methy 1-7-oxo-1-azabicyklo[ 3.2. o ]hept-2-en-2-karboxylová kyselina

Sloučenina jmenovaná~v nadpisu se připraví způsobem ^ v popsaným v příkladu 18 za použití 2,8 g produktu z příkladu 45, 0,60 g 10% paladia na uhlíku, 27 ml pufru na. bázi fosforečnanu sodného (pH 7) a 82 ml dioxanu. získá se 0,562 g požadovaného produktu. XH NMR (D20):. δ 4,4 (m,lH)? 4,2 (m,2,5H); 3,95 ,{m,lH).; .3,75 (m,1,5H); 3,4 (m,2H); 3,2 (m,lH); 3,1 (m,lH); 2,2 (m,2H); 1,35 (d,3H,Me)? 1,30 (d,3H,Me). Příklad .4 7 [ 4R-[ 3 (3R*, 5S* a 3S*, 5R* )4alfa, 5beta,6beta(R*)] ]-6-( 1-hydroxyethyl }.-3-[ [ tetrahydro-5-{irainomethyl )amino] methyl ]-3-f uranyl ]thio-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[ 3.2.0 ]hept-2-en-2-karboxylová kyselina 5 ml fosfátového pufru (pH 7) se ochladí na 0 °C a jeho hodnota pH se upraví 1N roztokem hydroxidu sodného na 8,5. K tomuto roztoku se přidá 0,052 g produktu z příkladu 46 a potom 0,0832 g hydročhloridu ethylmethanimidátu. V průběhu reakce se hodnota pH se udržuje na 8,5 a teplota

A na 0 °C. Po 35 minutách se pH upraví na 7 5% kyselinou chlorovodíkovou a směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromátograficky za použití desek s reversní fází Clg a 5% vodného ethanolu. Získá se 0,03 8 g požadovaného produktu. - 156 (D^O)n-'^776S~ftylHyeH=Nh-4y27-(inyl’HYr?*r*>5"tWr3») 3,79-fm,lH); 3,6 (m,lH); 3,38 (m,1HG}; 3,28 (m,3H); 1,97: (m,2H); 1,12 (d,3H,Me); 1,03 (d,3H,Me). .....

Citace: The Journal of Antibiotics/ 36, č. 8, str. 1034, 1983. I1 s a. y P ř í k 1 a d 4 8 [4R-[3 (3R*,5S* a 3S*,5R*)4alfa,5beta,6beta(R*).3 3~6-(l”hydro-xyethy 1)-4-methy 1-7-oxo-3- [ [tetrahyjdrd-5- [ [-U^-iminoethyl)-amino ] methyl ]-3-f uranyl Jthio-l-azabicykloř 3.2.0 3hept-2-en--2-karboxy-lová—kysel-řna^----‘' : . ...... .~ Γ.7ΖΙ~7:.

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 47 za použití 0,052 g produktu z příkladu 46, 5 ml pufru na bázi fosforečnanu sodného, (pH 7), jehož pH bylo upraveno na 8,5 a 0,097 g. hydrochloridu ethylacetimidátu. Získá se 0,045 g požadovaného produktu. NMR (D20): δ 4,24 (m,lH); 4,04 (m,3H); 3,8 (m,lH); 3,58 (m,lH)? 3,*25 (m,4H); 1,96 (d,3H,Me-C=)? 1,93 (m,2H); 1,11 (d,3H,Me); 1,02 (d,3H,Me). ;;V I Λ h v ϊ? ví

V* :r I •t; Ά Příklad 49

Vnitřní sůl [4R-[3(2R*,4S* a 2S*,4R*)4alfa,5beta,6beta(R*) ] 3-4-[ [karboxy-6-(1-hydroxyethyl )-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo-[3.2.03hept-2-en-3-yl]thio]tetrahydro-N,N/N-trimethyl-2-furan-methanaminiumhydroxidu

!) I

I JÍ

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 47 za použití 0,0514 g produktu ' z' pří kTadtr--4’&7~3*~ nrl'r puf ru na·' bá z i - f osf orečnarur -šodného- (plf· ^ 8,6), 0,26 ml dimethylsulfátu, 1,5 ml acetonitr.ilu a .1,9 ml dioxanu. Získá se 0,0073 g požadovaného produktu. - ^ NMR (D20): 5 4,08 (m,3H); 3,6 až 3,89 (m,3H); 3,2 až 3,4 -3-,02 (s, 9H, 3-Me); 2,05 1,96 (m,lH); 1,12 (d,3H,He); 1,04 (d,3H,Me). Příklad 50 2,5-dioxo-4-oxazolidinepentanová kyselina

Suspenze. 1,752 g DL-2-aminopimelové. kyseliny,. 55 ml tetrahydrofuranu a 16 ml 1,53M roztoku fosgenu v toluenu se zahřívá v olejové lázni na 50 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směsí se probublává argon, aby se odstranil nadbytek fosgenu a rozpouštědla se odpaří za instalovaného sníženého tlaku. Výsledný olej se rozpustí ve 14 ml ethanolu, roztok se zředí 14 ml petroletheru a potom se uloží přes noc při teplotě místnosti. Vytvořené krystaly se -oddélí-a vysuší. Získá se 1,6 g požadovaného produktu.· r

Teplota tání: 102 až 104 °C 1H NMR (DMS0-d6): 5.12,1 (bs,lH); 9,14 (s,lH); 4,44 (t,lH); 2,21 (t,2H); 1,68 (m,2H); 1,5 (m,2H); 1,34 (m,2H).

Citace: J. Med. Chem., (1986), 29, 98 až 95. Příklad 51

Monosodná sůl [4R-[3(3R*,5S* a 3S*,5R*)4alfa,5beta,6beta(R*)]]~ 3 — C C 5— C C (2~amino-6,řkarboxy-l-oxohexyl)aminojméthyl]tetra-hydro-3-furanyl ]thio-6-( l-hydroxyethyl-4-methyl“7-oxo-l-aza“

J.DÍJ ” ,7Ύ·η ^«^íbicyJe>Ip{-,3 i 2·» O-Jhepter-2-r-en—2.^karboxylavéA- kyseliny. - (A ,·

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 47 za použití 0,0514 g produktu z příkladu 46 , 1,5 ml pu-fru na bázi fosforečnanu sodného (pH i 8,5), 0/0302 g produktu z příkladu 50 v 0,5 ml dioxanu, přičemž se pH reakční směsi upraví na 9. Získá se 0,0173 ~g požadovaného produktu. XH NMR (D20): « 4,06 (m,3H); 3,78 (m,2H); 3,57 (m,lH); 3,25. (m,4H); 2,02 (t,3H); 1,92 (m,2H); 1,68 (m,2H); 1,42 (m,2H); 1,20 (m,2H); 1,12 (d,3H,Me); 1,03 (d,3H,Me). . _________ ..._____________ ........MS' (FÁB)T m/z 544 (M+Na), 522 (M+H). .Dvojsodná sůl [4R-[3(3R*,5S* a 3S*,5R*)4alfá,5beta,6beta. (R ) ] 3 — 3— £ [5— £ [ [2—[ (2-amino-6-karboxy-l-oxohexyl)amino)~6-karboxy-l-oxohexyl]ámino] methyl ]tetrahydro-3-f urany lthio-6-(l-hydroxyethyl-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo [3.2.0]hept-2-en- * » -* y 2-karboxylové kyseliny (B) (0,0263 g) se také izoluje z reakční směsi jako vedlejší produkt. NMR (D20): & 3,2 až 4,25 (10 H ve 4 multipletech); 1,02 až 2,06 (26H, 2“Me, CC^C z.THF kruhu a 18H z potravinového řetězce ve dvou dubletech a mnoha multipletech). MS (FAB): m/z 723 (M+Na), 701 (M+H). Příklad 52 [4R-[3{3R*,5S* a 3S*,5R*)4alfa,5beta,6beta(R*)]]-6-(l-hydro-xyethyl)-4-roethyl-7-oxo-3-[ [tetrahydro-5-[ £[ (methylamino) -acetyl ] amino ]methyl ] -3 -f uranyl ] thio ] -1-a zabicyklo [3.2.0] hept-2-en-2-karboxylová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 47 za použití 0,068 g produktu 2 příkla-

du 46~ve-”270 m-l-pufru'na bázi· fosforečnanu sodného-(pH--8;·5) ^ a 0,029 g 3-methyl-2,5-oxazolidindionu, připraveného postupem popsaným v J. Org. Chem,, 34, č. 1, str. 243 (1969) 1 ml dioxanu. získá se 0,036 g požadovaného produktu. NMR (D20): δ 3,1 až 4,2 (12H v multipletu); 2,58 (s,3H,Me)? 1,82 (m,2H); 1,12 (d,3H,Me); 1,05 (dd,3H,Me). Příklad 53 i 4-(chlormethyl)-2,5-oxazolidindion

Sloučenina uvedené v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 50 za použití 1,24 g 2-chlor*L-alaninu, 16 ml 1,93M roztoku fosgenu v toluenu a 55 ml tetrahydrofu-ránu. Získá se 0,150 g požadovaného produktu. 1H NMR (DMS0-d6): δ 9,26 (br s,lH,NH); 4,97 (t,lH,CH); 3,99 (dd,lH,CH2(; 3,87 (dd,lH,CH2). Příklad 54 [4R-[3(3R*,5S* a 3S*,5R*)4alfa,5beta,6beta(R*) ] ]-3-[ [5-[ [ (2-amino-3-chloř-l-oxopropyl)amino]methyl]tetřahydro-3-furanyl]thio]-6-(l-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-aza-bicyklo[3.2.0)hept-2-en-2-karboxylová kyselina (A)

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 47 za použití 0,0685 g produktu z příkladu 46 ve 1,5 ml pufru na bázi fosforečnanu sodného (pH 8,5) a 0,0299 g produktu z příkladu 53. Získá se 0,0347 g požadovaného produktu.

IbQ XH NMR (D20): 6 2,8 až 4,4 (13H v multipletech); 1,96 (m,2H); 1,12 (d,3H,Me); 1,04-(d,3H,Me), [4R-[3(2R1 2,4S2 a 2S2,4R2)4alfa,5beta,6beta(R2) ] ]-3-chlor-L-alany.l^N-r.[ [ 4-[-[ 2-ka-rfeexy-s~{-l“hydroxyethyl) -4-methyl“7~ cxG=l~asabicykio[ 3". 2.0 jhept-2-en-3-yiythió] tetrahydro-2-furanyl]methyl-3-chlor-L-alaninamid (B) (0,0152 g) se izoluje-jako vedlejší produkt. 1H NMR (D20): 6 3,2 až 4,7 (16H V multipletech); 1,93 (m,2H); 1,12 (d,3H,Me); 1,05 (d,3H,Me). 1 ...—·~^—P—ř—i—k -1—a-č——5-5— "-------- “ " trans - (+/-) - tetrahydro-4-merkapto-2-f uranmethanol

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem , ., v 'í ' popsaným v prrkladu 16 za použiti 1,06 g produktu z ^přikladu 6, 1,43 ml 25% roztoku methoxidu sodného v methanolu, 20 ml tetrahydrofuranu a 3,35 ml 1,86N kyseliny chlorovodíkové v isopropylalkoholu. Získá se 0,687 g požadovaného produktu. , 2 Η NMR (CDC13): δ 4,25 (m,lH)4,2 (dd,lH); 3,74 (dd,lH); 3,4'až 3,6 (m,3H)7 2,98 (s,lH,OH); 2,2 (m,lH)? 1,9 (m,lH); 1,78 (d,1H,SH). Příklad56 (4-nitrofenylJmethylester [4R-[3(3R2,5S2 a 3S2,5R2)4alfa, 5beta,6beta(R2) ] )-6-(l-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-3-t [ tetrahydro-5- (hydroxymethyl) -3-f uranyl) thio ] -1-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny - . .. Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví.; způsobem popsaným v příkladu 17 za použití 3,55 g produktu z příkladu 15 ve 25 ml acetonitrilu, -0,687 g,produktu. z příkladu 55 .. ve 25 ml acetonitrilu a 0,625 g Hunigovy báze.. Získá se . 1,66 g požadovaného produktu. 1H NMR (CDC13): δ 8,22 (d,2H); 7,67 (d,2H); .5,5 (d,lH); 5,22 (d, 1H'); - 4,2 8 - (m, 4H); 378 (m,2H); 3,7... (m, 1H}; 3,55 (m,lH); 3,32 až 4,1 (m,lH); 3,3 (m,lH)? 2,3 (m,lH); 2,18 (bs,2H,OH); 1,98 (m,1H); 1,36 (d,3H,Me); 1,28 (d,3H,Me). Příklad 57 (4-nitrofenyl)methylester [4R-[3(3R*,5S* a 3S*,5R*)4alfa, 5beta,6beta(R*)]]-6-(l-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-3-[ [tetrahydro-5-[ [ (methylsulfonyl)oxy]methyl]-3-furanyl]-thio]-1-azabicyklof 3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny K roztoku 0,821 g produktu, z přikladu 56 v 3,4 ml pyridinu o teploté 0 °C se pod atmosférou argonu přidá 148 μΐ methansulfonylchloridu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při 0 °C, zředí se vodou a extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromátografíčky na silikagelu za použití 80% roztoku ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,632 g požadovaného produktu. 1H NMR (CDCI3): δ 8,22 (d,6H); 7,64 (d,2H); 5,53 (d,lH); 5,25 (d,lH); 4,2 až 4,45 (m,6H); 3,78 až 3,88 (m,lH); 3,72 (dd,lH); 3,32 až 3,48 (m,lH); 3,3 (m,lH); 3,07 (s,3H,Me); 2.28 (m,1H); 2,08 1,7 (bs,lH,OH); 1,38 (d,3H,Me); 1.29 (m,3H,Me). (4-nitrofenyl)methylester [4R-[3(3R*,5S* a. 3S*,5R*).4alfa, Sbeta, 6be.ta(R*) ] ]-6r(l-hydroxyethyl.)-4rinethyl-7-oxo-3- . [.[.tetr.ahydr.o-5-i.odmethyl )-3-.furanyl]thio]“l.-.azabic.ykl.o- ' , [-3 .-2.0 ]hept^2-en-2-karboxylονέ kyseliny - _ -Směs-0,-80 g produktu z příkladu 57, 0,431 g jodidu. sodného a 20 ml acetonu se 5rdnů vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromátograficky na silikagelu za použití 80% roztoku ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,472 g požadovaného produktu. 1H .NMR (CDC13) : 6 .8,22 (d,2H); 7,68 (d,2H),\ 5,49 (d,lH).;__ 5,25 (d,lH) ,* 3,28 až 4,4 (m,10H); 2,14 (m,2H); 1,38 (m,3H,Me), 1,26 (m,3H,Me), Příklad. 59

Monosodná sůl [4R-[3(3R*,5S* a 3S*,5R*)4alfa,Sbeta , 6beta CR*) ] ]-6-(l-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-3-[ [tetrahydro-5-methyl)-3-furanyl]thio]-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem ρορ53ηγπΓ v příkladu 18 za použití Ó,45Ó*g produktu z příkladu 58, 0,161 g hydrogenuhličitanu sodného, 5 ml vody, 12 ml dioxanu a 0,230. g 10% paladia na uhlíku. Získá se 0,0967 g požadovaného produktu.’ ΧΗ NMR (CDC13): S 3,3 až 4,6 (m,8H); 2,0 (m,2H); 1,2 (m,9H,3xMe). ... , .. P ř. í k 1 a d 6 0 , ... . cis- (+/-) -S-[ tetrahydro-5- [. [ [ (trifluormethyl) sulfonyljoxy ] r methylJ-3-furanylJester ethanthiové kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví , způsobem popsaným v příkladu 22 za použití 0,529 g produktu z příkla- 4 . t du 9 v 0,75 ml“methylenchloridu,-0,54 ml· anhydridu trifluor-methansulfonové kyseliny v 3,75 ml methylenchloridu a 0,243 ml pyridinu. Získá se 0,560 g požadovaného produktu. 1H NMR (CDC13): S 4,55 (m,2H); 4,35 (m,lH); 4,2 (dd,lH); 4,05 (m,1H); 3,75 (dd,lH); 2,65 2,35 (s,3H,Me); 1,7 (m,1H). Příklad 61 cis- (+/-) -S- [ 5- (azidomethyl) tetrahydro-3-f urany 1 ] ester ethanthiové kyseliny %

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 43 za použití 0,560 g produktu z příkladu 60 ve 2 ml methylenchloridu a 0,569 g tetrabutyl-amoniumazidu ve 2 ml methylenchloridu. Získá se 0,321 g požadovaného produktu. 1H NMR (CDCI3): & 4,15 (m,2H); 4,05 (m,lH); 3,75 (dd,lH); 3,45 (dd,1H); 3,3 (dd,lH); 2,49 (m,lH); 2,34 (s,3H,Meí; 1,7 (m,lH). Ič (ve hmotě): 2100 a 1692 cm-1. - 164 - • P ř í k 1 a d . 6 2 . cis-(+/“)-5-(azidomethyl)tetrahydro-3rfuranthiol .

Sloučenina··· jmenovaná v nadpisu se připraví způsobeni popsaným v- přikladu. 16 ža použití 0,310 g' produktu. z. příkladu 61 ve 4,5 ml tetrahydrofuranu a 0,30 ml 25% roztoku-methoxidu sodného v methanolu. získá se 0,159 g požadovaného produktu. < = -,-* 1H NMR (CDC13): 6 4,2 (m,2H); 3,7 {m,lH}; 3,3 až 3,5 (m,3H);. 2,5 (m,lH)j 1,8 (d,.lH,SD); l,7 _(m,lH).'__________ 1Č (ve hmotě): 2099 cm"*1. Příklad 63 (4-nitrofenylJmethylester [4R-[3(3R*,5S* a 3S*,5R*)4alfa, 5beta,6beta(R*)]]-3-[[5-(azidomethyl)tetrahydro-3-furanyl ] -thio]-6- (1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo [3.2.0]-hept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 17 za použití 0,159 g produktu z příkladu 62 ve 3,5 ml acetonitrilu, 0,693 g produktu z příkladu 15 ve 3,5 ml acetonitrilu a 134 μΐ Hunigovy báze. Získá se 0,340 g požadovaného produktu. 1 H NMR (CDCI3): S 8,23 (d,2H); 7,66 (d,2H)f 5,5 (d,lH); 5,24 {d,1H); 4,1 až 4,3 (m,4H)? 3,82 (m,2H); 3,28 až 3,38 (m,4H); 2,5 (m,1H); 1,85. (m,lH); 1,73 (bs,lH,OH); 1,37 (d,3H,Me); 1,29 (m,3H,Me). -Příklad 64 [4R-[3(-3R*,5S* a 3S*,5R*)4alfa,5beta,6beta{R*) ] ]-3-[ [5-(amÍ--nomethyl)tetrahydro-3-f uranyl ] thio] -6- {1-hydroxy ethyl) -4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0 ]hept-2-en-2-karboxylová kyselina

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v přikladu 18 za použití 0,320 g produktu z příkladu 63, 0,220 g 10% paladia na uhlíku, 12 ml 0,05M pufru na bázi fosforečnanu sodného (pH 7) a 32 ml dioxanu. Získá se 0,112 g požadovaného produktu. 1H NMR (D20): δ 4,2 (m,4H); 3,8 (m,3H); 3,4. (m,3H)? 3,2. ., · (m,2H); 2,78 (id,1H); 1,8 (m,0,5H); 1,6 (m,0,5H); 1,25 (d,3H,Me); l,20(m,3H,Me). Příklad 6,5 [4R-[3(3R* ,5S* a 3S*,5R*)4alfa,5beta,6beta(R*) ] ]-6-(1-hydro-xyethyl) -3-[ [ 5- (iminomethyl)amino Jmethyl) tetrahydro-3-furanyl ]thio]-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[ 3.2.0 ]hept-2-en-2-karboxylová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 47 za použití 0,0615 g produktu z příkladu 64, 0,0984 g hydrochloridu ethylmethanimidátu a 4 ml pufru na bázi fosforečnanu sodného fo pH 7). Získá se 0,0379 g požadovaného produktu. 1H NMR (D20): & 7,8 (m,lH,CH=); 4,25 (m,3H); 4,1 (m,lH).; 3,8 (m,2H); 3,6 (m,2H); 3,4 (m,2H); 2,1 (ra,lH); 1,7 (m,Ú,5H); 1,52 (m,0,5H); 1,3 (d,3H,Me); 1,2 (d,3H,Me). 100 - ,. ..: . Příklad. 66.·· „ . trans-(+/“)-S-[tetrahydro-5-[ (2-nafta.lenyloxy)methyl.]T3T... . furanyl]ester ethanthiové kyseliny . . Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví . způsobem .... popsaným v příkladu 23 za použití 0,813 g produktu z příkladu 22 ve 2 ml methylenchlqridu, 0,380 g~2-naftolu ve -2 ml methylenchloridu a 1,38 ml·Hunigovy báze. Získá”se" 0,673 g požadovaného produktu. 1H NMR (CDC13): S 7,05 až 7,75 (m,7H); 4,35 až ^,45jm,_lH); 4,28 až 4,35 (dd,lH); 4,05 až 4,15 (m,lH); 4,02 (m,2H); 3,65 —až—3-,-7-5-(-dd-,-ΙΗ-)-?—2-,-28-(-5 ,-3H-,Me)2-24 -až-2-,3 4-(m-lH) 7-1-795— až 2,05'(m,ÍH). ----- - - Příklad 67 trans-(+/-)-tetrahydro-5-[(2-naftalenyloxyJmethyl]-3-furanythiol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 16 za použití 0,673 g produktu z příkladu 66, 0,53 ml 25% roztoku methoxidu sodného v methanolu a 8 ml tetrahydrofuranu. Získá se 0,099 g požadovaného produktu. 1H NMR {CDCI3): £ 7,05 až 7,75 (m,7H)í 4,55 (m,lH); 4,25 (dd,iH); 4,02 (m,2H); 3,6 (dd,lH); 3,5 (m,lH); 2,35 (m,lH); 2,0 (m,1H); 1,78 (d,lH,SH). Příklad 68 (4-nitrofenylJmethylester [4R-[3(3R*,5S* a 3S*,5R*)4alfa, 5beta, 6beta (R*) ] ]-6- (1-hydroxyethyl) -4-methyl-7-oxo-3-[ [ tetrahydro-5- [ (2-naftalenyloxy)methyl ]-3-furanyl ] thio ]-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 17 za použití 0,099 g produktu z příkladu 67 ve 2 ml acetonitrilu, 0,226 g produktu z příkladu 15 vé 2 ml acetonitrilu a 93 μΐ Hunigovy báze. Získá se 0,158 g požadovaného produktu. XH NMR (CDCl-j)S 7,05 až 8,2 (4m a 2d,llH); 5,5 (d,lH); 5,2 (d,lH); 3,3 až 4,6 (8m,10H); 2,5 (m,!H); 2,2 (m,lH),‘ 1,4 (d,3H,Me); 1,3 (d,3H,Me). Přik-lad 69

Monosodná sůl [4R-[3(3R*,5S* a 3S*,5R*)4alfa,5beta,6beta (R*) ] ]-6-(l~hydroxyethyl)-4-methyÍ-7-bxo-3-[ [ tetrahydro-5-[ (2-naf ta lenyloxy) methyl ] -3 -f urany 1 ] thio ]-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 18 za použití 0,158 'g produktu z příkladu 68, 0,075 g 10% paladia na uhlíku, 0,025 g hydrogenuhličitanu sodného, 1,5 ml vody a 3,8 ml dioxami. Získá se 0,0307 g požadovaného produktu. NMR (CDC13): δ 6,4 až 7,4 (m,7H); 3,0 až 4,5 (m,10H); 2,0 (m, 2H); 1,4 (m,3H,Me); 1,1'(η',ίΗ,Μβ). 168 168 i t, - : ·.ι:. . Příklad --7 0 «..... 2,2,2-trichlorethylester (fenylmethoxy)karbamové kyseliny

Za bezvodých podmínek se 50 g hyarochloridu O-behžýlhydroxylamínu suspenduje v 783 ml áčetoniťřilu. K suspenzi se přidá 57,6 ml pyridinu a potom se k ní přikape 43,15 ml trichlorethylchlorformiátu ve 235 ml acetonitrilu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, potom se zkoncentruje za sníženého tlaku a zředí ethylacetátem. Organická vrstva se promyje 0,5M roztokem kyseliny citrónové, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a -zkoncentruje—za-snřženého—tl·aku~Zbytek_Ξe.Γpřečistí~:'_“ ~ destilácí v límcovce (při teplotě 150 °C za tlaku 66,5 Pa). Získá, se 70 g požadovaného produktu.· 1H NMR (CDC13): S 7,52 (m,lH); 7,4 (m,5H); 4,93 (s,2H); 4,80 (s, 1H). · -- CI-MS: m/Z 315 (M+NH4)+. -· Příklad 71 trans-(+/-)-s-[tetrahydro-5-( [ (fenylmethoxy) [ (2,2,2-tri-chlorethoxykarbony 1 ]amino) methyl] -3-furányl ] ester ethanthio.vé. kyseliny K roztoku o teplotě 0 °C, který se skládá z 1,0 g produktu z příkladu 6, 1,69 g produktu z příkladu 70, 1,49 g trifenylfos.finu a 5,4 ml tetrahydrofuranu se pod argonovou atmosférou přidá 0,988 g diethylazodikarboxylátu v 1,4 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 48 hodin, potom se přefiltruje a filtrát, se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 5,18 g hustého 4 oleje. Tento olej se přečistí chromatograficky.· na silikagelu za použití 15% až 25% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,805 g požadovaného produktu. *H NMR (CDCl3): δ 7,4 (m,5H); 4,8 až 5,05 (m,4H); 4,29 (m,2H); 4,03 (m,lH); 3,5 až 3,75 (m,3H); 2,32 (s,3H); 2,1 (10,1H); 1,95 (m, 1H). . ÍČ (ve· hmotě): 1719 a 1693 cm-*. Příklad 72 trans- (+/-) -S- [ 5- [ [ acetyl (fenylmethoxy) amino ]methyl ] tetra-hydro-3-furanyl]ester ethanthiové kyseliny K roztoku o teplotě místnosti, který se skládá z I- 0,188 g produktu z příkladu 71 a 2,3 ml ledové kyseliny octové se pod argonovou atmosférou přidá 0,269 g zinkového prachu. Reakčni směs se míchá po dobu 10 minut á potom se k ní přidá 155 μΐ anhydridu kyseliny octové. Dále se reakčni směs míchá přes noc.při teplotě místnosti, zředí se ethyl-ačetátem da přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a tak se získá 0,110 g požadovaného produktu. \ 1H NMR (CDCI3): δ 7,39 (s,5H); 4,89 (d,2H); 4,31 (m,2H); 4,05 (m,lH); 3,78 (m,lH); 3.,64 (m,lH); 2,32 (s,3H); 2,13 (s,3H); 2,1 {m,1H); 2,0!(m,lH). IČ (ve hmotě: 1684 a 1667 cm-1.

Cl-MS: m/z 324 (MH+), 34l'(M+NH4)+. Příklad 7 3 trans- (+/- )-N-[ (tetrahydro-4-merkapto-2-furanyl )methyl ] -N (fenylmethoxy)acetamid

popsaným v příkladu 16 za použití 0,390 g produktu z příkladu 72, 0580 ml·-25% roztoku methoxidu sodného v methanolu, 0,850 ml tetrahydrofuranu a 1,26 ml 2N kyseliny chlorovodíkové v isopropylalkoholu. Získá se 0,205 g požadovaného produktu. "%"NKRTCDC13) i T7',38 '('s,5Hy,* '4788 (β,ΐΗ'Γ; 4742 (m,lH); 4,2 (m,lH); 3,74 fm,2H); 3,58__(m.,.lH.)j_3.,_4.8.j(.m.,lH.).;_2-,-ll.-(m,-4H.)-ř— .1,98 (m,lH) ? 1,73 (d,lH). - ... IČ (ve hmotě): 1664 cm"1 CI-MS: m/z 282 (KH+).

Příklad 74

(4-nitrofenyl)methylester [4R-[3(3R*,5S* a 3S*,5R*)4alfa, 5beta,6beta(R*) ] ]-3-[ [5-[ [acetyl(fenylmethoxy)amino]methyl]~ tetrahydro-3-furanyl]thio]-6-(l-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.03hept-2-en-2-karboxylové kyseliny * '

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 17 za použití 0,190 g produktu z příkladu 73, 5 ml acetonitrilu, 0,401 g produktu z příkladu 15 a 117,6 μΐ Hunigovy báze. Získá se 0,286 g požadovaného produktu. λΗ NMR (CDC13): δ 8,22 (d,2H); 7,65 (d,2H); 7,38 (s,5H); 5,5 (m,1H); 5,22 (m,lH); 4,87 (d,2H); 4,2 až 4,45 (m,4H); 3,62 až 3,88 (m, 5H) ,* 3,28 (m,2H); 1,95 až 2,15 (m,5H); 1,37 , l,.26.,(d,3H.):.^ - ......... IČ {KBr): 3444, 1769. a 1706 cm”1. Příklad 75

Monosodná sůl [4R-[3(3R*,5S* a 3S*,5R*)4alfa,5beta,6beta " (R*) ] ]—3—[ [ 5-[ [acetyl(fenylmethoxy)amino]methyl ] tetrahydro-3-furanyl 3 thio ]-6-(l-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo- .. l-azabicyklo[ 3.2.0 ]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 18 2a použiti 0,272 g produktu z příkladu 74, 0,0402 g hydrogenuhličitanu sodného, 2 ml vody, 11,3 ml dioxanu a 0,110 g 10% paladia na uhlíku. Získá se 0,059 g požadovaného produktu.

I XH NMR (D20): δ 7,34 (d,5H); 4,85 (m,2H); 4,15 až 3,3 (m,2H); 3,35 až 3,83 (m,10H); 2,95 až 3,25 (m,3H); 1,72 až 1,92 (m,6H); 1,04 (d,3H); 0,9 (d,3H).. Příklad 76

Monosodná sůl [4R-[3(3R*,5S* a 3S*,5R*)4alfa,5beta,6beta (R*) ] ]-3-[ [5-[ [acetylhydroxyamino)methyl)tetrahydro-3-f uranyl ] thio ] -6- (l-hydroxyethyl) -4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0 ]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Směs 0,010 g produktu z příkladu 75, 0,014 g 10% paladia na uhlíku a 1 ml deuteriumoxidu se redukuje v Parrově autoklávu 20 hodin při 206 kPa. Reakční roztok se přefiltruje a lyofilizuje. Získá se 0,007 g požadovaného produktu. 172 1H NMR- (D20) :- ^ 4-,0= až .-4=,-2 (m,-3H) ? 3-,05- až -3,84 -(m,J.3HK*. 1,9 až 2,04 (κι,6H); 1,07 (d,3H); 1,02 (d,3H). Příklad 77 cis-(+/-)-tetrahydro-4-merkapto-2-furanmethanol .

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 16 za použití 0,370 g produktu z příkladu 9, 505 μΐ 25% roztoku methoxidu sodného v methanolu, _850 ...μ1 te.trahydmf u.r.anu_ a .1., 1. ml .2N. kyseliny ..chlorovodíko-________ vé v isopropylalkoholu. Získá se 0,209 g požadovaného produktu": ' “ ' "i 1H NMR (CDC13): δ 3,55 až 4,1 (m,5H); 3,23 (m,lH); 2,23 (m,lH); 1,64 (m,lH); 1,3 (m,lH); 0,9 (d,lH). Příklad' 78 -- (4-nitrofenyl)methylester [4R-[3(3R*,5R* a 3S*,5S*)4alfa, 5beta, 6beta {R*) ] ]-6- (1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-3-[ [tetrahydro-5-(hydroxymethyl)-3-f uranyl ]thio]-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 17 za použití 0,080 g produktu z příkladu 77, 0,355 g produktu z příkladu 15, 5 ml acetonitrilu a 7,3 μΐ Hunigovy báze. Získá se 0,180 g požadovaného produktu. 1H NMR (CDC13): S 8,23 (d,2H); 7,66 (d,2Ii); 5,51 (d,lH); 5,24 (d,2H)y 4,37 (m,2H); 4,13 (m,2H); 3,75 (m,3H); 3,6 (d,2H); 3,29 (m,2H); 2,44 (m,2H); 2,17 (m,lH); 1,26 až 1,4 (m,6H). 1 i i ...... -Příklad 79 .... · - τ -

Monosodná sul [4R-[3(3R*,5S* a 3S* ,5R*).4alfa, 5beta, 6beta CR*) ]J-6-(l-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-3-[ [tetrahydro-5-(hydroxymethyl-3-f uranyl ]thio]-l-azabicyklo[ 3.2. Ojhept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 18 za použití 0,170 g produktu z příkladu 78, 0,0328 g hydrogenuhličitanu sodného, 2 ml vody, 11,3 ml dioxanu a 0,070 g 10% paladia na uhlíku. Získá se 0,060 g požadovaného produktu. 1H NMR (D20): S 3,3 až 4,0 (m,llH) r 3,18 (m,.lH); .2,25 ·. {m,1H); 1,22 až 1,5 (m,lH); 0,94 (m,6H). Příklad 8 0 * cis- (+/- )-tetrahydro-5-[ (fenylmethoxy)methyl-3-furanthiol

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 16 za použití 1,89 g produktu z příkladu 8, 0,392 g methoxidu sodného, 38,7 ml methanolu a 38,7 ml tetrahydrofuranu. Získá se 1,03 g požadovaného produktu. XH NMR (CDCI3): δ 7,28 (m,5H); 4,55 (m,2H); 4,12 (m,lH); 4,02 (m,!H); 3,59 (m,lHj; 3,51 (d,2H); 3,31 (m,lH); 1,74 (d,1H); 1,59 (m,lH). IČ (ve hmoté): 2859, 1496 a 1452 cm“^. . 174 ~ Příklad 8 1 · ............ (4-nitrofenyl)methylester [4R-[3(3R*,5S* a 3S*,-5R*)4alfa, 5beta,6beta(R*)]]-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-3-í [~tetrahydro-5-[ (fénylmethoxy)methyl 3 - 3-furanyl ] thio ] -' l-azábičýkló[372.0]hěpt-2-en-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 17řza použití 0,921 g produktu z příkla- j

Idu 15, 0,347 g produktu z příkladu 80, 271 μΐ Hunigovy báze a 200 μΐ acetonitrilu. Získá se 0,340 g požadovaného ^ produktu. ___________ _______ _ ______________________________ . ... ..... .............. ---------1H-NMR--(-CDC-ly)-:—S-872--(m72Hj;_7762'Td7'2Hr;7725—(ϊΓ,ΤΗΤΓΙίΤΖ : až'5,5 (m,2H); 2,58 (m,2H); 4,2 (m,4H); 3,84 (s,lH); 3,78 . . (m,2H); 3,55 (m,2H); 3,24 až 3,42 (m,2H); 2,62 (s,lH); 2,43 . až 2,58 (m,2H); 1,6 až 1,85 (m,2H); 1,26 (m,6H).

Y * Příklad82

Monosodná sůl [4R-[3(3R*,5S* a 3S*,5R*)4alfa,5beta,6beta (R* ) ] ]-6-(l-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-3-[ [tetrahydro-5-[(fenylmethoxy) methyl ] ^-3-f uranyl ] thio ]-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 18 za použití 0,170 g produktu z příkla- ^ du 81, 0,0277 g hydrogenuhličitanu sodného, 1,2 ml vody, 6,8 ml dioxanu a 0,055 g 10% paladia na uhlíku. Získá se '* 0,045 g požadovaného produktu. * NMR (D20): 5 7,28 (m,5H); 4,95 (s,2H); 3,49 až 4,15 (m,7H); 3,45 (m,2H); 1,4 až 1,55 (m,lH); 1,1 (m,6H). 175 Příklad 83 " -,, 1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-3-thioxo-l, 2,4-triazin-5,6-dion

Za bezvodých podmínek se 35 g diethyloxalátu přikape k intenzivně míchanému roztoku 21 g 2-methyl-3-thiosemikarba2idu, 32,4 g čerstvého methoxidu sodného a 750 ml methanolu, Výsledná suspenze se 4 hodiny zahřívá na 60 °C, potom se míchá přes noc při teplotě místnosti a 15 hodin se zahřívá na 70 °C. Bílá suspenze se ochladí na teplotu místnosti, přidá se k ni 200 ml ledové vody a reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se ochladí na 0 °c a okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou. Reakční směs se zkoncentruje, ke zbytku se přidá ethanol a suspenze zahřeje k varu. Bílá sraženina se oddělí, promyje he>;> 'cm. a vysuší. Získá se 11 g surového produktu,' 8 g surového px :-duxtu se .zahřívá v methylenchloridu a směs se za horka přefiltruje. Oddělená pevná látka se resuspendu-je v methanolu a přidá se k ní 4N roztok 2-ethylhexanátu draselného. Směs se ochladí na 0 °C a vyloučená sraženina se oddělí. Tato pevná látka se rozpustí ve vodě, roztok se přefiltruje a k čirému roztoku se přidá 2N kyselina chlorovodíková při teplotě 0 °C. Výsledná sraženina se oddělí a vysuší. Získá se 4,1 g požadovaného čistého produktu. 13C NMR (CDC13): δ 44,145, 150,115, 152,559, 169,786. ΧΗ NMR (CDC13): δ 13,11 (s,lH); 12,5 (brs,lH); 3,66 fs,3H). CI-MS: m/z 160 (MH+).

J./U PříHa.d. 8.4 ' . trans-(+/.- )-S-[ 5-[ [hexahydro-2-methyl-5,6-dioxo-l ,2,4- . triazin-3-yl )thio]methyl]tetrahydro-3-f uranyl ] ester ethanthiové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 23 za použití 0,551 g produktu z příkladu 83 v 1 ml tetrahydrofuranu, 1,07 g produktu z příkladu 22 v 1 ml tetrahydrof uranu, 3 ml dimethylformamidu a 0,605 μΐ Hunigovy báze. Získá se 0,357 g požadovaného produktu. NMR"(ČDČÍ3): 6 13,17 (s, ΪΗ) ,* 3,98 až 4,33 (m,8H); 3,69 _(s,_3Hl?_.3_,.5„5._(.m,_lHl;._2.,.33_(.s.,.3H.)?-2-,.22_(m.,-lH-)-;—l-,-96-(-t-,lH-)-.— iá.(KBr): 1^21 a 1672 cm-1. ... trans-(+/-)-tetrahydro-2-methyl-3-[ [ (tetrahydro-4-merkapto-2-furanyl )methyl ] thio]-l, 2,4-triazin-5,6-di-on

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem * popsaným v příkladu 16 za použití 0,357 g produktu z příkladu 84, 281 μΓ 25% roztoku methoxidu sodného v methanolu a 500 μΐ tetrahydrofuranu. Získá se 0,148 g požadovaného produktu. •Μ- ———*.*·—*.—·-. —-—·Ρ··τ-4-*Κ“Ί·“ a- d->~- 8 · 6· ......- - --------------' (4-nitrofenyl)methylester [4R-[3(3R*,5S* a 3S*,5R*)4alfa, 5beta, 6beta (R*) ] ]-3-[ [5-í [ (hexahydro-2-methyl-5,6-dioxo-l, 2,4 triazin-3-yl)thio]methyl ] tetrahydro-3-f uranyl ] thio ] -6- (1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l~azabicyklo[ 3.2.0]hept-2-en- 2- karboxylové kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 17 za použití 0,207 g produktu z příkladu 85, 0,0965 g produktu z příkladu. 15, 0,045 μΐ Hunigovy báze a 500 μΐ dimethylformamidu. Získá se 0,109 g požadovaného produktu. NMR (CDCI3): 6 10,3 (bs,lH); 8,21 (ď,2H); 7,65 (d,2H); 5,36 (dd,2H); 4,47 (n,lH); 4,2 až 4,4 (m,4H); 4,15 (m,lH); 3,99 (m,lH)ř 3,81 (s,3H); 3,71 (m,lH); 3,48(m,1H); 3,35 (m,lH); 2,6 (bs.,lH); 2,38 {m,lH); 2,13 (m,lH); 1,3 0,86 (m,1H). Příklad 87

Monosodná sul [4R-[3(3R*,5S* a 3S*,5R*)4alfa,5beta,6beta (R*) ] ]-3-[[5-[ [hexahydro-2-methyl-5,6-dioxo-l,2,4-tria2in- 3- y1)thio] methyl ] tetrahydro- 3 -f urany 1 ] thio ] -6- (1 -hydroxy-ethyl) -4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[ 3.2.0 ]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 18 za použití 0,10 g produktu z příkladu 86, 0,0135 g hydrogenuhličitanu sodného, 2 ml vody, 10 ml dioxanu a 0,0.30 g 10% palaďia na uhlíku. Získá se 0,038 g požadovaného produktu. 178 -1H NMR (D20): í 3,55' až '4 ;5' (m, 8H) 3,75 (m; 1H); 3,6' (sr3H)·,· 3,2 (m,2H); 1,8 až 2,2 (m,3H); 1,0 (m,7H). Příklad 88

Monosodná sůl [4R-[4alfa,5beta,6beta(R*) ]]-6-(l-hydřoxy--ethyl) -4 ^methyl-7-oxo-3- [ [ tetrahydro-5- (hydroxymethy1) -3-furanyl] thio]-l-azabicyklo[3.2.O]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina jmenovaná v jiadpisu .se. .připraví. způsobem popsaným v příkladu 18 za použití 0,050 g produktu z příkla-—du—56— -O7009 6-g-hydrogenuhl'i'či'tanu""scfdriéh'b 7 0 “6“iiil-"vody^ ’ 3,4ml dioxanu a 0|030 g 10% paladia na uhlíku. Získá se 0,028 g požadovaného produktu. i ’ . 1H NMR (CDC13): δ 3,3 až 4,3 (m,12H); 2,1 (m,2H); 1,24.

(d,3H); 1,16 (d,3H). -V > Příklad 89 (3R-cis)-S-[5-[ [ [ (2-bromethoxy)hydroxyfosfinyl]oxy]methyl]-tetrahydro-3-furanyl]ester ethanthiové kyseliny K roztoku o teplotě 0 °C, který se skládá z 0,520 g produktu z příkladu 9, 0,53 ml triethylaminu a 10 ml tetra-chlormethanu, se pod argonovou atmosférou přidá 0,50 ml 2-bromethylfosforodichloridátu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, potom se přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje ve směsi 0,5M roztoku octanu sodného a tetrahydrofuranu (l: 1) při teplotě místnosti a ponechá se v tomto stavu po dobu 4 hodin. Směs se za sníženého tlaku zkoncentruje a vodná i/y - ' vrstva se okyselí a extrahuje 30% isopřopylalkoholem v chloroformu. Organické vrstvy se spojí, vysuší a zkon-centrují. Zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití 5% až ,30% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 0,617 g požadovaného produktu. 1H NMR (MeOH-d4): $ 4,26 4,21 až 3,96 (m,6H); 3,67 (dd,lH,J=5,8Hz); 3,61 (t,2H,J=5,8Hz); 2,51 (m,lH); 2,31 ' (s,3H,COCH3) ,* 1,72 (m, 1H). MS (FAB): m/z 363' (M+), 321 (M+H-COCH3). . Příklad 90

Vnitřní sůl ( 2R-cis)-2-[ [ [ [ (4-acetylthio)tetrahydro-2-f urany 1 ] methoxy]hydroxyfosf iny1 ] oxy ]-N,N, N-trimethyl-ethahaminiumhydroxidu K roztoku o teplotě 0 °C, který se skládá z 0,508 g produktu z příkladu 89 v 15 ml ácetonitrilu a 15 ml chloroformu, se přidá pod argonovou atmosférou 20 ml bezvodého trimethylaminu. Vzniklá směs se 2,5 hodiny· zahřívá na·.70 °C za použití chladiče chlazeného směsí suchého ledu a acetonu. Potom se směs zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se suspenduje ve 20 ml\methanolu s obsahem 2,0 g pryskyřice Amberlyst A-21 a ponechá se v suspenzi 0,5 hodiny. Suspenze se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograf icky na silikagelu za použití 15% až 80% methanolu v chloroformu a směsi chloroformu, methanolu a vody v poměru 7:3:1 až 2:8:2, jako elučního činidla. Získá se 0,260 g požadovaného produktu. ΧΗ NMR (Me0H-d4): δ 4,28 (brs,2H); 4,12 (m,2H); 4*00 až 3,8 (m,3H); 3,65 (m,3H); 3,22 (s,9H,CH2N(CH3)3; 2,46 (m,lH); 2,3 ačy\j

(s,3H,COCH3); 1,7 (m,lH). . ................... ..... MS (FAB): m/z .(M+Na+H) , 342 (M+), 332 (M+Na-HCOCH3). Příklad 91

Vnitřní sůl [4R-[3(2R*,4R*)4alfa,5beta,6beta(R*)]]-2-[ [hydroxyt [4— [ [6-(l-hydroxyethyl)-4-methyl-2-[ [ (-4-n.itro-fenyl)methoxy]karbonyll-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.ÓThept-2-en-3-y1]thio]tetrahydro-2-furany1]methoxy]fosf iny1]oxy-N, N, N-trimethylethanaminiumhydroxidu

Roztok 0,190 g sloučeniny z příkladu 90 se rozpustí -V—1-,-8-ml- bezv-pdého_inethanolu. .a_př.i—tep.lo.tě_.0... °C_s.e_.k_němu__, přidá 130 ·μ1 4,37M-roztoku methoxidu sodného. Reakční směs se 1 hodinu míchá při 0 °c a potom se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný surový thiol se před použitím v dalším reakčním stupni nečistí. v

Surový thiol se při teplotě - 30 °C smíchá s 0,393 g produktu z příkladu ISA rozpuštěného ve směsi aceto-nitrilu a dimethylformamidu (1:1) a 90 μΐ Hunigovy báze. Výsledný roztok se 6 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční roztok se zředí ethylacetátem a vzniklá pěnovitá sraženina sé po trituraci s ethylacetátem oddělí. Získá se 0,387 g směsi produktů. Část této směsi se přečistí na analytickou čistotu za použití chromatografie na reversní . fázi C^g. 1H NMR (MeOH-d4): S 8,21 (d,2H); 7,70 (d,2H); 5,40 (d,lH,J=13,.9Hz); 5,28 (d,lH,J=13,9Hz); 4,4 až 3,6 (m,15H); 3,21 (s,9H,N(CH3)3)* 2,54 (m,lH); 1,90 až 1,65 (m,lH); 1,30 (m,6H). 4» Příklad 92

Monosodná. sůl vnitřní soli [4R-[3(2R*,4R*)4alfa,5beta,6beta (R*) 3 1—2— [ t [ [ 4— [ [2-karboxy-6-( 1-hydroxyethyl JM-methyl-T-oxo-l-azabicyklot 3.2. o]hept-2-en-3-yl ] thio] tetrahydro-2-f uranyl ] -methoxy ]hydroxyfosfinyl3oxy]-N,N,N-trimethylethanaminiumhydro-xidu

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobeni popsaným v příkladu 18 za použití 0,387 g produktu z příkladu 91, 0,046 g hydrogenuhličitanu sodného, 4 ml vody, 19 ml dioxanu, a 0,050 g 10% paladia na uhlíku.· Získá se 0,031'g požadovaného produktu. *Η NMR (D20): 6 4,35 až 3,75 (m,13H); 3,63 (brs,2H); 3,39 (m,1H); 3,19 (d,9H,N(CH3)3)? 2,52 (m,lH); 1,8 až.1,52 (m,lH); 1,25 (d,3H,CH3); 1,18 (t,3H,CH3). MS (^FAB): m/z 553 (M+Na), 531 (M+H) . Příklad 93 (3S- trans)-S-[5-[ [ [ (2-bromethoxy)hydroxyfosfiny 1)oxy]-methyl 3 tetrahydro-3-f uranyl.} ester ethanthiové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 89 za použití 1,0 g produktu z příkladu 6, 19 ml tetrachlormethanu, 1,03 ml tríethylaminu a 0,97 ml 2-broměthylfosforodichloridátu. Získá se 0,896 g požadovaného produktu. 1H NMR (CDC13): 5 4,35 (m,4H); 4,2 až 4,0 (m,4H); 3,7 (m,1H); 3,58 (m,2H); 2,35 (s,3H,COCH3); 2,28 (m,lH); 2,0 (m,lH). ' : . MS (FAB): m/z 363 (M+). Příklad 9 4

Vnitřní sůl (2R-trans)-l-[ 2-[ [ [ [4-ace.tylthio)tetrahydro- í 2-f uranyl ] methoxy ] hydroxyfosf inyl ] oxy ] ethyl ] pyridinium- Ϊ hydroxidu {:

L

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 90 za použití 0,50 g produktu z . příkladu 93.,.3 ml pyridinu, .4 g pryskyřice Amberlyst-21 a 10 ml methanolu. Získá se 0,233 g požadovaného produktu. ΧΗ NMR (DMS0-d6): S 8,18 (dd,2H,J=6,7 a 1,2Hz); 7,80 “(tt“,lH', J=6','7“a“ Í“2HŽ")i '7, 3 i'“(t~, ~2Hj=6 ] 7Hz j~;' 3,78 (brs~2H7; ; 3,3.8 ťdd.lH.J=9.1 a 6.2Htz_)_;. 3.,_3JD....(.m.,.lH.).;_-.3.,.17- (m,1H); 2,93 (m,2H); -2,74 (dd,lH,J=9,l a 6,2Hz); 1,5-(s,3H,COCH3); 1,40 (m,lH); 1,10 (m,lH). MS (FAB): 362 (M+H).

yyV Příklad, 95

Vnitřní sůl [4R-[3(2R*,4S*)4alfa,5beta,6beta(R*)]]-l-[2-[ [hydroxy[ [ tetrahydro-4-í [6-(l-hydroxyethyl)-4-methyl-2-[ [ (4-mitrofenyl)methoxy]karbonyl]-7-oxo-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-3-ýr]thio]-2-furanyl]methoxy]hydroxy-fosfinyl]oxy]ethyl]pyridiniumhydroxidu .

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 91 za použití 0,209 g produktu * z příkladu 94, 130 μΐ 4,37M roztoku methoxidu sodného, 2,06 ml *'l r methanolu, 0,406 g produktu z příkladu 15A, 0,10 ml Hunigovy v báze; Získá se 0,150 g požadovaného produktu. ^ NMR (MeOH-d6): δ 9,0 (d,2H); 8,60 (t,.lH); 8,24 (d,2H); 8,11 (t,2H); 7,69 (ď;2H); 5,38 (q,2H,CH2Ar); 4,30 (brs,3H); 4,18 (m, 3H); 3,92 (m,lH); 3,8 až 3,6 (m,6H); 3,20 (m,lH); 2,95 (m,lH); 2,18 (m,lH),* 1,19 (d,3H); 1,13 (m,3H). Příklad 96

Monosodná sůl.vnitřní soli [4R-[3(2R*,4S*)4alfa,5beta,6beta (R*) ] ]-l-[2-[ [ [ [4-[ [ 2-karboxy-6-(l-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[ 3.2.0]hept-2-en-3-yl]thio]tetrahydro-2-f uranyl ] methoxy]hydroxyfosfinyl]oxy] ethyl ]pyridiniumhydroxidu

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 18 za použití 0,150 g produktu z příkladu 95, 0,025 g hydrogenuhličitanu sodného, 3 ml vody, 9 ml dioxanu a 0,030 g 10% paladia na uhlíku. Získá se 0,0786 g požadovaného produktu. 1H NMR (D20): 6 8,98 (d,2H,J=5,6Hz); 8,69 (m,lH); 8,2 (t,2H,J=6,5Hz) ·, 4,42 (brs,2H); 4,37 až 4,22 (m,5H); 4,00 (m,1H); 3,82 až 3,7 (m,4H); 3,53 (brm,ÍH); 3,45 (t,lH); 2,19 (m,1H); 2,05 (m,lH); 1,38 (d,3H); 1,29.(d,3H). MS (FAB): 551 (M+H). Příklad 97 (4-nitrofenyl)methylester (dimethoxyfosfinyl)hydroxyoctová kyseliny

Ke směsi 4,32 g p-nitrobenzylglyoxalátu a 2,0 ml dimethylfosfitu v 25 ml benzenu se přidá katalytické množství p-toluensulfonové kyseliny. Reakční směs se 1,5 hodiny zahřívá na teplotu refluxu, přičemž vzniklá voda se odstraňuje pomocí'Dean-Starkova odlučovače vody. Po ochlazení se rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraní a vyloučené krystaly sě suspendují v ethylacetátu. Oddělí se 3,48 g požadovaného produktu. 1H NMR (CDC13): δ 8,3 (d,2H); 7,73 (d,2H); 5,42 (AB q,2H); '4,91 (d,lH); 3,75 (dd,6H).

Citace: E. Nakámura, Tet. Let., sv. 22, str. 663 (1981). Příklad 98 (4-nitrofenyl)methylester (dimethoxyfosfinyl) [ [(1,1-dimethyl-ethylidimethyl~siTyl]oxyToctbvé “Kyseliny’ .........

Ke směsi 3,48^g produktu zrpříkladu 97 a 12 ml·, dimethylformamidu se přidá 1,86 g terc.butyldimethylsilyl-chloridu a 1,86 g imidazolu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se zředí 50% ethylacetátem v diethyletheru, 5x promyje vodou, lx nasyceným roztokem, hydrogenuhličitanu sodného a lx nasyceným roztokem chloridu sodného, organická vrstva se vysuší, přefiltruje a zkoncen-truje za sníženého tlaku. Získá se 3,90 g požadovaného silylovaného produktu.. ΧΗ NMR (CDCI3): 6 8,23 (d,2H); 7,59 (d,2H); 5,35 (AB q,2H),* 4,71 (d,1H); 3,84 (d,3H); 3,61 (d,3H); 0,91 (s,9H)? 0,11 (s,3H); 0,09 (s,3H). P ř í k 1 a d 9 9 [2S-[ 2alfa(S*) ,f3beta(S* j ] ]-l-( (l,l-dimethylethyl)dimethyl-silyl ] -3- [ 1-(((1,1-dimethylethyl )dimethylsilyl ] oxy) ethyl ]-alfa-methyl-4-oxo-2-azetidinoctová kyselina 10 g (3S,4S)-3[ (R)-l-(terc.butyldiraethylsilyloxy)-ethyl]-4-[(R)-l-karboxyethyl]-2-azetidinonu se rozpustí pod argonovou, atmosférou ve 100 ml bezvodého dimethylacetamidu a ke vzniklému roztoku se přidá 10,46 g terc.butyldimethylsi-lylchloridu a 14,14 g triethylaminu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se zředí hexanem. Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 100 ml tetrahydrofuranu a 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, zředí se 200 ml diethyletheru a oddělí se vrstvy. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 19 g produktu ve formě žlutého oleje. ΧΗ NMR <CDC13): δ 6,62 (bs,lH); 4,0 (m,lH); 3,54 (t,lH); 3,27 (dd,lH); 2,83 (m,lH); 1,18 (d,3H); 1,14 (d,3H); 0,85 (m,18H) ; ,0;.09 (m,12H). : , Příklad- 100 [3S-[3alfa(S*) ,4beta(S*) ]]-[ (l,l-dimethylethyl)dimethyl-sílyl]-3-f'l-[ [ (1, l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy] ethyl ]-4-(2-hydroxy-l-methylethyl)-2-azetidinon

Pod argonovou atmosférou se k roztoku o teplotě 0 °C, který se skládá z 25 g produktu podle příkladu 99, rozpuštěného v 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu, přidá 6,31 ml boran-methylsulfidového komplexu. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití 20% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 20,45 g požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje. XH NMR (CDC13): 6 3,05 3,75 (m,lH); 3,55 (m,lH); 3,46 (m,1H); 3.,06 (dd,lH).; 1,99 (m.lH); 1,85 (m.lH); 1,27 Λ 00 (-m i oti \ . n ncn f, V f vv \ lil f i. Wil f f f \>> / ^ j Příklad. 1.01 [2S-[2alfa(R*) ,3beta(R*)}]-!-[ (l,l-dimethylethyl}dimethyl-silyl ]-3-[ l-[ [ (1,1-dimethylethyl Jdiroethylsilyl ]oxy ]ethyl ]-áÍfa-meťhyÍ-4-oxo-2-azetidinacetaldehyd

Směs 14,3 produktu z příkladu 100 se rozpustí v 75 ml methylenchloridu a k roztoku se přidá 8,47 g pyridi- . niumchlorchromátu, 3,5 g octanu sodného a 5. g infusoriové hlinky. Reakční směs se 30 minut vaří pod zpětným chladičem, zředí se 400 ml diethyletheru a přefiltruje přes podložku ^ * Φ hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Pevný zbytek se-, trituřuje s diethyletherem a diethyletherová fáze se nechá projít filtrační podložkou z hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Spojené filtráty se zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití 15% až 25% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 8,95 g požadovaného produktu ve formě světle hnědé pevné látky. 1H NMR (CDC13): 5 9,88 (s,lH); 4,09 (m,lH); 3,82 (t,lH),* 2,96 (m,1H); 2,79 (m,lH); 1,25 (d,3H); 1,14 (d,3H); 0,91 (s,9H)ř 0,89 (s, 9H) ? 0,09 (d,12H).' ” Příklad 102 (4-nitrofehyl)methylester [ 2S-[ 2alfa{S*-E), 3beta(S*) ] ]- 4-[l~[ (l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]-3-[l-[ [1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy ] ethyl ] -4-oxo-2-azetidinyl ] -[ [ (l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2-pentenové kyseliny a (4-nitrofenyl)methylester [2S-[2alfa(s*-Z) ,3beta(S*) J ]- · 4-[l-[ (l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]-3-[l-[ [(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl-4-oxo-2-azetidinyl]-[ [ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl ]oxy ] -2-pentenové kyseliny

Ke směsi 4,76 g produktu z přikladu 98 ve 30 ml tetrahydrofuranu, ochlazené na - 40 °C, se pod argonovou atmosférou' přidá 12 ml 1M roztoku lithiumbisftrimethyl-silyl)amidu. Po 5 minutách se přikape 4,08 g produktu z příkladu 101 v 5 ml tetrahydrof uranu a teplota chladicí lázně se nechá postupně vzrůst (v průběhu 30 minut) na 0 °c. Reakční směs se zředí diethyletherem a rozloží vodou.

Organická vrstva se.promyje vodou a nasyceným-roztokem--....... chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky na šilikagelu za použití 10%,ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se’ 3,97 g produktu ve formě směsi isomerů E a Z v poměru 88:12. 1H NttR (CDC13): E isomer δ 8,2 (d,2H); 7,6 (d,2H); 5,5 (d,lH); 5,27 (s,2H); 4,07 (m,lH); 3,64 (m,lH); 3,62 (m,lH); 2,88 (m,lH); 1,27 (d,3H); 1,06 (d,3H); 0,92 (s,9H); 0,91 (s,SH); 0,89 (s,9H); 0,21 (s,3H); 0,1 (s,3H); 0,09 (s,3H); 0,087 (s,3H); 0,07 (s,3H); 0,06 (s,3H). Z isomer 8 8,2 (d,2H); 7,49 (d,2H); 6,07 (d,lH); 5,28 (q,2H); 4,09 (m,lH);, 3,56 (m,lH(; 3,18 (m,lH); 2,93 (dd,lH); 2,5 (d,3H); 1,08 (d,3H); 0,95 (s,9H)? 0,92 (s,9H); 0,89 Ι»Β - (s ,9Η); 0,17 (s,3Η); 0,165 (s,3H); 0., 1.6.. (s ,.3Hj ; .0.,.14.. (s,3H); 0,09 (s,3H); 0,06 (s,3H). (4~nitrofenyl)methylester [2S-[2alfa(S*(R*). a S.*(S*) ]-3beta (S*) ] ]beta-brom-l-[ (dimethylethyl )dimethylsilyl-]-3- -[l-[[ (l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyi;)gamma-methyl alfa,4-dioxo-2-azetidinbutanové kyseliny K ochlazenému roztoku, který se skládá z 0,0381 g produktu z příkladu 102 v 0,5 ml tetrahydrofuranu, se pod —atmosférou -argonU-př-i-dá-0-,-0 0 4-ml—bromu > --Reakčn-í—směs-se—1-5-minut .-míchá , rozloží se 10% roztokem thiosíranu sodného a zředí ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 20% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se čistý bromid ve formě směsi diastereomerů (4:1). Výtěžek je kvantitativní. ·* 1H NMR.(CDC13): S 8,26 (d,2H); 7,59 (d,2H); 5,48 až 5,36 (AB q a d,3H); 5,05 (d, vedlejší isomer); 4,12 až 4,02 (m,lH); 3,67 (t,lH); 3,43 (m,lH); 2,87 (m, vedlejší isomer); 2,58 (m,lH); 1,25 (d,3H); 1,18 (d,3H); 1,08 (d, vedlejší isomer); 0,98 (s, vedlejší isomer); 0,91 (s,9H); 0,89 (s,9H);.0,88 (s, vedlejší isomer); 0,33, 0,26, 0,07 (3s, vedlejší isomer); 0,21 (s,3H); 0,13 (s,3H); 0,1 (s,3H); 0,06 (s,3H).

J Příklad 104 (viz také příklad 56) , (4-nitrofenyl)methylester [4R-[3(3R*,5S* a 3S*,5R*)4alfa, 5beta,6beta(R*)]]-6-(l-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-3- · [ [ tetrahydro-5- (hydroxymethyl)-3-furanyl) thio ] -1-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Pod argonovou atmosférou se k roztoku, který se skládá z 0,5 g produktu podle příkladu 103, o, 119 produktu z příkladu 5,5 a 7 ml suchého tetrahydrofuranu, se přidá 0,124 ml triethylaminu. Reakční směs se 30 minut míchá, potom se rozloží a zředí ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 5 ml acetonitrilu a k roztoku se přidá 10 ml 10% vodné kyseliny fluorovodíkové. Po 30 minutách se reakční směs rozloží nalitím do směsí rychle míchaného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetátu. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se surový β-laktam, zbavený chránících skupin, kterého se použije v následujícím cyklizačním Stupni bez dalšího čištění.

Surový β-laktam se pod argonovou atmosférou rozpustí v 5 ml suchého tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá 4,46 ml 1M roztoku chloridu titaničitého v methylenchloridu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se nalije do rychle míchaného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného v ethylacetátu. Organické vrstvy se lx promyjí vodou a 2x nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromátograficky na silikagelu za použití 20% ethylacetátu v hexanu, jako v elučního činidla. Získá se 0,142 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky. 1H NMR (CDC13): 6 8,22 (d,2H); 7,67 (d,2H); 5,5 (d,lH); 5,22 (d,lH); 4,28 (m,4H); 3,8 (m,2H); 3,7 (m,lH); 3,55 (m,lH); 3,32 až 4,1 (m,lH); 3,3 (m,lH); 2,3 (ra,.lH); 2,18 (bs,2H); 1,98 (m,lH); 1,36 (d,3H); 1,28 (d,3H). Příklad 105 (viz také příklad 78) (4-nitrofenyl-jmethylester ["4R- [ 3 ( 3R^ , 5R* a '3S'*75S*") 4aTfa-/...... 5beta,6beta(R*)]]-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl~7-oxo-3-[ [ tetrahydro-5-(hydroxymethyl}-3-furanyl] thio ] -1-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví -způsobem popsaným v přikladu 104 za použití 0,166 g produktu«z příkladu 103, 0,0396 produktu z příkladu 77, 2,3‘ml -suchého^ tetrahydrofuranu a 6,0413 ml triethylaminu.. Získá se surový β-laktam. Následující cyklizace výše uvedeného produktu se provádí za použití 1,48 ml 1M roztoku tetrachloridu tita-ničitého v methylenchloridu a 1,6 ml suchého tetrahydro-furanu. Získá se 0,053 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky. 1H NMR (CPC13): 6'8,23 (d,2H); 7,66 (d,2H) ;'5,51 (d,lH); 5,24 (d, 1H) ,* 4,37 (m,2H); 4,13 (m,2H); 3,75 (m,3H); 3,6 (m,2H); 3,29 (m,2H); 2,44 (m,2H); 2,17 (m,lH); 1,2 až 1,4 (m,6H) .. Příklad 106 bis(l-methylethyl)ester (4R-trans)-2-(2-propenyl)-1,3,2-dioxoborolan-4,5-dikarboxylové kyseliny

Ke 400 ml diethyletheru se za bezvodých podmínek při - 78 °C za intenzivního míchání současné přidá 475 ml 1M roztoku allylmagnesiumbromidu v diethyletheru a 60 rol roztoku triethylborátu ve 400 ml diethyletheru. Reakční směs-se 3 hodiny míchá při - 78 °C a potom se odstaví chladicí lázeň a v průběhu 2,5 hodiny se přikape 450 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Oddělí se vrstvy a vodná vrstva se 4x extrahuje směsí diethyletheru a methylenchloridu v poměru 5:1. Organické vrstvy se spojí, vysuší a zkoncentrují za sníženého tlaku na přibližně 100 ml. Zbytek se Znovu rozpustí've 400 ml diethyletheru, přidá se k němu 77,8 g (-)-diisopropyl-L-tartrátu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti pod atmosférou argonu. Přidá se 10 g síranu horečnatého a směs se 20 minut míchá. Potom se reakční. směs.zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 90 g surového produktu. Zbytek se přečistí destilací v límcovce (při teplotě 100 až 110 °C), čímž se získá, 39,35 g produktu. NHR {CDCI3): 5 5,82 až 5,96 (m,lH)? 4,97 až 5,16 (m,4H); 4,78 (S,2H); 1,92 (d,2H); 1,3 (d,12H). Příklad 107 (S)-l-fenyÍmethóxy-4-penten-2-ol %

Ke směsi 40,0 g produktu z příkladu 106 v 560 ml * suchého methylenchloridu, obsahujícího 30 g molekulového síta 4 se za bezvodých podmínek při teplotě - 78 °C přidá.

V .......- - 11,2 g-produktu-, z-pří kladu 1 v .9.,6 ml. methyJLenchloridu.________ _ .Reakční směs se intenzivně míchá, přičemž se' udržuje při teplotě 78 °C, po. dobu .16 hodin. Potom se reakční směs ., přefiltruje, molelukové síto se opláchne methylenchloridem a . . vodná,vrstva se. extrahuje methylenchloridem. Spojené > · ~« — · orga-n-i-oké- -.vrstvy se τ skončen tru· jí za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve 400 ml diethyletheru. Diethyletherová vrstva se 24 hodin míchá s.600 ml 1M roztoku hydroxidu draselného, vodná vrstva se extrahuje diethyletherem. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a zkoncentrují za sníženého tlaku, surový zbytek se přečistí destilací v límcovce (při teplotě 100 až 110 °C). Získá se 13,4 g požadovaného produktu. . . 1H NMR (CDCl^): 5 7,35 (s,5H); 5,8 (elJ.H); 5,-.1 (m,2H); 4,55 (s,2H); 3,85 (m,lH); 3,48 (dd,lH); 3,35 (dd,lH); 2,68 (bs,lH); 2,25 (t,2H). Příklad '108 Z/S-anhydro-l^.l-dideoxy-l-jod-D-threo-pentitol a 2,5-anhydro-1,3-dideoxy-l-jod-D-erythro-pentitol K intenzivně míchanému roztoku o teplotě 3 °C, který se skládá z 13,4 g produktu z příkladu 107 ve 262 ml diethyletheru a 89 ml vody, se najednou přidá 8,73 g hydrogenuhličitanu sodného a potom 26,21 g jodu. Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se k ní přidá nasycený roztok siřičitanu sodného za intenzivního míchání. Oddělí se vrstvy a organická vrstva se vysuší a 2koncehtruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromátografíčky na silikagelu za použití 20% až 50% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 1,3 g cis-isomeru (A) .a-4,7 g trans-isomeru (B). 1H NMR (CDClj): cis-isomer S 4,51 až 4,55 (m,lH); 4,04 až 4,13 (m,lH); 3,91 až 3,96 (dd,lH); 3,78 až 3,83 (dd,lH); 3,33 až 3,43 (m,2H); 3,05 (bs,lH,OH); 2,3 až 2,39 (m,lH); 1,89 (m,0,5H); 1,79 (ltl,0,5H). 1H NMR (CDC13): trans-isomer 6 4,54 až 4,57 (m,lH); 4,17 až 4,26 (m,1H); 4,04 až 4,08 (m,lH); 3,80 až 3,85 (m,lH)í 3,27 až 3,31 (m,2H); 2,68 (bs,lH,OH); 2,21 až 2,2 (m,lH) ;„ .1,74 až 1,84 (m,lH) . Příklad 109 2,5-anhydro-l-azido-l, 3-dideoxy-D-threo-pentitol

Ke směsi 1,25 g produktu z příkladu 108 (cis-isomer) v 5 ml suchého dimethylformamidu se přidá 0,537 g azidu lithného. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 70 °C a potom se žkoncentrUje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí i - chromatograficky na silikagelu za použití diethyletheru, jako elučního činidla. Získá se 0,642 g požadovaného produktu. IČ (ve hmotě): 2100 cm-1. 2H NMR (CDCI3): S 4,4 až 4,5 (bs,lH); 4,1 až 4,2 (m,lH); . 3,73 až 3,91 (m,3H); 3,45 (m,2H); 2,23 až 2,36 (m,lH); 1,71 až 1,76 (m,0,5H); 1,66 až 1,71 (m,0,5H). Přiklad 110 4-(trifluormethansulfonát) 2,5-anhydro**l-azido-l, 3-dideoxy-D-threo-pentitolu

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 22 za použití 0,642 g produktu z příkladu 109, 0,8 ml anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny a 0,38 ml pyridinu. Surový produkt-se-přečistí chromátograficky na silikagelu za použití diethyletheru, jako elučního činidla. Získá se 0,890 g čistého produktu. -IČ (ve -hmotě): -2104- _cm~-. ......... -‘'H NMR (CDC13): δ 5,5 (ra,lH); 4,3 (m,2H); 3,9 (m,lH); 3,4 (m,2H)-; 2,6 (m,lH); 2,2 (m,lH). Příklad' 111 '2-ácěťáť ^“áňhydr^-S^zi^^Trš-áíáeoxy-Ž-Wi^-Ď^řýtfiro-^·''.' pentitolu________________ ____ ___________ ” / *·’· «· ·>· ·

Pod argonovou atmosférou se k roztoku o teplotě 0 °C, který se skládá z 0,89 g produktu podle příkladu 110,

* A rozpuštěného v 10 ml acetonitrilu, najednou přidá 0,406 g thiooctanu draselného. Reakční směs se 10 minut míchá·, při 0 °C a potom se nechá pomalu, v průběhu 1,5 hodiny, o%řát na teplotu místnosti. Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití 30% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,422 g požadovaného produktu. í 1

Příklad 112 1,4-anhydro-5-azido-3,5-dideoxy-2-thio-D-erythro-pentítol

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 16 za použití 0,420 g produktu z příkladu lil, 0,48 ml 25% roztoku methoxidu sodného v methanolu. Surový produkt se. přečistí chromatograficky na silíkagelu za použití 30% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,216 g požadovaného produktu. 1H NMR (CDC13): δ 4,25 až 4,4 (m,lH); 4,18 až 4,24 (dd,lH); 3,78 až 3,86 (dd,0,5H); 3,54 až 3,66 (m,lH); 3,4 až 3,54 (m,l,5H); 3,18 až 3,29 (m,lH)ř 2,15 až 2,25 (m,lH); 1,88 až 1,98 (m,1H); 1,78 (d,lH,SH). Příklad 113 2- [4R- [ 4alfa, Sbeta , 6beta(R*) ]}-l, 4-anhydro-5-azido-3,5-dideoxy-2-S-[ 6-(1-hydroxyethyl) -4-methyl-2-[ [ (4-nitro-f enyl )methoxy]karbonyl]-7-oxo-l-azabicyklo[ 3.2.0 ]hept-2-en-3-yl]-2-thio-D-erythro-pentitol

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 17 za použití 0,215 g produktu z příkladu 112, 0,883 g produktu z příkladu 15 a 198 μΐ Hunigovy báze. Surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití 75% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se- 0,288 g požadovaného produktu. . IČ (ve'hmotě): 2101, 1769 a 1709 cm"1. XH NMR (CDC13): δ 8,25 (d,2H),' 7,7 (d,2H); 5,5 (d,lH); 5,3 .(d, 1H); 4,15 až 4,3 (m,4H); 3,7 až 3,85 (m,lH); 3,57 až 3,66 (m,lH); 3,26 až 3,5 (m,2H); 3,15 až 3,26 (m,2H); 2,57 (bs,ΙΗ,ΟΗ); 2,08 až 2,25 (m,lH),* 1,85 až 2,05 (m,lH); 1,28 (d,3H,Me); 1,21 (d,3H,Me). Příklad 114 2-[ 4R-[ 4alfa, 5beta, 6beta(R*) ] ]-5-amino-l, 4-anhydro-2-S-(2-karboxy-6- (l-hydroxyethyl )-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo-[ 3.2.0]hept-2-en-3-yl)~3,5-dideoxy,-2rthio-D-erythro-pentitol

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 18 za použití 0,288 g produktu z příkla-dů' lT37" 0/198'g^ró%” pala"d~ia na uhlíku, 12 ml fosfátového pufru__(pH 7) a 35 ml dioxanu. Surový. produkt. se_ přečistí____________ chromatograficky na silikagelových deskách s reversní fází Clg za použití směsi vody a ethanolu v poměru 95:5, jako elučního činidla. Získá se 0,070 g požadovaného produktu. t v v 1H NMR (D20): S 4,45 až, <T,59 (m,lH); 4,22 až 4,38^ν,'3Η’)';ν 3,98 až 4,11 (m,lH); 3,82 až 3,9 (m,lH).; 3,4 až 3,58 (m,2H); 3,2 až 3,3 (m,lH); 3,08 až 3,18 (m,lH); 2,12 až 2,35 (m,2H); 1,36 (d,3H,Me); 1,27 (d,3H,Me). Příklad 115 l 2,5-anhydro-l-azido-l,3-dideoxy-D-erythro-pentitol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 109 za použití 2,3 g produktu z příkladu t > 108 (trans-isomeru), 0,980 g azidu lithného a 4 ml dimethyl- ) formamidu. Surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití diethyletheru, jako elučního činidla. ,Získá se 1,42 g požadovaného produktu. - i: IČ (ve hmotě): 2100 cm'1. NMR (CDC13): δ 4,56 (m,lH); 4,35až 4,45 (m,lH); 3,98 až 4,12 (dd,1H); 3,78 až 3,87 (dd,lH); 3,47 až 3,55 (dd,lH); 3,2 až 3,3 (dd,1H); 2,65 (bs,lH,0H); 1,95 až 2,05 (m,lH); 1,83 až 1,95 (m,lH). Příklad 116 4- (trifluormethansulfonát) 2,5-anhydro-l-azido-l, 3-dideoxy-D-erythro-pentitolu

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 22 za použití 1,42 g produktu z příkladu 115, 1,8 ml anhydridu trif luormethansulf onové kyseliny a 0,85 ml pyridinu. Surový produkt se přečistí chroma-tograficky na silikágelu za použití 75% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 2,22 g čistého produktu. IČ (ve hmotě): 2104 cm'1* ΧΗ NMR (CDC13) : δ 5,58 (m,lH); 4,38 až 4,48 (m,lH); 4,1 až 4,27 (m,2H); 3,58 až 3,68 (dd,lH); 3,22 až 3,32 (dd,lH); 2,3 až 2,4 (m,lH); 2,16 až 2,26 (m,2H). Příklad 117 2,5-anhydro-l-azido-l, 3-dideoxy-4-thio-L-threo-pentitol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 111 2a použití 2,22 g produktu z příkladu 116, 1,01 g thiooctanu draselného a 25 ml acetonitrilu. Surový .produkt se přečistí chromátograficky na \ silxkagelu za použití 30% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0.,90 g požadovaného .produktu. IČ (ve hmotě): 2100 a 1692 cm”1 2. 1H NMR (CDC13): δ 4,1 až 4,2 (m,.2H) ; 3,95 až 4,08 (m,lH): 3,7 až 3,78 (dd.,lH) ;_ 3.,4 až..3 ,.5(1 ..(.dd,lH); 3., 25 až 3,35 (dd,1H); 2,42 až 2,53 (m,lH); 2,34 (s,3H,Me); 1,63 až 1,74 (m,1H)....... . Příklad 118 2-T^-anhydro-l*-3'řiiÍo-l73^diiíedky-4-tMo-L-t^ěb-peňtitbr''· 1

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 16 za použití 0,90 g produktu z příkladu 117, 1,1 ml 25% roztoku methoxidu sodného v methanolu, 15 ml tetrahydrofuranu. Surový produkt se přečistí chromatografleky na silikagelu za použití 30% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,441 g por i žadovaného produktu. IČ (ve hmotě): 2570 a 2099 cm”2. 2 H NMR (CDCI3): 5 4,0 až 4,25 (m,2H)f 3,57 až 3,67 (m,XH); 3,25 až 3,5 (m,3H); 2,4 až 2,55 (m,lH); 1,82 (d,lH,SH); 1,6 až 1,75 (m,lH). Příklad 119 2-[ 4R-[ 4alf a, 5beta, 6beta(R*) ] ] -2,5-anhydro-l-azido-l, 3-dideoxy-4-S-[6-(l-hydroxyethyl)-4-methyl-2-[[(4-nitro-fenyl)methoxy]karbonyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-yl]-4-thio-L-.threo-pentitol - - — -. sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 17 za použití 0,441 g produktu z příkladu US ve 10 ml acetonitrilu, 1,8'g produktu z příkladu 15 ve 10 ml acetonitrilu a 0,41 ml Hunigovy báze. Získá se 0,747 g požadovaného produktu (surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití *75% ethylacétátu v hexanu, jako elučního činidla). IČ (ve hmotě): 2100 a 1692 cm-1. NMR (CDCl3): δ 4,1 až 4,2 (m,2H); 3,95 až 4,08 (m,lH); 3,7 až 3,78 (dd,lH); 3,4 až 3,50 (dd,lH); 3,25 až 3,35 (dd,lH); 2,42 až 2,53 (m,lH); 2,34 (s.,3H,Me); . 1,63 až 1,74 (m,1H). 1 ' Příklad 120 2- [ 4R- [ 4alf a, 5beta, 6beta(R*) ] ]-l-amino-2,5-anhydro-4-S- (2-karboxy-6-(1-hydroxyethyl) -4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo-[3.2.0 ]hept-2-en-3-yl ] -1, 3-dideoxy-4-thio-L-threo-pentitol

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 18 za použití 0,747 g produktu z příkladu 119, 0,513 g 10% paladia na uhlíku, 30 ml pufru na bázi fosforečnanu sodného (o pH 7) a 90 ml dioxanu. Získá se 0,153 g požadovaného produktu (surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelových deskách s reversní fází Clg za použití 95% vodného ethanolu, jako elučního činidla). 4νυ ΧΗ NMR (D20): 5 4,02 až 4,35 (m,4H); . 3,72 až. 3,94 (m,2H).;. . 3,26 až 3,43 (m,2H); 3,05 až 3,94 (m,2H)-; 2,5'až 2,7(m,lH) 1,7 až 1,8 (rn,0,5H); 1,5 až 1,6 (m,0,5H).; 1,2 až 1,25 (d,3H,Me); 1,10 až 1,17 (q,3H,Me). Příklad 121 cis a trans-(+/-)~tetrahydro-5-(jodmethyl)-3-furanol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 108 za: použití 19,2 g produktu z příkladu 2 v 385 mí diethyletheru a 128 ml vody, 12,52 g hydroqenuhl.i.čit.anu._sodného_ a._37-,-56~.g _j odu..- -Získá-se-1-3 -, 16 -g požadovaného produktu v podobě směsi-ásomerú. Příklad 122 ’ * ‘ ty cis-(+/-)-tetrahydro-5-(jodmethyl)-3-furanol a trans-(+/-) tetrahydro-5-(jodmethyl)-3-furanol 1,6 g směsného isomerního produktu z příkladu 121 se přečistí chromátograficky na silikagelu za použití 30% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,341 g isomeru A a 0,994 g isomeru B. ísomer A(cis) CI-MS:.m/z 246 (M+NH4)+.

IsomerB(trans) CX-MS: m/z 246 (M+NH4)+. Příklad 1.2 3 - trans-(+/-)-5-1 (ethylamino)methyl]te.trahydro-3-furanol .

Roztok 4,0 g produktu z příkladu 121 (isomer B) a 20 ml 70% vodného ethylaminu se míchá při teplotě místnosti v tlakové láhvi po dobu 60 hodin. Reakční směs se zkon-centruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití 30% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 3,2 g požadovaného produktu. 1H NMR (CDC13): 6 5,1 (bs,H20,NH+0H); 4,58 až 4,75 (m,2H); 4,2 až.4,26 (dd,lH); 3,39 až 3,99 (m,lH); 3,1 až 3,5 (m,4H); 2,25 až 2,35 (m,lH)í 2,0 až 2,1 (m,lH); 1,55 (3H,Me). CI-MS: m/z 146 (MH+).

H Příklad 124 1 1 (4-nitrofenyl)methyle'ster trans-(+/-)-ethyl[ (tetrahydro-4-hydroxy-2-furanyl)methyl]karbamové kyseliny

Za bezvodých podmínek a proplachování argonem roztok 3,2 g produktu 2 příkladu 123 v 10 ml suchého tetrahydrofuranu a 2,7 ml Hunigovy báze ochladí na - 5 °C.

Ke směsi se přidá 4,75 g 4-nitrobenzylchlorformiátu ve 20 ml methylenchloridu, přičemž teplota se udržuje při - 5 °C. Reakční směs se 2 hodiny míchá při - 5 °c a potom se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití 75% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 2,63 g požadovaného produktu. fc Vfr ΧΗ NMR (CDC13 ) :-.5: .8,2 (d>2H); 7,6 (d-> 2H).; 5,3 ,(s, 2K) ,v..4., 6 (m,lH); 4,28 až 4,42 (m,lH); 3,92 až 4,02 (dd,lH); '3 ;7 až 3,78 (d,lH); -3,5 až 3,6 (dd,lH); 3,38 až 3,49 (m,2H),; 3,2 až 3,3 (dd,1H); 2,08 (bs,lH,OH); 1,92 až 2,05 (m,lH); 1,6 až 1,77 (.τη . 1H).? 1,...1.6 (.t,3H). Příklad 125 5-[ (Ethyl [ [ 4-nitrofenyl)methoxy] karbonyl]amino]methyl ]-tetrahydro-3-furanylester trans-(+/-)-methansulfonové kyseliny ___________P.o.d_arg.ono_vou..atmosféro.u_se. .k..roztoku.o.·.:teplotě—. - 5 °C, který se skládá z 2,63 g produktu podle příkladu 124 rozpuštěného v 1,7 ml triethylaminu a '18 ml methylen-chloridu, se přikape 0,94 ml methansulfonylchloridu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při - 5 °C a potom se postupně promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek.se přečistí chromátograficky na silikagelu za použití 75% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 3,18 g požadovaného produktu. ΧΗ NMR (CDC13): δ 8,2 (d,2H); 7,6 (d,2H); 5,3 (m,lH); 5,25 (s,2H); 4,23 až 4,40 (m,lH); 4,08 až 4,19 (m,lH); 3,34 až 4,02 (m, 1H j; 3,22 až 3,62 (m,4H); 3,05 (s,3H,Me);1 2,28 až 2,38 (dd, 1H).; 1,75 až 1,95 (m,lH); 1,16 (t,3H,Me).

Pj.í k 1 a d 1 2 6 . _ _ . S-[5-[ [ethyl[ [ (4-nitrofenyl) methoxy] karbony l]amino] methyl ]-tetrahydro-3-furanyl]ester cis-(+/-)-ethanthiové kyseliny

Roztok 3,18 g produktu z příkladu 125 v 10 ml toluenu a 10 ml dimathylformamidu se proplachuje argonem. K tomuto roztoku se přidá 1,36 g thiooctanu draselného a reakční směs se za stálého míchání zahřívá na 65 °C v olejové lázni přes noc. Reakční směs se ochladí a zředí 70 ml vody a 80 ml toluenu. Organická fáze se přomyje vodou, vysuší a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se tmavožlutý olej. Zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití 50% ethylacetátu v.hexanu, jako elučního činidla. Získá se 2,83 g požadovaného produktu. IČ (ve hmotě): 1698 cm”1 1H NMR (CDC13): δ 8,2 {d, 2H}; 7,6 (d,2H); 5,25 (s,2H); 4,02 až 4,18 (m,2H); 3,9 až 4,02 (m,lH); 3,65 až 3,75 (m,lH); 3,5 až 3,6 (dd,lH); 3,38 až 3,5 (m,4H); 3,2 až 3,3 (dd,lH); 2,37 až 2,52 (m,lH); 2,32 (s,3H,Me); 1,45 až 1,6 (m,lH); 1,16 (t,3H,Me). . Příklad 127 (4“nitrofenyl)methylester cis-(+/-)-ethyl[ (tetrahydro-4-merkapto-2-furanyl)methyl]karbamové kyseliny

Pod argonovou atmosférou se k roztoku o teplotě 0 až 5 °C, který se skládá z 0,737 g produktu podle příkladu 126, rozpuštěného v 5 ml methánolu, přidá 0,525 ml 4N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se 10 minut míchá a potom se okyselí přídavkem 2,17 ml 0,968N kyseliny chlorovodíkové a zředí 20 ml ethylacetátu. Organická vrstva - ZU4 - se promyje.nasyceným -roztokem. chloridu.-.sodného^-vysuší,, a zkoncentruje za sníženého tlaku, zbytek se přečistí chromátograficky. na silikagelu za použití 50%. ethylacetátu. v hexanu, jako. elučního činidla. Získá-se 0,483 ..... g požadovaného -produktu. ΧΗ NMR (CDCl3): δ 8,2 (d,2H); 7,6 (d,2H); 5,3 (s,2H); 4,02 až 4,23 (m,2H); 3,25 až 3,65.(m,6H); 2,4 až 2,55 (a,lH); ,1,75 až 1,8 (d,1H); 1/45 ažl,6 (m,lH); 1,16 (t,3H). Příklad 1_2 _8 _ _____________________ ._(.4-ni.tr.ofenyl-)meth-yl-ester—[-4R-[-3 (-3R--,-5R—a-3.S*-;-5S*-) ,-4alfa7“ 5beta,6beta(R*) ]]-3-[ [5-[[ethyl[['(4-nitrofenyl)methoxy]-karbony1]amino] me thy1]tetrahydro-3urany1]thio]-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklol3.2.o]hept-2-en-karboxylové kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v přikladu 17 2a použití 0,483 g produktu z příkladu 127 ve 5 ml acetonitrilu, 0,923 g produktu z příkladu 15 ve 5 ml acetonitrilu a 0,21 ml Hunigovy báze. Získá se 0,6.3 g požadovaného produktu (před tím se surový produkt přečistí chromatograficky na silikagelu za použití 75% až 80% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla). ^-H NMR (CDCl3): 6 8,2 (d,4H); 7,68 (d,2H); 7,52 (dd,2H); 5,5 (dd,lH); 5,3 (dd+s,3H); 4,0 až 4,35 (m,4H); 3,7 až 3,85 (m,2H); 3,25 až 3,65 (m,6H)í 2,4 až 2,55 (m,lH); 1,5 až 1,8 (m,lH+l OH); 1,37 (d,3H,Me); 1,27 (t,3H,Me); 1,6 (t,3H,Me Et). Příklad 129,-: * [4R-[3(3R*,.5R* a 3S* ,5S*) ,4alfa,5beta,6beta{R*).] ]-3-[ [ 5- [[ethylamino)methyl]tetrahyxdro-3-furanyl]thio]-6-(l-hydroxyethyl )-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[ 3.2.0 ]hept-2-en-karboxylová kyselina

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 18 za použití 0,755 g produktu z příkladu 128, 0,345 g 10% paladia na uhlíku, lí ml pufru na bázi fosforečnanu sodného (o pH 7) a 33 ml dioxanu. Surový produkt se přečistí chromátograficky na silikagelových deskách s re'versní fází C^ za použití 20% acetonitrilu ve vodě, jako elučního činidla. Získá se 0,118 g. požadovaného produktu. XH NMR (D20): S 4,3 až 6,0 (m,4H); 4,0 až 4,2 (m,2Hj; 3,3 až 3,7 (m,6H); 2,8 až 2,95 (m,lH); 1,95 až 2,05 (m,0,5H); 1,75 až 1,85 (m,0,5H); 1,4 až 1,6 (m,9H,3Me). MS (FAB): m/z 371 (M+H).; 393 (M+Na),* 741 (2M+H).. Příklad 130 cis- (+/-)“5" [ (ethylamino)methyl ] tetrahydro-3-furanol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 123 za použití 5,0 g produktu z příkladu 122 (isomer A) a 25 ml 70% vodného ethylaminu. Surový produkt se přečistí chromátograficky na silikagelu za použití 30% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 4,6 g požadovaného produktu. 206 Příklad 131 (4-nitrofenyl)methylester cis-(+/**)-ethyl[(tetrahydro-4-hydroxy-2-furanyl))methyl]karbamové kyseliny ..... '' Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v přikladu 124 za použití 4,6 g produktu z příkladu 130, 4,73 g 4-nitrobenzylchlorformiátu, 2,7 ml

Hunigovy báze; 25 ml methylenchloridu a 7 ml tetrahydró- • * furanu. Surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití 75% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se Získá se 2,035.„g_požadovaného- .~ produktu. Příklad 132 (4-nitrofenyl)methylester cis-(+/-)-ethyl[(tetrahydro-4-[ (methylsulfonyl)oxy]-2-furanyl]methyl karbamové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 125 za použití 2,035 g produktu z příkladu 131, 1,31 g triethylaminu, 0,73 g methansulfonyl-chloridu a 14 ml methylenchloridu. Surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití 75% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 3,18 g požadovaného prodpktu.. Příklad 133 S-[5-[ [ethyl[ [ (4-nitrofenyl)methoxy]karbonyl]amino]methyl]-tetrahydro-3-furanyl]ester trans-(+/-)-ethanthiové kyseliny

Sloučenina.uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 126 za použití 3,1 g produktu z c v r - příkladu 132,. 1,05· q thiooctanu draselného> 10- ml dimethylrv. formamidu a 10 ml toluenu, surový produkt se přečistí (chromátograficky na silikagelu za použití 75%. ethylacetátu* v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 1,9 g požadovaného produktu. 1H NMR (CDC13): 6 8,23 (d,2H); 7,52 (d,2H); 5,25 (s,2H); 4,1 "až 4,"32 (m,2H); 3,92 až 4,02 (m,lH); 3,18 až 3,65 (m,5H); 2,32 (s,3H,Me); 1,0 až 2,12 (m,2H); 1,18 (t,3H,Me). Příklad 134 (4-nitrofenyl)methylester trans-(+/- ) ethyl [ (tetrahydro-4-merkapto-2-furanyl)methyl] karbamové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 127 za použití 0,57 3 g produktu z ’ ' i příkladu 133 , 0,39 ml 4N roztoku hydroxidu sodného, 1,52 ml 0,968N kyseliny chlorovodíkové a 3,75 ml methanolu.. Surový, produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,382 g požadovaného produktu. , ; ι» 1H NMR (CDC13): 6 8,2 {d, 2H); 7,49 (d,2H); 5,2 (s,2H); 4,18 až. 4,30 (m,lH); 4,02 až 4,15 (m,lH); 3,1 až 3,5 (m,6H); 1,92 až 2,1 (ή,ΙΗ); 1,75 až 1,9 (m,lH); 1,69 (d,lH,SH); 1,08 (t,3H,Me). 208 . , Přiklad -135- (4-nitrofenylJmethylester [4R-[3(3R*,5S* a 3S*,5R*),4alfa, 5beta,6beta(R*)]]-3-[[5-[[ethyl[[(4-nitrofenylJmethoxy3karbony! ]-am-no j-methyl jtetrahydro-3-f uranyl ] thío ]-6-( l-hydro-xyethyi)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-enkarbo-xylové kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 17 za použití 0,382 g produktu z příkladu 134 ve 4 mL acetonitrilu,. 0,723 g produktu z příkladu 15 ve 4 ml acetonitrilu a 170 μΐ Hunig.ovy .báze. Surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití 75% ethy-lacetátu--v- hexanu—~jako ~elučního'"činidlaT 'Získá Ve 7 ’ 0,527 g požadovaného produktu. XH NMR (CDC13): δ 8,2 (dd,4H); 7,65 (d,2H); 7,52 (d,2H); 5,52 (d,2H); 5,23 (s,4H); 5,22 (d,2H); 4,2 až 4,35 v(.m, 4H) 3,2 až 3,85 (m,8H); 1,7 až 2,2 (m,2H+OH); 1,37 (dd;3H,Me); 1,27 (dd,3H,Me); 1,15 (t,3H,Me Et). . .1 Příklad 136 [4R-f3(3R*,5R* a 3S*,5S*), 4alfa,5beta,6beta(R*)]]-3-[[5-[ (ethylamino)methyl ]tetrahyxdro-3-furanyl ]thio 3 -6- (1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azábicyklo[ 3.2.0 ]hept-2-en karboxylová kyselina

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v přikladu 18 za použití 0,510 g produktu z příkladu. 135, 0,239 g‘10% paladia na uhlíku, 7,5 ml pufru na bázi fosforečnanu sodného (o pH 7) a 22 ml dioxanu. Surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelových deskách s reversní fází Clg za použití 30% acetonitrilu ve vodě,- jako -elučního-činidla. Získá se 0,040 g·požadovaného — produktu. Příklad 137 S-[3,4-dibroro-l-[ (fenylmethoxymethyljbutyl] ester ethantiové kyseliny

Pod argonovou atmosférou se k roztoku o teplotě 0 °C, který se skládá z 1,44 ml anhydridu trifluormethaii-sulfonové kyseliny ve 20 ml methylenchloridu, postupně přidá 0,69 ml pyridinu a 2,51 g produktu z příkladu 3 v 5 ml methylenchloridu. Reakčni směs se 15 minut míchá a potom zředí diethyletherem. Směs se přefiltruje a zkoncentruje za. sníženého tlaku, přičemž se získá požadovaný trifluormethan-sulfonát (triflát). 9 K tomuto trifluormethansulfonátu se při teplotě 0 ?C postupně přidá 0,8657 g thiolocťové kyseliny.a 0,61 ml triéthýlaminu. Reakčni směs se zahřeje na teplotu místnosti a 6 hodin míchá. Potom se reakčni směs promyje vodou a extrahuje diethyletherem. Diethylétherový extrakt se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, vysuší a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití 50% až 100% methylenchloridu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,638 g požadovaného produktu. XH NMR (CDC13): £ 7,35 (m,10H); 4,56 (m,5H); 4,34 až 3,82 (m,6H); 3,72 až 3,51 (m,5H). IČ (ve hmotě): 2920, ,1693, 699 a 629 cm-1. CI-MS: m/z 411 (M++H). - ζιυ - • Příklad 138

Diasťereomery 4r-bromtetrahydro-2-[ (fenylmethoxy)methyl]-thiofenuj . .. . . . . --Pod argonovou atmosférou" se k roztoku o teplotě 0 °C, který se skládá z 0,638 g produktu podle příkladu 137, rozpuštěného v 16 ml suchého methanolu, přidá 0,39 .ml 4,36M roztoku methoxidu sodného, Reakční směs se míchá 2 hodiny při 0 °C a potom,2 hodiny při teplotě místnosti. Dále se reakční směs -zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromátogřaficky na silikágelu za. použití 0% až....... 20% ěthylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0_, 413__g_produktu...ve--formě -směsi—d-i as tereomerů-.----L ..... ¥ NMR (CDC13): fi 7,34 (m,10H); 4,55 (m,5H); 4,22 (m,lH); 3,79 {m, 1H); 3,5 (m,6H); 3,35 (m,lH); 3,21. (m,lH); 3,10 (m,1H); 2,75 (m,lH);.2,34 (m,2H); 1,90 (m,lH). I vy V VV*^^V^\J've hmoté)** 2930 cm" V CI-MS: m/z 287 (M+H) a 207 (M+H-PhCH2) „-1 Příklad 139 ·* · i · ' Sí .

Diastereomery S-[tetrahydro-5-[ (fenylmethoxy)methyl]-3-thienyl]esteru ethantiové kyseliny

Směs 0,384 g produktu z příkladu 138, 0,353 g korunového etheru 18-crown-6, 0,183 g thiooctanu draselného a 2 ml acetonitrilu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny a potom přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční.směs se zředí vodou, extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromátogřaficky na silikágelu za použití 5% až au 10% ethylacetátu v hexanu, jako elučního-činidla. Získá .se 0,0803 g požadovaného produktu. i < 1H NMR (CDC13): S 7,33 (m,5H)ř4,55 (s,2H); 4,10 3,64 (m,1H)ř 3,50 (m,2H); 3,22 (m,1H); 2,75 (m,lH); 2,30 (s,3H); 2,20 (ιη, 1H); 2,05 (m,lH). IČ (ve hmotě): 2924, 1692 a 1028 cm"1. CI-MS: m/z 283 (H++H). . Příklad 140 S-[tetrahydro-5-( jodmethyl)-3-thienyl]ester ethanthiové kyseliny

Pod argonovou atmosférou se k roztoku o teplotě 0 °C, který se skládá z 0,44 g produktu podle příkladu 139', rozpuštěného v 5 ml suchého chloroformu, přidá 0,55 ml trimethylsilyljodidu. Reakční směs se míchá v temnu po dobu 2 hodin a potom se rozloží s přídavkem 100 ml nasyceného roztoku siřičitanu sodného, extrahuje methylenchloridem a oddělí se vrstvy. Organická vrstva se vysuší, přefiltruje a zkonceňtruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky na--.silikagelu za použití 0% až 100% methylenchloridu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,31 g požadovaného produktu. 1 H NMR (CDCI3): 6 4,64 (m,lH); 4,10 (m,2H); 3,78 (m,lH); 3,40 (m,lH); 3,30 až 3,0 (m,6H); 2,85 (m;lH) ,* 2,75 (m,lH); 2,60 až 2,40 (m,2H); 2,6 (s,2SH); 2,21 (m,lH). IČ (ve hmotě): 2916 a 1687 cm"1. CI-MS: m/z 303 (M++H) a 175 (M+-I, báze). 212 Příklad 141 S-[5-(a z idomethy1)tetrahydro-3-thienyl]ester. ethanthiové kyseliny K roztoku 0,183 g produktu ž příkladu 140 v 1,0 ml suchého methylenchloridu se přidá pod atmosférou argonu 0,689 g tetra-n-butylamoniumazidu. Reakční směs se - intenzivně míchá·přes. noc při teplotě místnosti a potom se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromátograficky na silikagelu za použití 0% až 10% diethyletheru y hexanu, jako elučníhočinidla. Získá _s_e___________ 0,061 g požadovaného produktu. ' ^ KMR(CDC13): 5^4,35 až 4,10 <m,3H)?*3,85 (m,lH); 3,6 (m,lH); 3,34 (d,2H,J=6,7Hz); 3,32 (dd,1H,J=ll,0 a 3,0Hz); 2,94 (dd,lH,J=ll,0 a 6,04Hz); 2,80 (m,2H); 2,6 (m,2H). IČ (ve hmotě): 2099 a 1690 cm-·1. , CI-MS: m/z 188 (M"l'-N2-H) . 4 " ' Pří.klad 142 . 5-{azidomethyl) tetrahydro-3-thiofenthiol . *1·

Pod argonovou atmosférou se k roztoku o teplotě 0 °C, který se skládá z 0,279 g produktu podle příkladů 141, rozpuštěného v 3 ml suchého methanolu, přidá 0,35 ml 4,35M roztoku methoxidu.sodného. Po 2 hodinách se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití 0% až 5% diethyletheru v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,0465 g požadovaného produktu. CL· J “ 1H NMR (CDCI3): 6 4,05 (m,lH); 3,45 až 3,40 (m,4H)7 3,27 (m,lH); 3,0 až 2,78 (m,4H); 2,60 (m,2H); 2,22 až 2,0 (m,3H); 1,93 (d,lH,J=2,5Hz,SH); 1,85 (m,lH). IČ (ve hmotě): 2917 a 2104 cm-1. CI-MS: m/z 176 (M++H). Příklad 143

I 4-[ 4R-[ 4alfa, 5beta, 6beta (R*) ] ]-l-azido-l ,2,3,5-tetradeoxy-2,5-epithio-4-S- [ 6- (1-hydroxyethyl) -4-methyl-2- [ [ (4-nitro-fenyl)methoxy]karbonyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3,2.0]hept-2-en-3-yl]-4-D-erythro-pentitol

Ke směsi 0,070 g produktu z příkladu 142, 0,237 g produktu z příkladu 15 a 1,3 ml acetonitrilu se při 0 °c přidá 69,6 μΐ Hunigovy báze. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití .0% až 6% ethylacetátu v hexanu, jako elučriího činidla. Získá se 0,034 g požadovaného produktu. XH NMR (CDCI3): δ 8,23 {d,2H,J=3Hz); 7,66 (d, 2H,j=3Hz ) ? 5,51 (d,1H,J=13,7Hz); 5,23 (d,1H,J=13,7Hz}; 4,30 (m,2H); 4,19 (m,lH); 3,65 (m,lH); 3,45 (m,lH); 3,32 (dd,lH); 2,92 (dd, 1H); 2,70 (m,3H); 2,20 (dt,lH); 1,99 (brs,lH,OH)? 1,72 (td,1H)7 1,37 (d,3H)f 1,30 (d,3H). IČ (ve hmotě): 3468, 2104, 1769 a 1709 cm-1. MS (FAB): m/z 520 (M++H). 214 Příklad Π 4 4-[4R-[4alfa, 5beta, 6beta(R*} ] ) -1-azido-S-[ 2-karboxy-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[ 3.2.0]hept-2- . en-3-yij-i,2,3 ,5-tetraáéoxy-2,5-épithio-4-thio-D-erythro-pentitoT '

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 18 za použití 0,030 g produktu z přikladu 143, 0,013 g 10% paladia na uhlíku, 5 ml pufru na bázi fosforečnanu sodného (o pH 7) a 10 ml dioxanu. Surový produkt_se přečistí_chroina_tpgraf_icky_na_.s.ilika.gelových ----------------- deskách s reversní fází C18 za použití 5% ethariolu ve vodě, —-j ako -e 1-učn ího--č inid lar_Získá—s"e_070r 2_g"l>ó'žá^o vaTTého ~ produktu. : ♦ 1H NMR (CDC13): S 4,18 (m,3H); 3,50 (m,2H); 3,40 (m,2H) ; 2.94 (dd,1H); 2,70 (m,2H); 2,12 (dt,IH);l,73 (dd,lH); 1,23 (d,3H); 1,16 (d,3H). IČ (ve hmotě): 3535, 3410, 2104 a 1745 cnT1. MS (FAB): m/z 359 (M++H), Příklad 145 S-[ tetrahydro-5- (hydroxymethyl )-3-thienyl ] ester ethanthiové kyseliny

Pod argonovou atmosférou se k roztoku o teplotě 0 °C, který se skládá z 0,123 g produktu podle příkladu 139, λ rozpuštěného v 1,0 ml suchého chloroformu, přidá 51,1 μΐ etherátu fluoridu boritého a .0,193 g tetra-n-butylamonium-jodidu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a potom se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečisti chromátograficky na silikagelu za použití 0% až 215 100% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,079 g požadovaného produktu. ΧΗ NMR (CDC13): S 4,15 (m,lH); 3,95 (m,lH); 3,8é až 3,60 (m,4H); 3,30 (m,lH); 3,19 (m,lH); 2,77 (t,lH); 2,48 (m,lH); 2,34 (s,3H,SAc); 2,27 (m,lH); 2,08 (m,lH)1,73 (m,lH). Příklad 146 Tetrahydro-4-merkapto-2-thiofenmethanol

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 138 za použití 0,079 g produktu z příkladu 146, 0,1 ml 4,37M roztoku methoxidu sodného a 1 ml methanolu. Surový produkt se přečistí chromátograficky na silikagelu za použití 20% až 30% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,040 g požadovného produktu. NMR (CDCI3): δ 3,83 (m,lH); 3,60 (m,4H); 3,35 (m,lH); 3,10 (m,lH); 2,79' (m,lH); 2,50 až 2,20 (m,2H); 1,80 (d,lH)·; 1,65 (m,1H). Příklad 147 (4-nitrofenyl)methylester [4R- [4alfa,5beta,6beta(R*) ] ] -6-(l-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-3-[ [tetrahydro-5-(hydroxymethyl) -3-thienyl ] thio-l-azabicyklo [3.2.0] hept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 143 za použití 0,040 g produktu z příkladu 146, 0^154 g produktu z příkladu 15, 46,4 μΐ Hunigovy báze a 1 ml acetonitrilu. Surový produkt se Z15 “ přečistí chromatograficky na silikagelu za použití 20% až 100% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,071 g požadovaného produktu.

Ipr .VMP. 5,52 (d71K,□- ): δ 8,25 (u,2H,J-8,SHz);'7,66 (d,2H,J=8,8HŽ); 13,7H2j; 5,22 (ď, 1Ή,J=13,7Hz); 4,28 (m,2H); 3,80 až 3,6 (m,3H); 3,45 (m,lH); 3,3 (m,lH); 2,87 (t,1H,J=6,7Hz); 2,5 (m,lH); 2,00(brs7lH,OH); 1,78 (m,ÍH). IČ (ve hmotě): 3412, 1767-a 1708 cm”1.· MS (FAB): m/z 495 (M++H). Příklad 148

Monosodná sůl [4R-4alfa,5beta,6beta(R*)]]-4-S-[2-karboxy-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0)hept-2~ en-3-yl)-2,3,5-trideoxy-2,5-epithio-4-thio-D-erythro-pen-titolu. (A) monosodná sůl [4R-4alfa,5beta,6beta(R*)]]-2-S-[2-karboxy-6-(l-hydroxyethyl) -4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[ 3.2.0 ]liept-2-en-3-yl]-l,3,4-trideoxy-l,4-epithio-2-thio-L-threo-pen-titolu (B)

Sloučenina,jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 18 za použití 0,0715 g produktu z příkladu 147, 0,021 g 10% paladia na uhlíku, 0,0125,g hydrogen- . uhličitanu sodného a 11,5 ml směsi dioxanu a vody v poměru 8:2. Získá se 0,012 g trans-isoroeru (A) a 0,016 g cis-isomeru (B), po chromatografii na preparativních silikage-lových deskách pro chromatografii na tenké vrstvě za použití 5% ethanolu, jako elučního; činidla.

Isomer B (cis) 1H NMR (CDC13): δ 4,19 (m,2H); 3,75 až-3,36 (m,6H); 3,15 (m,lH); 2,80 (m,lH); 2,50 (m,lH); 1,60 (m,lH);

Zi ι - 1,25 (d,3H); 1,15 (d,3H). IČ (ve hmotě): 3405 a 1742 cm"1. MS (FAB): m/z 404 (M+Na) a 3S3 (M+H). Příklad 149 trans- (+/-) -4-bromtetrahydro2-f uranmethanol

Pod argonovou atmosférou se k roztoku o teplotě - 5 °C; který se skládá z 1,05 g produktu podle příkladu 4, rozpuštěného v 32 ml suchého chloroformu, přidá 200,1 ml trimethylsilyljodidu. Reakční směs se míchá po dobu 2,5 hodiny při - 5 °C a potom se uloží do chladného prostoru přes noc. Potom se reakční směs ochladí na - 5 °C a přidá se k ní 630 ml methanolu. Směs se 10 minut míchá a zkoncentrujě se za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografíčky na silikagelu za použití 200ml alikvotních dílů 15%, 25%, 35% a 50% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,559 g požadovaného produktu. i 1

Analýza pro C5HgBr02: vypočteno C 33,17; H 5,01; Br 44,14 nalezeno C 33,07; H 5,13; Br 43,80 CI-MS: m/z 278 (MH+). Příklad 150 • * 2,5-anhydro-4-brom-3,4-rdideoxy-D-erythro-pentonová kyselina K roztoku o teplotě 0 °C, který se skládá z 6,05 g produktu z příkladu 149 ve 120 ml acetonu se přikape 37,5 ml 0,9M Jonesova reakčního činidla v 50 ml acetonu. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a potom se dalších 45 - ζιβ minut míchá. Potom se reakční směs rozloží přídavkem isopropylalkoholu a acetonu, přefiltruje přes infusoriovou hlinku a zkoncentruje na objem 200 ml. Koncentrát se smíchá s 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se znovu zkoncentruje za sníženého tlaku. Vodná vrstva se extrahuje 1-G% roztokem isopropyralkoholu v Chloroformu, výšuší a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 5,6 g kyseliny ve formě svétle hnědého oleje.

1H NMR (CDC13); δ 4,84 (t,1H,J=7,9Hz); 4,55 (brs,lH); 4,38 (dd,lH,J=6,0 a 4,4Hz); 4,19 (dd,lH,J=8,7 a 1,6H2); 2,73 (m,lH); 2,57 (m,lH). IČ (ve hmotě): 3084 a 1737 cm”·*·. _ .CI -MS.:.» .m/z -19 7—(-M+H-)-.-------ř- ------------------ ' ------------------ Příklad 151 s »

Fenylmethylester 4- (2,5-.anhydro-4-brom-3,4-dideoxy-D-erythro-pentonoyl)-l-piperazinkarboxylové kyseliny

Směs 0,941 g produktu z příkladu 150, 0,652 g 1-hydroxybenzotriazolu, 1,17 g 1-benzyloxykarbonylpipera-zinu, 1,39 g dicyklohexylkarbodiimidu a 8 ml suchého methylenchloridu se při teplotě místnosti míchá po dobu 1 hodiny. Přidá se 5 ml dimethylformamidu a v míchání se pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje chloroformem. Organická vrstva se vysuší, zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečisti chromátograficky na silikagelu za použití 10% až 80% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 1,1 g požadovaného produktu. 4 η t- aH NMR (CDC13): 5 7,36 (s,5H,Ph); 5,16 (s,2H,PhCh2); 4,92 (t ,1H, J**7,2Hz); 4,58 (m,lH); 4,23 (dd, 1H, J=10,4 a 4,3Hz); 4 J.7 4,14 (dd,lH,J=2,1 a 0,5Hz); 3,76 (m,2H); 3,64 (m,2H); 3,44 (m,4H); 3,00 (m,lH); 2,40 (m,lH). IČ (ve hmotě): 1702 cm-1. CI-MS: m/z.398 (M+H). Příklad 152

Fenylmethylester 4-(4-s-acetyl-2,5-anhydro-3-deoxy-4-thio-L-threo-pentonoy1)-1-piperaz inkarboxylově kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 139 za použiti 1,14 g produktu z příkladu 151, 0,393 g thiooctanu draselného, 0,1517 g korunového etheru 18-crovm-6 a 10 ml acetonitrilu. Surový produkt se přečistí chromátograficky na silikagelu za použití 10% až 60% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,928 g požadovaného produktu. ΧΚ NMR (CDC13 ): 6 7,36 (s,5H,Ph);'5,15 (s , 2H,PhCH2); 4,64 (t, 1H,J-6,9Hz); 4,22 (t,lH,J=6,8Hz)4,03 (m,lH); 3,74 až 3,61 (m,5H); 3,60 až 3,40 (m,4H); 2,5 (m,2H); 2,32 (s,3H). IČ (ve hmotě): 1698 a 1653 cm-1. MS (FAB): m/z 393 (M++H). Příklad 15 3·

Fenylmethylester 4-(2,5-anhydro-3-deoxy-4**thio-L-threo-pento-noyl)-l-piperazinkarboxylové kyseliny

Pod argonovou atmosférou se k roztoku o. teplotě 0 °C, který se skládá z 0,20 g produktu podle příkladu 152, rozpuštěného v 1,5 ml suchého methanolu, přidá 0,25 ml 4N roztoku hydroxidu sodného 1 Průběh reakce se sleduje

ZZU cnromatografií na tenké víistvě. Po 1 hodině se přidá dalších 0,17 ml 4N roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se i hodinu míchá. Potom'sě reakóní' šměš rozloží l;86Ií kyselinou chlorovodíkovou v iáepřcpylalkoholii, z koncentruje·, se zá sniíáhého tlaku á· -2%¾¾¾^ šc^přečiští čhromátó§V^tii^kr há •s-iiikageiu za poazití ^0%'" až' 30¾ étíiý láce tátu v hákárru, jak·':· eluóního činidla. Získá se 0,116 g požadovaného produktu. --¾ NMR (CDC13): δ 7,36. (s,5H,Phj; 5,5~(s,2H,PhCH2);~4,64 (t,1H,J=7,4Hz); 4,13 (dd,lH,J=8,6 a 6,9Hz); 3,8 až 3,6 (m,5H); 3,5 až 3,3 (m,4H); 2,55 (m,lH); 2,40 (m,lH); 1,82 (d,lH,J-8,4Hz SH). ; _____ __-----P-ř-í—k—1—a-d— i—.5^ 4----------— ------- . . ..... . ·.·:* ·*.. U -A - r - * - :ř .-*'* y

Fenylmethylester [4R-[4alfa,5beta,6beta(R*)]]-4-[2,5-anhydro-3-deoxy-4-S-6-(l-hydroxyethyl)-4-methyl-2-[[(4-nitrofenyl)methoxy)kárbonyl]-7-oxo-l-azabicyklo [3.2.0 ]hept-2-en-3-yl]-4-thio-L-threo-pentonoyl]-1-piperazinkarboxy-lové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 143 za použití 0,112 g produktu z. příkladu 153, 0,190 g produktu z příkladu 15, 55,7 μΐ Hunigovy báze a 1,1 ml acetonitrilu. Surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití 10% až 100% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,189 g požadovaného produktu. ·* 9 ΧΗ NMR (CDC13): 6 8,22 (dd,2H,J=8,8 a 1,8Hz); J,65 (d,2H,J=8,8Hz); 7,36 (s,5H,Ph); 5,48 (d,lH,J=13,8Hz); 5,23 (d,1H,J=13,8Hz ); 5,15 (s,2H,PhCH2); 4,63 (m,lH); 4,27 (m,2H): 4,15 (m,lH); 3,8 až 3*,60 (m,5H); 3,50 až 3,35 (m,4H)f 3,27 (dd,lH,J=6,9 á 2,6Hz); 2,53 (m,2H); 1,37 (dd,3H,J=6,3 a 1,3Hz); l,28(t,3H,J=8,0Hz). '^^TČ^vé^Kmoté·)1 · "l·?7*»..,t .- ,^ „ x ’ MS (FAB): m/z 717 (M+Na) a 695 (M+H). ...... . . Příklad 155

Fenylmethylester [4R-[4alfa,5beta,6beta(R*)]]-4-[2,5-anhydro-4-S-[2-karboxy-6-(l-hydroxyethyl l-4-methyl-7-oxo~ l-a2abicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-yl]-3-deoxy-4-thio-L-threo-pentonoyl]-1-piperazinkarboxylové kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 18 za použití 0,170 g produktu z příkladu 154, 0,034 g 10% paladia na uhlíku, 10 ml pufru na bázi fosforečnanu sodného (o pH 7) a 15 ml dioxanu. Surový produkt se přečistí chromátograficky na silikagelových deskách s reversní fází C^g za použití 5% ethanolu ve voďé, jako elučního činidla. Získá se 0,067 g požadovaného produktu. 1H ŇMR (CDC13): δ 7,40 (s,5H); .5,16 (s,2H,PhCH2); 4,44 (Λ, 1H); 4,3 (m,2H); 4,10 3,7 až 3,38 (m,6H);. 3,5 .až 3,30 (m,5H); 3,29 {m,lH)f 2,50 (m,2H); 1,28 (d,3H); 1,18 (d,3H). * MS (FAB): m/z 581 (M++Na). P ř í k 1 a d 1 5 6 l-4-S-acetyl-2,5-anhydro-3-deoxy-4-thio-L-thřeo-pentonoy1)piperazin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 140 za použití 0,766 g produktu z příkladu 152, 0,430 g trimethylsilyljodidu a 4 ml chloro-

- fonnui ^SuEovývprodukt-se, přečistí. chromatogr.aficky-na,.*^ silikagelu za použití 15% až 20% ethylacetátu v hexanu, jako elučního-.činidla. Získá se 0,504 g požadovaného ;produktu. 1H - NKR-fCDCl-j).: .5.4,54 . (t, 1-H, J=7,4 -H z); 4,24 (dd,lH,tf=8,ó a 6,9Hz); 4,lG-až 3,70 (TnySKj; 3,40 až 3,20 (m,4H); 2,76 . (m,lH); 2,34 (s,3H,SAc); 2,10 (m,lH). Příklad 15. 7 (4-nitrofenyl)methylester 4-(4~S-acetyl-2i5-anhydro-3-deoxy-4-thio-L-threo-pentonoyl)-l-piperazinkarboxy 1 ové kyseliny

Pod argonovou atmosférou se k roztoku c. .teplotě 0 °C, který se skládá z 0,300 g produktu podle příkladu 156, rozpuštěného v 2,3 ml tetrahydrofuranu, přidá 0,150 g Hunigovy báze a 0,250 g nitrobenzylchlorformiátu. Reakční směs se míchá při 0 °C a potom se nechá ohřát na teplotu místnosti (v průběhu 6 hodin). Reákční. směs se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší.a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití 0% až 100% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,251 g požadovaného produktu. NMR (MeOh-d4): S 8,23 (d,2H, J*=3,8Hz); 7,52 (d,2H,J=8,8Hz); 5,25 (s,2H,PhCH2); 4,64 (t,lH,J=7,4Hz) ; 4,22 (dd,1H,J=8,96 a 6,8 Hz); 4,02 (m,lH); 3,90 až 3,60 (m,6H); 3,50 až 3,40 (m,4H); 2,48 (m,2H); 2,33 (s,3H,SAc). IČ (ve hmotě): 1702 cm*·'·. CI-MS: m/z 438 (M+H). 223 ----------- ------------------------p-f-ý-k*·-!- a-ď— i- 5" 8 -· ·-··' - ........—r·"— ........' - (4-nitrofenylJmethylester 4-( 2,5-anhydro-3-deoxy-4-thio-L-threo-pentonoyl)-l-piperazinkarboxylové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 153 za použití 0,230 g produktu z příkladu 157, 0,29 ml 4N roztoku hydroxidu sodného a-1-/7 ml methanolu. Surový produkt se přečistí chromatograf icky na silikagelu za použití 10% až 100% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,086 g požadovaného produktu. 1H NMR (MeOH-d4): 8 8,24 (d,2H,J=8,8Hz)? 7,52 (d,2H,J=8,8Hz); 5,24 (s,2H,PhCH2); 4,64 (t,lH,J=7,3Hz) ; 4,13 (dd,lH,J=8,6 a 6,9Hz); 3,90 až 3,30 (m,10H); 2,55 (m,lH); 2,42 (m,lH); 1,82 (d,1H,J=8,3Hz,SD). Příklad 159 (4-nitrofenylJmethýlester [4R-.[4alfa,5béta,6beta(R*) ] ]-4-[ 2,5-anhydro-3-deoxy-4-S- [ 6- (1-hydroxyethyl} ->4-methyl-2- .

[ [ (4-nitrofenyl)methoxy]karbonyl]-7-oxo-l-azabicyklo[ 3.2.0·]-hept-2-en-3-yl]-4-thio-L-threo-pentonoyl]-l-piperazin-karboxylové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 143 za použití 0,085 g produktu z příkladu 158, 0,128 produktu z příkladu 15, 37,4 μΐ Hunigovy báze a 1,0 ml acetonitrilu. Surový produkt se přečistí chromátograficky na silikagelu za použití 20%, 40%, 80% a 100% ethylacetátu v hexanu a dále 2 až 4% methanolu v ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 0,135 g požadovaného produktu. . 1H..«MR-jCCDCl.3.)j«S~e.^4_(d.ř.2H,J=8ř8H2Ú;...a,23„Xdí.2H,Cfea.fraH2)L... 7,65 (d,2H,J=8,8Hz); 7,52 (d, 2H, J=8,8«Z)5,49 . (d,1H,J=13,8Hz }; . 5,22(d,lH,J=13,8Hz ).; 5,25 (s.,2H); 4,.64 (m,lH); .4,25 (m,2H); 3,84 až 3,83 (m,6H); 3,52 až .3 ,32.(4",4H-)3-,27 (-m, 1H-)2,54 ' (-m-,2H-); 1,37 (d,3K, J=6,3Hz); .l,26.ívd,-3H-,J=6,-4-H-z)-. ----- ; ......... . IČ (ve hmotě): 1772 a 1705 cm"1. Příklad 160

Fenylmethylester [ 4R- [4 alf a,5beta, 6beta (R*) ] ] -1- [ 2,5-anhydro-4-S-f 2-karboxy-6-(l-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-aza-.b.ic.yklo.[.3...2..-0-]-hept=2=en-3=-yl-]*'3-c|,eox-y-4-th-io-th-reo.-pentΌnoyl·:t piperazinu .....

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 18 za použití 0,120 g produktu z příkla-du 159, 0,030 g 10% paladia na uhlíku, 1,5 ml pufru ná bázi Λ fosforečnanu sodného (o pH 7) a 5 ml dioxanu. Surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelových deskách pro chromatografii na tenké vrstvě za použití 5% ethanolu ve vodě, jako elučního činidla. Získá se 0,053 g požadovaného produktu. ΧΗ NMR (ČDC13): $ 4,90 (m,1H); 4,30 až 4,10 (m,3H); 4,0 až 3,60 (m,8H); 3,40 (m,lH); 3,3 (m,3H); 2,80 (m,lH); 2,0 (m,lH); 1,28 (d,3H); 1,20 (t,3H). IČ (KBr): 3545, 3408, 1770 a 1622 cm MS (FAB): m/z 426 (M++H). •r- -4·*τ» ψ γ·. ¢5--,-,, ·-—---.ρ,—]ζ-<Ί— £^- d-~- ~·1" 6 - -1 ·· - [4R-[3(3R*,5S* a 3S*,5R*)4alfa,5beta,6beta(R*) ] ]-3·-["[5- [ [ [ (dimethylamino)methylen]amino]inethyl]tetrahydro-3-f uranyl-3 thio]-S-(l-hydroxyethyl )-4-methyl-7-oxo-i-azabicyklo- [3.2.0]hept-2-en-2-karboxylová kyselina 3 ml pufru na bázi fosforečnanu sodného o pH 7 se ochladí na 0 °C a přidá se 0,052 g produktu z příkladu 46. ' ϊ ‘

Ke vzniklému chladnému roztoku·se přikape 159 μΐ diiso- •4 propylacetalu Ν,Ν-dimethylformamidu, přičemž hodnota pH se udržuje pod 8,5. Reakční směs se 35 minut míchá při 0 °C, její pH se nastaví na 7,0 a lyofilizuje se. Zbytek se přečistí chromátograficky na silikagelových deskách pro chromatografii na tenké vrstvě s reversní fází Cig za použití 75% vodného ethanolu, jako elučního činidla. Získá se 0,031 g požadovaného produktu. \ 1H NMR (D29): $ 7,8. (s,lH); 4,3 (n, 1H); .4,19 (m,3H); 3,94 ·. (m,.lH); 3,75 (m,lH); 3,54 (m, 1H); 3,42 (m, 3H)3,21. (S , 2H, N-Me) ; 3,01 (s,3H,N-Me); 2,08.^(111,2H,SCCH2CC); 1,26. * ψ (d,2H,Me); 1,18 (d,3H,Me). „ Příklad .1.6 2 2-[ 4R-[4alfa, 5beta, 6beta{R*) ] J-2,5-anhydro-l, 3-dideoxy-l- ' i C dimethy lamino) -4 -S- [ 2-karboxy- 6- (1-hydroxyethyl) -4 -roe thy 1 7-oxo-l-azabicyklo|3.2.0]hept-2-en-3-yl]-4-thio-L-threo-pentitol

Směs 0,0342 g produktu z příkladu 120, 80 μΐ 37% 'ř * * vodného formaldehydu, 4 ml vody a 0,030 g oxidu platiny se redukuje v Parrově zařízení za tlaku 275 kPa vodíku po dobu 4 hodin. Reakční směs se přefiltruje přes filtrační podložku r.ř

i ·* 226 * '""Z" infusoriové^hlTnkyr promyj e~ malýnr mnoTjstnmrrvody^a-^zkon--'-·' centruje ná malý objem (pH filtrátu je 6;5). Zbytek se přečistí chromátograficky na silikagelové-descepro· chromatografii na tenké vrstvě za použití reversní fáze C18 a'95% vodného ethanolu, jako elučního činidla.Získá se ‘0,015 g požadovaného produktu. ...... NMR (D20): δ 4,4 (m,lH); 4,00 až 4,25 (ffl,3H); 3,95 až 3,80 (m,2H); 3,5 až 3,2 (m,4H); 2,88 (d,6H,2N-Me),- 2,70 až 2,55 (m,lH); 1,8 až 1,7 (m,0,5HJ); 1,6 až 1,5 (m,0,5H (m,0,5H); 1,25 (d,3H,Me); 1,18 (d,3H,Me). Příklad 163 2,4-difluór-alfa-2-propenylbenzenmethanol

Za bezvodých podmínek se při teplotě 0 ke směsi 18,0 g čerstvě předestilovaného 2,4-difluorbenzalde'hyáu ... a 120 ml diethyletheru přikape Í39 ml 1M roztoku allylmagne-siumbromidu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při 0 °C a potom se nechá pozvolna ohřát na teplotu místnosti. Po 5 hodinách ukazuje chromátografie na tenké Vrstvě, že je reakce v podstatě skončena. Směs se ochladí na 0 °C a rozloží přídavkem 100 ml ledově chladného nasyceného roztoku chloridu amonného (přidává se po kapkách). Přidá se 200 ml diethyletheru a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se extrahuje diethyletherem. Organické vrstvy se spojí, 2x promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, přefiltrují a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí destilací v límcovce (při 100 °C). Získá se 19,9 g požadovaného produktu ve formě směsi isomerů. .½ NMR (CDCl^): & 7,45 (m,lH); 6,88 (m,lH);. 6,78 (m_,lH); __ 5,82. (m, 1H); 5,16 (dd,2H); 5,03 (q,lH); 2,53 (m,2H); 1,89 (bs,1H). Příklad 164 alfa-(2,3-dibrompropyl)-2,4-difluorbenzenmethanol - i

Za bezvodých podmínek a při teplotě 0 °C se ke směsi 3,0 g produktu z příkladu 163 a 12 ml bezvodého methylenchloridu přikape v průběhu 45 minut roztok 2,5 g bromu ve 3 ml methylenchloridu. Reakční směs se rozloží chladným nasyceným roztokem siřičitanu sodného a oddělí se vrstvy. Organická vrstva se pr.omyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití 5% až 10% ethylacetátu v hexanu, jako ϊ ’ ' elučního činidla. Získá se 4,7 g požadovaného produktu ve formě směsi isómerú. •'v'· i 1H NMR (CDCI3): S 7,53 až 7,41 (m,lH); 6,95 až 6,77 (m,2H); 5,28 (m,lH); 4,61 až 3,63 (m,3H); 2,69 až 1,95 Cm,3H). Příklad 165 (cis a trans)-(+/-)-4-brom-2-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-furan

Směs 4,5 g produktu z příkladu 164, 1,67 g hydroxidu vápenatého, 7,5 g bromidu vápenatého', 25 ml vody a 12 ml methanolu se míchá a zahřívá na 85 °c přes noc. Reakční směs se ochladí, zředí ethylacetátem a přefiltruje přes infusoriovou hlinku. Oddělí se vrstvy a organická vrstva se 228 promy j^-nasycenýnuxaztokein .,chloridu„sodnéíiQ/._yysiis.i/.,.pxe.-„ filtruje a zkoncěntruje za sníženého tlaku. Zbytek se . . přečistí, chromatograficky na silikagelu. za. použití. 3%.;.až . 5% ethylacetátu v hexanu, jako. elučního činidla.. Získá, se 1,36-g-požadovaného-produktu ve formě směsi isomerů.. 1H NMR (CDC13):.. S 7,65 až 7,57 7,46 až 7,38 (m,lH); 6,93 až 6,74 (m,4H); 5,43 (qlH); 5,15 (t, 1H)4 ,~59~ až 4,57 (ϊη,ΙΉ); 4,53 až 4,47 (m, 2H); 4,25' až 4,21{m,3H); 3,05 " (m,lH); 2,89 (q,lH); 2,36 až 2,18 (m,2H). Příklad 166 S-[ 2, 4-difluorfenyl ytetřahýdr.o.-3-f.uranýljksťer. " a trans)-(+/-)-ethanthiové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 5 za použití 1,9 g produktů z příkladu 165, 0,866 g thiooctanu draselného a 30 ml acetonitrilu. Surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití 5% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 1,43 g požadovaného produktu ve formě směsi isomerů. 1H NMR (CDC13): 5 7,44 (m,2H); 6,87 (t,2H); 6,78 (t,2H); 5,14 (m,2H); 4,50 (m,2H)4,26 (m,2H); 4,11 (m,2H); 3,90 (q,1H); 3,77 (q,1H); 3,04 (m,lH); 2,87 (m,lH); 2,35 (s,3H); 2,32 (s,3H). . 1· —............................... .p,^ř..£.}c..l. .a„.d„. „;1.6. .7.........

Stereoisoinery 5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-3-furanthiolu

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 16 za použití 0,250 g produktu z příkladu 166, 243 μΐ 25% roztoku methoxidu sodného v methanolu, 4,5 ml tetrahydrofuranu a 530 μΐ 2N kyseliny chlorovodíkové v isopropylalkoholu. Surový produkt se přečistí chromátograficky na silikagelu za použití 5% až 10% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,180 g požadovaného produktu ve formě směsi isomerů. ^ NMR (CDCI3}: S 7,52 (q,lH)? 7,41 (q,lH); 6,80, „(m, 2H) ; 5,78 (m,2H); 5,32 (t,lH); 5,12 (q,lH); 4,41 (q,lH)? 4,24 (q,1H)? 3,81 (q,1H); 3,72 (q,lH); 3,54 (m,2H); 2,89 (m,lH); 2,29 (m,2H); 1,79 (d,1H); 1,73 (d,lH); 1,72 (m,lH). . . _ Příklad. '168 (4-nitrofenyl}methylester [4R-[4alfa,5beta,6beta(R*> 3 3-3-[.[ 5 - (2,4-di fluor feny 1) tetrahydro-3-f uranyl 3 thio 3 ·~6~ (1“ hydroxyethyl) -4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo [3.2. o ]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 17 za použití 0,169 g produktu z příkladu 167, 0,300 g produktu z příkladu 15, 87 μ1· Hunigovy báze a 3 ml acetonitrilu. Surový produkt se přečistí chromá-tograficky na silikagelových deskách pro preparativní chromatografii na tenké vrstvě za použití 5% acetonu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 0,080 g požadovaného produktu ve formě směsi isomerů. 230 23-(d,.2H).;...7 ř68 Jd7.2H)^Z/.4L^(g.ř,lHU_____________ 6,83 (τη, 2H); 5,53 (d,lH); 5,25 (d,lH); 4,47 (m,ÍH); 4,27 (m,2H);. 3,94. (m,lH); 3,8 . (d, 1H); . 3,48. (m, 1H) 3,38 .(d,.lH); 2,44 (m,1H); 2,24.(m,lH); 2,17 (d,lH); 1,37 (d,3H); 1,29 í-d , 3 H) . Příklad 169 k

Monosodná sůl [4R-4alfa,5beta,6beta(R*))]—3—[[5-(2,4-di-f luorf enyl) tetrahydror-3-f uranyl ] thioJ-6- (1-hydroxyethyl) - .· 4-methyl-7^oxo-l-azabicyklo[3.2.0 ]hept-2-en^-karboxylo_vé kyseliny (isomer 1) )]]-3-[[5-(2,4-di--6-(1-hydroxyethyl)-t-2-en-2-karboxylové monosodná sůl [4R-4alfa,5beta;6beta(R f luorf enyl) tetrahydro-3-f uranyl] thio]· 4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hep-kyseliny (isomer 2)

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 18 za použití 0,80 g produktu z příkladu 168, 0,0117 g hydrogenuhličitanu sodného, 2 ml vody, 10 ml dioxanu a 0,030 g 10% paladia na uhlíku. Surový produkt se přečistí chromátograficky. na silikagelových deskách s reversní fází C1Q za použití 5% ethanolu vé vodě, jako eluč-ního činidla. Získá se 0,020 g isomeru 1 a 0,040 isomeru 2. ... * *

Isomer 1: .“ XH NMR (D20): 5 7,5 (m,lH); 6,92 (m,2H); 5,2 (t,lH); 4,2 (m,2H); 3,95 (m,2H); 2,6 (m,lH); 3,2 (bs;2H); 2,83 (m,lH); 2,35 (m,1H); 2,0 (m,lH); 1,22 (d,3H); 1,19.(d,3H).

Isomer 2: ΧΗ NMR (D20): & 7,44 (m,lH); 6,9 fm,2H); 4,18 (m,2H); 3,91 (mř2H)-;--3,6-(-ιηγ1ί^-^3-Γ1·δ-(ΐη-Γ2Η).;-2-, 8~ (m, 1H)-2,3X,.tm,lH 1,8 (m,lH); 1,22 (d,3H)? 1,19 (d,3H)..- Příklad 170

Bis(4-methylbenzensulfonát) 1,2-0-( 1-methylethyliden)-alfa-Ď-xylofuranosy . ’

Za bezvodých podmínek se 50,0 g 1,2-isopropyliden-D-xylofuranosy, 250 ml suchého pyridinu a 200 g. dimethyl-aminopyridinu ochladí na 0 °C. K této směsi se po dávkách přidá 110,26 g p-toluensulfonylchloridu. Reakční směs se míchá a nechá ohřát přes noc na teplotu místnosti. Potom se směs ochladí na 0 °C, rozloží se vodou a extrahuje ethyl-acetátem. Oddělí se vrstvy a organická vrstva se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze směsi .diethyletheru a hexanu. Získá se 116,6 g požadovaného produktu. ? 1H NMR {CHCI3): δ 7,79 (m,4H); 7,33 (ro,4H); 5,86 (d,lH); 4,72 (q,2H); 4,33 (m,lH); 4,0 (m,2H); 2,48 (s,3H); 2,45 (s,3H); 1,42 (s,3H); 1,27 (s,3H). Příklad 171 3-(4-:methylbenzensulfonát) dimethylacetalu 2,5-anhydro-D-xylosy

Za bezvodých podmínek a při teplotě 0 °C. se 166 ml suchého methanolu probublává plynný chlorovodík. Ke vzniklé směsi se přidá 5 g produktu z příkladu 170 a reakční směs se 10 minut míchá při 0 °C a dále se vaří pod zpětným chladičem - 252 - po -dobu-15^hodi«...,JEo.tom.se. reakční ..směs„p.chladi_Jia...O._°C.__________ a neutralizuje pevným uhličitanem sodným.. Směs, se 15 minut . míchá,, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v-50 ml acetonu, roztok se přefiltruje .a zkoncentruje ^za.sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograf íčky na' silíkagelu" žá použití. 4Ó.%. až. .50%. ethylacetátu-v. hexanu, jako elučního činidla... Získá se 2,89 . g požadovaného produktu ve formě bílé.pevné.látky. .. 1H NMR (CHCI3): δ 7,79 (m,4H); 7,33 (ra,4H); 5,86 (d,lH); 4,72 (q,2H); 4,33 (m,lH)? 4,0 fm,2H); 2,48 (s,3H); 2,45 (s,3H); 1,42 (s,3H); 1,27 _(s,3H) ._____________ _ _______________________ _ Přiklad ".'.'.l 7 2

Dimethylacetal 2,5-anhydro-4-deoxy~D-erythro-pentosy j Za bezvodých podmínek a při teplotě místnosti se k \ —0,90-g produktu z příkladu 171 a 25 ml suchého tetraliýdro-furanu přidá injekční stříkačkou 30 ml 1M roztoku lithium-triethylborhydridu (Super-hydride). Reakční smés se míchá přes noc při teplotě místnosti, potom se ochladí na 0 °C, opatrně se rozloží ledem, zředí 75 ml ethylacetátu a oddělí se vrstvy. Organická vrstva se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromato-graficky na silíkagelu za použití 40% až 60% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,235g požadovaného produktu. 1H NMR (CHCI3): δ 4,34 (m,lH); 4,26 (m,lH); 3,97 (m,2H)? 3,76 (m,2H); 3,44 (m,6H); 2,72 (m,lH); 2,15 (m,lH); 1,92 (m,1H). ------- -------- ---------------------_.EL.ř.-i-kr~l-.a~-d—..-1 7-3-..............- - ____________________ trans-tetrahydro-3-hydroxy-2-furanylmethandiol .

Směs 9,25 g produktu z příkladu 172, 15 ml vody a * 1,5. g .pryskyřice Dowex-50W-X8 (o zrnění 100 až 200 mesh o velikosti zrna 75 až 150 μιη) ve vodíkové formě se 4 hodiny zahřívá~na 95r°c; Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přefiltruje a zbytek se promyje vodou. K filtrátu se přidá toluen a směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 1,1 g požadovaného produktu ve. formě lepivého žlutého oleje. 1H NMR (D20): S 4,75 (d,lH); 4,27 (m,lH); 3,91 až 3,76 (m,2H); 3,55 (m,lH); 2,00 (m,lH); 1,78 (m,lH). Přiklad 174 •r [ 4R-[ 4alf a, 5beta,· 6beta(R*) ] }-l-amino-4-S-[2-karboxy-6-(1-hydroxyethyl )-4-methyí-7-oxo-l-azabicyklo[ 3.2 ..OJhept-, 2~en-2-yl]—2,2,3,4,5-pentadeoxy-2,5-epithio-4-thio-D-erythro-pentito1 K roztoku 0,024 g produktu z příkladu 144 v 1 ml směsi acetonitrilu a vody (1:1) se přidá 17 μΐ tributyl-fosfinu. Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotěί místnosti a potom se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromátografíčky na silikagelových deskách pro preparativní chromátografii na tenké vrstvě s reversní fází C18, za použití 5% ethanolu ve vodě, jako elučního činidla. Získá se 0,014 g požadovného produktu. 1H NMR (CDC13): δ 4,20 (m,2H)í 4,05 (t,lH); 3,80 (m,2H); 3,45 až 3,20 (m,3H); 3,10 (dd,lH); 2,89 (dd,lH); 2,26 234 (m, 1Η)·ΐ ..2.,0 l_(m.,.1tí).?. .1,25..(d,3H, j=6.,2Hz).;_. 1^%5 __________.... (d,3H,J=7,2Hz). IČ (KBr): 3400 a 1765 cm"1. MS (FAB): m/z 359 (M++H). Přiklad 175 4-bromtetrahydro-2-["(fenylmethoxy)methyl]thiofen~l ,'i-dioxid

Pod argonovou atmosférou se k roztoku-o teplotě 0 °C, který se skládá z 5,65 g produktu podle přikladu .13.8.,. rozpuštěného v 45 ml suchého methylenchloridu, pomalu přidá 7-,-8-g—m-eh-lor-peroxobenzooyé—kyseliny —Reak.čni směs · se"? hodiny, míchá při '0 °C., zředí "se 100 mll^-od-y—ai^xtrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se znovu rozpustí v methylenchloridu, nechá se projít krátkým sloupcem silikagelu, zkoncentruje se za sníženého tlaku a tak se získá 5,87 g požadovaného sulfonu ve formě směsi isomeru v poměru 60:40. 1 H NMR (CDC13): δ 7,34 (m,5H,Ph); 4,67 (m,lH); 4,59 (t,2H,CH2Ph);' 4,36 (m,lH); 3,77 až 3,58 (m,4H); 3,50 (dd,lH); 3,30 (dd,lH); 2,90 (m,lH); 2,70 (m,lH); 2,55 (m,lH); 2,33 (m,lH). IČ (ve hmotě): 2945, 1320, 1127, 910 a 734 cm-1. CI-MS: m/z 320 (M++H). . » *1 »' L. ,7., .6,....,... ...... . 4-brom-2-thiofenmethanol-l,l-dioxid„ ,.,..,= .

Pod argonovou atmosférou se k roztoku o teplotě - 78 °C, který se skládá z 4,23 g produktu podle příkladu 175, rozpuštěného v 28 ml suchého methylenchloridu, přikape 17,2 ml 1M roztoku chloridu boritého. Reakční směs se ohřeje na 0 °C a 1 hodinu se míchá.; Potom se reakční směs rozloží methanolem, zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu. za použití 0% až 30% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 2,57 g požadovaného produktu ve formě směsi isomerů (1:1). NMR (CDC13): ř 4,75 (m,lH); 4,42 (m,lH); 4,12 (m,2H); 3,94 (m,lH) ,* 3,65 (m,2H); 3,53 (dd,lH); 3,45 až 3,25 (m,2H); 2,98 (brs,1H,OH)? 2,90 (m,lH); 2,70 (m,2H)? 2,43 (m,lH). IČ (KBr): 3461, 1314, 1284 a 1123 cnT1. Příklad .177

Tetrahydro-4-[[4-methoxyfenyl)methyl]thio]-2-thiofen-methanol-1,1-dioxid K suspenzi. 0,502 g natriumhydridu (60% disperze v oleji) v 9 ml suchého tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C pod atmosférou argonu během 5 minut přikape 1,69 ml p-methoxy-a-toluenthiolu v 9 ml suchého tetrahydrof uranu. Reakční směs se v průběhu 30 minut ohřeje na teplotu místnosti, znovu se ochladí na o °C a přidá se k ní roztok 2,31 g produktu z příkladu 176 v 10 ml suchého t-etrahydro-furanu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Potom se směs zředí 100 ml vody a extrahuje diethyletherem. Organická vrstva se promyje r li fj nasyceným~roztokem...chlor.idu- sodnéha/e^^jašÍHa^2.k>Qnc/entzMj45í<^· za sníženého tlaku na olej. Tento olej se přečistíchroma-•tograficky.na silikagelu za použití 0% až 90% ethylacetátu . v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 3,0 g požadovaného produktu ve -formě siais-i isomerů (i-: l). 1H NKR (CDC13): δ 7,23 (dd,2H,J=1,7 a 8,5Hz); 6,86 (d,2H,J=8,5Hz); 4',05."(dt,ÍH); 3,81 {s)3H,ArOMe); 3,77 (s,2H,CH2Ar); 3,45 (dt,lH) Γ 3,24 (m, 2H) r 2“, 96 (dd,lH, J=8 ;74 a 13,34Hz); 2,81 (t,1H,J=14,6Hz); 2,58 (brs,lH,OH); 2,45 (m,2H); 2,22 (dt,lH,J=8,78 a 13,82Hz); 1,97 (dt,1H,J=ll,09 a ' 13,34Hz). " '__'__J _________1_____________ IČ (ve hmotě); 3503, 1610 a 1512 cm-1. Příklad 178 v *

Tetrahydro-4-[ [ (4-methoxyfenyl)methyl]thio]-2-thiofenmetha- nolmeťhansulfonát-l,l-dioxld? u *

Pod argonovou atmosférou se k roztoku o teplotě 0 °C, který se skládá z 2,53 g produktu podle příkladu 177, rozpuštěného v 27 ml suchého methylenchloridu, postupně přidá 1,4 ml triethylaminu a 0,77 ml methansulfonylchloridu. V průběhu 1,5 hodiny se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se zředí diethyletherem, přefiltruje přes krátký sloupec silikagelu (za použití směsi diethyletheru a 50% methyíenchloridu v ethylacetátu), za vzniku 3,087 g požadovaného produktu ve formě směsi isomerů. 2H NMR (CDCI3); S 7,22 (d,2H,J=8,7Hz); 6,87 (d,2H,J=8,7Hz) ; 4,45 (m,2H); 3,81 (s,3H,ArOMe); 3>77 (s,2H,CH2Ar); 3,50 až 3,20 (m,4H); 3,10 (s,3H,6so2Me); 2,85 (m,lH); 2,56 (m,lH); 2,27 (m,1H); 1,80 (m,lH). ; _ * IČ (ve hmotě): 2837, 2107, 1610 a 1584 cm-1. ,........: P,řví,k^,Aí;d^A........... ,---------- 2r (azidomethyl) tetrahydro-4-[ [ (4-methoxyfenyl )methyl ] thio ] -thiofen-l,l-dioxid ......

Pod argonovou atmosférou se intenzivně míchá při 65 °C po dobu 4 hodin směs 2,94 g produktu z. příkladu 178, 0,757 g azidu lithného a 8 ml suchého dimethylformamidu. Reakční směs se zředí 60 ml vody a extrahuje diethyl-etherem a ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromátograficky na silikagelu za použití směsí 0¾ až 50% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 1,89 g požadovaného produktu, ve formě směsi isomerů. XH NMR (CDC13): δ 7,22 (dd,2H,J=2,05 a 8,6Hz); 6,87 (d,2H,J=8,6(; 3,81 (s,3H,ArOMe); 3,77 (d,2H,CH2Ar); 3,58 (dd,1H,J=5,77 a 13,19Hz); 3,35 až 3,20 (m,2H); 2,88 (m,2Hj? 2,60 (m,2H); 1,75 (m,1H). IČ (ve hmotě): 2837, 2107, 1610 a 1584 cm"1. Příklad 180

Tetrahydro-4- [ [ (4-methoxyf enyl) methyl ] thio ] -2i*thiof enmethan-amin-l,l-dioxid (stereoisomery)

Pod argonovou atmosférou se při teplotě 0 °C působí na roztok 1,4 g produktu z příkladu 179 v 14 ml suchého methylenchloridu pomocí 1,19 ml triethylaminu. Chladným roztokem se po dobu 20 minut pomalu probublává plynný sirovodík (nadbytek plynu se zachycuje v baňce obsahující 5,25% vodhý roztok chlornanu sodného. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, baňka se 20 minut proplachuje argonem 238 a potom se reakčnl· směs-zkoncentruje za sníženého., tlaku. —·. Zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití směsi 10% až 100% ethylacetátu v hexanu a 5% methanolu v . ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 0,757 g ^požadovaného produktu, ve formě směsi isomerů. 1H NMR (CDC13): 6 7,22 (d,2H,J=8,51Hz); 6,85 (d,2H,J=8,50Hz); 4,26 (brs,ÍH); 3,82 (s,3H,ArOMe); 3,77 Cs,2H,eH2Ar); 3,40 (m,lH); 3,3 až 3,10 (m,3H); 3,9 (dd,lH); 2,50 (m,lH); 2,35 (brs,2H,NH2) ,· 2,33 (t,lH, J=7,16Hz) ; 1,82 (m,lH). ' CI-MS: m/.z 302 '(M++H).' ^ _________________________________.______- Příklad 18 1 S,S-dioxid (4-nitrofenyl)methylesteru cis (a trans)-[tetrahydro-4-[ [ (4-methoxyfenyl) methyl ]thio]~2-thienyl] karbamové kyseliny \f :;í

Pod argonovou atmosférou se při teplotě 0 °C působí na roztok 0,757 g produktu'z příkladu 180 v 8 ml methylen-chloridu pomocí 0,812 g p-nitrobenzylchlorformiátu a 525 μΐ triethylaminu. Reakční směs se míchá přes noc, zředí se vodou, extrahuje se methylenchloridem, vysuší a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek sé přečistí Chromatograficky na silikagelu za použití směsi 10% až 100% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,756 g požadovaného produktu, ve formě směsi isomerů. XH NMR (CDCI3): S 8,21 (d,2H,J=8,74Hz); 7,50 (d,2H,J=8,74Hz); 7,20 (d,2H,J=8,63Hz); 6,86 (d,2H,J=8,63HZ); . 5,55 (t,lH,NH); 5,19 (d, 2H,'CH2ArN02); 3,81 (s,3H,ArOMe) ? 3,75 (s,2H,CH2ArOMe); 3,69 (m,lH); 3,49 (m,lH); 3,38 až 3,15 (id, 3H); 2,82 (m,lH); 2,53 (td,1H); 2,20.. (ro,lH);. 1,70..(.m, 1H).. ... XČ (KBr): 3389 a 1706 cm”1. Příklad 182 (4-nitrofenyl)methylester thiofen-1,1-dioxidu [(tetrahydro-4-merkapto-2-thienyl)methyl]karbamové kyseliny (stereoisomery)

Na roztok .0,756 g produktu z příkladu 181 ve 31. ml 80% kyseliny octové ve vodě se působí 0,35 ml anisolu a 0,805 g trifluoracetátu rtutnatého. Reakční směs se 2 hodiny míchá.,, zředí se vodou a roztokem se po dobu 5 minut probublává plynný sirovodík. Směs.se přef iltruje, ..promyje minimálním množstvím vody a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Černá sraženina se promyje ethylacetátem a zkoncentruje za sníženého tlaku. Dva extrakty (vodný extrakt a ethylacetátový extrakt) se zdají být, podle chromátografie na tenké vrstvě, totožné. Extrakty se spojí a přečistí chromá tograf icky na silikagelu za použití směsi 15% až 80% ethylacetátu v hexanu,, jako elučního činidla. Získá se 0,44 g požadovaného produktu, ve formě směsi isomerú 3:2. 1 H NMR (CDC13): i 8,23 (d, 2H, J-8,70Hz ) ; 7,50 {d, 2H, J=8,70Hz) ; 5,55 (t,1H,NH); 5,21,(s,2H,CH2ArN02); 3,82 až 3,40 (m,5H)f 3,11 (m,lH); 2,94 (dd,lH,J=ll,54 a 12,50Hz); 2,70 (m,lH); 2,33 (m,lH); 2,10 (d,lH,J=7,2Hz, SH vedlejšího isomeru); 1,98 (d,lH,J=7,2Hz, SH vedlejšího isomeru); 1,78 (m,lH). CX»MS: m/z 361 (M++H). 240 Příklad. 183 i . (4-nitrofenyl)methylester thiofen-S,S-dioxidu.-.[4R^-[4alfa 5beta, 6beta (R*) ] J-6-(1-hydroxyethyl) -4-methyl-7roxo-3 -[ [-{tetra-hy dr o=5=-[ [ [ [ {4-nxtrofenyI}metnoxy3 karbony1 ]-- amino jmethyr j -.3 -thienyl ]thio]-1-azabicýklo [3.2.0 ]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 143 za použití 0,44 g produktu z příkladu 182, 0,659 produktu z příkladu 15, 4 ml suchého acetonitrilu a 0,143 ji Hunigovy báze.- Surový produkt se_______________ přečistí chromatograficky na silikagelu za použití směsi 10% .—až -100%- -ethyl acetá-tu^v-hexanu rj&kcreiučního- činidla"- TZÍska ” se 0,742 g požadovaného produktu, ve fóřmě směsi iscmerů a čistého trans-isomeru. ΧΗ NMR (CDC13): 6 8,22 (d,2H,J=8,5Hz); 8,21 (d,2H,J=8,5Hz); '7,64 (d^2H,J=8‘,5Hz);r7,4^(d,2H,J=8,5Hz); 5,66 (brt,lH,NH); 5,49 (d,lH,J=13,7Hz); 5,21 (d,1H,J=13,7Hz); 5,2 (d,2H,J=6,31Hz); 4,28 (m,2H); 4,13 (m,lH); 3,8 až 3,45 (m,4H); 3,31 (m,lH); 3,13 (m,dH); 2,35 (t,2H,J=6,5Hz); 2,00 (brs,lH);.1,35 (d,3H,J=6,24Hz); 1,26 (d,3H,J=6,2Hz). ' IČ (KBr): 3419, 3079, 1772 a 1719 cm-1. - MS (FAB): m/z 705 (M++H). Příklad 184 [ 4R- [ 4alf a, 5beta, 6beta(R*) ] ]-5-amino-2-S- [ 2-karboxy-6-(i-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[ 3.2.0 ]hept-2-en-3-yl]-1,2,3,4,5-pentadeoxy-l, 4-epithio-2-thio-L-threo-pentitol-S1 jS^dioxid (cis), [4R-[4alfa,5beta,6beta(R*)]3-l-amino-4-S-[2-karboxy- . 6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept- 241 2-en-3-yl ]-l ,2,3,4,5-pentav 'i:oxy-2,5-epithio-4-thio-D-erythro pentitol-s2,s2-dioxid (trans) a thiofen-S,S-dioxid 4R-[4alfa,5beta,6beta(R*) ) ]—3—[ 5-(amino-methyl) tetrahydro-3-thienyl }-6- í 1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3,2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny (směsj_..

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 18 za použití 0,502 g produktu.z příkladu 183, 0,205 g 10% paladia na uhlíku, pufru na bázi 0,1M fosforečnanu sodného a dioxanu (2:5). surový produkt se přečistí chromátografií na silikagelových deskách s reversní fází C18, za použití 5% ethanolu ve vodě, jako elučního činidla. Získá se 0,014 g cis-isomeru, 0,013 g trans-isomeru a 0,024 g směsi cis- a trans-isomeru. ΧΗ NMR (D20): δ 4,18 (m,2H); 3,95 až 3,50 (m,6Hj; 3,48 až 3,20 (m,5H); 2,82" (m,1H); 1,90 (m,lH); 1,23 (d,3H,J=6,2Hz); 1,16 (d,3H,J=6,2Hz). IČ (KBr): 3538, 3410, 1748 a 1622 cm-1.' > ». Příklad 1.8 5 (4-nitrofenyl)methylester 3-( [5-(azidomethyl)tetrahydro-3-furanyl]thio3-4-methyl-6-[l-[ [(2-methylpropoxy)karbonyl)-oxy 3 ethyl ] -7 -oxo- 1-a z abicyklo [ 3.2.0 ] hept- 2 -en- 2-karboxy lové kyseliny (diastereomery

Za bezvodých podmínek se l,25g produktu z příkladu 45 ve 27 ml bezvodého tetrahydrofuranu ochladí pod atmosférou argonu na - 78 °c. Přidá se 0,325 ml isobutyl-chlorformiátu a potom 2,7 ml Iitftiumbis(trimethylsilyl)-amidu. Reakční...směs,.se, 1 hodinu míchá při - 78 °c, potom se 242 další hodinu míchá při - 55 °C a zkóncéňtruje se~žá ' sníženého tlaku. Zbytek se přečisti-chromatograf icky na silikagelu za použití směsi 50% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 1,22 g požadovaného produktu. .¾ NMR (CDCI3): £ 8,21 (d,2H); 7,67 (d,2H); 5,50 (d,lH); 5,25 (d,lH); 5,15 (t,1H,HC0C0); 4,27 až 4,33 (m,3H); 3,81 až 3,95 (m,3H); 3,68 až 3,73 (m,lH); 3,31 až 3,m55 (m,3H); 3,22 až 3,31 (m,lH); 2,2 až 2,3 (m,1H,CH(CH3)2); 1,41 (d, 3H,CH3 ); 1,32 (m,3H,CH3); 0,94 (d,6H,(CH3)2). IČ (ve hmotě): 2101, 1777, 1741 a 1T61 cm"1;' Příklad 186 3-[ [ 5-(aminomethyl)tetrahydro-3-furanyl)thio]-4-methyl-6-[ 1-[ [ (2-methylpropoxy)karbonyl]oxy]ethyl]-7-oxo-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylová kyselina (diastereomery)

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 18 za použití 1,22 g produktu z příkladu 185, 0,764 g 10% paladia na uhlíku, 21 ml pufru na bázi . 0,1M fosforečnanu sodného (o pH 7) a 78 ml dioxanu. Získá se 0,122 g požadovaného produktu.' Příklad 187 I, 4-anhydro-2-deoxy-D-erythro-pentitoldimethansulf onát

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 178 za použití 0,173 g 1,2-dideoxy-D-ribosy, připravené způsobem popsaným v M. Takeshita et al., J. 'Bio. Chem. (1987), 262(21), 10171, 249 μΐ methansulfo- 243 nylchloridu-a 3 ml pyridinů.' Po chromatograf ickém přečištění se získá 0,310 g požadovaného produktu. - 1H NMR (CDC13): S 5,18 až 5,15 (m,lH); 4,4 až 4,31 (m,2H); 4,3 až 4,25 (m, 1H); 4,15 až 4,06 (m,lH); 4,0 až 4,9 (m,lH); 3,1 {s,3H,CH3); 3,09 {s,3H,CH3); 2,3 až 2,2 (m,2H). Příklad' :i 8 8 1,4-anhydro-5-azido-2,5-dideoxy**D-erythro-pentitol-3-methan sulfonát

Sloučenina- jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 43 za použití 3,57 g produktu z příkladu 187, 0,726 azidu lithného, a 58 ml dimethylforma-midu. Po chromatografickém přečištění se získá 2,12 g požadovaného produktu. . -½ NMR' (CDC-13): δ 5,08 až· 5,04 (m,lH); 4,2 až 4 ,09. ’(.m,.2H) ? . 3,98 až 3,89 (m, 1H); 3,5ž až 3,38 (dd,2H); 3,06 (s,3H,CH3); 2,34 až 2,22 (m,2H). Příklad 189 2,5-anhydro-l-azido-l, 4-dideoxy-3-thio-D-threo-pentitol-3 acetát

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 5 za použití 1,57 g produktu.z příkladu 188, 0,892 g thiooctanu draselného, 10 ml dimethyl-formamidu a 10 ml toluenu. Po chromatograf ickém přečištění se získá 0,30 g požadovaného produktu. 244 XH'NMR (CDČ13)": S 4,28 až 4,2 (m,ÍIÍ); 4,2 áž 4,1 (dd,lH); 4,OS až 3,98 (m,lH); 3,89 až 3,79 (dď,lH); 3,4 až 3,3 (m,2H); 2,5 až 2,35 (m,lH); 2,36 (s,3H,Ac); 2,05 až 1,9 (m,iH). ‘ _. _ „Příklad 190 2,5-anhydro-l-azido-l,4-dideoxy~3-thio-D-threo-pentitol

I

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem; -popsaným v- příkladu1-6 za-použiti- Ό-, 30gproduktuz“příklá-du 189, 0,35 ml 25% roztoku methoxidu sodného v methanolu _(2'5%’"&oťn;) a'5 'ml tetrahyďrofuranu. Po chromátografickénr; přečištění se'1 získá o,219.g požadovaného produktu. ^ NMR (CDC13): δ 4,1 až 4,0 (m,2H); 3,9 až 3,8 (m,lH); 3,55 až 3,43 (m,3H); 2,55 až 2,4 (m,lH); 2,06 až 2,94 (m,lH); 1,65 až 1,62 (d,lH,SH). Příklad 19 1.

[4R-[4alfa,5beta,6beta(R*)]]-2,5-anhydro-l-azido-l,4-dideoxy-3-S-[ 6-(l-hydroxyethyl)-4-methyl-2-[ [ 4-nitro-fenyl Jmethoxy]karbonyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2. Ojhept-en-3-yl]-3-thio-D-threo-pentitol

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 17 za použití 0,219 g produktu z příkladu 190 ve 3 ml acetonitrilu, 0,818 g produktu i příkladu 15 ve 4 ml acetonitrilu a 186 μΐ Hunigovy báze. Získá se 0,436 g požadovaného produktu (po chromátografickém přečištění). 245 1H NMR ‘(CDClj)": S 8,20(d,2H); 7,65:( d,'2H) ;‘5;5r {ď, 1H);' 5,21 (d,1H); 4,3 až 4,2 (m,3H); 4,17 až 4,09 (m,lH); 3,94 až 3,8 (ro,2H); 3,6 áž 3,4 (m,3H); 3,37 až 3,30 (m,lH); 2,67 (bs, 1H, OH); 2,5 až 2,4 (m,lH); 2,2 až 2,05 (m,lH); 1,35 (d,3H,CH3); 1,28 (d,3H,CH3), Příklad 192 [4R-[4alfa,5beta,6beta(R*) ) ]-l-amino-2,5-anhydro-3-s-[2-karboxy-6- (1-hydroxyethyl) -4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo-[3.2.0 ]hept-2-en-3-yl] -1,4-dideoxy-3-thio-D-threo-pentitol

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 18 za použití 0,436 g produktu z příkladu 191, 0,150 g 10% paladia na uhlíku, 9 ml pufru na bázi fosforečnanu sodného (o pH 7) a 13 ml dióxanu. Získá se 0,122 g požadovaného produktu (po chromátografickém přečištění). XH NMR (D20): S 4,5 az 4,3(m,lH)í 4,29 až 4,18 (m,2H); 4,12 as 4,02 (m,lH); 4,0 až 3,85 (m,2H); 3,5 až 3,4 3,35 až 3,25 (m,lH); .3,2 až 3,1 (m,lH); 2,5 až 2,4 fm,lH); 1,27 (d,3H,CH3); 1,17 (d,3H,CH3). Příklad 193 [4R-[ 4alfa, 5beta, 6beta(R*)} ]-2,5-anhydro-3-S- [ 2-karboxy-6-(1-hydroxyethyl) -4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo [ 3.2,0] hept-2-en-3-yl ]-l, 4-dideoxy-l-[ (iminomethyl)amino]-3-thio-D-threo-pentitol

Ke 4 ml fosfátového pufru (pH 8,5) o teplotě 5 °C se přidá 0,052 g produktu z příkladu 192 a 0,832 g hydro- 246 chloridu ěthýlformimidátů (přidává se'děj é po dávkáčh)v 'r: ' Hodnota pH se přidáváním 1N roztoku hydroxidu sodného udržuje na 8,5. Roztok se míchá při 5 °c a pH 8,5 po dobu 5 minut a potom se hodnota pH upraví na 7,0 pomocí 5% kyseliny chlorovodíkově. Rěákční směs se bez zahřívání zkoňcentruje ža~sní zeného tlaku. Zbytek se přečistí chromátografií na silikagelových deskách s reversní fází C18, za použití 5% ethanolu ve vodě, jako elučního činidla. Získá se 0,055 g požadovaného produktu. XH NMR (D20): £ 7,75 až 7,6 (t,lH,CH=); 4,5 až 3,2.(m,llH); 2,25 (m_, lH U .1, ?. (m, 1H)_; l , l ( d ,-3H rCH3 -0-,-998 -( d-,-3H-, GH3 ) -.------ ......P ř í k 1 a d 19 4' (4-nitrofenyl)methylester 3-[[5-(azidomethyl)tetrahydro-3-furanyl]thio)-4-methyl-6-[l-[ [ (2-methylpropoxy)karbonyl]-oxy]ethyl ] -7-oxo-l-azábicyklo[ 3.2.0 ]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny (diastereomery)

Sloučenina jmenovaná v nadpisu .se připraví způsobem popsaným v příkladu 185 za použití 1,00 g produktu z příkladu 63 ve 20vml tetrahydrofuranu, 0,26 ml isobutyl-chlorformiátu a 2,2ml 0,ÍM roztoku lithiumbis(trimethyl-silyl)amidu. Po chromátografickém přečištění se získá 0,636 g požadovaného produktu. . XH NMR (CDC13): £ 8,23 (d,2H); 7,66 (d,2H)y 5,49 (d,lH); 5,26 (d, 1H) ,* 4,22 až 4,16 (m,3H)í 3,93 (m,2H) í 3,84 (m,2H); 3,47 až 3,36 (m,4H); 2,5 (m,lH,CHCH3); 1,97 (m,lH); 1,7 (m,0,5H); 1,85 (m,0,5H); 1,49 (d,3H,CH3); 1,29 (t,3H,CH3); 0,94 (d,6H,2CH3C). IČ (ve hmotě): 2100, 1777, 1741 a 1707 cm"1. 247 Příklad 1' 9 5 ‘ ' " 3-[ ( 5-aminomethyljtetrahydro-3-furanyl]thio3-4-methyl-6-[ l-[ [ (2-methylpropoxy)karbonyl]oxy]ethyl J-7-oxo-l-azabicyklo [3.2.0]hept-2-en-2-karboxylová kyselina (diastereomery)

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 18 za použití 0,764 g produktu z příkladu 194, 0,478 g 10% paladia na uhlíku, 13 ml pufru na bázi fosforečnanu sodného (o pří 7) a 49 ml dioxanu. Získá se 0,0668 g požadovaného produktu (po chromatografickém -přečištění). 1HNMR (D20): δ 4,2 (m,2H); 4,1 (m,lH); 3,95 (d,2H); 3,8 (m,3H); 3,65 (m,lH); 3,35 (m,lH); 3,13 (ra,2H); 2,6 (m,lH)? 1,92 (m,lH); 1,6 (m,lH),* 1,35 (d,3H,CH3); 1,18 (dd,3H,CH3) 0,88 (d,6H,2CH3). - Příklad 196 3,6-dioxabicyklo[3.1.0]hexan

Pod argonovou atmosférou se při teplotě 0 °C působí na roztok 5 g 2,5-díhydrofuranu v 85 ml methylenchloridu pomocí 13,54 g 85% m-chlorperoxobenzoové kyseliny. Reakční směs se nechá v průběhu noci ohřát na teplotu místnosti, potom se přefiltruje a filtrát se míchá 10 minut s nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Dvě vrstvy se od sebe oddělí. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje za-snízeného tlaku, přičemž se získá olejovitý zbytek. Tento zbytek se předestiluje za sníženého tlaku (vodní vývěva). Získá se 3,93 g požadovaného epoxidu. ; - 248 ~ 1HT ŇKR'; ( CDCIjT:"'^ V/03 ' (d;2H7J=1075Hz )^3^^(^/2^7^376.6 ' " ’ (d,2H,J=10,5HZ). MS (Cl): m/z 87 (M++H). Příklad 197 - trans-(+/-)-tetrahydro-4-hydroxy-3-furankarbonitril K 5,0 g produktu z příkladu 196 se přidá 29 ml 1M roztoku diethylaluminiumkyanidu při teplotě místnosti.· -Reakce—je-exothermickáv 'Směs“se -3--hodiny-mřchá7 'vel'mT .............. opatrně se rozloží ethanolem, poněvadž vyvíjejícím se plynem je kyanovodík-, ochladí se na 0 °C a míchá-se-tak dlouho, — dokudse reakčhí směs neohřeje na teplotu místnosti.· Potom se reakční směs 10 minut proplachuje argonem, zkoncentruje < za sníženého tlaku na asi 15 ml, přefiltruje přes podložku z infusoriové hlinky a filtrační podložka se promyje, methanolem a diethyletherem. Spojené- organické vrstvy se . . znovu přefiltrují a zkoncentrují za sníženého tlaku, " získá, se 0,383 g požadovaného produktu. . v . iV l XH NMR (CDCI3): δ 4,96 (m,lH); 4,22 (dd,lH,J=7,3 a 9,12Hz); 4,05 (m,2H),‘ 3,8 (dd,lH,J=2,71 a 10,11Hz); 3,06 (m,lH); 2,83 (brs,ΙΗ,ΟΗ). MS (Cl): m/z 114 (M++H). .. . . V. -i-- - i · ^ i r *'* " r* “ * Příklad 1-9 8 (3R-trans )-tetrahydro-4- [ (methylsulfonyl)oxy]3-furankarbo-nitril ’

Sloučenina jmenovaná v^nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 178 za použití 0,367 g produktu z - 1' příkladu 197, -0 ,394* cp triethylaminu--a: Ό ,'4-4-6 g· methansulf 0--,=1 nylchloridu. Získá se 0,554 g požadovaného produktu. ΧΗ NMR (CDC13): δ 5,41 (m,lH); 4,24 (dd, 1H, J=7,16 a. 9,13Hz); 4,18 až 3,98 (m,3H); 3,41 (m,lH); 3,19 (s, 3H, S02CH3 ) . MS (Cl): m/z 192 (M++H). Příklad 199 . > 1 - (3R-cis)-tetrahydro-4-[ (methoxyfenyl)methyl ]thio)-3-furan-.karbonitril Λ K suspenzi 0,14 g natriumhydridu v tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C pod argonovou atmosférou přikape 0,47 ml 4-methoxytoluenthiolu. Reakční směs se nechá v průběhu 45 minut ohřát na teplotu místnosti a potom se k ní přikape-0,539 g produktu z příkladu 198 ve 3 ml tetrahydrof uranu. Reakční směs se míchá po dobu 45 minut,, potom, se ochladí na 0 °c, opatrné se zředí vodou a extrahuje diethyletherem. Organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí, chromátograficky na silikagelu za použití směsi 5% až 40% ethylacetátu v hexanu, jako elučniho činidla. Získá se 0,583 g požadovaného produktu, ve formě oleje. 1 H NMR (CDC13 ):. 6 7,26 (d,2H,J=8,7Hz); 6,87 (d, 2H, J=8,7Hz ; 4,05 (m,3H); 3,82 (s , 2H, ArCH2) ; 3,81 (S , 3H,CH-jOAr) í 3,46 (m,2H); 2,91 (m,lH). MS (Cl): m/z 250 (M++H). 250 Příklad 2 o O . .. „ _ cis-(.+/-)-tetrahydro.-4-£ [ (4-methoxyfe.nyl)methyl]thi.o.].-3-f.uranmethanamin K roztoku 4,22 ml 1','OM roztoku lithiůmaluminium-hydridu v tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu přikape 0,876 g produktu z příkladu 199 ve 3 ml diethyletheru, přičemž v průběhu této doby reakční směs mírně refluxuje. Po ukončení přídavku se reakční směs 2 hodiny míchá při teplotě.místnosti, rozloží se přídavkem 1 ml vody, 10,5 ml 1,0N roztoku hydroxidu sodnéhoi a 2,0_ml________ vody. Pevná bila sraženina, která vznikne, se oddělí a -promy j e-vel-kým-obj emem-di-ethyietheruT-Diethyl-etherová-vrstva' se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 0,889 g požadovaného produktu,.. 1H NMR (CDC13); δ 7,23 (d,2H,J=8,61Hz); 6,87 (d, 2H, J=8,61Hz); 3,95(m,2H); 3,81 (s , 3H,OCH3 ) ,* 3,7.3í:.= (s,2H,ArCH2); 3,47 (m,2H); 2,82 (m,3H); 2,31 (m,lH).~« MS (Cl): m/z 2.54 (M++H). 251 - Příklad 201' (4-nitrofenyl)methylester cis-(+/-)-tetrahydro-4-[[(4-methoxyfeny1) methyl ] thio ) - 3 -f uranyl 3 methyl ] -~karbamové kyseliny

Směs 0,889 g produktu z přikladu 200, 0,534 g uhličitanu draselného, 0,832 g p-nitrobenzylchlorformiátu a 7 ml suchého tetrahydrofuranu se 2 hodiny míchá, přičemž reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti. Roztok se zředí 50 ml vody a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromátograficky na silikagelu za použití směsi 0% až 100% . ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,931 g požadovaného produktu (ve formě bezbarvého oleje). 1H NMR (CDC13): 6 8,17 (d, 2H, J=8,7Hz); 7,48 (d,2H, J=8,7Hz) ; 7,22 (d,2H,J=8,6Hz); 6,83 (d,2H,J=8,6Hz); 5,17 (s,3H,ArCH2 a NH) J 4 f02-{_t-,lH, J=7,2Hz.).; 3.,.69. (.t,.lH,.J=7 ,.4Hz ) ;. _3.,_77.. (s,3H,OCH3); 3,69 (s,2H,ArCH2); 3,52 (m,2H); 3,22 (t,2H,J=6,4Hz); 2,89 (m,lH); 2,27 (m,ÍH). MS (Cl): m/z 432 (M+). Příklad 202 (4-nitrofenyl )methylester cis-(+/-)-[tetrahydro-4-merkapto-3-furanyl)methyl] karbamové kyseliny

Roztok 0,905 g produktu z příkladu 201 v 30 ml 80% kyseliny octové se při teplotě místnosti a pod argonovou atmosférou nechá reagovat s 0,45 ml anisolu a 1,07 g tri-fluoróčtanu rťuinatého. Reakční směs se 2,5 hodiny míchá;, zředí se 30 ml vody a probublává nejprve plynným sirovodíkem 252 po dobu '10 minut a potom argonem také po dobu 10 minut. Vzniklá černá sraženina se oddělí, promyje vodou a ethylacetátem a spojené filtráty se zkoncentřují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromátograficky na silikagelu ža použití‘směsi 10% až 60% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,545 g požadovaného produktu.- NMR (CDC13) : δ 8,21 (d,2H,J=8,7Hz); 7,51 (d,2H,J=8,7Hz); 5,21 (s,2H,ArCH2); 5,20 (brs,1H,NH); 4,20 (dd,lH,J=7,l a 9,0Hz); 4,03 (dd,lH,J=7,8 a 8,9Hz); 3,58 (m,2H); 3,37 (jm, 2H).3 ,06{m,lH); 2-,-2-9--( m, -1H j ·;- 1-,-7-3 -(ά ,-1Η7J=77?4Hz , ~SHj'T" MS (Cl): m/z 313 (M++H). Příklad 203 (4-nitrofenyl)methylester [4R-[3(3R*,4R* nebo^3S*,4S*), 4alfa, 5beta,6beta(R*) ] ]-6-(l-hydroxyethyl)-4-methyl-7~oxo-3-[ [ tetrahydro-4-[ [ [ [.(4-nitrofenyl)methoxy]karbonyl]-amino ] methyl ]-3-f uranyl ] thio ]-l-azabicyklo [ 3.2.0 ] hept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 17 za použití 0,49 g produktu z příkladu 202, 0,933 g produktu z příkladu 15, 0,202 g Hunigovy báze .a 8 ml acetonitrilu. Po chromátografickém přečištění se získá 0,771 g požadovaného produktu. 1H NMR (CDC13): 5 8,21 (d,2H,J=8,7Hz); 8,19 (d,2H,J=8,7Hz); 7,61 (d,2H,J=8,7Hz); 7,49 (d,2H,J=8,7Hz); 5,49 (d,lH,J=13,8Hz); 5,24 (d,lH,J=13,8Hz); 5,19 (s,3H,NH a ArCH2); 4,24 (m,3H); 4,20 (t,lH,J=8,9Hz); 3,68 (m,2H); 3,53 (m,ÍH); 3,39 (m,lH); 3,26 (m,2H)í 2,36 (m,lH); 2,0 (brs,2H); 1,35 (d,3H,J=6,3Hz) ,* 1,21 (d, 3H, J=7,2Hz ) . s ·' 253 ..... Příklad 2 0 4 " --- [4R-[3(3R*,4R* nebo 3S*,4S*),4alfa,5(3,6beta(R*)]j-3-[[4-aminomethyl)tetrahydro-3-furanyl]thio]-6-( l~hydroxyethyl)- -4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0 ]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 18 za použití 0,136 g produktu z příkladu 203, 0,041 g 10% paladia na uhlíku, 0,2M pufru na bázi fosforečnanu sodného (o pH 7) a 8 ml dioxanu (v poměru 8:2). Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelových deskách s reversní fází c18' za použití 5% ethanolu ve vodě, jako elučního činidla. Získá se 0,007 i g požadovaného produktu. XH NMR (D20): S 4,19 (m,3H); 3,75 (m,lH); 3,58 (m,3H); 3,42 (m,lH); 3,25 (m,2H); 3,10 (m,lH); 2,43 (m,lH); 1,26 (d,3H,J=5,7Hz); 1,18 (d,3H,J=6,7Hz). Příklad 205

Tetrahydro-4-merkapto-2-thiofenmethanol-1,1-dioxid stereomery

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 202 za použití 0,615 g produktu z příkladu 177, 1,04 g trifluoroctanu rtuřnatého, 0,44 g anisolu a 31 ml 80% kyseliny octové. Surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití směsi 10% až 100% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,322 g požadovaného produktu. ... ½ NMR (CDCI.3).6. 4,12. (m,2H); 3,90 (m,2H) ;.Jk,.75. .(m,lHU________ 3,50 (m,3H); 3,32 (m,lH); 3,10 (dd,lH,J=8,5 a 13,4Hz); 2,93 (t,lH, J=ll.,5Hz); 2,75 až 2,58 (a,2H)2,38. až, .2,20 (m,3H); 2,10 (d,1H,J=7,4Hz vedlejší isomer SH); 1,98 (d,1H,J=7,4Hz. hlavní isomer SH)1 uo //-»· w 7« 1,015 · · vd }'·' lu/"£ Ϊ0 3 \ H TU / , ,, . P ř í k i;a d 2 0 6 (4-nitrofenylJmethylester [4R-[4alfa,5beta,6beta(R1)]]-6-(1-hydroxyethyl)~4-methyl-7-oxo-3-[ [ tetrahydro-5-(hydrpxy-~ methyl)-3-thienyl]thio]-l-azabicyklo[ 3.2.0]hept~2-en-2-_ kar boxy lo_v_é _.kys e 1 i ny- (s-ter-eo-i-somery)------------------------------—

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladul7 za použití 0,995 g produktu z příkladu 15, 0,305 g produktu z příkladu 205, 0,216 g Hunigovy \ báze a 5 ml acetonitrilu. Surový produkt se přečistí chromátograficky na silikagelu za použití směsi 20% až. 100% ethylacétátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,789 g požadovaného produktu.

1 Η NMR (CDCI3): δ 8,22 (d,2H, J=8,8 Hz),7,65 {d, 2H, J=8y8· Hz), 5,51 (d, 1H, J=13,8 Hz), 5,23 (d, 1H, J=13,8 Hz), 4,08 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,6 až .3,3 (m, 4H) , 3,02 (t, 1H, J=6,7 Hz), 2,63 (a, 1H), 2,35 (brs, 2H), 1,37 (d, 3H, J=7,2 Hz), 1,29 (d/3H, J=7,2 Hz). MS (Cl): m/z 527 (M++H). P ř í k 1 a d . 2 O 7. Λ i

Thiofen-1,1-dioxid 4R-[4alfa,5beta,6běta(R*) ] ]-6-(1-hydroxy-ethyl) r4-methyl-7-oxo-3- [ [ tetrahydro-5r(hydroxymethyl j - 3-thienyl]thio]-l-azabicyklo[3.2.oÍhept-2-en-2-rkarboxylové . . kyseliny (stereoisomery)

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladů 18 za použití 0/208 g produktu z příkladu 206, 0,033 g hydrogenuhličitanu sodného, 0,066 g 10% " >1 ' ' ' paladia na uhlíku.a.10 ml směsi dioxan/voda (8:2). Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelových deskách s reversní fází Clg, za použití 4% ethanolu.ve vodě, jako elučního činidla. Získá se 0,140 g požadovaného produktu. Ή XH NMR (CĎCI3): δ 4,22 (m, 2H), 4,07 až 3,20 (m, 8H) , 2,70 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,25 (d, 3H, J=6,4 Hz), 1,17 (brs, 3H). ·’ MS (FAB): m/z 414 (M++Na). Příklad 208 i* - * (R)-1-fenoxy-5-hexen-2-o1

Za bezvodých podmínek a při teplotě - 78 °C se 475 ml 1M roztoku allylmagnesiumbromidu v diethyletheru a 60 ml triethylborátu ve 400 ml diethyletheru současně, ale odděleně přidá ke 400 ml diethyletheru. Reakční směs se 3 hodiny míchá při - 78 °C, zahřeje se na 0 °C, opatrně se k ní přidá 450 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Oddělí se vrstvy a organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým. Diethyl-etherová vrstva se přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku na 100 ml. Zbytek se rozpustí ve 400 ml diethyletheru, k roztoku se přidá' 77,8 g (-)-diisopropyi-D-tartráttr. '--.v Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti pod atmosférou argonu* Potom se k ní přidá 10-g síranu-hořečnatého, směs se 20 minut míchá, přefiltruje se a zkoncentruje·za· sníženého tlaku. Zbytek se přečistí destilací v iímcovce (teplota varu při 20 Pa 100 až 130 °C). Získá se 72,30 g požadovaného esteru kyseliny, borité.

Za bezvodých podmínek a pod argonovou atmosférou se při - 78 °c 20,24 g (fenylmethoxy)acetaldehydu v 17,35 ml toluenu přidá ke směsi 72,3 g výše uvedeného esteru kyseliny borité v 1000 ml toluenu, který-obsahuje 54,22 g moleku- ' " lového síta 4. Reakční směs se 16 hodin míchá při - 78 °C, potom “s"e přefiitruje~, "síto se promyje toluenem a. filtrát .se nalije do 800 ml vody. Oddělí se vrstvy a organlcká-vrstva se vysuší a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se znovu rozpustí v 725 ml diethyletheru a k roztoku se přidá 1M roztok hydroxidu draselného a nechá se působit 24 hodin při teplotě místnosti. Oddělí se vrstvy a organická, vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; vysuší a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí destilací v Iímcovce. {teplota varu za tlaku 133,3 až 267 Pa 100 až 110 °C). Získá se 10,44 g požadovaného produktu.

Analýza pro C12Iíie°2 vypočteno C 74,69;· H 8,39 nalezeno C 74,69; H 8,42 -[a]26D=-3°±i v. CHC13. přiklad 209 2,5-anhydro-l, 3-dideoxy-l-jod-L-threo-pentitol « a 1,4-anhydro-3,5-dideoxy-5-jod-D-erythro-pentitol K intenzivně míchanému roztoku 10,44 g produktu z příkladu 208 ve 200 ml diethyletheru a 68 ml-vody~se- při 3 °C přidá 6,76 g pevného hydrogenuhličitanu sodného (najednou) a potom 20,33 g jodu. Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti a potom se k ní přidává pomalu nasycený roztok siřičitanu sodného tak dlouho, dokud nezmizí žluté zbarvení. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se vysusí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 11,8 g požadovaného produktu ve formě světle žlutého oleje. Tento surový produkt se přečisti chromátograficky na silikagelu za použití směsi 20% až 50% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 2,14 g cis-isomeru a 3,6 g trans-isoraeru. trans isomer: ...: ŇMR (CDCI3 ): Γ 4/59 (tyiHT; 4,25 až 4,12 (mylH) ; ·4-;·41· až 4,02 (m, 1H); 3,8 (d,lHj; 3,2 (d,2H); 2,7 (s,lH); 2,2 až 2,1 (m,lři) ; 1,82 až 1,75 (m,lH). cis isomer: . 1H NMR (CDC13): δ 4,5 (m,lH) ? 4,18 až 4,0 (m,lH)ř 4,0 až 3,9 (m,1H); 3,82 až 3,78 (m,lH); 3,42 až 3,3 (ro,2H); 3,82 (bs,1H,OH); 2,4 až 2,3 (m,lH); 1,82 až 1,75 (m,lH). Příklad 210 1,4-anhydro-5-azido-3 , 5-dideoxy-D-erythro-pentitol *

Směs 3,6 g trans-iso.meru z příkladu .209 ř 1,54 g a židu lithněho a 6 ml .diraethylf-ormamidu se 3 hodiny zahřívá v olejové lázni na 70 °C. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromátograficky-na -silikagelu za použití směsi 75% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 1,88 g požadovaného produktu. '-1H' NMR* ( CDCTjj : "5 4,56’ (πΓ,'ΪΗ); 4,4 (m', 1H) ; 4*1 (d , 1H); 3,8 (m,lH)_; .3,51 (m, 1H); 3,25__(dd ,_1H).;__2,,_3_(bs.,.lH,.OH2.,.08- až— 1,85 (m,2H). ' Příklad 211 1,4-anhydro-5-azido-3,5-dideoxy-D-erythro-pentitol-2-,(.tri- v&W-r. fluormethansulfonát)

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 22 za použití 0,716 g produktu z příkladu 210 ve 4 ml methylenchloridu, 0,925 ml anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny v 7 ml methylenchloridu a 0,445 ml pyridinu. Surový produkt se přečistí chromá-tograficky na silikagelu za použití směsi 75% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,985 g požadovaného produktu. XH NMR (CDC13): δ 5,57 (m,lH); 4,42 (m,lH); 4,3 až 4,1 (m,2H); 3,6 (dd,1H); 3,3 (dd,lH); 2,4 až 2,3 (m,lH); 2,3 až 2,18 (m,lH). Přiklad 212 2,5-anhydro-l-azido-l, 3-dideoxy-4-thio-D-threo-pentitol-4-acetát

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 5 za použití 0,985 g produktu z příkladu 211, 0,450-g thiooctanu draselného a 10 ml aceto-nitrilu. Surový produkt se přečistí chromátograficky na silikagelu za použití směsi 30% ethylacetátu v hexanu, jako elučniho činidla. Získá se 0,510 g požadovaného produktu. NHR (CDC13): S 4,2 až 4,1 (m,2H); 4,8 až 3,98 (m,lH); 3,8 až 3,7 (m,1H); 3,5 až 3,4 (dd,lH); 3,38 až 3,28 (dd,lH); 2,52 až 2,42 (m,IG)ř 3,34 (s,3H, CH3) J. ... 1., 7.£> z 1^63 (.7¾, í.í.1 ) . Příklad 213.' 2,5-anhydró-l-azido-l, 3~dideoxy-4-thio-D-threo-pentitol

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 16 2a použití 0,510 g produktu z přikladu 212, 0,6 ml 25% roztoku methoxidu sodného v methanolu, 10 ml tetrahydrofuranu. Surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití směsi 30% ethylacetátu v hexanu, jako elučniho činidla. Získá se 0,318 g požadovaného produktu. 1H NMR (CDC13):. 6 4,2 až 4,05 (m,2H),* 3,65 až 3,60 (m,lH); 3,5 až 3,25 {m,3H); 2,55 až 2,4 (m,lH); 1,8 (d,lH,SH); 1,75 až 1,6 (m,lH). 260 Příklad. 214 2,5-anhydro-l-azido-l, 3-dideoxy-4-s- [ 6- (l-hýdroxyethyl) -4-methyl-2-[ [ (4-nitrofenyl)methoxy]karbonyl]-7-oxo-l-ažábicyklof 3.2. Ó]hept-2-e>^3-yl 3-4-D-threorperititol

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 17 za použití 0,318 g produktu z příkladu 213 ve'4 ml acétoniťrilu, 1,18 g produktu z příkladu 15 ve 6 ml acetonitrilu a 0,27 ml Hunigovy báze. Surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití směsi „7 5% ethy.la.c_etátu v .hexanu, ^ako- el-uéního -činidla-.--Získá -se -0,720 g požadovaného produktu. 1H”intR (CDCI3): £ 8,24 (d,2H); 7/67 až 1 íd,2H) ,* £,53 až 5,48 (d, 1H); 5,26 až 5,22 (d,lH); 4,29 až 4,08 (m,4H),· 3,79 až 3,47 (m,2H); 3,46 až 3,27 (m,4H); 2,52 až 2,45 (m,lH); 1,75 až 1,6 (m,1H+1 OH); 1,37 (d,3H); 1,3 (d,3H). .-.Λ "·4ΐ>·· Příklad... ,2; \.r5 [4R-[4alfa,5beta,6beta(R*)]]*-l-amino-2,5-anhydro-4-S~[ 2-karboxy-6- (1-hydroxyéthyl) -4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo-[ 3.2.0 Jhept-2-en-3-yl]-l,3-dideoxy-4-thio-D-threo-pentitol

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 18 za použití 0,720 g produktu z příkladu 213, 0,496 g 10% paladia na uhlíku, 15 ml 0,1M pufru na bázi fosforečnanu sodného (o pH 7) a 30 ml dioxanu. Surový produkt se přečistí chromátografií na silikagelových deskách s reversní fází C18, za použití 5% ethanolu ve vodě, jako elučního činidla. Získá se 0,233 g požadovaného produktu. 1H NMR (D20): S 4,4 až 4,12 (m,4H); 4,05 až 3,8 (m,2H); 3,58 až 3,2 (m,4H); 2,8 až 2,65 (m,lH); 1,8 až 1,6 (ιη,ΙΗ); 1,35 (d,3H); 1,27 (d,3H). Příklady 216 až 253 V příkladech 216 až ,253 jsou uvedeny další příklady sloučenin obecného vzorce I, které byly získány výše popsanými způsoby.

(CH2)nR: Příklad Λ n z - . R2 ....... r3 216 CH3CH(OH)- *3 0 s H Na 217 CH3CH(OH)- cb3 o 0 H Na 218- CH3CH(OH)- ch3 1 s OH Na 219 CH3CH(0H)- ch3 1 0 OH Na 220 CH3CH(OH)- «3 . 1 s och2c6h5 Na 221 CH3CH(0H)- CH3 1 0 0Cii2C6H5 Na 222 CH3CH(OH)- ca3 1 5 .nh2 Η CH3CH(OH)- CH3 1 0 nh2 H 224 CH3CH(OH)- ch3 . i 5 nhch3 H 225 CH3CH(OH) - ch3 1 0 NHCH3 H 226 CH3.CH(OH) - “3 1 0 och3 Na 227 CHjCH (OH) r ai3 .1 . s och, 3' ' Na 228 CH3CH(OH)- ch3 1 0 OCONH2 Na 229 CH3CH(OH)- ch3 1 s oconh2 Na 262 Příklad . ?e - . R1 N z .*2 R3 '; : ... CH3-CH-(OH)-- GH3 . i. - 0.. NHCH=NB H ( I 231 CH3CH(OH)- CH3 1 s NHCH=NH H ? - --- 232- CH3CH(OH)'- ch3 1 0 N=CHN(CH3)2 H í; 233 CH3CH(OH)- CH, 3 - 1 s - N=CHN(CH3)2 " H - -f 234 CH3CH(OH)- CH3 1 0 N+(CH ) 4- · "* J 235 CH3CH(OH)- 1 s N (CH3).3 — ^ V 236 CH3CH(OH)- CH, „3-. 1 0 CONH2 Na 237 CH3CH(OH)- CH, 3 1 s CONH2 Na ----------- ------—-238—-—GH^GH (OH):------Cfí3------1—-0------GONÍ-CH^----Na ---- 239 CH3CH(0H)- “3 1 ‘S CON(CH3)2 Na 240 CH3CH.(0H)- ch3. 1 0 l-pyridinium, - 24.1 CH3CH.(OH)-' ch3 1 s 1-Pyridinimn - 242 CH3CH(OH)- CK3 2 0 nh2 H 243 CH3CH(OH)- CH3 / 2 S f 2 H- 244 CH3CH(OH)- CH3 2 0 N (CH ) J. ^ · . — 245 CH3CH(OH)- ch3 2 S N (CH3)3 — 246 . CH3CH(OH)- ^3 2 0 NHCH=NH H 247 CH3CH(OH)- CH, 3 2 5 NHCH=NH H 24B CH3CH(OH)- CH3 2 0 k=chn(ch3)2 H 249 CH3CH(OH)- ch3 2 S n=chn(ch3)2 H Z5D CKjCH{OK)- CHi 1 0 0 ,0 6 Λ O li T\ NHC l KE t W Ba »1 CHjCK{0H)- . CKi 1 « 0 M ii Λ RKCl 0 . VJ K* 2 S 2 CH,CH C OH}- CKi I 0 0 ů A RHClT ΊΐΗ W Ha > ψ íii ck,:h(ok)- ch, 1 0 ^—OH " CH, '- S. — - ί- j = - λ Pi i k-1- a·· d - 2· 5- 4- - - * ί· ~ .·». j k -;4-nitrofenyl-(4rnitrofenyl)methylester.kyseliny uhličité I' K ledově chladnému roztoku 7,3 g p-nitrofenolu a 7,5 ml triethylaminu v 36 ml suchého tetrahydrofuranu se pod argonovou atmosférou přikape roztok 10,78 g p-nitrobenzyl-chlorformiátu v 18 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční smés, která má povahu suspenze, se míchá přes noc při teplotě místnosti. Vytvořená pevná látka se oddělí, promyje vodou a vysuší,. Získá se 5,9 g ppžadovaného produktu. :f 1H NMR (CDC13): δ 8,3 (d,2H,J=3,0Hz); 8,27 (d,2H,J=3,0Hz); ,7,63 (d, 2H, J®8,7Hz); 40 (d,2H,J»=9,2); „5,41 (s,2H).... .Příklad 255 lí N-[ E (4-nitrofenyl:)methoxy]karbonyl]glycin 1,5 g glycinu se suspenduje ve 230 ml směsi ethanolu a vody (80:20). K této suspenzi se přidá 5,6 ml triethylaminu a k roztoku, který takto vznikne, se přidá 6,36 g produktu \ příkladu 254. Vznikne sraženina a reakční směs se přes noc mífchá při teplotě místnosti, načež se zkoncentruje za sníženého tlaku. Výsledný olej se rozpustí ve vodě a ethanolu a pH směsi se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 1,5. Objem směsi se zmenší a potom se reakční směs extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje vodou a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromátograficky na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 2,83 g požadovaného produktu. 264 " "' "’· = c- ~ p ř 1 k 1 a d - 2 5· 6- *· ^ - -- - --- -:· *·- - (4-nitrofenyl)methylester [2-[ (2,5-dioxo-l-pyrrolidinyl)-.:·: oxy]-2-oxoethyl]karbamové kyseliny K roztoku 2,83 g produktu z příkladu 255 ve 43 ml. dioxanu se.přidá 1,28 g N-hydroxysukcinimidu a 2,30 g 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (dále nazývaného DCC) ve 13 ml dioxanu. Vzniklá“suspenze.se přes noc míchá při teplotě místnosti. Vedlejší produkt, močovina, se oddělí a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, za vzniku· oleje. Tento - ______oí.e.j_„s_e_roJzp.ustí._.v_methylenchloridu -a -roztok-se promy je------------------ vodou. Oddělí se vrstvy a organická fáze se ochladí. Vzniklé krystaly“šě oddělila' VysušiT'Získá” se"·iVšT^^pož^ovánšho"·; -produktu. 1H NMR (CDC13): S 8,09 (d, 2H, J=8,7Hz)‘; 7,21 (d, 2H, J=8,7Hz) ;

6,8 (t,ΙΝ,ΝΗ); 5,13 (s,2H); 4,19 (d,2H); 2,74 (s,4H). T . * - * ϊ · I + Příklad 257 \ . [3-S-[4R-[4alfa,5beta,6beta(R*) ] ] )-l-[aminoacetyl)amino]-2,5- anhy dr o- 3-S-[2 rka rboxy- 6 - {1-hydroxyethy1) - 4 -methyl - 7 - * f 1 T ‘ oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-yl]-l ,4-dideoxy-3-thio-D-threo-pentitol'" * K roztoku 5 ml 0,1M pufru na bázi dihydrogen-fosforečnanu sodného (pH 7,0) se přidá 0,171 g produktu z příkladu 192 při teplotě 0 až 2 °C a potom se hodnota pH směsi nastaví přídavkem 1N roztoku hydroxidu sodného na 8,5.

Ke směsi se přidá roztok 0,175 g produktu z příkladu 256 ve 3,5 ml dioxanu, přičemž hodnota pH směsi se přídavkem 1N roztoku hydroxidu sodného udržuje na 8,5. Po 5 minutách míchání ukazuje chromátografie na tenké vrstvě, že žádná 265 - výchozí' látka již~není přítomna; Hodnota^pH' ise- nastavi ria'— 7,0 a přidá se 0,055 g 10% paladia na uhlíku. Reakční směs še'redukuje v Parrově zařízení vodíkem o tlaku 302 kPa po -dobu 3 hodin. Směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na malý objem a extrahuje ethylacetátem. Vodná fáze se dále zkoncentruje a surový produkt se přečistí chromátografií na silikagelových deskách s reversní fází za použití 5% ethanolu ve vodě, jakoelučního činidla. Získá se 0,065 g požadovaného produktu. f % NMR (D20): 6 4,4 až 4,15 (m,3H); 4,15 až 4,02 (m,lH); . 4,02 až 3,65 (Μ,4H); 3,65 až 3,35 (m,4H); 1,30 (d,3H,Me,J=6,5Hz); l,20(d,3H,Me,J=7,0Hz). Příklad 258 N-[ [ (4-nitrofenyl)methylkarbonyl]-L-alanin .-Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 255 za použití 5,3 g- produktu z příkladu' 254, 1,48 g L-alaninu, 4,6 ml triethylaminu a 200 ml směsi ethanolu a vody (80:20). Výsledný olej se 3x přečistí chromátograficky na silikagelu za použití směsi 50% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 3,39 g požadovaného produktu. - -- ' 1H NMR (CDCI3 ): ‘8 11,0 (S, 1H,C00H); 8,04 (d, 2H, J=8,6Hz ) ; 7,4 (d,2H,J=8,6Hz); 5,9 (d,ΙΗ,ΝΗ); 5,1 (s,2H); 4,3 (t,lH,CH); 1,36 (d,3H,Me,J=7,2Hz). 266 ...... “ ....... '''Přn:l’ád '2'5Γ; - · - ··-" ‘ (4-nitrofény1)methylester (s)-[2-[(2,5-dioxo-1-pyrrolidiny 1) -oxy]-l^methyl-2-oxoethyl]karbainové kyseliny ,

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 256 za použití 11,85 g produktu z příkladu 258 ve 170 ml dioxanu, 5,08 g N-hydroxisukcin-imidu a 9,12 g DCC ve 46 ml dioxanu. Získá se 9,8 g požadovaného produktu. XH -NWR--(CDC13 )·: -δ 8721 - (d-, 2H, J=8-,-5Hz ) í 7,51-(d, 2H, J=8,5 )*;------- 5,55 (d,lH); 5,23 (s,2H)? 4,7 (t,lH); 2,86 (s,4H); 1,61 ’(d,3"Ř7 J=7,3 Hz ")’ ~ Příklad 26 0

Monosodná sůl [3-S-[4R-[4alfa,5beta,6beta(R*)]]3-2,5¾ anhydro-3-S-[ 2-karboxy-6-( 1-hydroxyethyl )-4-methyl-7-pxo-l-azabicyklo-[ 3.2.03hept-2-en-3-yl}-l,4-dideoxy-l-[ [ 2-* [ [ [ (4-nitroferiyl)methoxy]karbonyl]amino]-l-oxopropyl]-amino]-3-thio-D-thréo-pentitolu , i· 10. ml 0,1M pufru na bázi dihydrogenfosforečnanu sodného (pH 7) se ochladí na .2 °C. K tomuto roztoku se přidá 0,342 g produktu z příkladu 192 a pH vzniklého roztoku se 1N roztokem hydroxidu sodného nastaví na 8,5. Přidá se 0,401 g produktu z příkladu 259 v 7 ml dioxanu, přičemž hodnota pH .se udržuje 1N roztokem hydroxidu sodného na 8,5. Průběh reakce se sleduje chromátografií na tenké vrstvé. Zjistí se, že po 5 minutách již není přítomna žádná výchozí látka. Hodnota pH se upraví na 7,0 a směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí chromátografií na silikagelových deskách s reversní fází, za použiti 20% 267 ττΓτ^-3σβΐοη1ΐΓΓΐ^·"'νβ··'ν^&7β3^ο'61υέηί^£^όΐ3ϊ1·ύΐ9-.’: 'Ziísk-á-^se^OvS Ιθ_~>·* g.požadovaného produktu. . .v··.·.".. ·. v. ·:-: .:.. -1H' NMR (CDCl^): δ 8,26 (d,2H); 7,57 (d,2H); 5,3 (d,2H); 4;20. až 3,25 (m,11H); 2,4 (m,lH); 2,05 (w,lH); 1,36 (d,3H,J=7,0); 1,26 (d,3H,J=6,01); 1,09 (d,3H,J=7,0). Příklad261 [3-S-[4R-[1-(S*) ,4alfa,5beta,6beta(R*) ] ] ]-l-[ (2-araino-l-oxo-propyl) amino ] -2,5-anhydro-3-S- [ 2-karboxy-6- (1-hydroxyethyl) -4-raethyl-7~oxo-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-3-yl]-l, 4-• dideoxy-3-thio-D-threo-pentitol . . . ·... ·

Směs 0,316 g produktu z příkladu 260, 5,2 ml 0,1M pufru na bázi dihydrogenfosforečnanu sodného, 7 ml dioxanu a 0,090 g 10% paladia na uhlíku se redukuje v Parrově zařízení . Surový produkt se přečistí ..chromatografií na silikagelových. deskách s reversní fází, za použití 5% ethanolu ve vodě, jako elučního činidla. Získá se 0,041 g požadovaného produktu. XH NMR (CDC13): S 4,35 až 4,15 (m,3H); 4,10 až 3,90 (m,5H); 3,6 až 3,35 (d,4H); 2,48 (m,lH); 2,07 (ιη,ΙΗ); 1,49 (d,3H,J=6,0); 1,28 (d,3H,J=6,0}; 1,19 (d,3H,J=6,75). Příklad 262 (S)-4-{fenylmethyl)-2,5-oxazolidindion

Směs 8,9 g L-fenylalaninu, 4,8 ml trichlormethyl-chiorformiátu. (difosgehu), 70 ml suchého tetrahydrof.uranu a 0,135. g aktivního uhlí sé v olejové lázni zahřívá -2-hodiny na · 55^0 ^ tχ.'rtak ^οτΛοτΛ·άοΚϋά*·1-£βη^1β1·«η1'η**ζΛ roztoku·^.’^^ ---nevymizí. Reakční: směs se přefiltruje, přes. .infusoriovou hlinku, 1 filtrát se- zkoncentruje za sníženého tlakuzbytek se zpracuje-diethyletherem a-hexanem a výsledné; krystaly se oddělí .--Získá-se .1,04..g..požadovaného produktu. 1H NMR (CDC13): 5 7,19 až 7,17 (m,2H);. 7,38 až 7,31 (m,3H); 6,31 (s,1H,NH); 4,56 až 4,52 (m,lH,CH); 3,30 až 3,29 (m,lH); 3,04 až 2,97 (m,lH). -- ..............- - --------------P- -ř—í—k--1—a_d 2-6 -3 — ------------ ---------------- . . (S) — 4(2-methylpropyl)- 2,5-oxazolidinďion.....

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 262 za použití 3,93 .g L-leucinu, 2,7 ml difosgenu, 0,075 ml aktivního uhlí a 40 ml suchého tetra- ^ hydrofuranu. Získá se 2,7.4 g požadovaného produktu.. »- 1H NMR (CDC13): 5 7,1 (ε,ΙΗ,ΝΗ); 4,38 až 4,34 (m,lH,CH-N); 1,85 až 1,72 (m,3H,CH2 a C-CH); 0,997 (t,6H,2-Me). Příklad 264 (S)-4-methyl-2,5-oxazolidindion

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 262 za použití 8,91 g L-alaninu, 9,0 ml difosgenu, 0,250 ml aktivního uhlí a 150 ml suchého tetra-hydrofuranu. Získá se 7,4 g požadovaného produktu. 2H NMR (DMSO): δ ·9,0 (bs,lH,NH); 4,5 (t,lH,CH); 1,33 (d,3H,Me). ' 269 “2- -6~ τ 13-S- [ 4R- [ 1- (S*), 4alf a, 5beta, 6beta(R*) ] ] Ο -1- [ (2-amino-l-oxo-3-fenylpropyl)amino]-2,5-anhydro-3-S-[ 2-karboxy-6-( 1-hydroxy- •k. ethyl) -4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo-[3.2.0 ]hept-2-en-3-yl ]-1,4-dideoxy-3-thio-D-threo-pentitol (A) • Ke 3 ml ·0.,1Μ pufru na bázi dihydrogenfosforečnanu sodného o pH 7,0, který byl ochlazen na 2 °C, se přidá 0,308 g produktu z příkladu 192 a hodnota pH směsi se nastaví přídavkem 1N roztoku hydroxidu sodného na 8,5. Přidá se roztok 0,172 g produktu z příkladu 262 ve 3 ml dioxanu a 3 ml pufru na bázi dihydrogenfosforečnanu sodného, přičemž pH se udržuje na 8,5 přidáváním 1N roztoku hydroxidu....... sodného. Reakce se sleduje chromátografií na tenké vrstvě. -Po vymizení výchozí látky se pH upraví na 7,0 a směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí chromátografií. na silikagelových deskách s reversní fází, za použití 20% acetonitril ve vodě, jako elučního činidla. Získá se- -0,162 g-produktu ,A.a. .0.,.073.ig, produktu B, kterým je [3-S-[4R-[4alfa,5beta,6beta(R*)]3]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboxy-6-(l-hydroXyethyl)-4-methyl“7-oxo~l-azabicyklo-[3.2.0 }hept-2-en-3-yl ]-l, 4-dideoxy-l-[ (N-L-fenylalanyl-L-· f eny 1 a 1 any 1)amino-3- th-i-o - D-1 hreo-pen t i t o 1.

Produkt A: NMR (D20): S 7,4 (t,3H); 7,3 (d,2H); 4,4 až 4,2 (m,2H); 4,05 až 3,9 (m,2H); 3,9 až 3,8 (m,2H); 4,59 až 3,0 (m,7H); 2,4 až 2,2 (m,lH); 2,02 až 1,95 (m,lH); 1,29 (d,3H,Me,J=7,0Hz); 1,11 (d,3H,Me,J=7,0Hz).

Produkt B: 1H NMR (D20): S 7,4 až 7,3 (m,6H); 7,25 až 7,15 (m,4H); 4,5 (t,lH); 4,3 až 4,3 (m,2H); 4,05 až 3;2 -(m,5H)ř 3,45 až 2,9 270 (i&f 8H^i24^&2 f^ (m/-1H) ?., *2 f 0-vfiZ^iJLi/.Sru(.m^lH)-^..1-^2 9¾ (d,3H,Me,J=7,0Hz); 1,09 (d,3H,Me, J=7v0Hz)* . Příklad 266 [3-S-[4R-[1-(S*),4alfa,5beta,6beta(R*)]]]-1— [(2-amino-4-methyl-l-oxopentyl)amino ] -2,5-anhyďro-3-S- [ 2-karboxy-6-(l-hydróxyethyi)-4-methyl”7-óxo-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-3-ýl]-l,4-dideoxy-3-thio-D-threo-pentitol (A) ___________________slo_udenina_j.menoy-aná—v...nadpisu-se~ připraví- způsobem- popsaným v příkladu 265 za použití 0,308 g produktu z pří kladu.“Γ9 2V .107i4í_g"" produktu ’ z -p ř i kladu... "263.., 9 ml ..0.., ΪΜ· ..... pufrú na: bázi dihyďrogenfosforečnanu sodného, o.-pH 7,0. a.3_ml dioxanu. Získá se 0,135 g produktu A a 0,051 g produktu· B, kterým je [3-S-[4R-[4alfa,5beta,6beta(R*) ] ] ]*-2,5-anhydro-3-S-[2-karboxy-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo- . . · jt.

[3.2.0]hept-2-en-3-yl]-1,4-dideoxy-l-(N-L-leucyl-L-leůcyl) -amino-3-thio-D-threo-pentitol.

Produkt A: lU NMR (D20): δ 4,3 až 4,1 (m,3H); 4,1 až 4,0 (q,lH); 3,95 až 3,8 (m,3H); 3,6 až 3,4· (m,4H); 2,5 až 2,38 (m,lH)?‘2,l až 2.0 (m,lH); 1,72 až 1,6 (m,3H,CH2CH); 1,27 (d,3H,Me,J=7,0 ).

Produkt B: ..... 1H NMR (D20): 6 4,42 až 4,3 (m,lH); 4,3 (m,3H); 4,15 až 4.0 (m,lH); 4,0 až 3,8 (m,3H); 3,6 až 3,4 (m,4H); 2,5 až 2,4 (m,1H); 2,1 až 2,0 (m,lH); 1,8 až 1,5 (m,6H); 1,27 (d,3H,Me,J=7,0Hz); 1,18 (d,3H,M3,J=7,0); 1,0 až 0,8 (m,12H,4Me).

Alternativní způsob výroby produktu z příkladu 192 [4R-{4alfa,5beta,6beta(R*)]-l-amino-2,5-anhydro-3-S-[(2- « .....S . - s’ Li .¾

S % 1 /? 271 - •"karboxy-6-(1-hydroxyethyl) -4 -methy l-7-oxo-l-azabicyklo{r3 -.2; o J hept-2-en-3-yl]-l,4-dideoxy-3-thio-D-threo-pentitolu, je-popsán v příkladech 267 až 272. Příklad 267 2-deoxy-D-erythro-pentitol

Za bezvodých podmínek a za proplachování argonem se 30,0 g 2 deoxy-D-ribosy rozpustí vil ethanolu. Ke vzniklému roztoku se po částech při teplotě místnosti přidá 7 g natriumborhydridu. Reakční směs se 1 až 2 hodiny míchá, t j. tak dlouho, dokud všechny bubliny nezmizí. Směs se okyselí 25 ml ledové kyseliny octové a v. míchání se pokračuje dalších 30 minut. Roztok se chromatografuje za použití 180 ml pryskyřice Dowex 50W-X8 ve vodíkovém cyklu o ' i * zrnění 50 až 100 mesh (velikost zrna 150 až 300 μιη) a ethanolu jako elučníhp činidla. Filtrát zkončentruje za sníženého tlaku. Získá se 40,0 g požadovaného produktu ve formě hustého oleje. MS (El): m/z 119 (M+-OH). '-i· Příklad 268 1,4-anhydro-2-deoxy-D-erythro-pentitol K 40,0 g produktu z příkladu 267 se přidá 500 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Směs se 72 hodin zahřívá v olejové lázni na 95 °C. Potom se reakční směs přefiltruje a filtrát se zkončentruje za sníženého tlaku. Získá se 23,4 g požadovaného surového .produktu ve formě oleje. Tento olej ovitý produkt se přečistí destilací v límcovce... Získá se,. 14', 05 rg~ požadovaného'produktu' o teplotě- varu"110 až^l'20 za tlaku 53 až 40 Pa. XH KMR (CDCI3): 5 4>25 (n#lH); 4,0 (m,2H); 3,8 (m,lH); 3f7 •(bs,lH,OH); 3,6~<m,2H); 3,5 (bs,lH,pH); 2,l(m,lH); l.S (m,lH). Příklad 269 5-(trifluormethansulfonát) l,4-anhydro-2-deoxy-D-erythro-penti-to-lu : ^--------------------- :----------------------- K roztokur 8,4 ml .anhydridu trifluormethansulfonové H * · ’ ) ' kyseliny v 75 ml methylenchlorřdu se pod argonovou atmosférou a při teplotě - 20 °C,přikape roztok 5,9 g ΐ i produktu z příkladu 268 a 4,05 ml pyridinu ve 25 ml methylenchloridu. Teplota v průběhu přidávání se udržuje pod - 10 °cPostup reakce se sleduje chromátografií na tenké vrstvě. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se zkonceňtruje za sníženého tlaku. Získaný olejovitý zbytek se přečistí chromátograficky na. silikagelu .za- použití směsi 50% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 7.03 g požadovaného produktu. 1H NMR (CDCI3): 6 4,8 (bs,lH); 4,48 až 4,6 (m,2H); 4,3 až 4.4 (m,lH); 3,95 až 4,1 (m,3H),\2,l až 2,21 (m,lH); 1,92 až 2,02 (m,1H). 273 Příklad .2 7 0 .-ό..: 1,4-anhydro-5-azido-2,5-diděoxy-D-erythřo-pentitol : • Směs 7,0 g produktu ž příkladu 269 v 53 ml methylenchloridu'a 8,75 g n-tetrabutylamoniumazidu se míchá při - 20 °C pod argonovou atmosférou po dobu 2 hodin. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromátograficky. na silikagelu za použití směsi1 50% ethylacetátu v hexanů, jako elučního činidla. Získá se 3,22 g požadovaného produktu. 1H NMR (CDC13): δ 4,22 až 4,3 (m,l)? 3,92 až 4,1 (m,2H); 3,85 až 3,9 (m,lH); 3,3 až 3,5 (m,2H); 2,1 až 2,25 (m,2H); 1,0 až 2,0 (m,lH). Pří.klad .271 3 ^("tr if luormethansulf oná-t ) 1,4-^anhydror5--azido-2,5-dideoxy-D-erythro-pentitolu - í

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu .269 za použití 3,2 g produktu z příkladu 270, rozpuštěného ve 28 ml methylenchloridu, 4,14 ml anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny, rozpuštěného v 57 ml methylenchloridu a 2,0 ml pyridinu. Surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití směsi 50% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 4,84ožadovaného produktu. aH NMR (CDC1,,): £ 5,25 (»,1H); 4,12 až 4,20 (m,2H)? 3,85 až 3,93 (m,1H); 3,40 až 3,51 (m,lH); 3,29 až 3,4 (m,lH); 2,2 až 2,35 (m,2H). ' ' 274 Přiklad 27 2-- f 3-acetát 2,5-anhydřo-l-azido-l,4-dideoxy-3-thio-D-threo-pentitolu Při teplotě 0 °c se působí na'roztok 4,84 g pro-_duktu z příkladu' 271 ve 120 ml acetonitrilu 2,21 g thio-octanu draselného (přidá se najednou). Reakční směs se 35 minut míchá při 0 °C, zkoncentruje za'sníženého tlaku a: zbytek se přečistí chromátograficky na silikagelu za použití směsi 30% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Zfská“se 2 ,"63 g^požadováného přoduktúT^ iri NMR (CDCI3): 6^4,2 až 4.,3* (m,lH) ? 4,1' až 4,19 (g,lH)? 4,0. . až 4,08 (m,lH); 3,8 až 3,38 (q,lH); 3,3 až 3,4 (m,2H); 2,35 až 2,25 (m,1H); 2,36 (s,3H,SAc); 1,9 až 2,05 (m,lH).

Způsob výroby sloučeniny podle příkladu 192, [4R-(4alfa,5beta,6beta(R ) ]-l-amino-2,5-anhydro-3-S— [_(2- karboxy-6-(l-hydroxyethyl) -4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]-hept-2-en-3-yl]-l, 4-dideoxy-3-thio~D-threo-pentitolu, je od •tohoto stupně shodný s experimentálním postupem popsaným v příkladech 190 až 192. ť · ' ! * 1 * i * P ř í k 1 a d 2 7 3 . " * ; * ‘ . .

[R-(Ř,*R*)]-5-hexen-l,2,3-triol

Ϊ I

Roztok 11 g [R-(R*,R*)]-2,2-dimethyl-alfa-2-pro-pehyl-1,3-dioxolan-4-methanolu, připraveného způsobem i popsaným v J. Am. Chem. Soc., 1985, 107(26), 8186 až 8190, ve 300 ml směsi tetrahydrofuranu a 2N kyseliny chlorovodíkové (1:1) se zahřívá na teplotu zpětného toku použitých rozpouštědel po dobu 2 hodin. Přidá se chloroform a oddělí - 275 se vrstvy. Vodná vrstva se reextrahuje- 2x chloroformem* -·-> a potom se neutralizuje uhličitanem draselným a extrahuje 80% chloroformem v -isopropylalkoholu {až do vyčerpání -extrahované látky). Spojené organické vrstvy se zkoncentrují za sníženého tlaku.- získá se 7,51 g požadovaného produktu. .-½ NMR (CDC13): δ 5,89 (m,lH);5,18 (m,2H); 3,76 (m,3H): 3,60 (m,lH); 2,40 {m,5H,3(OH) + 2H). .Příklad 274 [R-(R,*R*) ]-l-[ [ (l,l-dimethylethyl)difenylsilyl ]oxy ]-5-. hexen-2,3-diol . ........

Pod argonovou atmosférou se při teplotě 0 °c působí na roztok 7,33 g produktu z příkladu 273 ve 120 ml směsi suchého methylenchloridu a Ν,Ν-dimethylformamidu v poměru 5:1. pomocí 5,29 g imidazolu a 16,77 g terc.butyldifenyl-s.ilylchlorid.u. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti, 16 hodin intenzivně míchá a potom zředí diethyletherem a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se přečistí chromátograficky na silikagelu za použití směsi 0% až 50% ' ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 15 g požadovaného produktu. XH NMR (CDC13): S 7,67 (m,4H); 7,42 (m,6H); 5,28 (m,lH); 5,10 (m,2H); 3,84 až 3,70 (m,3H); 3,58 (m,lH); 2,29 (t,1H,J=7,1Hz); 1,07 (s,9H,t-bu). IČ (ve hmotě): 3430, 3072, 2957, 1650, 1595, 1472, 1428 cm-1. 276 . -. . Příklad 2 .7..5 y -z - 2,5-anhydroM:; 6-dideoxy-l-O- [ (1, l-dimethy.lethyl)difenyl- * -silyl]-6-jod-D-arabinohexitol

Pod argonovou atmosférou se při teplotě 0 °C působí na_roztok 14/67 g produktu z příkladu 274. ve 200 ml směsi · diethyletheru a vody v poměru 3:1 pomocí 4,99 g hydrogen-uhličitanu sodného a 15,07 g jodu. Reakční směs se 24 hodin intenzivně míchá při teplotě místnosti a potom rozloží 15 ml nasyceného roztoku siřičitanu sodného a zředí 100 ml vody. -Reakční- smés^se-extrahuje'“dxethyletherem, vysuší ~á žkoh- ~ centruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chroroato-_ graficky na silikagelu za použití směsi 0%-· až- io% ethyl- . acetátu v hexanu, jako >'elučního činidla. Získá, se 15,0 g požadovaného produktu. ΧΗ NMR (CDC13): S 7,74 až 7,64 (m,4H)'; 7,46 až 7,36 (m,6H); 4,62 (t, 1H, J=4Hz); 4,32 (m,lH); 4,10 (m,lH.).?. 3,98 ..(11¾½);. 3,29 (dd, 2H, J=5,7,1,4Hz ) ; 2,25 (M,1H); 1,83 (dt, 1H) ;’“ϊ, 12 (s,9H,t-Bu). IČ (ve hmotě): 3458, 3071, 2956, 1472, 1428 cm-1. MS (Cl): m/z 514 (M+nh4)+. P ř í klad 276 2,5-anhydro-6-azido-4,6-dideoxy-l-o-[(1,1-dimethyleťhyl) -difenylsilyl)-D-arabinohexitol

Na roztok 5,0 g produktu z příkladu 275 v 10 ml suchého Ν,Ν-dimethylformamidu se pod argonovou atmosférou působí 0,986 g azidu lithného. Směs se 1 hodinu míchá při 80 °C a potom 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou, extrahuje diethyletherem, zkoncentruje za 277 sníženého tlaku a zbytek se přečistř chromatográficky na silikagelu za použití směsi 5% až 50% ethylacetátu v hexanu, jakď elučního činidla. Získá se 4,0 g'požadovaného produktu.

VimR (CDC13): S 7,70 (m,4H); 7,42 (m,6H); 4,62 (m,lH)r 4,50 {m, 1H); 4,02 (τη,3H); 3,80 až 3,50 (m,2H); 3,22 (dd,lH); 2,09 (m,lH) ,* 1,94 1,50 (s,9H,t-Bu). IČ (ve hmotě): 2956, 2101 cm-1. MS (Cl): m/z 429 (M+NH4)+. Příklad 277 3-methansulfonát 2,5-anhydro-6-azido-4,6-dideoxy-l-0-[ (1,1-dimethylethyl )difenylsilyl ]-D-arabinohexitolu

Pod argonovou atmosférou se při teplotě 0 °c k roztoku 3,78 g produktu z příkladu 276 ve 20 ml suchého me-thy-l-ench-loridu přikape. .1,,02. g triethylaminu a 1,16 g methansulfonylchloridu. Reakční směs se 3 hodiny míchá, zředí se vodou, extrahuje diethyletherem, zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití směsi 0% až 50% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 4,30 g požadovaného produktu. NMR (CDC13): S 7,68 (m,4H); 7,41 (m,6H); 5,36 (m,lH); 4,43 (m,lH); 4,18 (m,lH); 3,88 (m,2H)í 3,54 (dd,lH,J=13,0, 3,5Hz); 3,19 (dd,lH,J=13,0, 4,5Hz); 2,73 (s,3H,0S02Me); 2,48 (m,lH); 2,18 (m,lH); 1,08 (s,9H,t-Bu). IČ (ve hmotě): 2956, 2101 cm-1. MS (Cl): 430 (M++H-N2). 278 Příklad 278 : 4-acetát 2 ,- 5-anhydro-l-azido-l, 3-dideoxy-l-O-[ (1,l-dimethyl-ethyl)difenylsilyl)-4-thio-D-arabinohexitolu

Roztok 3,78 g produktu z příkladu 277, 1,76 g . thiooctanu draselného, 6,12 g korunového etheru-18-crown-6 a 25 ml acetonitrilu se zahřívá na teplotu zpětného toku ’ rozpouštědel po dobu 3 hodin. Reakční směs se zředí vodou, extrahuje diethyletherem a zkoncentruje za sníženého tlaku.

Po chromatografickém přečištění se získá 2,209 g požadovaného ..produktu-.------------------------------—--------- ----------------------------------------------------------------------- CDCl·^') 6* 7 770" (iň,_4H)"; 7,40 í;~_4"j"33_ (m,1H}"; . 4,i3 (m,1H); 4,0 (m,lH); 3,83 až 3,70 (m,2H); ”3,45 až 3,25 (m,3H); 2,60 (m,lH); 2,32 (s,3H,SAc); 1,77 (m,lH),* 1,05 (s,9H,t-Bu). IČ (ve hmotě),: 2957, 2100,. 1699, 1113 cm”·1·. MS (Cl): m/z 488 (M+NH4) + . · · ' ' ' í Příklad 279 2,5-anhydro-l-azido-l, 3-dideoxy-4-thio-D-arabinohexitol

Pod argonovou atmosférou se při teplotě 0 °c roztok 2,21 g produktu z příkladu 278 ve 20 ml směsi vodného fluorovodíku a acetonitrilu (1:3,3) intenzivně míchá a potom se nechá v průběhu 6 hodin ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se pomalu přidá ke 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Když se přestane vyvíjet plyn, přidá se ethylacetát a oddělí se vrstvy. Organická vrstva se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se . přečistí chromatograficky na silikagelu za použití směsi 5% až 50% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,664 g požadovaného produktu. 1H NMR. CCDCI3): δ 4,40 (m,lH); 3,30 (m,lH); 2,50 (m,lH); . 2 ; 3 5- (-S-, 3H,COCH3 )', 2,00..(brs, ΙΗ,ΟΗ); 1,85 (m,lH). IČ ( ve -hmotě) 3 4=71 ,-2925. 2101, 1693 cm"*. MS (Cl): 249. (M+NH4)+. Příklad 280 2,5-anhydro-l-azido-l, 3-dideoxy-4-thio-D-arabinohexitol

Pod argonovou atmosférou se při teplotě C ?C působí na roztok 1,1 g produktu z příkladu 279 v 5 -ml tetrahydro-furanu pomocí 1,3 ml 4,37M roztoku methoxidu sodného, který se k roztoku přikapává. Reakční směs se 1 hodinu míchá, rozloží se nasyceným roztokem chloridu amonného a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromátograficky na silikagelu za použití směsi 10% až.100% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,752 g požadovaného produktu. 1H NMR (CDCl^): 5 4,24 (m,lH); 3,90 (dd,lH,J=12 a 3Hz); 3,80 až 3,70 (m,2H); 3,46 (dd,lH,J=13, 3,7Hz); 3,3 (m,2H); 2,52 (m,lH); 1,97 (brs, 1H,OH); l,80(m,lH); 1,66 , , .. (d,1H,SH,J=8,1Hz). MS (Cl): m/z 207 (M+NH4)+. 280 Příklad 281 4-[4R-[4alfa,5beta,6beta(R*)]]]-2,5-anhydro-l-azido-l; 3-dideoxy-4-S-[ 6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-2-[ [ (4-nitrofenyl)-methoxy]karbony!]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0 ]hept-2-en-3-yl ] -4-thio-^D-arabinohexitol

Pod argonovou atmosférou se při teplotě 0 °C působí na roztok 0,752 g produktu z příkladu 280, 2,10 g produktu z příkladu 15 a 13 ml suchého acetonitrilu pomocí 0,462 g Hunigovy. báze, která se přikapává. Reakční směs se nechá —ohřát -na-teplotu-mí-st-nosti -a potom -se-5 hod-i-n míchá. - Dále- se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Po chromato-grafickém přečištění se získá 0,752 g po ž aďovaného:p rodák tu. * 1H NMR (CDC13).: δ 8,25 (d,2H,J=8,7Hz); 7,65 (d, 2H, J=8,7Hz) ; 5,51 (d,1H); 5,22 (d,lH); 4,27 (m,3H); 4,0 až 3,70 (m,3H); 3,60 (m,lH); 3,45 (m,lH); · 3,30 (m,2H); 2,70 (brs,l.H),;*. 2,50 (m,2H); 2,05 (m,lH); 1,85 (m,lH);.l,35 (d,3H); 1,28 Xd,3H). IČ (KBr): 3449, 2971, 2102, 1767, 1709 cm"1.' KS (FAR): m/z 534 (M++H). Příklad 282 * i 4-[4R-[4alfa,5beta/6beta(R*) ] ] ]-2,5-anhydro-l-azido-4-S-[2-karboxy-6-(l-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l“azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-3-yl]-l, 3-dideoxy-D-arabinohexitol

Suspenze 0,20 g produktu z příkladu 281 v 10 ml dioxanu se smíchá s 0,1M pufrem na bázi dihydrogenfosfo-rečnanu sodného (pH 7,0) v poměru 8:2a přidá se 0,060 g 10% paladia na uhlíku načež se vzniklá směs 3 hodiny hydrogenuje v Parrově zařízení za tlaku 289 kPa. Směs se přefiltruje, zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí 281 chromatografií na silikagelových deskách s reversní fází, za použití 5% ethanolu ve vodě, jako elučního činidla. Získá se 0,123 g požadovaného produktu. 1H NMR (D20): S 4,35 (m,lH); 4,19 (m,2H); 3,95 (m,lH); 3,70 (dd,1H); 3,65 až 3,50 (m,3H); 3,48 až 3,32 (m,2H),‘ 3,15 (m,lH); 2,68 (m,lH); 1,74 0n,lH); 1,24 (d,3H); 1,15 (d,3H). IČ (KBr): 3403, 3027, 2969, 2104, 1751, 1598 cm"1. . , MS (FAB). m/z 373 (M+). Přiklad 283 l-amino-2,5-anhydro-l, 3-dideoxy-6-0- [ (1,1-dimethylethyl,) - . difenylsilyl]-D-arabinohexitol

Suspenze 3,78 g produktu z příkladu 276, 0,562 g 10% paladia ná uhlíku a 50 ml tetrahydrofuranu se hydrogenuje pod vodíkovou átmosférou (přiváděnou z balonu) po dobu 1 hodiny. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 3,4 g požadovaného produktu. 1 H NMR (CDCI3): S 7,72 (m,4H); 7,45 4,58 (brs,lH); 4,27" (m,'lH) í 4,13 (m,lH); 3,97 (s,2H); 2,82 (dd, 1H, J=13 , 3,7Hz); 2,64 (dd,lH,J=13, 6,8Hz); 2,05 (m,lH); 1,80 (m,lH); 1,08 (s,9H,t-Bu). IČ (ve hmotě): 3366, 2955, 1589, 1472,"1112 cm"1’. ...... MS (Cl): m/z 386,6 (M++H). - 282 Příklad 284 2,5-anhydro-l, 3-dideoxy-6-0-[(1,1-dimethylethyl)difenyl-silyl J —1— [ X.[í4-nitrofenyl J.methoxy Ikarbonyl ] amino ]-D-arabinohexi-tol ..... K suspenzi 3,15 g produktu z příkladu 283 a 1,35 g uhličitanu draselného v 15: ml tetrahydrofuranu se při-0 °C -pod argonovou atmosférou přidá 2,11 g p-nitrobenzylchlor-formiátu, načež se reakční směs 4 hodiny intenzivně míchá při 0 °C. Reakční směs se zředí 100 ml vody, extrahuje ěthyláčetateín (3x 100 ml), vysuší a zkoncentruje za sníženého_ 11 aku. Zbytek._se přečistí, chr.omatograf.icky—na____________ silikagelu za použití směsi 5% až 50% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 3,49 g požadovaného produktu. 1H NMR (CDC13): 5 8,20. (d, 2H,J=8,7Hz); 7,68 (m,4H)r,.50 (d,2H,J=8,7Hz); 7,42 (m,6H); 5,62 (brs,1H,NH); 5,20 £s>,2H); 4,60 (m, 1H); 4,15 3,96 (m,2H); 3,50 (m,lH);.. 3,30 (m, 1H); 3,12 (m',lH); 2,10 (m,lH); 1,80 (m,lH); 1,08 (s,9H,t-Bu). MS‘(Cl): m/z 565 (M++H). -ř « *· Příklad 2 8 5- . 4-methansulfonát 2,5-anhydro-l,3-dideoxy-6-0-[(l,l-dimethylethyl)difenylsilyl)-l-[ [ [ (4-nitrofenyl)methoxyJ-karbonyl ] amino) -D-arábinohexitolu

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 277 za použití 3,3 9 g produktu z příkladu 284, 0,57 mí methansulfonylchloridu, 1,03 ml 283 triethýlaminu a 30 ml methylenchloridu. Po chromátografickém přečištění se získá 3,0 g požadovaného produktu. 1H NMR (CDC13): S 8,21 (d,2H,J=8,7Hz); 7,66 (m,4H); 7,50 (d,2H,J=8>7Hz); 7,42 (m,6H); 5,32 (m,lH); 5,20 (s,2H); 5,10 (m,1H); 4,33 (m,lH); 4,13 (m,lH); 3,85 (dd,1H,J=6,7, 3,3Hz); 3,43 (m,lH); 3,20 (m,lH); 2,93 (s,3H,0SO2Me); 2,47 (m,lH); 1,95 (m,lH); 1,08 (s,9H,t-Bu). IČ (ve hmotě): 3413, 3342, 2933, 1726, 1522 cm-1. MS (CX): m/z 548 (M++H - S02Me).

Analýza pro C31H380gN2SSi vypočteno C 57,31; H 5,77; N 4,46; S. 5,10 nalezeno C 57,45; H 5,91; N 4,11; S 4,88. Příklad 286 4-acetát 2,5-anhydro-l ,3-dideoxy-6-0-( (1,1-dimethylethyl)-difenylsilyl]-l-[ [ [ (4-nitrofenyl )methóxy ]karbony13amino]- · 4-thio-D-arabinohexitolu

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem, popsaným v příkladu 278 za použití 3,0. g produktu z příkladu 285, 1,07 g thiooctanu draselného, 2,5 g korunového etheru 18-crown-6. a 15 ml acetonitrilu. Po chromá tografickém přečištění se získá 2,61 g požadovaného produktu. ^ 1H NMR (CDC13 ): 5 8,22 (d,2H,J=8,7Hz); 7,70 (m,4H); 7,50 (d,2H,J=8,7Hz); 7,40 (m,6H); 5,22 (s,2H); 5,17 (brs,lH); 4,19 (m,lH); 4,08 (m,lH); 3,95 (m,lH); 3,75 (m,2H); 3,45 (rn,lH) ,* 3,24 (m,lH); 2,55 (rn,lH); 2,41 (s,3H,SAc); 1,64 (m,1H); 1,06 (s,9H,t-Bu)........ MS-tCr)’:-Br/Z"5-6-6-"(-M'ř+tt ·— G-(;CH3-)-34-^-, ....... Příklad 287 4-acetát 2,5-anhydro-l, 3-dideoxy-l- [ [ [ (4-nitrofenyl Jmethoxy] -karbony! jamincr]'- 4-thxo-D-a r abinonexi t o 1 u

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 279 za“ použití 2,51 g produktu z příkladu 322 a 20 mi směsi acetonitrilu’a 48% vodného fluorovodíku (3:1). Po chromátografickém přečištění se získá 1,35 g požadovaného produktu. 1H NMR (CDCI3): 5 8,22 (d,2H,J=8,7Hz); 7,53 (d,2H,J=8,7Hz); ---5 r30--(-brt-,-lH>NH); -5,-20- (s; 2 H ),- -4-,22 (m7lH)3,86_(m, 2H)“; 3,76 (dd,1H,J=13, 2,5Hz); 3,60 (dd,lH,J=12, 4,0Hz); 3,46 (m,lH); 3,38 (m,lH); 3,24 {m,1H); 2,50 (m,lH); 2,35 (s,3H,SAc); 2,16 (brs,lH,0H); 1,68 (m,lH). IČ (KBr): 3340, 2935, 1722, 1696, 1607, 1521 ca"1. MS (Cl): m/z 385,5 (M++H). Příklad 2 88 ..· 2,5-anhydro-l,3-dideoxy-l-[[[(4-nitrofenyl).methoxy]karbonyl]-amino]-4-thio-D-arábinohéxitol ' j

Sloučenina jmenovaná v nadpisu-se připraví způsobem popsaným v příkladu 127 za použití 0,625 g produktu z příkladu 278, 0,85 ml 4N hydroxidu sodného a 3 ml tetra-hydrofuranu. Po chromá tografickém přečištění se získá 0,440 g požadovaného produktu. ^-H.NMR (CDCI3): δ 8,21 (d,2H,J=8„7Hz); 7,50 .. (d, 2HJ=8,7.HŽ); 5,54 (brt, 1H,NH); 5,20 (s,2H); 4-,13 ..(m,.lH); 3,85 .(.dd,AH,J=12 a 2Hz); 3,78 áž.3,65 (m,2H); 3,50 (m,lH); 3,27 (m,2H); 2,53 285 / (p,lH,J=6,0Hz) ,* 1,63 (m, 1H); 1,62 (d,lH,SH,J-2,0Hz). IČ (KBr): 3460, 3315, 2922, 2553, 1700, 1607, 1554 cm"1. Příklad 289 4-[ 4R-[ 4alf a, 5beta, Gbeta(R*) ] ] ]-2,5-anhydro-l, 3-dideoxy-4-S-[6-(l-hydroxyethyl)-4-methyl-2-[ [ (4-nitrofenyl)methoxy]-karbonyl ] -7^oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-yl ] -1-[ [ [ (4-nitrofenyl)methoxy]karbonyl]amino3-4-thio-D-arabinohexitol

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 17 za použití 0,440 g produktu z příkladu 324, 0,764 produktu z,příkladu 15, 0,22 ml Hunigovy báze a 4,3 ml acetonitrilu. Po chromátografickém přečištěni, se získá 0,593 g požadovaného produktu. 1H NMR (CDC13): 5 8,23 (d,2H, J=8,7Hz); 8,22 (d,2H, J=8,7Hz) ; 7,66 (d,2H,J=8,7Hzj? 7,52 (d,2H,J=8/7Hzj; 5,52 (d,lH,J=13,8Hz); 5,22 (d,lH, J=13,8Hz); 5,21 (s,2H); 4,25 (m,3H); 3,84 (m,2H); 3,67 až 3,40 (m,4H>; 3,30 až 3,20. (m,2H); 2,53 (m,lH); 1,7 (m,lH); 1,34 (d,3H,J=7,3Hz); 1,25 (d,3H,J=7,3Hz). , . MS (FAB): m/z 687 (M*+H). ........-· · ··· . , p i í k' 1 a d - 2 9 O -*.....: -......... 4-[4R-[4alfa,5beta,6beta(R*) ] ] ]-l-amino-2,5-anhydro-4-S-[ 2-karboxy-6- (1-hydroxyethyl) -4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-3-yl ]-l-4-thio-D-arabinohexitol —......- - - s 1 oučenina _jmeno_vaná_v. nadpisu sje připraví způsobem popsaným v příkladu 192 za použití 0,563 g produktu z 5 286 příkladu 325, 0,140 g 10% paladia na uhlíku-a-směsi dioxanu a 0,1M pufru na bázi dihydrogenfosforečnanu sodného (pH 7,0) (15 ml : 5 ml). Po chromatografickém přečištěni se získá 0,050 g požadovaného produktu . . 1H NMR (D20): 5 4,36 (m,lH); 4,21 (m,2H); 3,95 (m,lH); 3,78 až 3,50 (m,3H); 3,40 (m,2H); 3,18 (m,2H); 2,68. (m,lH); 1,72 (m,lH); 1,24 (d,3H,J=6,4Hz); 1,60 (d,3H,J=7,2Hz) : . IČ (KBr): 3408, 3347; 2967, 1752, 1622, 1586, 1147 cm"1. MS (FAB): m/z (MB+NaCl) 395 (M+Na) a 417 (M+2Na-H). _________P ._ř_í k.l _a_d__ .2. 9...1_. ..........._ ..... (4-nitrofenyl)methylester [3S-[3alfa,3(R*),4alfa]]-[l-methyl-2-oxo-2-[[[tetrahydro-4-[[4-methoxyfenyl)methyl]- t thio]-3-furanyl]methyl]amino]ethyl]karbanové kyseliny . Při teplotě místnosti se směs 0,455 g produktu z příkladu 200, 0,578 g produktu z příkladu 258, 0,516 g hydrochloridíx 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylkarbodiimidu (EDCI) a 4 ml methylenchloridu intenzivně míchá 6 hodin pod atmosférou argonu. Potom se reakční směs zředí vodou, extrahuje methylenchloridem, vysuší a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 0,90 g požadovaného produktu. .. 1 H ŇMR (CDC13): S 8,20\d,2H,J=8,7Hz); 7,50 (d,2H,J=8,7Hz); 7,20 (d,2H, J=8,7Hz)6)8 (d,2H,J=8,7Hz); 6,45 (brs, 1H,NH); 5,60 (brs,1H,NH); 5,25 (s,2H,CH2ArN02); 4,20 (m,lH); 4,00 (t,1H); 3,90 (t,lH>; 3,80 (s,3H,ArOMe); 3,68 (s,2H,CH2ArOMe); 3,50 (m,2H); 3,26 (m,2H); 2,80 (m,lH); 2,25 (m,lH); 1,40 (m,3H,CH3). 287 Příklad 292 (4-nitrofenyl)methylester (3S-(3alfa,3(R*),4alfa]]-[l-methyl-2-oxo-2-( [ (tetrahydro-4-merkapto-3-f uranyl Jmethyl]-amino ]ethyl ]karbanové kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 202 za použití 0,90 g produktu z . příkladu 291, 0,915 g trifluoroctanu rtutnatého, 0,386 g anisolu a 27 ml 80% kyseliny octové. Získá se 0,60 g požadovaného produktu. 1H NMR (CDC13): 6 6,38 (brs, ΙΗ,ΝΗ); 5,45 (brs,1Η,Ν?Ι) ?, 5,20 fs,2H,CH2ArN02); 4,20 (m,2H); 4,00 (dd,lH,J=8,8, 7,9Hz); 3,60 až 3,40 (m,4H); 3,03 (t,lH,J=7,4Hz); 2,28 (m,lH); 1,73 (d,lH,SH); 1,41 (d,3H,J=7,0Hz). IČ (KBr): 3298, 2975, 2544, 1690, 1651, 1540 cm-1. MS (Cl): m/z 384 (Μ^+Η). · . P r í k 1 a.d 2 9 3 .(4-nitřofenyl)-methylester (4R-3[3S*,4S*,(S)],4alfa,5beta, 6beta(R*) ] J-6-(l-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-3-[ [tetra-hydřo^4-[ [(2-((( (4-nitrofenyl)methoxy]karbonyl]amin.o]-l-oxopropyl ]amino ]methyl-3~f uranyl ]thio]-l-azabicyklo[ 3.2.0]-hept-2-en-2-karboxylové kyseliny ,

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 17 za použití 0,576 g produktu 2 příkladu 292, 0,893. g produktu z příkladu 15, 0,194 g -Hunigovy báze a 5 ml acetonitrilu. Získá se 0,950 q -požadovaného produktu.. .. . . . . .,....... 288 2Η NMR <CDC13): S 8,21 (d,2H,J=8,7Hz); 8,20 (d,2H,J=8,7Hz); 7,65 (d,2H,J=8,7Hz); 7,49 (d,2H,J=8,7Hz); 6,55 (brs,ΙΗ,ΝΗ); 6,44 (brs,ΙΗ,ΝΗ); 5,50 (dd,lH); 5,22 (dd,lH); 5,19 (s,.4H.,CH2Ar-N02·); 4,35 až 4,2 (m,3K); 3,35 (m,lK); 3,70 až 3,4G {m76K); 3,29 (m,iKj; 2,42 až 2,26 (m,2Hj; 1,39 (t,6H,2xCH3); 1,26 (d,3H,CH3). IČ (KBr): 2973, 2935, 2873, 1770, 1716, 1670, 1521 cm"1. MS (FAB): m/z (MB+NaCl),-728(M++H); 750 (M++Na). - Příklad 294 ...[.4Rt3-[ 3S*, 4S*, (-S*) -], 4alfa, 5beta-,-6beta (R*) ] ] -3-((4-(( 2-amino-l-oxopropyl) amino] methyl ] tetrahydro-3-f uranyl ] thio ] -6-(1-hydroxyethyl) -4-methyl-7-oxo-l-aza-l-azabicyklo[ 3.2.0]-hept-2-en-2-karboxylová kyselina (A) a [ 4R-3 [-3R*, 4E*, (S*) ],4alfa, 5beta,6beta(R* ) ] ]-3-[ [4( (2-amino-1-oxopropyl) amino ]methyl]tetrahydro-3-f uranyl ] thio]-6-(1-hydroxyethyl) -4-methyl-7-oxo-l-aza-l-azabicyklo [3.2.0]-hept-2-en-2-karboxylová kyselina (B) . - ......Sloučeniny jmenované v nadpisu, se..připraví způsobem popsaným v příkladu 192 za použití 0,90 g produktu z příkladu 293, 0,270 g 10% paladia na uhlíku a 30 ml směsi dioxanu a pufru na bázi 0,1M dihydrogenfosforečnanu sodného za tlaku vodíku 289 kPa. Po chromátografickém přečištění se získá 0,074 g produktu A a 0,095 g produktu B.

Produkt A: XH NMR (D20): S 4,24 (m,3H); 4,00 (m,2H); 3,66 (m,lH); 3,60 (m,2H); 3,41 (m,lH); 3,31 (m,3H)? 2,40 (m,1H); 1,43 (d,3H); 1,25 (d,3H}; 1,15 (d,3H). IČ (KBr): .3350,. 3260, 3087, 2965, 1750, 1677, 1584 cm*1. MS (FAB): m/z (MB+NaCl) 414 (M++H); 436 (M++Na). . 289 ./

Produkt B: ΧΗ NMR (D20): S 4,20 (m,3H); 4,10 (m,lH); 3,90 (m,lH); 3,75 3,55 (m,2H); 3,40 až 3,25 (m,4H); 2,35 (m,lH); 1,46 (m,3H); 1,25 (d,3H); 1,17 (d,3H). ,· IČ (KBr): 3374, 3089, 2967, 1750, 1677, 1583 cm*1. MS (FAB): m/z (MB+NaCl) 414 (M++H); 436 (M++Na). Příklad 295 N-[ [ (4-nitrofenyl)methoxy]karbonyl]-L-valin

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 255 za použití 14,73 g produktu z příkladu 254, 5,42 g L-valinu, 12,75 ml triéthylaminu a 556 ml směsi ethanolu a vody (4:1). Po chromatografickém přečištění se získá 4,89 g požadovaného produktu. 1H NMR (CDCI3): S 8,22 (d,2H); 7,51 (d,2H); 5,32 (d,lH); 5,22 (d,2H); 4,4 až 4,3 (m,lH); 2,35 až 2,15 (m,lH); 1,02 (d,3H,Me); 0,95 (d,3H,Me).

Analýza pro ci3Hi6N2°6: vypočteno C 52,70; H 5,44; N 9,46 nalezeno C 52,44; H 5,64; N 9,18. L ’ ' * ' ·’» · . . v » v .Příklad 296 I , (4-nitrofenylJmethylester (S)-[l-[[(2,5-dioxo-l-pyrrolidi-nyl )oxy]karbonyl-2-methylpropyl ] karbanové kyseliny.

Způsobem popsaným v příkladu 256 se k roztoku 4,89 g produktu z příkladu 295 v 72 ml dioxanu pod argonovou atmosférou a-,při„te.pAgtě_jástnosti. přidá 2,09 g N-hydroxy-sukcinimidu a 3,76 g 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu v 19 ml 290 dioxanu. Vznikne suspenze a reakční smés-se -míchá přes noc. Potom se tato směs přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na hustý olej. Krystalizací ze 75% ethy láce tátu v hexanu získá 4,88 gpožadovaného produktu = *Η NMR (CDCI3): δ 8,21 (d,2H); 7,52 (d,2H); 5,38 (d,lH); -5,23- (d,2H); 4,7 až 4*6 (m,lH); 2,86 (s,4H); 2,4 až 2,3 . (m, 1H); 1,1 (d,3H.,Me); 1,06 (d,3H,Me).

Analýza pro ci7H20N3°8: vypočteno C 51,78; H 5,11; N 10,66 nalezeno C 51,99; H 5,11; N 10,66 Příklad .297 - . i N-[ [ (4-nitrofenylJmethoxy]karbonyl]-L-isoleucin ----------- -------Sloučenina-jmenovaná v nadpisu, se. připraví způsobem popsaným v příkladu 255 za použití 14,73 g produktu z příkladu 254, 6,07 g L-isoleucinu, 12,73 ml triethylaminu a 556 ml směsi ethanolu a vody. Získá se 3,52 g požadovaného produktu. . 1 *>

Analýza pro C14H18N2°6: vypočteno C 54,19; H 5,85; N 9,03 nalezeno C 54,27; H 5,85; N 8,81 1H NMR (CDCI3): δ 8,22 (d,2H); 7,51 (d,2H); 5,31 (d,lH); 5,21 (d,2H); 4,45 až 4,35 (m,lH); 2,0 až 1,9 (m,lH); 1,55 až 1,4 (m,1H); 1,3 až 1,15 (m,lH); 0,99 (d,3H,Me); 0,95 (t,3H,Me). 291 ./ Příklad 298 (4-nitrofenyl)methylester [S-(R*,R*)]-[l-[[2,5-dioxo-l-pyrrolidiny1)oxy]karbony 1 ]-2-methylbuty1 ]karbamové kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu -256- za použití 3,52 g produktu z příkladu 297, 1,50 g N-hydroxysukcinimidu, 2,70 g 1,3-di-cyklohexylkarbodiimidu a 14 ml dioxanu. Získá se 1,75 g požadovaného produktu.

Analýza pro C].8H21N308: vypočteno C 53,07; H 5,20; N 10,31 nalezeno C 53,66; H 5,26; N 10,20 XH NMR (CDC13): S 8,23 (d,2H); 7,52 (d,2H); 5,4 až 5,2 (m,3H); 4,74 až 4,68 (m,lH); 2,86 (s,4H); 2,1 až 2,0 (m,lH); 1,7 až 1,5 (m,lH); 1,4 až 1,2 (m,lH); 1,07 (d,3H,Me);. 0,98 (t,3H,Me). . .... . ....... Přiklad 299

Dimethylacetal 2,5:3,4-dianhydro-D-ribosy

Roztok 50,0g produktu z příkladu 170, 500 ml bezvodého methanolu a 20 ml kyseliny trifluoroctové se 36 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Průběh reakce se sleduje' chromatografií na tenké· vrstvě. Reakční .. směs se za míchání ochladí na 5 až 10 °C a po částech se k ní přidá 50 g uhličitanu sodného. Potom se reakční směs 5 hodin zahřívá na 60 °C, přefiltruje se a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se extrahuje méthylenchloridera a zkoncentruje za sníženého tlaku, získá -se- 1-4-g- žlutého -oleje .__.-T.ento _ole j se_ přec istí dešti lácí (74

V 292 až 75 °c za tlaku 333 Pa). Získá se 9,7 g požadovaného produktu. 1H NMR (CDC13): S 4,31 (d,lH); 4,10 (d,lH); 4,0 (d,lH); 3,87 až 3,97 (m,3H); 3,48 (s,3H); 3,46 (s,3H). Příklad 300

Dimethylacetal 2,5-anhydro-4-deoxy-D-erythro-pentosy -------------- -Pod argonovou-at-mosférou se - při -teplotě ~0 °C působí na roztok 16,9 g produktu z příkladu 299 v 55 ml bezvodého tetrahydrofuranu pomocí 110,0 ml i,0M litrhiumaluminium-hydridu v tetrahydrof uranu, který se přikapává v průběhu 30 minut. Reakční směs, se 1 hodinu, zahřívá v olejové J.ázni na 80 °C, potom se ochladí v ledové lázni1 a v průběhu 1 hodiny se- k. ní po . dávkách přidává.dekahydrát síranu, sodného (18,37 g). Směs se přefiltruje přes infusoriovou hlinku a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 13,05 g požadovaného produktu ve formě oleje, který v průběhu stání ztuhne. 1H NMR (CDCI3): S 4,32 (m,lH); 4,25 (d,lH); 3,98 (dd,2H); 3,75 (m,lH); 3,44 (s,3H,0Me); 3,42.(s,3H,OMe); 2,4 (brs,lH,OH); 2,2 až 2,1 (m,lH)? 2,0 až 1,8 (m,lH). Příklad. 301 ¥ 2,5-anhydro-4-deoxy-D-erythro-pentitol

Ke směsi.12,0 g produktu z příkladu.300 ve 180 .ml acetonitrilu se při teplotě místnosti přikape směs 12 ml vody a 48 ml tri fluor octové kyseliny. Směs se míchá přes noc. 293 při teplotě místnosti a potom se zkoncentruje za sníženého tlaku na asi 20 g. Přidá se 240 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se neutralizuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného* Roztok se přefiltruje, vysuší a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaného aldehydu (20 g) se ihned použije k další reakci. Výše uvedený aldehyd (12,0 g) se rozpustí ve 450 ml ethanolu a směs se proplachuje argonem. Po dávkách se přidá natriumborhydrid (celkem 2,79 g) a reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Dále se přikape 5 ml vody a v míchání se 1 hodinu pokračuje. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku na olej. Tento olej se přečistí chromatograficky (flash) na silikagelu za použití směsi 10% methanolu v ethylacetátu, jako elučniho činidla. Získá se 3,40 g požadovaného produktu.

Ir lH NMR (CDC13): δ 4,34 až 4,29 (m,lH); 4,02 až 3,97 (m,2H); 3,84 až 3,8 (m,1H); 3,76 až 3,6 (m,2H); 2,2 až 2,1 (m,lH); 2,0 až--1,9 (m,lH).; 1,86 (brs,2H,0H). Příklad 302 (S)—2— [ [ ((4-nitrofenyl}methoxy]karbonyl]aminobutanová kyselina ...... .....-..... ...... ..Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 255 za použití 29,46 g produktu z příkladu 254, 9,5 g L-2-aminomáselné kyseliny, 25,5 ml triethylaminu a 1112 ml směsi ethanolu a vody v poměru 4:1. Po čhromatogřafickém přečištění se získá 21,2 g požadovaného produktu.' 294 1H NMR (CDC13): δ 8,22 (d,2H,J=8,5Hz); 7,52 (d,2H,J=8,5Hz); 5.35 (d,lH),· 5,25 (s,2H); 4,7 (m,lH); '2,l.áž 2,0 (m,lH); 2,0 až 1,9 (m,lH); 1,1 (t,lH,Me). .........Pří Klad 3 0 3 (4-nitřofenyl)methylester (S)-[l-[ [ (2,5-dioxo-l-pyrrolidi-nyl)oxykarbonyl]propyl]karbamové kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 256 za použití 21,2 g_produktu_z příkladu 302 ve 314 ml dioxanu, 9,10 g N-hydroxysukcinimidu -- a--16-,--3 -g-l-r3-d-icyk-lohexy-lkarbodiimidu- v -83 -ml -dioxanu-.—Z íská-se'17,5 g požadovaného produktu. NMR (CDCI3): S 8,2 (d,2H,J=8,5Hz); 7,52 (d,2H,J=8,5Hz); 5.35 (d,lH,NH); 5,24.(d,2H,J=4,7Hz); 4,7 (m,lH,CH); 2,1 až 1,9 (m,2H); 1,1 (t,3H,Me).' \ : P ř i k 1 a d 3 0 4 [4R-3 (2S*), 4alfa,5beta, 6beta(R*) ] ]-l-[ (2-amino-l-oxobutyl)-amino ] -2,5-anhydro-3-S-[2-karboxy-6-(l-(hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[ 3.2.0 ]hept-2-en-3-yl ]-l, 4-dideoxy-3-thio-D-threo-pentitol

Způsobem popsaným v příkladu 257 se k roztoku o,342 g produktu z příkladu 192 v 10 ml pufru na bázi 0,1M dihydrogenfosforečnanu sodného (pH 7) přidá 1N roztok hydroxidu sodného, aby se hodnota pH upravila na 8,5. K této směsi se přidá 0,379 g produktů z příxladu 303, rozpuštěného v dioxanu a hodnota pH se udržuje na 8,5 přidáváním 1N roztoku hydroxidu sodného. Reakcní smés se míchá při teplotě 295 místnosti po dobu 1 hodiny, přidá se 0,120 g 10% paladia na uhlíku a reakční směs se redukuje vodíkem o tlaku 3 30 kPa po dobu 3 hodin. Potom se směs přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na malý objem. Zbytek se extrahuje ethylacetátem a surový produkt se přečistí chromátografií na silikagelových deskách s reversní fází, za použití 5% ethanolu ve vodě, jako elučního činidla. Získá se 0,109 g požadovaného produktu. NMR (D20): δ 4,3 4,1 (m,3H); 4,15 - 4,02 (m,lH); 4,0 - 3,7 (m,3H); 3,6 - 3,4 (m,4H); 2,55 - 2,4 (m,lH); 2,15 - 2,0 (m,lH); 1,98 - 1,8 (m,2H); 1,28 (d,3H,Me; J=5,95Hz); 1,19 (d, 3H,Me,J-6,94Hz)í 0,96 (t,3H,Me,J«7,2Hz). Příklad 305 [3-S-[4R-[ 1 (S*) ,4alfa,5beta,6beta(R*) ] ]-l-[ (2-amino-3-methyl-1-oxopentyl) amino ] -2,5-anhydro-3-S- [ 2-karboxy-6- (1-hydroxy-ethyl) -4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0 ]hept-2-en-3-yl ] -1,4-dideoxy-3-thio-D-threo-pentitol

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 257 za použití 0,20 g produktu z příkladu 192 v 6 ml^pufru na bázi 0,1M dihydrogenfosforečna-nu sodného o pH 7,0 , '· 0,253 g produktu z příkladu 296 v 6 ml dioxanu a 0,060 g 10%'paladia na uhlíku. Před přidáním paladiového katalyzátoru se reakční směs ochladí na 0 až 4 °C a pH se nastaví na 7,4. Surový produkt se přečistí -chromatografií na silikagelových deskách s reversní fází, za použití 20% acetonitrilu ve vodě, jako elučního činidla. Získá se 0,045 g požadovaného produktu. 1H NMR (D20): S 4,3.až 4,2 (m,3H); 4,1 až 4,0 (m,lH); 3,95 áž '3,8 (m,2Hj 37 65 fd,-lH>; -3,58 až -3,4 - (m,4H.).; J.(5_az 2,4 <70 (m,lH); 2,2 až 2,0 (m,2H); 1,27 (d,3H,Me); 1,18 (d,3H,Me); 0,99 (d,6H,2Me). Příklad 306 [ 3-S-[ 4R-[1(S*,S*), 4alfa, 5beta, 6beta(R*) ] ]-l-[ (2-amino-3-methyl-l-oxopentyl)amino]-2;5-anhydro-3-S-[2-karboxy-6-(l-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[ 3.2.0]hept-2-en-3-yl ] -l, 4-dideoxy-3-thio-D-threo-pentitol

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 257 za použití 0,342 produktu z příkladu. 192 V...10_.ml_.natr.iumdihydrogenf.osfátového-pufru- - - (Ο,ΙΜ, ρΗ 7), 0,407 g produktu z příkladu 299 v 7 ml dioxanu. Surový produkt se přečistí chromátografií na silikagelových deskách s reversní fází, za použití 25% acetonitrilu ve vodě, jako elučního činidla, za vzniku oleje. Tento olej se smíchá s 0,10 g 10% paladia na uhlíku, 10 ml natřiumdihydrogenfosfátového pufru (0,1M, pH 7) a 5 ml dioxanu. Vzniklý roztok se 3 hodiny redukuje v Parrově. zařízení za tlaku vodíku 323 kPa. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na malý objem. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelových deskách s reversní fází, za použití 25% acetonitrilu ve vodě, jako elučního činidla. Získá, se 0,090 g požadovaného produktu. NMR (D20): S 4,25 (m,3H); 4,08 (q,lH); 3,9 (m,2H); 3,65 (d,lH); 3,6 až 3,4 (m,4H); 3,32 (s,lH); 2,45 (m,lH); 2,05 (m,1H); 1,88 (m,lH); 1,5 (m>lH); 1,29 (d,3H,Me); 1,18 (d,3H,Me); 0,98 (d,3H,Me); 0,90 1 (t73R/Me). - 297 Příklad 307 1-trifluormethansulfonát 2,5-anhydro>74-deoxy-D-erythro-pentitolu, K roztoku 1,68 ml anhydridu ťrifluormethansulfono-vé kyseliny v 15 ml bezvodého methylenchloridu o teplotě - 20 °C se přikape roztok 1,18 g produktu z příkladu 301 v~5 ml bezvodého methylenchloridu a 0,81 ml pyridinu, v průběhu přidávání alkoholu se teplota udržuje na - 20 °C. Po skončení přídavku není při chromatografii na tenké vrstvě I* pozorovatelná žádná výchozí látka. Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a přečistí chromatógraficky na silikagelu za použití směsi 75% ethylacetátu v hexanu, jako elučního

• ... A činidla. Získá se 0,693 g ditriflátu a 1,64 g požadovaného monotriflátu. lH NMR (CDC13): & 4,5 (m,2H); 4,3 (m,2H),· 3,95 (m,3H); 2,98 (brs,lH,OH); 2,1 až 2,0 (m,lH); 1,95 až 1,85 (m,lH)-. ·"· · Příklad 308 2,5-anhydro-l-azido-l,4-dideoxy-D-erythřo-pentitol ' Při teplotě 0 °C se k roztoku 1,64 g produktu , . z příkladu 307 ve 12 ml methylenchloridu přidá roztok 2,11 g tetrabutylamoniumazidu ve 12 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromátograficky na silikagelu za použiti směsi 50% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,611 g požadovaného produktu. XH NMR (CDC13): S 4,18 (m,lH); 4,0 až 3,85 (m,2H); 3,85 až 3,8 (m,1H); 3,75 až 3,6 (brs,lH)í 3,4 až 3,2 (m,2H); 2,2 až 2,05 (m,lH); 1,95 až 1,8 (m,lH). P ř í k 1 a d 3 0 9 3-trifluormethansulfonát 2,5-anhydro-l-azido-i, 4-dideoxy-D-erythro-pentitolu

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 307 za použití 0,6115 g produktu z pří kládu 308 v 6 ml methylénchlóridu, 1,29 ml "anhydřidú trifluormethansulfonové kyseliny (dvě dávky, jedna o objemu 0,79 il:Ja druhá o objemu 0,50). v 11 ml methylenchloridu a 0,38 ml pyridinu. Surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití směsi 50% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,952 g požadovaného produktu. XH NMR (CDC13): S 5,3 (m,lH); 4,3 až 4,0 (m,2H); 4,0 až 3,8 (m,lHj; 3>6 až 3,15 (m,2H); 2,4 až 2,2 (m,2H). Příklad 310 3-acetát 2,5-anhydro-*l-azido^l, 4-dideoxy-3-thio-L-threo-pentitolu K ledově chladnému roztoku 0,952 g produktu z příkladu .309 ve 25 ml acetonitrilu se pod argonovou atmosférou přidá 0,435 g thiooctanu draselného. Reakční směs se ochladí, 1 hodinu míchá, zkoncentruje za sníženého tlaku a surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu / za použití směsi 30% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,465 g požadovaného produktu. 1H NMR (CDC13): δ 4,2 až 4,12 (m,lH); 4,1 až 4,05 (m,lH); 4,0 až 3,9 (m,lH); 3,8 až 3,7 (1,1H); 3,3 až 3,2 (m,2H); 2,45 až 2,3 (m,lH); 2,29 (s,3H,Me); 1,95 až 1,85 (m,lH).- «Příklad 311 2,5-anhydro-l-azido-l, 4-dideoxy-3-thio-L-threo-pentitol

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 16 za použití 0,465 g produktu z příkla- r du 310, 0,56 ml 25% roztoku methoxidu sodného v methanolu a 7 ml tetrahydrofuranu. Surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 0,319 g požadovaného produktu. 1H NMR (CDCI3): δ 4,0 (m,2H); 3,78 (m,lH); 3,42 (m,3H); 2,4 (m,1H); 1,95 (m,lH); 1,58 (d,lH,SH). Příklad 312 [3-[4R-[4alfa,5beta, 6beta(R*) ] ] ]-2,5-anhydro-l-azido-l, 4- dideoxy-3-S- [ 6- (1-hydroxyethyl)-4-methyl-2- [ [ {4-nitrofenyl) -methoxy]karbony1 }-7-oxo-l-azabicyklo[ 3.2.0 ]hept-2-en-3-yl ] -3-thio-L-thréo-pentitbI..... ......

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 17 za použití 0,319 g produktu z příkladu 311 ve 5 ml acetonitrilu, 0,954 g produktu z příkladu 15 v------10"ml" acetonit-ri-1 u- a -0 ,-3~ml .Hunigovy . báze. _Surový___________ produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 0,486 g požadovaného produktu. 1H NMR <.CpCl3.): S 8,12 (d. 2H.,.ArH, J=87Hz); 7.57. (d,-2H,ArH, J^g., 7Hz); 5,43 (d, IH,benzyl H, J-l-3,7-Hz) í 5,1-4 (d,lH,benzyl H,J=13,7Hz); 4,25 až 4,1 (m,2H); 4,1 až 3,95 (m,2H); 3,8 až 3,7 (m,2H); 3,5 až 3,2 (m,4H); 2,78 _ - (brs,lH,OH); 2,48.až 2,35 (m,12H); .2,0. až 1,88 (m,lH); 1,26 (d,3H,Me,J=6,2Hz)í 1,2 (d,3H,Me,J=7,lHz). P r í klad 313 ϊ f D Λ \{ 1 -ij i li i [3-[4R-[4alfa,5beta,6beta(R*)]]]-l-amino-2,5-anhydro-3-S-[ 2-karboxy-6-(l-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-3-yl]-l,4-dideoxy-3-threo-pentitol Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 192 za použití. 0,486 g produktu z příkladu 312.,: 0,167 g 10% paladia na uhlíku, 9,80 ml natriumdihydrogenfosfátového pufru (0,1M, 9,8 ml) a 13 ml dioxanu. Surový produkt se přečistí chromátografií na silikagelových deskách s reversní fází, za použití 5% ethanolu ve.vodě, jako elučního činidla.. Získá se 0,140 g požadovaného produktu. ΧΗ NMR (ČDCI3): S 4,4 až 4,3 (m,1HG); 4,3 až 4,2 (m,2H); 4,1 až 3,9 (m,2H); 3,9 až 3,8 (m,lH); 3,5 až 3,4 (m,2H); 3,2 až 3,1 (m,2H); 2,6 až 2,4 (m,lH)? 2,0 až 1,9 (m,lH); 1,28 (d,3H,Me,J=7,2Hz) ,* 1,22 (m,3H,Me,J=7,2Hz). i íi: I' 1/ í- * I 1 . %1 1 vi i: s l 1 i? 301 ι ίώΐ> i» pt- ř*> je. j$,L ílr*ais.<3j*ivr.. 3- -l··-· 4-»- ,.. .{3^[:4R-[i(s*), 4alfa ,5beta, 6beta(R*) ]) ]-1- [ (:2-amino-l- :: oxopropyl)amino]-2,5-anhydro-3-s-[2-karboxy-6^(l-hydroxy-ethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[ 3.2.0]hept-2-en-3-yl]-1,4-dideoxy-3-thio-L-threo-pentitol

Sloučenina jmenovaná-v nadpisu se připraví způsobem -popsaným v příkladu 257 za použití 0,330 g produktu z příkladu 313, 0,352 g produktu z příkladu 259, 9,6 ml 0,1M pufru na bázi dihydrogenfosforečnanu sodného o pH 7,0, 7 ml dioxanu a 0,110 g 10% paladia na uhlíku. Surový produkt se přečistí chromatografií na deskách s reversní fází za použití 5% ethanolu ve vodě (2x), jako elučního činidla. Získá se 0,069 g požadovaného produktu. 1H NMR (D20): δ 4,3 až 4,1 (m’,3H); 4,1 až 3,9 (m,3H); 3,85' až 3,7 (m,lH); 3,6 až 3,3 (m,4H); 2,6 až 2,4 (m,lH); 2,0 až 1,85 (m, 1H); 1,44 (d,3H,He, J=6,8Hz); 1,27 (d,3H,Me,J=6,8Hz)? 1,21- (d, 3H, Me, J=7,0Hz). " Příklad 315 1-chlorethylcyklohexylkarbonát K 20 g cyklohexanolu, který je rozpuštěn v 500 ml .....bezvodého methylenchloridu,. se přidá 18,4 ml pyridinu. .

Vzniklý roztok se ochladí pod proudem argonu na - 78 °C a potom se k němu přikape 24,2 ml 1-chlorethylchlorformiátu ve 160 ml bezvodého methylenchloridu. Po dokončení přídavku se mléčně zakalená reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti. Vyčeřený roztok se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti^ nalije se do směsi 100’ ml ledu a 100 ml -nasyceného roztoku chloridu sodného, vrstvy se odd ěli ~a ’ 302 =-> organická-i vrstve-v-se-·*. vysuší^zkoncent-ruje; „za-,· sní-ženého«,tlaku Získá se 41,03 g požadovaného produktu, ve formě žlutého oleje.'Tento;žlutý olej se přečistí destilací .(teplota.varu za tlaku 280 Pa je 82 °C). Získá se 38,54 g bezbarvého ..oleje. XH NMR (CDC13): Í6,5 až 6,4 (q,1H,C1-CH); 4,75 až 4*64 (m,1H); C(=0)-0-CH V kruhu); 1,83 (d,3H,J=5,8Me); 1,23 až 2,02 (m,10H). ________;____P_ř í klad 316_________: „_____________t ···'----------r-bromethylcykrohexylkarbonát...... Τ'

Směs 10,33 g produktu z příkladu 315, 0,20 g tetra butylamoniumbromidu a 7,9 ml· trimethylsilylbromidu se po dobu 24 hodin zahřívá v olejové lázni na 90 °C. K reakční baňce se připojí 22 cm vpichová kolona (Vigreux) a.získaný trimethylsilylchlorid se oddestilóvává a zachycuje za-atmosferického. tlaku stejnou rychlostí, jakou vzniká. Po 24 hodinách se aplikuje mírný podtlak, aby se z reakční směsi odstranil' případný zbylý trimethylsilylbromid' nebo..... trimethylsilylchlorid. Vzniklý olej se přečistí destilací (za tlaku 200 Pa je teplota varu 87 °C). Získá se 9,87 g požadovaného produktu. XH NMR (CDCI3): 6 6,61 (q,lH,BrCH); 4,69 (m,lH); 2,03 (d,3H,Me); 2,0 až 1,2 (m,10H). JVJ - ••'Γ-—*· :.....,, -Ρ..·έ^ í-Ot^lv.·^ d-ΐ. -:3-. 3. 7-, 1-chloethyl-p-nitrofenylkarbonát -:

Sloučenina ..jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v. J. Med. Chem., 1988, sv. 31, č. 2, str. 321. K ledem chlazené směsi 27,8 g p-nitrofenolu, 16,0 g pyridinu a 1 1 chloroformu se přikape 34 g alfa-chlorethyl-chlorformiátu. Po 1 hodině se ledová lázeň ‘odstaví a reakční. směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se reakční směs promyje vodou, 0,5% roztokem chloridu sodného a vodou. Organická vrstva se vysuší a zkohcéntruje za sníženého tlaku. Získá se 47,85 g požadovaného, produktu. ψ XH NMR (D20): S 8,26 (d,2H,ArH); 7,40 (d,2H,ArH)í 6,53 (q,1H,CHC1); 1,93 (d,3H,ArH).

Analýza pro CgH8Ň0gCl: vypočteno C 44,00; H 3,30; N 5,70; Cl 14,45 nalezeno C 44,04; H 3,40; N 5,80; Cl 14,45 Příklad 318 1-acetoxýethyl-p-nitrofenylkarbonát K roztoku 10,0 g produktu z příkladu 317 ve 250 ml kyseliny octové se přidá 15,0 g octanu rtutnatého. Směs 'se . míchá při teplotě místnosti po dobu 22 hodin a potom se........ zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromátograficky na silikagelu za použití methylenchloridu až 5% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 7,5 g požadovaného produktu. 304 ^H* NMR" (Ό'^Ο)':νδ'^'1762 (ď73HřCHMě); 2/13”(-£,^Η,ΌΑ-C)^6^8¾ Λ J (q,lH,CHOAc); 7;41 (d,2Η,ArH); 8,28 (d,2H,ArH). Příklad 319 [ 3- [ 4R-[ 4alf a, 5beta, 6beta(R*) ] ] J-l-[ [ [l-(acetyloxy)ethoxy]-karbohyl]amino]-2,5-anhydřo-3-S-[ 2-karboxy-6-( 1-hydroxyethyl) 4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo [ 3.2.0 jhept-2-en-3-yl ] -1,4-dideoxy 3-thio-D-threo-pentitol

Hodnota pH -roztoku 0,342 g produktu z -příkladu 192 v 10 ml 0,1M pufru na bázi dihydrogenfosforečhanu sodného o pH 7,0 se nastaví na 8,5. Ke vzniklému roztoku se přidá 0,269 g produktu z příkladu 318 v 7 ml dioxanu a- hodnota ..pH se udržuje na 8,5 přidáváním 1N roztoku hydroxidu sodného. Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a potom se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se-přečistí chromátografií na deskách s reversní fází za. použití 20% acetonitrilu ve vodě, jako elučního činidla. Získá se 0,081 g požadovaného produktu. 1H NMR (D20): δ 6,76 až 6,73 (m,lH); 4,3 až 4,2 (m,3H); 4,15 až 4,05 (q,lH); 4,0 až 3,88 (m,2H); 3,55'až'3,35 (m,4H); 2,55 až 2,4 (m,lH); 2,15 až 2,05 (m,lG); 2,11 (s,3H,Ac); 1,49 (d,3H,Me,J=5,4Hz); 1,3 (d,3H,Me,J=6,2Hzt)? 1,21 (d,3H,Me,J=5,8Hz). Příklad 320 [ 3-[ 4R-[ 4alf a, 5beta, 6beta(R*)) ] ]-1-[ [ [ 1-(acetyloxy)ethoxy]-karboňyl]amino]-2,5-anhydro-3-S-[2-[ [!-[.[ (cyklohexyloxy)-karbony 1 ] oxy ] ethoxy ] karbony 1- 6 - (1 -hydr oxye thy 1) - 4 -methyl -

305 J

7^Wó-r-az'ál5ic'yKlBt3r270Iňept-2-en^^l·]-T^Úiďeóxy-3-thio-D-threo-pentitol -Ίί·*η*ί:''i'*1·* f *72

Roztok o teplotě 0 °C, který se skládá z.0,20 g produktu z přikladu 319 v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a 0,152 g produktu z příkladu 316 v 5 ml N,N-dimethylformamidu a 0,110 g hýdrogenuhličitanu sodného, se pod argonovou atmosférou míchá po dobu 3,5 hodiny. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, extrahuje ethylacetátem a vodou a organická vrstva se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromátografíčky na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 0,077 g požadovaného-produktu. 1H NMR (D20): 5 6,8-(q,lH,J-5,4Hz); 6,74 (q,lH,J=5,3Hz) ? 4,7 -· ' až 4,5 (m,lH); 5,3 až 5,1 (m,lH); 4,2 až 3,15 (m,10H); 2,5 až 1,1 (27H) 5Me: 1,17 (d), 1,27 (d), 1,42 (d), 1,53 (t)., 1,98 (s) a 6CH2 v multipletech. Příklad 321

Dimethylacetal 2,5-anhydro-4-S-[ (4-methoxyfenyl)methyl]-4-thío-L-lyxosy K 3,5 ml tetrahydrófuranu se při-teplotě 0 °C pod argonovou atmosférou přidá 0,169 g natriumhydridu a potom se ...........ke.vzniklé, směsi přikape 0,626 g 4-methoxy-alfa-toluen- thiolu. Vzniklá hustá směs se .55 minut míchá a v průběhu této doby její teplota vzroste na teplotu místnosti. Roztok se znovu ochladí na 0 °C a přidá se k němu roztok 0,50 g produktu z příkladu 299 ve 2 ml tetrahydrófuranu.

Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti/ potom se ochladí na 0 °G/ rozloživše ledovou vodou a extrahuje diethylethěrem. Organická vrstva * sě~promyj e" vodou nasyce-----

V 306 nýnr roztokeir^eMwridu^sodnéhoy vysuší” ar-skoncentrujenzar ' ^ sníženého tlaku.. Zbytek se přečistí chromá tograficky.. na silikagelu za použití- 25 až-50% ethylacetátu v hexanu, jako . elučního činidla. Získá se 0,89 g požadovaného produktu; ^ NMŘ (CDC13): S 7,25 (d,2H) J 6,85- (d,2H); 4,38 (d,lH)? 4,13 (m,lH); 4,03 (m,lH); 3,79 (m,4H)? 3,72 až 3,61 (m,2H); 3,46 (š,3H); 3,42 (s,3H); 3,21 až 3,12 (m,lH); 2,26 (d,lH). Příklad- 322 2,5-anhydro-4-S- [ (4-methoxyfenyl Jmethyl ] -4-thio-L-lyxosa K roztoku o teplotě 0 °C, který se-skládá z 0,340 g produktu z příkladu .321 ve 4 ml methylenchloridu, se přidá roztok 1 ml kyseliny trifluořoctové v 0,266 ml vody. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, zkoncentruje za sníženého tlaku, extrahuje methylenchloridem, neutralizuje 1 g hydrogenuhličitanu sodného, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromato-graficky ňa silikagelu za použití 50 až 60% ethylacetátu v hexanu, jako -élučního činidla. Získá se 0,222g požadova-' ného produktu. 1H NMR (CDCI3): S 9,67 (d,lG)? 7,21 (d,2H); 6,86 (d,2H); 4,36 (t,lH); 4,34 až 4,28 (m,lH); 4,2 (d,lH); 3,89 až 3,84 (m,1H); 3/80 {s,3H); 3,67 (s,2H); 3,12 (m,lH); 1,85 (brs,1H). ' ............. —.. ~P-.ř· í- k-l-a-d—3,·2 3, ...... , ,e·t. t - 1,4-anhydro-2-S-[ (4-methoxyf enyl )methyl ]T*2rthio-L-arabinitol K roztoku o.teplotě místnosti, který se skládá z 10,9 g produktu z příkladu 322 ve 115 ml absolutního ethanolu, se pod argonovou atmosférou přidá 1,57 g natrium-' borhydridu, Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, potom se k ni za míchání přikape voda a směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, promyje vodou, vysuší a znovu zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použiti 50 až 75% ethyl-acetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 7,68 g požadovaného produktu. t 1H NMR (CDC13): δ 7,25 (d,2H); 6,86 (d,2H); 4,06 (m,2H); 3,82 až 3,65 (m,9H); 3,11 (m,lH)? 2,0 (brs,lH); 1,93 (brs,1H). Příklad 324 1,4-anhydro-2-S-[ (4-methoxyfenyl }methyl] -2-thio-L-arabinitol-5-(4-methylbenzensulfonát) K roztoku o teplotě 0 °C, který se skládá z 0,580 g produktu z příkladu 323 v 10 ml pyridinu se pod argonovou atmosférou přidá. 0,430 g p-toluensulfonylchloridu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se směs -rozloží vodou, extrahuje diethyletherem, promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,520 _g požadovaného produktu. 308 \ 1H NMR f'(CDClT2 )v:' ’ δ: 7,79 -(d>2H); 7134^(dy2H)-r y20’v(dy2H>v - - = 7,87 (d,2H); 4,18 (m,2H); 3,98 (m,2H); 3,85 (m,lH); 3/78 (s,3H); 3,7.(s,2H); 3,58 (m,lH); 3,l(m,lH); 2,87 (brs,lH); 2.43 (s,3H). Příklad 325 1,4-anhydro-5-azido-5-deoxy-2-S-[ (4-methoxyfenyí)methyl ] -2-thio-L-arabinitol --------------------Směs - 2,0-g -pr-oduktu z-příkladu-3 24·, -0,460- g---------- ------ lithiumazidu a 2 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se 65 hodin míchá při~7Ó-°Č. -Řeakční směs se zkoncentruje ža sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromátografíčky na silikagelu za použití 30% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,454 g požadovaného produktu. i 1H NMR (CDC13): δ 7,25 (d,2H); 6,86 (d,2H); 4,09 až 4T;03 (m,1H); 3,96 (t,lH); 3,83 až 3,66 (m,7H); 3,52 až 3,33 (m,2H); 3,11 (1,1H); 1,7 (brs,lH). Příklad 326 .l,4-anhydro-5“deoxy-2-S-[(4-methoxyfenyl)methyl]-5-[[ [ (4-nitrofenyl)roethoxy]karbonyl]amino]-2-ťhio-L-arabinitol K roztoku o teplotě 0 °c, který se skládá z 0,269 g produktu z příkladu 325 ve 4,2 ml methylenchloridu, se přidá 0,171 g triethylaminu a potom 0,308 g p-nitrobenzylchlor-formiátu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při 0 °C, zředí se diethyletherem, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky na· - 309 silikagelu~za použití~50% ethylacetátu- -v-hexanu-, jako -....... elučního činidla. Získá se 0,425 g požadovaného produktu. 1H NMR (CDC13): S 8,21 (d,2H); 7,49 (d,2H)í 7,23 (d,2H>; 6.85 (d,2H); 5,24 .(ιη,ΙΗ); 5,20 (s,2H); 4,06 až 4,01 (q,lH); 3.85 až 3,79 (q,lH); 3,78 (s,3H); 3,78 až 3,62 (m,4H); 3,45 (m,lH); 2,05 (brs,lH). Příklad 327 r μ 1,4-anhydro-5-deoxy-5-[ [ [ (4-nitrof enyl Jme thoxy]karbonyl]-amino]-2-thio-L-arabinitol

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví . způsobem popsaným v příkladu 202 za použití 0,462 g produktu z příkladu 326, 12 ml 80% vodné kyseliny octové, 0,187 g anisolu a 0,443 g trifluoroctanu rtuinatého. Surový produkt se přečistí chromátograficky na silikagelu za použití 50 až 80% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,248 g požadovaného produktu. ΧΗ NMR (CDCI3): $ 8,22 (d,2H); 7,51 (d,2H); 5,29 (m,lH); 5,21 (s, 2H); 4,23 (q,lH); 3,83 až 3,67 (m,3H); 3,49 (m,2H); 3,31 (m,lH); 2,39 (bre,lH); 1,76 (d,lH). Příklad 328 [ 2- [ 4R-[ 4alfa, 5beta, 6beta(R*) ] ] ] -1,4-anhydro-5-deoxý-2-S-[ 6-(1-hydroxyethyl )-4-methyl-2-[ [ (4-nitrofenyl Jmethoxy]-karbony 1 ] -7-oxo-l-ažabicyklo [3.2.0 Jhept-2-en-3-yl]-5-[ [ [ (4-nitrof enyl )methoxy]karbonyl ]amino-2-thio-L-arabinitol

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví .způsobem pop έ ahým v př ik l adu l'7 z a^použi t r _0,210 g-produktu------------ 310 “ z příkladu"327; 0,380 g produktu z' přikladu-~15v 3 ml * --acetonitrilu a 0,163 g Hunigovy báze. Surový produkt se přečistí chromátograficky na silikagelu za použití 5% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 0,249 g požadovaného produktu. 1H NMR (CDCI3): S 8,24 až 8,19 (m, 4H) ,* 7,65 (d, 2H) ; 7,49 (d,2H); 5,52 až 5,18 (m,6H); 4,29 až 4,24 (m,2H); 3,95 (t,1Hj ? 3,79 až 3,70 (m,4H); 3,49 až 3,4 (m,3H); 3,28 (dd,1H); 2,05 (brs,lH); 1,36 (d,3H); 1,28 až 1,22 (m,3H). Příklad 3 2.9 ['2— [ 4R-[ 4alf a, 5beta, 6 beta (R*) ] )3-4-umino-l, 4-anhyui.o-2-S-[ 2-kar boxy-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-3-yl]-5-deoxy-2-thio-L-arabinitol sloučenina.jmenovaná, v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 192 za použití 0,240 g produktu z příkladu 328, 0,072 g 10% paladia na uhlíku, 2,5 ml 0,1M pufru na bázi dihydrogenfosforečnanu sodného o pH 7,0 a 7,5 ml dioxanu. Surový produkt se přečistí chromátografií na deskách s reversní fází za použití 5% éthanolu ve vodě, jako elučního činidla. Získá se 0,028 g požadovaného produktu. 1H NMR (D20): δ 4,38 až 4,3 (m,lH); 4,25 až 4,2 (m,2H); 4,1 (m,lH); 4,05 (m,lH); 3,94 (m,lH); 3,75 až 3,6 (m,2H); 3,48 až 3,4 (m,2H); 3,28 (d,lH); 1,25 (d,3H); 1,19 (d,3H). 3J.1 - Příklad 330 (R)-2,2-dimethyl^l, 3-dioxolan-4-karboxaldehyd . .Roztok o teplotě 0 °C, který se skládá z. 13,7 g 1,2,5,6-di-o-isopropyliden-D-mannitolu, 200 ml methylen-chloridu, 72,3 g uhličitanu draselného a 24,3 g octanu : olovičitého se 1,5 hodiny míchá pod argonovou atmosférou. Suspenze se přefiltruje přes infusoriovou hlinku a potom se zkoncentruje za sníženého tlaku. Olej se přečistí destilací c za tlaku vodní vývěvy a tak se získá 10,0 g požadovaného produktu o teplotě varu 62 až 66 °C. 2H NMR (cpci3): 5 9,73 (d,lH); 4,4 (m,lH); 4,22 až 4,07 (m,2H); 1,5 (s,3H); 1,43 (s,3H). Příklad 331 [R-(R*,.R*) a. R-(R*,S*) ]-2-2-dimethyl-alfa-2-propenyl-l,3-dioxolan-4-methanol K roztoku o teplotě - 78 °C, který se skládá z 556 ml 1M roztoku allylmagnesiumbromidu, se pod argonovou atmosférou přikape 36,4 g produktu z. příkladu 330 v 17 ml "tetrahydrofuranu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při - 78 °C. Analýza chromátografií na tenké vrstvě ukazuje, že .je přítomna výchozí látka. Přidá se dalších 280 ml 1M roztoku allylmagnesiumbromidu a reakční směs se míchá přes noc při - 78 °C. Potom se reakční směs rozloží přikapáváním nasyceného roztoku chloridu amonného, přéfiltruje se přes infusoriovou hlinku a promyje diethyletherem, ethylacetátem a 20% isopropylalkoholem v chloroformu. Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší 312 a zkoncentrují za sníženého-tlaku. Po-předest-ilování ~--v límcovce při 85 °C se získá 38,25 g požadovaného produktu. 1H-NMR (CDC13): & 5,83 (m,lH); 5,15 (q,2H); 4,05 až 3,57. (m,4H); 2,39 až 2,12 (m,3H); 1,43 (d,3H); 1,38 (d,3H). Přiklad 332 * . ^ ...... 4 [R-(R*,S*) -2-2-dimethyl-4- [ 1- (f enylmethoxy) -3-butenyl ] -1,3-díoxolan (A)[R-{R*,R*) -2-2-dimethyl-4-[1- (f enylmethoxy) -3-butenyl ] - 1,3-dioxolán '(B) .................................~ Do baňky se za bezvodých podmínek předloží 10,7 g natriumhydridu a 35 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Vzniklá suspenze se. 10 minut míchá při 0 °C a potom se k ní přikape 38,25 g produktu z příkladu 331 v 50 ml bezvodého tetrahydrof uranu. Ledová lázeň se odstaví a reakční směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Potom se směs znovu Ochladí na 0 °C a přikape se k ní 20 ml benzylbromidu a 0', 150 g tétrabutylámoňiumjbdidu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje po dobu 60 hodin. Potom se směs znovu ochladí na 0 °C, rozloží se ledově chladným nasyceným roztokem chloridu amonného, extrahuje diethyletherem a promyje roztokem hydrogenuhliči-tanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití '5% diethyletheru v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 5,7 g sloučeniny A a 6,1 g sloučeniny B. r > ^ ; .

-v *

V Λ r . V- · :· r.

ií Ff i

VIJ

Sloučenina A:- . . — 2Η NMR (CDC13): 5 7,34 až 7,28 (m,5H); 5,89 5,18 až 5,08 (m,2H); 4,62 (q,2H); 4,11 až 4,01 (m,2H); 3,&9 (m,lH); 3,57 (g,1H); 2,42 až 2,39 (ro,2H); 1,42 (s,3H); 1,35 (s,3H).

Sloučenina B: XH NMR (CDC13): δ 7,38 až 7,27 (m,5H); 5,89 (m,lH); 5,14 až 5,05 (rn,2H); 4,69 (g,lH); 4,21 (q,2H); 3,98 (q,lH); 3,71 {t, 1H); 3,52 (m,lH); 2,37 až 2,18 (m,2H); 1,43 (s,3H); 1,37 (s,3H). ' ' . Příklad 333 > [S-(R*,S*) ~3-{ fenylmethoxy}~5-hexan-1 ,-2-diol

Směs 26,2 g produktu z příkladu 332, 140 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a 140 ml tetrahydrofuranu se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Reakčrií směs se ochladí na 0 °C, rozloží pevným hydrogenuhličitanem sodným a -extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného' a vodou,· vysuší a· zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 11/0 g.......... požadovaného produktu. XH NMR (GDCI3): δ 7,36 až 7,30 (m,5H); 5,87 (m,lH); 5,19 až 5,09 (m>2H); 4,6 (q,2H); 3,79 až 3,63 (m,4H); 2,53 až 2,37 (m,2H); 2,13 (brs,2H). - . - ..p.říklad 334 2., 5^anhydro-l, 3^dideoxy-l-jod“4-0-{fenylmethylj-D- ; ribohexitol (A) .3. 2, »·λ. •£r CL*ivtry \ar±. ό ,Ί _L j J " U XUCUAj

Al4. *jVUs j"\_ ř wλ^Wířl \ ;_oj j'y IiiiC Liiy x / «·/ arabinohexitol.(B)

Roztok o teplotě 0 °C,-který se skládá ,z 4,5 g produktu z příkladu 333 v 77,8 ml diethyletheru a 25,5 ml vody,- se nechá reagovat s 2,58 g tuhého hydrogenuhličitanu sodného a potom se 7,6 g jodu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při 6 °Č a potom přes noc při teplotě místnosti. Potom ... _s.e. směs. ochladí. na,. 0. °C_ a., přidává, se. k. .ní_ s.iřič.i.tan. s.odný.. .. - tak dlouho, dokud se neodbarví. Roztok se extrahuje diethyl-etherem, vysuší a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 7,0 g požadovaného produktu ve formě oleje. Tento olej se přečistí chromátograficky na silikagelu za použití 5% diethyletheru v hexanu, jakoelučního činidla. Získá se 2,8 g isomeru A a 1,86 g -isomeru B.

Isomer A: ΧΗ NMR (CDCl-j): δ 7,37 až 7,28 (m,5H); 4,51 (q,2H); 4,12 (m,2H); 3,97 (m, 1H); 3,68 (q,2H); 3,36 (m,2H); 2,15 (m,.2H); 1,78 (m,lH).

Isomer B:. 4 1H NMR (CDC13): 5 7,36 až 7,3 (m,5H); 4,52 (q,2H); 4,31 (m,1H); 4,19 až 4,07 (m,2H); 3,72 až 3,67 (m,lH); 3,58 až 3,56 (m,lH); 3,35 (m,2H); 2,34 (m,lH); 2,07 (m,lH); 1,96 (brs,iH). Příklad .. 3 3 5 : 2,5.-anhydro-l;3-dideoxy-4-0-(fenylmethyl)-D-ribohexitol ..· ......... Směs. 6,0 g-produktu z příkladu 334 (isomer A),. 34.ml ethanolu, 17,2 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a 7,8 g 10% paladia na uhlíku se hydrogenuje v Parrové zařízení za • tlaku vodíku: 309 kPa~ po dobu 15 hodin. Reakčni směs se přefiltruje, zředí ethylacetátero, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 2,9 g požadovaného produktu. XH NMR (CDC13): S 7,37 až 7,27 (m,5H); 4,51 (q,2H); 4,24 (m,1H); 4,01 až 3,97 (ro,2H),· 3,77 až 3,58 (m,2H); 2,15 až . 2,08 (m,lH)í 1,83 (brs,lH); 1,58 (b.rs,lH); l,5á až. 1.48 (m,lH); 1,28 (d,3H). . Příklad 336 2,5-anhydro-l,3-didebxy-D-hexitol·

Směs 1,1 g produktu z příkladu 335 v 44 ml ethanolu a 22 ml cyklohexanu se nechá reagovat s 0,250 g katalyzátoru na bázi hydroxidu paladia na uhlíku (Pearlmanův katalyzátor). Výsledná černá suspenze se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem, potom se přefiltruje a zkoncentruje za sníženého -tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky na Tsilikagelu za "použití'"3'%""měffiaft'dlur‘v chloroformu-,- -jako-e-l-uční-ho-činidla----- Získá se 0,570 g požadovaného produktu. # XH NMR (CDCI3): S 4,3 až 4,32 (m,2H); 3,8 (q,lH); 3,65 až 3,58 (m,2H); 3,57 až 3,54 (m,lH); 3,29 (m,lH); 1,99 až 1,93 (m,1H); 1,65 (m,lH); 1,26 (d,3H). 316 Příklad 337 2,5-anhydro-l, 3-dideoxy-D-ribohexitol-6- (4-methylbenzen-sulfonát)

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 307 za použití 0,290 g produktu z příkladu 336, 0,440 g p-toluensulfonylchloridu a 8 ml pyridinu. Surový produkt se,přečistí chromátografleky na silikagelu za použiti 2% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 0,407 g požadovaného _________produktu.____________________,-------------------------------------------------------:----— 1H NMR (iCDCr3 )T_« ~7789· (ď72H)T'~7",35~ (d,'2H); 4,3l7m~lH); 4,27 (m,1H); 4,08 (m,lH); 3,94 (m,lH); 3,8 (m,lK);.2,45 (s,3H); 2,34 (brs,1H); 1,93 až 1,91 (m,lH); 1,65 (m,lH); 1,20 (d,3H). Příklad. 338 2,5-anhydro-6-azido-l,3,6-trideoxy-D-ribohexitol

Směs 0,560 g produktu z příkladu 337, 2 ml N,N-di-methylformamidu a 0,250 g natriumazidu se při 75 °C pod argonovou atmosférou 12 hodin míchá. Vzniklá reakční.směs se zředí diethyletherem, promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 0,238 g požadovaného produktu. NMR (CDC13): S 4,27 (m,2H); 3,9 (q,lH); 3,49 (ra,lH); 3,33 až 3,27 (m,lH); 2,ůl až 1,94 (m,lTi); 1,74 (brs/lií); 1,64 (m,lH); 1,26 (d,3H). Příklad 339 2,5-anhydro-6-azido-l, 3,6-trideoxy-D-ribohexitol-4-methan sulfonát

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 277 za použití 0,192.g produktu, z. příkladu 338, 0,316 g Hunigovy báze,, 0,28.0. g methansulfo-nylchloridu a 0,35 ml methylenchloridu. Surový produkt se přečistí chromatograficky na sílikagelu za použití 30 ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,140 g požadovaného produktu. ΧΗ NMR (CDC1,): δ 5,08 až 5,05 (m,lH); 4,26. až 4,18 (m,..2H); 3;6 až 3,54 (m,lH); 3,41 až 3,35 ..(m,.lH) ,05 (s,3H); -7 .30 až 2,27 (m,lH); 1,88 až 1,78 (m,lH); 1,34 (d,3H). Příklad 340 2,5-anhydro-6-azido-l, 3,6-trideoxy-4-thio-D-xylohexitoI-4-acetát

Směs 0,133 g produktu z příkladu 339, 0,083 g thiooctanu draselného, 500 μΐ dimethylformamidu a 500 μΐ toluenu se pod argonovou atmosférou.míchá přes noc při 70 °C. Postup reakce se sleduje chromátografií na tenké vrstvě. Přidá se dalších 0>050 g thiooctanu draselného a reakční smés se dalších 5 hodin m"íčfia'~pfi" 7O_‘°CT_Vzňrikiá—..... směs se přefiltruje přes tenkou filtrační podložku ze sílikagelu, promyje diethyletherem a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky na sílikagelu za použití 20% diethyletheru v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,043. g požadovaného produktu. 318 -½ NMR- (CDC13): 6 - 4·, 29 až 4,21 (m, 1H) ;·-4-, 21 až 4,16 (mflH); 4,08 až 4,03 (ffi,lH)í 3,44 až 3,39 (m,lH); 3,30 až 3,25 (m,lH); 2,46 (m,lH); 2,35 (s,3H); 1,59 (m,lH)? 1,33 (d,3H). Příklad 341 2.5- anhydro-6-azido-l, 3 , 6-trideoxy-4-thio-D-xylohexitol

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem f popsaným'v příkladu 16 za použití 0,040 g*produktu z příkladu _340, 52_-μ.1. 25_%-/hmotroztoku.-methoxidu-sodného -v-methanolu a 0,50 ml tetrahydrofuranu. Získá se 0,030 g ' p o ž ádováného “produktů! XH NMR (CDd3): δ 4,1 až 3,96 (m,2H); 3,55 až 3,43 (m,3H); 2,61 až 2,47 (m,lH); 1,7 (d,lH); 1,48 (m,lH); 1,34 (d,3H). Příklad. 342 2.5- anhydro-6-azido-l, 3,6-trideoxy-4-S-[6- (1-hydroxy ethyl) -4-methyl2-[ [ (4-nitrofenyl)methoxy]karbonyl]-7-oxo-l-azabicyklo [3.2.0] hept-2-en-3-yl ] -4-thio-D-xylohexitol

Sloučenina jmenovaná.v nadpisu se připraví způsobem popsaným v.příkladu 17 ža použití 0,030 g produktu z příkladu 341, 0,103 produktu z příkladu 15, 0,022 g Hunigovy báze a 50 ml acetonitrilu. surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití 10% acetonu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 0,062 g požadovaného produktu. XH NMR (CDCI3): 6.8,22 (d,2H); 7,66 (d,2H); 5,52 (d,lH); 5,23 {d, 1H) ,· 4,26 (m,2H); 4,06 (m,lH); 3,83 (q,lH); 3,52 ~ ji; - (t,iH); 3,4 (m,lH); 3,3 (m,lH)? 21,5 (m,lH)l,84...(brs,lH) 1,76 (m,lH); 1,38 až 1,25 (m,9H); 0,88 (m,2H). , Pří klad 3 4 3 [4-{ 4R-[ 4alf a, 5beta, 6beta(R*) 3 3 3-6-amino-2,5-anhydro-4-S-[2-karboxy^6-(l-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l:*azabicyklo“ [3,2.03hept-2-en-3-yl3-l, 3,6-trideoxy-4-thio-D-xylohexitol

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 192 za použití 0,060 g produktu z příkladu 342, 0,045 g 10% paladia na uhlíku, 2,35 ml 0,1M pufru na bázi dihydrogenfosforečnanu. sodného o pH 7,.o..a 7,05 ml dioxanu. Surový produkt se-přečistí chromatografJí r»a deskách s reversní fázi za použití 5% ethanolu ve vodě, jako elučního činidla. Získá se 0,012 g požadovaného produktu. * ’ . XH NMR (D20)í 5 4,04 (m,lH); 3,93 až 3,85 (m,3H); 3,69 (q,1H); 3,13 až 2,97 (m,3H); 2,87'až 2,79 (m,lH); 2,33 až 2,23 Cm,lH); 1,44 až 1,36 (m,1H); 1,0 až 0,95 (m,6H); 0,86 až 0,84 (m,3H). Příklad 344 1,4-anhydro-2,5-dideoxy-5- (methylamino) -D-erthro-pentitol / . ' ‘ ‘ ' ** . i~ · i K roztoku o teplotě 0 °C, který iV~s kláda’'ž T5 ml..... 40% methylaminu, se přidá 0,921 g produktu z příkladu 269 ve 2 ml dioxanu. Reakčni směs se 50 minut míchá při 0 °c a po této době se na základě chromatogřafie na tenké vrstvě zjistí, že výchozí látka již není přítomna. Reakčni směs, se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí 'čhrbmatograf ičky ~nasiTikagelu--za-použ-it í—3 0%—methanolu . 320 v chloroformu, jako elučniho činidla. Získá se 0,749 g oleje, který obsahuje požadovaný produkt a soli. Tento vzorek se znovu rozpustí v ethylacetátu, k roztoku se., přidá uhličitan draselný a směs se 2 hodiny míchá při teplotě ..místnosti. .Vzniklá suspenze se přefiltruje, zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek sě. znovu přečistí chromátograficky na silikagelu za použití methanolu, jako elučniho činidla. Získá se 0,102 g požadovaného produktu. NMR (CDCI3): £ 4,0 až 3,9 (m,lH)? 3,88 až 3,75 (m,2H); 3,75 až 3,65 (m,lH); 2,6 až 2,35 (m,2H); 2,29 (s,3H,N-Me); 2,05 až 1,92(m,1H); 1,8 až 1 ,_7 (jn,__1 H)............................................... Příklad J 4 5 1,4-anhydro-2,5-dideoxy-5- [ methyl [ ((4-nitrof eny 1) methoxy ] -karbonyl ] amino ] -D-erthro-pentitol

Směs o teplotě - 5 °C, která se skládá z 4,3.5 g produktu z příkladu 344 v 30 ml methylenchloridu, se pod argonovou atmosférou nechá reagovat s 5,8 ml Hunigovy .báze. Ke'vzniklé směsi se přikape 7,15 ml p-nitrobenzylchlorformi-átu ve 20 ml methylenchloridu. Reakční směs se 2,5 hodiny míchá při - 5 °C a'potom se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití 75% ethylacetátu v hexanu, jako elučniho činidla. Získá se 6,75 g požadovaného produktu. ^H NMR (CDCI3): £ 8,22 (d,2H,Arom,J=8,6Hz); 7,56 (d,2H,Arom, J?=8,5Hz); 5,23 (s,2H,benzyl H); 4,16 až 4,08 (q,2H); 3,97 až 3,92 (t,2H); 3,53 (dd,lH); 3,39 až 3,31 ·" (dd, 1H); 3,06 (s,3H,NMe); 2,2 až 2,1 (m,lH); 2,0 až 1,85 (m,lH). 321 ............... P ř í k 1 a d 3 4 6 · ” .... ' 1 > 4-anhydro^2 f5-dideoxý-5- [methyl [ [ {4rnitrof enyl Jmethoxy ]- - - * karbonyl}amino)-D-erthro-pentitol-3-inethansulfonát · ·

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 277 za.použití 0,310 g produktu z příkladu345, 93- μΐ methansulfonylchloridu a 167 μΐ tri-ethylaminu. Surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 0,388 g požadovaného produktu. 1H NMR (CDC13): 5 8,1 (d,2H,J=8,7Hz); 7,47 (d, 2Ή, J=6,9Hz ) ; 5,16 (s, 2H, benzyl- H);. 5,0 5 (m, 1H,S“0-CH) . 4,2 až 4,1 (m,lH};. 4,05 až 3,9 3,88 až 3,78 (q,lH); 3,55 až 3,4 (m,lH); 3,35 až 3,2 (m,lH); 2,97 (s,6H,2Me) ? . 2,16 až 2,12 (m,2H). . Příklad 347 2,5-anhydro-l, 4-dideoxy-l-[methyl[ [ (4-nitrof enyl Jmethoxy.J— karbonylJaminoJ-S-thio-D-threo-pentitol-s-acetát

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 278 za použití 3,9 g produktu z příkladu'346, 1,7 g thiooctanu draselného,'-20 ml dimethyl-formamidu a 20 ml toluenu. „Surový produkt se přečistí chrpma.tqgraficky na silikagelu za použiti 50% ethylacetátu · v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 2,13 g požadovaného produktu. XH NMR (CDC13): 8 8,22 (d, 2H, J=8,0Hz) ,* 7,53 (t,2H); 2,25 (s,2H); 4,25 až 4,0 (m,2H); 3,9 (m,lH); 3,8 (m,lH); 3.,6 (m,lH);V3,25 (m,lH); 3,03 (s,3H,N-Me); 2,5 (m,lH); 2,35 -(s, 3 ří, S AcT; 1,9fi (m, 1ΪΓ) . ; ’ ^ ‘ ^ 322 \ >p ^. .^r v, _ ,£«Τ» . '. ^ ^íV.-ví^, vv^,-'0'-J^-v*. *,.;.λ.λ;*4»..*-.γ ií -. .1. ' 2,5-anhydro-l; 4-dideoxý-1 - [ methyl [ [ (4-ňitrofenyl) méthoxy 3 - ’ karbonyl]amino]-3-thio-D-threo-pentitol K ledem chlazenému roztoku 2,13 g produktu z příkladu 347 v 15 ml methanolu se přikape 1,52 ml 4N roztoku hydroxidu sodného, přičemž v průběhu příkapu se teplota “udržuje pod 5 °C. Reakční směs se.míchá 10 minut, přičemž postup reakce se sleduje chromátografií na tenké vrstvě.

Potom se roztok ochladí', přidá se k němu 2,17 ml 0,97Ň : ____kyse.liny._ch 1 oro.vodíkoyé-a -reakční—směs~se-zředí—ethyl-ace-------- tátem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a organická "fáž"e se "vysuší".'ŘoztojT*se zkoncentruje zasni ženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu: za použití 50% ethylacetátu v hexanu,; jako elučního činidla. Získá se 1,15 g požadovaného produktu. ΧΗ NMR (CDC13): 6 8,22 (d,2H, J=8,0HŽ); 7,5 (d, 2H,8 ,.ΟΗΖ).; 5,21 (s,2H); 4,1 (m, 2H) ;· 3,8 (m,2H); 3,5 až. 3,25 (m,.2H);, 3,07 (s, 3H,N-Me) 7 2‘,5 (m,lH); 2,0 (m,lH); 1,66 (SH). ..Příklad 349 [3-[4R-[4alf.a,5beta,6beta(R*) ] ] ]-2,5-anhydro-l,4-dideoxy-3-S-.[ 6-(l-hyďroxyethyl)-4-methyl-2-[ [4-nitrofenyl)methoxy]-karbonyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-yl]-l-[methyl-[[(4-nitrofenyl)methoxy]karbonyl]amino]-3-thio-D-threo-pentitol

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 17 zá použití 1,15 g produktu z příkladu 348 v 15 ml aceťonitrilu, í,68 g produktu z příkladu 15 v 15 ml acetonitrilu a 0,54 ml Hunigovy báze. í,*\% . Surovým produkt»se^přeč istí-chromátograf icky^vna,;.-sil-ikagelu -z použití 80% ethylacetátu v hexanu, jako elučního- činidla. • Získá'se 1,-52 g požadovaného produktu. ·»·.·.* . . . . . - ..-Ah,KMR-..ÍCDC13): δ 8,22.(d,4H,AromfJ=8,6Hz); 7,66 - ·. - . (d,2H,Arora,J=8,6Hz); 7-,52„(ά^Η,Ατοίη,^δ,δ); 5,52...... (d,lH,benzylový: H,J=13,8Hz); 5,23 (d, 3H,benzylový H, J=10,3Hz); 4,35 až 4,2 (m,3H); 4,-2 až 4,0 (m, ÍH) ; 3 ,"95~až 3,75 (m,3H); 3,7 až 3,1 (m,3H); 3,07 (s,3H,N-Me); 2,5 až r 2,35 (m,lH); 2,1 až 2,0 (m,lH); 1,95 až 1,8 (brs,lH,0H); I, 37 fd,3H,Me,J=6,2HZ); 1,28 (d,3H,J=7,3Hz) Příklad ..*3 5.0 [ 3- [ 4R- [ 4alf a, 5beta, 6beta(R*) ] ] ] - 2,5-anhydro-3-s- [ 2-karboxy-6 - (1-hydroxyethyl) -4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[ 3.2.0 ]hept-2-en-3-yl]-l,4-dideoxy-i-(methylamino)-3-thio-D-threo- pentitol

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 192 za použití 1,52 g produktu - z příkladu 349, 25 ml 0,1M pufru na bázi-dihydrogen-sforečnanu sodného o pH 7,0, 0,70 g 10% paladia na uhlíku a 70 ml dioxanu. Surový produkt se chpřečistí chromátografií na deskách‘s reversní fází za- použití 5% ethanolu ve vodě,, jako elučního činidla. Získá se 0,225 g požadovaného produktu. 2H NMR (Ď20): δ 4,6 až 3,8 (m,6H) ? 3,6 až 3,2 (m,4H); 2,76 (s,3H,N-Me); 2,6 až 2,4 (m,lH); 2,2 až 2,0 (m,lH); 1,27 (d,3H,Me,J=5,5Hz); 1,17 (d,3H,Me,J=6,3). 324

Příklad 3 5 1 - [ 3-[4R-[3(2S1 2),4alfa,5beta,6beta(R2 ) ]] ]-l - [ (2-amino-l- . - ' , oxopropyl)methylamino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboxy-. 6-(l-hydroxyěthyi) -4-meťhyl-7-óxÓ-l-azabicyklo [3.2. Ojhept-2-iň-3-yl]-lT4-diďéoxy-3-thio-b-threo-pentitol

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 304 za použití 0,173 g'produktu z příkladu 350, 0,177 produktu z příkladu 259, 5 ml 0,1M pufru ňá bázi dihydrogenfosforečnanu sodného o pH' 7,0-, 4:ml' :r ’ dioxanu a 0,10 g 10% paladiana uhlíku.. Sjur.ový produkt-se^--- 1 přečistí chromatografií na deskách s reversní fází za -- -- použití 5% ethanolu've" voděy jako elúčního''"činidla'. 'Získá . se 0,0386 g požadovaného produktu. Příklad 352 'y 2 + '>! ' gamma-lakton 2-deoxy-3,5-bis-0-[ (1,1-dimethylethyl )dímethyl-silyl]-D-erythro-pentonové kyseliny K míchanému roztoku, který se skládá z 1,18 g gamma-laktonu 2-deoxy-D-erythro-pentonové kyseliny, připraveného způsobem popsaným v Carbohydrate Research, sv. 90, 1981, str. 17 až 26, v 11 ml dimethylformamidu obsahujícího 3 ml triethylaminu, se pod argonovou atmosférou přikape roztok 2,95 g terc.butyldimethylsilylchloridu v 9 ml dimethylformamidu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, nalije se do směsi 110 ml hexanu a 110 ml *ř vody a oddělí se vrstvy. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 2,64 g požadovaného produktu o teplotě tání 77 až 78 °C. 1H NMR . (CDCI3): S 4'45 4/34 (ra, 1H); 3,78 (m,2H); 2,83 (dd,lH); 2,38 (d,lH); 0,9 (s,18H). Příklad 3 53 gamma-lakton 2-deoxy-3,5-bis-0- [ (1,1-diroethylethyl) dimethyl-. silylO-l-thiorD-^rythro-pentonové kyseliny K roztoku 1,24 g produktu z příkladu 352 v 16 ml suchého, toluenu,, se, pod argonovou atmosférou přidá . 0,973 g Lawessonova činidla. Reakční směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem, přičemž postup reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Ta ukazuje, že je přítomna výchozí látka. Proto se přidá dalších 0,138 g Lawessonova činidla a reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem dalších 1,5 hodiny. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti, pevná látka se oddělí a promyje toluenem. Matečný louh se zkoncentruje do sucha a zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití 95% hexanu v ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 0,960 g požadovaného produktu.

Analýza pro C^7H3g03SSÍ2: vypočteno: C 54,20; H 9,63; S 8,51 nalezeno:.. C. 53,91; H 9,73; S 8,51 ΧΗ NMR (CDCI3): S 4,65 (m,lH), 4,55 (m,lH), 3,85 (q,2H), 3*25 (dd,1H), 2,98 (d,lH)0,87- (s,18H).

Teplota"tání:~'90" až" 9Γ °C "---------------------.......... __________________________Přiklaď___2.,.„54 ;_________ ____ ._..... ^;2-deoxy-3,5-bis-O? [.-Cl,1-dimethylethy1 )dimethyls;ilyl thio- D-erythro-pentpfuranosa K roztoku. o teplotě -,78 °c, který se skládá z 0,4.20 g produktu z příkladu 353 v 8,4 ml suchého tetrahydro-f uranu se "pod "argonovou atmosférou přikape 2,8 ml hydridu Super Hydride (1M roztok v tetrahydrofuranu). Po Ί hodině se přidá dalších 1,4 ml roztoku hydridu a v míchání se 30 minut pokračuje při- -- 78~°C._-Reakční směs se rozloží přídavkem , 5 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Přidá se ethylacetát a voda a oddělí se vrstvy. Organická vrstva se promyje vodou, nasyceným-roztokem chloridu sodného, vysuší a- zkoncentru j e Získá se 0,412 g oleje. '

Analýza pro C17H3803SSi2: * vypočteno C 53,92; H 10,11; S 8,46 nalezeno C 54,62; H 9,94? S'8,23. ! 1H NMR (CDC13); b 5,5 (m,lH); 4,37 (m,lH); 4,15 (m,lH:); 3,74 až 3,5 (m,2H); 2,95 (d,lH); 2,54 (m,lH); 2,06 (m,lH); 0,87 (2s,18H). Příklad 355 [2S-[2-alfa(S*) ,3beta(S*)] ]-1— [ 1— [ 1— [ (1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl]—3—[1—[£(1,1-dimethylethylJdimethylsilyl]-oxy]ethyl]-4-oxo-2-azetidinyl]ethyl]-3-[(4-nitrófenyl)-methoxy)- 2,3-dioxopropyl-2-deoxy-3,5-bis-O-[ (1,1-dimethyl-ethyl)dimethylsilyl-l-thio-alfa (a beta)-D-er.thro-pentofura-nosid K roztoku o teplotě 0 °C, který se skládá z 0,638 g produktu z příkladu 103 v 5,3 ml suchého tetrahydrofuranu, - 3ΔΙ ~ -r- se..pod- argonovou-atmosf érou . přidá. 0^3O-g-produktu. .z.—:-;_______ . příkladu 354 ve.:4 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 0,133 .ml . .; triethylaminu. a:;reakční.. směs se: 30 minut, míchá: .při .,0.í?C.- .:·;·?· Potom se nechá-teplotě směsi v průběhu 30.minut vyrovnat na. . - teplotu .místnosti,. směs..se..zředí. ethylacetátem, promyje. i nasyceným. roztokem, hydrogenuhličitanu. sodného , ., nasyceným........ roztokem chloridu sodného, vysuší a přefiltruje. Filtrát se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití^ .· 98% hexanu ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 0,660 g požadovaného produktu, ve formě pevné látky (produkt není čistý) ;: Tato pevná" látka se znovu přečistí . chromatograficky na silikagelu za použití 85% hexanu v ethylacetátu, jako elučního činidla. 2íská se 0,294 g požadovaného produktu ve formě žlutého oleje. 1H NMR (CDC13): S 8,23 (d,2H); 7,57 (d,2H); 5,36 (m,2H); 5,25 (m,1H); 4,4 až 3,25 (m,6H); 2,4 až 1,67 (m,2H); 1,22 až 1,0 (4d,6H). f + · . j. Příklad 356 * [2S-[2-alfa(S*) ,3beta(S*) ] ]-l-[l-[3-(l-hydroxyethyl)-4-oxo-2-azetidinyl]ethyl]-3-[ (4-nitrofenyl)methoxy]-2,3-dioxo-propyl-2-deoxy-l-thio-alfa (a beta)-D-erythro-pentofura-nosid...... ... ...... — . . - . . , · . ........ . ______ K roztoku o teplotě místnosti, který se skládá z 0,294 g produktu z příkladu 355 ve 3 ml suchého^ětrahýdró-'” furanu se pod argonovou atmosférou přidá 3 ml triethylamo-nium trihydrofluoridu. Po 20 minutách se zjistí (podle chromatografie na tenké vrstvě), že již není přítomna výchozí látka. Směs se míchá 1 hodinu a 40 minut v olejové lázni o teplotě 50 °C. Na chromatogramu na tenké vrstvě je vidět použe jedna poTáYhí^skvrna";""Reakční—směs-se-ochladí-,-—._ 328 přidá se k ní chladný ethylacetát, oddělivše·, vrstvy^a*,,. ^ organická vrstva se promyje chladnou vodou, chladným· . . 'roztokem hydrogeriuhličitamr sodného;:: chladným nasyceným v -roztokem chloridu sodného, vysuší a'zkoncentruje. Získá se 0,105 g produktu ve formě skla. Tohoto produktu se ihned, použije v následujícím příkladu. Příklad 357 [ 4R-[ 4álf a, 5beta; 6beta(R*)] ]-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl- _ _ 2- [I_4-nitrefeny1)methoxy ]karbonyl ]-7-oxo-l^azabicyklo—----------- [3.2.0jhept-2-en-3-yl-2-deoxy-l-thio-alfa (a beta)-L-erythro~pentófuranosid K roztoku o teplotě místnosti, který se skládá z 0,105 g produktu z příkladu 356 ve 2 ml suchého tetrahydro-furanu se pod argonovou atmosférou přidá 0,82^ml tetrachlo-^ __ j ridu titaničitého (1M roztok v methylenchloridu). Reakční směs se 10 minut míchá a potom se nalije do rychle míchané směsi ethylacetátu a nasyceného roztoku, hydrogenuhličitanu sodného, oddělí se vrstvy a organická: vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného,· vysuší a zkoncentruje na zbytek ve formě skla. Zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití '5% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 0,026 g požadovaného produktu. XH NMR (aceton-d6): S 8,25 (d,2H); 7,84 (d,2H); 5,85 (m,lH); 5,57 (d,lH); 5,3 (d,lH) ,* 4,5 až 3,53 (m,6H); 3,34 (brs,lH); 2,75 (m,1H); 2,45 až 1,93 (m,2H); 1,25 (brs,6H). * Přiklad 3 58 [ 4R-[ 4alfa,.5beta r6beta(R*) ] 3-2-karboxy-6-(.l.-hydroxyethyl) i 4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0 ]hept-2-en-3-yl-2-deoxy-l-thio-alfa (a beta)-D-erythro-pentofuranosid K. roztoku 0,.026 g produktu z příkladu 357. v 0,3 ml odplyněné vody:á~0,3 ml~dioxanu se přidá 0,0053 g hydrogen-uhličitanu draselného. Směs se převede do Parrova zařízení spolu s 0,2 ml vody a 0,2 ml dioxanu. Přidá se 0,026 g Í0% .paladia na. uhlíku-a. provede se hydrogenolýza. při teplotě. .. . místnosti za tlaku 240 kPa (1,5 hodiny). Reakční směs se přefiltruje a promyje vodou a ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a lyofilizuje. Získá se 0,016 g požadovaného produktu. 2Η NMR'(D20): 6 5,8 (m, 1H); 4,54 až 3,95 (m,4H); 3,9 až 3,45 (m,6H); 2,78 (m,lH); 2,49 až 2,2 (m,lH); 2,05.(m,lH); 1,33 (d,3H); 1,25 (d,3H). t \ 4 Λ Příklad 359 x (S)**5“[ [ [ (1, l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]methyl]dihydro 2(3H)-furanon

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 352 za použití 0,65 g S-(+)-dihydro-5-(hydroxymethyl) -2- (3HT“f ur anonú”’v''9'_ml“diměthylf ormamidu·,—* 1,63 g terc.butyldimethylsilylchloridu a 1,63 ml triethyí-aminu). Získá se 0,868 g požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje. XH NMR (CDC13):-5 4,6 (m,lH).; 3,77 (ABq,2H); 2,7 až 2,4, (m; 2H)-;—2734-až-27l- tm,-2H-l;-0-,-9- (-2s-,-9H-)-;_0-,-l_(.2s_,.6H)_.^ _____ 330 --------------—-------------------------Ex.. í.Jc,.X.SL.d„___JL.6_0...............................____________ (S) - 5- [ [ [ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl ] oxy ]methyl jdihydro-.. ...................2(3Hj-furanthion .......... ..... ...................

Sloučenina.jmenovaná v nadpisů se připraví způsobem popsaným v příkladu 353 za...použití 0,868 g produktu.z ;příkladu 359,. 10 .ml toluenu a .o",763.,'g Lawessoňóva r.eakčního . _ činidla. Získá se 0,530.g požadovaného produktu. ^H NMR (CDC13): S 4,99 (m,lH); 3,86 (ABq,2H); 3,27 až 2,99 (m, 2H); 2,4 až 2,18 (m,2H); 0,9 (s,9H); 0,1 (2s,6Hh_____ Příklad 3 6 1': (S-cis) a (2R-trans) 5~[ [[ (l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]-oxy ] methyl ] tetrahydro- 2 (3H) -furanthiol

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví,,·způsobem . popsaným v příkladu 354 za použití 0,0445 g produktu z příkladu 360, 0,9 ml suchého tetrahydrorufanu a 0,362 ml Super Hydridu. Získá se směs anomerů. 0 ^-H NMR (CDCI3): S 5,64, 5,46 (m,lH); 4,31, 4,13 (2m,lH); 3,8 až 3,6 (m,2H); 2,44 až 2,75 (m,4H); 2,29, 2,2 (2d,lH); 0,9 (2s,9H); 0,1 (2s,6H). Příklad 362

^ JL (4-nitrofenyl)methylester [2S-[2alfa,2[gammaS ,beta(5R )], 3beta(S*)] ]—1,1—[ (l,l-dimethyl)dimethylsilyl]-3-(l-[ [ (1,1-dimethy.lethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-3-[ [5-[ {[ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]methyl]tetrahydro-2- JJX · j o*r- - - f uraayXlthia]-jgaama.rmethyl-alf a ,4 TdioxQr2-“azatidinhutanQv:é_, kyseliny. ..... Sloučenina jmenovaná-v.nadpisu se. připraví , způsobem .-popsaným v-příkladu.355 za použití .0,334 g produktu, z. .přikladu-103-v .2,8„ml. tetrahydrofuranu,...0.,14,8 g produktu z. * . .příkladu 361 .ve. 2 ml tetrahydrofuranu. a .0,83. ml triethyl-aminu. Po -chromatografickém přečištění se., získá-0,272 g '...·. hlavního isomeru a 0,128 g vedlejšího isomeru.

Hlavní isomer: ......- XH NMR (CDC13): δ 8,25 (d,2H); 7,6 (d,2H); 5,39 (s,2H); 5,18 (m,1H); 4,43 (d,1H); 4,08 (m,lH); 3,98 (m,2H); 3,5 (d ABq, 2H) í 2,8- - (m, 1H); 2,5 (m,lH),* 2,34 až 1,82 , í.m, 4H); . 1,25 (d,3H); 1,05 (d,3H); 1,0 až 0,9. f.4s.,.3H) ;....0 (,.2s, 6H); 0,04 (4s,12H).

Vedlejší isomer: NMR (CDCl^): δ 8,25 (d,2H); 7,63 (d,2H); 5,37 (m,lh); 5,34 (ABq.,2H); 4,45 (d,lH); 4,03 (m,2H); 3,68 až 3,5 (m,3H); 3,16 (m, 1H); 2,65 (m,lH)? 2,33 až 1,88 (m,4H); 1,3 (d,3H)ř 1,18 (d,3H); 0,9 (4s, 27Hj; 0,1 až 0 (6s,18H). P ř í k 1 a d 3 6 3 (4-nitrofenylJmethylester [4S-[[3(5S*)4alfa,5beta, 6beta(R*) ]' ]-6 - (1-hydroxyethyl )-4-methyl-7-oxo-3-[ [tetra-hydro-5- (hydroxymethyl) -2-f uranyl Í"thio]-Í-az a b'i cýklo1-' ’ [ 3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 356 za použití 0,271 g produktu,z příkladu 362 v 0,8 ml tetrahydrofuranu, 0,8 ml triethylamo-niiamťríhydróf luoridu .Získá-seO; 152- -g—[-2S- [-2a-lfa-, 2[-gammaS----------------_ 333 -.....P~ř—í-k-l-a- d .....3-6- 5.....- gámma-lakton 3-75-biš-0-[ ( l-, l-dimethylethyl )dimethylsilyl ]- . D-ribonové kyseliny

Ke 3 g gamma-laktonu D-( + )-ribonové kyseliny ve 25 ml suchého diiriethylformamidu se pod argonovou atmosférou a za chlazení v ledové lázni přikape v průběhu 20 minut 7,0 g teřc.butyldimethylsílylchloriďu a 8,47 ml triethyl-aminu v 5 ml dimethylformamidu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a' potom se zředí diethyletherem. Vzniklá směs se promvie nasyceným_ro.z-tokem-hy.dr.oCTenuhliči=-— tanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého''tlaku. Krystalický zbytek se přečistí chromatografický na silikagelu za ’ použití 10% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 5,74 g požadovaného produktu (směs produktu). ^ NMR (CDC13): δ 4,59 (d,lH); 4,27 (brs,2H); 3,82 Cq,2H); 0,9 (3s, 18H) . " 4; Příklad - 3-66

Methansulfonát gamma-laktonu 2,5-bis-0-[(l,l-dimethylethyl]-dimethylsilyl]-D-ribonové kyseliny (A) a 1 methansulfonát gamma-laktonu 3,5-bis-0-[(1,1-dimethylethyl]-dimethylsilyl)-D-ribonové kyseliny (B) K ledem chlazenému roztoku 2,0 g produktu z příkladu 365 ve 12 ml pyridinu se pod argonovou atmosférou přidá 1,65 ml methansulfonylchloridu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom se na 2 dny uloží do lednice. Směs se nalije do chladné vody, extrahuje

S . diethyletherem..a-odděií. se...vrstvy. Organická „vrstva _s_e_____ promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem, hydrogenuhličitánu sodného, nasyceným roztokem, síranu - .·.* mědnatého a vodou, vysuší se a zkoncentruje za sníženého ; tlaku.-Krystalický zbytek -se přečistí chromatograf icky, ,na silikagelu za-použití 10%.ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 1,46 g požadovaného produktu A 0,79 g produktu B.. ........ ” ..

Produkt A: ΧΗ NMR (CDC13): δ 5,17 (m,lH); 4,75 (m,lH); 4,59 (brs,lH); 3,85 (brs,2H); 3,05 (s,3H); 0,91 (s,9H); 0,84 (s,9H). Příklad 367 1-di- (S)—3—CE(l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy-5-[ [ [ (1 roethylethylJdimethylsilyl]oxy]methyl]-2, {5H) -furanon K 0,73 g produktu z příkladu. 366 v 8 ml suchého methylenchloridu se přikape 0,288 ml 1,8-diazabicyklo- ' [5.4.0]undec-7-pnu. Po 30 minutách se reakční směs zředí diethyletherem a potom promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 0,535 g požadovaného produktu. -----¾ 1H NI® (C_DC13): 5 6,16 (s,lH); 4,84 (m,lH); 3,74. (m,.2H); 0,91 (S,9H); 0,83 (s ’ 9~hT." - ---- - JJO - Příklad 368 gamma-lakton ,3-deoxy-2,,5-bis-0-[ (l,l-dimethylethyl]-_ dimethylsilyl]-D-threo-pentonové kyseliny K 0753-5 g produktu z přikladu 367 v 5 ml ethánolu se přidá 0,50 g 10% paladia na uhlíku. Směs se hydrogenuje v Parrově,,.září zení za. tlaku vodíku 234 kPa.. Reakční směs se přefiltruje,· promyje ethylacetátem a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 0,417 g požadovaného produktu. ΛΗ NMR (CDCI3): δ 4,51 (m,ÍH); 4,3 (m,lH);~ 3,93 až 3,65 (m,2H); 2,49 (m,lH); 2,1 (m,lH); 0,93 (s,9H); 0,84 (s,9H). Příklad 369 a· gamroa-lakton 3-deoxy-2,5-bis-0-[ (l,l-dimethylethyl]-l-thio-D-threo-pentonové kyseliny ' . K 0,416 g produktu z příkladu 368 v 7,4 ml toluenu se přidá 0,562 g Lawessonova reakčního činidla. Reakční směs se .3,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem za současného sledování postupu reakce chromátografií na tenké vrstvě. Přidá se dalších 0,20 g Lawessonova činidla a směs se ještě 1,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Vzniklý roztok se chladí přes noc, zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromátograficky na silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,184 g požadovaného produktu. XH NMR (CDCI3): δ 4,73 (m,lH); 4,57 (dd,lH); 3,86 (m,2H); 2,52 (m,1H); 2,1 (m,lH); 0,93 (s>9H); 0,90 (s,9H). Ρ ř ί k 1 a d. 3 7 0 . 3-deoxyr2 > Sr-bis^O-f (1,1-dimethylethyl Jdimethylsilyl ] -1-thio-alfa (a., beta) -D-threo-pentof uranosa.. . ..Xroztoku.. o ...teplotě - 78 °C, který se skládá z 0,39 g produktu z příkladu 369 v 5,17 ml suchého tetra-..... hydrofuranu, -se..pod ..argonovou atmosférou přikape...2,07. ml . Super Hydridu. Po 30 minutách se přidá další 1 ml Super Hydridu. Reakční směs se 30 minut míchá, potom se rozloží 3,5 ml 1N kyseliny, chlorovodíkové a zředí ethylacetátem a -vodou. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 0,377 g požadovaného, .produktu. NMR (CDC13): δ 5,27 (m,lH); 4,34 (m,lH); 4,05 (m,lH); 3,83 (dd, 1H); 3,65 (dd,lH); 2,25 (d,lH); 2,2 (m,lH); 1,93 (m,lH); 0,93 (s,9H); 0,89 (s,9H). Příklad 371 [2S-{2alfa{S*),3beta{S*)](1,1-dimethylethyldi-methyls ilyl ] - 3 - [ 1- [ [ 1,1-dimethylethy 1)) dimethylsi ly 1 ] oxy ] -ethyl-4-oxo-2-azetidinyl]ethyl]-3-[ (4-(nitrofenyl)methoxy]-2,3-dioxopropyl-3-deoxy-2,5-bis-0- [ (1,1-dimethylethyl) -di-methylsilyl]-l-thio-alfa (a beta)-D.-threo-pentofuranosid K ledově chladnému roztoku, který’ sě ,'sk.Tá'dá' z~ """ 0,377 g produktu z příkladu 370 v 3,3 ml suchého tetra-hydrofuranu, se pod argonovou atmosférou přidá 0,558 g produktu z příkladu 103 v 4,7 ml suchého tetrahydrofuranu. K této směsi se přikape 0,139 ml triethylaminu a reakční směs se za chladu míchá po dobu 30 minut. Chladná lázeň se odstaví' a rěákčňí směs se-nechá' ohřát-na-teplotu místnosti. , 337

Potom se reakční směs. zředí ethylacetátem,.. promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem ; chloridu, sodného, vysuší a zkoncentruje. za sníženého tlaku.. zbytek se přečistí chromatograficky na. silikagelu. za použití .....20:%..ethylacetátu-v,-hexanu, jako elučního.činidla. Získá ..se.... • 0,450-g hlavního isoméru A a 0,118 g vedlejšího isomeru B,

Hlavní isomer (A): XH NMR (CDC13): £ 8',25 (d,2H); 7/59 (d,2H); 5,38 (s,2H); 5.03 (s,1H); 4,3 (m,lH); 4,2 až 3,96 (m,3H); 3,79 až 3,59 (m,3H); 3,03 (m,lH); 2,67 (m,lH); 2,26 (m,2H);.l,21 (d,3H); _1^06_(άΛ3Η)_.__'_________________________1. ______________________— ----------

Vedlejší isomer (Bj: “ 1H NMR (CDC13): δ 8,24 (d,2H); 7,6 (d,2H); ..5..36 (ABq,2H); 5.03 (d,lH); 4,4 (d,lH); 4,37 (m,lH); 4,14 (m,2H); 3,93 (m,1H); 3,56 (dd,lH); 3,54 (dd,lH); 2,78 (m,lH); 2,45 (m,lH); 2,15 (m,lH); 1,9 (m,lH); 1,21 (d,3H); 1,06 (d,3H). Příklad 372 [ 2S- [ 2al"fa (S*), 3beta(S*) ] ]-l-[l-[3-(l-hydroxyethyl)-4~oxo-2-azetidinyl]ethyl]-3-[ (4-(nitrofenyl)methoxy]-2,3-dioxo-propyl-3-deoxy-l-thio-alfa (a beta)-threo-pentofuranosid

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem, popsaným v příkladu 356 za použití 0,450 g produktu z příkladu 371 (isomer A), 1,3 ml tetrahydrofuranu a 1,3 ml triethylamoniumtrihydrogenfluoridu. Získá se 0,186 g požadovaného produktu. Tohoto produktu se ihned použije v následujícím příkladu. 338 Příklad 373 . [ 4R-[ 4alf a, 5beta, 6beta(R*) ] ]-6- (1-hydraxyethyl)-4-methyl-2-[ [ (4-nítrofenyl)methoxy]karbonyl-[7-oxo-l-azabicyklo['.3.2.0]-' hept~2-1en-3-yi-3-deoxy-l-thio-alf a -{a - beta-) -threo-pentofura-nosid

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 357 za použití 0,186 g produktu z příkladu 372, 2,3 ml suchého tetrahydrofuranu, 1,45 ml 1M roztoku tetřachloridu titaničitého v methylenchloridu. Po chromatografickém přečištění se získá 0,90 g požadovaného produktu. 1H NMR ÍCDClj): S 8,23 (d,2H)í 7,65 (d, 2H) ; ...5,57 (s,llí); 5,5 (d,1H)í 5,24 (d,1H); 4,53 (brd,lH); 4,35 (d,lH); 4,26 (m,2H); 3,94 (brd,lH); 3,65 (brd,lH); 3,3 (m,lH)? 2.,55 (m,lH); 2,17 až 1,52 (m,4H); 1,37 (d,3H)f 1,3 (d,3H). • '....... - . i , ' Příklad 374

Draselná sůl [4R-[4alfa,5beta,6beta(R*)])-2-karboxy-6-(l-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[ 3.2.0]hept-2-en-3-yl-3-deoxy-l-thio-alfa (a beta)-threo-pentofuranosidu

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem -PO.psaným.._v..přikladu 358 za^použití 0,90 g produktu z příkladu 373, 1,4 ml dióxanu, 1,4 ml vody s obsahem 0,0182 g hydrogenuhličitanu draselného a 0,90 g 10% paladia na -uhlíku.- Reakce se provádí za tlaku vodíku 247-kPa. Získá se 0,053 g požadovaného produktu. . 1 1 H NMR (D20): S 5,53 (s,lH); 4,38 až 3,44 (m,8H);- 2,56 (m, 1H) iTŠTC* ,~ÍH )~f"d,~3H)T T; 2'8 " (d73Hj / ------------------ - 339 Příklad 375 (4-nitrofenyl)methylester [4S-[3(2S* nebo 2R*,5R*),4alfa, . ,· 5beta, 6beta(R*)]1-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-3-[ [ tetrahydro^.S-hydrbxyniěťhy 1 )-2-th ienyl ]thio]-l-azabi-. cyklo[_3-'2.Ólhept-2-en--2-karboxylové kyseliny

Roztok obsahující 0,396 g monostříbrné (+l)soli (4-nitrofenyljinethylesteru [4R[4álfa,5beta,6beta(R*) ] ]-s~ (l-hydroxyethyl)-3-merkapto-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny, vyrobené způsobem popsaným v EP .O 481 511 A2, _0._41„a,_l-O-acetyl=.5-O^-(4:erc.-—---— butyldifenylsilyl)-2,3-dideoxy-4-thioribofuranosy, vyrobené způsobem popsaným v J. "A. Sečti,št"eť a"I‘., JT' Méd. Cbem., 1992, 32," 533 a 16 ml acetonitrilu.se míchá při 0 9c pod argonem. K reakční směsi se přikape 0,98 mmol 1M roztoku diethylaluminiumchloridu v hexanu. Po 0,5 hodiny se reakční směs nalije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného * * · a methylenchloridu. Vodná vrstva se promyje dalším měťhylen-chloridem a organické vrstvy se spojí, vysuší a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečisti chromatograficky na silikagelu za použití 40 až 60% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,98 g požadovaného produktu ve formě směsi dvou isomerů. Výše uvedených 0,98 g produktu se rozpustí ve .4 ml tetrahydrofuranu a 0,15 ml kyseliny octové. Ke vzniklému roztoku se přidá l,6.mmoÍ tetrabutylamoniumfluoridu ve formě 1M roztoku v tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se 6 hodin míchá při 20 °C, přidá se k němu voda a ethylacetát a vodná reakční směs se zpracuje. Surový produkt se chromatograficky přečistí a tak se získá 0,033 g hlavního isomeru a 0,008 vedlejšího isomeru.

Hlavní isomer: --------- --------·· 1H NMR (CDC13): S 8,2 (d,2H,Ar); 7,65 (d,2H,Ar); 5,38 (dd,2H,CH2Ar); 4,82 (t,lH,CHS2); 4,3 . (m,.2H,CH20) ; 3,75 ... (m,Hs); 3,6 (m,2H); 3,45 (m,lH); 3,3 (dd,lH,Hg)?. 2,4 . (m,2H,-CH2),* 2H,CH2)M,38 (d,3H,CH3 );. 1 „28 (d,2H,CH3).

Vedlejší isomer: . ........ 1H NMR (CDCI3): 6 8,2 (d,2H,Ar); 7,63 (d,2H,Ar); 5,18 (dd,2H,CH2Ar); 4,92 (dd,CHS2); 4,3 (m,2H,CH20); 3,7 (m,3H); 3,5 (p,CHO); 3,42 (t,lH); 3,28 (dd,lH,H6) ? 2,4 (m,lH); 2,-2 (m,3H); 1,38 (d,3H,CH3); 1,24 (d,3H,CH3). Přikl.ad37 6

Monodraseliiá sůl [4S-[3(2S* nebo 2S*,5R*) ,4alfa,5beta,6beťa (R*) ] ]-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-[ [ tetrahydro-5-hydroxymethyl)-2-thienyl]thio)-l-azabicyklo[ 3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 18 za použití 0,014 g produktu z příkladu 375 (hlavní isomer), 5 ml směsi ethýlacetát:voda (1:1), 0,0033 g hydrogenuhličitanu draselného a 0,015 g 10% paladia na uhlíku. Po přečištění se.získá 0,008 g požadované sloučeniny. NMR ( D2Ój”rT 4 79r~(ďč[~lH;'CH~S~2 ) Γ'4 ;2-Tďď;'2H ;CH2OH>-;--3ř&-až-3,2 (m,3H,CHOH,H5 a CHS); 3,4 (m,2H,H6 a allyl CH); 2,38 (m,lH); 2,18 (m,2H); 2,0 (m,lH); 1,25 (d,3H,CH3); 1,18 (d,3H,CH3). 341 -. .... -,. ·». -v . p i í- k'· 1" a- ď- 71 3- 7 T v ·' ' f l*·

Monošóčiná••.sůl· [ 4S-t 3 (2R* nebo '2S*, 5R*j y4alf a, 5betav'6beta' ' (R*) ]]-6“'('l-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-3-r[tetrahydro-5-· hydroxymethyl)-2-thienyl]thio3-l-azabicyklQ[3.2;0.3_hept-2-en-2“karboxylové-kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 18 za použití 0,043 g produktu z. příkladu .375 (vedlejší isomer), 6 ml směsi ethylacetát:voda (1:1), 0,008 g hydrogenuhličitanu draselného a 0,O43 g 10%· - pal-adiana-uhlíku.- -Popřečištění^se ~získá~~07025~g "požadované sloučeniny. 1H NMR (D20): 5 4,88 (t,CHS2); 4,2 (m,2H,CH2OH); 3,68 (m,H5); 3,6 (m,lH,CH0H) ,· 3,42 (m,3H,HgCHS a allylový CH); 2,3 (m,2H); 2,1 (m,lH)? 1,95 (m,lH); 1,25 (d,3H,CH3); 1,2 (d,3H,CH3). Příklad 378 l-S-acetyl-5-0-( terc.butyldifenylsilyl) ^2,3-dideoxy-4-thioribofuranosa 2g 5-0“(terc.butyldifenylsilyl)-2,3-dideoxy-4- f thioribofuranosy (připravené způsobem popsaným v J. A. Secrist et al., J. Med, Chem., 1992, 35, 533), se míchá S 0,456 g thiooctové kyseliny ve 25 ml methylenchloridu a 0,025 g toluensulfonové kyseliny po dobu 68 hodin. Zpracování reakční směsi se provádí tak, že se směs adsorbuje na křemičitan hořečnatý a potom se provede flash chrómatografie na silikagelu. Získá se 1,5 g požadovaného produktu. .. - 3<iů - ^ NMR-fCDCl^) 7-,65 (m,4H-,Ar); 7-,4 -fnr;6H';Ar} n 5,0- .«« * (t,lH,CHS2); 3,63 (m,3H,CH2OH,CHS)2,3··· (ď-r 3H,C»3 }7 2,4 až ^ ^272-^/-4¾ 2CH$) ;v ·; -.....- -.· -<-"·· Příklad 379 S— C 5-C C (aminokarbonyl) oxylmethyl ] tetrahydro^2-thienyl-) - - - · - ester ethanthiové kyseliny

Roztok obsahující 0,817 g produktu z příkladu 378,. 15 ml tetrahydrofuranu, 1 rol kyseliny octové a 8,5 mmol n-tetrabutylarooniumfluoridu (1M roztok) se 2 hodiny míchá. -Postup reakce se sleduje· chromátografií .na tenké vrstvě.. Po......:.· zpracování vodné fáze reakční směsi za použití ethylacetátu, ·.· 0,5M roztoku fosforečnanu draselného a nasyceného roztoku chloridu sodného se zbytek chromátografuje na silikagelu a tak se získá 0,252 g požadovaného alkoholu. ^H-NMR (CDC13):.S 5,2 (t,lH,CHS2); 3,7 (m,3H,CH20 a CHS); 2,4 (s,3H,CH3); 2,5 až 1,8 (m,4H,2CH2).

Tento alkohol (0,247 g) se nechá reagovat s 0,67 g trichloracetylisokyanátu a 17 ml roethylenchloridu při - 20 °C způsobem popsaným v přikladu 7. Takto vzniklý meziprodukt se hydrolýzuje za použití 650 μΐ. kyseliny...... octové, 5,5 mmol n-tetrabutylamoniumfluoridu a 1 ml vody -(.lak "to také popsáno v příkladu 7). Po zpracování a . přečištění se získá 0,276 g požadovaného "produktu! ' ------ * ' *

Analýza pro CgH3N03S2 vypočteno C 40,83; H 5,57; N 5,95 nalezeno C 40,88; H 5,33; N 5,72. 343 , .-, :. ·« κ ... >. .., . ·-· ρ f ί')c-1 a d* - 3'8 0' * " ....... « >- '··** (4-nitrófenýl-)'aethyřéster- {4R-[ 4alfa·, 5betá y6betař(R*v)'J v - 3-[ [ 5- [ [aminokarbonyl }oxy]methyl ]tetrahydro-2-thienyl ]thio ] -6-(l-hydroxyethyl )-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3··. 2.Ojhept— 2- en-2-karboxyloVé kyseliny (A) a (4-nitrofenyljmethylestér [4R-[4alfa,5beta,6betá(R*)] ] — 3- [ [5-[ [aminokarbonyl)oxy]methyl3tetrahydro-2-thienyl]thio]-6- (1-hydroxyethyl) -4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2. o]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny (B) 0,256 g produktu z příkladu 379 a 1,2 mmol methoxi-dů sodného :(ve formě 4,4M roztoku v methanolu) .se . hydrolýzuje v 8 ml tetrahydrofuranu způsobem popsaným .v . . příkladu 16. Thiolový produkt, který se při této reakci získá, se ihned nechá reagovat s 0,476 g produktu z příkladu 15, 0,155 g diisopropylethylaminu v 7 ml acetonitrilu při teplotě 0 °c pod argonovou atmosférou.celkem po dobů7'l8 hodin (jak je to popsáno v příkladu 17). Po standardním zpracování a přečištění se získají dva diastereomerní produkty. Méně polární produkt, karbapenem A (0,156 g) vykazuje hodnotu Rf při chromatografii na tenké vrstvě 0,36, zatímco polárnější produkt karbapenem B, (0,142 g) vykazuje hodnotu Rf 0,28. Příklad 381

Monodraselňá sůl [4R-[3(5R*),4alfa,5beta,6beta(R*)] ]-3-[ [5-[ [aminokarbonyl)oxy]methyl]tetrahydro-2-thienyl)thio]-6- (1-hydroxyethyl )-4-methyl“7-oxo-l-azabicyklo [3.2.0 ]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 18 za použití 0,116 g produktu A z t - 344 ' 8 Ο^'^ΣΌ^ιιιΙτ'^ιοβΒά^άίοχβ'η'υ^^ι vod y«vi íriiílt-y<>ι ν* ·:::rí“í; “'O>'03O?g * hydrogenuhličitanur draselného * a~ 0'i 045rgv:i.o%-7paladia? *r * ^ná-^Uhlíkiťí^Po"chromátografickém 'přečištění ;se- získá; 0,02.6. g- požadovaného produktu. -. ΧΗ NMR (CDC13): 5-5,0 (t,lH,CHS2); 4,2 (m,3H,CH2OCO a CHS); 4,0 (τη,ΙΗ,ΟΗΟΗ); 3,8 (m,lH,H5); 3,4 (m,2H,Hg a allyl GH); 2,5 až 1,8 (m,4H2CH*2); 1,22 (d;3H,CH3); l,18(d,3H,CH3). - P ř í k 1 ad 3 8 2 ►

Monodraselná sůl [4R-[4alfa,5beta,6beta(R*)]]-3-[ [5- [ [aminokarbonyl) oxyjmethy 1 ] tetrahydro-2-thieny1 ] thio ] - . 6- (1-hydroxy ethyl) -4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo [3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 18 za použiťí ,0,137 g produktu B z příkladu. 380, .15 ml ethylacetátu, 9 ml vody, 0,029 g hydrogenuhličitanu draselného a 0,085 g 10% palaďia na uhlíku. Po chromátografickém přečištění se získá 0,031 g požadovaného produktu. IČ (KBr): 4371, 33, 97, 2963, 1713, 1613 cm-1. _________________________P_ř í_k_l ad 3 8 3 s- (tetrahydro-5- (hydroxymethy 1) -2-thieny1) ester ethanethiové kyseliny

Roztok obsahující 2,19 g produktu z příkladu 378, 20 ml tetrahydrbfuranu, 5,3 g kyseliny octové a 25 mmol 1M roztoku n-tetrabutylYmonrumfluořidu šer míchá-po dobu--1-8-----———... 345 .J%JtSZ-.P ..'JLAii; 'V.1*.· iti vi ř hodin^neboctakvsL&louho.^dokud,: nenú· všeehna^-výcho&íaAátka! ^vuauij',! ; ^ΐΛΟί-’,,ϊ.. * . spotřebováná:- (podl&":chroBatografie na: tenké- vrstvé^v^Reakčni · -7·'*- ...smés· se ; zředí-ethyl acetáterny: promyje -0, 5M.dihydro.gení ©sf o.-;,·, .> ; rečnanem draselným·.a. nasyceným roztokem chloridu sodného, . . . vysuší a žkoncenťruje za sníženého tlaku. Zbytek-se přečistí chromatograficky.-. Získá se .0,876 g požadovaného produktu. XH NMR'(CDC13): :6 '5,08 (t>lH,CHS2); f3,8 až 3,5 (ra,3H,CH20 a CHS); 2,3 (s,3H,CH3); 2,5 až 2,8 (m,4H,2CH2). ;________________________________________________ P i í k .1 ad. -3 8 4 ------------- ------------- · S- [ 5-[(ethoxyméthoxy)methyl ]teťřahydro-2-r.thi en y 1.] ester (SR)-ethanthiové kyseliny

Ke směsi o teplotě 0 °C, která obsahuje 0,165 g produktu z příkladu 383 ve 4 ml. tetrahydrofuranu a 0,222 g diisopropylethylaminu, se přidá 0,122 g chlorměthylethyl-etheru. Reakční směs se 45 minut míchá při 0 °c a potom 23 hodin při 20 °C. Vodná fáze se zpracuje za použitíethyl-acetátu, Oj5M dihydrogenfosforečnanu draselného·, -nasyceného roztoku chloridu sodného a surový produkt se chromáto-........ graficky přečistí. Získá se 0,100 g požadovaného produktu. XH NMR (CDC13): δ 5,08 (t,lH)CHS2); 4,7 (d,2H,CH202); 3>8 až 3,4 (m,5H,2CH20,CHS); 2,3 (s,3H,CH3); 2,5 až 1,75 (m,4H,2CH2); 1,2 (t,3H,CH3). - J40 “ U V** *-3=íM' ‘«.f. ♦ Wtť k^^-CCá. (4-nitrofenyl Jmethylester- [ 4R-[ 3 (5R*) >4a 1 fa,5beta/6beta(R* )]]=.-3”[[5-(ethoxymethoxy)methyl]tetrahydro-2-thienýl]thio]-6-(l-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.o]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny....... 0,096 g produktu z příkladu 384 se rozpustí ve 4 ml tetrahydrofuranu a hydrolýzuje a zpracuje podobným způsobem, -jaký je popsán v příkladu 16, za použití 0,35 mmol 4,4M roztoku methoxidu sodného, získaný surový thioloyý produkt se přímo nechá reagovat s 0,185 g produktu z příkladu 15, 0,074 g diisopropylethylaminu a 3 ml acetonitrilu. způsobem , popsaným v příkladu 17. Jako produkt reakce se získá směs dvou diastereomerů. Polárnější z nich (0,070 g). se izoluje a charakterizuje. ΧΗ NMR (CDCI3): 6 8,22 (d,2H,Ar); 7,65 (d,2H,Ar); 5,38 (ABg, 2H,CH2A-r); 4,85 ..(t,lH>GHS2).-; 5,18 (s,2H,CH2C>2); 4,25 (m,2H,CH20)·; 3,78 - (m,-lH,H5); 3,*6 (q,2H,CH20); 3,55 až 3,4 (m,2H,allylový H a CHS); 3,28 (dd,lH,H6); 2,4 až 1,9 (m,4H,2CH2); 1,48·(d,3H,CH3); 1,3 (d,3H,CH3); 1,22 (t,3H,CH3). Příklad 3 86

Monodraselná sůl [4R-[3(5Rt),4alfa,Sbeta,6beta(R*) ] ]-3-[ [5-(ethoxymethoxy )methyl]tetrahydro-2-thienyl]thio]-* 6- (l-hydroxyethyl) -4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo [3.2.0] hept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 18 za použití 0,065 g produktu z příkladů' 38510 ml ~směší~ďióxanu'a vody^v poměru 1-:17 —-— :-0 , 017^^uhličá£aiui*.:dEaselného. < a^ o ,OJ3j jg^XO.ÍLipaladiJa«iiaw.«»Ai, uhlíkui Po přečištění se získá 0,019. g. požadovaného :: r: *·?· produktuΤ:·.· -1¾ 'NMR (Ď20): 6 '4/85 Ím/'1H,CHS2); 4,7 (s, 2H,CH202) ;-.4,2 (m,2H); 3,8 (m, 2H); 3,64 (m,4H); 3,45(m,2H,CHS,... allyl CH) ; 3,4 (dd,lH>H6)Γ 2,35 až 1,85 {m,4H,2CH2); 1,25 (d,3H,CH3 ) ; 1,15 (t,6H,2CH3). Příklad 387 (2R)-5-(acetyloxy)tetrahydro-2-thiofenmethanol

Ke směsi 0,54 g l-Oracetyl-S-O-fterc.butyldifenyl-silyl)-2,3-dideoxy-4-thioribofuranosy (připravené postupem popsaným v J. A. Secrist et al., J. Med. Chem., 1992 35, 533) v 8 ml tetrahydrofuranu a 0,6 g kyseliny octové se přidá 4 mmol 1M roztoku n-tetrabutylamoniumf luoridu>í%Reakční směs se 5 hodin míchá a potom se k ní přidá další·'dávka o,io g kyseliny octové a 1 mmol n-tetrabutylamoniumfluoridu. Reakční směs se další hodinu míchá, potom se k ní přidá chladný dihydrogenfosforečnan draselný a ethylacetát a provede se zpracování vodné vrstvy. Po chromátografickém přečištění se získá 0,164 g požadovaného produktu. 1 H NMR (D20): 8 6,15 (t,lH,CHS(OAc)); 3,68 (m,2H,CH20); 3,58 (dd,1H,CHS); 2,2(m,5H,2CH2,OH); 2,0 (s,3H,CH3). Příklad 388 (5R) -5-azidomethyl) tetrahydro-2-thiofenolacetát (ester) K roztoku o teplotě 0 °C, který se skládá z 0,439 g produktu z příkladu 387 v 5 ml methylenchloridu, se přidá 348 ---0-,-303- g-tri ethyl aminu - a—pot om~0 j 3 4-1-g' -methane uif o n yl—- f-Hi.tr'f*r*r* pj chloridu. Reakční směs se ohřeje na‘20'°C (za míchání v r v průběhu 2 hodin). Potom se reakční směs ^koncentruje za-: -sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatograficky. Získá • se 0,150 g látky, která se rozpustí v 1 ml dimethýl-formamidu. Ke vzniklému roztoku se přidá 0,338 g - ri-tetřabutylamoniumazidu a vzniklý reakční roztok-se 4 - --hodiny mí chá při 20 °C. Zpracováním-vodné-fáze se izoluje azidoprodukt. Po chromatografickém přečištění se získá 0,082 g čistého azidu. XH NMR (D20): δ 6,18 (t,lH,CH(OAC)S); 3,7 až 3,2 (m,3H,CH2N3,CHS) ? 2,4 až 2,07 (m,4H,2CH2); 2,05 (s,3H,CH3).

i Příklad 38 9 (4-nitrofenyl)methylester [4R-[3(5R*) ,4alfa,5beta,6beta(R*) ]]-3- [ [ 5- (azidomethyl) tetrahydro-2-^thienyl] thio ]-6-(l-hydroxy-ethyl) -4-methyl-7-‘oxo-l-azabicyklo [ 3.2\ 0]hept-2^en-2-karbo-xylové kyseliny K roztoku 0,08 g produktu z příkladu 388, 4 ml acetonitrilu a monostříbrné (+1) soli (4-nitrofenyl)methyl-esteru [4R[4alfa,5beta,6beta, (R*) ] J-e-Cl^hydroxyethylJ-S-merkapto^-methyl^-oxo-l-azabicyklo [ 3.2; 0 ]hept-2-en-2-karboxylově kyseliny (připravené způsobem podle —τλ------EP— 0_4.81-5.11_A2.L.se přidá 0,6 mmol diethylaluminiumchloridu (ve formě 1M roztoku). Reakční směs se 1 hodinu míchá a potom se vodná fáze zpracuje. Po chromatograf ickém přečištění se získá 0,016 g požadovaného produktu. 1H NMR (CDC13): 5 8,2 (d,2H,Ar); 7,65 (d,2H,Ar); 5,35 (q,2H^CH2Ar); 4,9 (t,lH,CHS2); 4,28 (m,lH,CHO); 4,23 (d,H5); 3,73 (t, 1H,ailylový Hj; 3,35 (Ϊ72Η,0Η2Ν3ΓΓ3,'3 (dď,H“6); -------- ------- - 349 ~2 r3 8 .,.v(-mf.2H^CH^,.)-.;^2.,,25....(m ,1H). í,—1 ř9 5, -X d^, ,3 H.j.CH,^). .(.„.I., ; (d,3H,CH3>) .. .. » P ř í..k 1 a d 3 9 0 [ 4R- [ 4alf a, 5beta, 6beta(R*).] J —3—['[ 5- (aminomethyl) tetrahydro-2-thienyl3thio]-6--(l-hydroxyethyl)-4-inethyl-7-oxo-l-azabicyklo-. [3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina jmenovaná v:nadpisu se připraví způsobem popsaným v__p_řikladu_l9_2_za -použití-0-ř-010-g-produktu z-;— příkladu 389, 3 ml dioxanu, 0,1M pufru na bázi dihydro-' genfosřbřečriánú sodného"o pH' 7,0 á’ 0,"0Í’d„g.j.0% paladia na uhlíku. Po chromatografickém přečištění se získá 0,006 g požadovaného produktu. XH NMR (D20): δ 4,9, (m,CHS2); 3,9 (m,2H,CH2N); 3,55 (m,1H,CHOH); 3,45 (m,lH,H5); 3,4 až.3,15 (m,3H,H6,CHS,allyl H); 2,9 až 2,7 (m,2H); 2,2 (m,lH);' 1,7 (m,lH); 1,22 (d,3H,CH3); 1,18 (d,3H,CH3). Příklad 3' 9 1 [ 3-S-[4R-[4alfa,5beta,6beta(R*)]]-1-[(N-L-alanyl-L-alanyl)-amino ] -2,5-ahnydro-3-S- [ 2-karboxy-6- (1-hydroxyethyl) -4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0 Jhept-2-en-3-yl]-l,4-dideoxy-3-thio-D-threo-pentitol

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 257 za použití 0,494 g produktu z příkladu 261, 0,437 g produktu z příkladu 259, 6 ml 0,1M pufru na bázi dihydrogenfosforečnanu sodného, o pH 7,0, 12 ml dioxanu a 0,13 g “10% paladia na uhlíku. Surový produkt se přé©is^-í~Ghr©matogřáfÍ-í-í»a-deslcáGh-s^řeweEsnip-f ázi vCjgv; za~, • použití'*·5%--ethanolu-ve^vodě>· jako -elučního' činidla. Získá sé Γ·Ό> 1:2" g :požadovaného-próduktuví · - - ··<: ' ~ >νπ· i ,v..·. ·.., > XH NMR (D20): δ 4; 25 (m>4H) ?-4 >05 (m, 2H) ; 3,9 (m, 2H) ,* 3,6 až 3,4 (m,4H); 2,5 až 2,4 (m,lH); 2,1 až 2,0 (m,lH); 1,50 (d,3H,Me, J=7Hz); 1,38 (d,3H,Me,J=7,1Hz); 1,27 (d,3H,Me,J=6,3Hz); 1,19 (d,3H,Me, J*=7,1Hz). Příklad 392 1,4-dioxa-8-thiašpiro[4.5 ]dekan

Směs 5,0 g tetrahydrothiopyran-4-onu, 2,5 ml ethy-lenglykolu, 0,230 g p-toluensulfonové kyseliny a 125 ml benzenu se 2,5 hodiny míchá za varu pod zpětným chladičem. Vzniklá voda se odstraňuje za použití Dean-Starkova odlučovače vody. Reakční směs se zpracuje nasyceným hydrogenuhličitaném sodným, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 6,52 g požadovaného produktu ve formě oleje. Příklad 3 93 1,4-dioxa-8-thiaspiro[ 4.5 ] děkan-8-oxid K roztoku 13,8 g produktu z příkladu 392 v 100 ml kyseliny octové se při teplotě místnosti v průběhu 20 minut přikape 9,0 ml 30% peroxidu vodíku. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, zkoncentruje za sníženého tlaku při 50 °C a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje 2x nasyceným roztokem hydrogenuhliči tanu sodného, vodou a nasyceným roztokem’ chloridů sodného, vysuší a ------------ 351 ,zkoncentiurj-e.-za.;.sniieného_tlaku._VQdné..prcmýv&cií;„loulLy„se^_ spojr a zkoncentrují- za sníženého tlaku, na _asi;_25;.ml; Zbytek se.· nasytil pevnými: uhl iči taném; draselným_ a . extrahu je:;- 2x-i2 0.0,ral ethylacetátu. Organická ..fáze se zkoncentruje za sníženého . . tlaku., a-pevná- látka..ise.tritúrůjé. s hexanem. .Získá..'.se .13. ,.l. g. požadovaného. produktu. ...... .... Příklad 3 94 1,4-dioxa-8-thiaspiro[4.5]dekan-7-ol'

Směs 0,88 g produktu z příkladu 393, 5,0 ml .anhydridu_.kys.e.liny._octové...a. 2,-0..ml-lutidinu.-se-2,-5 - hodiny zahřívá na 110 až 115 °c. Potom se.teplota zvýší na 150 °C a směs se zahřívá další 3 hodiny. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje 2x 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu, přefiltruje přes vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého a znovu zkoncentruje za sníženého, tlaku, za vzniku 0,569 g požadovaného produktu. Příklad 395 S-(l,4-dioxa-8-thiaspiro[4.5]dekan-7-yl) ester ethanthiové kyseliny ’

Směs 0,545 g produktu z příkladu 394, 0,23 ml thiooctové kyseliny, 0,16 g p-toluensulfonové kyseliny a 8 ml tetrachlormethanu se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Po zpracování reakční směsi se směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 0,556 g požadovaného produktu. 1,4-dioxa-8-thiaspiro[4.5]dekan-7-thiol:-:

Směs 0,56 g produktu z příkladu 395, .0,60 ml 4,37M roztoku methoxidu sodného a 10 ml tetrahydrofuranu se.20 . . minut míchá v ledové lázni. Přidá se ethylacetát a potom 0,5Mmonobazický fosforečnan draselný- Organická vrstva se -vysuší a zkoncentrujě za sníženého tlaku.-Získá se 0,37 g požadovaného produktu ve formě žlutého oleje.. -Příklad 397 ... * - - (4-nitrofenyl)methylester [4R-[4alfa,5beta,6beta(R*) ] ]-3-1,4-dioxa-8-thiaspiro[4.5 ]dec-7-ylthio) -6- (1-hydroxyethyl Jr· 4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[ 3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové -kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 17 za použití 0,335 g produktu z příkladu 15, 0,121 g produktu z příkladu 396, 0,11 ml diisopropylethylaminu a 5 ml acetonitrilu. Po chromá to— grafickém přečištění se získá 0,080 g požadovaného produktu. Příklad 398

Monosodná sůl [4R-[4alfa,5beta,6beta(R*) ] ]-3-l,4-dioxa-8- ~ thiaspiro[>4.5]dec-7-oxo)-6-(l-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-1-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 18 za použití 0,80 g produktu z příkladu 397, 0,0125 g'hydYbgěnuhričitanu sodného7‘ 0-,080-g- - 353 -—10%.- paladieu.na.. uhlíku, ethylacfi±átu_a_^-..ml_vod.y—^a,-— chromatograf ickém::přečištění se. získá 0*032 g požadovaného κ, produktu.. i·':··.·'.·.../'.. P ř í k 1 a d 3 9 9 [ 3- [ 4R-[ 4alfa ,-5bétá ,.6beta(R*) ] ] -2,6-anhydro-4 ,.5-dideoxy-3-S-6-(hydroxyethyl) -4-methyl-2-[ ((4-nitrof enyl Jxnethoxy Jkarbonyl 7-oxo-l-azabicyklof 3.2.0]hept-2-en-3-yl]-l-O-(methoxymethyl )-3-thio-D-threo-hexitol - . - ::--- - ::r - -

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem - popsaným-v-příkladu 17 za použití 0,375 g (2R,3R)-2-rmethoxy-' : methoxymethyltetrahydropyran-3-thiolu (připraveného způsobem popsaným v Miyazaki H. et al., Chem. Pharm. Bull., sv. 37/ str. '2391 až 2397 (1989)) v 5 ml acetonitrilu, 0,954 g produktu z příkladu 15 v 10 ml acetonitrilu a 0,3 ml diiso-propylethylaminu. Po chromatografickém přečištění na silikagelu se získá požadovaná sloučenina. Příklad 400

Monosodná sůl [3-[4R-[4alfa,5beta,6beta(R*)]]-2,6-anhydro-3-St[ 2-karboxy-6-( 1-hydroxyethyl )-4-methyl-7-oxo-l-azabi-cyklo[3.2.0]hept-2-en-3-yl]-4,5-dideoxy-l-0-(methoxymethyl )-3-thio-D-threohexitolu

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 192 za použití 0,243 g produktu z příkladu 399, 0,084 g 10% paladia na uhlíku, 5 ml 0,1M pufru na bázi dihydrogenfosforečnanu sodného o pH 7,0 a 7 ml dioxanu. Surový produkt se přečistí chromatografií na . deskách .s... reversní .fází..za,poulití.5.%..e.thaaoIjiL ve.j/odě^iakcu elučního činidla..Získá se požadovaný produkt.. ..Příklad 401

Methylester 2,4-anhydro-D-lyxonové kyseliny.

Suspenze methylesteru 1,01 g 2,4-anhydro-3,5-bis-0-(fenylmethyl)-D-lyxonové kyseliny (připraveného způsobem popsaným v - Tetrahedron Letters, sv . :-31·, č>.r, 3 3-, str. .. 478 7, 1990), 0,253 g hydroxidu paladia na uhlíku a 30 ml methanolu se hydrogenuje pod balonem vodíku (0,1 MPa) po dobu 2,5 hodiny. Směs se přefiltruje přes infusoriovou hlinku, ... promyje ethylacetátem a ethanolem a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 0,460 g požadovaného, produktu. 1H NMR (CDC13): 6 5,07 (d, 1H, J=4,9HZ) ; 4,85 (m,2H); 4,28 (brd, 1H); 4,10 (m,2H); 3,83(s,3H,OMe) ,* 2,65(brs,lH). IČ (ve hmotě): 3400, 2957, 1739,,1441, 1226, 1020 cm-1. * 1 * MS (Cl): m/zl63(M++H). Příklad 402 5- (4-methy-lbenzensulf onát). methylesteru . 2,4-anhydro-D-lyxonové kyseliny » + 4 _ £· r .,*t- K roztoku o-teplotě-Jčteřý~s'e'-skl'ádá~z—0-r4-3-5-g produktu z příkladu 401 v 9 ml pyridinu, se pod argonovou atmosférou přidá 0,614 g p-toluensulfonylchloridu a reakčhí směs se míchá přes noc. Reakční směs se zředí 50 ml 10% kyseliny chlorovodíkové a extrahuje diethyletherem a ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, vysuší a chromatogra-fleky přečistí .- Získá- se--0-, 517 g požadovaného-„p,ro_du.ktu_.______ 355 ,.½ .NMR. (.CDC13.U. δ. 7.,.81 (d,2H,J=8 ř 3Hz)3.6.^^,.2K^.J=8.,3Hz).i., __ 4,93(m,3H)? 4,54 (dd,lH,J=ll,3 a 4,9Hz) 4,30. ..... (dd, lHv J=dd/ 1H-; > 3 a 3 > 75Hz) ,\ 3, 81; /.5-,-3.H}:QMé)·?;;.2y £2 ; (d,lH,J=6,0Hz);-2,46 (s,3H,S02ArMe).. . IČ (K-Sr): 3361, 2936, 1743, 1355, 1174 cm"1. . HS (Cl):. m/z 317. (M++H). 'k * P ř í k 1 a d 4 0 3 S-acetát-TS-U-methylbenzensulfonát) methylesteru - '2,4-árihydro-3-thio-D-arabinové kyseliny _____ ......—K-roztoku-o teplotě-0 °C-,-který se-skládá z 0,111 g produktu z příkladu 402 v 3 rol suchého_methylenchloridu..^e. pod argonovou atmosférou postupně přidá 0,03 ml pyridinu a 0,07 ml anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny. Po dokončení přídavku sereakční směs 30 až 45 minut míchá, dokud se výchozí látka nespotřebuje. Směs se zředí diethyl-etherem, filtrací se odstraní soli a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku.

Zbytek se pod argonovou atmosférou při teplotě •místnosti rozpustí v 1,0 ml suchého acetonitrilu, k roztoku se přidají 2 ekvivalenty thiooctanu draselného a směs se 2 hodiny míchá. Potom se směs zředí vodou, extrahuje ethyl-acetátem, vysuší a zkoncentruje. Po chromatografickém přečištění se získá 0,092 g požadovaného produktu. f 1 H NMR (CDC13): 5 7,83 (d,2H,J=8,3Hz); 7,35.(d,2H, J«8,3Hz) ; 5,17 (d,1H,J=8,17Hz); 4,90 (m,2H); 4,27(m,2H); 3,80 (s,3H,OMe); 2,45 (s,3H,S02ArMe);'2,31 (s,3H,SAc). IČ (ve hmotě): 2851, 1755, 1703, 1598, 1438, 1362, 1129 cm"1. MS (Cl): m/z 375 (M++H). :.5-(4-methylbenzensulfonát) methyl esteru ;2;,4:.-.anhydror-3r.thio- ,· D-arabinové kyseliny -K-roztoku.o ,teplotě 0 °C, který se .skládá z 0,618 g produktu z příkladu 403 v 4 ml suchého tetrahydrofuranu, se pod argonovou atmosférou přikape 0,45 ml 4,37M roztoku. .... methoxidu sodného. Reakční směs se 45 minut míchá při 0 °C, rozloží se 1 až 2 ml 10% kyseliny chlorovodíkové a směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromátograficky na silikagelu za použití 5až 50% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,285 g požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje. 1H NMR (CDCI3 ): S 7,82 (d, 2H, J=8,3HZ) f 7,36 (d,2H,J=8,3HZ); 5,13 {d,1H,J=8,6); 4,78 (m,lH); 4,21 (d, 2H, J=2,4Hz) ? 3,85* * (S,3H,OMe); 2,45 (s,3H,ArCH3)7 1,97 (d,lH,J=9Hz,SH). IČ (ve hmotě): 2850, 2566, 1751, 1598, 1438, 1361, 1178 -1 cm . MS (Cl): m/2 161(M++H-oTs). Příklad 405 5-(4-methylbenzensulfonát) methylesteru [3-[4R-[4alfa,5beta, 6beta (R*)) ] -2,4 -anhydro-3-S- [ 6- (1 -hydroxyethy1) - 4 -methyl- 2 -[ [ (4-nitrofenyl)methoxy]karbonyl]-7-oxo-l-azabicyklo[ 3.2.0]-hept-2-en-3-yl ]-3^HTio-D-ara&inonové-Ryseriny' K roztoku o teplotě 0 °c, který se skládá z 0,273 g produktu z příkladu 404, 0,439 g produktu z příkladu 15 v 3,8 ml acetonitrilu se pod argonovou atmosférou přikape 0,13 ml Hunigovy, báze. Po dokončení přídavků se reakční směs zahřeje' na-teplotu- místnosti- -(-během- 2 -hodin).... Směs .se____-____ 357 zkoncentruje za sníženého, tlaku. Zbytek_se., „přečistí....: chromátografíčky na silikagelu za použití 10 až. 100% ethylacetátu v hexanu,, jako. elučního činidla'.. .Získá se .0,43. g požadovaného produktu. ...... 1H NMR (ČDC13): δ 7,82 (d,2H,J=8,3Hz); 7,36 (d, 2H, J~8,3Hz);. 5,13 (d,lH,J=8,6); 4,78 (m,lH); 4,21 (d,2H,J=2,4Hz); 3,85 (S, 3H,OMe); 2,45 (s,3H,ArCH3); 1,97 (d,1H,J=9Hz,SH). IČ (ve'hmotě): 2850', 2566, 1751/ 1598, '1438/ 1361, 1178 cm-1. MS (Cl): m/z 161 (M++H-oTs). ----------- *..........‘ ........P ř í k l"á d..... 4 0 6

Monosodná sůl 5-(4-methylbenzensulfonátu) 1-methylesteru [ 3- [ 4R-[ 4alfa, 5beta, 6beta(R*) ] ]-2,4-anhydro-3-S-[ 2-karboxy-6-(l-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]-hept-2-en-3-yl]-3~thio-D-arabinonové kyseliny

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 192 za použití 0,150 g produktu z příkladu 405, 0,046 g 10% paladia na uhlíku, 0,028 g hydrogenuhličitanu sodného, 7,25 ml směsi dioxanu a pufru na bázi dihydrogenfosforečnanu sodného o pH 7,0 v Parrově zařízení. Po chromá tograf ickém přečištění se získá 0,011 g požadovaného produktu. . J3C — J3C — yl-> **^*‘i'" ÍCaurHAAvzaůesjuyTf·’:^ . .-.-..,¾ -.·:·. ^.if.v..· vD3rt4R^.[4alfa,5be,ta;,-.6beta(R*) ]']rl“[.{.["l“Cacetyloxx)ethpxy-3r!,v../·,-*·· - - ·'« '* | -karbonyl]amino]-2,5^anhydro-l,4-dideoxy.-3-S-[2.-[ [{2,2-. ....... í

dimethyl-l-oxopropoxy)methoxy]karbonyl]-6-(lrhydroxyethyl)- I - 4-methyl-7-oxo~l-azabicykl.o[ 3.2. Ojhept^-en-S-ylJ-S-thio-D-threo-pentitol

Směs o teplotě 0 °C, která se skládá z 0,557 g produktu z přikladu 319, 0,24 ml chlormethylpivalátu, :0,189 g hydrogenuhličitanu sodného, a 0,252 g. jodidu sodného se míchá po dobu 5 hodin. Průběh reakce se sleduje chromá-* tografií na tenké vrstvě. Roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se suspenduje v ethylacetátu. Směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromátograficky na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 0,249 g požadovaného produktu. 1 i NMR (CDC13): S 6,7 {m,lH,CH); 5,82 (ABq,2H,0CH20) ; 5,36 (m,1H,NH); 4,3 až 4,1 (m,3H); 4,0 až 3,9 (m,lH); 3,78 (m,2H); 3,55 (m,lH); 3,38 ím,lH); 3,21 (m,3H); 2,45 až 2,3. (m,lH); 1,99 (s,3H,Ac); 2,05 až 1,9 (m,lH); 1,38 (d,3H,Me,J=5,1Hz); 1,25 (d,3H,Me,J=6,lHz)? 1,19 (d,3H,Me,J=7,0Hz); 1,49 (s,9H,3Me,t-Bu). ..... Příklad 408 (2,2)dimethyl-l-oxopropoxy)methylester [4R-[3(3R*,5R* a 3S*,5S*), 4alfa,5beta,6beta(R*) ] ] -3- [-[ 5-[ [ (aminokarbonyl)-oxy ] methyl ]tetrahydro-3-furanyl ] thio ]-6- (1-hydroxyethyl) -4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3; 2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny . v . „vsítwiAWj Sloučeninawgjmenovaná- .v nadpisu- .-se-1pĚipEa3/ini-^|>ůsGheiiiv«1r:a..u.>«. ··,..» popsaným, v příkladu" 407-za použití 0>46Q.g produktu; :zr - příkladu -18^ 0^:24 mlřchlormethylpiyalátU7;'0;:189 .g..rhydrogen-i*:v-.:,' uhličitanu-sodného a 0>252 g jodidu sodného..Po-chromá-tografickém-přečištění se získá 0,3 g požadovaného produktu.. Pří kT a~d " 4 0~ 9 ~ (2,2)dimethyl-l-oxopropoxy)methylester [4R-[3(3R*,5S* a 3S*, 5R*) ,4álfa,:5béta,6beta{R*) ] J-3-[ [5-[ [ (aminokarbonyl)oxy]- ;> methyl ] tetrahydro-3-furanyl ] thio 1 - 6 - (1-hvdroxyethyl)=4--- ---------------- methyl-7-oxo-l-azabicyklo[ 3.2.0 ]hept-2-en-2-karboxylové -kyse-l-iny:--· ------------ . —-------......

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 407 za použití 0,460 g produktu z příkladu 21, 0,24 ml chlormethylpivalátu, 0,189 g hydrogen-uhličitanu sodného a 0,252 g jodidu sodného. Po chroma-tografickém přečištění se získá 0,32 g požadovaného, produktu.

Claims (12)

1. PATENTOVÉ < -C > š5 5 = 2 m c; j n C ó 30ϊ o k“y o o to< P i re • -o -j C/1 IC ní 1.
2. 2-thiosubstituované karbapenemy, sloučeniny obecného vzorce I *1

   kde zbytek obecného v2orce

   —S představuje čtyřčlenný, pětičlenný nebo šestičlenný mono*, di- nebo tri substituovaný kruh' a > (A) Z představuje substituent zvolený,ze souboru zahrnujícího kyslík, síru, sulfoxidový zbytek a ísulfonový zbytek; (B) Rq představuje vodík, alkylskupinu s 1 až’ 2 atomy uhlíku, nebo skupinu vzorce CH2OR4, CHjNHRg, CH(OR4)CH3, CHFCH3 nebo CH(NHR5)CH3, kde (i) R4 představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku a zbytky obecných vzorců. “ Ll-Z - 0 II -CKjOCR, o 0 o o o ii II II II II CKjOCOR, ,-CI, , -COt, ,-COCKjOCI,, II II II II o o o II II

   o II -POR, O (ii) R5 představuje zbytek zvolený ze souboru -zahrnu j.ícího-atom-vodíku-a-zby-tkyobecnýclr vzorců— ΪΙ 0 0 0 0 0 o CR(, COR, ( COCHjOCR, .COCKjQCOR, , 0

   o (iii) Rg představuje zbytek zvolený ze souboru, zahrnujícího přímou, rozvětvenou nebo substituovanou alkylskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, . alkenylskupinu se 2 až 18 atomy uhlíku , nesubstituovanou nebo substituovanou (C3-C7)mono-cyklo(C1-C10)alkylskupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou (C5-C10)bicyklo()alkylskupinu, arylskupinu nebo substituovanou árylskupinu, heteroarylskupinu nebo substituovanou heteroaryl-skupinu, heterocyklylskupinu nebo substituovanou heterocyklylskupinu,- přičemž heterocyklylskupina představuje roonocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 10 atomu i - II“3 uhlíku a 1 až 4 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku nebo síry, přičemž každý kruh této heterocyklické skupiny zahrnuje 4 až 7 atomů, heteroarylskupina představuje aromatickou monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu obsahující 5 až ,12 atomů uhlíku, v níž heteroatom nebo heteroatomy jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry; přičemž substituenty alkylových, monocykloalkylových a bicykloalkylových skupin jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího trifluormethylskupinu, pentafluorethylskupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkylaminoskupinu s 1 až ,6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, kyanoskupinu a karboxamidoskupinu s 1 až. 10 atomy uhlíku; a substituenty arylových, heteroarylových a heterocyklylových skupin jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, mono-, di- nebo poly.f luoralkylsku-pinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu í se 3 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku __v alkylovém zbytku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, kyanoskupinu a karboxamidoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; (C) představuje přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přímou nebo lřóžvétvěnbú 'a'1'kenylsku-· - II-4 pinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se-3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce (CH2)n.R; kde n’ představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 6a R představuje třifluořmethylskupinu, pentafluorethylsku-pinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxy-skupinu, alkoxyskupinu, nitrilovou skupinu, azidosku-pinu, kvaterní amoniovou skupinu, amidinoskupinu, formamidindskupinu, guanidinoskupinu a skupinu obecného vzorce NR'R''; kde (i) R1 a R1 1 i sou nezáyis.le_zy.O-leny.-ze,-souboru——-------- zahrnujícího atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou arkylskupihu “s 1 až "6 "atomy”uhlíkupřímou hebo rozvětvenou alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, 2-hydroxyethylskupinu, 2-azidoethylskupinu a 2-aminoethylskupinu; (ii) když R' představuje atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu' s 1 až 6 atomy uhlíku, R’' může také představovat substi.tuent zvolený ze souboru zahrnujícího aminoskupinu, hydroxy-skupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, acylskupinu, benzoyl-skupinu, dihydroxybenzoylskupinu, acylový zbytek aminokyseliny nebo peptidu a přímou nebo rozvětvenou substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, v níž je substituent álkylskupiny zvolen ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, azidoskupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v P ' každém z alkylových zbytků, guanidinoskupinu, 4 f nitrilovou skupinu, karboxyskupinu, formimidoylsku-pinu a fenylskupinu; nebo (iii) R' a R*', dohromady s připojeným atomem dusíku, mohou též představovat nesubstituovanou nebo substituovanou monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu obsahující až do 4 hetero-atomú v každém kruhu, které jsou nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru, přičemž tento substituent je zvolen ze souboru zahrnujícího přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s l až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl-skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu, halogen (zvolený ze souboru zahrnujícího brom, chlor, fluor a jod), aminoskupinu, nitrilovou skupinu, karboxyskupinu, karbamidoskupinu, karbamoylskupinu, přímou nebo rozvětvenou monoalkylamiboskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přímou nebo rozvětvenou dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků a aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; přičemž substituent nebo substituenty v kruhu - zbytku obecného vzorce ....... 7

   jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího zbytky obecného vzorce (D) n představuje celé číslo s hodnotou od 0 do 4 a II-6 - (E) R2 představuje: ..... (i) methylskupinu, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, skupinu vzorce -OCOCH3, -OCOCF3, -0S02CH3, -0S02Pn, nebo azidoskupiriu; (ii) zbytek obecného vzorce ' J -š(p7n, ,Ra * kde n'' představuje čele číslo s'hodnotou od 0 do 2 a Ra představuje (a) atom vodíku nebo ťb) organickou skupinu_připoAenou^př.es-.atom——— uhlíku, zvolenou ze souboru zahrnujícího " substituovanou''a nesubstituovanou ~ alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou a nesubstituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, substituovanou a nesubstituovanou alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,, substituovanou a nesubstituovanou alkinylskupinu se 2 až 6.atomy-uhlíku, substituovanou a nesubstituovanou. arýlskupinu, substituovanou a nesubstituovanou heteroarylskupinu, substituovanou a nesubstituovanou arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, substituovanou a nesubstituovanou heteroarylalkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, substituovanou a nesubstituovanou alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou a nesubstituovanou arylkarbonylskupinu, substituovanou a nesubstituovanou heteroarylkarbonyl-skupinu, substituovanou a nesubstituovanou II-7 - heterocyklylskupinu, substituovanou a nesubstituovanou heterocyklylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, substituovanou a nesubstituovanou heterocyklylthioalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v thioalkylovém zbytku; přičemž případné substituenty jsou zvoleny 2e souboru zahrnujícího alkylskupinu s.l až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, heterocyklylskupinu, aminoskupinu, amidinoskupinu, guanidinoskupinu, karboxamidoskupinu, karbamoylskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, mono- a dialkylaminoskupinu s l až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, kvaterní amoniovou skupinu; (iii) R2 představuje též hydroxyskupinu, skupinu obecného vzorce -ORa, -0C(0)Ra, -0C(0)0Ra,, -0C(0)NRaRa,

   kde Ra představuje nezávisle zvolený zbytek, který je definován výše nebo představuje skupinu obecného vzorce 0

   0 0 - II-8 kde R13 představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího zbytky vzorce B”

   B* B" -KHT . -ÍíCH.1.
3. .·« - ----’ 3'3 O .kde B”.představuje, fyziologicky vhodný anion; (iv) r2 představuje též organický zbytek, který je vázán prostřednictvím atomu dusíku, zvolený 2e souboru zahrnujícího (a) skupinu vzorce NO, N02/ NC>3, NC, NCO, NHCN a NR^R^ f kde každý ze symbolů R*1 a R^ představuje substituent nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku; substituovanou nebo nesubstituovanou . aminoskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se. 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a l až 8 atomy uhlíku v alkylové části, arylskupinu, aralkylskupinu, heterocyklylskupinu, heterocyklylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylskupinu a heteroarylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde heteroarylsku-pina a heterocyklylskupina je definována výše, nebo R*? a R^ společně s připojeným atomem dusíku představují cyklickou skupinu, kterou je nesubstituovaná nebo substituovaná monocyklická nebo bicyklická heterocyklická ιι-y - skupina obsahující až do 4 heteroatomů v každém kruhu, přičemž tyto heteroatorny jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry, přičemž t substituenty ve výše uvedených substituovaných alkylskupinách, aminoskupinách a heterocyklických skupinách zahrnují aminoškupinu, mono-, fJi-a trialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, hydroxyskupinu, oxoskupinu, karboxyskupinu, alkoxyskupinu, chlor, fluor, brom, nitroskupinu, sulfamoylskupinu, fenylskupinu, benzylskupinu, acyloxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu, alkoxykarbo-nyloxyskupinu, cykloalkoxykarbonyloxyskupinu a karboxamidoskupinu; (b) hydroxylaminoskupinu, hydrazinylskupinu, iminylskupinu a skupinu odvozenou od kyseliny hydroxamové obecného vzorce 0

   -H(R*)0RJ.·—H( Rfc)KRl'RJ =K-ond •((CR^OE·1 kde R*1 a R^ mají výše uvedený význam (-C-)--zbytky— obecného_vz.or_c.e.

   H:
4. 4. Sloučeniny podle nároku 1, v nichž má význam uvedený v nároku 1; představuje atom kyslíku; __představuj e skupinu_obecného—vzorce-^CHf-QR-^ÍCH^;——-- -R4 -představuje zbytek zvolený z’ě souboru zahrnujícího atom vodíku a zbytky vzorce L ' 0 . . 0 - 0 0 0 0 II II II II.. ..JI. .11 -CHjjOCR j , -CHjOCOR, ' v- ”C Re , -CORg ,-COCHjOCRe, - 0 0 0 II II II -coch2ocor(, o -P0R( r OR, Rg představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího přímou, rozvětvenou nebo substituovanou alkylskupinu s l až 18 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 18 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou (C3-C7)monocyklo(C1-C10)alkylskupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou (C5-C10)bicyklo(C1-C10)alkylskupinu, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu; přičemž substituenty alkylových, monocykloalkylových a bicykloalkylových skupin jsou zvoleny ze souboru 11-35 zahrnujícího trifluormethylskupinu, pentafluor-......... ethylskupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, kyanoskupinu a karboxamidoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a substituenty fenylové skupiny H jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, mono-, di- nebo polyfluoralkyl-skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, kyanoskupinu a karboxamidoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku;1 2 představuje přímou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, (trifluormethyl)methylskupinu nebo (pentafluorethyl)methylskupinu; V R2 představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího následující třídy zbytků ' I I . . 1 (a) methylskupinu, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, skupinu vzorce -OCOCH3, -OCÓCF3, -0S02CH3, -OS02Ph nebo ažidoskupinu; (b) zbytek obecného vzorce -S(0)n.,Ra, kde n’’ představuje celé číslo s hodnotou od 0 do 2; a Ra , představuje atom vodíků,* substituovanou nebo' 2 - 11-36 nésubstituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou nebo nésubstituovanou * fenylskupinu; přičemž případné substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 'atomy uhlíku, hydroxyskiipinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, amidinoskupinu, guanidinoskupinu, karboxamidoskupinu, karbamoyl-skupinu a kvaterní amoniovou skupinu; (č) hydroxyskupinu, skupinu obecného vzorce -0Ra, -0C(0)NRaRa nebo -0C(0)-C(ŇR2)Ra, kde Ra __p^ředstavuj_e_nezáv.isle,zv.olený-zbytek,—který-je——- definován výše nebo představuje skupinu obecného vzorce '' *......... — 0-P—OCHjCHjlíjj kde R^3 představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího zbytky vzorce B' B~

   —Íh3, —Í(ch5)3 ;0 kde B” představuje fyziologicky vhodný anion; (d) zbytky obecných vzorců

   -H(CRh)0RJ,

   I - 11-37 R R h \ j/ N R ? -C-NH — .X B* -NRyRjRj 0 ,RJ! / -n-c-ch-hlh if \ Rh R* m kde každý ze symbolů a R^ představuje substituent nezávisle zvolený.ze souboru zahrnujícího atom vodíku; substituovanou nebo nesubstituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a substituovanou nebo nesubstituovanou fenylskupinu; přičemž výše uvedené substituenty zahrnují aminoskupinu, mono-, di-a trialkylaminoskupinu s l až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, hydroxyskupinu, oxoskupinu, karboxyskupinu, alkoxyskupinu, chlor, fluor, brom, nitroskupinu, sulfamoylskupinu, fenylskupinu, benzylskupinu, acyloxyskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, cykloalkoxykarbonyloxy-skupinu a karboxámidoskupinu; rP představuje atom kyslíku nebo síry; Rm představuje atom vodíku nebo acylový žbytek odvozený od aminokyseliny nebo peptidu; a představuje atom vodíku, nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, každý ze symbolů R7, Rg a Rg/ které jsou stejné nebo různé, je zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s až- 4 atomy 11-38 - uhlíku/ alkenýlskupinu se-2 až 4 atomy uhlíku....... - a substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která jako substituenty obsahuje skupiny zvolené ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, azidoskupinu, ' aminoskupiňu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, guanidinoskupinu, ' nitrilovóu skupinu," karboxyškůpinu, formimiďoyl-skupinu a fenylskupinu, přičemž alternativně mohou symboly R7 a Rg dohromady představovat skupinu 0

   kde R^ a r3 mají výše uvedený význam; (-3)- XJL·"·?? (-3)- XJL·"·?? r dífíuormethylskupina, trifluormethylskupina pentafluorethylskupina, dimethoxymethyl-skupina, dichlormethylskupina nebo skupina vzorce CHR^R^; R3 představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxymethylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku; přímou nebo rozvětvenou 1-acyloxyethylskupinu nebo acyloxymethylskupinu, přičemž v obou posledně uvedených skupinách je acylový zbytek alifatický a obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku; přímou, rozvětvenou nebo cyklickou 1-alkoxykarbonyl-oxyethylskupinu nebo alkoxykarbonyloxymethylskupinu, přičemž v obou posledně uvedených skupinách obsahuje alkoxylový zbytek 1 až 6 atomů uhlíku; ftalidyl-skupinu nebo ve vodě rozpustný kation, zvolený ze souboru zahrnujícího kation lithia, sodíku, draslíku, amonný kation a tetraalkylamoniový kation s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků a jejich farmaceuticky vhodné soli.
5. 5. Sloučeniny podle nároku 1, v nichž n ’ má význam uvedený v nároku 1; 2představuje atom kyslíku; R0 představuje skupinu obecného vzorce -CH{OR4)CH3? R4 představuje atom vodíku představuje'přímou alkylskupinu s 1 až '3 atomy''uhlíků;·""" ' - - ...... ...... - 11-40 - představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího následující třídy zbytků (a) methylskupinu, atom fluoru, chloru, skupinu vzorce “GCOCH3, -OCOCF3, -0S02CH3, -0S02Ph nebo azidoskupinu; (b) hydroxyskupinu, skupinu obecného vzorce -6Řa, nebo -0C(0)-C(NH2)Ra, kde Ra představuje atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou a nesubstituovanou fenylskupinu, přičemž—---— substituent v této substituované alkylskupině nebo fenylskupině -je zvolen zé souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, amidinoskupinu, guanidinoskupinu, karboxa-midoskupinu, karbamoylskupinu a kvaterní amoniovou skupinu; “ ·'· ·-· (c) skupiny obecných vzorců

   Rh0-C-NH 0

   -n-c-ch-n /

   ÍX-HX - ÍX-HX - 1 - kde' každý-ze~ symbolů" R^a' představuj e~—- - ---- substituent nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku; substituovanou nebo nesubstituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a substituovanou nebo nesubstituovanou fenylskupinu; přičemž'výše uvedené substituenty zahrnují aminoskupinu, mono-, di-a trialkylaminoskupinu s 1 až *4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, hydroxyskupinu, oxoskupinu, karboxýskupinu, alkoxyskupiňu, chlor, fluor, brom, nitroskupinu, sulfamoylskupinu, fenylskupinu, benzylskupinu, acyloxyskupinu,.... alkoxykarbonyloxyskupinu, cykloalkoxykarbonyloxy-skupinu a karboxamidoskupinu; R^ představuje atom kyslíku nebo síry; R111 představuje atom vodíku nebo acylový zbytek odvozený od aminokyseliny nebo peptidu; a Rfc představuje atom vodíku, nebo , alkylskupinu s 1 až 4’ atomy uhlíku; (d) nebo R2 představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího následující třídy zbytků (1) nitrilovou skupinu {2) zbytky obecných vzorců h > •V ťš-

   J 11 Z ^ L — c—N NRh 11-42 -

   kdeRh-a mají výše uvedený význam;· (3) zbytek obecného vzorce.CHRhR^; ♦.-v·*» >.>T* \ί R3 představuj 3 atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou aiky-lskupinu s-i až '4 atomy uhlíku; alkoxymethylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v. alkoxylovém zbytku; přímou nebo rozvětvenou 1-acyloxyethylskupinu nebo~acyloxymethylskupinu, přičemž v obou posledně uvedených skupinách je acylový zbytek alifatický a obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku; ...... přímou," rozvětvenou nebo cyklickou 1-alkoxvkarbony.l^— oxyethylskupinu nebo alkoxykarbonyloxymethylskupinu, . přičemž v-obou posledně uvedených:skupinách obsahuje . alkoxylový zbytek 1'až 6 atomů uhlíku; ftalidyl-skupinu nebo ve vodě rozpustný kation, zvolený ze souboru zahrnujícího kation lithia; sodíku, draslíku, amonný kation a tetraalkylamoniový kation s l až 4 'atomy ;uhlíku v,každém z alkýlových zbytků a jejich farmaceuticky vhodné soli.

   i.
6. 6. Sloučeniny obecného vzorce IV(i-6) a IX(l-6)

   IX(1-3)

   IX (<-6) i Α“*Ι J kde-........... ............ - .......- ..............-.....................- ........... 1 * Y představuje atom chloru, bromu nebo jodu, methansulfo-nátový zbytek nebo trifluormethansulfonátový zbytek; n představuje celé číslo s hodnotou v rozmezí od 0 do 4; Z představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, atom síry, sulfoxydovou skupinu a sulfodovu skupinu; ; I?2 představuje: (i) methylskupinu, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, skupinu vzorce -OCOCHj, -OCOCF3, -0S02CH3, -0S02Ph, nebo azidoskupinu; (ii) zbytek obecného vzorce -S.(0)n,,Ra ^kde n' ' představuje celé. číslo s hodnotou od 0 do 2; a Ra představuje (a) atom vodíku nebo (b) organickou skupinu připojenou přes atom uhlíku, zvolenou ze souboru zahrnujícího ť substituovanou a nesubstituovanou " alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou a nesubstituovanou 1 cykloalkylskupinu se 3 až -6 atomy uhlíku, substituovanou a nesubstituovanou ~ alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, substituovanou a nesubstituovanou alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, substituovanou a nesubstituovanou arylskupinu, substituovanou " á^hesubstitUdvanou heteroarylskupinu, ...... ' substituovanou a~ nesubstituovanou— \----- arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, substituovanou a nesubstituovanou heterocyklylskupinu, . př-i-čemž případné substituenty jsou zvoleny ze - souboru zahrnujícího álkyískupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskúpinúV heterocyklylskupinu, aíninoskupinu, amidinoskupinu, guanidinoskupinu, karboxamidoskupinu, karbamoylskupinu a kvaterni amoniovou skupinu; _________ (iii.)- R2 představuje-též hydroxyskupinu, 'skupinu’. obecného vzorce -0Ra, ~0C(0)Ra, -0C(0)0Ra, -0C(0)NRaRa nebo - NH -oc o -c. . \ kde Ra představuje nezávisle zvolený zbytek, který je definován výše nebo představuje skupinu obecného vzorce » 0 -0-P — ock2ch2r13 o kde-R^”představuje- zbytek -zvolený- ze^souboru——=--zahrnujícího zbytky vzorce B
7. 7. Sloučenina zvolená 2e souboru zahrnujícího monosodnou sůl [4R-[3(3R*,5R* a 3S*,5S*)4alfa, 5beta,6beta{R*) ] ]-3-[ [5-{ [ (aminokarbonyl)oxy]methyl}- tetrahydro-3-f uranyl ] thio ] -6^( l-hydr_oxy ethyl.)-A ^methyl------- 7-oxo-l-azabicyklo[3. 2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny, monosodnou sůl [4R-[3(3R*f5S* a 3S*,5R*)4alfa, 5beta,6beta(R*) ] ]-3-[ [5-[ [ (4-fluorfenyl)sulfonyl]methyl }-tetrahydro-3-furanyl] thio ] -6- {l-hydroxy ethyl) -4-methy1-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny, 'r ‘ r* - - i [ 4R- [ 3 (3R*, 5S*' a 3S*, 5R*)4alfa, 5beta, 6beta(R* )]]- 3- [[5-[[ (dimethylamino)methylen]amino)]methyl]tetrahydro-3 f uranyl ] thio ] -6- (1-hydroxyethyl) -4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylovou kyselinu, *- . I . [ 4R-[ 4alfa, 5běta, 6beta (R*) ]-l-amino-2,5-anhydro- 4- S- [ 2-karboxy-6- (1-hydroxyethyl) -4-methyl-7-oxo-l-azabi-cyklo[ 3.2.0 ]hept-2-en-3-yl ] -1,3-dídeoxy-4-thio-D-threo-pentitol, [3-S-[4R-[1-(S*),4alfa,5beta,6beta(R*)]]-1-[ (2-amino-l-oxopropyl)amino]-2,5-anhydro-3-S-[ 2-karboxy-6-(1-hydroxyethyl) -4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo [3,2.0 ]hept-2-en-3-yl ]-l, 4-dideoxy-3-thio-D-threo-pentitol, .......—......[3-s-[-4R-[-l~(-S~·) ;4alfa-;5beta>6beta{-R*")-H }-St—D(-2— :.....--- amino-3-methyl-l-oxopentyl)arnino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboxy-6-(l-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo-[3.2. o]hept-2-en-3-y1] -1,4-dideoxy-4-thio-D-threo-pentitol, [3-S-[4R-[l-{S*,S*},4alfa,5beta,6beta(R*)]]J-l-[(2-amino-3-methyl-1-oxopentyl) amino]-2,5-anhydro-3-S- [ 2-karboxy.-6-(l-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo-[3.2.0 ]hept-2-en~3-yl ]-l, 4-dideoxy-3-thio-D-threo-pentitol, monosodnou sůl [3-[4R-[4alfa,5beta,6beta(R*)]]]-l-(acetyloxy)ethoxy]karbonylamino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboxy-6- (1-hydroxyethyl ) -4-roethyl-7-oxo-l-azabicyklo-[3.2.0 ]hept-2-en-3-yl]-1,4-dideoxy-3-thio-D-threo-pentitolu a (4-nitrofenyl)methylester [4R-[3(3R*,5R* a 3S*,5S*) 4alfa, 5beta, 6beta (R*) ] ]-6- (1-hydroxyethyl) -4-methyl-7-oxo-3-[ [ tetrahydro-5- {hydroxymethyl)-3-furanyl ] thio ]-1-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny.
8. 8. Sloučeniny podle nároku l pro léčbu bakteriálních infékcí savců.

   8 A

   kde B" představuje fyziologicky vhodný anion; (iv) R2 představuje též organický zbytek, který je vázán prostřednictvím atomu dusíku, zvolený ze souboru zahrnujícího (a) skupinu vzorce NO, N02, N03, NC, Nčo, NHCN a NR^R^, kde každý ze symbolů R*1 a R^ představuje substituent nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku; substituovanou nebo. nesubstituovanou aminoskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a i až 4 atomy uhlíku v alkylové části, arylskupinu, aralkylskupinu, heterocyklylskupinu, heterocyklylalkylskupinu s 1 až 4 atomy < uhlíku v alkylové části, heteroarylskupinu a hetěroarylalkylskupinu s 1 až-4~atomy uhlíku v alkylové části, kde heteroatom nebo heteroatomy jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry nebo Rh a RJ společně s připojeným atomem dusíku představují cyklickou skupinu, kterou je' hesubstituovaná-nebo- substituovaná- monocyklická -nebo bicyklická- heterocykMcká skupina obsahující až do 4 heteroatomú v každém kruhu, přičemž tyto heteroatomy jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry, přičemž substituenty ve výše uvedených substituovaných alkylskupinách, aminoskupinách a heterocyklických skupinách zahrnují amihoskupiriu, mono-, di-a trialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, hyďroxyskupinu.,._oxoskupinur-karbox alkoxyskupinu, chlor, fluor, brom, nitroskupinu, sulfamoýlškupinu, fenylskupinu, benzylskupinu, acyloxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu, alkoxykarbo-nyloxyskupinu, cykloalkoxykarbonyloxyskupinu a karboxamidoskupinu; nebo Rj představuje též hydroxylaminoskupinu, hydrazinylskupinu, iminylskupinu a skupinu odvozenou od kyseliny hydroxamové obecného vzorce o

   i kde Rh a R^ mají výše uvedený význam; zbytky obecného vzorce f f ,>= ν—κ—, —χ—ι R Ν J K<sh a J h_ kde Rh a R^ mají výše uvedený význam; (d) acylaminoskupiny obecného vzorce R -C-N- 0 R kde Rh a mají výše uvedený význam; (e) skupiny obecného vzorce Rr R N k lí 'N —C—NH— o R h 0 — C—N-H — kde R*1 a R^ mají výše uvedený význam a RP představuje atom kyslíku nebo síry; - 11-48 - (f) skupinu obecného vzorce—.....- -- — Rk-C-C-NH-IIII N 0 1 I 0Rk kde R^ představuje atom vodíku, substituovanou nebo hesubstituovanou alkylskupinu* s 1 až 3 atomy uhlíku (v tomto popisu se hvězdičkou, která je uvedena u definice některých skupin, označuje,__že_tyto skupiny— mohou obsahovat substituent, který byl charakterizován výše, v souvislosti s R*1 a ), alkenylskupinu* se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylskupinu* se 2 až 4 atomy uhlíku, heterocyklylskupinu* a heteroaryl-skupinu*, kde heteroatom nebo heteroatorny jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího -li až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry a cyklická část těchto skupin obsahuje 5 až 6 kruhových atomu; l

   \ ; i í í í- ř * * * i v·· % '1 (g) skupinu obecného vzorce. RaS(0)n,iNH-, . kde n'' a Ra mají výše uvedený význam; (h) skupiny obecného vzorce * 'i

   Ϊ í:i kde^R*1 a r3 maji'výše"uvedený význam'. (i) aminoskupinu obsahující acylový 2bytek amino^ kyseliny nebo peptidu obecného vzorce

   o II. . -N-C-CH-N

   kde R*1 má výše uvedený význam; Rm představuje atom vodíku nebo acylový zbytek odvozený od aminokyseliny nebo peptidu; a R 41 představuje atom vodíku, benzylskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována halogenem, hydroxyskupinou, ' aminoskupinou, guanidinylskupinou,. karbo-4 ; xysk-upinou; enylskupinou, aminokarbonyl-skupinou, alkylthioskupinou, hydroxyfenyl-skupinou nebo heterocyklylskupinou; {j) acyklickou kvaterní amoniovou skupinu obecného vzorce * .... B" -n+r7r8r9 kde každý ze symbolů R?, Rg a Rg, které jsou stejné nebo různé, je zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s l až 4 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku a šubštitůovánou alkylskupinu- s i-až 4 atomy - 11-50 - uhlíku;·'Která jako substituenty obsahuje· "— skupiny zvolené ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, azidoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, diálkylaminoskupinu s l až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, guanidinoskupinu, nitrilovou skupinu, karboxyskupinu, formimidóylskupinu a fenylskupin.u, přičemž alternativně mohou symboly R^ a Rg dohromady představovat ._skupinu obecnéhovzorce_^(CH^UxrcH^U- r kde X představuje skupinu (CH2)W (kde - představuje celé číslo s hodnotou od 0 do 2), atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu, skupinu vzorce NRh, NOH nebo. NORh a B“ představuje fyziologicky vhodný anion; (v) R2 představuje též organický zbytek, který.je· připojen prostřednictvím atomu uhlíku, zvolený ze ' souboru zahrnujícího následující třídy skupin t (a) nitrilovou skupinu,, acetylenovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -Csc-Ra, kde Ra má výše uvedený význam;* (b) zbytky následujících obecných vzorců 0

   S II * —c —Re ; - li-Dl “ -c = C — R° ;

   0 0 1! ' II -C-OH ; -C-0 R0 ; O L O _________ S _ h II II /^λ „ II /8 —C Nv -C— N KRh ! -C N v \8J ' \_/ -\rj O o ’ J * II ..... II: c—SR° Ϊ — c—η ;;

   Rh —Rh

   R" 11-52 .......—.......... *kde Ra7"R^a R^ mají výše uvedený význam;------ (c) · zbytky zahrnující difluorroethylskupinu, trifluormethylskupinu, pentafluorethyl-skupinu, di(methoxy)meťhylškupinu, díchlořmethýlškupinu a skupinu vzorce CHRhR^.
9. 9. Farmaceutický přípravek, vyznačuj ící se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 ve spojení sfarmaceuticky vhodným nosičem. __'10. způsob výroby karbapenemové sloučeniny obecného vzorce 1' —

   II“54 - kde Rq", Rp R^y R^*, Z- a n- mají význam* uvedený* v nároku ly vyznačující se tím, že se Ca) sloučenina obecného vzorce III

   (III) kde R15 představuje chránicí skupinu karboxylové skupiny, .. uvede, do- styku s thiolovou sloučeninou obecného vzorce IV (iv) kde R2, Z a n mají výše uvedený význam a (b) odštěpí se chránicí skupina a izoluje -sloučenina obecného vzorce I'. ll.
10. Způsob výroby karbapenemové sloučeniny obecného vzorce I'

    (CH2)nR2 ď) il~33 kde Rqt "R'iv R2, 'R3V Z‘a n mají význam’ uvedený v nároku 1; vyznačující se tím, že se (a) 3-brom-2-ketoesterová sloučenina obecného vzorce V

    kde R15 představuje chránící skupinu karboxylové skupiny a TBS představuje terc.butyldimethylsilylskupinu, nechá reagovat s thiolovou sloučeninou obecného vzorce IV (XV) Hs-rN \ -ΤΓ—(C H,)^ kde R2, Z a n mají výše uvedený význam, za vzniku azetidino-hove sloučeniny obecného vzorce VI -

    kde jednotlivé obecné symboly mají výše· uvedeny význam', (b) chránící skupina TBS se hydrolyticky odštěpí za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII R,

    o H . 0 COORu (VII) kde.jednotlivé obecné symboly mají výše uvedený význam, (c) sloučenina obecného vzorce VII se.nechá reagovat s vhodnou kyselinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce II R

    C00RIS (II) kde jednotlivé obecné symboly mají výše uvedený význam a (d) odštěpí se chránicí skupina R15 karboxyskupiny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I1.
11. --- 11-10 kde Rh a mají výše uvedený význam; (d) acylaminoskupiny obecného vzorce 11 11 Rh-C-K- — C II I 0 RJ \ R.·—tC- I!o / o N , -N-C-O-R1 'kde -R*1 -a~R3_ma j 1 'výše uvedeny význam; (e) skupiny obecného vzorce

    RpII c—KH —' a R

    kde Rh a R^ mají výše uvedený význam a rP představuje atom kyslíku nebo síry; (f).; skupinu obecného vzorce J ' Rk-C-C-NH- II I! N 0 I ' OR* kde Rk představuje atom vodíku, e substituovanou nebo nesubstituovanou alkylskupinu* s 1 až 3 atomy uhlíku, . alkenylskupinu* se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu* se 2 až 6 atomy uhlíku, heterocyklylskupinu* a heteroarylskupinu*, kde heteroarylskupina a heterocyklylskupina je definována výše, přičemž výše uvedená alkylskupina, alkenylskupina, alkinylskupina, heterocyklylskupina a heteroarylskupina je popřípadě substituována substituentem popsaným výše pro R*1 a r3; (g) skupinu obecného vzorce RaS(0)n,,ΝΗ-, (h) kde n'' a Ra mají výše uvedený význam; skupiny obecného vzorce

    kde (i) R*1 a mají výše uvedený význam. aminoskupinu obsahující acylový zbytek aminokyseliny nebo peptidu obecného vzorce

    kde R^ má výše uvedený význam; Rm představuj atom vodíku nebo acylový zbytek odvozený od aminokyseliny nebo peptidu; a R** i představuj e-atom vodíku,—benz.ylskupinu,._________ - 11-12 -

    přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována halogenem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, guanidinylskupinou, karbo-xyskupinou, řenylskupinou, aminókarbonyl-skupinóú, alkylthioskupinoú, hydroxyfenyl-skupinou nebo heterocyklylskupinou; (j) acyklickou kvaterňí amoniovou skupinu obecného vzorce '__B~ _______;__________ -n+r7r8r9 kde každý ze symbolů R?, Rg a Rg, které jsou stejné nebo různé, je zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, álkenylskupinu se 2 až 6 atomy:.uhlíku a substituovanou alkylskupinu s 1 až 6· atomy uhlíku, která jako substituejity obsahuje skupiny zvolené ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, azidoskupinu,. aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s l až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, guanidínoskupinu, nitrilovou skupinu, karboxyskupinu, formimidoylskupinu a fenylskupinu, přičemž alternativně mohou symboly R? a Rg dohromady, představovat skupinu obecného vzorce -(CH2)2X(CH2)2-, ^de X představuje skupinu (CH2)W (kde w představuje celé číslo s hodnotou od 0 do 2), atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu, íi-i J skupinu vzorce NR*1, NOH nebo NOR*1 a B představuje fyziologicky vhodný anion; (k) kvaternizovanou heteroarylovou skupinu, přičemž tato skupina musí obsahovat přinejmenším jeden kladné nabitý atom dusíku, který je asociován s fyziologicky vhodným aniontem a tato kvaternizovaná heteroarylová skupina je popřípadě substituovaná zbytkem Ra, definovaným výše; (v) R2 představuje též organický zbytek, který je připojen prostřednictvím atomu uhlíku, zvolený ze souboru zahrnujícího následující třídy skupin c (a) nitrilovou skupinu, acetylenovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -C=C-Ra, kde Ra má výše uvedený význam; (b) zbytky následujících obecných vzorců 0 JI

    C — Re j S

    J- A *t -C — N-N ^RJ Oíí C--OH ; -C-OR6 ; u. li / v -C N -C — N ř V ' \_y NR h . ,si -* c-N J

    R°

    R 8 I kde Ra, Rh a r3 mají výše uvedený význam; (c) zbytky zahrnující difluormethylskupinu, trifluormethylskupinu, pentafluorethyl-skupinu, di(methoxy)methylskupinu, dichlormethylskupinu a skupinu vzorce CHRhR^; (F) R3 představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou -alkylskupinu s i až 4 atomy uhlíku; alkoxymethylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku; přímou nebo rozvětvenou 1-acyloxyěthylskupinu nebo acyloxymethylskupinú, přičemž v obou posledně uvedených skupinách je acylový zbytek alifatický a obsahuje 1 až 5 atomu uhlíku; přímou, rozvětvenou nebo cyklickou 1-alkoxykarbonyl-oxyethylskupinu nebo alkoxykarbo.nyloxymethylskupinu, přičemž v obou posledně uvedených skupinách obsahuje alkoxylový zbytek 1 až 6 atomů uhlíku;, ftalidyl-skupinu nebo ve vodě rozpustný kation, zvolený ze souboru zahrnujícího kation lithia, sodíku, draslíku, amonný kation a tetraalkylamoniový kation s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků á jejich farmaceuticky vhodné soli. -2. Sloučeniny podle nároku 1,. v, nichž. (A) Z představuje atom kyslíku; (B) R0 představuje skupinu obecného vzorce -CH(OR4)CH3; kde , R4 představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku a zbytky obecných vzorců o 11' - o II o o a o II II II II tC tg_r tco*, .-coch^o.c r, __ 11-16 0 II -POS, 1 OS. 0 0 0 II II li -COCHjOCOR,, -SOS, g kde R6 představuje íbýtěk zvolený že souboru zahrnujícího přímou, rozvětvenou nebo substituovanou alkylskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 18 atomy uhlíku/ nesubstituovánou nebo substituovanou (c3-c7)monocyklo(Ci“C10)alkylskupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou (C5-C10)bicykÍo(C1-C10)alkylBlcupinu, arylskupinu nebo,__ substituovanou arylskupinu, heteroarylskupinu nebo substituovanou- heteroarylskupinu,' heterocyklylskupinu nebo substituovanou heterocyklylskupinu; přičemž substituenty alkylových, monocykloalkylových a bicykloalkylových skupin jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího trifluormethylskupinu, peňtafluorethylskupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku * v alkylovém zbytku, dialkýlaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, kyanoskupinu. a karboxamidoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a substituenty arylových, heteroarylových a heterocyklylových skupin jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, mono-, di- nebo polyfluoralkylskupihu s 1 až 6 atomy uhlíku, hyďroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu. s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkýlaminoskupinu s l až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, kyanoskupinu a karboxamidoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; (C) představuje přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkenylsku-pinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce (CH2)n.R; kde n' představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 4 a R představuje trifluormethylskupinu,· pentafluorethylsku-pinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxy-skupinu, alkoxyskupinu, nitrilovou skupinu, azidosku-pinu, kvaterní amoniovou skupinu, amidinoskupinu, formarnidinoskupinu, guanidinoskupinu a skupinu obecného vzorce NR*R'’? kde (i) R' a R'' jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a (ii) když R' představuje atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R'’ může také představovat substituent zvolený ze souboru zahrnujícího aminoskupinu, hydróxy-skupinu, monoalkylaminoskupinu s l .až„4 .atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, acylskupinU, benzoyl.-. skupinu, dihydroxybenzoylskupinu a acýrový~žbýťék aminokyseliny nebo peptidu; nebo . (iii) R' a R'*, dohromady s připojeným atomem dusíku, mohou též představovat nesubstituovanou nébo substituovanou monocyklickou nebo, bicyklickou "heteřčcýkličkou 'skupinu- obsahu j í-c-í- -až^-do-4 - he-teroí·—. - 11-18 - atomů v každém kruhu, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru, přičemž tento substituent je zvolen ze souboru zahrnujícího přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyl- ! skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu i se 3 až 6 atomy uhlíku, trífluormethylskupinu, j hydróxyskupinu, halogen (zvolený ze souboru . \ zahrnujícího brom, chlor, fluor a jod), í ť aminoskupinu, nitrilovou skupinu, karboxyskupinu, · $ s ___ ____ karbamidoskupinu, karbamoylskupinu.,^ přímou .nebo -. -----------? rozvětvenou monoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy | uhlíku, přímou nebo rozvětvenou dialkýlamihoskupinu | s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků £ a aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; (D) n představuje celé číslo s hodnotou od 0 do 4 a \ (E) R2 Představuje: (i) methylskupinu, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, skupinu vzorce -OCOC.H3 , -OCOCF-j, -OSOjCHj , -0S02Ph nebo azidoskupinu; (ii) R2 může též představovat zbytek'obecného vzorce -S(0)n,,Ra kde n*' představuje celé číslo s hodnotou od o do , 2; a Ra představuje (a) atom vodíku nebo (b) organickou skupinu připojenou přes atom uhlíku, < zvolenou ze souboru zahrnujícího substituovanou nebo nesubstituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubsti-tuovanou alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou arylskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou hetero-arylskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklylskupinu; přičemž případné substituenty jsou zvolány ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy phlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 .až 4 atomy ^uhlíku, fenylskupinu, heterocyklylskupinu, aminoskupinu, amidinoskupinu, guanidino-skupinu, karboxamidoskupinu, karbamoylskupinu a kvaterní amoniovou skupinu; kde heteroarylskupina a heterocyklylskupina' je definována výše; * (iii) R2.představuje též hydroxyskupinu, skupinu obecného vzorce -ORa, -0C(0)Ra, -OC(0)ORa, -0C(0)NRaRa nebo -0C(0)-C(NH2)Ra, kde Ra představuje nezávisle zvolený zbytek, který je definován výše nebo představuje skupinu obecného vzorce 0 .............— 0—7-P-—och2ch2r13....... . o" kde R13 představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího zbytky vzorce

    - ll-tv - - kde*B” představuje fyziologicky vhodný·anionr - - (iv) Rj představuje též organický zbytek, který je vázán prostřednictvím atomu dusíku, zvolený ze souboru zahrnuj ici-ho (a) skupinu vzorce NO, N02, N03, NC, NCO, NHCN a NRhR^, kde každý ze symbolů Rh a R^ • představuje substituent nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku; substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkyl-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyl-alkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cyklo-alkylové části a 1 áž 4 atomy uhlíku v alkylové části, arylskupinu, aralkyl-skupinu, heterocyklylskupinu, heterocyklyl-alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, héteroarylskupinu a heteroarylalkyl-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž heteroatom nebo heteroatomy jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry nebo R*1 a R^ společně s připojeným atomem dusíku představují cyklickou skupinu, kterou je nesubstituovaná nebo substituovaná monocyklická nebo bicyklická heterocyklická skupina obsahující až do 4 heteroa tomu v každém kruhu, přičemž tyto heteroatomy jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry, přičemž substituenty ve výše uvedených substituovaných alkylskupinách, aminoskupinách a heterocyklických skupinách zahrnují aminoskupinu, mono-, di- a trialkyl-aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém X X X Λ. ............z alkylových zbytků, hydroxyskupinu-,· - ·· oxoskupinu, karboxyskupinu,· alkoxyskupinu, chlor, fluor, brom, nitroskupinu, sulfamoyl skupinu, fenylskupinu, benzylskupinu, acyloxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu, cykloalkoxykarbonyloxyškupinu, alkoxykarbo-nyloxyskupinu a karboxamidoskupinu; (b) hydroxylaminoskupinu, hydrazinylskupinů,. > a skupinu odvozenou od kyseliny hydroxamové obecného vzorce 0. -N(Rh)0RJ,-K(Rh)KRhRJ, o -N(CRh)0RJ kde R*1 a R^ mají výše uvedený význam; (c) zbytky obecného vzorce R

    kde R*1 a R^ mají výše uvedený význam; fd) acylaminoskupiny obecného vzorce

    0 R kde R*1 a rÍ-mají--výše- uvedený význam r........ skupiny obecného vzorce

    ^N —C —NH— a Rh0— C —NH *— RJ kde R*1 a R^ mají výše uvedený význam a RP představuje-atom-kysl-í-k-u-nebo -sír-y;—^——— skupinu obecného vzorce 0 t II R -C-C-KH- II I . 0Rk ΰ kde R^ představuje atom vodíku, alkylskupinu s. 1' až 3 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až-4 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, heterocyklylskupinu a hetero-arylskupinu, kde heteroatom nebo heteroatomy jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry a cyklická část těchto skupin obsahuje 5 až 6 kruhových atomů; skupinu obecného vzorce RaS(0)n,,ΝΗ-, kde n'' a Ra mají výše uvedený význam; 11-23 (h) " aminoskupinu obsahující acylový zbytek........... aminokyseliny nebo peptidu obecného vzorce 0li—N—c—CH

    h m kde má výše uvedený význam; Rm představuje ' atom vodíku nebo acylový zbytek odvozený od aminokyseliny nebo peptidu; a představuje atom vodíku, benzylskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována halogenem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, guanidinylskupinou, karboxyskupinou, fenylskupinou, aminokarbonylskupinou, alkylthioskupinou, hydroxyfenylskupinou nebo heterocyklylskupinou; (i) acyklickou kvaterni amoniovou skupinu obecného vzorce .. ·.· - -B- ·· · · — N R-yRgRg kde B~ představuje fyziologicky vhodný anion a každý ze symbolů R7, R8 a Rg, které jsou stejné nebo různé, je zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku a substituovanou 'a"lkyIškúpinu s l"až’ 4 atomy- - - IX-24 - uhlíku, která jako substituenty obsahuje — skupiny zvolené ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, azidoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskúpinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, guanidi-noskupinu, nitrilovou skupinu, karboxy-skupinu, formimidoylskupinu á fenylskupinu, přičemž alternativně mohou symboly R? a Rg dohromady představovat skupinu obecného (b) zbytky následujících obecných vzorců C=N-Rj ? -C-Ra; -C=C-Ra;I " | !, h r* o R>W -C=NOR^; -C=N-N R* R* ' O o II It -C-OH; -C-ÓRa;

    -C-H 7 \ w

    NR1

    (c) zbytky zahrnuj ící^difluormethylskupinu, trifluorroethylskupinu, pentafluorethyl-skupinu, di (methoxy)methylskupinu; ... .. . dichlOrmethylskupihu a, skupinu vzorce _CHR^R^ - 11-26 (F) R3 představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; - alkoxymethylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku; přímou nebo rozvětvenou 1-aeyloxyethyiskupinu nebo acyioxymethylskupinu, přičemž v obou posledně" uvedených skupinách je acylový zbytek alifatický a obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku; přímou, rozvětvenou nebo cyklickou 1-alkoxykarbonyl-oxyethylskupinu nebo alkoxykarbonyloxymethylskupinu, přičemž v obou posledně uvedených skupinách obsahuje alkoxylový zbytek 1 až 6 atomů uhlíku; ftalidyl- skupinu nebo ve vodě rozpustný kation, zvole_ný._ze,........ souboru zahrnujícího kation lithia, sodíku, draslíku, - - amonný kation a tetraalkylamoniový kation s 1 až 4' atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků a jejich farmaceuticky vhodné soli. 3." sloučeniny podle nároku 1 v nichž n má význam uvedený v nároku 1 Z . představuje atom kyslíku a i (A) Rq představuje skupinu obecného vzorce -CH(OR4)CH3; R4 představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku a zbytky vzorce o II -*Μ«· , o it -CHjOCOÍ, , 0 o II II COCM,0COR,, o o o o II II II II -c*i ,-»«·,“«CMC*,, o II

    OR α.-& l kde Rg představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího přímou, rozvětvenou nebo substituovanou alkylskupinu * s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 18 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou (C3-C7)monocyklo(C1-c10)alkylskupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou (C5-C10)bicyklo(C1-C10)atlkylskupinu, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu; přičemž substituenty alkylových, monocykloalkylových a bicykloalkylových skupin jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího trifluormethylskupinu, pentafluor- . ethylskupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, hydroxyskupinu,. alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 1 -atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, kyanoskupinu a karboxamidoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a substituenty fenylové skupiny jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, mono-, ’di- nebo polyfluoralkyl-skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dialkylaminoskupinu s l-až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, karboxyskupinu,, vzorce (CHjJ^iR; kde n'-představuje celé-číslo — ' s hodnotou od 1 do 4 a R představuje trifluormethyl-skupinu, pentafluorethylskupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nitrilovou skupinu, azidoskupihu, kvaterní amoniovou skupinu',* amidinoskupihu, formamidinoskupinu, guanidinoskupinu a skupinu obecného vzorce NR'R''; kde R' a R'' jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku,' přímou nebo rozvětvenou*alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; když R' představuje atom vodíku nebo přimou„nebo„rozvětvenou--- alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R' ' může také představovat-substituent zvolený ze souboru zahrnujícího aminoskupinu, hydroxyskupinu, monoalkylaminoskupinu s l až 4- atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, acylskupinu, benzoylskupinu a'dihydroxybenzoylskupinu; 1. představuje (i.) methylskupinu, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, skupinu vzorce -OCOCH3' **OCOCF3, -0S02CH3, -OSO^Ph, ažidoskupinu, * (ii) zbytek obecného vzorce -S{o)n,,Ra ' kde n·1’ představuje celé číslo s hodnotou od 0 do 2; a Ra představuje atom vodíku, nebo organickou skupinu vázanou prostřednictvím atomu uhlíku, zvolenou ze souboru zahrnujícího substituovanou nebo nesubstituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou fenylskupinu; přičemž případné substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s l až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu, aminoskupinu, amidinoskupinu, guanidinoskupinu, .karboxamidoskupinu, karbamoylskupinu a kvaterní amoniovou skupinu; (iii) hydroxyskupinu, skupinu obecného vzorce -ORa, -0C{0)Ra, -0C(0)0Ra, -0C(0)NRaRa nebo -0C(0)-C(NH2)Ra, kde Ra představuje nezávisle zvolený zbytek, který je definován výše nebo představuje skupinu obecného vzorce o o-p-OCHjCHjR, 3 o kde R13 představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího zbytky vzorce B

    kde B” představuje fyziologicky vhodný anion; (iv) nebo R2 představuje též organický· zbytek-, který je vázán prostřednictvím atomu dusíku, zvolený ze souboru zahrnujícího skupinu obecného vzorce NRhR3 a skupiny obecného vzorce II i' Rh0 C-NH- - ,m R"-C-N- II I 0 RJ -MR II /" —M-C-CH —H Rh Rf \*h 7R8R9 kde každý ze symbolu a R^ představuje, substituent nezávisle zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku; substituovanou nebo nesubstituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a substituovanou nebo nesubstituovanou fénylskupinu; nebo R*1 a společné s připojeným atomem dusíku představují nesubstituovanou nebo substituovanou monocyklickou 11-31 nebo bicyklickou heterocyklickou-skupinu obsahující 5 až 7 atomů v každém kruhu a až do 4 heteroatomů v každém kruhu, přičemž tyto heteroatomy jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry, přičemž výše uvedené substituenty zahrnuji aminoskupinu, mono-, di-a trialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, hydroxyskupinu, oxoskupinu, karboxyskupinu, aíkoxyskupinu, chlor, fluor, brom, nitroskupinu, sulfamoylskupinu, fenylskupinu, benzylskupinu, acyloxyskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, cykloalkoxykarbo-nyloxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu a karboxamidoskupinu; rP představuje atom kyslíku nebo síry? Rm představuje atom vodíku nebo acylový zbytek odvozený od aminokyseliny nebo peptidu; a představuje atom vodíku, benzylskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována halogenem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, guanidinylskupinou, karboxyskupinou, fenylskupinou, aminokarbonylskupinou, alkylthioskupinou nebo hydroxyfenylskupinou?každý ze symbolů R7, Rg a R9, které jsou stejné nebo různé, je zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku a substituovanou alkylskupinu s" 1 až 4 atomy uhlíku, která jako substituenty obsahuje skupiny zvolené ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aíkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, azidoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, guanidinoskupinu, nitrilovou skupinu, karbóxyskůpihú",' fořmimiďoylskupinu............ *- - 11-32 - a fenylskupinu, přičemž alternativně mohou symboly R7 a Rg dohromady představovat skupinu obecného vzorce “(CH2)2X(CH2)2~, kde X představuje skupinu (CH2)w w představuje celé číslo s hodnotou od 0 do 2), atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu, skupinu vzorce NRft, NOH nebo NOR*1; (v) R2 představuje též organický zbytek, který je připojen prostřednictvím atomu uhlíku, zvolený ze souboru zahrnujícího následující třídy skupin ___(a)___nitrilovou-skupinu, -acetylenovou-skupi-nu - nebo skupinu obecného vzorce ' -CsC-Ra, kde Ra má výše uvedený význam; (b) zbytky následujících obecných vzorců

    -C —N —RJ ; h R -CirrNORJ; *

    0 -C -OH 0

    o I! —c

    o / \ N N Rv_y o

    * kde Ra, R1 21 a R^ mají výše uvedený význam? (c) zbytky zahrnující difluormethylskupinu, trifluormethylskupinu, pentafluorethyl-skupinu, di(methoxy)methylskupinu, dichlormethylskupinu a skupinu vzorce CHR^R^; (D) R3 představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxymethylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku • v alkoxylovém zbytku; přímou nebo rozvětvenou 1-acyloxyethylskupinu nebo acyloxymethylskupinu, přičemž v obou posledně uvedených skupinách je acýlový 1 zbytek alifaticky a oBšahujTT-až—5_atomů_uh-l-í-ku-;----— přímou, rozvětvenou nebo cyklickou 1-alkoxykarbonyl- 2 k ' oxy ethyl skupinu nebo alkoxykarbonyloxymethylskupinu, přičemž v obou posledně uvedených skupinách obsahuje alkoxylový zbytek 1 až 6 atomů uhlíku; ftalidy1- t . skupinu nebo ve vodě rozpustný kation, zvolený ze souboru zahrnujícího -kation lithia., sodíku......draslíku, 11-34 amonný kation a tetraalkylamoniový kation ε 1 až 4 ·-atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků jejich farmaceuticky vhodné soli. η Z R
12. 12. Způsob výroby karbapenemové sloučeniny obecného vzorce I' 11-3/ - 11-3/ - % rJ

    ď) kde R0, R1, R2, r3' z a n mají význam uvedený v nároku l, vyznačující se tím, že se • i ·. · + (a) thiolát stříbrný sloučeniny obecného vzorce VIII

    (VIII) r kde R15 představuje chránící skupinu karboxylové skupiny a ostatní symboly mají výše uvedený význam, nechá reagovat se substituovanou heterocyklickou sloučeninou obecného vzorce IX (IX)

    kde Y představuje zbytek'ze souboru zahrnujícího chlor, brom, jod, methansulfonátový zbytek a trifluormethansulfo*

    hátový zbytek' a ostatní"symboly maj í výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II

    (CHa)nRa . ... (II) kde jednotlivé obecné symbo lyina j í^výše _uyedený„význam*a (b) -a-odštěpí se chránící skupina R15 kárboxylové skupiny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. MP-327-94-Če i-