CZ119597A3 - Process for preparing derivatives of 4a, 5, 9, 10, 11, 12-hexahydro-6h-benzofuro/3a, 3,2-ef//2/benzazepine - Google Patents

Description

(57) Anotace:

Řešení se týká způsobu výroby derivátů 4a, 5, 9, 10, 11, 12-hexahydro-6H-benzofuro| 3a, 3, 2-ef | 12 | benzazepinu obecného vzorce I a II, ve kterém mají substituenty významy uvedené v popisné části, který obzvláště dovoluje výrobu galanthaminu vzorce 6 přes nový brom-N-demethylgalantamin vzorce 4 a nový bromgalanthamin vzorce 5. Při tomto způsobu se sloučenina vzorce 2 oxidativně cyklisuje na sloučeninu vzorce 3. Sloučenina vzorce 3 se redukuje pomocí L-selektridu diastereoselektívně na nový brom-N- demethylgalanthamin vzorce 4 bez tvorby prokazatelného množství epi-brom-N-demethylgalanthaminu. Methylací se získá nový bromgalanthamin vzorce 5, ze kterého se odštěpením bromu vyrobí (+/-)-galathamin vzorce 6. Vysrážením jako sůl chirální kyseliny, obzvláště jako tarN tát, je možno připravit čisté enantiomery.

n Způsob poskytuje ve všech stupních vysoké

Způsob výroby derivátů 4a,5,9,10,ll,12-hexahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepinu

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby derivátů 4a, 5,9,10,11,12-hexahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepinu.

Dosavadní stav techniky

Galanthamin je alkaloid s vysokou farmaologickou aktivitou, který se vyskytuje převážně v rostlinách typu Amaryllidaceae. Je třeba obzvláště vyzdvihnout jeho účinek jako selektivního inhibitoru acetylcholinesterázy a s tím v souvislosti jeho použití při Alzheimerově chorobě. Dosud se galanthamin isoloval v množství několika kilogramů ročně za cenu přes 30 000 US dolarů za kilogram z kavkazského sněhového zvonku Galanthus Voronoyi. Od šedesátých let j sou syntesy galanthaminu v principu známé, musí se ovšem použít dlouhé a nehospodárné reakční postupy se špatnými celkovými výtěžky.

Syntesa některých sloučenin dále uvedených obecných vzorců I a II je o sobě známá a popsaná v literatuře. Tak se například oxidativně cyklisuje N-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl) -N-methyl-4-hydroxy-fenethylamin za pomoci různých oxidačních činidel na deriváty narwedinu (narwedin je pre2 kursor galanthaminu, má ale již pro galanthamin vhodnou strukturu kruhu) [lit. 1-2] , přičemž výtěžky jsou zpravidla nižší než 1 % . Je tím možno sice dokázat strukturu, avšak není možno tak galanthamin vyrábět v farmaceuticky zajímavých kilogramových množstvích.

Optimalisované postupy (především Kametani, lit. 3-7, 22) popisují toto uzavření kruhu na methyl-benzamidových, popřípadě fenylacetamidových derivátech ve výtěžcích až 40 %, přičemž však špatné celkové výtěžky činí průmyslové využití nemožným. Dále je v literatuře popsána cyklisace N,N-disubstituovaných fenylethylaminových derivátů (lit. 8), jakož i elektrochemické (lit. 9-12), mikrobiologické, enzymatické (lit. 8) a biomimetické metody (lit. 14-15) . Také je popsána (lit. 23) výroba narwedinu z isovanilinu ve 44% celkovém výtěžku, přičemž však použití ekvimolárních množství palladium-trifluoracetátu a tallium-trifluoracetátu činí tuto výrobu nehospodárnou. Tímto způsobem (lit. 23) získaný (+/-)-narwedin se obohacuje požadovaným (-)-narwedinem (lit. 24) a pomocí L-selektridu se v dobrém výtěžku převede na galanthamin.

Dále byla navržena (lit. 8) syntesa, při které je popsán výtěžek 21 % , avšak chybí rozdělení enantiomerů. Známá je také redukce bromnarwedinu lithiumaluminiumhydridem v tetrahydrofuranu za tvorby 53 : 31 směsi diastereomerů (+/-)-galanthaminu a (+/-)-epigalanthaminu.

Podstata vynálezu

Úkolem předloženého vynálezu tedy je nalezení nového způsobu výroby, pomocí kterého by bylo možno yrobit větší množství derivátů 4a,5,9,10,ll,12-hexahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepinu reprodukovatelně a ve zlepšených výtěžcích jak v jednotlivých krocích, tak celkově.

Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby derivátů 4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [ 2]benzazepinu obecného vzorce I

ve kterém

R.2, R4, X₁, X2’ Υχ ^a ^2 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nižší, popřípadě rozvětvenou a popřípadě například halogenem substituovanou alkylovou skupinu, nižší, popřípadě rozvětvenou alkenylovou skupinu, nižší, popřípadě substituovanou alkinylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou, aralkylovou nebo aryloxyalkylovou skupinu, jejichž alkylové řetězce jsou popřípadě rozvětvené a jejichž aromatická jádra jsou popřípadě substituovaná, formylovou skupinu, ale také nesubstituovanou nebo jedním nebo několika atomy halogenu substituovanou, nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, aralkylkar4 bonylovou, alkyloxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou, aralkyloxykarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsulfonylovou nebo arylsulfonylovou skupinu, nebo

Υχ a Y2 společně značí kyslíkový atom, přičemž

A značí benzenové jádro, které je popřípadě jednou nebo několikrát substituované alespoň jednou nižší, popřípadě rozvětvenou alkylovou skupinou, alespoň jednou nižší, popřípadě rozvětvenou alkenylovou skupinou, alespoň jednou nižší, popřípadě substituovanou alkinylovou skupinou, alespoň jednou nižší, popřípadě rozvětvenou alkoxyskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo několika stejnými nebo různými atomy halogenu, alespoň jednou atomem halogenu nebo několika stejnými nebo různými atomy halogenu substituovanou alkylovou skupinou, jako je chlormethylová skupina a trifluormethylová skupina, alespoň jednou popřípadě substituovanou aralkylovou skupinou a/nebo alespoň jednou hydroxyskupinou, primární, sekundární nebo terciární aminoskupinou, nitroskupinou, nitrilovou skupinou, alkylaminoskupinou, arylaminoskupinou, aldehydovou skupinou, skupinou karboxylové kyseliny nebo veškerými deriváty skupin karboxylových kyselin, jako jsou estery, amidy a halogenidy a jejich solí.

Dále je předmětem předloženého vynálezu způsob výroby derivátů 4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepinu obecného vzorce II

ve kterém R₂, R₄, , K₂, ^Yl> ^Y2 ^{a A ma}JÍ výše uvedený význam,

Z značí organický aniont farmaceuticky použitelné kyseliny, jako je tartát, laktát, citrát, acetát nebo maleinát, nebo anorganický aniont, jako je fluorid, chlorid, bromid, jodid, síran, fosforečnan nebo chlore čnan a

R$ značí vodíkový atom, formylovou skupinu, nesubstituovanou nebo alespoň jedním atomem halogenu substituovanou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou, alkenylovou, arylovou, aralkylovou, alkylkarbonylovou, arylkarbonylovou nebo aralkylkarbonylovou skupinu, ale také nesubstituovanou nebo jedním nebo několika atomy halogenu substituovanou, nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkyloxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou, aralky loxykarbonylovou, alkylsulfonylovou, arylsulfonylovou nebo aralkylsulfonylovou skupinu.

Výhodné substituenty R^-Rg, Χχ 2 ^{a Y}1 2 3^{SOU :}

R^, R₂, R3, Rg : vodíkový atom, nesubstituovaná nebo jedním nebo několika atomy halogenu substituovaná alkylová, alkenylová, arylová, aralkylo vá, alkylkarbonylová, arylkarbonylová nebo aralkylkarbonylová skupina, nebo každá kombinace těchto zbytků, , X2 : vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, terč.-butylová skupina, jakož i každá kombinace těchto zbytků,

R4, R5 : výhodné významy, uvedené pro R·^, Rj, R3 a Rg a ne substituovaná nebo jedním nebo několika atomy halogenu substituovaná, nerozvětvená nebo rozvětvená alkoxykarbonylová, aryloxykarbonylová, aralkyloxykarbonylová, alkylsulfonylová, arylsulfonylová nebo aralkylsulfonylová skupina.

Předmětem předloženého vynálezu tedy je způsob výroby derivátů 4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepinu s obecným vzorcem, zvoleným ze skupiny zahrnující vzorec I a II

ÍI)

ve kterých

R2, R4, Xj a X2 jsou stejné nebo různé a jsou zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nižší, popřípadě alespoň jedním atomem halogenu substituovanou alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou, arylovou, aralkylovou nebo aryloxyalkylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu nebo arylsulfonylovou skupinu,

Y^ a Y2 jsou buď stejné nebo různé a značí substituenty zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nižší, popřípadě alespoň jedním atomem halogenu substituovanou alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou, arylovou, aralkylovou nebo aryloxyalkylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, aralkyl8 sulfonylovou skupinu nebo arylsulfonylovou skupinu, nebo

Υχ a Y2 společně značí kyslíkový atom,

A značí benzenové jádro, které je popřípadě alespoň jednou substituované nižší alkylovou skupinou, nižší alkenylovou skupinou, nižší alkinylovou skupinou, alkoxyskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu alespoň jednou atomem halogenu substituovanou alkylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, primární, sekundární nebo terciární aminoskupinou, nitroskupinou, nitrilovou skupinou, alkylaminoskupinou, arylaminoskupinou, aldehydovou skupinou, skupinou karboxylové kyseliny nebo deriváty skupin karboxylových kyselin,

Z” značí aniont farmaceuticky přijatelnéorganické nebo anorganické kyseliny a

Rg je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, formylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou, skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu nebo aralkylsulfonylovou skupinu, a jejich solí, jehož podstata spočívá v tom, že se (A) sloučenina obecného vzorce III (IN)

ve kterém j sou

R-£ a R£ zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná alespoň jedním atomem halogenu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu a aralkylkarbonylovou skupinu a

X je zvoleno ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a terč.-butylovou skupinu, (E) kondensuje a redukuje se sloučeninou obecného vzorce IV

NH.

(IV) ve kterém je

R3 zvoleno ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupini, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu a aralkoxykarbonylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituované alespoň jedním atomem halogenu, na sloučeniny obecného vzorce V

přičemž pokud do sloučeniny

R4 značí vodíkový atom, zavede se popřípadě obecného vzorce V N-ochranná skupina, (C) takto získaná sloučenina obecného vzorce V se oxidativně cyklisuje a (D) takto získaná sloučenina obecného vzorce I , ve které Yl a Y2 značí společně kyslíkový atom (keton), se redukuje na sloučeninu obecného vzorce I .

Jako obzvláště výhodná se ukázala následující opatření způsobu podle předloženého vynálezu .

Náhrada halogenovaných rozpouštědel, jako je například chloroform, toluenem. Halogenovaná rozpouštědla se v současné době na základě jedovatosti, těžkostí při likvidaci a ekologických důvodů již prakticky jako technická rozpouštědla nepoužívají. Toluen naproti tomu tyto nevýhody nevykazuje.

Zpracování extrakcí vyžaduje organická rozpouštědla. Podle předloženého vynálezu je možno zpracování ve většině stupňů tak optimalisovat, že se reakční produkt může získá11 vat z roztoku v krystalické formě. Tak se mohou chromatografické čistící stupně nebo extrakce z větší části vyloučit .

Dále je možno při způsobu podle předloženého vynálezu zlepšením parametrů výtěžky reprodukovat ve velmi úzkém rozmezí, jakož i definovat čistotu hlavních produktů a podíl vedlejších produktů po těchto reakcích. Pomocí způsobu podle předloženého vynálezu j sou možné zlepšené a reprodukovatelné výtěžky jednotlivých stupňů a celkové výtěžky. Předložený vynález dává k disposici mimo jiné způsob, při kterém se bromformylnarwedin redukuje pomocí redukčních činidel. Jako redukční činidlo se může použít L-selektrid, přičemž redukce se vede vew vysokém výtěžku (například 85 %) diastereoselektivně na N-demethylbromgalanthamin, který se může převést N-methylací podle Eschweilera a Clarka a debromací na (±)-galanthamin. Při tomto způsobu není možno v reakčním produktu chromatografickými metodami zjistit (+/-)-epigalanthamin. Galanthamin a deriváty galanthaminu mohou být vyrobeny způsobem podle předloženého vynálezu v technickém měřítku přes v literatuře nepopsané intermediáty (viz sloučeniny uvedené v nárocích 64 až 67) .

Způsoby podle předloženého vynálezu, které jsou vzhledem na čistotu a výtěžky získaných produktů ve srovnání se stavem techniky podstatně zlepšené a proveditelné v technickém měřítku, je možno příkladně znázornit následujícím způsobem :

Pro syntesu derivátů 4a,5,9,10,ll,12-hexahydro-6H-benzofurot3a,3,2-ef][2Jbenzazepinu obecného vzorce I

ve kterém

R2, R4, X-l , Χ2» Υχ a Y2 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nižší, popřípadě rozvětvenou a popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, nižší, popřípadě rozvětvenou alkenylovou skupinu, nižší, popřípadě substituovanou alkinylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou, aralkylovou nebo aryloxyalkylovou skupinu, jejichž alkylové řetězce jsou popřípadě rozvětvené a jejichž aromatická jádra jsou popřípadě substituovaná, formylovou skupinu, ale také nesubstituovanou nebo jedním nebo několika atomy halogenu substituovanou, nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylkarbonylovou arylkarbonylovou, aralkylkarbonylovou, alkyloxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou, aralkyloxykarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsulfonylovou nebo arylsulfo nylovou skupinu, nebo

Yl ^a ^2 společně značí kyslíkový atom (keton) a

A značí benzenové jádro, které je popřípadě jednou nebo několikrát substituované alespoň jednou nižší, popřípadě rozvětvenou alkylovou skupinou, alespoň jednou nižší, popřípadě rozvětvenou alkenylovou skupinou, alespoň jednou nižší, popřípadě substituovanou alkinylovou skupinou, alespoň jednou nižší, popřípadě rozvětvenou alkoxyskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo několika stejnými nebo různými atomy halogenu, alespoň jednou atomem halogenu nebo několika stejnými nebo různými atomy halogenu substituovanou alkylovou skupinou, jako je chlormethylová skupina a trifluormethylová skupina, alespoň jednou popřípadě substituovanou aralkylovou skupinou, alespoň jednou hydroxyskupinou, primární, sekundární nebo terciární amínoskupinou, nitroskupinou, nitrilovou skupinou, alkylaminoskupinou, arylaminoskupinou, aldehydovou skupinou, skupinou karboxylové kyseliny nebo veškerými deriváty skupin karboxylových kyselin, jako jsou estery, amidy a halogenidy, a jejich solí se použije způsob, obsahující kondensační krok s následující redukcí, N-formylace nebo zavedení N-ochranné skupiny, bromace (která se může provést také již ve stupni isovanilinu podle celkového reakčního schéma), oxidativni cyklisace, redukce, vždy podle druhu redukčního činidla také ještě N-methylace a debromace, jakož i dělení optických isomerů. Některé z uvedených kroků způsobu mohou podle potřeby také odpadnout.

Předmětem předloženého vynálezu je také výroba solí v názvu uvedených sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou převést na soli s organickými a anorganickými kyselinami, například :

s minerálními kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina chloristá nebo s farmaceuticky neškodnými organickými kyselinami, jako je kyselina mléčná, substituovaná a nesubstituovaná kyselina vinná, kyselina octová, kyselina salicylová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina β-naftoová, kyselina adipová a podobně.

Způsob podle předloženého vynálezu vede částečně k novým sloučeninám. K těmto novým sloučeninám patří bromgalanthamin vzorce 1

(D epibromgalanthamin vzorce 2

N-demethylbromgalanthamin vzorce

CHO

(3)

N-demethyl-epibromgalanthamin vzorce 4

(4)

Výroba solí substituovaných derivátů 4a,5,9,10,ll,12-hexahydro-6H-benzofuro[3a, 3,2-ef ] [ 2] benzazepinu obecného vzorce II ve kterém R2, uvedený význam,

maj i u vzorce I

Z“ značí organický aniont farmaceuticky použitelné kyseliny, jako je tartát, laktát, citrát, acetát nebo maleinát a podobně, nebo anorganický aniont, jako je fluorid, chlorid, bromid, jodid, síran, fosforečnan nebo chlorečnan a značí vodíkový atom, nižší, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo v alkylovém řetězci rozvětvenou nebo nerozvětvenou aralkylovou skupinu, podle výše příkladně popsaného způsobu je rovněž předmětem předloženého vynálezu.

Podle předloženého vynálezu získatelné sloučeniny a jejich soli mají alespoň dvě asymetrická centra a vyskytují se proto ve více stereoisomerních formách. Předložený vynález se týká také dělení vznikajících diastereomerů, popřípadě racemátů, na opticky čisté antipody, jakož i jejich směsi.

Výše uvedené kroky je možno všeobecně a příkladně provádět následuj ícím způsobem ;

1. Kondensace a redukce :

Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I a II se vyrobí substituované deriváty obecného vzorce V , kde R4 = Η , tak, že se sloučenina obecného vzorce III , ve kterém

Rl a R2 značí vodíkový atom, nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu nebo v alkylovém řetězci rozvětvenou nebo nerozvětvenou arylovou, popřípadě aralkylovou skupinu, jakož i alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu a aralkylkarbonylovou skupinu, nebo společné (R^=R2= -CH2-) álkylové skupiny nebo kombinaci těchto zbytků a značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo terč.-butylovou skupinu, kondensuje s tyraminem nebo substituovaným tyraminem (R2 = vodíkový arom, nižší nerozvětvená nebo rozvětvená alkylová skupina, arylová skupina nebo v alkylovém řetězci rozvětvená nebo nerozvětvená aralkylová skupina, jakož i alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina a aralkylkarbonylová skupina). Při tom se může postupovat takto :

Ekvimolární roztok sloučeniny vzorce III a sloučeniny vzorce IV v toluenu, xylenu nebo benzenu nebo ve směsích těchto rozpouštědel s vyššími alkoholy, především toluenu s n-butylalkoholem v poměru 9 : 1 až 1 : 9 , především 1 : 1 , v koncentraci 1 až 30 % , se nechá reagovat za varu pod zpětným chladičem za odlučování vody. Rozpouštědlo se potom oddělí destilací a z více nž 95 % se získává zpět. Získaný zbytek se rozpustí v alkoholu, jako je methylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol, isopropylalkohol, methy lglykol, ethylglykol, voda, ledová kyselina octová nebo směsi těchto rozpouštědel, převážně methylalkohol, na koncentraci 1 až 30 % a po částech se přidá 0,6 až 5 ekvivalentů, výhodně 0,65 až 0,7 ekvivalentů redukčního činidla, jako je natriumborhydrid, kaliumborhydrid, natriumkyanborhydrid, lithiumaluminiumhydrid, jakož i směsi uvedených činidel, především ale natriumborhydrid jako prášek nebo granulát a redukuje se při teplotě v rozmezí -30 °C až teplota varu pod zpětným chladičem. Kondensační produkt vzorce V se ve výtěžku 80 až 85 % odfiltruje z alkoholického roztoku jako první frakce. Zpracováním alkoholického roztoku destilací na 15 až 30 % původního objemu a filtrací druhé frakce se výtěžek zvýší na 90 až 95 % teorie. Alternativně se může reakční roztok vlít do vody, přičemž se vysráží krystalický produkt vzorce V a po odsátí a vysušení se získá ve výtěžku až 95 % teorie.

2. N-formyláce popřípadě N-ochranná skupina :

Výchozí sloučeniny pro oxidativní cyklisaci vzorce V ve kterém

R₄ značí formylovou skupinu, ale také nesubstituovanou nebo jedním nebo několika atomy halogenu substituovanou, nerozvětvenou nebo rozvětvenou aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou, aralkylkarbonylovou, alkoxykarbonylovou, aralkyloxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsulfonylovou nebo arylsulfonylovou skupinu, se získají reakcí sloučenin vzorce V , ve kterém R₄ značí vodíkový atom, s odpovídajícími kyselinami, estery, anhydridy, halogenidy, azidy, karbonáty nebo jinými reaktivními deriváty těchto ochranných skupin.

Obzvláště se mohou nechat reagovat sloučeniny obecného vzorce V , ve kterém R₄ značí vodíkový atom, v rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamid, toluen, xylen, popřípadě směsi těchto rozpouštědel s ekvimolárním až padesátinásobným molárním množstvím ethylformiátu a katalytickým množstvím kyseliny mravenčí (0,001 až 1 ekvivalent) při teplotě v rozmezí 0 °C až teplota varu pod zpětným chladičem na sloučeninu obecného vzorce V , ve kterém R₄ značí skupinu CHO . Rozpouštědlo se při tomto způsobu odstraní vakuovou destilací, získaný destilační zbytek se postupnými přídavky vody a ledu nechá vykrystalisovat a produkt se získá filtrací ve výtěžku vyšším než 90 % při obsahu vyšším než 95 % .

3. Bromace :

Když se nechaj i reagovat sloučeniny obecného vzorce V , ve kterém

R₂ a R^ značí nižší nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu a aralkylkarbonylovou skupinu,

Xl a X₂ značí vodíkový atom a

R4 značí formylovou skupinu, ale také nesubstituovanou nebo jedním nebo několika atomy halogenu substituovanou, nerozvětvenou nebo rozvětvenou aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou, aralkylkarbonylovou, alkoxykarbonylovou, aralkyloxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsulfonylovou nebo arylsulfonylovou skupinu, s obsahem 90 až 100 % ve směsích rozpouštědel halogenovaných uhlovodíků, jako je chloroform nebo methylenchlorid, s alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, methylglykol, ethylglykol, ethylenglykol, n-propylalkohol a isopropylalkohol, v poměru 9 : 1 až 1 : 9 , výhodně 3 : 2 až 2:3, jakož i v čistých alkoholech, jako je methylalkohol, ethylalkohol, methylglykol, ethylglykol, ethylenglykol, n-propylalkohol a isopropylalkohol a v jejich vzájemných směsích, výhodně ethylalkohol/methylalkohol v poměru 9 : 1 až 1 : 9 , výhodně 3 : 2 až 2 : 2 , s podílem vody 0 až 5 % , výhodně 0 až 0,2 % , při teplotě v rozmezí -80 °C až 60 °C , výhodně -40 °C až 0 °C , při koncentraci 0,5 g až 20 g/100 ml rozpouštědlam s 1,0 až 3,0 ekvivalenty, výhodně 1,4 až 1,7 ekvivalenty bromačního činidla, které se získá přídavkem elementárního bromu do uvedeného rozpouštědla v koncentraci 1 až 90 % , výhodně 2 až 10 % , při době přídavku bromačního činidla 10 minut až 4 hodiny, výhodně 15 až 30 minut, získá se po době reakce 0,5 až 24 hodin, výhodně 30 až 60 minut a po zpracování (zahuštění destilací na 10 až 25 % původního objemu a vlití do deseti až padesátinásobného množství ledové vody, filtrace a sušení) ve výtěžku 90 až 96 % teorie sloučenina obecného vzorce V , ve kterém značí vodíkový atom.

Výroba intermediátu V , ve kterém = Br a R4 = CHO , popřípadě vícenásobně hromovaných intermediátů :

Cesta 1 : Když se sloučenina vzorce V kde X^, X2 = H a

R4 = CHO v souladu s uvedeným pracovním postupem, tak se získá například 82 % produktu, 6 % eduktu, 8 % vedlejšího produktu s X2 = Br a 5 % výšebromovaných produktů (HPLC, Lichosorb RP 18, 5 μ, 300/4 mm, eluens MeOH/^O 6 ; 4 při 280 nm). Když se metoda bromace změní, změní se také poměry uvedených produktů (většinou se tvoří větší podíl výše hromovaných produktů). Po oxidativní cyklisaci je je možno vedle požadované sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém X-^ = Br , R4 = CHO a ~ θ prokázat v podílech, odpovídajících podílu sloučeniny obecného vzorce V , ve kterém X^ = X2 = Br a R4 = CHO v eduktu (HPLC, Lichosorb Si 60, 10 μ, 300/4 mm, eluens CHCl^/MeOH 95 : 5 při 254 nm) a isolovat je pomocí preparativní chromatografie (silikagel 60, CHCl₃/MeOH 1-5 %). Po redukci pomocí

L-selektridu nebo jiných redukčních činidel se výše hromovaný narwedin (X^ = X2 = Br) buď rovněž zredukuje na galanthamin nebo se oddělí pomocí preparativní chromatograf ie.

Cesta 2 : Když se vychází z veratrumaldehydu přes 6-brom-isovanilin, může se získat kondensací a N-formylací sloučenina obecného vzorce V , ve kterém X^ = Br a R4 = CHO bez výše hromovaných vedlejších produktů.

4. Oxidativní cyklisace :

Pro oxidativní cyklisaci sloučenin obecného vzorce V ve kterém

R2 značí vodíkový atom, nižší rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo v alkylovém řetězci rozvětvenou nebo nerozvětvenou aralkylovou skupinu, jakož i alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu a aralkylkarbonylovou skupinu, nebo kombinaci těchto zbytků,

R₄ značí formylovou skupinu, ale také nesubstituovanou nebo jedním nebo několika atomy halogenu substituovanou, nerozvětvenou nebo rozvětvenou aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu aralkylsúlfonylovou skupinu nebo arylsulfonylovou skupinu a

R3 značí vodíkový atom, na sloučeninu obecného vzorce I , ve kterém mají R2, R4 a X-£ výše uvedený význam, a Y£ značí kyslíkový atom (keton) a X2 značí vodíkový atom nebo atom bromu, se tyto nechají reagovat v rozpouštědlech, jako je chloroform, methylenchlorid, ethylester kyseliny octové, tetrahydrofuran, dioxan, ledová kyselina octová, voda, jejich směsi s alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, methylglykol, ethylglykol, ethylenglykol, n-propylalkohol a isopropylalkohol, v poměru 9 : 1 až 1 : 9 , jakož i toluen, xylen a benzen, obzvláště xylen, v koncentraci 0,05 až 10 g/100 ml rozpouštědla, s basemi, jako je hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a pyridin, obzvláště uhličitan draselný, při koncentraci 0,1 % až nasycený roztok nebo suspense, obzvláště 5 až 20 % , a s oxidačními činidly, jako je octan olovičitý, manganistan draselný, chlorid železitý, ferrikyanid draselný a peroxid vodíku, především ferrikyanid draselný, v množství 4 až 10 ekvivalentů, výhodně 5,6 až 6 ekvivalentů, vždy za přídavku katalysátoru fázového přenosu, jako je aliquát, korunový ether, kyselina askorbová, chlorid měďný nebo kyselina trifluoroctová, při teplotě v rozmezí -45 °C až teplota varu pod zpětným chladičem, obzvláště v rozmezí 50 °C až 80 °C , rychlým nebo postupným přídavkem eduktu jako pevné látky, jako roztoku nebo jako suspense v rozpouštědle, výhodně jako pevné látky, při reakčni době 10 minut až 72 hodin, výhodně 15 až 45 minut, za silného mechanického mícháni, výhodně míchadlem a homogenisátorem, vždy pod atmosférou inertního plynu, jako je dusik, oxid uhličitý a argon, výhodně argon. Po zpracování reakční směsi filtrací, oddělením fází a vakuovou destilací toluenové fáze se získá surový produkt ve výtěžku 5 až % , načež se z něj čištěním získá produkt cyklisace ve výtěžku 5 až 50 % .

5. Redukce

Pro redukci sloučenin obecného vzorce I , ve kterém

R2 značí nižší nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu nebo aralkylkarbonylovou skupinu,

Χχ a X2 značí atom fluoru, chloru, bromu, jodu nebo terč.butylovou skupinu,

R4 značí formylovou skupinu, ale také nesubstituovanou nebo jedním nebo několika atomy halogenu substituovanou, nerozvětvenou nebo rozvětvenou aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu nebo arylsulfonylovou skupinu a

Yl a Y2 značí kyslíkový atom, (typ brom-narvedinu) hydridovými reagenciemi, jako je DiBAL-H , DiBAL-H/ZnCl2 , isopropylát hlinitý, Red-Al, K-selektrid, L-selektrid, KS-selektrid, LS-selektrid, Li-tri-terc.-butoxy-ΑΙΗ , Li-tri-ethoxy-ΑΙΗ , 9-BBN , superhydride, natriumborhydrid, ZníBH^^ , hydrid hlinitý a AICI2H nebo kombinace těchto redukčních činidel, se může pracovat tak, že se redukuje přídavkem redukčního činidla k výchozímu produktu v ekvimolámím množství nebo v přebytku nebo inversním přídavkem výchozího produktu k redukčnímu činidlu v inertním rozpouštědle, jako je diethylether, tetrahydrof uran, dioxan, toluen, xylen nebo benzen, při teplotě v rozmezí -50 °C až teplota varu pod zpětným chladičem. Po alkalickém zpracování (obzvláště pomocí hydroxidu amonného) , popřípadě kyselém zpracování (obzvláště pomocí 2N kyseliny chlorovodíkové) a následující extrakci rozpouštědly, jako je toluen, xylen, benzen, ethylester kyseliny octové, diethylether, chloroform nebo methylenchlorid, se surový produkt čistí chromatografickým postupem a podle potřeby se isolují diastereomery nebo se surový produkt použije přímo k další reakci.

Obzvláště se získá redukcí brom-N-formylnarwedinu (na rozdíl od lit. 24 , kde se používá nawerdin) L-selektridem diastereoselektivně N-demethylbromgalanthamin ve výtěžku 70 až 85 % teorie po čištění sloupcovou chromatografií. Pomocí chromatografických metod není možno dokázat epi-N-demethylbromgalanthamin.

N-demethylbromgalanthamin se N-methylací, například desetiminutovým až vícehodinovým varem v pětinásobném až padesátinásobném přebytku kyseliny mravenčí a vodném roztoku formaldehydu převede na bromgalanthamin ve výtěžku 80 až 90 % teorie.

Bromgalanthamin se například jednohodinovým až dvanáctihodinovým zahříváním na teplotu varu pod zpětným chladičem s pětinásobným až padesátinásobným molárním přebytkem kyseliny mravenčí a triethylaminu převede za přítomnosti 0,1 až 15% palladia na aktivním uhlí jako katalysátoru za odštěpení bromu na galanthamin. Výtěžek činí 70 až 80 % teorie.

Reakční stupně se mohou provádět také bez isolace a čištění meziproduktů.

Redukcí eduktu pomocí Li-tri-terc.-butoxy-ΑΙΗ se získá směs N-demethylbromgalanthaminu a epi-N-demethylbromgalanthaminu v poměru asi 1:1.

Redukce pomocí DiBAL-H poskytuje 43 % bromgalanthaminu a 41 % epibromgalanthaminu.

Redukce pomocí systému lithiumaluminiumhydrid/bezvodá kyselina sírová poskytuje bromgalanthamin a epibromgalanthamin v poměru asi 3:1.

Při redukci se může například pracovat následujícím způsobem :

Pro redukci sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 = alkylová skupina , = brom , R4 = CHO , X2 = H a

Y-£ a Y2 = 0 (keton) se edukt za zahřátí rozpustí v rozpou štědle, jako je tetrahydrofuran, dioxan nebo jiné ethery, výhodně v tetrahydrofuranu, v koncentraci 0,1 až 20 g/100 ml. Potom se přidá při teplotě v rozmezí -50 °C až teplota varu pod zpětným chladičem, výhodně 0 °C až 20 °C , přidá 3 až 5 ekvivalentů, výhodně 3,5 ekvivalentů L-selektridu, výhodně jako jednomolární roztok v tetrahydrofuranu a pro zreagování se míchá při teplotě v rozmezí 0 °C až 20 °C po dobu 20 minut až 48 hodin, výhodně jednu hodinu. Komplex, vytvořený s redukčním činidlem, se rozštěpí přídavkem vody a hydroxidu amonného a přebytečné organické rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za zahřátí na teplotu maximálně 30 °C . Po extrakci rozpouštědly, jako jsou ethery, například diethylether, ethylester kyseliny octové, butylester kyseliny octové, chloroform, methylenchlorid, toluen, benzen nebo xylen, se získá N-demethylbromgalanthamin v surovém výtěžku 90 až 100 % teorie.

Pro monomethylaci N-demethylbromgalanthaminu se zahřívá roztok N-demethylbromgalanthaminu v pětinásobném až padesátinásobném molárním přebytku kyseliny mravenčí a vodného roztoku formaldehydu (37%) s organickým rozpouštědlem nebo bez něj po dobu 10 minut až 2 hodin, výhodně po dobu 15 až 20 minut při teplotě varu pod zpětným chladičem .

Pro debromaci bromgalanthaminu nebo epibromgalanthaminu se bromgalanthamin, popřípadě epibromgalanthamin zahří vá v pětinásobném až padesátinásobném molárním přebytku kyseliny mravenčí a triethylaminu s organickým rozpouštědlem nebo bez něj, za přítomnosti 0,1 až 15% palladia na aktivním uhlí jako katalysátoru, po dobu 1 až 12 hodin, výhodně po dobu 2,5 hodin, při teplotě varu pod zpětným chladičem.

Pro redukci sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém R2 = alkylová skupina , = brom , R4 = CHO , X2 = H a

Yl a Y2 = 0 (keton) se edukt suspenduje v inertním organickém rozpouštědle, jako je benzen, toluen nebo xylen, výhodně toluen, v koncentraci 0,1 až 20 g/100 ml a při teplotě v rozmezí -50 °C až teplota varu pod zpětným chladičem, výhodně v rozmezí 0 °C až 20 °C , se přikape 3 až 5 ekvivalentů, výhodně 3,5 ekvivalentu DiBAL-H jako výhodně 1,5 molární roztok v toluenu. Při této teplotě se nyní reakční směs míchá po dobu 20 minut až 12 hodin, výhodně 30 minut až 1,5 hodiny, vytvořený komplex se rozštěpí vodou a hydroxidem amonným, extrahuje se toluenem a surový produkt (90 až 100 % teorie) se pomocí sloupcové chromatografie (silikagel, aceton/hexan 1:1) se rozdělí na 43 % bromgalanthaminu a 41 % epibromgalanthaminu.

. Dělení optických isomerů

Aby se rozdělily chirální 4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-efJbenzazepiny obecného vzorce I , ve kterém mají A, R2, X-£ ^a ^2 ^vÝše uvedený význam, na enantiomerně čisté antipody, může se použít metoda frakcionované krystalisace solí s chirálními kyselinami. Dělení (+)a (-)-isomerů sloučenin typu narwedinu (sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém a Y2 společně značí kyslíkový atom (keton)) frakcionovanou krystalisací se provádí tím způsobem, že se roztok nebo suspense směsi optických isomerů v pětinásobném až padesátinásobném množství rozpouštědla, jako je voda, methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol, aceton nebo směsi těchto rozpouštědel, především methylalkohol, smísí se ekvimolárním množstvím nebo s přebytkem chirální kyseliny, jako je nesubstituovaná, jednou nebo několikrát substituovaná kyselina (+)- nebo (-)-vinná, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina α-methoxyfenyloctová nebo kafrsulfonové kyseliny a jejich deriváty, především kyselina di-p-tolyl-(+)-vinná, která je rozpuštěná v některém z výše uvedených rozpouštědel, roztok se zaočkuje krystaly, vyrobenými z přírodního derivátu (-)-galanthaminu a chirální organické kyseliny, jako je kyselina di-p-tolyl-(+)-vinná, tato směs se nechá stát při teplotě v rozmezí -40 °C až 20 °C , výhodně 0 °C , po dobu 2 až 24 hodin nebo déle, vytvořené krystaly se odfiltrují a usuší, potom se smísí s přebytkem hydroxidu amonného, ex28 trahují se organickými rozpouštědly, jako je chloroform, methylenchlorid, ethylacetát, butylacetát, diethylether, terč.-butyImethylether, dibutylether, petrolether, xylen, benzen, toluen nebo podobná rozpouštědla a odpařením rozpouštědla se isoluje odpovídající derivát (-)-galanthaminu.

Při tomto způsobu se zahuštěním matečného roztoku, vyjmutím do přebytku hydroxidu amonného, extrakcí výše uvedenými organickými rozpouštědly a odpařením získá další frakce galanthaminu, ze které se analogickým způsobem, jaký je uveden výše, mohou získat za pomoci chirálnich organických kyselin, jako je například kyselina di-p-tolyl-(-) -vinná, další deriváty galanthaminu.

Produkty, získané způsobem podle předloženého vynálezu, se mohou čistit v chemii obvyklými postupy, například frakcionovanou destilací, krystalisací nebo chromatografii .

V článku V.C. Shieha a J.A. Carlsona v J. Org. Chem. 1994, 59, 5463-5465 je uvedeno, že (-)-galanthamin je selektivní inhibitor acetylcholinesterázy, který zesiluje cholinergickou funkci a přichází v úvahu pro ošetření osob, které trpí Alzheimrovou nemocí.

Aby se vyrobil enantiomerně čistý (-)-galanthamin, navrhuje se (±)-narwedin v roztoku smísit s katalytickým množstvím očkovacích krystalů (-)-narwedinu nebo (+)-galanthaminu a tento nechat krystalisovat. Při tom vykrystalisuje z roztoku (±)-narwedinu (-)-narwedin ve formě krystalů. Aby se provedla redukce (-)-narwedinu na (-)-galanthamin, navrhuje se diastereoselektivní redukce enantiomerně čistého narwedinu. Diastereoselektivní krystalisací získaný (-)-narwedin se stereospecificky redukuje L-selektridem při teplotě -78 °C v přibližně 99% výtěžku na (-)-galanthamin. Pro dvoustupňový způsob (krystalisace a redukce) se uvádí celkový výtěžek při přeměně racemického narwedinu na (-)-galanthamin 90 % . Pokud se týká výroby (±)-narwedinu, odkazuje se na lit. 23 (Holton a kol.) , tedy metodu, při které je zapotřebí stechiometrické množství palladia a thallia.

Nevýhodné je při popsaném způsobu mimo jiné to, že se redukce za popsaných podmínek musí provádět při teplotě -78 °C . Kromě toho je popsaná mikrovsázka (285 mg eduktu) , která se používá ve dvěstěnásobném množství rozpouštědla a zpracovává se chromatograficky za použití systému CH2CI2/ /methylalkohol (6:1).

V následujícím jsou uvedena reakční schémata způsobu podle předloženého vynálezu .

OH

Galanthamin

L-Seíekírid

Galanthamin

Podle jedné varianty způsobu podle předloženého vynálezu se může získat narwedin tak, že se vychází z cyklické sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém Y^ a Y2 = 0 (keton) , zavede se cyklický ketal jako ochranná skupina (Ya Y₂ = substituovaný nebo nesubstituovaný cyklický ketal nebo thioketal, například propylenglykol : O-CI^-Ci^CCHg) -0) , potom se redukuje lithiumaluminiumhydridem a odštěpí se ketalové ochranné skupiny. Racemický narwedin (nebo sloučenina obecného vzorce I , ve kterém Y^ a Y2 = 0 (keton)) se může obohatit přídavkem katalytických množství (+)-galanthaminu nebo (-)-narwedinu a (-)-narwedin získat s enantiomerní čistotou vyšší než 98 % .

Výhoda této varianty podle předloženého vynálezu spočívá v tom, že se nežádoucí enantiomer může převést na požadovaný enantiomer.

Stejným způsobem se dá přídavkem katalytických množství (-)-galanthaminu nebo (+)-narvedinu obohatit racemický narwedin na (+)-narvedin. Obohacený narwedinse převede s L-selektridem v dobrém výtěžku na enantiomeřně čistý galanthamin, přičemž odpovídajícím zpracováním se dá získat buď volná base nebo přímo hydrobromid. Krystalisací hydrobromidu se může získat galanthamin-hydrobromid s enantiomernim obsahem vyšším než 99 % . Stanovení obsahu se provádí měřením hodnoty otáčení a kvantitativním stanovením enantiomerů pomocí mikrokapilární elektroforézy v chirálním elektrolytu.

Výše uváděné kroky je možno všeobecně a příkladně provádět následuj ícím způsobem :

7. Zavedení ochranné skupiny :

Pro zavedení ketalové ochranné skupiny se sloučenina obecného vzorce I , ve kterém a Y₂ = 0 (keton) , = Br a R^ = CHO , zahřívá v rozpouštědlech, jako je benzen, toluen, xylen, především ale toluen, společně s jednonásobným až třicetinásobným množstvím diolů, jako je ethylenglykol nebo propylenglykol, nebo dithiolů, jako je 1,3-dithiopropan, za přítomnosti katalytického množství kyseliny p-toluensulfonové nebo koncentrované kyseliny sírové nebo jiných kyselin, po dobu několika hodin na odlučovači vody na teplotu varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí, diolová fáze (dithiolová fáze) se oddělí, extrahuje se toluenem a získaný ketal (thioketal) se isoluje odpařením toluenové fáze.

. Redukce, odštěpení ochranné skupiny :

Vyčištěný nebo surový ketal (thioketal) obecného vzorce I , ve kterém obzvláště X-^ = Br a R4 = CHO se převede redukcí pomocí lithiumaluminiumhydridu a následujícím odštěpením ketalové skupiny na narwedin. Příkladně se propylenglykolketal sloučeniny obecného vzorce I rozpustí v tetrahydrofuranu, smísí se s trojnásobným až pětinásobným stechiometrickým množstvím lithiumaluminiumhydridu a po dobu 12 hodin se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Tím se ve sloučenině obecného vzorce I také popřípadě převede X^ = Br na X-£ = H a R4 = CHO na R4 = CHj . Rozložením přebytečného lithiumaluminiumhydridu hydroxidem amonným, filtrací a extrakcí ethylesterem kyseliny octové se získá ketalem chráněná sloučenina obecného vzorce I typu narwedinu.

Zahřátím surového produktu v kyselině, obzvláště ve 2N kyselině chlorovodíkové a zalkalisováním pomocí hydroxidu amonného se získá sloučenina obecného vzorce I typu narvedinu v dobrém výtěžku (asi 80%) .

Když se míchá po dobu 2 hodin při teplotě v rozmezí -10 °C až 0 °C s lithiumaluminiumhydridem, potom se hydrolysuje pomocí hydroxidu amonného a extrahuje ethylesterem kyseliny octové, může se získat ketalem chráněný N-demethylbromnarwedin.

Srovnatelně s redukcí L-selektridem se tvoří intermediárně sloučenina obecného vzorce I , ve které R4 = CH2-OH, která se při hydrolyse rozloží a poskytuje N-demethylsloučeninu. Zpracováním se 2N kyselinou chlorovodíkovou se může ketalová skupina odštěpit a získá se sloučenina typu demethyl-brom-narwedinu. Alkylací O-chráněné nebo nechráněné sloučeniny typu demethyl-brom-narwedinu nebo zavedením N-ochranné skupiny a odštěpením popřípadě přítomné 0-ochranné skupiny se získají různě substituované narwedíny obecného vzorce I , ve kterém Y-^ a Y2 = 0 (keton) a R4 = substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová, alkenylová, alkinylová, arylová nebo aralkylová skupina, popřípadě každá ochranná skupina, nebo kvarternisované sloučeniny obecného vzorce II . Debromaci, například pomocí zinku a chloridu vápenatého se získají N-substituované sloučeniny typu narwedinu.

Když se sloučenina obecného vzorce I , ve kterém Y-£ a Y2 = ethylenglykolketal, zahřívá s lithiumaluminiumhydridem v tetrahydrofuranu po dobu 12 hodin na teplotu v rozmezí 45 °C až 50 °C , tak vznikne odpovídající ketalem chráněný narwedin. Když se edukt zahřívá po dobu 24 hodin k varu pod zpětným chladičem (65 °C až 68 °C) , tak se otevře cyklická ketalová struktura a vznikne produkt, ve kterém = -CH2-CH₂-0H a Y₂ = Η , který se ale rovněž může převést krátkým zahřátím v kyselině, obzvláště 2N kyselině chlorovodíkové, na sloučeninu typu narwedinu.

Je zajímavé, že redukce lithiumaluminiumhydridem vede při teplotě 0 °C na demethyl-brom-narwedin-ketal, při teplotě 45 °C na narwedin-ketal, při teplotě 70 °C po dobu 48 hodin na galanthamin-hydroxyethylether a při teplotě v rozmezí 45 °C až 70 °C a následujícím zpracováni kyselinou chlorovodíkovou (štěpí také ketal) na narwedin.

Redukce ketalem chráněné sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém = Br a R4 = CHO , pomocí zinku a chloridu vápenatého, vede k redukci bromu, k odštěpení ketalové skupiny, ale k získání R4 = CHO .

9. Obohacování :

Racemická sloučenina obecného vzorce I , ve kterém Ya Y₂ = 0 (keton) a R4 = CH-j , se v rozpouštědle, jako je voda, methylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol, butylalkohol, methylenglykol, ethylenglykol nebo směsi těchto rozpouštědel, zahřívá s 1 až 30 % triethylaminu nebo podobné base na teplotu varu pod zpětným chladičem a smísí se s opticky čistými sloučeninami, například (+)-galanthaminem nebo (-)-narwedinem. Pro (-)-narwedin se použije například (+)-galanthamin nebo (-)-narwedin, pro (+)-narwedin se například použije (-)-galanthamin nebo (+)-narvedin a pomalu se postupně ochlazuje.

Výhodně se míchá po dobu 1 až 14 dnů při teplotě 40 °C , potom se ochladí na teplotu v rozmezí 0 °C až 20 °C , vysrážené, opticky obohacené krystaly se isolují a pomocí mikrokapilární elektroforesy se stanoví enantiomerní obsah vyšší než 98 % . Při tom se dosáhne například pro narwedin hodnota otáčivosti 405 až 407 ° (20 °C , c = 1/trichlormethan) . Stanovení pomocí mikrokapilární elektroforesy v chirálním elektrolytu dává enantiomerní obsah vyšší než 98 % .

10. Redukce :

Enantiomerně čistá sloučenina typu narwedinu (Υ^ a Y2 = 0 (keton)) se může pomocí L-selektridu analogicky jako ve výše popsaném předpisu diastereoselektivně převést na enantiomerně čistou sloučeninu typu galanthaminu (Y-^ nebo Y2 = OH] . Po zpracování vodnou kyselinou bromovodíkovou se získá odpovídající hydrobromid galanthaminu s enantiomerním obsahem vyšším než 99 % při výtěžku 87 až 95 % teorie.

11. Odštěpování bromu :

Sloučenina obecného vzorce I , ve kterém = Br, se rozpustí v pětinásobném až padesátinásobném množství rozpouštědla, jako je voda, methylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol, isopropylalkohol, n-butylalkohol nebo jejich směsi, především v 70% ethylalkoholu, přidá se jednonásobné až pětinásobné množství práškovitého zinku a jednonásobné až desetinásobné množství chloridu vápenatého a reakční směs se míchá. Po průměrně asi 1 až 2 hodinách se pevná látka odfiltruje, získaný roztok se odpaří a chromatografuje (silikagel 60, rozpouštědlo například aceton) a získá se 80 až 85 % debromovaného produktu.

Oproti metodě, popsané v lit. 24 , se mohl způsob zlepšit tak, že je možné provádění v průmyslovém měřítku. Například se edukt přidává v práškovité formě ve výhodně jednomolárním roztoku L-selektridu v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti, míchá se po dobu jedné hodiny, smísí se s methylalkoholem a odpaří se. Vyjmutím do ethylalkoholu v pětinásobném až třicetinásobném množství a okyselením vod nou kyselinou bromovodíkovou se získá hydrochlorid galanthaminu ve výtěžku 90 až 95 % při enantiomerním obsahu vyšším než 99 % .

Výše popsaná varianta způsobu vede částečně k novým sloučeninám, popřípadě vznikají nové sloučeniny jako meziprodukty. Nové sloučeniny jsou :

; Brom-N-formyl-narwcdin-propylcnclytoIketal (5)

Narwedin-propylengiyfcolketal (6)

Broni-N-formyl-narwedui-cthylenglyfcolketal (7)

Narwedin-cthylenglyfcolketal (8)

O-(2-Hydroxyethyl)-galanthamin (9)

HO^|

Brom-N-demethyí-narwedin-ethylenelyfcolkstal (10)

(10)

Brom-N-benzyl-narwedin-ethylenslyfcoIkeíal (11)

Čísla, přiřazená těmto sloučeninám, se používají také dále uvedených reakčních schématech.

Reakční schéma narwedin přes ketalem chráněný bromformylnarwedin

O

(+/-) Narwedin

Celkový přehled výhodného způsobu podle vynálezu syntesy (-)-galanthaminu

(-) Galanthamin (x HBr) (-) Narwedin (*/-) Narwadin

Podle další varianty způsobu podle předloženého vynálezu se postupuje pro výrobu racemických sloučenin typu nawerdinu tak, že se sloučenina obecného vzorce Ia

, (Ia) ve kterém mají R£, R4, Χχ a X2 významy uvedené výše u obecného vzorce I , a Z2 = O, S nebo N a a Y2 = 0 (keton) , vyrobí oxidativní cyklisaci sloučeniny obecného vzorce Va

, (Va) ve kterém maj i obecného vzorce

R_x’ ^2’ ^3’ ^4’ V a Z-£ a Z2 —

X a Xj významy uvedené u 0, S nebo N .

Potom se například převede analogicky jako je popsáno ve stupni 7. na ketal nebo thioketal nebo cyklický ketal nebo cyklický thioketal, redukuje se redukčním činidlem, jako je lithiumaluminiumhydrid, analogicky jako je popsáno výše ve stupni 8., isoluje se jako ketal nebo thioketal, nebo se výhodně kyselou hydrolysou převede na odpovídající sloučeninu typu narwedinu. Reakční schéma je dále přehledně uvedeno jako Syntesa narwedinu přes typ benzazepinonu” pro

Z = h₂ .

Jako vedlejší produkt může vznikat alkoholysou v různých koncentracích sloučenina obecného vzorce VI

ve kterém mají R₂, R4, , X₂, Ζχ a Z₂ významy uvedené u obecného vzorce Ia a R7 odpovídá alkoholu nebo thiolu, použitému pro výrobu ketalu, například značí zbytek -O-CH₂CH(CH·^-OH (propylenglykolový zbytek).

Syntesa narweninu přes typ benzazepinonu

(+/-) Narwedin

Redukce sloučenin obecného vzorce Ia , ve kterém mají R₂ ’ ^4 ’ ^X1 ^{a X}2 významy uvedené výše u obecného vzorce I , a Z₂ = 0, S nebo N a Yj a Y₂ = 0 (keton) , pomocí L-selektridu poskytuje sloučeniny obecného vzorce Ia , ve kterém Y-^ = OH a Y₂ = H .

Redukce sloučenin obecného vzorce Ia , ve kterém Υ^ a Y₂ = 0 , pomocí lithiumaluminiumhydridu poskytuje směs sloučenin typu galanthaminu (Y-^ = OH , Y₂ = H) a epigalanthaminum (Υ^ = Η , Y₂ = OH) v poměru asi 5 : 3 , přičemž X-l a X₂ = Br se redukuje na X| a X₂ = H a Z = 0 se redukuje na Z = H₂ .

Popsaná varianta ceninám :

k novým slouzpůsobu vede částečně H

OH (13) (14)

V následujícím jsou uvedeny příklady provedení, které slouží k bližšímu objasnění způsobu podle předloženého vynálezu .

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

N-(4-hydroxyfenethyl)-(3-hydroxy-4-methoxy)-benzylamin (obecný vzorec V , R^=R3=R₄=X^=X2=H , R2=Me)

Ve skleněné nádobě s dvojitým pláštěm o objemu 5 1 se suspenduje 217,5 g (1,43 mol) isovanilinu a 200 g (1,45 mol) tyraminu ve 2,5 1 směsi toluenu a n-butylalkoholu (1 : 1) a za odlučování vody se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po 4 hodinách se rozpouštědlo ve vakuu oddestiluje, získaný zbytek se vyjme do 2,5 1 methylalkoholu a čirý roztok se smísí se 25 g natriumborhydridu (0,66 mol). Reakční směs se potom míchá při teplotě 0 °C po dobu 4 hodin, vypadlá sraženina se odfiltruje, promyje se methylalkoholem a usuší.

Výtěžek : 332,3 g (85,1 %)

t.t. : 176 až 178 °C molekulová hmotnost : C^H^NO-j ; 273,32 .

Příklad 2

N- (4-hydroxyfenethyl)-(6-brom-dimethoxy)-benzylamin (obecný vzorec V , ^3=^4=¾^ , R^=R2=Me, X^=Br)

V kulaté baňce o objemu 100 ml se suspenduje 2,45 g (10 mmol) 6-brom-3,4-dimethoxybenzaldehydu a 1,57 g (10 mmol) tyraminu v 50 ml směsi toluenu a n-butylalkoholu (1 ; 1) a za odlučování vody se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po 3 hodinách se rozpouštědlo ve vakuu oddestiluje, získaný zbytek se vyjme do 50 ml methylalkoholu a čirý roztok se smísí s 0,8 g natriumborhydridu. Reakční směs se potom míchá při teplotě 0 °C po dobu 4 hodin, rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje, získaný zbytek se vyjme do 100 ml dichlormethanu a organická fáze se dvakrát promyje 10 ml vody. Organická fáze se potom vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Získaný zbytek se chromatografuje na

150 g silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (2 : 8).

Výtěžek : 2,95 g (80,6 %) viskosní olej ovité látky molekulová hmotnost : C^l^QBrNOj ; 366,23 .

Příklad 3

N-(4-hydroxyfenethyl)-(4-methoxy-3-methoxymethoxy)-benzylamin (obecný vzorec V , R^= MeOCP^O , R2=Me, ^1=^2^3^4^3=^4^^

V kulaté baňce o objemu 100 ml se suspenduje 0,83 g (4,2 mmol) 4-methoxy-3-methoxymethoxybenzaldehydu (lit. 16-17) a 0,55 g (4,0 mmol) tyraminu v 50 ml směsi tolue nu a n-butylalkoholu (1:1) a za odlučování vody se zahří vá k varu pod zpětným chladičem. Po 4 hodinách se rozpouš tědlo ve vakuu oddestiluje, získaný zbytek se vyjme do 50 ml methylalkoholu a čirý roztok se smísí s 0,35 g natriumborhydridu. Reakční směs se potom míchá při teplotě 0 °C po dobu 4 hodin, rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje, získaný zbytek se vyjme do 100 ml díchlormethanu a organická fáze se dvakrát promyje 10 ml vody. Organická fáze se potom vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Získaný zbytek se chromatografuje na 65 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methylalkoholu (7 : 3) .

Výtěžek : 1,12 g (83,4 %) viskosní olejovité látky molekulová hmotnost : : 317,37 .

Příklad 4

N- (4-hydroxyf enethyl) - (6-brom-3-hydroxy-4-methoxy) -benzylamin (obecný vzorec V , , R2=Me, X-£=Br)

Metoda 1 :

V kulaté baňce o objemu 50 ml se suspenduje 1,0 g (4,3 mmol) 6-brom-4-methoxy-3-hydroxybenzaldehydu (lit.

18) a 0,6 g (4,3 mmol) tyraminu ve 20 ml směsi toluenu a n-butylalkoholu (1:1) a za odlučování vody se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po 90 minutách se rozpouštědlo ve vakuu oddestiluje, získaný zbytek se vyjme do 20 ml methylalkoholu a čirý roztok se smísí s 0,33 g. natriumborhydridu. Reakční směs se potom míchá při teplotě 0 °C po dobu 4 hodin, rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje, získaný zbytek se vyjme do 50 ml dichlormethanu a organická fáze se dvakrát promyje 10 ml vody. Organická fáze se potom vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Získaný zbytek se chrornátografuje na 60 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methylalkoholu (97 : 3 až 95 : 5).

Výtěžek : 1,43 g (93,8 %).

Metoda 2 :

V kulaté baňce o objemu 1 1 se suspenduje 53,38 g (231 mmol) 6-brom-4-methoxy-3-hydroxybenzaldehydu (lit.

18) a 31,7 g (231 mmol) tyraminu v 530 ml směsi toluenu a n-butylalkoholu (1:1) a za odlučování vody se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po 90 minutách se rozpouštědlo ve vakuu oddestiluje, získaný zbytek se vyjme do 350 ml methylalkoholu a suspense se smísí se 12 g natriumborhydridu. Reakční směs se potom míchá při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny a přikape se do 3 1 ledové vody. Po třicetiminutovém míchání se vysrážený produkt odfiltruje, promyje se dvakrát vodou a ve vakuové sušárně se při teplotě 60 °C usuší.

Výtěžek : 70,2 g (86,3 %)

t.t. : 122 až 125 °C molekulová hmotnost : C-^gH-^gBrNO^ : 352,21

IR /KBr): 655,76w; 800,45m, 824,97m; 1022,56m; 1165,88m; 1245,88s; 1409,83s; 1448,40s; 1510,79s;-1554,48s: 3200-3370br.

¹H-NMR(DMSO-d6): 7,0-6,60 (m, 6 H); 6,73 (m, 2H); 3,77 (S, 3H); 2,75-2,58 (m, 4H); 2.88 (s, 2 OH). ¹³C-NMR(CDCI3+DMSO-d₆): 155,46 s, 147,28 s, 145,95 s, 130,56 s, 129,68 S, 129,12 2d, 116,93 d, 115,61 d, 114,99 2d, 110,95 S, 55,85 q, 51,76 t, 50,16 t, 34,50 t

Příklad 5

N- (4-hydroxyfenethyl) - (4-methoxy3-t-butylkarbonyloxy) -benzylamin (obecný vzorec V , R^Me^CCOO , Rj=R4=X^=X₂=H , R₂=Me)

V kulaté baňce o objemu 50 ml se suspenduje 3,63 g (16,5 mmol) (4-methoxy-3-t-butoxykarbonyloxy)-benzaldehydu a 2,06 g (15 mmol) tyraminu ve 32 ml směsi toluenu a n-butylalkoholu (1 : 1) a za odlučování vody se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po 3 hodinách se rozpouštědlo ve vakuu oddestiluje, získaný zbytek se vyjme do 32 ml methylalkoholu a čirý roztok se smísí s 1,32 g natriumborhydridu. Reakční směs se potom míchá při teplotě 0 °C po dobu 4 hodin, rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje, získaný zbytek se vyjme do 50 ml dichlormethanu a organická fáze se dvakrát promyje 10 ml vody. Organická fáze se potom vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Získaný zbytek se chromatografuje na 140 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methylalkoholu (9 : 1 až 8 : 2).

Výtěžek : 1,7 g (28,8 %) viskosní olejovité látky molekulová hmotnost : £^21^27^4 : 357,43 .

Příklad 6

N-formyl-N-(4-hydroxyfenethyl)-(3-hydroxy-4-methoxy)-ben52 zylamin (obecný vzorec V , R-£=R2=X^=X2=H , R2=Me , R^CHO)

Do desetilitrové trojhrdlé baňky (dělící nálevka, zpětný chladič, počítač bublin, trubka pro zavádění plynu) se předloží 370 g (1,35 mmol) sloučeniny 5 (Ri=R3=R4= =X-£=X2=H , R2=Me) , 5 1 technického dioxanu a 370 ml technického dimethylformamidu. Dělící nálevka se naplní směsí 1100 ml (13,66 mol) ethylesteru kyseliny mravenčí a 10 ml kyseliny mravenčí a suspense se pod argonovou atmosférou a za míchání magnetickým míchadlem zahřeje k varu. Vnitřní teplota stoupne na teplotu v rozmezí 100 °C až 103 °C , přičemž se suspense stane homogenní. K tomuto roztoku se potom po kapkách přidá roztok z dělící nálevky během 20 až 30 minut. Vnitřní teplota při tom poklesne na 87 °C až 89 °C . Zakalená reakční směs se potom míchá po dobu 4 hodin za varu pod zpětným chladičem, načež se rozpouštědlo ve vakuu odpaří a získaný zbytek se po částech smísí s 81 ledové vody. Vypadlé krystaly se odfiltrují, promyjí se třikrát 2 1 vody a suší se ve vakuu po dobu 12 hodin.

Výtěžek : 360,5 g (88,6 %)

t.t. : 144 až 148 °C molekulová hmotnost : : 301,33 .

Příklad 7

N-formyl-N-(4-hydroxyfenethyl)-(6-brom-3,4-dimethoxy)-benzylamin (obecný vzorec V , R-^=Br , R3=X2=H , R^=R2=Me , R4=CHO)

Ve trojhrdlé baňce (dělící nálevka, zpětný chladič, počítač bublin, trubka pro zavádění plynu) o objemu 250 ml se zahřívá k varu pod zpětným chladičem smés 4,53 g (12,2 mmol) sloučeniny 5 (R₃=R4=X₂=H , X^=Br , R^=R₂=Me) , 100 ml technického dioxanu 10,0 ml (122,0 mmol) ethylesteru kyseliny mravenčí a 0,1 ml kyseliny mravenčí. Po 68 hodinách se rozpouštědlo ve vakuu odstraní a získaný zbytek se krystalisuje ze 40 ml methylalkoholu.

Výtěžek : 3,61 g (75 %)

t.t. : 160 až 162 °C molekulová hmotnost : C^gH₂QBrNO₄ ’ 394,24 .

Příklad 8

N-formyl-N-(4-hydroxyfenethyl)-(4-methoxy-3-t-butoxykarbonyloxy)-benzylamin (obecný vzorec V , R^Me^CCO , R₂=Me , R₃=X₂=X^=H , R₄=CH0)

Ve trojhrdlé baňce (dělící nálevka, zpětný chladič, počítač bublin, trubka pro zaváděni plynu) o objemu 500 ml se zahřívá k varu pod zpětným chladičem směs 1,7 g (4,7 mmol) sloučeniny V (R₄=X₂=X₁=H , R₁=Me₃CC0 , R₂=Me) , 7,5 ml technického dioxanu 7,5 ml ethylesteru kyseliny mravenčí a kapka kyseliny mravenčí. Po 15 hodinách se rozpouštědlo ve vakuu odstraní a získaný zbytek se chromatograf uje na 30 g oxidu křemičitého za použití ethylesteru kyseliny octové.

Výtěžek : 1,2 g (81,8 %) olejovité kapaliny molekulová hmotnost : ^C22^H27^N05 ^{: 385}’^{44 1}H-NMR (CDCI₃): 8,20 _a 7,80 (2s, 1 H); 7,16-6,80 (m, 7H); 4,30 (d, 2 H); 3,78 (s, 3 H); 3,35 (m, 2 H); 2,70 (m, 2 H); 1,38 (s, 9 H).

¹³C-NMR (CDCIj): 176,69 s; 163,24 _a 162,90 d; 155,36 ^3. - 154,99 s; 150,99 a 150,70 s; 140,35 a 140,18 s; 129,67 bis 112,30 m; 55,85 q; 50,94 : - ' 48,46 t; 44,60 j 43,61 t; 38,94 s;

33,60 a 32,24 t; 27,05 3q.

Příklad 9

N-formyl-N-(4-hydroxyfenethyl)-(6-brom-3-hydroxy-4-methoxy) - benzylamin (obecný vzorec V , R-£=Rg=X2=H , X^=Br , R2=Me , R4=CHO)

Metoda 1 :

Ve trojhrdle baňce (dělící nálevka, zpětný chladič, počítač bublin, trubka pro zavádění plynu) o objemu 500 ml se zahřívá k varu pod zpětným chladičem směs 27 g (76,6 mmol) sloučeniny V (R^=Rg=R4=X2=H , X-^=Br , R2=Me) , 300 ml technického dioxanu 30,0 ml (37,2 mmol) ethylesteru kyseliny mravenčí a 0,1 ml kyseliny mravenčí. Po 72 hodinách se rozpouštědlo ve vakuu odstraní a získaný zbytek se krystalisuje z 50 ml chloroformu.

Výtěžek : 23,95 g (82,3 %).

Metoda 2 :

300 g sloučeniny V (R^=Rj=X^=X2=H , R2=Me , R4=CHO) se rozpustí ve 2000 ml bezvodého ethylalkoholu a 2000 ml methylglykolu (I^OcO, 1 %) za zahřátí na teplotu 40 °C , načež se ochladí na teplotu -20 °C a v průběhu 15 minut se přikape 14 ml bromu v 1000 ml směsi ethylalkoholu a methylglykolu (1:1), přičemž teplota by neměla přestoupit -20 °C . reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě -20 °C , potom se roztok zahustí na objem asi 1000 ml a za silného míchání se vlije do 30 1 směsi ledu a vody. Tato směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 0 °C , odsaje se a bezbarvá krystalická látka se usuší ve vakuu při teplotě 60 °C .

Výtěžek : 370,2 g (96 %); obsah (HPLC) 82 %

t.t. : 162 až 164 °C molekulová hmotnost : C-^yH-^gBrNO^ : 380,22 .

Příklad 10

N-formyl-N-(4-hydroxyfenethyl)-(4-methoxy-3-methoxymethoxy)-benzylamin (obecný vzorec V , R^MeOQ^O , R3=X-^=X2=H , R2=Me , R4=CH0)

Ve trojhrdlé baňce (dělící nálevka, zpětný chladič, počítač bublin, trubka pro zavádění plynu) o objemu 50 ml se zahřívá k varu pod zpětným chladičem směs 4,9 g (15,4 mmol) sloučeniny V (R^MeCO^O , Rj=R4=X-^=X2=H , R2=Me) , 60 ml ethylesteru kyseliny mravenči a kapka kyseliny mravenčí . Po 18 hodinách se rozpouštědlo ve vakuu odstraní a získaný zbytek se krystalisuje ze směsi ethylacetátu a hexanu.

Výtěžek : 3,95 g (74 %).

t.t. : 102 až 104 °C molekulová hmotnost : C29H23NO5 : 345,38 ¹H-NMR (CDCI₃): 8,23 a 7,83 (2s, 1 H); 7,05 - 6,70 (m, 7 H); 5,20 (S, 2 H); 4,46 a 4,28 (2s, 2 H); 3,87 (s, 3 H); 3,52 (s, 3 H); 3,38 (m, 2 H); 2,70 (m, 2 H).

¹³C-NMR-(CDCI₃): 163.20 a 162,86 d; 155,41 a 155,05 s; 149,53 i S 149,30 s; 146,53 a

146,33 s; 129,66 _a 129,59 s; 129,52 d; 128,56 a 128,02 s; 122,40 d; 121,64 d; 116,71 d;

115,88 d; 115,60 _a 115,33 d; 111,75 d; 95,39 t; 56,13 q; 55,79 q; 51,44 a 48,62 1; 45,10 -¾.

43,71 t; 33,72 a 32,27 t

Příklad 11

4a, 5,9,10,11,12-hexahydro-l-brom-3-methoxy-ll-formyl-6H-benzofuro[3a, 3,2-ef ] [ 2] benzazepin-6-on (obecný vzorec I , R2=Me , R4=CHO , X^=Br , X2=H » Y^=Y2==O)

K suspensi 16 1 toluenu, 600 g K₃[Fe(CN)g] a 2 1 10% roztoku uhličitanu draselného se při teplotě 70 °C najednou přidá 120 g (0,316 mol) jemně práškovité sloučeniny vzorce V (R^=R₃=X2=H , X^=Br , R2=Me , R4=CHO)m, načež se reakční směs při stejné teplotě intensivně míchá po dobu 30 minut za použití homogenisátoru, přičemž se nerozpustný polymer vysráží. Reakční směs se potom přefiltruje, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří.

Výtěžek : 59,6 g (49,9 %) .

Když se pro cyklisaci použije edukt, vyrobený podle příkladu 9, metoda 2 , potom se může po dělení sloupcovou chromatografii (silikagelóO, trichlormethan/methylalkohol (1-5 %)) získat vedlejší produkt obecného vzorce I (^2^ =CH₃ , X₁=X₂=Br , R₄=CHO , Y-_L=Y₂=O) v 6% výtěžku .

¹H-NMR(CDCI;j): 8,23 (d,1H), 7,30 (s, 1H), 6,98 (S, 1H), 5,85-3,95 (m, 3H), 4,70 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,15 (m, 2H).

¹³C-NMR(CDCI₃ + DMSO de): 185,31 _a 185,25 S, 162,43 a 161,43 d; 147,12 a 146,84 s;

144,61 144,37 s; 142,33 a 141,97 d, 129,27 a 129,13 S, 126,62 126,40 S, 123,40 p,'

123,25 S, 116,67 g 16,46 d, 114,27 _a 112,74 S, 87,00 a 86,86 d, 55,01 q, 52,38 a 51,55 S, 46,18 _a 45,80 t, 40,58 t, 37,68 '9 36,86 t, 34,26 t

Příklad 12 (4α , 6β)-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-ll-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (galanthamin) (obecný vzorec I , ^2=^4=^⁶ , ^1=^2=^2=^ , Y-£=OH)

Metoda 1 :

Do jednolitrové trojhrdlé baňky se předloží 4,6 g (121,21 mmol) lithiumaluminiumhydridu v 80 ml absolutního tetrahydrofuranu a ochladí se na teplotu 0 °C . K této suspensi se za silného míchání přikape v průběhu 5 minut 7,36 g (19,47 mmol) sloučeniny vzorce V (R-^=H , R4=CHO , X-£=Br , X2=H , Y-£=Y2=O) ve 460 ml absolutního tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 21 hodin za varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom převede do jednolitrové jednohrdlé baňky, ochladí se na teplotu 0 °C , přebytečný lithiumaluminiumhydrid se rozloží několika kapkami vody a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Získaný zbytek se smísí s vodou a hodnota pH se upraví pomocí 2N kyseliny chlorovodíkové na 1 . Reakční roztok se protřepává a zahřívá, dokud není sraženina rozpuštěná. Hodnota pH se potom upraví pomocí 2N hydroxidu sodného na 9 , zakalený roztok se smísí s ethylesterem kyseliny octové, dobře se protřepe a vypadlá sraženina se odfiltruje. Organická fáze se potom oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Pomocí chromatografie získaného zbytku (300 g oxidu křemičitého, chloroform/methylalkohol (97 : 3 až 95 : 5)) se získá bezbarvá krystalická látka.

Výtěžek : 2,23 g (40,03 %) .

Metoda 2 :

K suspensi 240 mg (6,3 mmol) lithiumaluminiumhydridu ve 4 ml absolutního tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přikape 365 mg (1,0 mmol) sloučeniny obecného vzorce I (R₂=R₄=Me , X₁=Br , X₂=Y₂=H , Y₁=0H) ve 4 ml absolutního tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a po dobu 23 hodin za varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C , přebytečné redukční činidlo se rozloží vodou a zředí se 50 ml ethylesteru kyseliny octové a 50 ml koncentrovaného hydroxidu amonného. Po protřepání se vypadlá sraženina odfiltruje, organická fáze se oddělí a vodná fáze se promyje ethylesterem kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Získaný zbytek se chromatograficky čistí (25 g SÍO2 , CHCI3 : MeOH = 99 : 1 až 96 : 4) , přičemž se získá 140 mg (49 %) sloučeniny obecného vzorce I (R2=R₄=Me , X-^=X2=Y2⁼H » Y-^=0H) .

Metoda 3 :

K suspensi 100 mg (0,27 mmol) sloučeniny vzorce I (R₂=R₄=Me , X₁=Br , X₂=Y₂=H , Υ₁₌ΟΗ) a 10 mg 10% Pd/C ve 3 ml triethylaminu se po kapkách přidá 1,0 ml kyseliny mravenčí . Po míchání po dobu 2,5 hodin za varu pod zpětným chladičem se katalysátor odfiltruje, rozpouštědlo se ve vakuu odpaří a získaný zbytek se vyjme do dichlormethanu. Organický roztok se promyje dvakrát nasyceným roztokem chloridu amonného a jednou vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Získaný zbytek se dělí pomocí sloupcové chromatografie (9 g SÍO2 , CHCl₃/MeOH = 95 : 5) .

Výtěžek : 62 mg (79 %) sloučeniny I (R2=R4=Me , X-^=X₂=Y2⁼H, Y₁₌OH)

t.t. : 119 až 121 °C molekulová hmotnost : : 287,34 .

Příklad 12 (4α , 6β) -4a,5,9,10,11,12-hexahydro-l-brom-3-methoxy-llmethyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (bromgalanthamin) (obecný vzorec I , R₂=R4=Me , X-^=Br ,X₂=Y₂ ^::::H , Y-£=OH) a (4α , 6a)-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-l-brom-3-methoxy-llmethyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (epibromgalanthamin) (obecný vzorec I , R₂=R4=Me , X^=Br ,X₂=Y-^=H , Y₂=OH)

K suspensi 8,0 g (21 mmol) sloučeniny vzorce V (R₂=Me , R₄=CHO , X-[=Br , X₂=H , Y₁=Y₂=O) ve 150 ml toluenu se při teplotě 0 °C přikape 10 ml (36 mmol)

1,5 M roztoku DIBAL-H v toluenu, načež se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Zbytkové redukční činidlo se potom rozloží vodou a přidá se 12 ml koncentrovaného hydroxidu amonného. Po dvacetiminutovém míchání při teplotě místnosti se vysrážená látka odfiltruje, organická fáze se oddělí a vodná fáze se promyje 50 ml toluenu. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Získaný zbytek (7,7 g) se dělí pomocí sloupcové chromatografie.

Výtěžek : 3,2 g (45,1 %) sloučeniny I (R₂=R₄=Me , X₁=Br , X₂=Y₂=H , Y₁=OH) a 0,8 g (20,7 %) sloučeniny I (R₂=R₄=Me , X₁=Br , X₂=Y-_L=H , Y₂=0H) .

Data bromgalanthaminu (sloučenina I , R₂=R₄=Me , X^=Br , X₂=Y₂=H , Y₁=OH) :

Molekulová hmotnost : C-^yH^^BrNO^ : 365,23

IR(KBr): 689,03m; 778,57m; 839,37m; 989,86m; 1050,66s; 1212,43s; 1279,87s; 1434,08s; 14,72s; 1613,99s; 2667,39m; 3370 bis 3778br ¹H-NMR (CDCI3): 6,9 (s, 1 H); 6,06 (m, 2 H); 4,60 (d, 1 H); 4,15 (t, 1 H); 3,92 (d, 1 H); 3,82 (s, 3 H); 3,24 (m, 1 H); 2,98 (dt, 1 H); 2,68 (dd, 1 H); 2,42 (s, 3 H); 2,05 (tn, 2 H); 1,60 (dt, 1 H). ¹³C-NMR (CDCI3): 145,32 s; 144,00 S, 133,96 s; 127,95 d; 127,68 S; 126,51 d; 115,61 d; 114,22 s; 88,56 d; 61,58 d; 58,56 t; 55,95 q; 53,26 t; 48,56 s; 42,06 q; 33,47 t; 29,69 t.

Data epibromgalanthaminu (sloučenina I , R₂=R₄=Me , X^=Br , X₂=Y₁₌H , Y₂=OH) :

Molekulová hmotnost : C-^yH-^gBrNO^ ' 365,23

IR(KBr): 667,95w; 752m; 836,68m; 1040,31s; 1208,39s; 12,82m; 1435,25m; 1485,72m; 1512,94w; 1558,27w, 1615,19nr, 1667,14w, 2943,24w, 3360 — 3575br.

¹H-NMR (CDCIj): 6,85 (S, 1 H); 5,96 (AB, 2H); 4,69 (m, 2 H); 4,28 (d, 1 H); 3,90 (d, 1 H); 3,83 (s, 1H); 3,25 (m, 1 H), 2,95 (m, 1 H); 2,85 (dt, 1 H); 2,36 (s 3 H); 2,15 (td, 1 H); 1,69 (m, 2 H). ¹³C-NMR (CDCí₃ + DMSO-dj): 145,84 s; 143,49 s; 133,89 s; 133,14 d; 126,12 s; 124,35 d; 115,04 s; 113,01“š;*88,26 d; 61,10 d; 57,44 t;-55,58 q; 52,84 t; 47,86 s; 41,20 q; 33,35 t; 31,43 t. Příklad 14 (4α,6a)-4a,5,9,10,ll,12-hexahydro-3-methoxy-llmethyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (epigalanthamin) (obecný vzorec I , R₂=R₄=Me , X-^=X₂=Y-^=H , Y₂=OH)

K suspensi 240 mg (6,3 mmol) lithiumaluminiumhydri du v bezvodém tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přikape roztok m365 mg (1,0 mmol)m sloučeniny I (R2=R.4=Me , X-£=Br X2=Y^=H , Y2=0H) ve 4 ml absolutního tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá nejprve po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a potom po dobu 23 hodin za varu pod zpětným chladičem. Potom se ochladí na teplotu 0 °C , pře bytečné redukční činidlo se rozloží vodou a směs se zředí 50 ml ethylesteru kyseliny octové a 50 ml koncentrovaného hydroxidu amonného. Po protřepání se vypadlá sraženina odfiltruje, organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruj i a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Získaný zbytek se dělí pomocí sloupcové chromatografie (25 g SÍO2, CHCl^/ MeOH = 99 : 1 až 96 : 4) .

Výtěžek : 140 mg (49 %) sloučeniny I (R2=R4=Me , x₁=x₂=y₁=h, y₂=oh)

t.t. : 199 až 201 °C molekulová hmotnost : C17H21NO3 : 287,34 .

Přiklad 15 (4α,6β)-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-l-brom-3-methoxy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (N-demethy1-bromgalanthamin) (obecný vzorec I , R2=Me , X^=Br ,R4=X2=Y2⁼H » Y-^=0H)

K suspensi 10 g (26,4 mmol) sloučeniny vzorce I (R₂=Me , R₄=CHO , X₁=Br , X₂=H , Y-_L=Y₂=°) ve 200 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C v průběhu 30 minut přikape 100 ml (100 mmol) 1 M roztoku L-selektridu. Po šedesátiminutovém míchání při teplotě 0 °C se vytvořený komplex rozloží vodou a reakční směs se smísí se 100 ml 25% roztoku hydroxidu amonného. Po třicetiminutovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs zakoncentruje asi na polovinu, převede se do dělící nálevky, smísí se sem 100 ml 25% roztoku hydroxidu amonného a třikrát se extrahuje 200 ml dichlormethanu.m Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Po chromatografickém čištěni získaného zbytku (650 g SiO₂ silikagel, CJCI3 : MeOH = 95 : 5 až 9:1) se získá bezbarvá pěnovitá látka.

Výtěžek : 7,3 g (75,8 %)

Molekulová hmotnost : C-^gH^gBrNO^ : 352,21

IR(KBr): 748,19 m; 793,11 m; 828,59m; 927,62w; 991,65w; 1058,8s; 1214,79s; 1281,61s; 14,29s; 1488,49s;-1571,11w; 1616,51s; 2912,36s; 3280 bis 3420br.

UV(MeOH): 225,0 _a 297,5 nm.

¹H-NMR (CDCI₃): 6,85 (s, 1H); 6,02 (AB, 2 H); 4,53 (s, 1H); 4,81 a 4,48 (AB, 2H); 4,10 (m, 1H);

3,78 (s, 3H); 3,22 (m, 2H); 2,63 (dd, 1H); 2,29 (s, br, 2H); 2,00 (m IH); 1,78 (m, 2H).

¹³C-NMR (CDCIj,): 145,79s; 143,96s; 134,06s; 131,64s; 127,87d; 126,83d; 115,46d; 113,02s; 88,44d; 61,67d; 56,04q; 52,651; 49,23s; 46,59t; 39,81tt; 29,71t.

Příklad 16 (4α,6β)-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-l-brom-3-methoxy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (N-demethyl-bromgalanthamin) (obecný vzorec I , R₂=Me , X-^=Br ,R4=X₂=Y₂=H , Y-^=OH) a (4α , 6β)-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-l-brom-3-methoxy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (N-demethy1-epibromgalanthamin) (obecný vzorec I , R2=Me , X^=Br ,R₄=X2^=Yi^=H , Y₂=0H)

K suspensi 1,0 g (2,6 mmol) sloučeniny I (R2=Me , X^=Br ,R₄=CH0 , X2⁼H , Y2=Yj=0H) v 5 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přikape v průběhu 30 minut 3,0 g (11,8 mmol) LiAlH(t-B₄O)j v 15 ml tetrahydrofuranu. Po třicetiminutovém míchání při teplotě 0 °C se reakční směs vaří pod zpětným chladičem. Po dvaadvacetihodinovém varu se vytvořený komplex rozloží vodou a reakční směs se smísí s 10 ml 25% roztoku hydroxidu amonného. Po třicetiminutovém míchání při teplotě místnosti se rozpouštědlo ve vakuu odpaří na polovinu objemu, směs se převede do dělící nálevky, smísí se s 10 ml 25% roztoku hydroxidu amonného a třikrát se extrahuje vždy 20 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a ve vakuu se odpaří. Po chromatografickém čištění (60 g S1O2 silikagel, CJCI3 : MeOH = 95 : 5 až 9:1) se získají dva produkty.

300,0 mg (32,2 %) N-demethyl-bromgalanthinu (obecný vzorec I , R2=Me , X-£=Br , R₄=X2^=Y2⁼^ , Υ-^=0Η) ve formě bezbarvé pěnovité látky a

270 mg (29,0 %) N-demethyl-epibromgalanthaminu (obecný vzorec I , R2=Me , X^=Br ,R₄=X2=Y^=H , Y2=0H) ve formě bezbarvé pěnovité látky.

Data N-demethyl-epibromgalanthaminu :

Molekulová hmotnost : C-^gH-^gBrNO^ : 352,21

IR(KBr): 781,60w; 834,28w; 976,63w; 1050,28m; 1179,73m; 1211,87m; 1280,07m; 1435,24m; 1486,10m; 1616,37m; 2923,54w; 3700-2900mbr.

¹H-NMR (CDCI3): 6,86 (S, 1H); 5,92 (AB, 2H); 4,56 (m, 2H); 4,50 und 3,82 (AB, 2H); 3,80 (s, 3H);

3,28 (m, 2H); 2,52 (m, 1H); 2,20-1,70 (m, 3H).

¹³C-NMR (CDCI₃): 146,73s; 143,91s; 134,10s; 132,17s; 132,17d; 131,48d; 126,34d; 115,34d; 112,44s; 88,51d; 62,81d; 56,10q; 52,34t; 49,25s; 46,82t; 40,52t; 32,07t.

Příklad 17 (4α,6β)-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-l-brom-3-methoxy-ll-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (N- demethy1- bromgalanthaniin) (obecný vzorec I , ^2⁼^4⁼^^β , X^=Br , X2=Y2=H , Y-^=OH)

Metoda 1 :

K roztoku 2,0 g (5,6 mmol) sloučeniny I (R2=Me , X^=Br , R4=X2=Y2⁼H , Y-^=OH) ve 20 ml vody se přidá 5 ml 89% kyseliny mravenčí v 5 ml 37% formaldehydu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem. Po patnáctiminutovém varu se směs zředí vodou, hodnota pH se upraví poocí 25% hydroxidu amonného na 9 a extrahuje se třikrát vždy 20 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují se a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Po chromatografickém čištění získaného zbytkům (150 g SÍO2 silikagel, trichlormethan/methylalkohol = 97 : 3 až 95 ; 5) se získá produkt ve formě bezbarvé pěnovíté látky.

Výtěžek : 2,0 g (96,4 %) .

Metoda 2 ;

K suspensi 10 g (26,4 mmol) sloučeniny vzorce I (R₂=Me , R₄=CHO , Χ_χ=Βγ , X₂=H , Y-_L=Y₂=0) ve 200 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C v průběhu 30 minut přikape 100 ml (100 mmol) 1 M roztoku L-selektridu. Po šedesátiminutovém míchání při teplotě 0 °C se vytvořený komplex rozloží vodou a reakční směs se smísí se 100 ml

25% roztoku hydroxidu amonného. Po třicetiminutovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs zakoncentruje ve vakuu asi na polovinu, převede se do dělící nálevky, smísí se sem 100 ml 25% roztoku hydroxidu amonného a třikrát se extrahuje 200 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. K získanému zbytku se přidá 50 ml vody, 30 ml 98% kyseliny mravenčí a 30 ml 37% roztoku formaldehydu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičečm. Po patnáctiminutovém varu se směs neutralisuje hydroxidem amonným a třikrát se extrahuje vždym 200 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Po chromatografickém čištění získaného zbytku (600 g S1O2 silikagel, CHCI3 : MeOH = 9 : 1 až 8 : 2) se získá bezbarvá pěnovítá látka.

Výtěžek : 6,4 g (66,2 %)

Příklad 18

Chirální dělení (±)-galanthaminu

Roztok 500 mg (±)-galanthaminu (1,74 mmol) (sloučenina vzorce I , R2=R4=Me , , Y-£=OH) v 1,0 ml methylalkoholu se při teplotě místnosti smísí s roztokem

672,2 mg (1,74 mmol) kyseliny (+)-di-p-tolyl-D-vinné ve 4 ml methylalkoholu a po čtyřiadvacetihodinovém stání v chladničce se vypadlá krystalická substance odfiltruje a promyje se methylalkoholem. Matečný roztok se uschová pro druhý isomer. Rekrystalísací z ethylalkoholu se získá 450 mg (-)-galanthamin-(+)-di-p-tolyl-tartátu (sloučenina vzorce II , R2=R4=Me , Rg=X-£=X2=Y2⁼H , Υ^=ΟΗ , Z=(+)-di-p66

-tolyl-tartát) s teplotou tání 182 až 184 °C . Volná base se ze soli uvolní pomocí systému trichlormethan/hydroxid amonný (“Ιβ = -101,8 ° .

Methanolický matečný roztok se odpaří, base se uvolní pomocí systému trichlormethan/hydroxid amonný, rozpustí se v 0,5 ml methylalkoholu a smísí se s roztokem 215 mg (0,55 mmol) kyseliny (-)-di-p-toluyl-L-vinné. Po 24 hodinách stání v chladničce se vysrážená látka odfiltruje a promyje se methylalkoholem. Rekrystalisací z ethylalkoholu se získá 242 mg (+)-galanthamin-(-)-di-p-toluoyl-tartátu (sloučenina vzorce II , ^2=^4=^ , ^5=^1=^2=^2=^’ Y-^=OH , Z=(-)-di-p-tolyl-tartát) s teplotou táni 144 až 148 °C . Volná base se ze soli uvolní pomocí systému trichlormethan/hydroxid amonný [a]p = +98,9 ° .

Příklad 19

4a, 5,9,10,11,12-hexahydro-l-brom-3-methoxy-ll-formyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ethylenketal (obecný vzorec I , R₂=Me , R4=CHO , X-^=Br , X₂=H , Y₁,Y₂=0-(CH₂)₂-0-)

5,0 g sloučeniny vzorce I (R₂=Me , R4=CHO , X^=Br, X₂=H , Y-_L,Y₂=O) , 10,0 g ethylenglykolu a 0,05 g p-TsOH se ve 200 ml toluenu (při teplotě místnosti dvoufázová směs, od teploty asi 90 °C homogenní) vaří za silného mechanického míchání pod zpětným chladičem za odlučování vody po dobu 2 hodin. Po ochlazení se fáze oddělí (přičemž toluenová fáze je horní) , ethylenglykolová fáze se dvakrát extrahuje vždy 20 ml toluenu, spojené toluenové fáze še vytřepou dvakrát vždy 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se.

Výtěžek : 5,40 g (96,7 % teorie) žlutavé pěnovité látky, která přes noc vykrystalisuje.

Po chromatografíi 1,0 g na sloupci (60 g silikagelu 60, trichlormethan/1 až 2 % methylalkohol) se získá 0,62 g bezbarvé pěnovité látky, která krystalisuje z etylesteru kyseliny octové.

T.t. : 212 °C až 214 °C molekulová hmotnost : C^gH^BrNOg : 422,28 ¹H-NMR (CDC!₃): 8,12 (d, H), 6,87 (S, H), 6-06 (t. H). 5,72 (d,H), 5_;64 (d, H/2), 5,11 (d,H/2), 4.54 (b, H), 4,48 (d, H/2), 4,31 (d, H/2), 3,50-4,10 (m, 6H), 3,82 (S, 3H), 2,65 (d, H), 2,27 (d, H), 1,742,10 (m, 2H).

¹³C-NMR (CDCy; 162,40, 161,65, 147,08, 144,81, 144,55, 132,14, 131,96, 127,68, 127,48, 115,68, 115,43, 126,71, 126,44, 113,12.-111.59, 102,04, 87,07, 86,90, 65,14, 64,23, 55,88, 51,43 , 46,11,

48,41, 40,67, 39,27, 35,96, 32,94.

Příklad 20

4a, 5,9,10,11,12-hexahydro-l-brom-3-methoxy-ll-formyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-propylenketal (obecný vzorec I , R₂=Me , R^CHO , X^=Br , X₂=H . ^Yl,^Y2=°-^CH2-^CH(^CH3)-°-)

100 g sloučeniny vzorce I (R₂=Me , R^=CH0 , X^=Br, X₂=H , ^γ^,^γ2=Ο) , 100 g propylenglykolu a 0,5 g kyseliny sírové se v 800 ml toluenu (při teplotě místnosti dvoufázová směs, od teploty asi 90 °C homogenní) vaří za silného mechanického míchání pod zpětným chladičem za odlučování vody po dobu 14 hodin. Po ochlazení se fáze oddělí (při68 čemž toluenová fáze je horní) , propylenglykolová fáze se dvakrát extrahuje vždy 100 ml toluenu, spojené toluenové fáze se vytřepou dvakrát vždy 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se.

Výtěžek : 115,3 g (100 % teorie, surový) produktu, lterý přes noc vykrystalisuje.

Po chromatografií 1,0 g na sloupci (60 g silikagelu 60, trichlormethan/1 až 2 % methylalkohol) se získá 0,80 g bezbarvé pěnovité látky, která krystalisuje z etylesteru kyseliny octové.

T.t. : 170 až 171 °C molekulová hmotnost : C₂₀ ^H22^BrNO5 ^{: 436}’^{28 1}H-NMR (CDClj): 8,12 (d, H), 6,88 (s, H), 5,96-6,17 (m, H), 5,75 (dd, H), 5,68 (d, H/2), 5,10 (d, H/2), 4,53 (b, H), 4,48 (d, H/2), 4,31 (d, H/2), 3,12-4,38 (m, 5H), 3,82 (S, 3H), 2,56-2,80 (m, H),

2,05-2,35 (dd, H), 1,83-2,05 (m, 2H), 1,22-1,47 (m, 3H).

¹³C-NMR(CDCl3): 162,48,161,72,147,17,144,89,144,64,132,16,129,04,128,51, 128,57, 127,82, 127,70, 127,61, 115,70, 115,48, 127,09, 126,77, 126,5, 113,20, 111,66, 102,38, 102,22, 87,25, 87,07, 73,38, 72,46, 71,67, 71,41, 71,23, 70,55, 70,28, 55,92, 51,52, 46,18, 48,43, 40,77, 39,29, 36,07, 35,97, 34,58, 33,68, 33,44, 33,13, 18,68, 17,59, 17,45.

Poznámka : NMR-^ diastereomery : Vzhledem k dodatečně zavedenému opticky aktivnímu centru vlivem (±)-propylenové skupiny dochází ke tvorbě diastereomerů, které způsobují dodatečné rozštěpení signálů na takové, které způsobuje formylová skupina.

Příklad 21

4a, 5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-ll-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ethylenketal (obecný vzorec I , R2=Me , R₄=CH₂ , x₁=x₂=h , Y₁,Y₂=0-(CH₂)2-0-)

5,0 g sloučeniny vzorce I (R2=Me , R₄=CH0 , X^=Br, X2=H , Y^, Y2=-O-(CH2) 2“θ^-) ^se suspenduje v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu, ochladí se na teplotu 0 °C , během 5 minut se přikape 20 ml 1 M roztoku lithiumaluminiumhydrdu v diethyletheru a reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti . Potom se vaří po dobu 12 hodin pod zpětným chladičem (45 °C až 52 °C) , ochladí se, přikapou se 3 ml směsi tetrahydrofuranu a vody (2:1), zalkalisuje se přídavkem 50 ml hydroxidu amonného (25%) a čtyřikrát se extrahuje 50 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří.

Výtěžek : 1,52 g (92,9 %) žlutavé olej ovité látky.

Sloupcovou chromatografií (80 g silikagelu 60, ethylacetát /methylalkohol 8:2) se získá 0,82 g bezbarvé krystalické látky s teplotou tání 109 až 110 °C .

Molekulová hmotnost : C-^gH23NO₄ : 329,40 ¹H-NMR (CDCy. 1.65 (ddd, 1H), 2,10 (ddd, 1H), 2,15 (dd, 1H), 2,40 (S, 3H), 2,35 (dd, 1H), 3,05 (ddd, 1H), 3,20 (ddd, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,90-4,05 (m, 4H), 4,10 (d, 1H), 4,55 (dd, 1H),

5,65 (d, 1H), 6,15 (d, 1H), 6,55, 6,60 (2x d, 2H) ¹³C-NMR(CDCy: 33,2 (t), 33,8 (t), 41,7 (q), 47,8 (t). 53,8 (s), 55,5 (q), 60,2 (t), 64,0, 65,0 (2x t),

87,1 (d), 102,5 (S), 110,9 (d). 121,1 (d), 125,9 (d), 128,7 (s), 128,9 (s), 131,8 (d), 143,8 (S), 146,5 (S).

Příklad 22

4a ,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-ll-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef](2]benzazepin-6-(2-hydroxyethyl)ether (obecný vzorec I , R₂=Me , , X^=X₂=H , Y₂=H , y₁=o-ch₂-ch₂-oh)

1,0 g sloučeniny vzorce I (R₂=Me , R4=CH0 , X^=Br, X₂=H , Y-l ,Y₂=-O- (CH₂)₂-O-) se rozpustí ve 25 ml tetrahydrofuranu, ochladí se na teplotu 0 °C , během 5 minut se přikape 9 ml 1 M roztoku lithiumaluminiumhydrdu v tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut. Potom se zahřívá po dobu 48 hodin k varu pod zpětným chladičem, ochladí se, po kapkách se přidá 25 ml hydroxidu amonného (25%) a čtyřikrát se extrahuje vždy 20 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se.

Výtěžek : 0,76 g (92,9 %) žlutavé olejovité látky.

Sloupcovou chromatografii (40 g silikagelu 60, trichlormethan/2 až 7 % methylalkohol) se získá 0,62 g bezbarvé pěnovíté látky.

Molekulová hmotnost : : 330,40 ¹H-NMR (CDCLj): 1,52 (dd, H), 1,85 (td, H), 2,10 (dt, H), 2,35 (S, 3H), 2,82 (d, H), 3,02 (d, H), 3,20 (b, H, D₂O-tauschbar), 3,24 (d, H), 3,53-3,72 (m, 5H), 3,78 (s, 3H), 3,94 (t, H), 4,10 (d, H), 4,54 (b, H), 5,94 (d, H), 6,22 (d, H), 6,33 (d, H), 6,61 (d, H).

¹³C-NMR (CDCIj): 26,50, 34,35, 41,57, 48,01, 53,57, 55,72, 60,17, 61,78, 68,42, 69,48, 86,85, 111,06, 121,22, 124,60, 128,95, 129,21, 131,86, 143,88, 146,15.

Příklad 23

4a, 5,9,10,11,12-hexahydro-l-brom-3-methoxy-ll-demethyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ethylenketal (obecný vzorec I , R₂=Me , R₄=H , Χ^=Βγ , X₂=H , Ύ₁,Ύ₂=0-(Οί₂)₂-0~)

0,11 g sloučeniny vzorce I (R₂=Me , R₄=CH0 , X^=Br, X₂=H , Y-£ ,Y₂=0-(CH₂)2^_O^-) ^se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu, roztok se ochladí na teplotu 0 °C , v průběhu 5 minut se přikape 0,3 ml 1 M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C . Přebytečný tetrahydrofuran se potom odpaří, získaný zbytek se vyjme do 10 ml hydroxidu amonného (25%) a třikrát se extrahuje 10 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se.

Výtěžek : 0,13 g olej ovitého surového produktu.

Sloupcovou chromatografií (5 g silikagelu 60, trichlormethan/2 až 7 % methylalkohol) se získá 80 mg bezbarvé pěnovité látky (77,9 %) .

Molekulová hmotnost : ^C18^H20^N04 ^{; 394}’^{27 1}H-NMR(CDCIg): 6,82 (S, H), 6,16 (d, H), 5,67 (d, H), 4,55 (b, H), 4,48 (d, H), 3,84-4,08 (m, 5H),

3,78 (s, 3H), 3,04-3,37 (m, 2H), 2,62 (bd, H), 2,15 (dd, H), 1,70-1,95 (m, 3H) ¹³C-NMR(CDCI;j): 146,69, 144,00, 133,07, 131,29, 129,00, 112,16, 126,30, 115,25, 102,37, 87,28, 65,11, 64,17, 55,78, 52,46, 49,02, 40,13, 33,06.

Příklad 24

4a, 5,9,10,11,12-hexahydro-l-brom-3-methoxy-ll-benzyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ethylenketal (obecný vzorec I , R2=Me , R4=-CH2-Ph , X-£=Br , X2=H > Y₁,Y2=O-(CH₂)2-O-)

350 mg sloučeniny vzorce I (R2=Me , R4=H , X^=Br,

X2=H , Y-j^, Y2=0-(CH2) 2θ~) (N-demethylbromnarwedinethylenketal) a 63 mg (0,63 mmol) triethylaminu se předloží do 15 ml absolutního tetrahydrofuranu, při teplotě místnosti se přidá 108 g (0,63 mmol) benzylbromidu a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Potom se smísí s 50 ml vody a vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 20 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se.

Výtěžek : 260 mg (84,7 %) bezbarvé krystalické látky t.t. : 118 až 119 °C DC : EtOAc : MeOH =9:1 molekulová hmotnost : C25H2gBrNO₄ : 484,39 ¹H-NMR (CDCI₃; d(ppm)): 1,65 (ddd, 1H), 2,05-2,30 (m, 2H), 2,65 (dd. 1H), 3,00-3,30 (m, 2H),

3,70 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,90-4,20 (m, 5H), 4,35 (dd, 1H), 4,60 (ddd, 1H), 5,70 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,25-7,30 (m, 5H).

¹³C-NMR (CDCI₃, d(ppm)): 33,1 (d), 33,4 (t), 48,5 (s), 50,7 (t), 55,8 (q), 56,4 (t), 56,9 (t), 64,2, 65,1 (2*t), 87,4 (dk 102,3 (s), 113,6 (s), 115,6 (d). 126,6, 128,2, 128,9 (3*d), 127,1 (d), 3,1 (s), 137,9 (s),

144,2 (s), 146,3 (s).

Příklad 25

4a,5,9,10,11,12-hexahydro-l-brom-3-methoxy-ll-demethyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-on (obecný vzorec I , R₂=Me , R₄=H , Xj=Br , X₂=H , Υ₁,Υ₂=Ο> N-demethylbromnarwedin

250 mg sloučeniny vzorce I (R₂=Me , R₄=H , X-£=Br,

X₂==H , Υ^, Y₂=0- (CH₂)₂ ^-O-) ⁼ (N-demethylbromnarwedinethylenketal) se rozpustí ve 20 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a roztok se zahřívá po dobu 15 minut na teplotum 100 °C . Potom se přidá 20 ml koncentrovaného vodného amoniaku, krátce se zahřeje, načež se reakční směs ochladí a získá se sraženina, která se odsaje a usuší se při teplotě 50 °C .

Výtěžek : 130 mg (58,6 %) bezbarvé krystalické látky

t.t. : 173 až 174 °C

DC : EtOAc : MeOH =8:2 molekulová hmotnost : C-^gH-^gBrNOj : 350,21 ¹H-NMR (DMSO-d6, d(ppm)): 1m90-2,15 (m, 2H), 2,75 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 3,10-3,35 (m, 2H),

3,75 (S, 3H), 3,90 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,55 (dd, 1H), 5,90 (d, 1H), 6,90.(5, 1H), 7,05 (d, 1H ¹³C-NMR(DMSO-d6, d(ppm)): 36,3 (d), 37,0 (t), 45,6 (S), 49,5 (t), 51,3 (i), 55,9 (q), 87,6 (d), 112,5 (s), 116,0 (d), 126,6 (d), 129,6 (S), 132,0 (S), 143,7 (s), 144,8 (d), 146,6 (s), 194,0 (s)

Příklad 26

4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-ll-demethyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-on (obecný vzorec I , R₂=Me , R₄=H , X^=X₂=H , Y-^,Y₂=O)

Příklad 27

4a, 5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-ll-benzyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-on (obecný vzorec I , R2=Me , R4=-CH2-Ph , Χ^,Χ2=Η , Υ^,Υ2=0)

Příklad 28

4a ,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-ll-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-propylenketal (obecný vzorec I , R2=Me , R4=CHg , X-^=X2=H , Yj, Y2=0-CH2 -CH(CH₃)-0-)

Do předsušené čtyřlitrové vícehrdlé baňky se pod argonovou atmosférou dá 37,5 g lithiumaluminiumhydridu a nechá se přitékat z dělící nálevky 800 ml tetrahydrofuranu, přičemž teplota vzroste za silného pěnění na asi 45 °C (závisí na obsahu vody v tetrahydrofuranu a v reakční nádobě). Potom se v průběhu 15 minut přikape suspense 114 g sloučeniny vzorce I (R2=Me , R4=CHO , X^=Br , ’

Y-L , Y2=O-CH2-CH(CH₃)-0-) (surové) ve 400 ml tetrahydrofuranu, přičemž teplota za varu pod zpětným chladičem vzroste na asi 65 °C až 68 °C . Nyní se reakční směs mechanicky míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 10 hodin, načež se ochladí a po kapkách se za chlazení přidá 100 ml vody ve 100 ml tetrahydrofuranu.

Po odebrání 10 ml, zalkalisování pomocí hydroxidu amonného a extrakci třikrát 20 ml ethylesteru kyseliny octové se po odpaření získá produkt ve formě olejovité kapaliny .

Sloupcovou chromatografii (5 g silikagelu 60, triI chlor met han/3 až 5 % methylalkohol) 0,17 g se získá 0,1 g bezbarvé pěnovíté látky.

Molekulová hmotnost : ^2θΗ25Νθ4 ¹H-NMR (CDCI₃): 6,60 (dd, 2H), 6,16 (dt, H), 5,68 : 343,42 (dd, H), 4,55 (m, H), 4,38-4,00 (m, 3H), 3,80 (s,

3H), 3,68-2,95 (m, 4H), 2,78-2,60 (m, H), 2,35 (s, 3H), 2,24-2,02 (m, 2H), 1,62 (bd. H), 1,28 (t, 3H) ¹³C-NMR (CDCI₃): 146,59, 143,92,132,04, 131,90, 129,57, 129,16, 128,86,128,76,128,39, 127,44,

126,92, 126,12,126,02, 121,16, 111,05,110,90,110,77, 102,87,102,73, 87,23, 73,15, 72,24, 71,43,

71,12, 70,44, 70,17, 60,28, 55,59, 55,53, 55,45, 53,83, 33,95, 33,66, 33,37, 18,66, 17,62, 17,43

47,87, 47,80, 47,75, 41,80, 41,70, 34,84,

Poznámka : NMR^ diastereomery : Vzhledem k dodatečně zavedenému opticky aktivnímu centru vlivem (±)-propylenové skupiny dochází ke tvorbě diastereomerů, které způsobují dodatečné rozštěpení signálů na takové, které způsobuje formylová skupina.

Příklad 29

4a, 5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-ll-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-on (narwedin) (obecný vzorec I , R2=Me , R4=CH2 , X-^=X2⁼H > ΥΐΎ2⁼θ)

Do předsušené čtyřlitrové vícehrdlé baňky se pod argonovou atmosférou dá 37,5 g lithiumaluminiumhydridu a nechá se přitékat z dělící nálevky 800 ml tetrahydrofuranu, přičemž teplota vzroste za silného pěnění na asi 45 °C (závisí na obsahu vody v tetrahydrofuranu a v reakční nádobě). Potom se v průběhu 15 minut přikape suspense 114 g sloučeniny vzorce I (R2=Me , R4=CHO , X^=Br , X2⁼⁼H »

Y₁,Y₂=O-CH₂-CH(CH₃)-O-)(surové) ve 400 ml tetrahydrofuranu, přičemž teplota za varu pod zpětným chladičem vzroste na asi 65 °C až 68 °C . Nyní se reakční směs mechanicky míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 10 hodin, načež se ochladí a po kapkách se za chlazení přidá 100 ml vody ve 100 ml tetrahydrofuranu.

Potom se hodnota pH upraví pomocí 1,25 1 2 N kyseliny chlorovodíkové a 60 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové na 0 až 1 , reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 60 °C , převede se do dělící baňky, převrství se jedním litrem ethylesterů kyseliny octové, hodnota pH se upraví pomocí hydroxidu amonného )asi 250 ml) na 10 a extrahuje se. Vodná fáze se potom ještě jednou extrahuje jedním litrem ethylesterů kyseliny octové + 300 ml tetrahydrofuranu, vytvořená sraženina se odfiltruje přes celíte a opět se dvakrát extrahuje 500 ml ethylesterů kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se.

Výtěžek : 64,8 g (86,9 % teorie)(surový) žluté krystalické látky molekulová hmotnost : C^yH-^^NOj : 285,32

DC : CHCl₃/MeOH (5 %) teplota tání : 189 až 192 °C .

Příklad 30 (-)-Narwedin :

122,4 g (+/-)-narwedinu se v 1,91 směsi ethylalkoholu (96%) a triethylaminu (9 : 1) zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem, dokud nevznikne homogenní roztok. Potom se zvolna ochladí a při teplotě 68 °C se přidá 4,0 g (-)-narwedinu a reakční směs se míchá po dobu 7 dnů při teplotě 40 °C . Po ochlazení na teplotu místnosti, odsátí a usušení krystalické sraženiny se získá (-)-narwedin (frakce I) . Matečný louh se odpaří do sucha, zahřeje se se 200 ml směsi ethylalkoholu (96%) a triethylaminu (9 : 1) na teplotu varu pod zpětným chladičem a výše uvedeným způsobem se smísí s 0,4 g (-)-narwedinu a směs se míchá po dobu 7 dnů při teplotě 40 °C . Po ochlazení na teplotu místnosti, odsátí a usušení krystalické sraženiny se získá (-)-narwedin (frakce II).

Výtěžek :

Frakce I : 98,6 g bezbarvé krystalické látky (80,5 %)

Frakce II : 7,4 g bezbarvé krystalické látky (6,0 %) hodnota otáčivosti : Frakce I : [a]¹⁸= -407° (c=l,5/CHCl₃)

Frakce II : [<x]¹⁸= -401° (c=l,5/CHCl₃) molekulová hmotnost : : 285,32 teplota tání : 189 až 192 °C .

Příklad 31 (-)-Galanthamin

98,6 g (-)-narwedinu se při teplotě místnosti po částech přidá k 11 jednomolárního roztoku L-selektridu v tetrahydrofuranu a míchá se po dobu jedné hodiny. Potom se pomalu přikape 100 ml methylalkoholu, zakalený roztok se odpaří do sucha a získaný zbytek se vyjme do 31 ethylalkoholu (96%) . Tento roztok se po kapkách okyselí vodným 60% roztokem bromovodíku v ethylalkoholu (1 : 1) na pH 1 a reakční směs se nechá stát přes noc při teplotě 0 °C . Vypadlé krystaly se odsají a usuší.

Výtěžek : 120,1 g (94,5 %) hodnota otáčivosti : [α]^⁸= -88° (c=l,5/H₂O) molekulová hmotnost : x HBr : 368,25 teplota tání : 244 až 247 °C (rozklad) .

Příklad 32

3-Benzyloxy-N-4- (benzyloxyfenethyl) -6-brom-4-methoxy-N-methylbenzamid (obecný vzorec Va , R^, R^benzyl, R₂=R4=CH₂, X₁=Br, X₂=H, Z^=0, Z₂=H₂)

20,0 g kyseliny 3-benzyloxy-6-brom-4-methoxybenzoové se rozpustí ve 250 ml chloroformu p.a., přidá se 21,6 ml thionylchloridu (35,29 mg = 0,297 mol) , reakční směs se vaří po dobu 3 hodin pod zpětným chladičem a potom se přebytečný chloroform a thionylchlorid oddestiluje. Získaný chlorid se vyjme do 150 ml chloroformu.

14,24 g O-benzyl-N-methylaminu se rozpustí v 60 ml chloroformu p.a., načež se přidá 100 ml 2 N hydroxidu sodného. Do dvoufázové směsi se za silného míchání přidá při teplotě místnosti rozpuštěný chlorid kyseliny a reakční směs se míchá přes noc. Potom se fáze oddělí, organická fáze se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaná olej ovitá látka se krystalisuje ze 250 ml ethylalkoholu.

Výtěžek : 27,76 g (83 %) bezbarvé krystalické látky

DC : petrolether/ethylacetát (25 : 75) l-H-NMR (CDCI3) : na základě amidu se vyskytují dva konformery (rotamery)

2,69 + 3,12 (2s, je 1,5H); 2,95 + 3,21 (2t, je 1H); 3,75 (t, 1H); 3,9 (S, 3H) 4,96 - 5,14 (m, 4H), 7,1

7,48 (m, 16H).

¹³C-NMR(CDCy:

32, 26, 36,55, 32,48, 33,39, 48,75, 52,34, 56,14, 70,92, 71,10, 112,82, 113,05, 114,77, 115,69, 127,23, 128,47, 129,73, 129,78

Příklad 33

6-Brom-3-hydroxyfenethyl) -4-methoxy-N-methylbenzamid (obecný vzorec Va , R-^R^H, R₂=R4=CHg, X-^=Br, X₂=H, Ζ^=Ο, Z₂=H₂)

5,0 g 3-benzyloxy-N-4-(benzyloxyfenethyl)-6-brom-4-methoxy-N-methylbenzamidu (obecný vzorec Va , R^.R^benzyl, R₂=R4=CH3, X^=Br, X₂=H, Z^=0, Z₂=H₂) se zahřeje s 50 ml ethylalkoholu a 21,6 ml kyseliny bromovodíkové na teplotu 60 °C a reakční směs se potom míchá po dobu 9 hodin. Získaný roztok se potom pomalu vlije do 11 ledové vody a aby vykrystalisovala, míchá se po dobu 2 hodin. Vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou a usuší.

Výtěžek : 3,23 g (95,22 %) bezbarvé krystalické látky

DC : chloroform/methylalkohol (9 : 1)

t.t. : 162 až 166,5 °C

-NMR (CDClj/DMSO) ; na základě amidu se vyskytují dva isomery

2,49 + 2,81 (2s, je 1,5H); 3,08 + 3,42 (2t, je 1H). 3,65 (s, 3H); 6,43 - 6,6 (m, 4H); 6,72 <s, 1H); 6,88 (S, 1H), 8,31 - 8,59 (b, 2H) ¹³C-NMR (CDCI3/DMSO):

32,08+33,52, 32,36+36,54, 48,91+52,49, 55,92, 113,97, 114,39, 115,43+115,28, 129,44+129,30, 168,61+168,97.

Příklad 34

4a, 5,9,10,11,12-hexahydro-l-brom-3-methoxy-ll-methyl-12-oxo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-on (obecný vzorec la , R2=R4=CH₃ , X^=Br, X2=H , Y^,Y2=0,

Z-^⁼0,

40,5 g (123 mol) hexakyanoželezitanu draselného a 18 gm (0,13 mol) uhličitanu draselného se rozpustí ve 2,7 1 toluenu a 180 ml vody a zahřeje se na teplotu 60 °C .

K tomuto roztoku se přidá 9,0 g 6-Brom-3-hydroxyfenethyl)-4-methoxy-N-methylbenzamidu (obecný vzorec Va, r₁₌r₃=H, R₂=R₄=CH₃, X₁=Br, X₂=H, Z₁=0, Z₂=H₂) (0,024 mol) a reakční směs se silně mechanicky míchá po dobu 35 minut. Vzniklý polymer se odfiltruje přes celíte, vodná fáze se oddělí, toluenová fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpař! se.

Surový výtěžek : 5,39 g (60,22 %) žlutavé olejovité látky.

1,8 g tohoto produktu se chromatografuje na 100 g silikagelu (chloroform/methylalkohol = 98 ; 2) .

Výtěžek : 1,13 g (37,8 %) bezbarvé krystalické látky DC : chloroform/methylalkohol (95 ; 5) t.t. : 218 až 222 °C ¹H-NMR (CDCI₃):

1,92+2,48 (dd, 2H); 2,75+3,1 (dd, 2H); 3,34+3,82 (dd, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,83 (t, 1H); 5,9-6,0+6,3

6,39 (dd, 2H), 7,11 (s, IH) ¹³C-NMR (CDCI₃/DMSO):

34,00, 36,44+36,58, 48,44, 48,55, 56,31, 89,15, 113,88, 118,55, 122,84, 125,84, 129,35, 145,60, 146,02, 146,61, 164,57, 192,93 ^;

Příklad 35

4a, 5,9,10,11,12-hexahydro-l-brom-3-methoxy-ll-methyl-12-oxo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6,6-propylenglykolketal (obecný vzorec Ia , R2=R₄=CHj , X-^=Br, X2=H , Y-^,Y2=O-CH2ch(ch₃)o-, ζ_ύ=ο, z₂=h₂) g eduktu 12 (0,0026 mol) , 50 ml toluenu , 2 ml propylenglykolu am 0,1 g kyseliny p-toluensulfonové se vaří pod zpětným chladičem na odlučovači vody po dobu 4 hodin. Po ochlazení se roztok extrahuje hydrogenuhličitanem sodným a vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se.

Výtěžek : 0,92 g (79,75 %) .

0,9 g výše uvedeného produktu se chromatografuje na 50 g siíikagelu (dichlormethan/methylalkohol = 99 : 1) .

Frakce I : 0,34 g bezbarvé pěnovité látky (30,1 %)

Frakce II : 0,19 g bezbarvé pěnovité látky

Frakce III : 0,17 g bezbarvé pěnovité látky

DC : chloroform/methylalkohol = 95 : 5 .

Frakce I ^-NMRfCDCIg): 6,95 (s, 1H), 5,38-5,60 (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,354,10 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,00 (dd, H), 2,85 (dd, H), 2,15-2,35 (m, 2H), 1,70-1,95 (m, 2H), 1,121,25 (m, 3H).

Frakce II ^-NMFKCDCy: 0,96-1,1 (m, 3H), 1,18-1,32 (m, 3H), 1,40-1,71 (m, 2H), 1,85 (b, H), 1,90-2,20 (m, 2H), 2,35-2,66 (m, 2H), 2,70-2,82 (m, H), 3,10 (s, 3H), 3,20 (b, H), 3,42-3,81 (m, 6H), 3,85 (s, 3H), 4,02 (m, H), 4,20 (m. H). 4,50 (bd, H), 7,05 (s, H).

Frakce III ¹H-NMR(CDCl3): 0,95-1,1 (m,3H), 1,20-1,35 (m, 3H), 1,51-1,72 (m, H), 1,82 (b, H), 1,80-2,12 (m,

3H), 2,30-2,68 (m, 2H), 3,12 (S, 3H), 3,20-3,75 (m, 7H), 3,83 (s, 3H), 3,96-4,15 (m, H), 4,22 (m, H), 4,52 (bd, H), 7,07 (S, H)

Příklad 36

Narwedin (obecný vzorec Ia , R₂=R₄=CH₃ , X₁=X₂=H, Y^,Y₂=O, z₁=z₂=h₂)

0,35 g 4a,5,9,10,ll,12-hexahydro-l-brom-3-methoxy-ll-methyl-12-oxo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6,6-propylenglykolketalu (obecný vzorec Ia , R₂=R4=CH₃, X^=Br, X₂=^h , Y₁,Y₂=O-CH₂CH(CH₃)O-, Z₁=0, Z₂=H₂) se za chlazení přidá k roztoku 0,2 g lithiumaluminiumhydridu ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu a přes noc se míchá při teplotě místnosti. potom se přidá 20 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 30 minut při teplotě 40 °C při teplotě 40 °C , zalkalisuje se přídavkem koncentrovaného hydroxidu amonného a čtyřikrát se extrahuje vždy 30 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a po odpaření se získá 0,21 g žlutavé olejovité látky, která se chromatografuje na 15 g silikagelu za použití systému chloroform/methylalkohol (98 : 2) .

Výtěžek : O,14 g (61,2 %) narwedinu ve formě bezbarvých krystalů.

DC : CHCl-j/MeOH (95 : 5) .

Příklad 37

Redukce sloučeniny 12 pomocí L-selektridu na sloučeninu obecného vzorce Ia (R₂=R4=CHj , X-^=Br, X₂=H , Υι=θΗ, Y₂=H, Z-£=0, z₂=h₂) g eduktu 12 (0,0026 mol) se rozpustí v 50 ml bezvodého tetrahydroíuranu, přidá se 7,93 ml (0,0079 mol = =3 ekv.) L-selektridu a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. získaný roztok se potom okyselí 10 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové, zneutralisuje se 5 ml hydroxidu amonného, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se.

Výtěžek : 1,07 g (106,47 %) .

Získaný produkt se chromátografuje na 50 g silikagelu za použití systému CHClj/MeOH = 98 : 2 .

Výtěžek : frakce 34-49 : 0,31 g DC : CHCl₃/MeOH =95 : 5 t.t.: 75,2 až 80 °C ’Η-ΝΜΗ (CDCIj); 1,65-1,80 (m, H), 1,95-2,17 (m, H), 2,19-2,38 (dt, H), 2,65 (dm, H), 3,13-3,22 (m, H), 3,15 (s, 3H), 3,70-3,88 (m, H), 3,85 (s, 3H), 4,12 (m, H), 4,70 (b, H), 5,50 (d, H), 5,88 (dd, H), 7,08 (s, H).

¹³C-NMR (CDCIj)'. 29,64, 33,91, 38,01, 48,13, 48,63, 56,12, 60,59, 89,68,113,47, 117,78, 123,08, 126,20, 130,64, 131,90, 144,61, 146,02, 164,94.

Vysvětlení výše uváděných zkratek :

DiBAI-H : diisobutylaluminiumhydrid red-Al^ : natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid superhydride^ : lithium-triethylborhydrid 9-BBN : 9-borabicyklo(3.3.l)nonan

L-selektrid^ : lithium-tri-sek.-butylborhydrid (Aldrich) K-selektrid^ : kalium-tri-sek.-butylborhydrid (Aldrich) LS-selektrid^ : lithium-trisiamylborhydrid (Aldrich) KS-selektriď* : kalium-trisamylborhydrid (Aldrich) aliquafR : 3-methyl-trioktylamoniumchlorid .

Literatura :

[1] D.H.R. Bartoň, G.V. Kirby, Proč. Chem. Soc. 392, 1960.

[2] D.H.R. Bartoň, G.V. Kirby, J. Chem. Soc. 806, 1962.

[3] T. Kametani, T. Yamaki, H. Yagi, K. Fukumoto, J. Chem. Soc. 2602, 1969.

[4] T. Kameteni, T. Yamaki, H. Yagi, K. Fukumoto, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 25, 1969.

[5] T. Kameteni, C. Seino, K. Yamaki, S. Shibuya,

K. Fukumoto, K. Kigassawa, F. Satoh, M. Hiiragi,

T. Hayasaka, J. Chem. Soc.(C), 1043, 1971.

[6] T. Kameteni, K. Yamaki, T. Terui, J. Het. Chem. 10, 35, 1973.

[7] T. Kameteni, K. Shishido, E. Hayashi, C. Seino,

T. Kohno, S. Shibuya, K. Fukumoto, J. Org. Chem. 36, 1295, 1971.

[8] J. Szewczyk, A.H. Lewin, F.I. Carřoll, J. Het. Chem. 25, 1809, 1988.

[9] Edinen Zentar po Chimia Sophia, DE 2945 161 800604, CA. 94, 15945b.

[10] Edinen Zentar po Chimia Sophia, US 4290862 810922, CA. 95, 212006t.

[11]	R. G. Kh	Vlahov, D. Snatzke, H im. 20, 59,	Krikorian, V. Tarpanov, G. . Duddeck, H.J. Scháfer, K. 1987, CA. 108, 150799e.	Spassov, Kieslich
[12]	D.	Krikorian,	R. Vlahov, S. Parushev,	M.	Chinova,
	I .	Vlahov, H.	Scháfer, H. Duddeck, G.	Schnatzke,
	Tetrahedron Lett. 25, 2969, 1984.

[13] R. Vlahov, D. Krikorian, G. Spassov, M. Chinova,

I. Vlahov, S. Parushev, G. Snatzke, L. Ernst, K. Kieslich, V. Abraham, V. Sheldrick, Tetrahedron 45, 3329, 1989.

[14] K. Shimizu, K. Tomioka, S. Yamada, K. Koga, Heterocycles 8, 277, 1977.

[15] K. Shimizu, K. Tomioka, S. Yamada, K. Koga, Chem. Pharm. Bull. 26, 3765, 1978.

[16] J. P. Yardley, H. Fletcher, Synth. 244, 1976.

[17] R. L. Edwards, D. V. Vilson, J. Chem. Soc. 5003, 1961.

[18] S.D. Saraf, Synt. Commun. 13, 7, 1983.

[19] B. Davis, M. Joullie, Vo 8808708 Al.

[20] T. Kametani, M. Premila, K. Fukumotu, Heterocycles 4(6), 1111 - 14, 1976.

[21] Synform 283 - 94, 1983.

[22] T. Kametani, K. Yamaki, H. Yagi, K. Futumoto, J. Chem. Soc. C 2601 - 5, 1969.

[23] R. A. Holton, M.P. Sibi, V.S. Murphy, J. Am. Chem. Soc. 110, 314 (1988).

[24] V.C. Shieh, J. A. Carlson, J. Org. Chem. 59, 5463-5465 (1994).

[25] A. B. Smith, S. J. Branca, M. A. Guaciaro, P.M. Vovkulich, A. Kom, Organic Synthesis Coli. Vol. 7, 271 [26] A. Hagedorn, D. Farnum, J. Org. Chem. 42, 3765 {1977).

Claims (36)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob výroby derivátů 4a, 5,9,10,11,12-hexahydro-6H-benzofuro[3a, 3,2-ef ] [2]benzazepinu s obecným vzorcem, zvoleným ze skupiny zahrnující vzorec I a II

   ÍI) . (II) ve kterých

   R₂, R₄, X-jl ^a ^2 jsou stejné nebo různé a jsou zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nižší, popřípadě alespoň jedním atomem halogenu substituovanou alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou, arylovou, aralkylovou nebo aryloxyalkylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, aralkylsulf onylovou skupinu nebo arylsulfonylovou skupinu,

   Υχ a Y2 jsou buď stejné nebo různé a značí substituenty zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nižší, popřípadě alespoň jedním atomem halogenu substituovanou alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou, arylovou, aralkylovou nebo aryloxyalkylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu nebo arylsulfonylovou skupinu, nebo

   Υχ a Yž společně značí kyslíkový atom,

   A značí benzenové jádro, které je popřípadě alespoň jednou substituované nižší alkylovou skupinou, nižší alkenylovou skupinou, nižší alkinylovou skupinou, alkoxyskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu alespoň jednou atomem halogenu substituovanou alkylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, primární, sekundární nebo terciární aminoskupinou, nitroskupinou, nitrilovou skupinou, alkylaminoskupinou, arylaminoskupinou, aldehydovou skupinou, skupinou karboxylové kyseliny nebo deriváty skupin karboxylových kyselin,

   Z značí aniont farmaceuticky přijatelnéorganické nebo anorganické kyseliny a je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, formylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou, skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu nebo aralkylsulfonylovou skupinu, a jejich solí, vyznačující se tím, že se (A) sloučenina obecného vzorce III (ΙΠ) ve kterém jsou a R₂ zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná alespoň jedním atomem halogenu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu a aralkylkarbonylovou skupinu a

   X je zvoleno ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a terč.-butylovou skupinu, (B) kondensuje a redukuje se sloučeninou obecného vzorce IV (IV)

   NH, ve kterém je zvoleno ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupini, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu a aralkoxykarbonylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituované alespoň jedním atomem halogenu, na sloučeniny obecného vzorce V přičemž pokud R₄ značí vodíkový atom, zavede se popřípadě do sloučeniny obecného vzorce V N-ochranná skupina, (C) takto získaná sloučenina obecného vzorce V se oxidativně cyklisuje a (D) takto získaná sloučenina obecného vzorce I , ve které Υχ a Y₂ značí společně kyslíkový atom (keton) , se redukuje na sloučeninu obecného vzorce I .
2. 2. Způsob podle nároku 1 , vyznačující se tím, že získanou sloučeninou je kvartérní amoniová sůl obecného vzorce II .
3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2 , vyznačující se tím, že Z“ je zvoleno ze skupiny zahrnující tartát, laktát, citrát, acetát, maleinát, fluorid, chlorid, bromid, jodid, síran, fosforečnan a choristan.
4. 4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3 , vyznačující se tím, že , R₂ a R3 j sou zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu a aralkylkarbonylovou skupinu, přičemž R^, R₂ a R3 jsou popřípadě substituované alespoň jedním atomem halogenu.
5. 5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4 , vyznačující se t í m ; že R4 a R5 j sou zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, formylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulf onylovou skupinu a aralkylsulfonylovou skupinu, přičemž R4 a R5 jsou popřípadě substituované alespoň jedním atomem halogenu.
6. 6.

   Způsob podle některého z nároků 1 až 5 , vyznačující se tím, že Xj_ ^a X₂ J^sou vybrané ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a 1-butylovou skupinu.
7. 7. Způsob podle některého z nároků 1 až 6 , vyznačující se tím, že Y^aY₂ jsou zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, skupinu =0 (keton) a skupinu O-Rg , přičemž substituent Rg je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu a aralkylkarbonylovou skupinu, přičemž Rg je popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem halogenu.
8. 8. Způsob podle některého z nároků 1 až 7 , vyznačující se tím, že se kondensační reakce provádí v rozpouštědle při teplotě varu pod zpětným chladičem a vznikající voda se odděluje a že se kondensační produkt (Schiffova base), získaný po oddělení rozpouštědla, redukuj e.
9. 9. Způsob podle některého z nároků 1 až 8 , vyznačující se tím, že redukční činidlo je zvolené ze skupiny zahrnující natriumborhýdrid, kaliumborhydrid, natriumkyanoborhydrid, lithiumaluminiumhydrid, L-selektrid, DiBAI , REDAI, K-selektrid, KS-selektrid, LS-selektrid, superhydrid, 9-BBN, Zn/CaCl₂ a jejich směsi.
10. 10. Způsob podle nároku 9 , vyznačující se tím, že redukční činidlo je L-selektrid.
11. 11.

    Způsob podle některého z nároků 1 až 10 , vyznačující se tím, že se dusíkový atom ve sloučenině obecného vzorce V před oxidací chrání zavedením sloučeniny, zvolené ze skupiny zahrnující formylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu a aralkylsulfonylovou skupinu.
12. 12. Způsob podle nároku 11 , vyznačující se tím, že se formylová skupina zavede zak, že se sloučenina obecného vzorce V nechá reagovat s jednonásobným až padesátinásobným molárním množstvím ethylformiátu za přítomnosti katalytického množství kyseliny mravenčí.
13. 13. Způsob podle některého z nároků 1 až 12 , vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce V , ve kterém

    R-L, R2 a R3 značí substituent, vybraný ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu a aralkylkarbonylovou skupinu,

    X-£ značí atom bromu

    X2 značí vodíkový atom a

    R4 značí substituent ze skupiny zahrnující vodíkový atom, formylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbo94 nylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu nebo arylsulfonylovou skupinu, vyrobí tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V ve kterém značí R₄ skupinu CHO a vodíkový atom, s bromačním činidlem.
14. 14. Způsob podle některého z nároků 1 až 13 , vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce V , ve kterém substituent

    R2 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu a arylkarbonylovou skupinu,

    X-^ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu a jodu a terč.-butylovou skupinu,

    R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, formylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou skupinu, alkyl95 sulfonylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu a arylsulfonylovou skupinu a značí vodíkový atom, cyklisuje na sloučeninu obecného vzorce I , ve kterém mají R₂, R4 a X^ výše uvedený význam, X₂ značí vodíkový atom nebo atom bromu a Y-^ a Y₂ společně značí skupinu =0 (keton) tak, že se nechá reagovat s basí a oxidačním činidlem .
15. 15. Způsob podle nároku 14 , vyznačující se tím, že uvedená base je zvolená ze skupiny zahrnující hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a pyridin a že oxidační činidlo je zvolené ze skupiny zahrnující octan olovičitý, manganistan draselný, chlorid železitý, ferrikyanid draselný a peroxid vodíku.
16. 16. Způsob podle nároku 14 nebo 15 , vyznačující se tím, že se oxidativní cyklisace provádí za přítomnosti tetraalkylamoniumchloridu, jako je aliquát, korunkového etheru, kyseliny askorbové, chloridu mědňatého nebo kyseliny trif-luoroctové nebo jejich směsí.
17. 17. Způsob podle některého z nároků 1 až 16 , vyznačující se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce I , ve kterém Y^ a Y₂ jsou společně skupina =0 (keton) , na sloučeninu obecného vzorce I , ve kterém Y| značí hydroxyskupinu a Y₂ značí vodíkový atom.
18. 18.

    Způsob podle nároku 17 , vyznačující se tím, že se jako redukční činidlo použije L-selektrid.

    18. Způsob podle nároku 17 nebo 18 , vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I rozpustí v rozpouštědle, zvoleném ze skupiny zahrnující dioxan, diethylether a tetrahydrofuran, přičemž ve sloučenině obecného vzorce I substituent

    R-L je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu a aralkylkarbonylovou skupinu, a X2 jsou zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu a jodu a terč.-butylovou skupinu,

    R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, formylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou skupinu, alkylsulf ony lovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu a arylsulfonylovou skupinu a

    Υχ a Y2 značí společně skupinu =0 .
19. 20. Způsob podle některého z nároků 1 až 19 , vyznačující se tím, že se komplex, vytvořený s redukčním činidlem, rozloží přídavkem vody a hydroxidu amonného a produkt se isoluje.
20. 21. Způsob podle některého z nároků 1 až 20 , vyznačující se tím, že se vyrobí jako sloučenina obecného vzorce I (-)-galanthamin z (-)-narwedinu.
21. 22. Způsob monomethylace sloučeniny obecného vzorce I , vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I ve kterém

    R₄ značí vodíkový atom,

    R₂, X-j_ a X₂ jsou stejné nebo různé a jsou zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nižší, popřípadě alespoň jedním atomem halogenu substituovanou alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou, arylovou, aralkylovou nebo aryloxyalkylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, aralkylsulf ony lovou skupinu a ary Isulf onylovou skupinu,

    Y-£ a Υ₂ jsou buď stejné nebo různé a značí substituenty zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nižší, popřípadě alespoň jedním atomem halogenu substituovanou alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou, arylovou, aralkylovou nebo aralkoxyalkylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu a arylsulfonylovou skupinu, nebo

    Υχ a Y₂ společně značí kyslíkový atom a

    A značí benzenové jádro, které je popřípadě alespoň jednou substituované nižší alkylovou skupinou, nižší alkenylovou skupinou, nižší alkinylovou skupinou, alkoxyskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu alespoň jednou atomem halogenu substituovanou alkylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, primární, sekundární nebo terciární aminoskupinou, nitroskupinou, nitrilovou skupinou, alkylaminoskupinou, arylaminoskupinou, aldehydovou skupinou, skupinou karboxylové kyseliny nebo deriváty skupin karboxylových kyselin, methyluje pomocí kyseliny mravenčí a formaldehydu.
22. 23. Způsob debromace sloučeniny obecného vzorce I , vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I ve kterém

    X-£ značí atom bromu,

    R.2> R5 a X2 jsou stejné nebo různé a jsou zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nižší, popřípadě alespoň jedním atomem halogenu substituovanou alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou, arylovou·, aralkylovou nebo aryloxyalkylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu a arylsulfonylovou skupinu,

    Yl a Y2 jsou buď stejné nebo různé a značí substituenty zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, alkoxy skupinu, nižší, popřípadě alespoň jedním atomem halogenu substituovanou alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou, arylovou, aralkylovou nebo aralkoxyalkylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupi100 nu, aralkylkarbonylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, aralkylsulf onylovou skupinu a arylsulfonylovou skupinu, nebo

    Yf a Y₂ společně značí kyslíkový atom a

    A značí benzenové jádro, které je popřípadě alespoň jednou substituované nižší alkylovou skupinou, nižší alkenylovou skupinou, nižší alkinylovou skupinou, alkoxyskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu alespoň jednou atomem halogenu substituovanou alkylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, primární, sekundární nebo terciární aminoskupinou, nitroskupinou, nitrilovou skupinou, alkylaminoskupinou, arylaminoskupinou, aldehydovou skupinou, skupinou karboxylové kyseliny nebo deriváty skupin karboxylových kyselin, nechá reagovat s kyselinou, basí a katalysátorem.
23. 24. Způsob podle nároku 23 , vyznačující se tím,že se debromace provádí se směsí, zvolenou ze skupiny zahrnující

    a) kyselinu mravenčí a triethylamin

    b) palladium/aktivní uhlí a

    c) kovový zinkový prášek a chlorid vápenatý v alkoholu.
24. 25. Způsob výroby sloučeniny zvolené ze skupiny zahrnuj i ci (+/-)-bromgalanthamin a (+/-)-epibromgalanthamin, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I

    101 ve kterém

    R₂ značí alkylovou skupinu, značí atom bromu,

    R4 značí skupinu CHO ,

    X₂ značí vodíkový atom,

    Y-£ a Y₂ značí společně skupinu =0 a

    A značí benzenové jádro, které je popřípadě alespoň jednou substituované nižší alkylovou skupinou, nižší alkenylovou skupinou, nižší alkinylovou skupinou, alkoxyskupinou, atomem fluoru, 'chloru, bromu nebo jodu alespoň jednou atomem halogenu substituovanou alkylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, primární, sekundární nebo terciární aminoskupinou, nitroskupinou, nitrilovou skupinou, alkylaminoskupinou, arylaminoskupinou, aldehydovou skupinou, skupinou karboxylové kyseliny nebo deriváty skupin karboxylových kyselin, redukuje pomocí DIBAL-H .

    102
25. 26. Způsob podle některého z nároků 1 až 25 , vyznačující se tím, že racemická sloučenina obecného vzorce I , ve kterém je substituent R4 zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu a aralkylovou skupinu, dělí na odpovídající enantiomery krystalisací s chirální kyselinou.
26. 27. Způsob podle nároku 26 , vyznačující se tím, že se použije chirální kyselina, zvolená ze skupiny zahrnující kyselinu dibenzoylvinnou, kyselinu di-p-toluoylvinnou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, kyselinu camferovou, kyselinu camferanovou, kyselinu camfersulfonovou a kyselinu mandlovou.
27. 28. Způsob podle nároku 27 , vyznačující se tím, že se použije chirální kyselina, zvolená ze skupiny zahrnující kyselinu (+)-di-p-toluoyl-D-vinnou a kyselinu (-)-di-p-toluoyl-L-vinnou .
28. 29. Způsob podle některého z nároků 1 až 28 , vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I

    - 103 ve kterém

    R.2, R4, X-£ a X2 jsou stejné nebo různé a jsou zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nižší, popřípadě alespoň jedním atomem halogenu substituovanou alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou, arylovou, aralkylovou nebo aryloxyalkylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu nebo arylsulfonylovou skupinu,

    Υχ a Y2 společně značí kyslíkový atom a

    A značí benzenové jádro, které je popřípadě alespoň jednou substituované nižší alkylovou skupinou, nižší alkenylovou skupinou, nižší alkinylovou skupinou, alkoxyskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu alespoň jednou atomem halogenu substituovanou alkylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, primární, sekundární nebo terciární aminoskupinou, nitroskupinou, nitrilovou skupinou, alkylaminoskupinou, arylaminoskupinou, aldehydovou skupinou, skupinou karboxylové kyseliny nebo deriváty skupin karboxylových kyselin, před tím než se redukuje převede na ketal nebo thioketal tak, že se sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat se sloučeninou, zvolenou ze skupiny zahrnující alkohol vzorce Rg - OH a thiol vzorce Rg - SH , přičemž substituent Rg

    104 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu a aralkylkarbonylovou skupinu, přičemž tento substituent Rg je popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem halogenu.
29. 30. Způsob podle některého z nároků 1 až 28 , vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce Va ve kterém mají R|, R₂, R3, R4, X^ a X₂ v nároku 1 uvedený význam a

    Z-£ a Z₂ značí 0 , S nebo N , oxidativně cyklisuje na sloučeninu obecného vzorce la ný význam, uvede

    105

    Υχ a Υ2 značí společně kyslíkový atom a

    Z-l a Z2 značí 0 , S nebo N , potom se převede na odpovídající ketal nebo thioketal, redukuje se pomocí redukčního činidla a odštěpením ketalu nebo thioketalu se převede na odpovídající sloučeninu typu narwedinu .
30. 31. Způsob podle nároku 29 nebo 30 , vyznačující se tím, že se pro tvorbu ketalu použije sloučenina, vybraná ze skupiny zahrnující diolen vzorce Rg(OH)2 a dithiolen vzorce Rg(SH)2 ·
31. 32. Způsob podle některého z nároků 29 až 31 , vyznačující se tím, že se ketal obecného vzorce I redukuje pomocí redukčního činidla.
32. 33. Způsob podle některého z nároků 29 až 32 , vyznačující se tím, že substituenty Y-^ a Y2 jsou zvolené ze skupiny zahrnující ORg a ORgO , Χχ značí atom bromu a R4 značí skupinu CHO .
33. 34. Způsob podle některého z nároků 29 až 33 , vyznačující se tím, že se použije redukční činidlo zvolené ze skupiny zahrnující natriumborhydrid, kaliumborhydrid, natriumkyanoborhydrid, lithiumaluminiumhydrid, L-selektrid, DiBAI , REDAI , K-selektrid, KS-selektrid, LS-selektrid, superhydrid, 9-BBN, Zn/CaCl2 a jejich směsi.
34. 35. Způsob podle nároku 34 , vyznačující se tím, že se jako redukční činidlo použije L-selektrid.

    106
35. 36. Způsob podle některého z nároků 29 až 35 , vyznačující se tím, že se reakční směs zalkalisuje pomocí base a požadovaný produkt se oddělí.
36. 37. Způsob podle některého z nároků 29 až 35 , vyznačující se tím, že se reakční roztok zpracuje kyselinou, roztok se zalkalisuje basí a požadovaný produkt se isoluje.