CN119136815A

CN119136815A - 他福昔肝素的新医学用途

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Publication number: CN119136815A
Application number: CN202380037957.0A
Authority: CN
Inventors: L·德格灵-维京森; G·艾克曼-奥德伯格
Original assignee: Dilafor AB
Current assignee: Dilafor AB
Priority date: 2022-05-03
Filing date: 2023-05-02
Publication date: 2024-12-13
Also published as: US20230355658A1; AR129190A1; WO2023213788A1; KR20250006281A; AU2023266079A1; MX2024013580A; TW202406559A; CO2024015968A2; CL2024003317A1; EP4518872A1; IL316558A

Abstract

本发明涉及用于足月妊娠妇女的自然分娩发作的他福昔肝素，其中他福昔肝素每天以30‑320mg的日剂量施用。

Description

他福昔肝素的新医学用途

技术领域

本发明涉及用于足月妊娠妇女的自然分娩发作的肝素衍生物他福昔肝素(tafoxiparin)。

背景技术

在怀孕期间，子宫主要处于静止状态，宫颈僵硬而闭合，旨在在妊娠期间将胎儿维持在子宫内。在怀孕期间缓慢和接近足月时更快，子宫组织会经受细胞外基质(ECM)的结构变化和间隙连接的增加，促进分娩的发作和进展。同时，子宫颈重塑为更柔软的状态，这一过程通常称为宫颈成熟。这个成熟过程对于诱导分娩的潜在阶段至关重要，而在这个过程中的失调可能导致自然分娩进展无法在适当的时候自发地启动。自然分娩发作过程失败可能会导致母亲和未出生的孩子出现并发症。对于未经产妇女，即以前从未生育过的妇女，这种情况尤其如此。

用于引产的标准方法涉及羊膜穿刺术、药物干预或两者结合。选择使用哪种干预主要是基于宫颈的成熟度。如果认为宫颈成熟，单独机械刺激或结合静脉输注催产素足以在短时间内开始分娩，但在宫颈不利的情况下，可能需要前列腺素(如PGE2或PGE1)形式的药物干预或宫颈球囊(Penfield CA et al 2017；Obstet Gynecol Clin N Am 44；pp.567-582)。

多年来，局部施用前列腺素E2(PGE2)和E1(PGE1)已成为惯例。然而，由于过度收缩的副作用对脐血流动有不良影响并威胁到窒息，已经测试了较低剂量的口服PGE1(Penfield CA et al 2017；Obstet Gynecol Clin N Am 44；pp.567-582)。

催产素是一种内源性分娩调解物，是子宫收缩的有效诱导剂。静脉施用外源性催产素通常用于引产，尤其是与羊膜穿刺术结合使用时(Mackenzie I.Z.2006；Reproduction；131(6)；pp.989-998)。

WO 2003/055499描述了某些硫酸化糖胺聚糖用于预防和治疗足月分娩进展缓慢。WO 2013/147689描述了化学修饰肝素或硫酸乙酰肝素在引产中的应用。WO 2013/147690描述了化学修饰肝素或硫酸乙酰肝素在分娩终止中的应用。WO 2013/169194描述了化学修饰肝素或硫酸乙酰肝素在产后出血(PPH)治疗中的应用。WO 2013/095279描述了一种新型化学修饰的糖胺聚糖，该糖胺聚糖被描述为可用于预防和治疗滞产(难产)、蛋白质泄漏(如Gorham Stout综合征)、脓毒症和蛋白质丢失性肠病。WO 2014/202982描述了一种制备化学修饰糖胺聚糖的新型制造工艺。

WO 2021/165240描述了他福昔肝素在治疗先兆子痫中的用途。

《生殖科学》第29卷，增刊1，2022年3月(Reproductive Sciences Vol.29,Supplement 1)中的O-063号摘要提到了一项研究，该研究考察了使用他福昔肝素长达7天对宫颈成熟率的影响。

发明内容

本发明的目的是在足月妊娠妇女中实现自然分娩发作的新型疗法。

更具体地，本发明涉及用于足月妊娠妇女的自然分娩发作的他福昔肝素，其中所述他福昔肝素以30-320mg的日剂量施用。

本发明的又一方面是作为单一疗法的他福昔肝素的用途。

附图的简要说明

图1显示了分别用300mg他福昔肝素、150mg他福昔肝素、75mg他福昔肝素和安慰剂处置时实现自然分娩发作的妇女比例。

图2是反应组I中妇女分娩时间的统计分析(Kaplan-Meier曲线，阴道分娩人数)。该图显示了对于具有自然分娩发作的妇女和已经分别用300mg他福昔肝素、150mg他福昔肝素、75mg他福昔肝素和安慰剂处置的妇女，直到阴道分娩(分娩)时的分娩时间。

图3显示了分别用300mg他福昔肝素、150mg他福昔肝素、75mg他福昔肝素和安慰剂处置和具有自然分娩发作的妇女的Bishop评分(宫颈成熟度)的变化。

图4显示了分别用300mg他福昔肝素、150mg他福昔肝素、75mg他福昔肝素和安慰剂处置和具有自然分娩发作的妇女的阴道分娩模式。

图5显示了分别用300mg他福昔肝素、150mg他福昔肝素、75mg他福昔肝素和安慰剂处置和具有自然分娩发作的妇女的分娩模式。

图6显示了在分别用300mg他福昔肝素、150mg他福昔肝素、75mg他福昔肝素和安慰剂处置的第一个7天期间，通过Bishop评分测量的宫颈成熟率。

具体实施方式

本发明的方面是他福昔肝素

(i)具有小于10IU/mg的抗因子IIa活性；

(ii)具有小于10IU/mg的抗因子Xa活性；和

(iii)具有4.6至6.9kDa的重均分子量(Mw)；

(iv)具有(式I)的主要存在的糖：

其中

n是2至20的整数，使得多糖链具有2至20个对应于1.2至12kDa之间的分子量的二糖单元；

(v)其中多糖链基本上不含来自介导抗凝血作用的五糖(pentasaccharide)序列的化学上完整的非硫酸化的艾杜糖醛酸和/或葡糖醛酸；和

(vi)其中化学修饰的糖胺聚糖具有多糖的分布和它们相应的分子量，该分子量表示为根据以下表的重量的累计％：

用于足月妊娠妇女的自然分娩发作，其中所述他福昔肝素以每天30-320mg的日剂量施用。

本发明的另一个方面是他福昔肝素，用于足月妊娠妇女的自然分娩发作，其中所述他福昔肝素以每天30-320mg的日剂量作为单一疗法施用。

在本发明的一个方面，根据本发明使用的他福昔肝素中主要存在的多糖链具有介于6至12个分子量为3.6 -7.2kDa的二糖单元。

在本发明的另一个方面，如本文所述的他福昔肝素在1H-NMR谱中在5.95ppm和6.15ppm处产生信号。

在本发明的一个方面，根据本发明使用的他福昔肝素包含非还原末端不饱和葡糖胺，其在1H-NMR谱中呈现为5.0至6.5ppm的区间中的信号，具有相对于来自天然肝素的5.42ppm处的信号小于4％的强度(％比率)。

本发明的一个方面是本文描述的他福昔肝素，用作单一疗法。

本发明的一个方面是用于足月妊娠妇女的自然分娩发作的方法，其中治疗有效量的他福昔肝素：

(i)具有小于10IU/mg的抗因子IIa活性；

(ii)具有小于10IU/mg的抗因子Xa活性；和

(iii)具有4.6至6.9kDa的重均分子量(Mw)；

(iv)具有(式I)的主要存在的糖：

其中

(v)其中多糖链基本上不含来自介导抗凝血作用的五糖序列的化学上完整的非硫酸化的艾杜糖醛酸和/或葡糖醛酸；和

以30-320mg的日剂量施用于所述足月妊娠妇女。

本发明的另一个方面是用于足月妊娠妇女的自然分娩发作的方法，其中治疗有效量的他福昔肝素作为单一疗法施用于所述足月妊娠妇女。

本发明的一个方面是他福昔肝素在制造药物中的用途，所述他福昔肝素：

(i)具有小于10IU/mg的抗因子IIa活性；

(ii)具有小于10IU/mg的抗因子Xa活性；和

(iii)具有4.6至6.9kDa的重均分子量(Mw)；

(iv)具有(式I)的主要存在的糖：

其中

n是2至20的整数，使得多糖链具有2至20个对应于1.2kDa至12kDa之间的分子量的二糖单元；

所述药物以30-320mg的日剂量用于足月妊娠妇女的自然分娩发作。

在本发明的一个方面，他福昔肝素用作单一疗法。

在本发明的一个方面，根据本发明使用的他福昔肝素的日剂量为50-320mg。

在本发明的一个方面，根据本发明使用的他福昔肝素的日剂量为50-300mg。

在本发明的另一方面，根据本发明使用的他福昔肝素的日剂量为75-320mg。

在本发明的另一方面，根据本发明使用的他福昔肝素的日剂量为75-300mg。

在本发明的另一方面，根据本发明使用的他福昔肝素的日剂量为75-150mg。

本发明的另一方面是他福昔肝素，用于足月妊娠妇女的自然分娩发作，其中所述他福昔肝素以50-320mg(例如50-300mg)的日剂量施用。

本发明的另一方面是他福昔肝素，用于足月妊娠妇女的自然分娩发作，其中所述他福昔肝素以75-320mg(例如75-300mg)的日剂量施用。

本发明的另一方面是他福昔肝素，用于足月妊娠妇女的自然分娩发作，其中所述他福昔肝素以75-150mg的日剂量施用。

本发明的另一方面是他福昔肝素，用于足月妊娠妇女的自然分娩发作，其中所述他福昔肝素作为单一疗法以50-320mg(例如50-300mg)的日剂量施用。

本发明的另一方面是他福昔肝素，用于足月妊娠妇女的自然分娩发作，其中所述他福昔肝素作为单一疗法以75-320mg(例如75-300mg)的日剂量施用。

本发明的另一方面是他福昔肝素，用于足月妊娠妇女的自然分娩发作，其中所述他福昔肝素作为单一疗法以75-150mg的日剂量施用。

在本发明的一个方面中，根据本发明使用的他福昔肝素的日剂量为每天30mg；或每天40mg；或每天50mg；或每天60mg；或每天70mg；或每天80mg；或每天90mg；或每天100mg；或每天110mg；或每天120mg；或每天130mg；或每天140mg；或每天150mg；或每天160mg；或每天170mg；或每天180mg；或每天190mg；或每天200mg；或每天210mg；或每天220mg；或每天230mg；或每天240mg；或每天250mg；或每天260mg；或每天270mg；或每天280mg；或每天290mg；或每天300mg；或每天310mg；或每天320mg。

在本发明的一个方面中，根据本发明使用的他福昔肝素的日剂量选自任一日剂量：30-320mg，例如35-320mg；40-320mg，例如45-320mg；50-320mg，例如55-320mg；60-320mg，例如65-320mg；70-320mg，例如75-320mg；80-320mg，例如85-320mg；90-320mg，例如95-320mg；100-320mg，例如105-320mg；110-320mg，例如115-320mg；120-320mg，例如125-320mg；130-320mg，例如135-320mg；140-320mg，例如145-320mg；150-320mg，例如155-320mg；160-320mg，例如165-320mg；170-320mg，例如175-320mg；180-320mg，例如185-320mg；190-320mg，例如195-320mg；200-320mg，例如205-320mg；210-320mg，例如215-320mg；220-320mg，例如225-320mg；230-320mg，例如235-320mg；240-320mg，例如245-320mg；250-320mg，例如255-320mg；260-320mg，例如265-320mg；270-320mg，例如275-320mg；280-320mg，例如285-320mg；和290-320mg，例如295-320mg；300-320mg，例如305-320mg；和310-320mg，例如315-320mg。

在本发明的一个方面中，他福昔肝素和本文所述的用途是每天使用一次。

在本发明的另一方面，他福昔肝素和本文所述的用途是每天使用两次。

在本发明的另一方面，他福昔肝素和本文所述的用途是每天使用三次。

在本发明的一个方面，他福昔肝素和本文所述的用途是使用长达14天(包括14天)。

在本发明的一个方面，他福昔肝素和本文所述的用途是使用1天，或2天，或3天，或4天，或5天，或6天，或7天，或8天，或9天，或10天，或11天、12天、13天或14天。

本发明的一个方面是他福昔肝素，用于足月妊娠妇女的自然分娩发作，其中30-320mg日剂量他福昔肝素作为双倍剂量施用(即每天60-640mg)。

在本发明的另一方面，他福昔肝素用于足月妊娠妇女的自然分娩发作，其中所述受试者(妇女)是肥胖受试者(妇女)。措辞“肥胖”意指BMI(体重指数)为30或更高(例如35或更高，或40或更高，或45或更高，或50或更高)的受试者(妇女)。

在本发明的一个方面，他福昔肝素和本文所述的用途是用于妊娠36-42周的足月妊娠妇女。

在本发明的一个方面，他福昔肝素和本文所述的用途是用于妊娠37-42周的足月妊娠妇女。在本发明的另一方面，他福昔肝素和本文所述的用途是在妊娠38-42周的足月妊娠妇女。在本发明的另一方面，他福昔肝素和本文所述的用途是用于妊娠39-42周的足月妊娠妇女。在本发明的另一方面中，他福昔肝素和本文所述的用途是用于妊娠40-42周的足月妊娠妇女。在本发明的另一方面，他福昔肝素和本文所述的用途是用于妊娠41-42周的足月妊娠妇女。在本发明的另一方面，他福昔肝素和本文所述的用途是用于妊娠42周的足月妊娠妇女。

在本发明的一个方面中，他福昔肝素和本文所述的用途是用于宫颈尚未成熟的足月妊娠妇女。

在本发明的一个方面中，足月妊娠妇女的Bishop评分为6或更低。

在本发明的一个方面中，足月妊娠妇女的Bishop评分为5或更低。

在本发明的一个方面，足月妊娠妇女的Bishop评分为4或更低。

在本发明的一个方面，足月妊娠妇女的Bishop评分为3或更低。

在本发明的一个方面，足月妊娠妇女的Bishop评分为2或更低。

在本发明的一个方面中，足月妊娠妇女的Bishop评分为1或更低。

在本发明的一个方面中，足月妊娠妇女的Bishop评分为0。

本发明的一个方面是他福昔肝素，用于未经产足月妊娠妇女的自然分娩发作，其中他福昔肝素以30-320mg的日剂量施用于所述妇女。

本发明的一个方面是他福昔肝素，用于未经产足月妊娠妇女的自然分娩发作，其中，他福昔肝素作为单一疗法以30-320mg的日剂量施用于所述妇女。

本发明的一个方面是他福昔肝素，用于未经产且Bishop评分为6或更低的足月妊娠妇女的自然分娩发作，其中他福昔肝素以30-320mg的日剂量施用于所述妇女。

本发明的一个方面是他福昔肝素用于未经产且Bishop评分为6分或更低的足月妊娠妇女的自然分娩发作，其中他福昔肝素作为单一疗法以30-320mg的日剂量施用于所述妇女。

在本发明的一个方面，他福昔肝素用于以前生产过或以前未生产过(未经产)的足月妊娠妇女。

在本发明的一个方面，他福昔肝素用于足月妊娠妇女的引产，如本文所述。

在本发明的一个方面，他福昔肝素用于足月妊娠妇女的引产实现自然分娩发作，如本文所述。

在本发明的一个方面，他福昔肝素用于促进足月妊娠妇女实现自然分娩发作，如本文所述。

本发明的另一方面是他福昔肝素用于支持足月妊娠妇女实现自然分娩发作，如本文所述。

本发明的另一方面是他福昔肝素用于启动足月妊娠妇女的自然分娩发作，如本文所述。

本发明的另一方面是他福昔肝素用于重塑足月妊娠妇女的宫颈和子宫肌层，以实现自然分娩发作，如本文所述。

在本发明的一个方面，他福昔肝素用于如整个专利说明书中所述的用途，包括宫颈成熟。

本发明的一个方面是他福昔肝素用于足月妊娠妇女的宫颈成熟，其中他福昔肝素以30-320mg的日剂量施用于所述妇女。

本发明的一个方面是他福昔肝素用于足月妊娠妇女的宫颈成熟，其中他福昔肝素作为单一疗法以30-320mg的日剂量施用于所述妇女。

本发明的一个方面是他福昔肝素用于Bishop评分为6或更低的足月妊娠妇女的宫颈成熟，其中他福昔肝素作为单一疗法以30-320mg的日剂量施用于所述妇女。

本发明的一个方面是他福昔肝素用于未经产且Bishop评分为6或更低的足月妊娠妇女的宫颈成熟，其中他福昔肝素以30-320mg的日剂量施用于所述妇女。

本发明的一个方面是他福昔肝素用于未经产且Bishop评分为6或更低的足月妊娠妇女的宫颈成熟，其中他福昔肝素作为单一疗法以30-320mg的日剂量施用于所述妇女。

本发明的一个方面是他福昔肝素用于减轻足月妊娠妇女胎儿的胎儿窘迫。

本发明的一个方面是，他福昔肝素用于如整个专利说明书中所述的用途，进一步提供阴道分娩速率的增加。措辞“阴道分娩增加”意指如本文所述，用他福昔肝素处置减少了对器械分娩的需求。

本发明的一个方面是，他福昔肝素用于如整个专利说明书中所述的用途，用于提供减少对器械分娩的需求。措辞“提供减少对器械分娩的需求”意指与未用他福昔肝素处置的妇女所需要的对于器械分娩的需求相比，已用他福昔肝素处置的妇女对器械分娩的需求频度更少。

本发明的一个方面是他福昔肝素用于具有不利宫颈的足月妊娠妇女。

本发明的另一方面是他福昔肝素用于触发足月妊娠妇女的自然分娩发作。

本发明的一个方面是他福昔肝素用于具有不利宫颈的足月妊娠妇女，其中所述妇女经受用他福昔肝素的触发疗法以实现分娩发作。

本发明的一个方面是他福昔肝素用作具有不利宫颈的足月妊娠妇女的触发疗法，以减少对标准治疗(SOC)干预的需要，以实现分娩发作。

定义

他福昔肝素是一种肝素衍生物，公司化合物编码为DF01。DF01的INN(国际非专有药名)是他福昔肝素钠。他福昔肝素的CAS登记号(CAS RN)为RN 1638190-65-4。DF01是一种解聚形式的肝素，基本上没有抗凝活性。

更具体地说，他福昔肝素是一种肝素衍生物：

(i)具有小于10IU/mg的抗因子IIa活性；

(ii)具有小于10IU/mg的抗因子Xa活性；和

(iii)具有4.6至6.9kDa(例如5.0-6.9kDa)的重均分子量(Mw)；

(iv)具有(式I)的主要存在的糖：

其中

他福昔肝素中主要存在的多糖链具有介于6至12个分子量为3.6-7.2kDa的二糖单元。

他福昔肝素可以具有非还原端不饱和葡萄糖胺，其在1H-NMR谱中呈现为5.0至6.5ppm的区间中的信号，具有相对于来自天然肝素的5.42ppm处的信号小于4％的强度(％比率)，也可以在1H-NMR谱中在5.95ppm和6.15ppm处产生信号。

他福昔肝素可以包含根据如下化学结构的乙二醇分裂残基：

本文所用的措辞“自然分娩发作”意指分娩是在没有任何另外的标准治疗(SOC)干预的情况下启动的，如羊膜穿刺术、使用球囊导管或使用药物干预，或这些的任意结合。

本文所用的措辞“分娩诱导”，也称为引产，意指使宫颈成熟并且刺激子宫肌层以获得既定的分娩。如整个专利说明书中所用的，分娩诱导或措辞“诱导分娩”，意指足月妊娠妇女不使用标准治疗疗法就无法实现分娩发作。

本文所用的措辞“结合SOC干预的自然分娩发作”意指足月妊娠妇女通过用他福昔肝素单一疗法(如本文所述的最长7天)所实现的分娩，其中所述他福昔肝素单一疗法随后结合SOC疗法。

本文所用的措辞“IMP(调查研究的药品)”意指他福昔肝素。

本文所用的措辞“LMWH”意指低分子量肝素。

本文所用的“标准治疗(SOC)”疗法意指使用羊膜穿刺术、球囊导管或药物干预，或这些的任意结合。

催产素是众所周知的用于标准治疗疗法以引诱或增加子宫肌层收缩的药物(肽类激素)。

前列腺素(如PGE2或PGE1)是众所周知的用作标准治疗的药物，以促进宫颈未成熟妇女宫颈成熟和子宫肌层收缩。引产中常用的前列腺素的示例是米索前列醇(PGE1)和/或地诺前列酮(PGE2)。

“分娩诱导干预”意指用于引产的标准方法。这样的标准方法有羊膜穿刺术、药物干预或两者的结合。选择使用哪种干预措施主要基于宫颈的成熟度。如果认为宫颈成熟，单独使用机械刺激或结合静脉输注催产素足以在短时间内启动分娩，但在宫颈不利的情况下，可能需要前列腺素形式(如PGE2或PGE1)的药物干预，或宫颈球囊。

球囊导管是用于宫颈成熟的装置，以帮助扩张宫颈。

羊膜穿刺术，也称为人工破膜(AROM)或“破囊”，是产科医生(obstetricalprovider)有意破坏羊膜囊。

在整个专利说明书中所用的措辞“药物干预”意指在引产中用作标准治疗疗法的药物。

本文所用的措辞“引发妇女分娩”意指他福昔肝素被施用于足月妊娠妇女，目的是在所述妇女中提供自然分娩发作，或促进婴儿的分娩进展。

本文所用的措辞“催产疗法”意指他福昔肝素被施用于足月妊娠妇女，目的是在所述妇女中提供自然分娩发作，或促进婴儿的分娩进展。

宫颈未成熟的妇女是指无法自发启动自然分娩进展的妇女。宫颈未成熟的妇女的Bishop评分通常为6或更低、5或更低、4或更低、3或更低、2或更低、1或更低，或0。

Bishop评分是对宫颈对阴道分娩婴儿准备程度的评级。Bishop评分也称为宫颈评分，是产前评分系统，可帮助医生预测是否需要引产。在产科领域Bishop评分为8或更高被认为有利于自然阴道分娩，无需引产。Bishop评分为6或更低可被认为是不利的宫颈，可能需要引产。

宫颈成熟是重塑过程，导致宫颈软化。宫颈成熟过程是通过估计Bishop评分变化来判断的。

宫颈扩张是指妇女的宫颈张开了多少厘米。在阴道分娩期间，宫颈需要先扩张约10厘米，然后妇女才能开始用力。

本文所用的“分娩发作”被定义为在产程图和分娩进展中可视化的4cm宫颈扩张的最后记录。

本文所用的措辞“单一疗法”意指仅用他福昔肝素处置足月妊娠妇女。

本文所用的措辞“足月妊娠妇女”是指怀孕36周或以上的妇女，如怀孕37周，或怀孕38周，或怀孕39周，或怀孕40周，或怀孕41周，或怀孕42周。

措辞“过期妊娠”(“post term pregnant”)或(“post term pregnancy”)意指怀孕42周后的孕妇。

措辞“未经产妇女”意指以前没有怀孕过的孕妇，或以前没有生产过的妇女。

措辞“胎儿窘迫”被定义为胎心监护异常和/或胎儿头皮血酸中毒。胎儿通常在窒息开始时通过一系列反应，主要是复杂调节的血流重新分配来限制重要器官中缺氧的有害影响。这使得胎儿能够在窒息中完好无损地存活下来，除非伤害是严重的或长期的。分娩时对胎儿造成的最常见的窒息应激是子宫血流不足或脐带血流不足，以及偶尔子宫动脉氧合减少。

措辞“手术分娩”(“Operative delivery”)或(“Operational Delivery”)意指剖腹产(CS)和器械分娩。

措辞“器械分娩”意指“产钳分娩”和“真空抽吸术”。

措辞“因胎儿窘迫而进行的手术分娩(ODFD)”意指剖腹产(CS)和/或器械分娩，例如产钳分娩和/或真空抽吸术，这是在有胎儿身体不适迹象的情况下在足月怀孕受试者上进行的分娩婴儿(即胎儿窘迫)。

措辞“分娩”意指妇女妊娠期的顶点，伴随着婴儿的出生。

措辞“顺产(顺利分娩)”(“_{uncomplicated} _{delivery(uncomplicated} _partus)”)意指妇女无需剖腹产等干预或无需使用器械分娩即可成功分娩。

反应组I意指本文所公开的临床研究PPL17中的受试者，她们在用1-7剂他福昔肝素处置后进入自然分娩发作。

反应组II意指本文所公开的临床研究PPL17中的受试者，她们被给予4-7剂他福昔肝素而未进入自然分娩发作，但这些受试者实现宫颈成熟(定义为Bishop评分≥6)。反应组II中的受试者可以根据正常的标准治疗(如羊膜穿刺术和催产素处置)引产，但不早于被给予4次治疗剂量的他福昔肝素。

反应组III意指本文所公开的临床研究PPL17中的受试者，她们已经用7剂他福昔肝素处置而未进入自然分娩发作，并且这些受试者的宫颈未成熟。反应组III中的受试者应用宫颈球囊导管处置，该导管应留在宫颈中，直至其排出，或最多长达24小时。如果球囊导管处置24小时后宫颈仍未成熟，则根据临床常规用口服PGE-1处置受试者。当宫颈成熟时(Bishop评分≥6)，患者应该用羊膜穿刺术和催产素引产。如果受试者在PGE-1和催产素处置后没有进入分娩，则应由主治医师自行处置受试者。

反应组IV意指本文所公开的临床研究PPL17中的受试者，由于医疗原因，这些受试者需要在用7剂他福昔肝素处置之前引产。

本文所公开的临床研究PPL17中所用的措辞NICU，意指新生儿重症监护病房。

在整个专利说明书和权利要求书中，措辞受试者、患者和妇女可以互换使用，且意指本文所定义的足月妊娠妇女。

单数形式“一个/种(a/an)”、和“这/那”也可以用复数形式表示。

措辞IUGR意指宫内生长受限，当子宫内的婴儿(胎儿)没有按预期生长并且没有母亲怀孕阶段(即未出生婴儿的胎龄)预期的那么大时使用的术语。IUGR的原因可能是给胎盘胎儿的营养、血流和氧气不足。

措辞CTG记录意指胎心监护记录，在产科中是在怀孕期间使用超声波(cardio-)和子宫收缩(-toco-)记录(-graphy)胎儿心跳的技术方法。用于执行监测的机器称为胎心监护仪，通常称为胎儿监护仪。

子宫收缩抑制剂是用于抑制早产的抗宫缩药物或分娩抑制药物。常用的子宫收缩抑制剂包括β₂激动剂、钙通道阻滞剂、NSAID和硫酸镁。这些药物可以通过抑制子宫肌肉收缩来帮助推迟早产，其使用旨在降低与早产相关的胎儿发病率和死亡率。

Apgar评分是产科医生通常用来评估新生儿的氧气水平和窒息风险的评分系统。该评估包括5个参数，每个参数可以给出0到2分(即Apgar评分的每个时间点最多10分)。通常在所有新生儿分娩后1、5和10分钟进行评估，此后每5分钟持续进行新生儿监测。

药物制剂和施用途径

根据本发明所用的他福昔肝素可以作为适合全身施用的药物组合物施用。全身施用的例子包括胃肠外施用，如通过皮下施用、静脉注射或肌内施用。

根据本发明所用的他福昔肝素也可以由局部施用施用。根据本发明可以用于施用他福昔肝素的局部施用的实例包括口服施用、阴道施用或直肠施用。

对于胃肠外施用，可以将他福昔肝素掺入溶液或悬浮液中，其还可以含有一种或多种辅助剂(adjuvant)，如无菌稀释剂，如注射用水、盐水、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂、抗菌剂、抗氧化剂、螯合剂、缓冲剂和调节渗透压的试剂。胃肠外药物制剂可以装入安瓿、小瓶、一次性注射器中或作为输注布置，例如用于自身施用。

在本发明的一个方面，根据本发明所述的他福昔肝素用于在门诊环境中由孕妇的自身施用。

实施例

他福昔肝素的制造

根据本发明所描述和使用的他福昔肝素，可以按照已公布的专利申请WO 2013/095279的实施例1至9或WO 2014/202982的实施例1至3中描述的合成程序制备。

在下面进行的肌动描记器实验中，他福昔肝素由瑞典Dilafor AB以150mg/mL溶液提供：

成分	浓度	功能
			他福昔肝素(DF01)	150mg/mL	API
磷酸钠	15mM	pH缓冲剂
			盐酸	根据需要	pH调节剂
氢氧化钠	根据需要	pH调节剂
			注射用水	加至1ml	溶剂/稀释剂

临床II期试验

进行临床II期试验是作为随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的概念验证研究(A部分)，有条件的剂量探索随访研究(B部分)以评估皮下施用他福昔肝素作为足月妊娠、宫颈未成熟的未经产的妇女的引产疗法的补充的有效性、安全性、耐受性和剂量反应。该研究在瑞典和芬兰进行(PPL17)，该研究的EMA(欧洲药品管理局)的描述可在欧盟临床试验注册网站上找到(www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search？query＝PPL17)。

共计170名足月妊娠妇女随机接受300mg他福昔肝素或相应的安慰剂(载体)，每24±3小时皮下施用，且最多共7剂，或直至分娩(A部分)。

在剂量探索随访研究(B部分)中，共计164名足月妊娠妇女随机接受75或150mg他福昔肝素皮下施用，从开始引产每24±3小时皮下施用，最多共7剂，或直至分娩。

进入≥37周妊娠期受试者可能要接受知情同意程序。

主要目标

评估他福昔肝素对处置期间和处置头7天宫颈成熟/宫颈成熟率的疗效，通过Bishop评分测量。所有妇女在登记前都必须被诊察以检查宫颈状态。

次要目标

评估在经受引产的足月妊娠、宫颈未成熟的未经产妇女中，对他福昔肝素作为补充疗法的母体和新生儿安全性、耐受性和剂量反应。

将监控以下终点：

从处置开始到Bishop评分增加≥2分或自然分娩发作(以先到者为准)的时间。从处置开始到Bishop评分增加≥3分或自然分娩发作(以先到者为准)的时间。从处置开始到Bishop评分增加≥4分或自然分娩发作(以先到者为准)的时间。

通过Bishop评分中从基线到处置结束的变化来衡量宫颈成熟。

从分娩发作到分娩的时间，其中分娩发作定义为在产程图和分娩进展中可视化的4cm宫颈扩张的最后记录，或4cm宫颈扩张结合羊膜穿刺术和静脉施用催产素的最后记录。

分娩时间≤8小时的妇女比例。

已确定分娩时间≥12小时的妇女比例。

研究药物(IMP)的总剂量。

自然分娩发作妇女的比例(反应组I)。

宫颈成熟的妇女比例(反应组I+II+III)。

根据临床实践由于医疗原因必须被引产的妇女比例(反应组IV)。

研究药物(调查研究的药品，IMP)

研究的A部分：

他福昔肝素/安慰剂作为试剂盒由Dilafor AB提供给研究机构，所述试剂盒被设计为构成每日施用300mg他福昔肝素或安慰剂。除活性物质外，每ml研究药物将构成0.015M磷酸盐缓冲液。每位患者的研究药物试剂盒将含有8剂，由2个小瓶组成，其含有最小可提取体积为1.6ml 150mg/ml他福昔肝素或安慰剂。一剂是储备剂量，以防一剂无法使用。研究产品应由研究机构人员每24±3小时皮下施用，最多7剂，或直至分娩。在每次施用时，将从2个小瓶中各提取1.0ml药物，并作为单独的皮下注射注射到腹部或臀部区域。

研究的B部分：

他福昔肝素/安慰剂作为试剂盒由Dilafor AB提供给研究机构，所述试剂盒被设计为构成每日施用75或150mg他福昔肝素。除活性物质外，每ml研究药物将构成0.015M磷酸盐缓冲液。每位患者的研究药物试剂盒将含有8剂，由2个小瓶组成用于每次注射，该小瓶含有最小可提取体积为1.6ml 150mg/ml他福昔肝素或安慰剂。对于接受75mg他福昔肝素的受试者，一小瓶将含有活性物质，另一瓶将含有安慰剂。对于接受150mg他福昔肝素的受试者，两个小瓶都含有活性物质。一剂是储备剂量，以防一剂无法使用。研究产品应由研究机构人员每24±3小时皮下施用，最多7剂，或直至分娩。在每次施用时，将从2个小瓶中各提取0.5ml药物，并作为单独的皮下注射注射到腹部或臀部区域。

研究产品(安慰剂)：

匹配的安慰剂盐溶液含9mg/ml氯化钠(NaCl)溶液将供应到研究机构。安慰剂盐溶液在外观、气味和包装上与活性溶液没有区别。

非研究产品：

将检查宫颈状态，对于Bishop评分低于6天的妇女，7天后插入球囊导管，在最多24小时后球囊导管排出或缩回。如果球囊导管处置不成功，可根据临床实践施用口服PGE-1处置。宫颈球囊导管和PGE-1将由医院提供。

如果宫颈成熟(由负责医生评分的Bishop评分通常为≥6)

注射4-7次后，为引产可以使用羊膜穿刺术和催产素。

治疗研究和引产

如果发现受试者符合研究条件，她将被随机分配到治疗研究，即每天300mg他福昔肝素或相应的安慰剂(A部分)，或每天75或150mg(B部分)。

如果基线发生在筛选后≤24小时，则在用IMP处置之前不会重复纳入/排除标准、生命体征、宫颈触诊和合并用药(母亲)。

首次注射IMP启动研究治疗时，受试者被纳入研究。

在研究的A部分，他福昔肝素的日剂量为300mg，每天一次。

在研究的B部分，他福昔肝素的日剂量为150mg或75mg，每天施用一次。在每个每日施用情形中，受试者将接受皮下注射。

研究药物将在腹部或臀部区域皮下施用，最多共7剂，或直至引产或自然分娩发作。如果在7剂IMP后宫颈仍未成熟，则给予患者宫颈球囊导管作为引产的手段。

应每天进行宫颈触诊。在用IMP处置期间和宫颈成熟之前，不应进行扫膜以启动分娩。

反应组I

1-7剂IMP后进入自然分娩发作的受试者应根据临床常规进行管理。

反应组II

给予4-7剂未进入自然分娩发作，但宫颈成熟(Bishop评分≥6)的受试者，应通过羊膜穿刺术和催产素处置引产，但不可以在给予4剂治疗剂量之前。

反应组III

给予7剂IMP未进入自然分娩发作且宫颈未成熟的受试者，应根据申办方提供的说明用医院提供的宫颈球囊导管进行处置。球囊导管应留在宫颈中，直至排出或长达24小时。如果球囊导管处置24小时后宫颈仍未成熟，应根据临床常规口服给予PGE-1处置。当宫颈成熟时(Bishop评分≥6)，应该用羊膜穿刺术和催产素引产患者。如果她们在用PGE-1和催产素处置后没有进入分娩，则应由主治医师自行处置。

应根据临床实践进行与PGE-1处置相关的CTG记录。具有过度收缩迹象的异常CTG将根据临床常规进行治疗，并在需要时用子宫收缩抑制剂进行治疗。

反应组IV

由于医疗原因或受试者需求，受试者必须在给予7剂IMP之前引产。应根据临床实践管理她们。

试验的进行

每24小时重复一次以下程序，或直到登记到成熟的宫颈(Bishop评分≥6)：

·宫颈触诊和Bishop评分

·生命体征(血压(母体)、心率(母体)

·胎心监护(胎儿监护)

·研究药物施用

·注射部位反应

·合并用药(母体)

·不良事件(母体/胎儿)

如果在IMP处置7天后开始球囊导管处置，则在球囊导管排出时或24小时后进行以下程序。

·生命体征(血压、心率)

·24小时后或球囊导管排出时进行宫颈触诊

·注射部位反应

·伴随用药(孕产妇)

·不良事件(母体/胎儿)

如果球囊导管处置24小时后宫颈仍未成熟，可根据临床实践给予口服PGE-1处置。应在每次PGE-1施用前20-30分钟和施用后1小时期间进行CTG记录。应记录不良事件(母体/胎儿)。

次要安全性和耐受性终点包括：

1.经受剖宫产(CS)的患者比例。

2.经受器械分娩(胎头吸引术(VE)/产钳分娩)的患者比例。

3.以出生体重、Apgar评分、动脉或静脉脐带血酸中毒(pH<7.10)和/或碱过剩<-12mmol/L来衡量胎儿结果。

4.手术分娩的指征。

5.胎儿窘迫的比例。

6.转诊至新生儿重症监护病房(NICU)的指征。

7.在NICU中住院>48小时的婴儿比例。

8.需要用子宫收缩抑制剂治疗的子宫过度刺激。

9.产后出血(PPH)>2000ml的患者比例。

选择标准

纳入

为了参加本研究，受试者必须满足以下所有纳入标准：

≥18至≤64岁的未经产孕妇，宫颈未成熟，根据Bishop评分(0-10分制)≤4分，并计划在IMP处置4-7天后进行引产。

孕龄≥37周，在妊娠21周前通过超声证实。单胎妊娠。根据研究者的判断，受试者能够遵守方案的要求，包括能够出席所有必需的检查。研究者负责在将受试者纳入任何研究相关程序之前获得所有受试者签署的知情同意书。

作为引产依据的诊断实例包括过期妊娠(妊娠40-41周)、妊娠糖尿病、1型糖尿病(控制良好)、先兆子痫(舒张压<100，收缩压<140)、高血压(控制良好)、肝病(血清胆汁酸无临床显著升高)、母体年龄≥40、人道主义心理社会原因和/或羊水过少。

排除

为了参加研究，受试者不得满足以下任何排除标准：受试者无法理解当地语言的书面和口头说明；臀位和其他异常胎位；既往子宫疤痕；纳入时胎膜自发破裂；纳入时CTG呈病理状态；胎儿估计体重>正常胎儿估计体重的2SD，早期通过超声诊断并记录在患者记录中；母亲怀孕早期的BMI>35；已知IUGR定义为≤正常值的2SD；存在子痫；严重的先兆子痫；HELLP综合征(溶血、肝酶升高和血小板低)；临床上明显阴道出血需要在妊娠晚期住院；前置胎盘；先前已知的凝血功能障碍(莱登、杂合子-OK)；在过去六个月内用肝素/LMWH产品治疗；当前使用任何干扰止血的药物，如口服抗凝药物、非甾体抗炎药(NSAID)化合物和维生素K拮抗剂；当前使用或纳入前一周内使用乙酰水杨酸(ASA)化合物；被诊断患有HIV或急性肝炎；已知对标准肝素和/或LMWH肝素过敏史；肝素诱导的血小板减少症病史；当前药物或酒精滥用，研究者认为应排除参与研究；目前参与其他介入药物治疗研究；受试者对针头有恐惧，研究者认为这会影响研究药物的依从性；研究者认为使受试者不适合参加研究的任何相关情况、实验室值或合并用药。

分娩

分娩发作定义为在产程图和分娩进展中可视化的4cm宫颈扩张的最后记录，或结合羊膜穿刺术和静脉施用催产素的4cm宫颈扩张的最后记录。

CTG记录将在确定的分娩期间持续进行。

如果尚未接受催产素处置的患者中出现分娩进展缓慢(3小时期间宫颈扩张<每小时1厘米)或分娩停滞(3小时期间没有进展)，应根据临床实践给予催产素处置。

·将评估和记录新生儿的特征。

·将收集动脉或静脉脐带血以分析酸中毒(pH<7.10)和/或碱过量<-12mmol/L

·分娩后，受试者将按照临床实践留在诊所，直到出院。

主要有效终点是“处置最多到头7天期间的宫颈成熟率，通过Bishop评分衡量”。

参加本临床研究A部分的65％妇女的Bishop评分为0-2，参加研究A部分的35％妇女的Bishop评分为3-4。

结果

如图1所示，用300mg他福昔肝素处置的妇女中有41.1％(90名妇女中有37名)实现自然分娩发作(p值＝0.089；研究A部分的p值为0.080)。

用150mg他福昔肝素处置的妇女中有42.4％(85名妇女中有36名)实现自然分娩发作(p值0.039)。用75mg他福昔肝素处置的妇女中有40.2％(82名妇女中有33名)实现自然分娩发作(p值0.102)。用安慰剂处置的妇女中只有28.7％(87名妇女中有25名)实现自然分娩发作。

因此，所有三种剂量的他福昔肝素(分别为300mg、150mg和75mg)均可有效实现自然分娩发作。

图2显示了与用安慰剂处置的妇女相比，自然分娩发作且分别用300mg他福昔肝素(p值＝0.070)、150mg他福昔肝素(p值0.654)和75mg他福昔肝素(p值0.114)处置的妇女直到阴道分娩(分娩)的分娩时间。数据显示，用他福昔肝素处置的妇女不仅自然分娩发作，而且与安慰剂相比，她们直到阴道分娩(分娩)的分娩时间也更短。

图3显示了分别用300mg他福昔肝素、150mg他福昔肝素和75mg他福昔肝素和安慰剂处置，且自然分娩发作的妇女的Bishop评分(宫颈成熟度)的变化。如图所示，数据清楚地表明，分别用300mg他福昔肝素和150mg他福昔肝素处置的妇女比分别用75mg他福昔肝素和安慰剂处置的妇女在更早的时间点实现自然分娩发作。该数据还支持300mg和150mg剂量的他福昔肝素对宫颈成熟都有有益的影响。

图4显示了分别用300mg他福昔肝素、150mg他福昔肝素和75mg他福昔肝素和安慰剂处置并自然分娩发作妇女的分娩的阴道模式。如图所示，在实现自然分娩发作的妇女中，只有18.2％的用300mg他福昔肝素处置的妇女(6名妇女中的33名)需要器械分娩(p值＝0.048)(研究A部分的p值为0.053)。在用150mg他福昔肝素处置并自然分娩发作的妇女中，只有28.1％(32名妇女中的9名)需要器械分娩(p值0.422)。在用75mg他福昔肝素处置并自然分娩发作的妇女中，只有24.1％(29名妇女中的7名)需要器械分娩(p值＝0.181)。对于用安慰剂处置并自然分娩发作的妇女，45.5％(22名妇女中的10名)需要器械分娩。

这意指对于用300mg他福昔肝素处置的妇女，81.8％(33名妇女中的27名)实现自然分娩发作，顺利分娩。对于用150mg他福昔肝素处置的妇女，71.9％(32名妇女中的23名)实现自然分娩发作，顺利分娩，用75mg他福昔肝素处置的妇女，75.9％(29名妇女中的22名)实现自然分娩发作，顺利分娩。在安慰剂组，只有54.5％(22名妇女中的12名)实现自然分娩发作和顺利的阴道分娩。

总之，与安慰剂相比，所有三种剂量的他福昔肝素(300mg、150mg和75mg)均能有效减少自然分娩发作妇女对器械分娩的需求。

图5显示了分别用300mg他福昔肝素、150mg他福昔肝素、75mg他福昔肝素和安慰剂处置并自然分娩发作的妇女的分娩模式。如图所示，对于自然分娩发作的妇女，获得了以下结果：

用300mg他福昔肝素处置中的73％(即37名妇女中的27名)，无需器械分娩或剖腹产，通过阴道分娩实现分娩。用150mg他福昔肝素处置中的63.9％(36名妇女中的23名)无需器械分娩和剖腹产，通过阴道分娩实现分娩。用75mg他福昔肝素处置中的66.7％(33名妇女中的22名)无需器械分娩和剖腹产，通过阴道分娩实现分娩。对于用安慰剂处置的妇女组，只有48％(即25名妇女中的12名)无需器械分娩和剖腹产，通过阴道分娩实现分娩。

该图还显示，在用300mg他福昔肝素处置且自然分娩发作的妇女中，只有27％的妇女(即37名妇女中的10名)需要器械分娩或剖腹产才能实现分娩。在用150mg他福昔肝素处置且自然分娩发作的妇女中，只有36.1％的妇女(36名妇女中的13名)需要器械分娩或剖腹产才能实现分娩。在用75mg他福昔肝素处置并自然分娩发作的妇女中，只有33.3％的妇女(33名妇女中的11名)需要器械分娩或剖腹产才能实现分娩。这应该与安慰剂组进行比较，其中用安慰剂处置的妇女中的52％(即25名妇女中的13名)需要器械分娩或剖腹产。

从这个数据中，可以得出结论，与安慰剂相比，所有三种剂量的他福昔肝素(300mg、150mg和75mg)对妇女通过阴道分娩实现分娩是有效的，并且对器械分娩或剖腹产的需求减少。

他福昔肝素对受干预的分娩发作的效果

将300mg、150mg和75mg他福昔肝素对受干预的分娩发作的效果与安慰剂进行了比较。

结果如下面的表1所示。

表1

受干预的分娩发作

如表1所示，取得了以下令人惊讶的结果：

a.用安慰剂处置的妇女中的70.5％需要某种类型的干预进行引产，相比之下，用300mg他福昔肝素处置的妇女只有58.2％，用150mg他福昔肝素处置的妇女中有56.5％，用75mg他福昔肝素处置的妇女中有57.8％。

b.安慰剂组中58.0％的妇女经历采用了球囊导管诱导妇女分娩，相比之下，用300mg他福昔肝素处置的组中只有46.2％，用150mg他福昔肝素处置的妇女中有43.5％，用75mg他福昔肝素处置的妇女中有42.2％。

c.安慰剂组中54.5％的妇女经历催产素处置以诱导妇女分娩，相比之下，用300mg他福昔肝素处置的组中只有49.5％，用150mg他福昔肝素处置的妇女中有44.7％，用75mg他福昔肝素处置的妇女中有41.0％。

d.安慰剂组中56.8％的妇女经历羊膜穿刺术以诱导妇女分娩，相比之下，用300mg他福昔肝素处置的组中只有54.9％，用150mg他福昔肝素处置的妇女中有45.9％，用75mg他福昔肝素处置的妇女中有55.4％。

e.安慰剂组中10.2％的妇女经历PGE-1处置以诱导妇女分娩，相比之下，用300mg他福昔肝素处置的组中只有5.5％，用150mg他福昔肝素处置的妇女中有8.2％，用75mg他福昔肝素处置的妇女中有8.4％。

总之，与安慰剂相比，所有三种剂量的他福昔肝素都减少了为实现分娩发作的干预需求。

胎儿窘迫

在经受手术分娩(即剖腹产或器械分娩)并分别用300mg他福昔肝素、150mg他福昔肝素、75mg他福昔肝素和安慰剂处置的妇女中评估胎儿窘迫。

结果如下面的表2所示。

表2

他福昔肝素对因胎儿窘迫而进行手术分娩(ODFD)的效果。

从表2可以看出，在用300mg他福昔肝素处置的91名妇女中，11名妇女(12.1％)因胎儿窘迫(ODFD)需要手术分娩。在用150mg他福昔肝素处置的85名妇女中，20名妇女(23.5％)因胎儿窘迫(ODFD)需要手术分娩。在用75mg他福昔肝素处置的83名妇女中，16名妇女(19.3％)因胎儿窘迫(ODFD)需要手术分娩。

相比之下，在接受安慰剂的88名妇女中，有20名妇女(22.7％)因胎儿窘迫而需要手术分娩。

自然分娩发作

在这项临床研究中，在用300mg他福昔肝素、150mg他福昔肝素和75mg他福昔肝素以及安慰剂处置的头7天使进行了逐日监测，以监测实现自然分娩发作的受试者(妇女)的数量。结果如下面的表3所示：

表3

实现自然分娩发作的受试者(妇女)人数汇总。

n＝受试者数量(妇女)

从表3可以看出，朝自然分娩发作的逐日发展显示了剂量-反应关系(即疗效反应作为药物他福昔肝素暴露量的函数)。表3中的措辞“N/A”意指在特定的研究天数，没有剩余的受试者(妇女)未实现自然分娩发作。

处置头7天期间的宫颈成熟率

在用所有三种剂量的他福昔肝素(300mg、150mg和75mg)处置以及用安慰剂处置头7天期间，通过Bishop评分测定估计的宫颈成熟率。措辞“估计的宫颈成熟率”意指基于Bishop评分的观察值，对宫颈成熟率数值的估计。

如图6所示，与用安慰剂处置的妇女相比，用所有三种剂量的他福昔肝素处置的妇女(300mg、150mg和75mg)中的宫颈成熟率更高。这些结果也支持剂量-反应关系(即疗效反应作为药物他福昔肝素暴露量的函数)。

结论

这项临床研究的结果显示，日剂量为75mg、150mg和300mg的他福昔肝素对自然分娩发作有效，并且当用作单一疗法时，可使妇女处于分娩(labor)和分娩(partus)的准备阶段，或者在用三种剂量(75mg，150mg和300mg)中任一剂量他福昔肝素处置的妇女中可以减少使用标准治疗疗法的需要。此外，结果显示，因胎儿窘迫而进行手术分娩(即剖腹产和器械分娩)的需求减少。结果还显示，与用安慰剂处置的妇女相比，用三种剂量(75mg，150mg和300mg)中任一剂量他福昔肝素处置的妇女在更早的时间点达到宫颈成熟，这进而提供了更早的分娩发作和顺利分娩。

Claims

1.用于足月妊娠妇女的自然分娩发作的他福昔肝素，其中所述他福昔肝素以每天30至320mg的日剂量施用。

2.根据权利要求1的用于所述用途的他福昔肝素，其中所述用途为单一疗法。

3.根据权利要求1或2的用于所述用途的他福昔肝素，其中所述足月妊娠妇女处于妊娠36-42周。

4.根据权利要求3的用于所述用途的他福昔肝素，其中所述足月妊娠妇女处于妊娠37-42周、妊娠38-42周、妊娠39-42周、妊娠40-42周、妊娠41-42周或妊娠42周。

5.根据权利要求1至4中的任一项的用于所述用途的他福昔肝素，其中所述妇女的宫颈未成熟。

6.根据权利要求1至5中任一项的用于所述用途的他福昔肝素，其中所述妇女的Bishop评分为6或更低、5或更低、4或更低、3或更低、2或更低、或1或更低。

7.根据权利要求1至6中任一项的用于所述用途的他福昔肝素，其中施用所述他福昔肝素的剂量为50-320mg/天，75-320mg/天，或75-150mg/天。

8.根据权利要求1至7中任一项的用于所述用途的他福昔肝素，其中每天一次，每天两次或每天三次施用所述日剂量。

9.根据权利要求1至8中任一项的用于所述用途的他福昔肝素，其中所述用途持续最长14天。

10.根据权利要求9的用于所述用途的他福昔肝素，其中所述用途持续1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天。

11.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的他福昔肝素，其中所述用途是用于未经产妇女。

12.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的他福昔肝素，其中，所述用途用于引发分娩。

13.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的他福昔肝素，其中所述用途包括宫颈成熟。

14.根据权利要求1至13中任一项的用于所述用途的他福昔肝素，其中所述足月妊娠妇女具有不利的宫颈。

15.根据权利要求1至14中任一项的用于所述用途的他福昔肝素，其中通过胃肠外施用来施用所述他福昔肝素。

16.根据权利要求1至14中任一项的用于所述用途的他福昔肝素，其中通过局部施用来施用所述他福昔肝素。

17.根据权利要求15的用于所述用途的他福昔肝素，其中所述胃肠外施用是静脉施用、肌内施用或皮下施用。

18.根据权利要求16的用于所述用途的他福昔肝素，其中所述局部施用为口服施用、阴道施用或直肠施用。

19.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的他福昔肝素，其中所述用途是在门诊环境中由孕妇自身施用。

20.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的他福昔肝素，其中所述用途包括减轻胎儿的胎儿窘迫。

21.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的他福昔肝素，其中所述用途进一步提供婴儿的阴道分娩。

22.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的他福昔肝素，其中所述用途减少了对婴儿手术分娩的需要。

23.根据权利要求22的用于所述用途的他福昔肝素，其中所述手术分娩是剖腹产(CS)。

24.根据权利要求22的用于所述用途的他福昔肝素，其中所述手术分娩是器械分娩。

25.他福昔肝素在制备药物中的用途，所述药物在足月妊娠妇女的自然分娩发作中以30至320mg的日剂量使用。

26.用于足月妊娠妇女的自然分娩发作的方法，其中以30-320mg的日剂量向所述足月妊娠妇女施用治疗有效量的他福昔肝素。