CS7492A3 - Substituted alkenoic acid and derivatives thereof, process for preparingsaid compounds and their use - Google Patents

Description

JUDr. Miloš VŠETEČKAadvokáí 11 η 04 PRAHA 1, Žitné 25 n

I Ί' L_ I Τ» - .-u j c ; i f 5 i < m j

L<_J . o cr> > v. c o <A. 6

I TU

CD K> zr< cn

Substituovaná alkenová kyselina a její deriváty a způsob pří-pravy těchto sloučenin.

Oblast techniky

Vynález se týká substituované alkenové kyseliny aderivátů této substituované alkenové kyseliny, a dále postupůpřípravy těchto sloučenin a použití těchto látek jako léčiv,eventuálně ve formě farmaceutických prostředků, a rovněž imeziproduktů, používaných při' uvedených postupech přípravy.

Dosavadní stav techniky

Pokud se týče dosavadního stavu techniky popisujíse v patentu Velké Britanie č. 2 184 121 fenethylové sulfidy,které mají leukotrienové antagonistické vlastnosti. Slouče-niny podle tohoto patentu Velké Britanie č. 2 184 121, kteréprojevují lepší účinnost, jsou ovšem nedostatečně stabilnípro farmaceutické použití. V patentu Velké Britanie č. 2 218 416 se popisujífenoxyalkoxy deriváty odvozené od substituovaných alkenovýchkyselin, které představují leukotrienové antagonisty, a vzhledemk těmto účinkům jsou vhodné pro therapeutické použití při léče-ní onemocnění souvisících s leukotrieny.

Podstata vynálezu

Uvedený vynález se týká nových derivátů substituo-vaných alkenových kyselin obecného vzorce I - 2 -

COCR2 1 2 ve kterém znamená R a R stejné nebo rozdílné substitu-enty, které představují atomvodíku, alkylovou skupinu obsa-hující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětvenýmřetězcem nebo benzylovou skupinu, popřípadě v isomerní formě, a dále se vynález týká solí odvo-zených od výše uvedené sloučeniny.

Podle uvedeného vynálezu bylo zcela neočekávatelnězjištěno, že výše uvedené látky jsou účinnými leukotrienovýmiantagonisty, přičemž projevují vynikající účinnost ve srovná-ní se sloučeninami známými podle dosavadního stavu techniky.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu, které jsou v1 2 kyselé formě (to znamená R , R = vodík), mohou rovněžexistovat ve formě svých solí. Všeobecně je možno uvést, žesolemi se v kontextu uvedeného vynálezu míní sole s organic-kými nebo anorganickými bázemi. V rozsahu uvedeného vynálezu představují fyziolo-gicky přijatelné soli výhodné látky podle tohoto vynálezu.

Jako příklad těchto solí je možno uvést látky odvozené odhydroxidu amonného a od hydroxidů, uhličitanů a halogenuhli-čitanů alkalických kovů a kovů alkalických zemin, a rovněž taksoli odvozené od alifatických aminů a aromatických aminů, dále - 3 - od alifatických či aminů a hydroxyalkylaminů. '/lezi báze, kteréjsou vhodné pro tuto přípravu výše uvedených solí, je možnozahrnout hydroxid amonný, hydroxid sodný nebo hydroxid drasel-ný, dále uhličitan a hydrogenuhličitan sodný nebo draselný,hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendiamin,triethylamin, cyklohexylamin a ethanolamin.

Zejména výhodné jsou draselné a sodné soli odvozenéod sloučenin podle uvedeného vynálezu. Je ovšem třeba zdůraznit,že do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží i ostatnínefarmaceuticky použitelné soli, nebot tyto soli mohou býtvhodné pro identifikaci, charakterizaci nebo pro čištění uvede-ných sloučenin.

Vzhledem k tomu, že sloučeniny podle uvedeného vyná-lezu obsahují dvojnou vazbu, mohou být tyto sloučeniny ve dvoustereoisomerních formách, které mohou mít E-konfiguraci neboZ-konfiguraci na uvedené dvojné vazbě.

Kromě toho je třeba uvést, že sloučeniny podle uve-deného vynálezu obsahují asymetrický uhlíkový atom na uhlíko-vém atomu v hlavním řetězci, ke kterému je připojen postrannířetězec obsahující síru, z čehož vyplývá, že existují R-isomera S-isomer nebo racemická směs obsahující tyto isomery. Dorozsahu uvedeného vynálezu patří jak oba jednotlivé isomerytak i směsi těchto isomeru.

Isomery je možno isolovat z racemických směsi běžný-mi metodami známými z dosavadního stavu techniky, jak je napří-klad uvedeno R.L. Elielem ve Stereochemistry of carbon compounds,McGraw Hill, 1962, například přípravou diastereomerů a násled-ným uvolněním enantiomerů.

Kromě toho je možno enantiometričky čisté konečné pro- dukty připravit z enantiometričky čisté výchozí látky. Podle alternativního provedení mohou být tyto sloučeniny připraveny - 4 - reakcí achirálního meziproduktu s chirálním reakčním činidlem,při které vznikne chirální produkt o vysoké optické Čistotě. Výhodnými sloučeninami podle uvedeného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém znamená1 2 R a R stejné nebo rozdílné významy, kterými jsou atomvodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíkus přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě v isomerníformě, a dále soli odvozené od těchto sloučenin.

Zejména výhodnými sloučeninami podle uvedeného vyná-lezu jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterých symboly 1 2 R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku,methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, které jsou popří-padě v isomerní formě, a dále soli odvozené od těchto slouče-nin.

Obzvláště výhodnými sloučeninami podle uvedeného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterých 1 2 symboly R a R představují atom vodíku, a rovněž takdraselné a sodné soli odvozené od těchto sloučenin.

Estery sloučenin podle uvedeného vynálezu nejsou jenomzajímavými účinnými sloučeninami, ale zejména jsou výhodnéjako důležité meziprodukty pro přípravu uvedených kyselina rovněž tak pro přípravu solí.

Dorozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží postuppřípravy derivátů substituovaných alkenových kyselin obec-ného vzorce I - 5 -

η O z ve kterém mají substituenty R a R již shora uvedenývýznam, jehož podstata spočívá v tom, že

(A) do reakce uvede aldehyd obecného vzorce II

(II) i 2 ve kterém znamenají R a R stejne nebo rozdílné symbolykteré představují alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomůuhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo benzylovouskupinu,

se sloučeninou fosforu obecného vzorce III

o-(ch2)4-o

CH2-CH2-A (III) ve kterém znamená A skupiny vzorce 0R- + o

- P(Rj)3V nebo

- P - OR

II o ve kterých znamená RJ a R4- stejné nebo rozdílnésymboly, které znamenají fenylovou skupinu neboalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a V představuje halogenidovýanion nebo tosylátový anion, v inertním rozpouštědle v přítomnosti bazické sloučeniny,nebo

(B) se do reakce uvede derivát hydroxyalkenové kyselinyobecného vzorce IV

ch2-ch=ch-ch-(ch2)2-coor1

OH (IV) - 7 -

ve kterém má R1 stejný význam jako bylo uvedeno shora,s disulfidem obecného vzorce V 2

R 00C

COOR (V) 2 ve kterém má R stejný význam jako bylo uvedeno shora,v inertním rozpouštědle v přítomnosti redukčního činidla , přičemž v případě přípravy kyseliny (to znamená sloučeniny,ve které R a R představují vodík) se takto získané esteryhydrolyzují nebo částečně hydrolyzují, a v případě přípravy solí se takto získaná kyselina uvádído reakce se vhodnou bází.

Postup podle uvedeného vynálezu je možno ilustrovatpomocí následujícího schéma : - 8 -

Varianta (A) :

ch2-ch=p(c6h5)3

cooch3

Ψ J

CH2-CH=CH-CH- (CH2) 2-C00H o-(ch2)4-<t

COOH - 9 -

Varianta (B) :

O-ÍCHg^O

CH2-CH=CH-CH-(CH2)2-COOCH3

OH

CH2-CH=CH-CH-(CH2)2-COOCH3

SH

CO2CH3 - 10 -

Postup podle varianty (A) : Při provádění tohoto postupu jsou halogenidovýmianionty ve výhodném provedení chloridy, bromidy nebo jodidy.

Ve výhodném provedení tohoto postupu (postup podlevarianty A) se jako vhodných inertních rozpouštědel používátakových běžně se vyskytujících organických rozpouštědel,které se nemění za použitých reakčních podmínek. Ve výhodnémprovedení je možno do skupiny těchto rozpouštědel zařaditetery, jako jsou například diethyleter, butylmethyleter,dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethyleter nebo diethylen-glykoldimethyleter, nebo uhlovodíková rozpouštědla, jakojsou například benzen, toluen, xylen nebo frakce z ropy,nebo je možno do skupiny těchto vhodných rozpouštědel zařaditamidy, jako jsou například dimethylformamid nebo triamidkyseliny hexamethylfosforečné, nebo 1,3-dimethylimidazolidin-2-on, l,3-dimethyltetrahydropyrimidin-2-on nebo dimethyl-sulfoxid. Podobně je možno použít rovněž i směsí rozpouštědel,které byly uvedeny shora.

Mezi vhodné báze je možno zařadit běžně se vysky-tující bazické sloučeniny používané pro bazické reakce. Doskupiny těchto bazických látek je možno ve výhodném prove-dení zařadit hydridy alkalických kovů, jako jsou napříkladhydrid sodný nebo hydrid draselný, nebo alkoholáty alkalickýchkovů, jako je například methanolát sodný, ethanolát sodný,methanolát draselný, ethanolát draselný nebo terciární butylátdraselný, nebo je možno do skupiny těchto bazických látekzařadit amidy, jako je například amid sodný nebo diisopropylamidlithný, a dále organolithné sloučeniny, jako jsou napříkladfenyllithium, butyllithium nebo methyllithium nebo dálehexamethyldisilazan sodný nebo hexamethyldisilazan draselný. Výběr konkrétního vhodného rozpouštědla nebo bazickélátky závisí na stabilitě odpovídající vhodné fosforové - 11 - sloučeniny, na citlivosti této sloučeniny k hydrolýze nebok CH-aciditě. K provádění postupu podle této varianty jsouzejména vhodnými rozpouštědly etery, jako jsou napříkladdiethyleter, tetrabydrofuran, dimethoxyethan nebo dioxan,která se používají společně s ko-rozpouštědly, jako jsou napřiklad dimethylformamid nebo 1,3-dimethyltetrahydropyrimidin-2-on nebo l,3-dimethylimidazolid-2-on. Jako bazickýchlátek se k provedení tohoto postupu zejména výhodně používáalkoholátů alkalických kovů, jako jsou například terciárníbutylát draselný nebo organolithné sloučeniny, jako jsounapříklad fenyllithium nebo butyllithium nebo hydrid sodný.

Reakce podle této variandy postupu obecně probíhápři teplotě pohybující se v rozmezí od -80 °C do +70 °C ,přičemž vevýhodném provedení se tato reakce provádí při teplo-tě v rozmezí od -80 °C do +20 °C .

Tuto reakci je možno provést při atmosférickémtlaku, při zvýšeném tlaku nebo při sníženém tlaku (napříkladpři tlaku v rozmezí od 0,05 MPa do 0,5 MPa). Obecně je mož-no uvést, že se tato reakce provádí při atmosférickém tlaku. Při provádění reakce podle tohoto postupu se uve-dená sloučenina fosforu obvykle používá v množství odpovída-jícímu poměru 1 až 2 moly, ve výhodném provedení je tojeden mol, na jeden mol aldehydu. Uvedené bazické látkyse obvykle používají v množství odpovídajícímu poměru1 až 5 molů, ve výhodném provedení 1 až 2 moly, na 1 moluvedené fosforové sloučeniny.

Tento postup podle varianty (A) podle uvedenéhovynálezu je možno provést například tak, že se přidá bazickálátka a potom aldehyd, ve výhodném provedení popřípadě vevhodném rozpouštědle, ke sloučeninám fosforu, které jsourozpuštěny nebo suspendovány ve vhodném rozpouštědle, přičemžpotom se popřípadě provádí zahřátí takto získané směsi. - 12 -

Zpracovávání .·<? směsi sejako je například extrakcea,znebo krystáli zace. potem provádí běžným způsobem,chronatografi cké zpracování Při provádění postupu podle této varianty (A) podleuvedeného vynálezu je podobně možno použít vhodných fosfora-nových sloučenin, které byly předem připraveny ze vhodnýchfosfoniových solí a bazických látek, přičemž tato reakce seprovede odděleně, a tyto fosforaný se použijí místo uvede-ných fosfoniových solí. Ovšem podle uvedeného vynálezu bylozjištěno, že je výhodné provést tuto reakci se sloučeninamifosforu v přítomnosti bazických sloučenin vsázkovým způsobem,to znamená v jedné nádobě jednorázově.

Postup podle varianty (B) :

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravitze sloučenin obecného vzorce IV reakcí těchto sloučeninobecného vzorce IV s disulfidy obecného vzorce V v pří-tomnosti trialkylfosfinu za účelem uvolnění nukleofilnísloučeniny síry, což se provádí ve vhodném inertním rozpou-štědle. Použité reakční látky se potom dále aktivují zaúčelem provedení nukleofilní výměny, přičemž se reakce provádív přítomnosti vhodné báze. Tato reakce se ve výhodném prove-dení provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od -20 °Cdo 35 °C . Podle zejména výhodného provedení se tato teplo-ta pohybuje v rozmezí od O do 5 °C . Ve výhodném prove-dení se jako bází používá terciárních aminů. Zejména výhod-nou bazickou látkou je pro toto provedení pyridin. Ve výhod-ném provedení jsou uvedenými trialkylfosfinovými sloučeni-nami trifenylfosfin nebo tributylfosfin, přičemž uvedenýtributylfosfin je zejména výhodnou reakční látkou. Mezivhodná rozpouštědla k provedení tohoto postupu je možnozařadit pyridin, benzen, tetrahydrofúran a acetonitril.

Mezi zejména vhodná rozpouštědla je možno zařadit acetonitril - 13 - a pyridin. Uvedená disulfióové sloučenina a trialkylfosfinovásloučeniny se používají v ekvimolárním poměru, vevýhodnémprovedení v poměru dvě ku jedné vzhledem k alkoholu obecnéhovzorce IV. Uvedená bazická sloučeninase používá v přebytku,přičemž zejména výhodný je molární poměr pět ku jedné.

Tento postup podle varianty (3) probíhá stereospecifickýmzpůsobem za současné inverze na chirálním centru. Při přípravě karboxylové kyseliny (to znamená, žeR a R představují vodík) při tomto postupu podle vynálezuse obecně hydrolyzují estery karboxylové kyseliny, což seprovádí obvyklými metodami. Tato hydrolýza se obecně provádízpracováváním uvedených esterů v inertním rozpouštědle běž-ně se vyskytujícími bázemi, přičemž se obecně nejdříve vytvořísoli karboxylových kyselin, které se v následující fázi potommohou převést, pravděpodobně ve druhém stupni, na volné karbo-xylové kyseliny obecného vzorce I zpracováváním s kyselinou.

Uvedenými bazickými látkami, které jscu vhodné k pro-vedení této hydrolýzi jsou běžně používané báze. Mezi tytobazická látky je možno ve výhodném provedení podle uvedenéhovynálezu zařadit hydroxidy alkalických kovů nebo hydroxidykovů alkalických zemin, jako jsou například hydroxid lithný,hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý,nebo uhličitany alkalických kovů, jako jsou například uhli-čitan sodný nebo uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitansodný, nebo dále alkoxidy alkalických kovů, jako je napříkladethoxid sodný, methoxid sodný, methoxid draselný, ethoxiddraselný nebo terciární butoxid draselný. Zejména výhodnýmibazickými látkami protento účel jsou hydroxid sodný, hydroxiddraselný a hydroxid lithný.

Mezi vhodný rozpouštědla k provedení této hydrolýzije možno zařadit vodu a dále organická rozpouštědla, kterájsou běžně používána pro provedení hydrolýzi. Mezi tato - 14 - rozpouštědla je možno ve výhodném provedení zařadit alkoholy,jako je například methanol, ethanol, propanol, isopropanolnebo butanol, nebo jsou výhodnými rozpouštědly etery, jakoje například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo dáledimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. Zejména výhodnýmirozpouštědly pro tento účel jsou etery, jako je napříkladtetrahydrofuran nebo dioxan. Podobným způsobem je možno vevýhodném provedení tohoto postupu použít směsí výše uvedenýchrozpouštědel.

Tato hydrolýza se obvykle provádí při teplotě pohy-bující se v rozmezí od O °C do +80 °C , ve výhodném pro-vedení postupu podle vynálezu v rozmezí od +10 °C do +60 °C.

Obvykle se tato hydrolýza provádí za normálního tlaku.Ovšem je možno rovněž pracovat za podtlaku nebo použít přetlaku(například je možno použít tlaku v rozmezí od 0,05 MPa do0,5 MPa) . Při provádění této hydrolýzi se uvedená bazickásloučeniny používá v množství odpovídajíčímu poměru 2 až 6molů, ve výhodném provedení 2 až 3 moly, na 1 mol uvede-ného diesteru.

Uvedené fosforové sloučeniny obecného vzorce IIIjsou běžně známými sloučeninami. Tyto sloučeniny je možno při-pravit postupem uvedeným v patentu Velké Britanie č. 2 218 416 .

Aldehydy obecného vzorce II představují nové slou-čeniny.

Tyto aldehydy je možno připravit reakcí sulfenyl-chloridu obecného vzorce VI - 15 - (VI)

2 ve kterém má R již shora uvedený význam,

se sloučeninou obecného vzorce VII R5O-CH=CH-(CH2^-COOR1 (VII) ve kterém má R^ stejný význam jako bylo uvedeno shora, a R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, ve výhodném provedení methylovou skupinunebo ethylovou skupinu, nebo znamená trimethylsilylovouskupinu nebo terciární butyldimethylsilylovou skupinu,v inertním rozpouštědle, popřípadě v přítomnosti bazické slou-čeniny.

Mezi vhodný rozpouštědla, použitá k provedení výšeuvedené reakce, je možno zařadit uhlovodíky, jako jsou napříkladbenzen nebo toluen, etery, jako jsou například diethyleter,tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo chlorované uhlovodíky,jako jsou například methylenchlorid nebo chloroform, neboje možno použít směsí výše uvedených rozpouštědel. Ve výhod-ném provedení tohoto postupu se jako rozpouštědel používáchlorovaných uhlovodíků,jako je například methylendhlorid.

Tento postup přípravy se obvykle případně provádív přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin,diisopropylamin nebo pyridin, nebo v přítomnosti uhličitanusodného nebo uhličitanu draselného. V obvyklém provedení se sulfenylchlorid obecného - 1β - vzorce VI připraví in sítu (to znamená v reakčním roztoku)reakcí vhodného thiolu se sulfurylchloridem.

Tato reakce se provádí při teplotě pohybující se vrozmezí od -78 °C do +20 °C , ve výhodném provedení přiteplotě v rozmezí od -78 °G do -20 °C . V obvyklém provedení se tato výše uvedená reakce pro-vádí za normálního tlaku. Ovšem je rovněž možno tuto reakciprovádět za podtlaku nebo zapřetlaku.

Postup přípravy uvedených aldehydů je možno ilustrovatpomocí následující rovnice :

Cl-S h3co-ch=ch-(ch2)2-cooch3 + COOCíLj

Vzhledem k tomu, že ve sloučeninách obecného vzorce I se vyskytuje chirální centrum a z tohoto důvodu tyto slou- - 17 - ceniny vytváří isomery, je možno enantiomerní čisté látky při-pravit stereospecifickou transformací vhodných chirálníchprekurzorů.

Ve výhodném provedení může být vhodnou chirálníprekurzorovou sloučeninou (Z)-(4R)-hydroxy sloučenina obecnéhovzorce IVa

Tyto isomery obecného vzorce IVa představují novésloučeniny, které je možno připravit podle různých variantpostupu, které jsou ilustrovány pomocí následujících reakčníchrovnic. V těchto variantách postupu představuje :

X - 18 -

Postup podle varianty (C) :

OHC

XCH2CH2A (VI) (III)

Cl

(VII) (IVb) v IVa C3 - 19

Postup podle varianty (D) :

OHC xch2ch2a + (III) (VIII)

Dl

OH (IX) (X) - 20 (XI)

(XII) XCH,

ch2 - I + H2C(C00Rx)2 (XIV) D6

V

CH2 - CHÍCOOR1 )2 (XV)

OTHP - 21 -

.CH = CH XCH^

OTHP (ch2)2cocr (XVI) XCH2

(ch2)2coor\ (IVa)

Tos = p-tolylaulfonylTHP - tetrahydropyranyl - 22

El (XVIII)

Postup podle varianty (Ξ) H2C = C = CH - OCH3(XVII) XBr E2 X - CH2 - C Z C - Η + Y - G - (CH2)2 - COOR1 (XIX) (XX) X - CH2 - C : C - C - (CH^COOR1 E3 (XXI) E4

-CH, -C Σ0 -CH - (CH9)2C00R 1

OH IVa (XXII) Y = halogen, -O-C-R , výhodně

II o -O-C-CH2CH2COOAlk 0 - 23 -

Reakční podmínky postupu podle varianty (C) : V prvním reakčním stupni (to znamená ve stupni Cl)se do reakce uvádí vhodná sloučenina fosforu obecného vzorceIII, ve výhodném provedení tohoto postupu je to vhodnýtrifenylfosfoniumbromid, v přítomnosti bazická látky, jakoje například butyllithium, v inertním reakčním rozpouštědle,jako jsou například uhlovodíky nebo jiné látky, ve výhodnémprovedení tetrahydrofuran nebo hexan, v teplotním rozmezí od -20 °C do +30 °C , ve výhodném provedení v rozmezíteplot od -10 °C do +10 °C , se sloučeninou obecnéhovzorce VI , přičemž vznikne furanon obecného vzorce VII.

Ve druhém stupni této reakce (to znamená ve stupni C2) jemožno tuto furanonovou sloučeninu obecného vzorce VII hydro-lyzovat na sloučeninu obecného vzorce IVb .

Tato reakce se ve výhodném provedení uskutečňujezpracováním s hydroxidem alkalického kovu, ve výhodném pro-vedení ve směsi vody a organického rozpouštědla, které jemísitelné s tímto prostředím. Tento proces je možno provádětpři teplotě pohybující se v rozmezí od -20 °C do +100 C,ve výhodném provedení se tato reakce provádí při teplotě+20 °C . K tomu, aby byla získána sloučenina obecného vzor-ce I se ve výhodném provedení použije sloučeniny obecnéhovzorce IVb , ve které substituent neznamená vodík.

Tyto sloučeniny se výhodně připraví smícháváním kyseliny sanorganickou bazickou látkou a s těkavým nižším alkylhalogenidemv inertním rozpouštědle. Ve výhodném provedení je uvedenoubazickou sloučeninou uhličitan draselný a výhodnými halogenidyjsou methyljodid a ethylbromid. Tyto látky jsou ve výhodnémprovedení smíchány v molárním poměru 1 : 2 : 5 . Ve výhodnémprovedení se jako rozpouštědla používá dimethylformamidu ateplota této směsi se ve výhodném provedení pohybuje v roz-mezí od +30 do +40 °C . V alternativním postupu je možno sloučeniny obec-ného vzorce I získat přímo ze sloučenin obecného vzorceVII reakcí této sloučeniny obecného vzorce VII s - 24 - aniontem 4-merkaptobenzoové kyseliny, ve výhodném provedeníje to thiolát sodný. Tato posledně uvedená sloučenina sezíská zpracováváním thiolu dvěma složkami ve vhodnémrozpouštědle, ve výhodném provedení při zvýšených teplo-tách. Zejména výhodným rozpouštědlem je dimethylformamid,přičemž se použije v tomto případě teploty okolo 120 °C .

Tyto reakční složky se ve výhodném provedení smísí v ekvimo-lárním poměru. Tato reakce probíhá za současné konverzestereochemických poloh na chirálním centru.

Reakční podmínky postupu podle varianty (D) : V prvním reakčním stupni (to znamená ve stupni Dl)postupu podle této varianty se do reakce uvádí fosfoniovásloučenina obecného vzorce III , ve výhodném provedenítohoto postupu se uvádí do reakce vhodná fosfoniová sůl vpřítomnosti bazické látky, jako je například butyllithium,s aldehydem obecného vzorce VIII v inertním rozpouštědle,jako jsou například uhlovodíková rozpouštědla nebo etery nebosměsi těchto rozpouštědel, přičemž ve výhodném provedení tohotopostupu se reakce provádí v éterovém rozpouštědle, jako jenapříklad dioxan nebo zejména výhodný je tetrahydrofuran,a tato reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezíod -78 °C do +20 °C , ve výhodném provedení v rozmezíteplot od -40 °C do 0 °C , přičemž v tomto stupni vzniknecyklický acetal obecného vzorce IX . Ve druhém stupni tohotopostupu (to znamená ve stupni D2) se tento cyklický acetalobecného vzorce IX hydrolyžuje v takových rozpouštědlech,jakými jsou například alkoholy, jako například methanol,ethanol,nebo voda nebo dioxan , nebo je možno použít směsitěchto rozpouštědel, přičemž ve výhodném provedení tohotopostupu se používá methanol, a tato hydrolýza probíhá vpřítomnosti kyseliny, jako je například běžná anorganickánebo organická kyselina, přičemž ve výhodném provedení sepoužívá kyselina octová, a tato hydrolýza probíhá při teplotěpohybující se v rozmezí oč 0 °C do +120 °C , ve výhodném - 25 - provedení při teplotě pohybující se v rozmezí od +20 °G do+80 °C , přičemž při provádění tohoto zpracování vznikne diolobecného vzorce X .

Ve třetím stupni tohoto postupu (to znamená ve stupniD3) se primární hydroxyskupina obsažená v tomto diolu obecnéhovzorce X chrání tosylovou skupinou, přičemž k provedenítéto reakce se použije běžných postupů a metod. Ve výhodnémprovedení tohoto postupu se tato diolová sloučenina obecnéhovzorce X tosyluje za pomoci chloridu p-toluensulionovékyseliny v inertním rozpouštědle, jako jsou například haloge-nované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid, nebopyridin, přičemž ve výhodném provedení se používá pyridin,a tato reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezíod -20 °C do +60 °C , ve výhodném provedení se tato reakceprovádí při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 °C do+20 °C , přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XIa tato sloučenina se ve čtvrtém reakčním stupni tohotopostupu (to znamená ve stupni D4) chrání na druhé hydroxy-skupině reakcí této tosylátové sloučeniny bbecného vzorce XI s dihydropyranem, což se popřípadě provádí v přítomnos-ti kyseliny, jako je například toluensulfonová kyselinanebo kyselina octová, a tato reakce se provádí v inertnímrozpouštědle, jako jsou například uhlovodíková rozpouštědla,etery nebo halogenované uhlovodíky, přičemžýe výhodnémprovedení se používá methylenchlorid nebo chloroform, a tato reakce se provádí při teplotě pohybujícíse v rozmezíod -20 °C do +60 °C , veívýhodném provedení při teplotěpohybující se v rozmezí od 0 °C do +40 °C,a tímtozpůsobem se získá sloučenina obecného vzorce XII. V pátémreakčním stupnihtohoto postupu (to znamená ve stupni D5)se tosylátová skupina v této sloučenině obecného vzorce XII vymění za jodovou skupinu reakcí této sloučeniny obecného vzorce XII s jodidem sodným nebo s jodidem draselným v inertním rozpouštědle, jako je například aceton, - 26 - přičemž tato reakce se provádí při teplotě pohybující se v roz-mezí od 0 °C do +100 °C , ve výhodném provedení při teplo-tě pohybující se v rozmezí od +20 °C do +80 °C , přičemžpodle tohoto provedení se získá sloučenina obecného vzorceXIII , která potom reaguje v šestém reakčním stupni tohotopostupu (to znamená ve stupni D6) s malonátem obecnéhovzorce XIV v přítomnosti bazické látky, jako jsou napří-klad hydridy kovů nebo butyllithium, přičemž ve výhodnémprovedení tohoto postupu se používá hydrid sodný, a tatoreakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako jsou napříkladuhlovodíková rozpouštědla, etery nebo dimethylsulfoxid, přičemžve výhodném provedení tohoto postupu se používá dimethyl-sulfoxid, při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 °Cdo +150 °C , ve výhodném provedení v rozmezí od +20 °Cdo +120 C , přičemž postupem podle tohoto provedení sezíská diesterová sloučenina obecného vzorce XV. V sedmémreakčním stupni tohoto postupu (to znamená ve stupni D7)se tato diesterová sloučenina obecného vzorce XV převedena sloučeninu obecného vzorce XVI reakcí s chloridemlithným v dimethylsulfoxidu. V posledním osmém reakčnímstupni tohoto postupu (to znamená ve stupni D8) se slouče-nina obecného vzorce XVI zbaví chránící skupiny, přičemžse získá sloučenina obecného vzorce IVa, přičemž tatoreakce se provede tak, že se hydrolyzuje sloučenina obecnéhovzorce XVI vhodnou organickou kyselinou, jako je napří-klad ve výhodném provedení kyselina octová, v takovýchrozpouštědlech, jako je například voda, alkoholy, jako jenapříklad methanol nebo ethanol, a kyselina octová, neboje možno použít směsi uvedených rozpouštědel, a tato reakcese provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od +20 do+80 °C , ve výhodném provedení v rozmezí oč +20 °C do+60 °C .

Reakční podmínky postupu podle varianty (E) : - 27 - 7 prvním stupni tohoto reakčního postupu (to znamenáve stupni El) se uvádí do reakce methoxyalen o vzorci XVIIs bromidem obecného vzorce XVIII , přičemž proběhneGrignardova reakce v přítomnosti hořčíku v eteru, jako jenapříklad tetrahydrofuran, a tímto způsobem se získá propinovásloučenina obecného vzorce IX. Ve druhém reakčním stupnitohoto postupu (to znamená ve stupni E2) se tato propinovásloučenina obecného vzorce IX uvádí do reakce s derivátemkyseliny jantarové obecného vzorce XX , což se provádí vinertním rozpouštědle, jako je například eter nebo haloge-nované uhlovodíky, přičemž ve výhodném provedení se používájako rozpouštědlo tetrahydrofuran, a v přítomnosti bazickélátky, jako je například butyllithium, a tato reakce se prová-dí bez přídavku nebo s přídavkem soli kovu, jako je napří-klad chlorid zinečnatý ZnC^ nebo bromid měďný CuBr, a pro-bíhá při teplotě pohybující se v rozmezí od -78 °C do+40 °C , ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu přiteplotě v rozmezí od -40 °C do +20 °C , a tímto způsobemse získá sloučenina obecného vzorce XXI . Ve třetím stupnitohoto reakčního postupu (to znamená ve stupni E3) sesloučenina obecného vzorce XXI redukuje v inertnímrozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, přičemžse připraví hydroxysloučenina obecného vzorce XXII .

Ve čtvrtém stupni tohoto reakčního postupu (to znamená vestupni E4) se trojná vazba sloučeniny obecného vzorceXXII stereoselektivně částečně redukuje na (Z)-dvojnouvazbu, přičemž se připraví alkylalkoholová sloučeninaobecného vzorce IVa . Tato redukce se ve výhodném prove-dení tohotopostupu provádí katalytickou hydrogenací, vevýhodném provedení za použití katalyzátoru Lindlarovatypu, což se provádí v inertním reakčním rozpouštědle, jakoje například ethylester kyseliny octové. Výše uvedená chirální aldehydická sloučenina obec-ného vzorce VI je známou sloučeninou, přičemž tato slou-čenina může být připravena ze snadno dostupných chirálních - 28 - výchozích látek, přičemž se použije běžně známých metod podledosavadního stavu techniky Γviz Ravid, U., Silverstein, R.M. a Smith, L.R., Tetrahedron 34, 1449 (1978 J Eguchi, C. aKakuta, A., Bull. Chem. Soc. Jap. 47, 1704 (1974) ;

Doolittle, R.E., Tumlinson, J. J., Proveaux , A.T. a Heath, R.R.,J. Chem. Ecology 6, 473 (19SO)_7 .

Zejména výhodnou chirální výchozí látkou k přípravěaldehydické sloučeniny obecného vzorce VI je D- (nebo L-)-glutamová kyselina. Výše uvedený aldehyd obecného vzorce VIII je zná-mou sloučeninou, nebo je možno tuto sloučeninu připravitpomocí známých metod podle dosavadního stavu techniky/"viz. M. Grauert a kol., Liebigs Ann. Chem. 98, 552 (1986) 7.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou farmakolo-gicky účinnými látkami, přičemž představují leukotrienovéantagonisty. Podle uvedeného vynálezu bylo zjištěno, že tytolátky mají zcela neočekávaně vynikající vlastnosti vesrovnání se známými leukotrienovými antagonisty.

Vzhledem k výše uvedenému jsou tyto sloučeninypodle uvedeného vynálezu určeny pro therapeutické použitípro léčení onemocnění, na kterých se podílí nebo při kterýchjsou zúčastněny leukotrieny. Mezi tato onemocnění je možnozařadit alergické reakce pulmonámího systému, ve kterýchjsou leukotrieny považovány za příčinné mediátory broncho-spasmu, například alergické pliční poruchy, jako je napříkladastma z vnějšího vlivu a astma v důsledku průmyslové činnosti,a ostatní další zánětlivá onemocnění a poruchy, jako jsounapříklad alergická onemocnění kůže, psoriáza, kontaktníhypersenzitivita, bronchitida, a pod. Kromě toho jsou slou-čeniny podle uvedeného vynálezu vhodné pro léčení kardio-vaskulárních onemocnění, jako je například šok a ischemickásrdeční onemocnění, jako například infakrt myokardu, - 29 - dále pro léžení cerebrovaskulárních onemocnění a rovněž tak irenálních onemocnění.

Ke zhodnocení farmakologických vlastnosti byla v receptorová afinita sloučenin podle vynálezu zjištována měře-ním schopnosti těchto sloučenin vyměňovat Γ ^H-LTD^Z váza-né na plicní membrány u morčat.

Testovací metoda :

Test na vazby Z" ¾_7 - LTD^ . —8

Zvyšující se koncentrace (v rozmezí od 10 do10~5 m) sloučenin obecného vzorce I byly inkubovány 0,8 nM^H-LTD^ a plicními membránami morčat (100 - 150 yug proteinu)po dobu 15 minut při teplotě 20 °C v testovacím tlumícímroztoku 10 mM L-cysteinu a 1 % polypep v 50 mM tris HC1 přihodnotě pH 7,4. Inkubace (celkový objem 0,25 mililitru) bylyzakončeny přídavkem ledově chladného tris HC1 (pH = 7,4) apotom byla provedena rychle filtrace přes filtry WhatmanGFC , které byly promyty dvakrát ledově chladným tlumícímroztokem. Všechny body byly zjištovány třikrát.

Počet (dpm) vázaný na každý filtr byl zjištovánkapalnou scintilační spektrometrií. Množství vazeb v přítom-nosti každé koncentrace testované sloučeniny bylo porovnános množstvím vazeb v nepřítomnosti testované sloučeniny a smnožstvím vazeb v přítomnosti 2yum LTD^ . Koncentračnívýměnhá křivka byla potom vyhodnocena, resp. určena nelineár-ní regresí, přičemž byla zjištěna koncentrace, při kterébylo inhibováno 50 % vyměnitelných vazeb (hodnota ΙΟ^θ) .Potom byla aplikována korekce podle Chenga a Prusoffa kpřevedení této hodnoty na záporný logaritmus receptorovéafinity (pKi) těchto testovaných sloučenin. 30 -

IC 50 pKi = - Log 1 + Γ 3H-LTD4_7 /0,8

Kde 0,8 nM je disociační konstanta pro ^H-LTD^za těchto podmínek a / 3H-LTD4_7 je přesná koncentrace(v nM) použitá v tomto testu (rovněž stanoveno kapalnouscintilační spektrometrií).

Sloučenina podle příkladu 4 :pKi Γ ^H-LTD. 74- 7,5

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farma-ceutické prostředky, které obsahují jednu nebo více sloučeninobecného vzorce I nebo které sestávají z jedné nebo víceaktivních sloučenin obecného vzorce I, a které kromětohomohou obsahovat inertní, netoxickou, farmaceuticky přijatelnouvhodnou přídavnou látku a vehikulum, a dále do rozsahu uvedenéhovynálezu náleží způsob přípravy těchto prostředků. Předpokládá se, že účinná sloučenina obecného vzor-ce I je přítomna v těchto prostředcích v koncentraci pohy-bující se v rozmezí od 0,1 do 99,5 % hmotnostních, vevýhodném provedení se tato koncentrace pohybuje v rozmezí od0,5 do 95 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost celé směsi.

Kromě toho je třeba uvést, že farmaceutické pros-tředky podle uvedeného vynálezu mohou obsahovat navíckromě sloučenin podle uvedeného vynálezu i další farmaceutic-ky účinné sloučeniny. - 31 - Výše uvedené farmaceutické prostředky je možno při-pravit běžným způsobem známým z dosavadního stavu techniky,například kombinováním se známými přídavnými prostředky(nebo známým přídavným prostředkem) a nebo s vehikulemnebo s vehikuly.

Obecně je možno uvést, že podle vynálezu bylozjištěno jako výhodné podávat účinnou sloučeninu neboúčinné sloučeniny obecného vzorce 1 podle uvedeného vyná-lezu celkově v množství v rozmezí od 0,03 mg/kilogramdo asi 30 mg/kilogram, ve výhodném provedení celkově vdávce do asi 5 mg/kilogram tělesné hmotnosti, a tuto dávkupodávat každých 24 hodin, v případě potřeby ve formě něko-lika jednotlivých dávek, čímž se dosáhne požadovaného výs-ledku.

Jednotlivá dávka obsahuje účinnou sloučeninu neboúčinné sloučeniny ve výhodném provedení v množství od 0,01do asi 10 mg/kilogram tělesné hmotnosti, zejména jevýhodná dávka v rozmezí od 0,1 do 1,0 mg/kilogram tělesnéhmotnosti.

Ovšem je samozřejmé, že v některých případechmůže být výhodné použít jiných dávek, než jak je shora uve-deno, zejména v závislosti na typu a tělesné hmotnosti subjektu, který je léčen, na chování každého jednotlivce vzhledemk dané léčivé látce, na typu a intenzitě onemocnění, na typupřípravku, resp. prostředku a metodě podávání s tím spojené,a na době a časovém intervalu, ve kterém je prováděno podá-vání léčivé látky. Příklady provedení

Nové substituované alkenové kyseliny a derivátytěchto sloučenin podle uvedeného vynálezu a způsob jejich přípravý bude v dalším ilutrován pomocí příkladů provedení, - 32 - přičemž tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a nijakneomezují rozsah uvedeného vynálezu* Příklad 1

Postup podle varianty (A) . (la) Postup přípravy 5-methoxy-4-pentenoátu methylna-tého. H-jCO - CH = CH - (CH2)2 - COOCH3 Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo 34,3 gramu (což odpovídá 0,1 molu) methoxymethyltrifenyl-fosfoniumchloridu suspendováno ve 100 mililitrech suchéhotetrahydrofuranu a tato směs byla ochlazena na teplotu -78 °Cpod atmosférou argonu. K tomuto roztoku bylo potom přidáno75 mililitrů (což odpovídá 0,1 molu) roztoku n-butyllithiav hexanu a takto získaný roztok byl potom ponechán ohřátna teplotu místnosti. Po ochlazení na teplotu -78 Cbylo k tomuto roztoku přidáno 12,1 gramu (což odpovídá0,0105 molu) 4-oxobutanoátu methylnatého ve 50 mililitrechtetrahydrofuranu. Teplota tohoto roztoku byla potom ponechánazvýšit na teplotu místnosti a potom byl tento roztok nalitdo vody a směs byla extrahována dvakrát eterem. Takto získanéeterové extrakty byly spojeny a tento spojený podílbyl potompromyt nasyceným roztokem chloridu sodného,potom byl sušena potom zkoncentrován za použití vakua. Tento materiál bylpotom eluován na 250 gramech silikagelu za pomoci 1 litrusměsi eteru a hexanu v poměru 1:1, přičemž tímto způso-bem byla získána světle žlutá kapalina v množství 9,2 gramuobsahující jak (Z) tak (E) enoleter .

Výtěžek : 64 % teoretické hodnoty J - 33 - NMR (CDClj , 60 λΊΗζ) : 2,3 <4_7 s , 3,42 (hlavní část), 3,60 /~3_7 s , 4,0 - 5,0 (1) m , 3,50 (menšinová část) / 3_7 s5,4 - 7,0 Z“l_7 m . (lb) Postup přípravy 4-(4-methoxykarbonylfenylthio)-5-oxopentanoátu methylnatého

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo 4.6 gramu (což odpovídá 13,8 mmolu) 4,4 -biskarbomethoxy-difenyldisulfidu rozpuštěno ve 100 mililitrech suchéhodichlormethanu a tento roztok byl potom ochlazen na teplotu-78 °C pod atmosférou argonu. K tomuto roztoku bylo potompřidáno 1,1 mililitru (což odpovídá 13,8 mmolu) sulfuryl-chloridu a tento roztok byl potom ponechán ohřát na teplotu-10 °C a potom byl znovu ochlazen na teplotu -78 °C . Potombylo k tomuto roztoku přidáno 3,96 gramu (což odpovídá 27.6 mmolu) 5-methoxy-4-pentenoátu methylnatého. Poohřátí tohoto roztoku na teplotu místnosti byl potom tentoroztok nalit do nasyceného roztoku hy drog enuhli či tanu sod-ného. Organická vrstva tyla potom promyta nasyceným roztokemchloridu sodného, potom byla usušena a zkoncentrována, čímž byl získán oranžový olej, které byl potom rozpuštěn - 34 - ve směsi eteru a lehké ropné frakce, přičemž tento roztokbyl potom ponechán stát při teplotě -20 °C po dobu přesnoc , načež se vytvořily krystalky, a tyto krystalky disulfi-dové sloučeniny byly potom odděleny filtrací.

Takto získaný filtrát byl potom podroben chroma-tografickému zpracovávání na 200 gramech silikagelu, přičemžjako elučního činidla bylo použito směsi eteru a lehké ropnéfrakce v poměru 1:2, přičemž nejprve byl eluován disulfida potom požadovaný aldehyd uvedený v záhlaví tohoto provedeníve formě pohyblivého žlutého oleje v množství 3,9 gramu. Výtěžek : 47

teoretické hodnotyJ

Rf - hodnota : 0,40 (eter) NMR (CDC13 , 60 MHz) : 2,15 /"2_7dt, J = 1Hz ,3,35 /"l_7 d, J = 3Hz ,7,75 Γ2 7 d , J = 8Hz , 2,50 /~2_7t , J = 6Hz , 3,60 Γ3 7 s , 7,25 Γ2 7 d, J = 8Hz 9,32 /~1_7 d , J = 3Hz . (lc) Postup přípravy 4-(4-methoxykarbonylfenylthio)-7-(4-/”4-fenoxybutox^7fenyl)hept-5(Z)enoátu methyl-natého.

o-(ch2)4-o

CH2-CH=CH-CH-(CH2)2-cooch3 COOCH3 - 35 - Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo 20,6 gramu (což odpovídá 33,6 mmolu) 2-(4-/”4-fenoxybutox^?fenyl)ethyltrifenylfosfcniumbromidu suspendováno ve 150mililitrech suchého tetrahydrofuranu, přičemž potom bylo ktomuto roztoku přidáno 21 mililitrů (což odpovídá 33,6mmolů) n-butyllithia v hexanu pod atmosférou argonu.

Tato směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut přiteplotě místnosti a potom byla tato směs ochlazena nateplotu -78 °C . Potom bylo k této směsi přidáno 9,1 gramu(což odpovídá 30,7 mmolu) 4-(4-methoxykarbonylfenylthio)- 5-oxopentanoátu methylnatého v 50 mililitrech tetrahydrofura-nu. Po ohřátí tohoto roztoku na teplotu místnosti byl potomtento roztok nalit do vody a potom byla prováděna extrakceeterem, která byla provedena celkem dvakrát. Takto získanéeterové extrakty byly potom promyty nasyceným roztokemchloridu sodného a potom byly sušeny a zkoncentrovány zapoužití vakua, přičemž tímto postupem byl získán hnědý olej.Tento olej byl potom podroben zpracovávání mžikovou chroma-tografickou metodou na 200 gramech silikagelu, přičemž jakoělučního činidla bylo použito směsi eteru a hexanu vpoměru 1:1a tímto postupem bylo získáno 10,4 gramuznečištěného produktu.

Tento produkt byl potom rekrystalován ze směsiethylesteru kyseliny octové a hexanu a tímto způsobem bylyzískány bílé krystalky ve formě jehliček v množství 2,97gramu. Teplota tání tohoto produktu byla v rozsahu 63 až64 °C . Takto získaný zbytek byl potom podroben zpracováváníkapalnou chromátografickou metodou za středního tlaku na300 gramech silikagelu, přičemž jako ělučního činidla bylopoužito směsi eteru a hexanu v poměru 15 : 85 . Rekrystali-zací tohoto čištěného materiálu bylo získáno dalších 3,34gramů produktu.

Teplota tání : 62 - 63 °C ,* Výtěžek : 37,5 % teoretické hodnoty * - 36 -

Rf - hodnota : 0,16 (eter a hexan v poměru 1:2);

Kapalinová chromatografie za vysokého tlaku (HPLC) : doba zadržení : 12,30 minut , Lichrosorb RP-18 , 7 yum , 25 x 4 milimetry, acetonitril : voda v poměru 90 : 10 , 1 mililitr/minutu , 280 nm .

NivIR (CDC13 , 60 MHz) : 1,8 - 2,2 /~6_7 m , 2,46 /~2_7 t , J = 7Hz , 3,17 /”2_7 d , J = 7Hz , 3,61 Γϊ7 s , 3,62 Z"l_7 t, J = 5Hz , 3.85 ?3_7 s, 3,9 - 4,1 f 4.7 m , 5,1 - 5,7 Γϊ.7 m , 6,6 - 7,0 Γΐ7 m. , 7,1 - 7,3 Γ2.7 m , 7,35 <2_7 d, J = 8Hz 7.85 /"27 d , J = 8Hz . (Id) Postup přípravy 4-(4-methoxykarbonylfenylthio)-7-(4-/"4-fenoxybutoxy7fenyl)hept-5(Z)enové kyse-liny .

COOH Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo2,97 gramu (což odpovídá 5,4 mmolu) 4-(4-methoxykarbonyl-fenylthio)-7-('4-/"4-fenoxybutoxy7fenyl)hept-5-(Z)enoáturozpuštěno v 60 mililitrech tetrahydrofuranu a tato směsbyla potom promíchávána pod atmosférou argonu po dobu 64hodin společně s 5,0 gramy (což odpovídá 0,2 molu) 57 -

roztok byl potom okyselen 1 V roztokem kyseliny chlorovo-díkové. Tímto způsobem byla získána bílá sraženina, kterábyla oddělena filtrací, potom byla promyta vodou a potombyla sušena za použití vakua po dobu pres noc, čímž byl při-praven bílý práškovitý produkt v množství 2,6l gramu.

Teplota tání : 151 - 153 °C ζ Výtěžek : 92,6 % teoretické hodnoty U.V. (MeOH) : λ max 278,9 nm , £ 8800

Kapalinová chromatografie za vysokého tlaku (HPLC) : doba zadržení : 3,92 minuty, Lichrosorb RP-18 , 7 yum , 25 x 4 milimetry, acetonitril : voda : kyselina octová vpoměru 90 : 10 : 0,1 , úprava na pH 5,6 amoniakem, 1,0 ml/minutu , 280 nm . NMR (CDClj/CDjOD , 60 MHz) : 1,8 - 2,1 Γ$7 m , 2,35 /~2_7 t, J = 6Hz , 2,47 C 2_7 t , J = 6Hz , 3,1 /"2_7d , J = 7Hz , 3,3 - 4,1 /"5_7 m , 5,1 - 5,7 Γ 7 m , 6,6 - 7,0 Τ'!? m , 7,1 - 7,3 m , 7,36 <2_? d , J = 7,86 <2_7d , J = 8Hz . Příklad 2

Postup podle varianty (B) . (2a) Postup přípravy (R)-T -butyrolakton- Ύ -karboxylo vé kyseliny

HO 33 - x;ato sloučenina byla synteticky připravena z R-glutamové kyseli-ny, přičemž bylo použito postupu podle literatury^ . Získanásloučenina byla ve formě bílé pevné látky.

Teplota táni : 65 - 67 °C ; / ” 13° (ethanol, c = 1 ) * NMR (cJg-aceton, 60 NHz) : 2,1 - 2,9 /~4_7 m , 4,9 - 5,2 /"l_7 m , 9,85 /'l_7 s . (2b) Postup přípravy chloridu R-Τ’ -butyrolakton- 7* -karboxylové kyseliny.

C10C

Při provádění tohoto postupu byla (R)-"Y*-butyro-lakton- -karboxylová kyselina zpracovávána buSto oxalyl- chloridem nebo thionylchloridem, přičemž bylo použito DostuDU2 3 podle literatury ’ , a tímto postupem byl získán odpoví- dající chlorid kyseliny ve formě bezbarvé pohyblivé kapa-liny .

Teplota varu : 106 - 109 °C ( 85 Pa) J

/"oč _7-q -55° (benzen, c = 1 ) J NMR (CDClj , 60 MHz) : 2,2 - 3,2 /“4_7 m , 5,1 - 5,35 (1) m . ' (2c) Postup přípravy (R)- y -butyrolakton-y -karboxy-aldehydu. - 39 -

OHC

O Při provádění tohoto postupu byl uvedený aldehydzískán zpracováváním chloridu (R)- Ύ -butyrolakton- Ύ -karboxy-lové kyseliny vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jako jenapříklad paladium na síranu barnatém , a v přítomnostimoderátoru, jako je například 1,1,3,3-tetramethylthiomočo-vina, přičemž tento aldehydbyl získán ve formě bezbarvého pohyblivého oleje.

Teplota varu : 86-89 °C (40 Pa) j NMR (CDCl^ , 60 MHz) : 2,2 - 2,8 /~4_7 m , 4,75 - 5,05 flja , 9,75 Γ\7 s . (2d) Postup přípravy (R)-5-/3-(4-/~4-fenoxybutoxy7fenyl)-p rop-1(Z)-eny1/dihydro-2(3H)fu ranonu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo155 gramů (což odpovídá 0,25 molu) 2-(4-/~4-fenoxybutoxy7fe-nyl)ethyltrifenylfosfoniumbromidu rozpuštěno v 1,75 litru - 40 - horkého suchého tetrahydrofuranu, přičemž potom byla tato směsochlazena na teplotu pohybující se v rozmezí od 25 do 30 °Ca potom byl proveden přídavek 100 mililitrů (což odpovídá0,25 molu) n-butyllithia v hexanu pod atmosférou argonu.

Takto získaná reakční směs byla okamžitě ochlazena nateplotu 0 °C a potom bylo přidáno 32 gramů (což odpovídá0,28 molu) R-Y -butyrolakton-Y -karboxaldehydu v 75mililitrech suchého tetrahydrofuranu. Po 15 minutách přiteplotě 0 °C byla tato reakční směs nalita do 500 mililitrůnasyceného chloridu amonného, čímž byla reakce zastavena, apotom byla provedena extrakce diethyleterem. Éterové extrak-ty byly potom promyty nasyceným chloridem sodným, oddělenya usušeny síranem hořečnatým a potom byl tento podíl zkon-centrován za použití vakua. Takto získaný surový produktbyl potom vložen do 400 mililitrů methanolu a potom bylatato látka ponechána vykrystalovat při teplotě 0 °C . Tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina uvede-ná v záhlaví tohoto provedení (kontaminovaná přibližně 10 %E-isomeru) ve formě bílé pevné látky a tento produkt bylzískán v množství 50,5 gramu.

Teplota tání : 74 - 77 °C j

Výtěžek : 55,2 % teoretické hodnoty J

/ -42,3° (chloroform, c = 1,3) J

Kapalinová chromátografie za vysokého tlaku (HPI£) :

doba zadržení : 24 minuty , Chiral Cel OD, ethanol : hexanv poměru 30 : 70 , 0,5 mililitru/minutu, 270 nm J NMR (CDCl^ , 60 MHz ) : 1,65 - 2,7 Γ8_7m , 3,35 f 2_7 d , J = 6Hz , 3,7 - 4,2 f 4_7m , 5,0 - 5,95 /"3_7 m , 6,6 - 7,45 /“9_7 m . (2e) Postup přípravy 4(R)-hydroxy-7-(4-/'4-fenoxy-butoxyTf enyl)-hept-5(Z)-enové kyseliny - 41 -

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo 17,5 gramu (což odpovídá 47,9 mmolům) (R)-/3-(4-/”4-fenoxy-butox^7fenyl)prop-l-(Z)-enyl/dihydro-2-(3H)-furanonu rozpuš-těno ve 10C mililitrech suchého tetrahydrofuranu a potombylo přidáno 14 gramů (což odpovídá 0,25 molu) hydroxidudraselného ve 400 mililitrech vody. Tato reakční směs bylapotom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 17 hodina potom bylo přidáno 500 mililitrů ethylesteru kyselinyoctové, načež byla takto získaná reakční směs okyselenana pH 1 přídavkem 1M kyseliny chlorovodíkové. Taktovzniklá ethylacetátová fáze byla potom spojena s dalšímpodílem 100 mililitrů ethylesteru kyseliny octové, přičemžpotom následovala re-extrakce vodné fáze, a tyto podílybyly potom spojeny a tento podíl byl potom promyt nasycenýmroztokem chloridu sodného, potom bylo provedeno oddělení,sušení pomocí síranu hořečnatého a zkoncentrování tohotopodílu za použití vakua. Takto vzniklý zbytek byl potomkrystalován ze směsi chloroformu a hexanu (v poměru 3 : 1)přičemž byla získána bílá pevná látka v množství 15 gramů.Teplota tání : 105 - 107 °C ; Výtěžek : 82 % teoretické hodnoty j /”o<+14,4 0 (chloroform, c = 2 ) NMR (CDCl^+dg - DMSO, 60 MHz) : - 42 - 1.6 - 2,1 <6.7 m , 2,4 /~2_7 t , J = 7Hz , 5,35 /"2_7 d , J = 6Hz, 3,8 - 4,2 /_4_7 m , 4,3 - 4,8 Γ\7 m , 5,4 - 5,7 /"2_7 m , 6.6 - 7,4 /~9_7 m . (2f) Postup přípravy 4(R)-hydroxy-7-(4-/~4-fenoxy-butoxy7fenyl)-hept-5-(Z)-enoátu ethylnatého.

co2c2h5 uhličitanu draselnéhommolům) bromethanu ve Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasměs obsahující 20,8 gramu (což odpovídá 54 mmolům)4(R)-hydroxy-7-(4-/"’4-fenoxybutoxy7fenyl)-hept-5(Z)-enovékyseliny, 15,2 gramu (což odpovídá 112 mmolům) bezvodéhoa 20 mililitrů (což odpovídá 270200 mililitrech suchého dimethyl- formamidu zahřívána při teplotě 35 °C po dobu 24 hodin.Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena a zfiltro-vána, přičemž získaný filtrát byl zředěn 400 mililitryvody a potom byl tento podíl podroben extrakci za pomoci700 mililitrů ethylesteru kyseliny octové. Takto získanýethylacetátový extrakt byl potom promyt nasyceným roztokemchloridu sodného, potom bylo provedeno oddělení, sušeníza pomoci síranu hořečnatého a zkoncentrování za použitívakua. Výtěžek : 97 % teoretické hodnoty j - 43 -

+16,1 0 (chloroform, c = 1 ) J

Kapalinová chromato^rafie za vysokého tlaku (HPLC) : doba zadržení : 15,6 minuty, Chiral Gel OD , ethanol : hexanv poměru 30 : 70 , 0,5 mililitru/minutu , 270 nm WMR (CDCl^ , 60 MHz) : 1,22 Γ3 7 t , J = 7Hz , 1,8 - 2,1 fó_7a , 2.3 - 2,5 Γ2 7 m , 2,85 Γl_7d , J = 4Hz , 3,35 Γ, J = 6Hz , 3,9 - 4,1 /”4_7 m , 4,1 Γ2 7 q , J = 7Hz , 4,4 - 4,8 /"l_7 m , 5.4 - 5,8 /~2_7 m , 6,7 - 7,4 /~9_7 m . (2g) Postup přípravy 4(S)-(4-methoxykarbonylfenylthio)-7-(4-/- 4-fenoxybutox2;7fenyl)-hept-5(Z)-enoátuethylnatého.

co2c2h5

co2ch Při provádění postupu podle tohoto provedení bylasměs obsahující 20,6 gramu (což odpovídá 50 mmolům) 4(H) -hydroxy-7-(4-/~ 4-fenoxybutoxy7f enyl) -hept-5-(Z) enoátuethylnatého, dále 33,4 gramu (což odpovídá 100 mmolům) 4,4*-biskarbomethoxydifenyldisulfidu a 20 mililitrů(což odpovídá 250 mmolům) suchého pyridinu ve 400 mili-litrech suchého acetonitrilu ochlazena na teplotu 0 °Ca potom bylo pomalým způsobem přidáno 25 mililitrů(což odpovídá 100 mmolům) tributylfosfinu. Takto získaná - 44 - reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 °C podobu 3 hodin a potom bylo přidáno 50 mililitrů toluenu,přičemž takto připravená směs byla zkoncentrována zapoužití vakua. Takto získaný zbytek byl potom rozpuštěnve 100 mililitrech toluenu, tento roztok byl zkoncentro-ván za použití vakua, potom byl triturován za pomoci 300mililitrů methanolu a tímto způsobem byla získána sraženina.Tato sraženina byla potom oddělena filtrací a potom bylakrystalována ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanuv poměru 1:4, přičemž tímto způsobem byla získána bílápevná látka v množství 19,2 gramu.

Teplota tání : 90,5 - 91 °C \

Výtěžek : 66 % teoretické hodnoty J ΓζΧ. _7p +42,9 0 (chloroform, c = 1,1) NMR (CDCl^ , 60 MHz) : 1,21 /"3.7t , J = 7Hz , 1,8 - 2,2 /*"6_7 m , 2,3 - 2,5 Z"2_7 m , 3,2 Γ2 7 d , J = 6Hz , 3,85 /“3.7 s , 3,9 - 4,1 /"4_7 m , 4,10 Γ2 1 q , J = zHz , 4,0 - 4,2 7“l_7 m , 5,1 - 5,8 Γ2 1 m , 6,7 - 7,0 ?7_7 m , 7,1 - 7,4 ?2_7 m , 7,48 /~2_7d , J = 9Hz 7,89 /”2_7 d , J = 8Hz • (2h) Postup přípravy 4(S)-(4-karboxyfenylthio)-7- (4-/~4-fenoxybutoxy7fenyl)-hept-5(Z)-enové kyse-liny .

- 45 -

Postup přípravy I Při orovádění postupu podle tohoto provedení bylo11,53 gramu (což odpovídá 20 mmolům) 4(S)-(4-methoxykarbo-ny lfenylthi o) -7-(4-/ 4-fenoxybutoxy7fenyl)-hept-5(Z)-enoátuethylnatého rozpuštěno ve 200 mililitrech tetrahydrofuranua 100 mililitrech vody, přičemž takto připravená reakční směsbyla potom promíchávána po dobu 40 hodin společně s pří-davkem 8,2 gramu (což odpovídá 200 mmolům) hydroxidulitného ve formě monobydrátu. Použitý tetrahydrofuran bylpotom odstraněn za použití vakua a vzniklý roztok bylpotom okyselen za pomoci koncentrované kyseliny chlorovo-díkové, přičemž tímto způsobem vznikla bílá sraženina.

Tato sraženina byla oddělena filtrací, potom byla promytavodou a potom byla sušena po dobu přes noc za použití vakuaa potom byla krystalována ze směsi ethylesteru kyselinyoctové a hexanu v poměru 3:1, čímž byla získána bílápevná látka v množství 10,17 gramu.

Teplota tání : 147 - 149 °C ; Výtěžek : 97,5 % teoretické hodnoty *

Γ+ 33»0 ° (aceton, c=l ) J

Postup přípravy II Při provádění postupu podle tohoto provedeníbylo 5,76 gramu (což odpovídá 0,24 molu) hydridu sodnéhorozpuštěno ve 200 mililitrech suchého dimethylformamidua k teto reakční směsi bylo potom pomalu přidáno 18,48gramu (což odpovídá 0,12 molu) 4-merkaptobenzoové kyseli-ny ve 10^ mililitrech suchého dimethylformamidu. Takto zís-kaná reakční směs byla potom zahřáta na teplotu 100 °Ca k této reakční směsi bylo potom přidáno 36,6 gramu(což odpovídá 0,1 molu) (R)-5-/3-(4-/”4-fenoxybutoxy7-fenyl)-prop-l-(Z)-enyl/dihydro-2-(3H)furanonu ve 100 milili- - 46 - třech suchého dinethylformamióu. Tato reakční směs bylapotom zahřívána při teplotě 120 °C po dobu 4 hodin apotom byla nalita do 4 litrů 0,2 M kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem byla získána sraženina, která bylaoddělena a shromážděna a potom byla dobře promyta vodoua usušena za použití vakua, čímž bylo získáno 51 gramůsurového produktu. Tento produkt byl potom krystalován zethanolu, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedenáv záhlaví tohoto provedení.

Postup přípravy dvojsodné soli kyseliny 4(S)-(4-karbo xyfenylthi o)-7-(4-/~ 4-fenoxybutoxy 7f enyl)hept-5(Z)-enové.

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo89 miligramů (což odpovídá 0,17 mmolu) 4(S)—(4-karboxy-fenylthi o) -7- (4-/~ 4-fenoxybutoxy7f enyl)-hept-5(Z)-enovékyseliny rozpuštěno ve 343 /Ul 1 M roztoku hydroxidusodného a tento roztok byl sušen vymražováním, čímž bylazískána pevná bílá látka v množství 100 miligramů.

Teplota tání : > 260 °C J Výtěžek : 100 % teoretické hodnoty j /c< _7p +44,1 0 (dimethylsulfoxid , c = 0,54) . - Μ - Příklad 3

Postup podle varianty (C) . (3a) Postup přípravy Z-/~2S7-2-/3-/ 4-(4-fenoxybutoxy)fnyl7-l-propeny1/-1,4-di oxaspiro/” 4.57dekanu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo37,1 gramu (což odpovídá 60,8 mmolu) 2-/~4-(4-fenoxybutoxy)fenylZethyltrifenylfosfoniumbromidu suspendováno ve 300mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF), přičemž taktozískaná směs byla potom ochlazena na teplotu -30 °C, cožbylo provedeno pod atmosférou argonu. Při této teplotěbylo k uvedené reakční směsi přidáno ekvivalentní množství1,6 M roztoku n-butyllithia v hexanu (v množství 38 milili-trů) plus 4 mililitry přebytku, což bylo provedeno za mí-chání (první podíl 4 mililitrů nezpůsobil stálé oranžovézabarvení uvedené suspenze). Takto získaný téměř čirýsilně oranžový roztok byl potom promícháván po dobu dalších 30 minut při výše uvedené teplotě, přičemž potombyl tento roztok ochlazen na teplotu -78 °C . K tétoreakční směsi bylo potom přidán roztok obsahující 8,64gramu (což odpovídá 50,8 mmolu) R-cyklohexyličenglyceral-dehydu rozpuštěnému v 90 mililitrech tetrahydrofuranu(THF), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách.

Potom byla tato reakční směs promíchávána po dobu 30 minut - 48 - při stejné výše uvedené teplotě a potom byla tato reakčnísměs ponechána ohřát na teplotu 0 °C na lázni led/voda.

Potom byla tato reakční směs udržována po dobu 15 minutpři této teplotě 0 °G a takto získaná suspenze bylapotom nalita na asi 100 mililitrů hexanu a tato směsbyla potom zpracovávána směsí vody a ledu. Potom bylatato směs dekantována a odfiltrována, čímž byla odstraněnaslizovitá sraženina, a organická fáze byla oddělena asušena za pomoci síranu sodného. Při odpařování rozpouštěd-la se potom začal srážet trifenylfosfinoxid a tato látkabyla odfiltrována. Objem takto získaného filtrátu bylpotom dále zmenšen na rotační odstředivce atakto získanýzbytek byl potom zpracováván mžikovou chromátografickoumetodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylopoužito směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové vpoměru 60 : 1 . Po odpaření byla získána požadovanásloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení ve formězkrystálizováného oleje.

Výtěžek : 18,3 gramu (85 %) J (Si02 , toluen/ethylester kyseliny octové 20 : 1) : 0,30. (3b) Postup přípravy Z-/~2S_7-5-/~"4-(4-fenoxybuto-xy)fenylZ-3-penten-l,2-diolu.

Při provádění postupu podle tohoto provedeníbylo 214 gramů (což odpovídá 0,51 molu) sloučeniny zís-kané postupem podle příkladu (3a) v 1,2 litru methanolu - 49 - promícháváno společně se 400 mililitry 60 %-ni (obj./obj.)kyseliny octové při teplotě 60 °C po dobu asi 60 hodin,přičemž bylo dosaženo úplného rozpuštění látek v uvedenémroztoku. Po ochlazení tohoto roztoku se vytvořila sraženina,která byla odfiltrována, potom byla promyta směsí methanolua vody v poměru 8:1a potom vodou, a nakonec bylausušena. Z matečného louhu byl potom isolován druhý podílproduktu. Takto získaný produkt byl potom odpařen a získanýzbytek byl potom znovu rozpuštěn ve 170 mililitrech methano-lu a 60 mililitrech 60 %-ní kyseliny octové, přičemž taktozískaná směs byla potom promíchávána při teplotě 60 °Cpo dobu přes noc. Zpracovávání bylo potom prováděno stejnýmzpůsobem jako je uvedeno shora. Takto získané spojenésraženiny byly potom rekrystalovány z ethylesteru kyselinyoctové.

Frakce s teplotou tání 110 °C a (CHC13 , c=1) > 12°

byly považovány za čisté v dostatečné míře a tudíž vhodné prodalší použití. Z postupu výše uvedeného bylo takto získáno :Výtěžek : 113 gramů (65 %) J

teplota tání : 112,5 °G J /V_7d2° (CHCIj , c=l,01) = +13,3 ° . (3c) Postup přípravy Z-/”2S7-5-/~4-(4-fenoxybutoxy)-fenyl7-l-tosyloxy-3-penten-2-olu.

- 50 - Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo 2,10 gramu (což odpovídá 6,13 mmolu) sloučeniny připra-vené podle shora uvedeného provedení (3’o) rozpuštěno ve30 mililitrech pyridinu a tento roztok byl potom ochlazenna teplotu 0 °C za pomoci lázně led/voda. K tomuto podílubylo potem přidáno 1,16 gramu (což odpovídá 6,13 mmolu)p-toluensulfonylchloridu a několik krystalků N,N-dimethyl- 4-aminopyridinu (DMAP) a takto získaná směs byla potompromíchávána při této výše uvedené teplotě po dobu něko-lika dní. Potom bylo přidáno dalších 0,22 gramu (cožodpovídá 1,16 mmolu) p-toluensulfonylchloridu a tatoreakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc,přičemž tato reakce byla potom zastavena i přes nedokončenoukonverzi (kontrola chromatografickou metodou v tenké vrstvěTLC , za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octovév poměru 1:1). K tomuto podílu bylo potom přidáno malé množstvíledu, použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno za použitívakua, přičemž takto získaný zbytek byl potom vložen dotoluenu, což bylo provedeno několikrát, a objem konečnéhopodílu byl potom zmenšen. Takto získaný konečný zbytek bylpotom rozpuštěn v ethylesteru kyseliny octové, potom byltento podíl promyt vodou celkem třikrát, potom byl tentopodíl sušen za pomoci síranu sodného a nakonec bylo použitérozpouštědlo odpařeno. Takto získaný výsledný surový produktbyl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou nasilikagelu za použití toluenu a ethylesteru kyseliny octovév poměru 5:1. Výtěžek : 2,44 gramu (80 %) požadované sloučeniny uvedené

v záhlaví tohoto provedení ve formě zkrystatovaného oleje J R (SiO2 , toluen/ethylester kyseliny octové v poměru3:1) : 0,40 - 51 - (3d) Postup přípravy Z-/~4S7-1-/ 4-(4-fenoxybutoxy)-f eny 17-4-(te trahydropyran-2-yloxy)-5-tosyloxy- 2-pentenu.

o-(ch2)4-o- ch2-ch=ch

Ch'2-CSO2— — CH3 Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo11 gramů (což odpovídá 22 mmolům) sloučeniny připravenépostupem podle shora uvedeného provedení (3c) ve 150mililitrech dichlormethanu zpracováváno 2,0 mililitry(což odpovídá 22 mmolům) dihydropyranu a 0,33 gramup-toluensulfonové kyseliny. Tato reakční směs byla potompromíchávána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin, přičemžpotom byla provedena analýza chromátografickou metodou vtenké vrstvě na silikagelu za použití směsi toluenu a ethyl -esteru kyseliny octové v poměru 5 : 1, přičemž potom bylopřidáno dalších 0,40 mililitru (což odpovídá ¢,4 mmolu)dihydropyranu a tato reakční směs byla potom promíchávánapo dobu přes noc. Podle tohoto postupu nebylo dosaženo úplnékonverze. Takto připravená reakční směs byla potom promyta10 %-ním vodným roztokem hydrogenuhlicitanu sodného, cožbylo provedeno několikrát, a potom byl tento podíl sušenza pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo potomodstraněno odpařováním za použití vakua. Trojnásobnoukrystalizací z eteru byly získány 4,0 gramy požadovanésloučeniny uvedené v záhlaví tohoto provedení (což odpovídá - 52 - výtěžku 29 %) . Z matečných louhů bylo získáno zpracovávánímchromatografickým postupem na silikagelu za použití směsitoluenu a ethylesteru kyseliny octové jako elučního činidlav poměru 40 : 1 dalších 4,7 gramu (což je výtěžek 34 %,celkově výtěžek 63 %) požadované sloučeniny uvedené v záhlavítohoto provedení společně s asi 1,7 gramu (což odpovídá výtěžku15 %) výchozího materiálu.

Rf (S1O2, toluen/ethylester kyseliny octové v poměru 20 : 1) :asi 0,21 , dva isomery. (3c) Postup přípravy Z-/~4S7-5-jod-l-/ 4-(4-fenoxybuto-xy)fenyl7-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2-pentenu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo 4,7 gramu (což odpovídá 7,7 mmolu) sloučeniny připravenépodle shora uvedeného provedení (3d) rozpuštěno vacetonu a potom byl tento roztok zahříván pod zpětným chladi-čem přiteplotě varu rozpouštědla po dobu přes noc, přičemžještě před tím bylo přidáno 1,7 gramu (což odpovídá 11 molům)bezvodého jodidu sodného (kontrola chromatografickou metodouv tenké vrstvě TLC na silikagelu za použití směsi toluenu aethylesteru kyseliny octové v poměru 10 : 1 ). Potom byloznovu přidáno stejné množství jodidu sodného k uvedenémuroztoku a zahřívání tohoto roztoku bylo prováděno dál po - 53 - dobu 60 hodin, přičemž potom byly k tomuto roztoku přidánydalší 4 gramy jodidu sodného a zahřívání tohoto roztokupři teplotě varu rozpouštědla za použití zpětného chladičebylo prováděno po dobu přes noc. Potom byla tato reakčnísměs ochlazena, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno,získaný zbytek byl vložen do etiylesteru kyseliny octové a tatosuspenze byla potom promyta vodou. Tímto způsobem byla zís-kána organická fáze, která byla sušena síranem sodným. Taktozískaný surový produkt byl potom zbaven rozpouštědla za použitívakua a potom byl zpracováván chromatografickým způsobem nasilikagelu za použití toluenu.

Výtěžek : 3,0 gramy (74 %) J

Rp (S1O2 , toluen a ethylester kyseliny octové v poměru 10 : 1) :asi 0,42 , dva isomery. (3f) Postup přípravy dimethylesteru kyseliny Z-/ 2R7- 2-/5-/“4-(4-f enoxybutoxy)-fenyl7-2-( tetrahydropyran-2-yloxy)-3-pentenyl/-propandiové kyseliny.

ch2-ch(cooch3)2 " Při provádění postupu podle tohoto provedení bylok suspenzi obsahující 0,129 gramu (což odpovídá 4,28 mmolu)hydridu sodného (80 % v bílém oleji)v asi 4 mililitrechDMSO přidáno 0,495 mililitru (což odpovídá 4,33 mmolu)dimethylmalonátu, přičemž tento přídavek bylproveden po kapkách. - 54 -

Po počáteční fázi, kdy se intenzivním způsobem uvolňovalyplyny, toto uvolňování plynu ustalo a takto získaná reakčnísměs byla zahřáta na 50 °0 a potom bylo k teto reakčnísměsi přidáno 1,95 gramu (což odpovídá 3,63 rnrnolu) slou-čeniny získané postupem podle shora uvedeného provedení(3ě) , která byla rozpuštěna v 8 mililitrech DMSO. V dalším postupu byla tato reakční směs zahřátana teplotu 120 °C a při této teplotě byla tato směs zahří-vána po dobu asi 30 minut (kontrola chromátografickou meto-dou v tenké vrstvě ,TLC-metoda, za použití silikagelu asměsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 20 : 1).

Po ochlazení takto získané reakční směsi byla přidána směsvody a ledu a tato směs byla potom extrahována eterem, cožbylo prováděno několikrát. Takto získané spojené organickéfáze byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt vodou(celkem třikrát) a potom solankou, přičemž potom byl tentopodíl sušen síranem sodným. Surový produkt, který byl potomzískán po odpaření eteru, byl vyčištěn mžikovou chromatogra-fickou metodou na silikagelu za použití směsi toluenu aethylesteru kyseliny octové v poměru 40 : 1 . Výtěžek : 1,40 gramu (71 %) j

Rf (S1O2 , toluen a ethylester kyseliny octové v poměru 5:1):isomer A - 0,57 isomer B - 0,54 . (3g) Postup přípravy Z-/”4S7-7-/~4-(4-fenoxybutoxy)-fenyl7-4-£etrahydropyran-2-yloxy)-5-heptenoátumethylnatého. - 55 -

O cooch3 Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo 1,4 gramu (což odpovídá 2,6 mmolu) sloučeniny připravenépostupem podle shora uvedeného provedení (3f) zahřívánopři teplotě 140 °C po dobu 12 hodin v 15 mililitrechDMSO společně s 0,22 gramu (což odpovídá 5 mmolům) chloridu litného a 46 yUl (což odpovídá 2,6 mmolu) vody(kontrola chromátografickou metodou v tenké vrstvě nasilikagelu,TtC-metoda, za použití petroleteru a ethyles-teru kyseliny octové v poměru 5:1). Potom byla získanáreakční směs ochlazena na teplotu místnosti, potom bylapřidána směs ledu a vody a tato směs byla potom opakovaněextrahována eterem. Tímto způsobem byly získány eterovépodíly, které byly spojeny a tento spojený podíl éterovýchvrstev byl potom promyt vodou a potom solankou, dále byloprováděno sušení tohoto podílu za použití síranu sodnéhoa odpaření do sucha. Takto získaný surový produkt bylpotom přečištěn chromatograficky na silikagelu za použitípetroleteru a ethylesteru kyseliny octové v poměru 10 : 1jako elučního činidla. Výtěžek : 0,77 gramu (62 %) ; (SiO^ , petroleter a ethylester kyseliny octové v poměruasi 0,15 , dva isomery , - 56 -

(3h) Postup přípravy Z-/~4R7-4-hydroxy-7-/”4-(4-íenoxy-butoxy)fenyl7-5-heptenoátu methylnatého.

Ql O-(CH_) -02 4 Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo0,344 gramu (což odpovídá 0,713 mmolu) sloučeniny připravenépostupem podle shora uvedeného provedení (3g) suspendo-váno ve 10 mililitrech 60 %-ní (obj./obj.) kyseliny octo-vé obsahující několik kapek methanolu a tato reakční směsbyla zahráta na teplotu 50 °C . Po 45 minutách sevětší podíl uvedené látky rozpustil, přičemž konverze bylatéměř kompletní (kontrola chromatografickou metodou v tenkévrstvě , TLC-metoda, na silikagelu za použití směsi toluenua ethylesteru kyseliny octové v poměru 5:1). Potombyla tato reakční směs zředěna vodou a extrahována eterem,což bylo prováděno několikrát, čímž byly získány organickévrstvy, které byly spojeny, a tento spojený podíl organickýchvrstev byl potom promyt vodou a solankou a potom byl sušensíranem sodným. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařenoza použití vakua a takto získaný zbytek byl několikrátzpracováván v toluenu a potom byl znovu odpařen do sucha.

Takto získaný surový produkt byl potom přečištěnchromátografickým způsobem na silikagelu za použití směsitoluenu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 20 : 1 jakoelučního činidla. Výtěžek : 0,207 gramu (73 %) ;

Pf. (SiO2 , toluen/ethylester kyseliny octové v poměru 5:1) : 0,15 ;

Teplota tání : 59,5 °C (ch2)2-cooch - 57 - /V_7d2° +12,3° (c = 1,0 v CHClý . (3i) Postup přípravy Z-/~4S7-4-(methoxykarbonylfenylthio)l-/~4-(4-fenoxybutoxy)fenyl7-5-heptenoátu methyl-natého .

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo 6,71 gramu (což odpovídá 16,8 mmolu) sloučeninypřipravené postupem podle shora uvedeného provedení (3h)a 11,2 gramu (což odpovídá 33,6 mmolu) dimethylesterukyseliny 4,4'-disulfandiyldibenzoové promícháváno v asi120 mililitrech suchého pyridinu pod atmosférou argonu. K takto získané reakční směsi bylo potom přidáno 6,8 gramu(což odpovídá 8,4 mililitru, neboli 34 mmolům) tri-n-butylfosfinu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách,což bylo provedeno při teplotě místnosti a takto získanýoranžovo-žlutý roztok byl potom dále promícháván po dobu3 hodin. K takto připravené reakční směsi bylo potompřidáno dalších 1,6 gramu (což odpovídá 7,9 mmolu)tri-n-butylfosfinu a míchání této reakční směsi bylo potomdále prováděno po dobu přes noc. Potom bylo použito roz-pouštědlo odpařeno za použití vakua a takto získaný zbytekbyl triturován toluenem a potom byl takto získaný roztokznovu zkoncentrován do sucha. - 58 -

Takto získaný surový produkt byl potom přečištěnchromáto grafickým způsobem za použití silikagelu a směsitoluenu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 200 : 1jako eluóního činidla, přičemž potom následovala krysta-lizace z methanolu.

Výtěžek : 5,56 gramu (60 % ) J čistota : 96 % (kapalinovás chromá tograf i e za vysokého

tlaku) J (SiO^ , toluen/ethylester kyseliny octové v poměru 20 : 1) :0,28 ; teplota tání : 89 °C ; /~°<_7D20 +4-3,6° (c = 0,505 , CHC13) . (3j)

Postup přípravy Z-/~4S7-4-(4-karboxyfenylthio)-7-Z"4-(4-fenoxybutoxy)fenyl7-5-heptenové kyse-liny .

CH2-CH=CH

(CH2)2COOH

COOH Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo0,40 gramu (což odpovídá 0,73 mmolu) sloučeniny připra-vené podle shora uvedeného provedení (3i) zahřívánove 20 mililitrech tetrahydrofuranu THP pod zpětným chla-dičem při teplotě varu rozpouštědla společně s 3,4 mili-litru 1 N hydroxidu sodného po dobu 5 hodin (kontrolachromátografickou metodou v tenké vrstvě , TLC-metoda, na - 59 silikagelu za použití směsi toluenu a ethanolu v poměru 1:1)xakto získaná reakční směs byla potom ochlazena a okyselenapřídavkem 1 N kyseliny chlorovodíkové, přičemž potombyla směs extrahována ethylesterem kyseliny octové, cožbylo provedeno několikrát. Takto získané organická vrstvybyly potom pronyty vodou a potom solankou, potom byl tentopodíl sušen síranem horečnatým a potom byl zkoncentrován dosucha za použití rotačního odpařováku. Tímto způsobem bylo získáno 0,37 gramu (což od-povídá výtěžku 98 %) dikarboxylové kyseliny, a tento podílbyl potom rozpuštěn v ethylesteru kyseliny octové a potombylo provedeno opětné vysrážení přídavkem n-hexanu a produktbyl sušen za použití vakua.

Výtěžek : 0,33 gramu (87 %) J (SÍO2 , toluen/ethanol v poměru 5:1) : 0,25 ,’

Teplota tání : 146 °C Z* +32,8 0 (c = 0,94 , aceton)

Enantiomerní čistota takto získaného produktu bylapotom potvrzena po reesterifikaci diazomethanem metodoukapalinové chromátografie za vysokého tlaku, HPLC-metoda, nachirální stacionární fázi (Chiralcel OC, n-hexan /2-propa-nol v poměru 80 : 20 , průtočné množství 1,5 mililitru zaminutu, 3,2 MPa , tR = 17,5 minuty ; racemát : tR = 14,5minuty , 17,5 minuty) . Uvedená dvojsodná sůl byla při- pravena rozpuštěním dikarboxylové kyseliny v tetrahydrofu-ranu, přičemž potombylo provedeno zpracováváni s teoretic-kým odpovídajícím množstvím 1 N hydroxidu sodného, zředěnívodou, odpaření organického rozpouštědla za použití vakua alyofilizace . Výtěžek : kvantitativní. - 60 - Příklad 4

Postup podle varianty (D) . (4a) Postup přípravy 4-(4-fenoxybutoxy)fenylbromidu

o-(ch2)4-o

Při provádění postupu podle tohoto provedeníbyla směs obsahující 500 gramů (což odpovídá 2,89 molu) 4-bromfenolu, 661,8 gramu (což odpovídá 2,89 molu)4-fenoxybutylbromidu a 400 gramů (což odpovídá 2,89 molu)uhličitanu draselného ve 3 litrech isopropanolu zahřívánaza použití zpětného chladiče při teplotě varu po dobu 40hodin. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena nateplotu místnosti, potom byla zfiltrována a získaná sraženinabyla potom rádně promyta vodou. Potom byl tento produktsušen za použití vakua a rekrystalován ze směsi methanolua chloroformu (600 gramů ve 2 litrech Me0H/400 mililitrůCHCI-,) , přičemž podle tohoto provedení bylo připraveno900 gramů (97 %) bílých krystalků;

Teplota tání : 79 °C . (4b) Postup přípravy 1-methoxyalenu. h~co-ch=c=ch2 Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo25 gramů (což odpovídá 0,20 molu) terciárního butoxidudraselného umístěno do nádoby s kulatým dnem o objemu - 61 - 250 mililitrů , která byla opatřena přikapávací nálevkou ateploměrem. Potom bylo k této reakční směsi přidáván propargylmethyleter v množství 154 gramu (což je 2,2 molu), přičemžtoto přidávání bylo orováděno po kapkách za současného magnetůckého promíchávání a tato směs byla potom zahřívána pod zpětnýmchladičem při teplotě varu rozpouštědla po dobu asi 2 hodin.Poté byla teplota refluxu snížena na 50 °C a takto získanásměs byla ochlazena a potom byl zpětný chladič nahrazendestilačním zařízením. Produkt byl potom rychle oddestilovánpřičemž bylo podle tohoto provedení získáno 148 gramu pro-duktu (95 %) .

Teplota tání : 50 °C (4c) Postup přípravy 3-/~4-(4-fenoxybutoxy)fenyl7-propinu.

o-(ch2)4-o

ch2-c=c-h ?ri provádění postupu podle tohoto provedení bylodo 2 litrové nádoby s kulatým dnem, která byla opatřenapřikávací nálevkou, methanůckým míchadlem a teploměrem,vloženo 24 gramů (což odpovídá 1 molu) hořčíkovýchtřísek. Potom bylo přidáno 200 mililitrů čerstvě předesti-lovaného 'THF a zařízení bylo potom propláchnuto argonem.

Po přidání 0,5 mililitru dibromethanu byl pomalu přidávánroztok obsahující 321 gramu (což odpovídá 1 molu) fenoxy-butyloxyfenylbromidu v 1 litru čerstvě destilovaného THF,přičemž toto přidávání bylo prováděno pomalým opatrnýmzpůsobem, aby vnitřní teplota zůstávala v rozmezí od 50 °Cdo 60 °C . Takto připravená reakční směs byla potom - 62 - zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu rozoouštědlapo dobu jedné hodiny, přičemž potom byla ochlazena na teplo-tu 0 °C a potom byla tato reakční směs opatrně přidának suspenzi obsahující 14,4 gramu (což odpovídá 0,1 molu)bromidu měďného CuBr v 500 mililitrech tetrahydrofuranuTHP a 70 gramů (což odpovídá 1 molu) methoxyalenu, ateplota této směsi byla udržována pod 5 °C . Potom bylatato reakční směs promíchávána po dobu 1 hodiny při teplo-tě 0 °C a takto získaná reakční směs byla potom nalitado 2 litrů vodného roztoku chloridu amonného (10 %),přičemž takto získaná vodná vrstva byla potom extrahovánadvakrát eterem a organické vrstvy byly spojeny, přičemžtento spojený podíl organických vrstev byl potom promytvodným roztokem hydrogenuhličitanu (10 , a potom byl tento produkt sušen pomocí síranu sodného a nakonec byloprovedeno odpaření. Tento produkt byl potom rekrystalovánze směsi hexanu a eteru, přičemž bylo získáno 98 gramu(výtěžek 71 %) bílého krystalického materiálu (čistota90 % ) . ^H-NMR (250 MHz, CLC13) : S - 1,95 (m , 4H , CCH^C), 2,15 (t , J = 3H , 1H , C=C-H), 3,55 (d , J = 3Hz, 2H, Ar-CH2-C=C), 4,00 (m, 4H, OCH2) , 6,82 - 7,00 (m, 5H, Ar-H) , 7,30 - 7,45 (m, 4H, Ar-H) . (4d) Postup přípravy 7-/”4-(4-fenoxybutoxy)fenyl7-4-oxa-5-heptinoátu methylnatého

CH2-CaC-C-(CH2)2-GOOCH3 o-(ch2)4-o - 63 - Při provádění postupu podle tohoto provedení bylok roztoku, který obsahoval ICO gramů (90 %-ní čistota,množství odpovídá 0,321 molu) sloučeniny připravenépodle shora uvedeného provedení (4c) v 1 litru suchéhotetrahydrofuranu THF, opatrným způsobem přidáváno 142mililitrů (což odpovídá 0,357 molu) n-butyllithia okoncentraci 2,5 N v hexanu, což bylo prováděno při teplotě-40 °C pod atmosférou argonu. Potom byla chladící lázeňodstraněna, reakční směs byla promíchávána po dobu 10minut a potom bylo přidáno 393 mililitrů 1 M roztokuchloridu zinečnatého ZnCl^ v eteru (což odpovídá 0,393molu), přičemž teplota této reakční směsi byla udržovánana hodnotě pod 0 °C . K takto připravené reakční směsibyl potom přidán chlorid monomethylesteru kyseliny janta-rové (v množství 0,430 molu) a takto získaná směs bylapotom promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. V dalším postupu byl produkt získaný shora uve-deným postupem několikrát extrahován nasyceným vodnýmroztokem chloridu amonného, přičemž organické vrstvybyly spojeny a tento spojený podíl byl odpařen, získanýzbytek byl rozpuštěn v acetonitrilu a potom byl extrahovánpo dobu přes noc hexany. Získaná acetonitrilová vrstva bylazkoncentrována a potom byla podrobena zpracovávání mžikovouchromatografickou metodou na 2 kilogramech SiO^ zapoužití směsi hexanů a eteru v poměru 1 : 1 jako elučníhočinidla. Tímto způsobem bylo isolováno 54,5 gramu (cožodpovídá výtěžku 43 % vztaženo na zreagovaný acetylen)požadované acetylen-ketonové sloučeniny ve formě amorfníhožlutého prášku.

Teplota tání : 62 °C ’

Hmotové spektrum MS/Cl (isobutan) e/m = 395 (100 %, M* + 1) ,363 (10 % , 395-MeOH) .

Lepších výsledků se ale dosáhne v případě, kdy sedo reakce uvádí výše uvedená sůl lithia přímo s anhydridem - 64 - monomethylesteru kyseliny .jantarové, který je možno připravitnásledujícím způsobem :

Směs obsahující 750 gramů anhydridu kyseliny jantarové a246 gramů methanolu se promíchává a potom se pomalu zahřejedokud nevznikne čirý roztok. Potom se tato směs zahřívápod zpětným chladičem při teplotě varu rozpouštědla po dobu30 minut a potom se přidá 773 gramů anhydridu kyselinyoctové, přičemž takto získaný roztok se potom zahřívá podzpětným chladičem přiteplotě varu po dobu 1 hodiny a potomse tento produkt oddestiluje za použití vakua a za použitíVigreuxovy destilační kolony. První podíl (anhydrid kyselinyjantarové *t je třeba postupovat opatrně, neboí tato látkatuhne na stěnách chladiče) se jímá.

Takto získaný produkt je ve formě čirého, bezbarvého oleje.Teplota varu : 170 °G (200 Pa) . Výtěžek 692 gramů (74 %) . (4e) Postup přípravy 4-(R)-7-/~4-(4-fenoxy-l-butoxy)-fenyl7-4-ol-5-heptinoátu.

o-(ch2)4-o

ch2-c=c-c-(ch2)2-cooch3 i

OH Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo 7,35 gramů (+)-oC-pinenu (což odpovídá ' 54 mmolům, e.e. ">98 %)přidáno do 100 mililitrů 9-BBN (ve formě 0,5 M roztoku vTHF, což odpovídá 50 mmolům) a takto připravený roztokbyl potom zahříván pod zpětným chladičem při teplotě varupo dobu 3 hodin, což bylo prováděno pod atmosférou inertní-ho plynu. Takto získaný roztok byl potom ochlazen a k tomuto - 65 - ochlazenému roztoku bylo potom přidáno 12,5 gramu sloučeninypřipravené podle shora uvedeného provedení (4d) (cožodpovídá 31 mmolům), přičemž takto získaný roztok bylpotom odpařen za použití vakua na asi 1/3 svého původníhoobjemu a potom byl takto získaný zbytek promícháván po dobu3 dní při teploto místnosti. Takto získaný zbytek byl potomrozpuštěn ve 150 mililitrech acetonitrilu a tento roztokbyl potom extrahován třikrát 100 mililitry pentanu. Taktozískaná acetonitrilová vrstva byla potom zkoncentrována apodrobena zpracovávání mžikovou chromátografickou metodouna 400 gramech oxidu křemičitého (jako elučního činidlabylo použito směsi ethyle steru kyseliny octové a cyklohexanuv poměru 2:5). Výtěžek : 8,44 gramu (61 %) 91 % e.e.

Hmotové spektrum MS/CI (isobutan) m/z = 397 (43% , M +1), 365 (40 % , 397-MeOH) , 271 (100 %, 365-OPh) , 149 (60 %, PhO(CH2)+ ) . (4f) Postup přípravy (4R)-7-/”4-(4-fenoxybutoxy)fenyl7-4-hydroxy-hept-(5(Z)-enoátu methylnatého.

(ch2)4-o

CH„-CH=CH

OH (CH2)2-COOGH- Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo180 miligramů 10 %-ního paladia na uhličitanu vápenatémCaCO-^ suspendováno ve 20 mililitrech ethylesteru kyseli-ny octové a 4 mililitrech čerstvě oddestilovaného chinolinuhydrogenováno po dobu 45 minut. Potom byla přidána acetylen-alkoholová sloučenina 6 (v množství 800 miligramů, což - 66 - odpovídá 2,02 mmolu) rozpuštěná ve 20 mililitrech ethylesteru kyseliny octové a potom byla prováděna hydrogenace za nor-málního tlaku. Po spotřebování jednoho ekvivalentu vodíkubyla takto vzniklá suspenze zfiltrována přes Celit a potombyla promyta řádným způsobem za použití 0,1 M kyselinychlorovodíkové a vody, přičemž produkt byl potom sušenza pomoci síranu sodného a nakonec byl produkt odpařen.

Takto získaná látka byla potom zpracována mžikovou chroma-tografickou metodou (SiO^ , 1 %-ní methanol v dichlormetha-nu) , přičemž výtěžek produktu byl 0,65 gramu (83 %),čistota 93 % e.e. Následující reakční stupně, při kterých byl získánenantiomerně čistý konečný produkt, byly provedeny stejnýmzpůsobem jako v příkladech 2g , h , resp. 3i , j .

Claims (14)

JUD»·. W!ei VŠETHÓXA'i 13 34 PRAHA '5. Zkná 2? í £' f ?·! - 67 - I ; > ·. < i o oi: x> ; * "* > ] I2^o ií -< m PATENTOVÉ i__I A_ N A R O Κ Ϊ LO NJ 3Í~čtl· cn

1. Deriváty substituované alkenové kyseliny obec-ného vzorce I

o-(ch2)4-o

ch2-ch=ch-ch-(ch2)2-COORj

(I) COOR ve kterém známena Ί o R a R stejné nebo rozdílné substituenty,které představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahu-jící 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětvenýmřetězcem nebo benzylovou skupinu, popřípadě v isomerní formě a dále soli odvozené od těchtosloučenin.

2. Deriváty substituované alkenové kyselinyobecného vzorce I podle nároku 1 , ve kterém znamenáR a R stejnénebo rozdílné substituenty, které předsta-vují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,popřípadě v isomerní formě a soli odvozené od těchto - 68 - sloučenin.

3. Deriváty substituované alkenové kyseliny obecného vzorce I nodle nároku 1 , ve kterém znamená1 2 R a R stejné nebo rozdílné substi tuenty, které před-stavují atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupi-nu, popřípadě v isomerní formě a dále soli odvozené od těchtosloučenin.

4. (+)- a (-)-enantiomery derivátů substituo-vaných alkenových kyselin podle nároku 1 .

5. 4-(4-karboxyfenylthio)-7-/ 4-(4-fenoxybutoxy)-fenyl7hept-5(Z)-enová kyselina, (+)- a (-)-enantiomeryodvozené od této sloučeniny a dále soli odvozené od tétosloučeniny.

6. 4(S)-(4-karboxyfenylthio)-7-/ 4-(4-fenoxybuto-xy)fenylThept-5(Z)-enová kyselina a soli odvozené od tétosloučeniny.

7. Deriváty substituované alkenové kyselinyobecnéhovzorce I podle nároku 1 pro therapeutické léče-ní.

8. Způsob přípravy derivátů substituované alkeno-vé kyseliny obecného vzorce I - 69

COOR2 ve kterém znamená R a R stejné nebo rozdílné substituenty, kterépředstavují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebobenzylovou skupinu, popřípadě v isomerní formě a dále solí odvozených od těchtosloučenin , vyznačující se tím, že se (A) aldehydy obecného vzorce II 0 Z (CH2)2-COOR1 * s JL (H)

COOR2 - 70 - ve kterém znamená z z 1 2 R a R stejné nebo rozdílné substi tuenty, kterépředstavují alkylovou skupinu obsahující 1 až o atomůuhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo benzylovouskupinu, uvádí do reakce se sloučeninou fosforu obecného vzorce III

o-(ch2)4-o

ch2-ch2-a (III) ve kterém znamená A skupinu obecného vzorce R- OR" + 3 -P(Rj)3 V , - P - R II nebo - P - OR II o ve kterých znamená R^ a R4 stejné nebo rozdílné substituenty,které představují fenylovou skupinu neboalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomůuhlíku, a V znamená halogeridový ani on nebo tosyláto-vý anion , v inertním rozpouštědle v přítomnosti bazické sloučeniny, nebo - 71 - (3) se deriváty hydroxyalkenové kyseliny obecného vzorce Γ7 Λ

i CH?-CH=CH-CH-(CH?)p-COOR1 I OH (IV) ve kterém má R^ již shora uvedený význam, uvádí do reakce s disulfidy obecného vzorce V 2 R 00C

- S

COOR (V) 2 ve kterém znamená R stejný substituent jako bylo uvedenoshora, v inertním rozpouštědle v přítomnosti redukčního činidla , 1 2 a v případě přípravy kyseliny, kdy substituenty R a R před-stavují atom vodíku, se potom estery hydrolyzují nebo částeč-ně hydrolyzují, a v případě přípravy solí se kyselina uvádí do reakce se vhod-nou bazickou sloučeninou.

9. Léčivé prostředky , vyy značujícíse tím, že obsahují deriváty substituované alkenovékyseliny podle nároku 1 . - 72 -

10. Způsob přípravy léčivého prostředku podlenároku 3 , vyznačující se tím, že se deriváty substituované alkenové kyseliny převedou navhodnou formu pro podávání, popřípadě za pomoci přídavnéhoprostředku nebo vehikula.

11. Použití derivátů substituované kyseliny alke-nové podle nároku 1 k přípravě léčivých prostředků.

12. Použití derivátů substituované alkenovékyseliny podle nároku 1 pro přípravu léčivých prostředkůpro léčení alergických onemocnění, zánětových onemocnění,kardiovaskulárních onemocnění, cerebrovaskulárních onemocněnía renálních onemocnění.

13. Použití derivátů substituované alkenovékyseliny podle nároku 1 pro léčení nemocí.

14. Meziprodukty obecného vzorce IV

o-(ch2)4-o

CH2-CH=CH-CH-(CH2)2-G00Rj OH (IV) ve kterém znamená r\ alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomůuhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo benzylovouskupinu, popřípadě v isomerní formě, pro přípravu sloučenin obecnéhovzorce I