CZ51694A3 - Benzoxazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition in which said derivatives are comprised - Google Patents
Benzoxazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition in which said derivatives are comprised Download PDFInfo
- Publication number
- CZ51694A3 CZ51694A3 CZ94516A CZ51694A CZ51694A3 CZ 51694 A3 CZ51694 A3 CZ 51694A3 CZ 94516 A CZ94516 A CZ 94516A CZ 51694 A CZ51694 A CZ 51694A CZ 51694 A3 CZ51694 A3 CZ 51694A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- mixture
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 2
- 150000005130 benzoxazines Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- -1 2-(pyrid-2-yl)ethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 52
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 8
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 87
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FHGRPBSDPBRTLS-ONEGZZNKSA-N ethyl (e)-4-bromobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\CBr FHGRPBSDPBRTLS-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- DGCLKSCGYCRRTD-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-3-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2NC(CCO)COC2=C1 DGCLKSCGYCRRTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 73
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000000047 product Substances 0.000 description 53
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 43
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 26
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 21
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 6
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002981 3-(trifluoromethyl)benzoyl group Chemical group FC(C=1C=C(C(=O)*)C=CC1)(F)F 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 4
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 4
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 4
- 241000235403 Rhizomucor miehei Species 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 4
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- RUJYJCANMOTJMO-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUJYJCANMOTJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SHOWAGCIRTUYNA-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].C1C[NH2+]CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 SHOWAGCIRTUYNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 3
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QWPJFJFIVKSGKC-UHFFFAOYSA-N [3-(2-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]-[3-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound OCCC1COC2=CC=CC=C2N1C(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QWPJFJFIVKSGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- BDDPAXWEOTUNHU-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-(2-hydroxy-5-methylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=C(O)C(NC(=O)C(F)(F)F)=C1 BDDPAXWEOTUNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFAXNWLVVLXOBY-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-3-yl)ethanol Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(CCO)COC2=C1 RFAXNWLVVLXOBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCENLWBSIKDVRM-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methyl-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-3-yl)ethanol Chemical compound O1CC(CCO)NC2=CC(C)=CC=C21 XCENLWBSIKDVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 2
- CEIXWJHURKEBMQ-UHFFFAOYSA-N Heliamine Chemical compound C1CNCC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 CEIXWJHURKEBMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- YUZAXMADOPIJOX-UHFFFAOYSA-N [3-(2-chloroethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]-[3-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3OCC2CCCl)=C1 YUZAXMADOPIJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCHTZRGJYIBCBE-UHFFFAOYSA-N [3-(2-chloroethyl)-6-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]-[3-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2OCC(CCCl)N1C(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JCHTZRGJYIBCBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFSMGCICBGFFAE-UHFFFAOYSA-N [3-(2-hydroxyethyl)-6-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]-[3-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2OCC(CCO)N1C(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FFSMGCICBGFFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- LMUDHTHBENVWHS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-3-yl)acetate Chemical class C1=CC=C2NC(CC(=O)OCC)COC2=C1 LMUDHTHBENVWHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOUMWQQBKCTPAS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-chloro-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-3-yl)acetate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(CC(=O)OCC)COC2=C1 BOUMWQQBKCTPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- RTEFETBTRIIUON-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1NC(=O)C(F)(F)F RTEFETBTRIIUON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- JAMGJPVAHWWYJW-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-(2-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound OC1=CC=CC=C1NC(=O)C(F)(F)F JAMGJPVAHWWYJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTUGICZMQIRBNP-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin-3-ium;chloride Chemical compound Cl.C1CNCCC2=CC=CC=C21 ZTUGICZMQIRBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBJIMTPENIGDOG-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1OC QBJIMTPENIGDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGRKQSNDLKYFHE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-methylphenyl)sulfonyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-yl]ethanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=CC=C2OCC1CCO GGRKQSNDLKYFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWFNPENEBHAHEB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chlorophenol Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1O SWFNPENEBHAHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUADYTFWZPZZTP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C(N)=C1 TUADYTFWZPZZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXYNJXDULEQCK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(N)=C1 ZMXYNJXDULEQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWTBVKIGCDZRPL-LURJTMIESA-N 3-Methylbutanol Natural products CC[C@H](C)CCO IWTBVKIGCDZRPL-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPNZASIAJKSBBH-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1C(=O)NC=CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 CPNZASIAJKSBBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008027 Cerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 102100025027 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Human genes 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000830203 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FAXBBQLNLMQRQC-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(O)=O.C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1CCC1COC2=CC=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1CCC1COC2=CC=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FAXBBQLNLMQRQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001507683 Penicillium aurantiogriseum Species 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- VPSRLGDRGCKUTK-UHFFFAOYSA-N fura-2-acetoxymethyl ester Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)CN(CC(=O)OCOC(C)=O)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC(C(=C1)N(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O)=CC2=C1OC(C=1OC(=CN=1)C(=O)OCOC(C)=O)=C2 VPSRLGDRGCKUTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- WUAXWQRULBZETB-UHFFFAOYSA-N homoveratric acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1OC WUAXWQRULBZETB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- BYIGDPKFPQSZOO-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethoxyethyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC(OC)CNC(=O)CC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 BYIGDPKFPQSZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDCWGLBOQFHJQM-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyphenyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1O JDCWGLBOQFHJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011851 neurological alteration Diseases 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000012402 patch clamp technique Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká benzoxazinových derivátů, způsobu jejich přípravy a jejich použití v terapii
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu mají obecný vzorec I
(I) ve kterém znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu nebo methoxylovou skupinu, znamená buá fenylovou skupinu substituovanou atomem fluoru nebo skupinou zvolenou z množiny zahrnující methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, trifluormethylovou skv.pir1 a fenviovou skuoinu, nebo thien-2-ylovou skupinu, znamená methylovou skupinu, znamená bud alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 nebo 2 uhlíkové atomy a která je případně na jádru substituována 2 nebo 3 methoxylovými skupinami, nebo 2-(pyridin-2-yl)ethylovou skupinu, nebo také ^2 a společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, buá 4-fenyl(piperidin-1-yl)ovou skupinu nebo 4-fenylmethyl(piperidin-1-yl)ovou skupinu nebo 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylovou skupinu nebo 6-methoxy-1,2,3,4-tetra hydroisochinolin-2-ylovou skupinu nebo 5,8-dimethoxy1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylovou skupinu nebo 6,7dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylovou skupinu nebo 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-3-ylovou skupinu nebo 7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-3-ylovou skupinu a
X znamená buá karbonylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R.j znamená fenylovou skupinu substituovanou v poloze 3 trifluormethylovou skupinou,
R2 a tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány,
6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylovou skupinu a
X znamená karbonylovou skupinu.
Molekula sloučeniny obecného vzorce I zahrnuje asymetrický uhlíkový atom a sloučeniny podle vynálezu mohou tedy existovat ve formě čistých enantiomerů nebo ve formě směsí enantiomerů. Sloučeniny podle vynálezu se konečně mohou vyskytovat také ve formě volných bází nebo adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Všechny uvedené formy spadají rovněž do rozsahu wnále^u..
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená karbonylovou skupinu, mohou být podle vynálezu připraveny v souladu s následujícím reakčním schématem 1.
Reakční schéma 1
2-Aminofenol obecného vzorce II, ve kterém Y má výše uvedený význam, se uvede v reakci s anhydridem kyseliny trifluoroctové obecného vzorce III v přítomnosti báze, jakou je pyridin, v rozpouštědle, jakým je ether. Získá se amid obecného vzorce IV, který se uvede v reakci s ethyl-4-brombut-2-enoátem vzorce V v přítomnosti báze, jakou je methoxid sodný, v rozpouštědle, jakým je ethanol, při teplotě asi 80 °C. Esterová funkce ethyl3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-acetátového derivátu obecného vzorce VI se potom redukuje redukčním činidlem, jakým je lithiumaluminiumhydrid, za vzniku 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-ethano lového derivátu obecného vzorce VII, který se uvede v reakci v rozpouštědle, jakým je dichlormethan, s chloridem kyseliny obecného vzorce VIII, ve kterém R^ má výše uvedený význam, za vzniku alkoholu obecného vzorce IX, který se uvede v reakci s thionylchloridem za vzniku sloučeniny obecného vzorce X. Nakonec se tento posledně uvedený produkt uvede v reakci s aminem obecného vzorce XI, ve kterém R2 a R^ mají výše uvedené významy, za vzniku sloučeniny vzorce I bis, který odpovídá obecnému vzorci I, ve kterém X znamená karbonylovou skupinu.
Jestliže v obecném vzorci I X znamená sulfonylovou skupinu, potom mohou být takové sloučeniny podle vynálezu připraveny podle následujícího reakčního schématu 2.
Reakční schéma 2
2-Aminofenol obecného vzorce II, ve kterém Y má výše uvedený význam, se uvede v reakci s chloridem obecného vzorce III v přítomnosti báze, jakou je pyridin. Získá se sloučenina obecného vzorce IV', která se uvede v reakci s ethyl-4-brombut2-enoátem vzorce V v přítomnosti báze, jakou je methoxid sodný, v rozpouštědle, jakým je ethanol, při teplotě 80 °C. Esterová funkce sloučeniny obecného vzorce VI' se potom redukuje redukčním činidlem, jakým je lithiumaluminiumhydrid, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Vil', která se uvede v reakci v rozpouštědle, jakým je chloroform, s thionylchloridem za vzniku sloučeniny obecného vzorce x , která se nakonec kondenzuje s aminem obecného vzorce XI, ve kterém a R^ mají výše uvedené významy.
Výchozí látky jsou komerčně dostupné nebo popsané v literatuře anebo mohou být syntetizovány postupy popsanými v literatuře anebo postupy, které jsou pro odborníka v daném oboru známé. 2-Amino-4-methoxyfenol je například popsán v J.Am.Chem. Soc. (1949) 71 1265.
V případě, že má být získána opticky čistá sloučenina obecného vzorce I, potom může být použit opticky čistý alkohol obecného vzorce IX nebo VII / který se izoluje například enzymatickou metodou.
Podstata této enzymatické metody spočívá v separaci opticky čistého alkoholu a odpovídajícího acetátu opačné konfigurace, například chromatografií na silikagelu.
Podle první varianty se racemický alkohol obecného vzorce IX nebo VII’ podrobí chemické acylaci, například za použití anhydridu kyseliny octové, nač·*? se jeden z obou enantiomerů racemického acetátu stereospecificky hydrolýzuje v přítomnosti enzymu a nehydrolyzovaný acetát se oddělí. Získá se opticky čistý alkohol a opticky čistý acetát s opačnou konfigurací, který může být v případě, že je to žádoucí, také hydrolyzován chemickou cestou nebo enzymaticky za vzniku druhého enantiomeru alko7 holu.
Podle druhé varianty se racemický alkohol obecného vzorce IX nebo VII' podrobí stereospecifické acylaci v přítomnosti enzy mu, který katalyzuje esterifikaci pouze jednoho z enantiomerů, například za použití vinylacetátu. Stejně jako v předcházejícím případě se získá opticky čistý alkohol a opticky čistý acetát opačné konfigurace, který může být také v případě, že je to žádoucí, chemicky nebo enzymaticky hydrolyzován za vzniku druhého enantiomerů alkoholu.
Při obou variantách lze v závislosti na použitém enzymu získat levotočivý nebo pravotočivý enantiomer alkoholu vzorce IX nebo VII' a jeho acetát s opačnou konfigurací.
Použitelnými enzymy jsou například lipázy z hlavičkové plísně (Mucor Miehei), z Penicillium cyclopium nebo z obilných klíčků.
Uvedené meziprodukty jsou novými sloučeninami a tvoří rovněž součást vynálezu. Tyto meziprodukty odpovídají obecnému vzorci XII
R ve Kterém Y má výše uvedený význam a bua R znamená atom sodíku a Rz znamená 2-hydroxyethylovou skupinu nebo R znamená skupinu -CORj, ve které znamená fenylovou skupinu substituovanou atomem fluoru, methylovou skupinou, methoxylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, nebo thien-2ylovou skupinu a r' znamená 2-hydroxyethylovou skupinu nebo
R znamená skupinu -Sť^R·] t ve které R^ znamená fenylovou skupinu substituovanou atomem fluoru, methylovou skupinou, methoxylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou nebo fenylovou skupinou nebo thien-2-ylovou skupinu a R znamená 2-hydroxyethylovou skupinu nebo 2-chlorethylovou skupinu nebo ethoxykarbonylmethylovou skupinu.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, které mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků. Chemické struktury připravených produktů jsou potvrzeny mikroelementární analýzou a infračervenou a nukleární magnetickorezonanční spektro skopií. Čísla, která jsou v závorkách uvedena v záhlaví jednotlivých příkladů odpovídají číslům, pod kterými jsou sloučeniny připravené v těchto příkladech uvedený v dále zařazené tabulce.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (sloučenina č.28) ( + )-3-/2-(7,8-Dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-3yl)ethyl/-4-/3-(trifluormethyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-1,4benzoxazin, fumarát
Stupeň 1.1
N-(2-Hydroxyfenyl)trifluoracetamid
V reaktoru o obsahu 4 litrů se za míchání magnetickým míchadlem suspenduje 104 g (0,95 molu) 2-aminofenolu v 1,5 litru etheru a k suspenzi se přidá 77 ml pyridinu. Reakční směs se ochladí směsí ledu a ethanolu. Potom se v průběhu jedné hodiny po kapkách přidá 200 g (0,95 molu) anhydridu kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se ponechá ohřát na okolní teplotu, načež se směs míchá po dobu jedné hodiny. K reakční směsi se potom přidá ledová voda, směs se dekantuje a organická fáze se postupně promyje 1 litrem 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se potom vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří k suchu. Získá se 170 g produktu, který se použije v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 1.2 (+)-Ethyl -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-acetát
V reaktoru o obsahu 4 litrů se za míchání magnetickým míchadlem zavede do 2 litrů ethanolu 164 g (0,8 molu) sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni 1.1. Postupně se přidá 151 ml 5,3N roztoku methoxidu sodného a 154,43 g (0,8 molu) ethyl-4-brombut-2-enoátu. Směs se zahřívá po dobu jed né hodiny na teplotu 80 °C. Potom se odpaří k suchu, zbytek se vyjme 500 ml vody a 200 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a extrahuje etherem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří k suchu. Izoluje se 153 g produktu, který se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční činidlo použije dichlormethan. Získá se 55 g produktu.
Stupeň 1.3 (+)-3,4-Dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-ethanol
Do reaktoru o obsahu 2 litrů se zavede 300 ml tetrahydrofuranu a obsah reaktoru se ochladí směsí ledu a soli. Pod proudem arcronu se ořidá 15 ,σ. J.i.th.i i.imaluminiumhvdridii a ootom po kapkách 55 g (0,25 molu) sloučeniny získané v reakčním stupni 1.2 v roztoku ve 300 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin. Obsah reaktoru se potom ochladí směsí suchého ledu a acetonu, načež se po kapkách přidá 50 ml vody a 20 ml 1N roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá po dobu 2 hodin, načež se ponechá přes noc v klidu. Vyloučená sraženina se zfiltruje přes křemelinu a postupně promyje tetrahydrofuranem a ethylacetátem a zahustí k suchu. Izoluje se 40 g surového produktu, který se přečistí chromatograficky na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50/50. Získá se 35 g požadovaného produktu.
Stupeň 1 .4 ( + )-4-/3- (Trifluormethyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin3-ethanol
Do baňky o obsahu 100 ml se předloží 25 ml dichlormethanu, 8,96 g (0,08 molu) sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni 1.3 a 7,6 g (0,055 molu) uhličitanu draselného, načež se k obsahu baňky po kapkách přidá 8,3 ml (0,055 molu) 3(trifluormethyl)benzoylchloridu v roztoku ve 25 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá magnetickým míchadlem při okolní teplotě po dobu dvou hodin. Organická fáze se oddělí a postupně promyje 1N roztokem hydroxidu sodného, vodou a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se potom vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu. Získaný olej se chromá tograficky přečistí na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50. Izoluje se 11 g žlutého oleje, který se ponechá přes noc v klidu a během této doby vykrystalizuje. 2 g tohoto produktu se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:2. Získá se 1,3 g požadovaného produktu.
Stupeň 1.5 .(+)-3-(2-Chlorethvl)-4-/3-(trifluormethyl}benzoyl/-3,4-dihydro2H-1,4-benzoxazin
K roztoku 3,51 g (0,01 molu) sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni 1.4 v 50 ml dichlormethanu se přidá 2,9 ml thionylchloridu a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 3 hodin. Znovu se přidá 2,9 ml thionylchloridu a směs se míchá při okolní teplotě po dobu dvou hodin. Směs se potom zahustí k suchu, vyjme se toluenem a znovu zahustí k suchu. Získá se 3,2 g požadovaného produktu.
Stupeň 1.6
3,4-Dimethoxybenzenacetylchlorid
K roztoku 95 g (0,48 molu) kyseliny 3,4-dimethoxybenzenoctové ve 200 ml dichlormethanu se přidá 103,7 ml (1,42 molu) thionylchloridu. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin, načež se rozpouštědla odpaří. Izoluje se 1,4 g surového produktu ve formě nahnědlého oleje.
Stupeň 1.7
N-(2,2-Dimethoxyethyl) -3,4-dimethoxybenzenacetamid
K roztoku 52,7 ml (0,48 molu) 2,2-dimethoxyethanaminu, ochlazenému na teplotu 10 °C a obsahujícímu 67,5 ml triethylaminu v 500 ml dichlormethanu, se po kapkách přidá 104 g (0,48 molu) sloučeniny získané v reakčním stupni 1.6 v roztoku ve 250 ml dichlormethanu. Když je přídavek ukončen, reakční směs se ponechá ohřát na okolní teplotu, načež se při této teplo tě míchá po dobu 1 hodiny. Přidá se 500 ml ledové vody a organická fáze se dekantuje. Oddělená organická fáze se promyje nasyceným roztokem síranu hořečnatého a zahustí k suchu. Získá se 128 g požadovaného produktu ve formě viskózního oleje.
Stupeň 1.8
7,8-Dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on
Roztok 128 g (0,45 molu) sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni 1.7 ve směsi 640 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 640 ml kyseliny octové se míchá po dobu 8 hodin při okolní teplotě. V míchání při okolní teplotě se potom pokračuje ještě po dobu 3 dnů. Přidají se 2 kg ledu a získaný produkt se izoluje filtrací, promyje směsí vody a methanolu a vysuší v sušárně. Získá se 42 g požadovaného produktu. Teplota tání: 240-244 °C.
Stupeň 1.9
7.8- Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on
Sloučenina získaná v předcházejícím reakčním stupni se hydrogenuje při teplotě 50 °C a pod tlakem vodíku 0,42 MPa v přítomnosti paladia na uhlí (10%) po dobu 3 hodin. Hydrogenační směs se potom zahustí k suchu, zfiltruje přes křemelinu a promyje kyselinou octovou. Zbytek se vyjme dichlormethanem a postupně promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou. Po vysušení nad síranem hořečnatým se provede zahuštění k suchu. Získá se 13,2 g požadovaného produktu. Teplota tání: 186-190 °C.
Stupeň 1.10
7.8- Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin, hydrochlorid
K suspenzi 2,2 g (0,01 molu) sloučeniny získané v předchá zejícím reakčním stupni 1.9 v 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pod atmosférou argonu po kapkách přidá při okolní teplotě 20 ml 1M roztoku diboranu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Směs se potom ochladí na směsi ledu a alkoholu, načež se k ní po kapkách přidá 30 ml 6N kyseliny chlorovodíkové. Směs se potom zahřívá po dobu 1 hodiny na teplotu 80 °C, načež se zalkalizuje 4N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se oddělí, promyje nasyceným roztokem chlorinu..sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu. Zbytek se vyjme 100 ml 0,1N roztoku chlorovodíku v 2-propanolu á vyloučená sraženina se izoluje filtrací. Po jejím vysušení se získá 1 g produktu. Teplota tání: 236 °C.
Stupeň 1.11 ( + )-3-/2-(7,8-Dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin3- yl) ethy 1/-4-/3- (trifluormethýl )benzoyl/-3., 4-dihydro-2H-1,4benzoxazin, fumarát
Smísí se 3 g (0,015 molu) sloučeniny získané v reakčním stupni 1.5, 3,56 g (0,0096 molu) sloučeniny získané v reakčním stupni 1.10, 2,66 g uhličitanu draselného, 100 mg jodidu draselného a 50 ml dimethylformamidu. Tato směs se potom zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu 80 °C, načež se prudce nalije na směs ledu a vody. Směs se extrahuje etherem, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu. Reziduální olej se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1 a následně směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2. Získá se 1,8 g báze. Fumarát se připraví přidáním ekvivalentu kyseliny fumarové. Produkt se izoluje a rekrystalizuje z 2-propanolu. Teplota tání: 182-184 °C.
Příklad 2 (sloučenina č.16) ( + )-3-/2-( 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)ethyl/
4- /( 4-methyl fenyl) sulf onyl/-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin, oxalát
Stupeň 2.1
N- (2-Hydroxyf enyl) -4-methylbenzensulf onamid . Xp ?n g (0,!8 molu) 2-aminofenolu se přidá 35 g (0,18 molu) tosylcnloridu a 60 ml pyridinu. Reakční směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Přidá se voda a směs se dvakrát extrahuje etherem. Organické fáze se postupně promyjí vodou, 1N kyselinou chlorovodíkovou a znovu dvakrát vodou. Organické fáze se potom vysuší nad síranem hořečnatým, načež se zahustí k suchu.
Získá se 44 g požadovaného produktu.
Stupeň 2.2 (+) - ř-thyl-4-/ ( 4-methyl fenyl) sulf onyl/-3,4-di hydro-2H-1, 4-benzoxazin-3-acetát
K 5,3 g (0,02 molu) sloučeniny získané v reakčním stupni 2.1 se přidá 5,1 g (0,03 molu) ethyl-4-brombut-2-enoátu, 3,8 ml 5,3N roztoku methoxidu sodného a 25 ml ethanolu. Tato směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem přes noc. Směs se potom odpaří k suchu a zbytek se postupně vyjme ethylacetátem, vodou a nakonec 1N roztokem hydroxidu sodného. Organic ká fáze se oddělí, extrahuje a promyje vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem hořečnatým se organická fáze vysuší k suchu. Získá se 8 g produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 2.3 (+)-4-/(4-Methylfenyl)sulfonyl/-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin3-ethanol
0,23 g (0,006 molu) lithiumaluminiumhydridu se pod argonovou atmosférou rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu. K získanému roztoku se po kapkách přidá 1,5 g (0,004 molu) sloučeniny získané v reakčním stupni 2.2 v roztoku v 5 ml tetrahydrofuranu. Když je reakce ukončena, postupně se přidá 0,7 g vody, 0,3 g 1N roztoku hydroxidu sodného a znovu 0,7 g vody. Směs se zfiltru je přes křemelinu, promyje tetrahydrofuranem a odpaří. Zbytek se vyjme ethylacetátem a organická fáze se promyje vodou, načež se vysuší a odpaří k suchu. Získá se 1,4 g požadovaného produktu .
Stupeň 2.4 ( + )-3-(2-Chlorethyl )-4-/(4-methylfenyl)sulfonyl/-3,4-dihydro2H-1,4-benzoxazin □ 2 g (0,006 molu) alkoholu získaného v reakčním stupni
2.3 se rozpustí v 15 ml chloroformu. K získanému roztoku se po kapkách přidá 2,2 g (0,018 molu) thionylchloridu a kapka dimethylformamidu. Směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, načež se odpaří k suchu. Zbytek se vyjme minimálním objemem toluenu a znovu odpaří k suchu. Získá se 2,1 g produktu.
Stupeň 2.5 (+)-3-/2-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)ethyl/-4-/(4-methylfenyl)sulfonyl/-3,4-dihydro-2H-I,4-benzoxazin, oxalát
K 1,2 g (0,0034 molu) sloučeniny získané v reakčním stupni 2.4 se přidá 0,65 g (0,0034 molu) 6,7-dimethoxy-1,2,3,4tetrahydroisochinolinu a 6 ml 3-methylbutanolu. Směs se potom zahřívá přes noc na teplotu 80 °C, načež se odpaří k suchu. Zbytek se vyjme zředěným amoniakem a dvakrát extrahuje etherem. Etherové fáze se promyjí vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří k suchu. Získaný produkt se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije 1% směs dichlormethanu a methanolu. Získá se 0,8 g produktu. Oxalát se připraví přidáním ekvivalentu kyseliny oxalové. Oxalát se rekrystalizuje ze směsi ethylacetátu a ethanolu. Získá se 0,6 g oxalátu. Teplota tání: 190-192 °C.
Příklad 3 (sloučenina č.18) (+)-3-/2-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)ethy 1/-4-/3- („trif 1 uormethyl »beuzovl/-3,4-dihydro-2lI-1,4-benzoxazin, oxalát
Stupeň 3.1 (+)-3-/2-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)ethyl/-4-/3-(trifluormethyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-1,4-benzo16 xazin, oxalát
K roztoku 2,0 g (0,005 molu) sloučeniny získané v reakčním stupni 1.5 v 10 ml dimethylformamidu se za míchání a pod argonovou atmosférou přidá 1,24 g (0,005 molu 6,7-dimethoxy1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochloridu, 4 g uhličitanu draselného a 0,9 g jodidu draselného. Tato směs se potom zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení se přidá 40 ml vody a 100 ml etheru. Fáze se rozdělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje 100 ml etheru. Organické fáze se sloučí, promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří k suchu. Získají se 3 g produktu ve formě hnědého oleje, který se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 1:9. Získá se 1,89 g báze ve formě žlutého oleje. Oxalát se připraví přidáním ekvivalentu kyseliny oxalové. Oxalát se izoluje a rekrystalizuje ze směsi isopropanolu a isopropyletheru. Získají se bílé krystaly tající při teplotě 126-128 °C.
Příklad 4 (sloučenina č.18a) (+ )-3-/2-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)ethy 1/-4-/3 - (trifluormethyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-1 , 4-benzoxazin, oxalát
Stupeň 4.1 ( + )-4-/3-(Trifluormethyl )benzoyl/-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin3-ethanol
8,7 g (0,025 molu) racemického alkoholu získaného v reakčním stupni 1.4 se suspenduje v 1,09 litru hexanu. K získané suspenzi se přidá 7,6 ml (0,082 molu) vinylacetátu a 4,35 g lipázy z hlavičkové plísně (Mucor Miehei). Tato směs se ponechá po dobu 15 hodin při okolní teplotě, načež se zfiltruje za vakua. Získá se 10,7 g žlutého oleje, který obsahuje směs pravotočivého alkoholu a levotočivého acetátu. Tyto produkty se rozdělí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 1:1. Získá se 3,62 g chemicky čistého pravotočivého alkoholu.
O Λ ζλ
Optická otáčivost: /alfa/D = + 62 (c = 0,99, dichlormethan), enantiomerní přebytek: ee = 99,7 % (chirální vysokotlaká kapalinová chromatografie).
Stupeň 4.2 (+)-3-(2-Chlorethyl)-4-/3-(trifluormethyl)benzoyl/-3,4-dihydro2H-1,4-benzoxazin
K roztoku 4 g (0,011 molu) alkoholu získaného v reakčním stupni 4.1 ve 20 ml dichlormethanu se za míchání, při okolní teplotě a pod atmosférou argonu přidají 3 ml (0,041 molu) thionyl chloridu. V míchání při okolní teplotě se potom pokračuje ještě po dobu 18 hodin, Směs se odpaří k suchu a získaný produkt se použije jako takový v následujícím reakčním stupni. Získá se 4,46 g požadovaného produktu.
Stupeň 4.3 (+)-3-/2-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)ethyl/-4-/3- (trifluormethyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-1 , 4-benzoxazin, oxalát
K roztoku 4,46 g (0,012 molu) sloučeniny získané v reakčním stupni 4.2 ve 40 ml dimethylformamidu se při okolní teplotě, za míchání a pod atmosférou argonu přidá 2,31 σ (0,012 molu) 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochloridu a 3,31 g (0,024 molu) uhličitanu draselného. Směs se zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu 80 °C, načež se ochladí. K ochlazené směsi se postupně přidá 40 ml vody a 100 ml etheru, fáze se rozdělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje 100 ml etheru.
Organické fáze se sloučí a promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Tyto fáze se potom vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří k suchu. Získá se 7 g produktu, který se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 1:9. Získá se 1,17 g báze ve formě oleje. Oxalát se připraví přidáním ekvivalentu kyseliny oxalové. Oxalát se izoluje a rekrystalizuje ze směsi ethylacetátu, isopropyletheru a acetonu.
Teplota tání: 128-129 °C, optická otáčivost: /alfa/^0 = + 69° (c = 0,976, methanol).
Příklad 5 (sloučenina č.18b) (-)-3-/2-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)ethyl/-4-/3-(trifluormethyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin, oxalát
Stupeň 5.1 (-)-4-/3-(Trifluormethyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin3-ethanol
8,7 g (0,025 molu) racemického alkoholu získaného v reakčním stupni 1.4 se suspenduje v 1,09 litru hexanu. K získané suspenzi se přidá 7,6 ml (0,082 molu) vinylacetátu a 4,35 g lipázy z hlavičkové plísně (Mucor Miehei). Směs se ponechá po dobu 15 hodin při okolní teplotě, načež se zfiltruje za vakua. Získá se 10,7 g žlutého oleje, který obsahuje směs pravotočivého alkoholu a levotočivého acetátu. Tyto produkty se oddělí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 1:1. Získá se 6,14 g levotočivého acetátu (ee = 70 %) ve formě oleje, který se rozetře ve 200 ml hexanu. Získá se sraženina odpovídající racemickému acetátu, která se odfiltruje. Filtrát se odpaří k suchu. Získá se 3,94 g chemicky čistého levotočivého acetátu.
Optická otáčivost: /alfa/j^0 = -43° (c = 1,2, dichlormethan), enantiomerní přebytek: ee = 99,5 % (chirální vysokotlaká chromatografie) .
3,94 g levotočivého acetátu se rozpustí ve 40 ml toluenu. K získanému roztoku se přidá 200 ml fosfátového pufru (KH2PO4/Na2PO4, 0,01 M, pH 7,2) a 1,2 g lipázy z hlavičkové plísně (Mucor Miehei). Směs se přes noc míchá při okolní teplotě, přičemž se udržuje stálé pH přidáváním 0,5M vodného roztoku hydroxidu sodného prostřednictvím pH-statu. Potom se přidá 100 ml diethyletheru, organická fáze se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje 100 ml etheru. Organické fáze se sloučí a promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného. Tyto fáze se potom vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří k suchu. Získá se 2,8 g chemicky čistého levotočivého alkoholu.
Optická otáčivost: /alfa/^ = -59,8° (c = 1,32, dichlormethan), enantiomerní přebytek: ee= 96,5 % (chirální vysokotlaká kapalinová chromatografie).
Stupeň 5.2 (-)-3-(2-Chlorethy1)-4-/3-(trifluormethy1)benzoyl/-3,4-dihydro2H-1,4-benzoxazin
K roztoku 2,8 g (0,080 molu) alkoholu získaného v reakčním stupni 5.1 ve 20 ml dichlormethanu se za míchání, při okolní teplotě a pod atmosférou argonu přidají 3 ml (0,041 molu) thionylchloridu. V míchání při okolní teplotě se pokračuje ještě po dobu 18 hodin. Směs se odpaří k suchu a získaný produkt se použije jako takový v následujícím reakčním stupni. Získá se 7(.04 σ produktu.
Stupeň 5.3 (-)-3-/2-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)ethy1/-4-/3-(trifluorme thyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin, oxalát
K roztoku 3,04 g (0,008 molu) sloučeniny získané v reakčním stupni 5.2 ve 40 ml dimethylformamidu se za míchání, při okolní teplotě a pod atmosférou argonu přidá 3,17 g (0,016 molu) 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochloridu a 2,26 g (0,016 molu) uhličitanu draselného. Tato směs se zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu 80 °C, načež se ochladí. K ochlazené směsi se potom postupně přidá 40 ml vody a 100 ml etheru, fáze se rozdělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje 100 ml etheru. Organické fáze se sloučí a promyjí 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Tyto fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří k suchu. Získá se 5 g produktu, kte rý se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční směsi tvořené směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 1:9. Získá se 1,30 g báze ve formě oleje. Oxalát se připraví přidáním ekvivalentu kyseliny oxalové. Oxalát se izoluje a rekrystalizuje ze směsi 2-propanolu, diisopropyletheru a acetonu.
Teplota tání: 129-130 °C, optická otáčivost: /alfa/^ = -71° (c = 1,03, methanol).
Příklad 6 (sloučenina č.38) (+)-3-/2-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)ethyl/-6-methyl-4-/3-(trifluormethyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H1,4-benzoxazin, oxalát
Stupeň 6.1
N-{2-Hydroxy-5-methylfenyl)trifluoracetamid
V reaktoru o obsahu 1 litru se za míchání magnetickým míchadlem připraví suspenze 350 ml diethyletheru a 25 g (0,2 molu) 2-amino-4-methylfenolu, načež se k této suspenzi přidá
20,5 ml pyridinu a reakční směs se ochladí směsí ledu a ethanolu. K takto ochlazené směsi se v průběhu jedné hodiny po kapkách přidá 28 ml (0,2 molu) anhydridu kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se potom ponechá ohřát na okolní teplotu a na této teplotě se udržuje za míchání po dobu 2 hodin. Přidá se ledová voda, organická fáze se oddělí a postupně promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhlíčitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením. Získá se 37,07 g produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 6.2 (+)-Ethyl-6-methyl-3 /4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-acetát
Do reaktoru o obsahu 3 litrů se za míchání magnetickým míchadlem a při chlazení na teplotu 0 °C zavede 760 ml ethanolu, načež se pomalu po malých porcích přidá 5,79 g (0,252 molu) sodíku a potom ještě po kapkách 37,45 g (0,17 molu) N-(2-hydroxy5-methylfenyl)trifluoracetamidu a 43,7 g (0,17 molu) ethyl-4brombut-2-enoátu s čistotou 75 %. Získaná směs se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu dvou hodin. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se vyjme 100 ml vody a 40 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a extrahuje diethyletherem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením. Získá se 28,58 g produktu, který se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a isopropyletheru v objemovém poměru 50:50. Získá se 23,48 g produktu.
Stupeň 6.3 (+)-6-Methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-ethanol
Do reaktoru o obsahu 1 litru se zavede 150 ml tetrahydrofuranu, načež se obsah reaktoru ochladí směsí ledu a soli a pod atmosférou argonu se přidá 6 g (0,158 molu) lithiumaluminiumhydridu a potom ještě po kapkách 23,48 g (0,099 molu) (+)-ethyl-6 methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-acetátu v roztoku ve
150 ml tetrahydrofuranu. Tato směs se míchá po dobu 1,5 hodiny. Potom se reaktor chladí směsí suchého ledu a acetonu a za tohoto chlazení se po kapkách přidá 40 ml vody a 20 ml 1N roztoku hydro xidu sodného. Získaná směs se míchá po dobu 0,5 hodiny. Vyloučená sraženina se odfiltruje na křemelině, promyje tetrahydrofuranem a potom ethylacetátem, načež se zbaví rozpouštědla odpařením. Izoluje se 20,29 g surového produktu, který se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50. Získá se 22,94 g produktu.
Stupeň 6.4 (+)-6-Methy1-4-/3- (trifluormethyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-1,4benzoxazin-3-ethanol
Do baňky o obsahu 1 litru se předloží 200 ml dichlormethanu, 22,87 g (0,118 molu) 6-methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-ethanolu, 17,53 g (0,125 molu) uhličitanu draselného a k této směsi se po kapkách přidá 26,19 g (0,125 molu) 3-(trifluormethylJbenzoylchloridu v roztoku ve 200 ml dichlormethanu a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 3 hodin. Přidá se 120 ml 1N roztoku hydroxidu sodného, organická fáze se oddělí, promyje vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a 46,25 g získaného oleje se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 6:4. Získá se 19,66 g produktu.
Stupeň 6.5 ( + )- 3-( 2-Chlor ethyl) -6-methy 1-4-/3- (trif luormethyl) -benzoyl/3,4-dihvdro-2H-1,4-benzoxazin
K 19,66 g (0,054 molu) (+)-6-methyl-4-/3-(trifluormethyl) benzoyl/-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-ethanolu v roztoku ve 230 ml dichlormethanu se přidá 19,6 ml (0,27 molu) thionylchloridu a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 4 hodin. Roz23 pouštědlo a přebytek thionylchloridu se odpaří a zbytek se vyjme toluenem, zbaví rozpouštědla odpařením a přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a isopropyletheru v objemovém poměru 2:1. Získá se 13,83 g produktu.
Stupeň 6.6 (+)-3-/2-(6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylJethyl/6-methyl-4-/3-(trifluormethyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin, oxalát
K roztoku 2 g (0,005 molu) (+)-3-(2-chlorethyl)-6-methyl4-/3-(trifluormethyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinu ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se za míchání, při okolní teplotě a pod atmosférou argonu přidá 1,19 g (0,005 molu) 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochloridu, 1,78 g (0,013 molu) uhličitanu draselného a 0,82 g (0,005 molu) jodidu draselného a získaná směs se zahřívá na teplotu 150 °C po dobu jedná hodiny. Směs se potom ochladí, přidá se k ní 55 ml vody a 50 ml diethyletheru, rozdělí se fáze a vodná fáze se extrahuje dvakrát 50 ml diethyletheru. Organické fáze se sloučí, promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštědla odpařením. Získá se 3,75 g produktu ve formě oleje, který se přečistí chromatografií na sloup ci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Získá se 0,450 g báze ve formě žlutého oleje. Oxalát se připraví přidáním ekvivalentu kyseliny oxalové, izoluje se a rekrystalizuje z 2-propanolu, přičemž se získá ve formě bílých krystalů. Získá se 0,180 g oxalátu (poměr kyselina:báze = 0,8:1). Teplota tání: 164-166 °C.
Příklad 7 (sloučenina č.35) {+)-6-Chlor-3-/2-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-3-yl)24 ethyl/-4-/3-(trifluormethyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin, oxalát
Stupeň 7.1
N- (5-Chlor-2-hydroxyfenyl)trifluoracetamid
V reaktoru o obsahu 1 litru se za míchání magnetickým míchadlem připraví suspenze 25 g (0,174 molu) 2-amino-4-chlorfenolu ve 320 ml diethyletheru, načež se k této suspenzi přidá 18 ml pyridinu. Směs se ochladí ve směsi ledu a ethanolu, načež se k takto ochlazené směsi přidá po kapkách v průběhu jedné hodiny
24,6 ml (0,174 molu) anhydridu kyseliny trifluoroctové. Směs se ponechá ohřát na okolní teplotu a v míchání se pokračuje po dobu jedné hodiny. Přidá se ledová voda, směs se dekantuje, organická fáze se postupně promyje 320 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením. Získá se
40,3 g produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 7.2 (+)-Ethyl-6-chlor-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-acetát
Do reaktoru o obsahu 3 litrů se za míchání magnetickým míchadlem a za chlazení na teplotu 0 °C zavede 420 ml ethanolu, načež se k obsahu reaktoru pomalu po malých porcích přidá 3,8 g (0,166 molu) sodíku a potom postupně po kapkách 40 g (0,166 molu) N-(5-chlor-2-hydroxyfenyl)trifluoracetamidu a 40 g (0,155 molu) ethyl-4-brombut-2-enoátu s čistotou 75 %. Získaná směs se 'zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se vyjme 100 ml vody a 40 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a extrahuje diethyletherem. Organická fáze se oddělí, promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 28,58 g produktu, který se přečistí chromatograficky na sloupci silika25 gelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a isopropyletheru v objemovém poměru 50:50. Získá se 23,72 g produktu.
Stupeň 7.3 (+)-6-CHlor-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-ethanol
Do reaktoru o obsahu 1 litru se předloží 150 ml tetrahydrofuranu, obsah reaktoru se ochladí ve směsi ledu a soli a do reaktoru se pod atmosférou argonu přidá 5,92 g (0,156 molu) lithiumaluminiumhydridu a potom po kapkách 23,52 g (0,0973 molu) (+)-ethyl-6-chlor-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-acetátu v roztoku ve 150 ml tetrahydrofuranu. Tato směs se míchá po dobu 1,5 hodiny. Reaktor se potom ochladí směsí suchého ledu a acetonu, načež se po kapkách přidá 40 ml vody a 20 ml 1N roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá po dobu 0,5 hodiny, sraženina se odfiltruje na křemelině, promyje tetrahydrofuranem a potom ethylacetátem a zbaví rozpouštědla odpařením. Izoluje se 27,5 g surového produktu, který se přečistí chromatograficky na slouci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50. Získá se 19,67 g produktu.
Stupeň 7.4 (+)-6-Chlor-4-/(3-trifluormethyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-1,4benzoxazin-3-ethanol
Do baňky o obsahu 1 litru se zavede 100 ml dichlormethanu, 19,17 g (0,09 molu) (+)-6-chlor-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-ethanolu, 13,3 g (0,096 molu) uhličitanu draselného a k této směsi se po kapkách přidá 20 g '0,036 molu 3-(trifluormethyl)benzoylchloridu v roztoku ve 100 ml dichlormethanu a tato směs se míchá při okolní teplotě po dobu 3 hodin. Potom se přidá 90 ml 1N roztoku hydroxidu sodného, organická fáze se oddělí, promyje vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením. Získá se 36 g olejovitého produktu, který se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1. Získá se 24,21 g produktu.
Stupeň 7.5 (+)-6-Chlor-3-(2-chlorethyl)-4-/(3-trifluormethyl)benzoyl/-3,4dihydro-2H-1,4-benzoxazin
K 24,21 g 6-chlor-4-/(3-trifluormethyl)benzoyi/-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-ethanolu v roztoku ve 260 ml dichlormethanu se přidá 18 ml (0,25 molu) thionylchloridu a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se vyjme toluenem a odpaří. 25,21 g získaného oleje se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a isopropyletheru v objemovém poměru 50:50. Získá se 23,73 g produktu.
Stupeň 7.6
6-Chlor-3-/2-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-3-yl)ethyl/-4/3-(trifluormethyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin, oxalát
K roztoku 2 g (0,005 molu) 6-chlor-3-(2-chlorethyl)-4-/(3trifluormethyl)benzoyl/-3,4-dihydro-2H-benzoxazinu ve 20 ml N,Ndimethylformamidu se za míchání, při okolní teplotě a pod atmosférou argonu přidá 0,9 g (0,005 molu) 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3benzazepin-hydrochloridu, 1,7 g (0,0124 molu) uhličitanu draselného a 0,82 g (0,005 molu) jodidu draselného a směs se zahřívá při teplotě 110 °C po dobu jedné hodiny. Směs se potom ochladí, načež se k ní přidá 55 ml vody a 50 ml diethyletheru, fáze se rozdělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát 50 mí diethyletheru. Organické fáze se sloučí, promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zbaví rozpouštědla odpařením. Získá se 2,5 g produktu ve formě oleje, který se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2. Získá se 1,84 g čisté báze ve formě žlutého oleje, jejíž oxalát se připraví přidáním ekvivalentu kyseliny oxalové a rekrystalizací z ethanolu.
Teplota tání: 192-194 °C.
V následující tabulce jsou uvedeny chemické struktury a fyzikální vlastnosti některých sloučenin podle vynálezu. V této tabulce:
ve sloupci Ri výraz n-A-CgH^ znamená fenylovou skupinu substituovanou v poloze n kruhu skupinou A, ve sloupci Sůl výraz znamená sloučeninu ve stavu báze, výraz ox znamená oxalát a výraz fum znamená fumarát , přičemž v případě, že molární poměr kyselina:báze je odlišný od 1:1, je tento poměr vyznačen v závorce, a ve sloupci T.t.(°C) výraz dec znamená, že tání sloučeniny je doprovázeno jejím rozkladem.
- 28 Tabulka
| O 4J Επ’ | 202-205 | 1 162 | 161-162 | 1 i 178-180 - | 235-237 | 186-188 | 209-211 |
| rM | |||||||
| Sůl | fum. 1,5: | 1 | 1 | ε c <U| | X 0 | X o | X 0 |
| «Ρ -P G o / \ O o | -Ρ -P G G / \ o o | «Ρ «Ρ G G Z \ o o | -P -P G G / \ e c | o | |||
| \ / | \ / | \_/ | \ / | ||||
| (Λ | o | (/ 'S | /r\ | <7 5 | / | > | > |
| cT z | \—/ /~\ | / \ | / \ | / \ \ / | o | ό | |
| ( y | / | ||||||
| z—' | \~y | / | / | ||||
| / | / | / | / | ||||
| M | »T- | >4· | = | X | — | ||
| o | o | O | O | PM o | O | ?N o | |
| X | u | a | a | o | cn | O | cn |
| <a | |||||||
| •r X O O | Ό u 1 | -r »“· *3 a 1 | >» 1 04 | —P M3 a 1 | a | | e CJ 1 | |
| cí | 1 Λ Cu a | o o | **«□ o | 1 c OJ | a 1 | v | č 1 |
| l TT | τ? | 1 | N* | T | |||
| 1 | 1 | í | |||||
| XJ | o | o | r-í | t 1 ί CN | O | m | |
| rd | CN | CN | Í | CN | ca | C4 |
| c? o +J | 182-183 | 220-223 | nr CO rH 1 CM CO | 185-186 | 125-126 | 115-116 | 142-143 |
| rH | |||||||
| r-M •3 W | X 0 | g 3 <u | 6 3 | 1 | 1 | X 0 rH | 1 |
| **** | |||||||
| 1 i | o | /ΓΛ \ | η n I 1 \_/ .7 \ | O | n « §_7 \_5 | O | .---- jn |
| ! CZ .·*« i 2 i 2 1 i | / < ) | > / / \ \ / | O o | o i | \=/ o / | b / | * \_/~“* o / |
| / | / | 1 | |||||
| > | 55 | 55 | 55 | 55 | tM | fc. | fc. |
| X | o | O | O | O | O | o | o |
| u | CJ | O | O | u | u | o | |
| -r | -r | -T | «Τ | ||||
| «a c | >e o | Ό O | <3 u | e o | « o | a | |
| — | 1 | «Λ | Λ | ||||
| 1 κ | fc. | XX | fc. | fc. | fc. | fc. | fc. |
| i | CJ | o | o | u | | o | | o I | u I |
| 1 1 | í i | I rr 1 | í*í | rs | m | n | n i |
| r i | 1 <0 | i r- | 03 | (3 | <3 | «—í | CN |
| CN | CN | CN | CM | n | n | n |
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny farmakologickým testům, které prokázaly jejich použitelnost ve funkci terapeutic ky účinné látky.
Inhibice vstupu vápníku inhibovaného KCl v řezech kúry mozkové nevyspělé krysy
K tomuto testu se použijí krysy Sprague-Dawley (samečkové nebo samičky) staré 8 dnů. Po cervikální dislokaci se provede excize mozku, ze kterého se připraví řezy temenní kúry mozkové. Intracelulární koncentrace vápníku (Ca ) se měří technikou popsanou v J.Pharm.Exp.Ther. (1992) 261 324-330. Takto připravené řezy kůry mozkové se inkubují po dobu 75 minut při teplotě 24 °C v Krebsově pufru, který je sycen směsí C^/CC^ (95%/5%) a který obsahuje produkt Fura-2 AM v koncentraci 7^uM. Po této inkubaci se řezy několikrát promyjí stejným pufrem a ponechají se v tomto pufru až do okamžiku jejich použití. Za účelem měření Ca se řezy umístí při teplotě 30 °C do spektrofluorimetrické kyvety skrze kterou perfunduje pomocí čerpadla Krebsův pufr. V průběhu perfuze Krebsova pufru obsahujícího 50 mM KCl se provede po dobu 3 minut depolarizace řezů. Do perfuzní kapaliny se potom zavede 7 minut po uvedené první depolarizaci testovaná sloučenina, načež se 7 minut po zavedení testované sloučeniny provede druhá depolarizace. Sleduje se fluorescence při dvou excitačních vlnových délkách, tj. při 340 nm (forma vázaná k vápníku) a 380 nm (volná forma), přičemž emisní vlnová délka je 510 nm. Ca se vypočte metodou popsanou v J.Biol.Chem (1985) 260 3440-3450.
Inhibiční účinek testovaných sloučenin se vypočte vzhledem ke 2+ zvýšení koncentrace Ca indukovanému 50 mM KCl, které je vzato za 100 %.
je +
Inhibiční účinek sloučenin podle vynálezu na vstup Ca^ závislý na použité dávce a pro koncentrace 10 až 30/UM činí až 65 %.
Úplná cerebrální ischemie u myši
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny testu na úplnou cerebrální ischemii u myší. K této ischemii dochází po srdeční zástavě, indukované rychlou intravenózní injekcí chloridu horečnatého. Při tomto testu se měří čas přežití, tj. časový interval mezi okamžikem injekce chloridu hořečnatého a posledním pozorovatelným dýchacím pohybem každé myši. Tento poslední dýchací pohyb je považován jako poslední známkU funkce centrální nervové soustavy. K dechové zástavě dochází přibližně 19 sekund po injekci chloridu hořečnatého. Při tomto testu se použijí myší samečkové (SWISS OF^ IFFA CREDO) rozdělení do skupin po 10. Před testem je jím podávána potrava a pití podle libosti. Čas přežití se měří 10 minut po intraperitoneálním podání sloučenin podle vynálezu. Získané výsledky jsou vyjádřeny ve formě rozdílu mezi časem přežití ve skupině 10 myší, kterým byla podána testovaná sloučenina, a časem přežití měřeným ve skupině 10 myší, kterým byla podána pouze nosná kapalina (vehikulum). Vztah mezi změnou času přežití a podanou dávkou testované sloučeniny se graficky vynese ve formě semilogaritmické křivky.
Tato křivka umožňuje výpočet účinné dávky 3 sekund (DE^n), což je dávka (v mg/kg), která má za následek 3 sekundové zvýšení času přežití vzhledem ke kontrolní skupině 10 myší, které nebyly ošetřeny testovanou sloučeninou. 3 sekundové zvýšení času přežití je jak statisticky významné, tak. i reprodukovatelné.
Hodnoty DE^„ sloučenin podle vynálezu se pohybují od 0,2 do 60 mg/kg při intraperitoneálním podání těchto sloučenin.
Studium potenciálově dependentních (napětově závislých) proudu barya technikou nazvanou patch-clamp
Měření proudů barya procházejících potenciálově dependentními vápníkovými kanálky se provádí na buňkách kúry mozkové novorozené krysy (Sprague-Dawley) v kultuře (6 až 10 denní kultura ) .
Měřící komůrky o objemu 800yu^· obsahující buňky kůry moz37 kove krysy se umístí na plošinku inverzního mikroskopu Olympus IMT-2 a pozorují při zvětšení 400x. Tyto komůrky jsou plynule perfundované (4 až 5 ml/min) pomocí distribučního zařízení roztoků majícího 9 vstupů (mrtvý objem je menší než 50/Ul) a jediný výstup, tvořený polyethylenovou trubkou o světlosti 500^um a umístěný alespoň 3 mm od studované buňky. Výhoda tohoto zařízení spočívá v tom, že umožňuje rychlou výměnu roztoků v úrovni studovaných buněk. Použitá metoda patch-clamp je popsána v Pfluegers Archives (1981) 391 85-100. Pro stimulaci buněk, sběr dat a analýzu výsledků je použit zesilovač Axopatch-1D spojený s počítačem typu AT 386-33MHz využívajícím logiku PCLAMP od Axon Instruments. Za účelem provedení záznamu proudů barya se k buňkám přiblíží pomocí hydraulického mikromanipulátoru Narishige WR 60 pipety s borokřemičitého skla. Špička pipet je naplněna referenčním intracelulárním roztokem, majícím následující složení (v mM): CsCl (140), CaCl2 (1), Na2ATP (4), EGTA (11; pCa=8), Hepes (10), Tris-OH (pH=7,2). Jakmile se získá konfigurace celé buňky, buňka se perfunduje roztokem nazvaným TEA-Baryum, majícím následující složení (vmM); TEA-C1 (144), BaCl2 (5), MgCl2 (2), CsCl (3), glukóza (10), Hepes (10), Tris-OH (pH=7,4).
Tento roztok umožňuje měření vápníkového proudu (srovnatel ného s proudem barya procházejícím potenciálově dependentními vápníkovými kanálky) nezahrnující proudy sodíku a draslíku.
Celkový potenciálově závislý proud barya se získá použitím depolarizačního potenciálového skoku o délce 250 ms způsobující membránový potenciál od -80 mV do -16 mV. Stimulační frekvence je rovna 0,25 Hz.
Sloučeniny podle vynálezu se rozpustí v prostředí TEA-baryum a aplikují v okamžiku, když již bylo dosaženo stabilizované amplitudy proudu barya. Po dosažení stabilního inhibičního účinku se buňka znovu perfunduje kontrolním roztokem TEA-baryum za účelem pozorování reverze účinku.
Získaný účinek se srovná s účinkem roztoku kadmia o kon38 centraci 100/UM. Blokační účinek potenciálově dependentních vápníkových kanálků se mění v závislosti na dávkách studovaných sloučenin, přičemž u nejúčinnějších sloučenin činí tento blokační účinek 66 % při koncentraci 1^uM a 100 % při koncentraci 1 O^uM
Výsledky testů provedených se sloučeninami podle vynálezu ukazují, že tyto sloučeniny mají in vitro neuronální vápníkové antagonizující vlastnosti a in vivo neuroprotekční a antiischemické vlastnosti.
Uvedené vlastnosti činí sloučeniny podle vynálezu vhodnými pro léčení a prevenci mozkových poruch, jakými jsou konsekutiv ní mozkové příhody, například ischemický záchvat, srdeční nebo respirační zástava, cerebrální trombóza nebo embolie, pro léčení cerebrální senility, konsekutivní demence s několika infarkty, senilní demence, například pro léčení Alheimerovy choroby nebo Pickovy choroby, pro léčení olivo-ponto-cerebelární atrofie a ostatních neurodegenerativních chorob, jakými jsou Huntingtonova chorea a amyotrofní laterální skleróza, pro léčení poranění lebky a páteře, pro prevenci neuronálních poškození následujících po konvulsních stavech, pro léčení některých typů rakoviny, pro léčení neurologických alterací způsobených AIDS a pro léčení diabetických retinopatií.
Za tímto účelem mohou být sloučeniny podle vynálezu použity ve všech farmaceutických formách vhodných pro enterální nebo parenterální podání, ve kterých se nachází v kombinaci s vhodnými pomocnými látkami, například ve formě tablet, dražé, želatinových tobolek, kapslí, čípků, pitných nebo injikovatelných roztoků nebo suspenzí, které obsahují takové množství účinné látky, že je možné podat denně 0,1 až 1000 mg této účinné látky.
Claims (7)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce I ve kterém ·Y znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu nebo methoxylovou skupinu,R^ znamená buď fenylovou skupinu substituovanou atomem fluoru nebo skupinou zvolenou z množiny zahrnující methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu a fenylovou skupinu, nebo thien-2-ylovou skupinu.R2 znamená methylovou skupinu,R^ znamená buď alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenyLalkvlovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 nebo 2 uhlíkové atomy a která je případná na j44r« substituována 2 nebe 3 roethovyinvýrr.i skupinami nebo 2-(pyridin-2-yl)ethylovou skupinu, nebo takéR2 a R^tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, buď 4-fenyI(piperidin-1-yl)ovou skupinu nebo 4-fenylmethyl(piperidin-1-yl)ovou skupinu nebo 1, 2,3,4-tetrahvdroisochinolin-2-ylovoú skupinu nebo 6-methoxy-1, 2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylovou skupinu nebo 5,8-dimethoxyII1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylovou skupinu nebo 6,7dimethoxy-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-vlovou skupinu nebo 2,3,4,5-tetrahydro-1E-3-benzazepin-3-ylovou skupinu nebo 7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-3-ylovou skupinu aznamená buo. karbonylovou skupinu nebo sulfonvlovou skupinu, ve formě opticky čistého jakož i její adiční soli isomeru nebo směsi optických isomerů, s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
- 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterémR1 znamená 3-(trifluormethyl)fenylovou skupinu, R2 a R^ tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 6,7-dimethoxy1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylovou skupinu a X znamená karbonylovou skupinu.
- 3. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1, vyznačený t í m , že se v případě, že X znamená karbonylovou skupinu, uvede v reakci 2-aminofenol obecného vzorce IINH.(II)III ve kterém Y má význam uvedený v nároku 1, s anhydridem kyseliny trifluoroctové za vzniku amidu obecného vzorce IV který se uvede v reakci s ;ethyl-4-brombut-2-enoátem, načež se redukuje esterová funkce ethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3acetátu obecného vzorce VI za vzniku 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-ethanolu obecného vzorce VII který se uvede v reakci s chloridem kyseliny obecného vzorce VIIIC1-CO-R] (VIII)IV ve kterém R1 má význam uvedený v nároku 1, za vzniku alkoholu obecného vzorce IXOH (IX) který se uvede v reakci s thionylchloridem za vzniku sloučeniny obecného vzorce X (X) načež se konečně uvede v reakci tento posledně uvedený produkt s aminem obecného vzorce XIHN z/R2 (XI ve kterém R2 a mají významy uvedené v nároku 1, nebo se v případě, že X znamená sulfonylovou skupinu, uvede v reakci 2-aminofenol obecného vzorce IINH.(II) vve kterém Y má význam uvedený v nároku 1, s chloridem obecného vzorce III’R1-SO2-C1 (iii') ve kterém R^ má obecného vzorce význam uvedený v nároku IV' za vzniku sloučeniny která se uvede v reakci s ethyl-4-brombut-2-enoátem, načež se redukuje esterová funkce sloučeniny obecného vzorce VI' za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII' (Vil') která se uvede v reakci s thionylchloridem za vzniku sloučeniny obecného vzorce X i(x')0nSVI která se nakonec kondenzuje s aminem obecného vzorce XI ve kterém a mají významy uvedené v nároku 1.
- 4. Způsob podle nároku 3,vyznačený tím, že se enzymaticky izolují pravotočivý a levotočivý enantiomer alkoholů obecných vzorců IX a VII, načež se pokračuje v syntéze.
- 5. Léčivo, vyznačené tím, že je tvořeno sloučeninou podle nároku 1.
- 6. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v kombinaci s libovolnou vhodnou pomocnou látkou.
- 7. Sloučenina obecného vzorce XIIR (XII) ve kterémY má význam uvedený v nároku 1 a buá R znamená atom vodíku a r' znamená 2-hydroxyethylovou skupinu ,VII nebo R znamená skupinu -COR1, kde R^ znamená fenylovou skupinu substituovanou atomem fluoru nebo skupinou zvolenou z množiny zahrnující methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu a fenylovou skupinu, nebo thien-2-ylovou skupinu a r znamená 2-hydroxyethylovou skupinu nebo 2-chlorethylovou skupinu, nebo R znamená skupinu -SOjR^, kde R^ znamená fenylovou skupinu substituovanou atomem fluoru nebo skupinou zvolenou z množiny zahrnující methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu a fenylovou skupinu, nebo thien-2-ylovou skupinu a Rz znamená 2-hydroxyethylovou skupinu nebo 2-chlorethylovou skupinu nebo ethoxykarbonylmethylovou skupinu, použitelná pro syntézu sloučeniny podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9302659A FR2702477B1 (fr) | 1993-03-08 | 1993-03-08 | Dérivés de benzoxazine, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ51694A3 true CZ51694A3 (en) | 1994-10-19 |
| CZ284789B6 CZ284789B6 (cs) | 1999-03-17 |
Family
ID=9444751
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ94516A CZ284789B6 (cs) | 1993-03-08 | 1994-03-07 | Benzoxazinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5447928A (cs) |
| EP (1) | EP0614893B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0710852A (cs) |
| CN (1) | CN1099032A (cs) |
| AT (1) | ATE166648T1 (cs) |
| AU (1) | AU673226B2 (cs) |
| CA (1) | CA2117122A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ284789B6 (cs) |
| DE (1) | DE69410509T2 (cs) |
| DK (1) | DK0614893T3 (cs) |
| ES (1) | ES2119099T3 (cs) |
| FI (1) | FI941068A (cs) |
| FR (1) | FR2702477B1 (cs) |
| HU (1) | HUT70539A (cs) |
| IL (1) | IL108885A (cs) |
| NO (1) | NO300542B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ260039A (cs) |
| RU (1) | RU2130020C1 (cs) |
| SK (1) | SK27494A3 (cs) |
| TW (1) | TW302362B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1109880A (zh) * | 1994-02-03 | 1995-10-11 | 合成实验室公司 | 3-(2-氨基乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2h-1，4-苯并噁嗪衍生物、制备及其应用 |
| IL125658A0 (en) | 1997-08-18 | 1999-04-11 | Hoffmann La Roche | Ccr-3 receptor antagonists |
| US6339087B1 (en) | 1997-08-18 | 2002-01-15 | Syntex (U.S.A.) Llc | Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists |
| AU2351699A (en) | 1998-01-30 | 1999-08-16 | Brigham And Women's Hospital | The human calcium-sensing receptor in the detection and treatment of cancer |
| TW472491B (en) * | 1999-03-19 | 2002-01-11 | Seiko Epson Corp | Projection system and projector |
| US6358948B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-03-19 | American Home Products Corporation | Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators |
| US6509334B1 (en) | 1999-05-04 | 2003-01-21 | American Home Products Corporation | Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators |
| US6391907B1 (en) * | 1999-05-04 | 2002-05-21 | American Home Products Corporation | Indoline derivatives |
| US6355648B1 (en) * | 1999-05-04 | 2002-03-12 | American Home Products Corporation | Thio-oxindole derivatives |
| UA73119C2 (en) * | 2000-04-19 | 2005-06-15 | American Home Products Corpoir | Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors |
| KR20070064356A (ko) * | 2004-09-29 | 2007-06-20 | 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | 치환된 2ｈ-1,3-벤족사진-4(3ｈ)온 |
| AR051780A1 (es) * | 2004-11-29 | 2007-02-07 | Japan Tobacco Inc | Compuestos en anillo fusionados que contienen nitrogeno y utilizacion de los mismos |
| HU230826B1 (hu) | 2014-11-19 | 2018-07-30 | Richter Gedeon Nyrt. | Eljárás benzazepin származékok előállítására |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1287584B (de) * | 1962-07-04 | 1969-01-23 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von 2, 3-Dihydro-1, 4-benzoxazinderivaten |
| GB8803419D0 (en) * | 1988-02-15 | 1988-03-16 | Erba Carlo Spa | 1 4-benzoxazine & 1 4-benzothiazine derivatives & process for their preparation |
| AU638154B2 (en) * | 1990-10-04 | 1993-06-17 | Suntory Limited | Benzoxazine derivative and herbicide containing same as an active ingredient |
| DE4037427A1 (de) * | 1990-11-24 | 1992-05-27 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Heterocyclisch substituierte piperazinoalkylbenzoxazin und -thiazin-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1993
- 1993-03-08 FR FR9302659A patent/FR2702477B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-02-23 DE DE69410509T patent/DE69410509T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-23 ES ES94400382T patent/ES2119099T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-23 AT AT94400382T patent/ATE166648T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-02-23 EP EP94400382A patent/EP0614893B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-23 DK DK94400382T patent/DK0614893T3/da active
- 1994-02-24 US US08/201,233 patent/US5447928A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-05 RU RU94007350A patent/RU2130020C1/ru active
- 1994-03-07 AU AU57586/94A patent/AU673226B2/en not_active Ceased
- 1994-03-07 TW TW083101951A patent/TW302362B/zh active
- 1994-03-07 FI FI941068A patent/FI941068A/fi unknown
- 1994-03-07 SK SK274-94A patent/SK27494A3/sk unknown
- 1994-03-07 NZ NZ260039A patent/NZ260039A/en unknown
- 1994-03-07 CZ CZ94516A patent/CZ284789B6/cs unknown
- 1994-03-07 IL IL108885A patent/IL108885A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-03-07 HU HU9400671A patent/HUT70539A/hu unknown
- 1994-03-07 CN CN94102625A patent/CN1099032A/zh active Pending
- 1994-03-07 NO NO940788A patent/NO300542B1/no unknown
- 1994-03-07 JP JP6035758A patent/JPH0710852A/ja active Pending
- 1994-03-07 CA CA002117122A patent/CA2117122A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO940788L (no) | 1994-09-09 |
| FR2702477B1 (fr) | 1995-04-28 |
| ES2119099T3 (es) | 1998-10-01 |
| FI941068A (fi) | 1994-09-09 |
| FI941068A0 (fi) | 1994-03-07 |
| CA2117122A1 (en) | 1994-09-09 |
| AU673226B2 (en) | 1996-10-31 |
| RU2130020C1 (ru) | 1999-05-10 |
| DE69410509D1 (de) | 1998-07-02 |
| NO940788D0 (no) | 1994-03-07 |
| IL108885A (en) | 1998-02-22 |
| FR2702477A1 (fr) | 1994-09-16 |
| NZ260039A (en) | 1995-06-27 |
| HU9400671D0 (en) | 1994-06-28 |
| DK0614893T3 (da) | 1999-03-22 |
| NO300542B1 (no) | 1997-06-16 |
| ATE166648T1 (de) | 1998-06-15 |
| AU5758694A (en) | 1994-09-15 |
| HUT70539A (en) | 1995-10-30 |
| JPH0710852A (ja) | 1995-01-13 |
| DE69410509T2 (de) | 1999-01-28 |
| CZ284789B6 (cs) | 1999-03-17 |
| EP0614893B1 (fr) | 1998-05-27 |
| CN1099032A (zh) | 1995-02-22 |
| US5447928A (en) | 1995-09-05 |
| SK27494A3 (en) | 1995-03-08 |
| TW302362B (cs) | 1997-04-11 |
| IL108885A0 (en) | 1994-06-24 |
| EP0614893A1 (fr) | 1994-09-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102275338B1 (ko) | Oga 억제제로서의 n-[4-플루오로-5-[[(2s,4s)-2-메틸-4-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]-1-피페리딜]메틸]티아졸-2-일]아세트아미드 | |
| JP3042894B2 (ja) | サブスタンスｐアンタゴニストとしての置換ベンゾラクタム化合物 | |
| US4668686A (en) | Imidazoquinoline antithrombrogenic cardiotonic agents | |
| KR100340372B1 (ko) | 치환된 3-(아미노알킬아미노)-1,2-벤즈이속사졸, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| RU2100357C1 (ru) | Гетероариламины или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе | |
| HU206717B (en) | Process for producing new1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-3a,8/and 1,3a,9/-di-/and tri/methyl-pyrrolo/2,3-b/indol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6218538B1 (en) | 2-aryl dihydropyrimidine compounds | |
| CZ51694A3 (en) | Benzoxazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition in which said derivatives are comprised | |
| NO311938B1 (no) | 1H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboksamid-derivater, fremstilling derav, medikament og farmasöytisk preparat | |
| IE893265L (en) | Quinolinone derivatives, their preparation and their¹application in therapy | |
| TWI421079B (zh) | 二苯并〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕氧氮呯化合物 | |
| JPH03163068A (ja) | カルボン酸アミド化合物 | |
| CS248020B2 (en) | Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives | |
| US4690928A (en) | Substituted hexahydro arylquinolizines as α2 blockers | |
| US5071858A (en) | Antipsychotic benzothiopyranylamines | |
| US5550125A (en) | 3-(2-aminomethyl)-4-[3-trifluoromethyl)benzoyl]-3-4 dihydro-2h-1,4-benzoxazine derivatives and their therapeutic application | |
| US5641785A (en) | Oxazoloquinolinone derivatives, their preparation and their therapeutic application as inhibitors of monoamine oxidase | |
| HU226059B1 (en) | Novel disubstituted trans-3,4,4a,5,6,10b-hexahydro-2h-naphto[1,2-b][1,4]oxazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ20013977A3 (cs) | Substituované benzolaktamové sloučeniny | |
| US4960769A (en) | 5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoxazolo[4,5-c]-azepine derivatives | |
| US5512566A (en) | Tricyclic compounds having affinity for the 5-HT1A receptor | |
| JP3031634B2 (ja) | Ｄ１アンタゴニスト／ｄ２アンタゴニスト及び５ｈｔ２−セロトニンアンタゴニストとしてのピペリジニル置換メタノアントラセン | |
| AU2006272049A1 (en) | Substituted piperidine derivatives as somatostatin SST1 receptor antagonists | |
| CZ2000947A3 (cs) | Substituované chromanové deriváty | |
| JPH04120021A (ja) | ラクタム環を有する脳循環代謝改善剤 |