CN118541370A

CN118541370A - 氮杂吲哚衍生物及其作为erk激酶抑制剂的用途

Info

Publication number: CN118541370A
Application number: CN202380016949.8A
Authority: CN
Inventors: C·博里; L·马蒂厄; J-F·吉舒; M·格林; A·比奇
Original assignee: Agv Exploration Co; Centre National de la Recherche Scientifique CNRS; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM; Universite de Montpellier
Current assignee: Agv Exploration Co; Centre National de la Recherche Scientifique CNRS; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM; Universite de Montpellier
Priority date: 2022-01-14
Filing date: 2023-01-13
Publication date: 2024-08-23
Also published as: IL314199A; US20240308997A1; EP4212531A1; KR20240134887A; EP4463453A1; TW202334147A; MX2024008629A; JP2025502377A; CL2024002070A1; AR128267A1; CO2024008809A2; US11827637B2; US20230227451A1; WO2023135233A1; AU2023207276A1

Abstract

本发明涉及一种式(I)化合物、或其药学上可接受的盐中的一者，尤其用作ERK激酶活性、特别是ERK2活性的抑制剂。

Description

氮杂吲哚衍生物及其作为ERK激酶抑制剂的用途

技术领域

本发明涉及氮杂吲哚衍生物，其是ERK激酶(ERK1和ERK2)的抑制剂，还涉及其制备方法及其治疗用途。

背景技术

ERK蛋白属于RAS/RAF/MEK/ERK通路，其在细胞周期、增殖、生长及存活中发挥主要作用。RAS/RAF/MEK/ERK通路由生长因子通过允许活化GTPases RAS的其受体酪氨酸激酶活化。RAS进而活化RAF蛋白。然后，RAF活化MEK，其活化ERK。

最后，这使得许多在代谢、蛋白质合成、细胞增殖及存活中发挥关键作用的底物能够磷酸化。

RAF突变特别地导致该RAS/RAF/MEK/ERK通路的过活化并引起所有人类癌症中的7％(Davies等人，Nature.2002；Garnett等人，Cancer Cell.2004)。

事实上，通常在黑色素瘤(27至70％)、甲状腺癌(36至53％)、结直肠癌(5至22％)及卵巢癌(30％)中观察到RAF突变。同样，RAS突变发生于几乎30％的癌症中且存在于胰脏癌(90％)、肺癌(35％)、结直肠癌(45％)及肝癌(30％)中(Downward,Nat.Rev.Cancer.2003)。

因此，RAS/RAF/MEK/ERK通路的蛋白质表示受癌症治疗关注的标靶。事实上，医药公司专注于上游激酶(RAF、MEK)。

然而，在使用RAF及MEK抑制剂的当前治疗后，最终将出现耐药性(Lito等人，Nat.Med.2013；Caunt等人，Nat.Rev.Cancer,2015)。

此外，大多数对MEK或RAF抑制剂的耐药性通过不同机制(例如MEK突变、B-RAF扩增、C-RAF突变)诱导ERK再活化(Little等人，Oncogene.2013)。

此外，RAF或MEK抑制压制ERK负反馈，从而恢复向上信号传导以及最后是ERK活性(Lito等人，Nat.Med.,2013)。

考虑到在使用RAF及MEK抑制剂的当前治疗后出现的抗药性现象，开发新的治疗方案是必要的。

除ERK信号传导在过度增殖性疾病中的关键作用外，ERK信号传导也被描述为隐含在神经变性疾患中，例如在帕金森病(Parkinson’s disease)、阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)及亨汀顿病(Huntington’s disease)中(Cheung等人，Sci.STKE.2004；Bodai等人，Bioessays.,2012)及在炎症中，例如在类风湿性关节炎的发病机制中(Thalhamer等人，Rheumatology.2008)。

因此，本发明涉及ERK抑制剂开发以治疗广谱的疾病。

现有技术中已描述一些ERK抑制剂。因此，US 8,697,697 B2将经取代的吡唑衍生物描述为ERK2激酶活性的抑制剂。

吡咯并[2,3-b]吡嗪衍生物在国际专利申请WO 2014/060395 A1中也被报导为ERK抑制剂，氮杂吲哚衍生物在国际专利申请WO 2017/085230 A1中被报导为ERK抑制剂。

然而，仍需能够选择性抑制ERK1和/或ERK2激酶的高效化合物。

发明内容

本发明精确地涉及新的化合物及其作为ERK激酶活性的抑制剂的用途。

本发明的化合物是具有至少增强的抗增殖活性的新的氮杂吲哚衍生物。

根据本发明的化合物的特征还在于其低毒性、高渗透性及激酶抑制选择性。

总体而言，根据本发明的化合物具有显著的类药物性质。

本发明的第一主题涉及对应于通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的一者：

其中：

-R₁表示(C₁-C₆)烷基；

-R₂表示(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₆)环烷基，或经一个或多个选自卤素原子、氰基、(C₁-C₆)烷氧基和(C₃-C₆)环烷基的基团取代的(C₁-C₆)烷基；

或R₁及R₂连同氮原子一起形成3至6元杂环基；

-R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈及R₉彼此独立地表示氢原子、卤素原子、(C₁-C₆)烷基、三氟甲基或氰基，其中所述(C₁-C₆)烷基本身任选地经(C₁-C₆)烷氧基取代。

在广泛搜索ERK晶体结构及结构筛选测试后，发明人已鉴别这些新的式(I)氮杂吲哚衍生物选择性靶向ERK激酶的活性位点，如在下列实施例中证实的，其充当ERK激酶活性的有效抑制剂。

在本发明的含义中，“激酶抑制剂”旨在意指对比于在没有所述抑制剂的情况下测定的靶向激酶的活性，降低或抑制该活性的化合物。

在本发明的含义内，关于事件的术语“预防(prevent或prevention)”旨在意指降低所述事件发生的风险。

如下文可见，这些化合物在治疗修饰ERK活性将具有积极治疗结果的病症或疾病、特别是癌症中具有效用。

另一主题涉及用于制备通式(I)化合物的方法。

另一主题涉及尤其用于药剂或医药组合物中的通式(I)化合物。

另一主题涉及用作ERK激酶活性的抑制剂、特别是用作ERK1和/或ERK2激酶活性的抑制剂的根据本发明的化合物。

缩写及定义

在本发明的上下文中，使用下列缩写及实验式：

ATP 5’-三磷酸腺苷

Brij-35 聚氧乙烯乙二醇十二烷基醚

Boc 叔丁氧基羰基

Bs 对溴苯磺酰基

C18柱反相C18柱

CMC 羧甲基纤维素

Cs₂CO₃ 碳酸铯

DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷

DIEA N,N-二异丙基乙胺

DMF 二甲基甲酰胺

DMEM Dulbecco的改良Eagle培养基

DMSO 二甲基亚砜

℃ 摄氏度

DCM 二氯甲烷

ee 对映体过量

EGTA 依他酸

Eq 当量

Et₃N 三乙胺

Et₂O 乙醚

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

FBS 胎牛血清

g 克

h 小时

HBSS Hanks平衡盐溶液

HCl 盐酸

H₂CO₂ 甲酸

HEPES (4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸

hERG 人Ether-à-go-go-相关基因

HPLC 高效液相层析

IPA 异丙醇

K₂CO₃ 碳酸钾

LC/MS 液相层析/质谱

LiAlH₄ 氢化铝锂

LiHMDS 二(三甲基硅基)氨基锂

M 摩尔每升

MeCN 乙腈

MeOH 甲醇

MeTHF 2-甲基四氢呋喃

mg 毫克

MH+ 准分子离子(质谱中的正离子模式)

MHz 兆赫

Ms 甲磺酰基

μl 微升

ml 毫升

mmol 毫

mol 摩尔

Na₂CO₃ 碳酸钠

NaHCO₃ 碳酸氢钠

NaH₂PO₂ 次磷酸钠

NaOH 氢氧化钠

Na₂SO₄ 硫酸钠

NH₄Cl 氯化铵

Ni Raney 雷尼镍

NMR 核磁共振

Ns 对硝基苯磺酰基(Nosyl)

PdCl₂(PPh₃)₂ 双(三苯基膦)二氯化钯(II)

PG 保护基团

RuPhos 2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基联苯

RuPhos Pd G2 氯(2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)

SDS 十二烷基硫酸钠

TBAF 四丁基氟化铵

tBuONa 叔丁醇钠

TEA 三乙胺

Tf 三氟甲磺酰基

THF 四氢呋喃

TIPS 三异丙基硅基

TMS 三甲基硅基

Ts 甲苯磺酰基

在本发明的上下文中，下列定义适用：

-卤素原子：氟、氯、溴或碘原子。卤素原子可以更特别地选自氯和氟原子。

-C_t-C_z：可含有t至z个碳原子的基于碳的链，其中t和z可自1至10取值；例如C₁-C₃是可含有1至3个碳原子的基于碳的链。

-烷基：线性或分支的饱和脂族基团，特别是包含1至6个碳原子。可提及的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。

-烷氧基：基团-O-烷基，其中烷基如先前定义。

-氰基：基团-C≡N。

-三氟甲基：基团-CF₃。

-环烷基：含有3至8个碳原子的非芳族单环或双环饱和或部分饱和或不饱和环。可提及的环烷基的实例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷或环己烯。

-3至6元杂环基：含有至少一个杂原子的单环饱和环。可提及的3至6元杂环基的实例包括氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基。

本发明的其他特征、性质及优点将自下列描述及实施例更清楚显现。

本发明的化合物

如上文提及，根据本发明的化合物对应于通式(I)或其药学上可接受的盐中的一者：

其中：

-R₁表示(C₁-C₆)烷基；

-R₂表示(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₆)环烷基，或经一个或多个选自卤素原子、氰基、(C₁-C₆)烷氧基及(C₃-C₆)环烷基的基团取代的(C₁-C₆)烷基；

或R₁及R₂连同氮原子一起形成3至6元杂环基；

式(I)化合物可包含一或多个不对称碳原子。因此，它们可以以对映体或非对映体的形式存在。这些对映体及非对映体及其混合物(包括外消旋混合物)形成本发明的部分。

根据一优选的实施方式，式(I)化合物的带有基团-CH₂NR₁R₂的不对称碳为S构型。

式(I)化合物也可以以游离碱或酸加成盐的形式存在。这些盐可用药学上可接受的酸制备，但适用于(例如)纯化或分离式(I)化合物的其他酸的盐也形成本发明的部分。

式(I)化合物也可以以水合物或溶剂合物的形式、即以与一个或多个水分子或与溶剂的缔合物或组合的形式存在。这些水合物及溶剂合物也形成本发明的部分。

根据一实施方式，R₁表示甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，特别是R₁表示甲基、乙基或丙基，优选地R₁表示甲基或乙基。

根据一优选的实施方式，R₁表示甲基。

根据一优选的实施方式，R₂表示(C₁-C₆)烷基。

根据一实施方式，R₂表示甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，特别地R₂表示甲基、乙基或丙基，优选地R₂表示甲基或乙基。

优选地，R₂表示甲基。

根据另一实施方式，R₂表示(C₃-C₆)环烷基，优选是环丙基。

根据另一实施方式，R₂表示经一个或多个选自卤素原子、氰基、(C₁-C₆)烷氧基及(C₃-C₆)环烷基的基团取代的(C₁-C₆)烷基。

优选地，R₂表示(C₁-C₆)烷基，特别是甲基或乙基、环丙基、-CH₂-CF₂、-CH₂-CN、-CH₂-CH₂-O-CH₃或-CH₂-环丙基。

根据另一实施方式，R₁及R₂连同氮原子一起形成氮丙啶基。

根据一优选的实施方式，R₁及R₂均表示甲基。

根据一优选的实施方式，R₃表示卤素原子、(C₁-C₆)烷基、三氟甲基或氰基，其中所述(C₁-C₆)烷基本身任选地经(C₁-C₆)烷氧基取代。

根据一优选的实施方式，R₃表示卤素原子、(C₁-C₆)烷基，特别是甲基或乙基、-CH₂-O-CH₃基团、三氟甲基或氰基。

特别地，R₃表示卤素原子，特别是氯原子、氟原子、溴原子或碘原子。

优选地，R₃表示氯原子或氟原子。

根据一优选的实施方式，R₃表示氯原子。

根据另一优选的实施方式，R₃表示氟原子。

根据一优选的实施方式，R₄表示氢原子或卤素原子，特别是氯原子、氟原子、溴原子或碘原子。

更特别地，R₄表示氢原子、氯原子或氟原子。

优选地，R₄表示氢原子或氯原子。

根据一优选的实施方式，R₄表示氯原子。

根据另一优选的实施方式，R₄表示氟原子。

根据另一优选的实施方式，R₄表示氢原子。

根据另一优选的实施方式，R₅表示氢原子或卤素原子，特别是氯原子、氟原子、溴原子或碘原子。

更特别地，R₅表示氢原子、氯原子或氟原子。

根据一优选的实施方式，R₅表示氯原子。

根据另一优选的实施方式，R₅表示氟原子。

根据另一优选的实施方式，R₅表示碘原子。

根据另一优选的实施方式，R₅表示氢原子。

根据一优选的实施方式，R₃、R₄及R₅中的至少一者不表示氢原子。

根据一优选的实施方式，R₃、R₄及R₅中的至少一者是卤素原子，另两者独立地表示氢原子或卤素原子。

根据一优选的实施方式，R₃、R₄及R₅中的一者表示氯原子，另两者独立地表示氢原子或卤素原子。

根据一优选的实施方式，R₃、R₄及R₅中的至少一者是氟原子，另两者独立地表示氢原子或卤素原子。

根据一优选的实施方式，R₃、R₄及R₅中的两者表示氯原子，另一者表示氢原子。

根据一优选的实施方式，R₆表示氢原子或(C₁-C₆)烷基。

更特别，R₆表示氢原子或甲基。

根据一优选的实施方式，R₆表示氢原子。

根据另一优选的实施方式，R₆表示(C₁-C₆)烷基，特别是甲基或乙基，优选是甲基。

根据一优选的实施方式，R₇表示氢原子或卤素原子，特别是氯原子、氟原子、溴原子或碘原子。

更特别地，R₇表示氢原子、氯原子或氟原子。

根据一优选的实施方式，R₇表示氢原子。

根据另一优选的实施方式，R₇表示卤素原子，特别是氯原子、氟原子、溴原子或碘原子，优选是氟原子。

根据一优选的实施方式，R₆及R₇均表示氢原子。

根据一优选的实施方式，R₈表示氢原子或卤素原子，特别是氯原子、氟原子、溴原子或碘原子。

更特别地，R₈表示氢原子、氯原子或氟原子。

根据一优选的实施方式，R₈表示氢原子。

根据另一优选的实施方式，R₈表示卤素原子，特别是氯原子、氟原子、溴原子或碘原子，优选是氟原子。

根据一优选的实施方式，R₉表示氢原子、卤素原子或三氟甲基。

更特别地，R₉表示氢原子或三氟甲基。

根据一优选的实施方式，R₉表示氢原子。

根据另一优选的实施方式，R₉表示三氟甲基。

根据一优选的实施方式，R₆、R₇、R₈及R₉中的所有均表示氢原子。

根据一优选的实施方式，R₁及R₂均表示甲基，R₆、R₇、R₈及R₉中的所有均表示氢原子。

根据一优选的实施方式，R₁及R₂均表示甲基，R₆、R₇、R₈及R₉中的所有均表示氢原子，R₃表示卤素原子，优选是氯原子。

根据另一优选的实施方式，R₁及R₂均表示甲基，R₆、R₇、R₈及R₉中的所有均表示氢原子，R₃表示卤素原子，优选是氯原子，R₄及R₅独立地表示氢原子或卤素原子。

根据另一优选的实施方式，R₁及R₂均表示甲基，R₆、R₇、R₈及R₉中的所有均表示氢原子，R₃表示卤素原子，优选是氯原子，R₄及R₅独立地表示氢原子或卤素原子，带有基团-CH₂NR₁R₂的不对称碳为S构型。

很明显，除非另有明确说明，否则上文提及的实施方式的特征可彼此组合。

在式(I)化合物中，可特别提及下列化合物：

或其药学上可接受的盐中的一者。

优选地，在式(I)化合物中，可特别提及下列化合物：

或其药学上可接受的盐中的一者。

本发明的化合物的制备

如下列实施例中阐述，本发明的化合物可根据本领域技术人员熟知的方法制备。

根据第一实施方式，本发明的化合物的合成中间体的合成可根据下文方案1及2进行。

更准确地，式(V)的合成中间体可根据方案1制备，其中R₈及R₉如上文在式(I)中定义并且PG是如下文定义的保护基团。

方案1

如方案1中显示，式(III)的5-吗啉基-7-氮杂吲哚衍生物是自市售式(II)化合物，藉由用例如LiHMDS的碱，例如RuPhos的催化剂及例如RuPhos Pd G2的RuPhos配体进行布赫瓦尔德-哈特维希(Buchwald-Hartwig)偶合反应而获得(步骤a)。其他RuPhos配体(例如RuPhos Pd G3或RuPhos Pd G4)也可以用以获得式(III)化合物。该反应一般在无水溶剂(例如THF)中及在60至70℃的温度下进行。

然后，式(IV)化合物藉由用保护基团(例如Ts或另一磺酰基)进行7-氮杂吲哚核的吡咯基部分的保护，使用碱(例如NaH或K₂CO₃)，在无水溶剂(例如DMF、DCM或THF)中(步骤b)获得。此反应也可以用另一保护基团(例如Boc、三甲基硅基乙氧基甲基、TMS或TIPS)进行。

最后，式(V)化合物是使用(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)，在配体(例如4,4’-二-叔丁基联苯)及硼源(例如双联频那醇硼酸酯)噁存在下藉由在位置3中选择性硼化氮杂吲哚核而获得(步骤c)。此反应一般在甲基-THF中在回流下在氩气下进行30min至数小时。

因此，本发明还涉及一种用于制备通式(V)化合物的方法，其中R₈及R₉如式(I)中定义及PG是如下文定义的保护基团，其中按以下顺序进行下列步骤，自式(II)化合物开始：

a)布赫瓦尔德-哈特维希偶合反应以获得式(III)的5-吗啉基-7-氮杂吲哚，

b)7-氮杂吲哚(azindole)核的吡咯基部分的保护以获得式(IV)化合物，

c)在位置3中选择性硼化氮杂吲哚核以最终获得式(V)化合物。

式(XI)的合成中间体可根据方案2制备，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆及R₇如上文定义，X是Cl、Br或OMs，Y是如下文定义的卤素原子。

方案2

式(VII)化合物藉由市售式(VI)醛的直接烯化获得。该反应一般用甲基三苯基溴化鏻在碱(例如NaH)的存在下及于无水溶剂(例如Et₂O、DCM或THF)中进行(步骤1)。

然后，将式(VII)烯烃转化为相应的式(VIII)环氧化物，通常使用一对NBS/AcOH在0℃下，接着NaOH溶液(步骤2)。环氧化物形成也可以用其他试剂(例如过氧化物或NaOCl)进行。

然后，式(VIII)化合物的选择性环氧化物开环用市售二取代的胺HNR₁R₂进行(步骤3)。该反应优选在EtOH 96％中在室温下进行24h以获得最佳区域选择性，但也可以在EtOH/水混合物中和/或加热几小时进行。

然后，使用MsCl在0℃下在无水溶剂(例如DCM)中将式(IX)的苯甲醇衍生物转化为相应的式(X)的氯甲苯或甲磺酸盐衍生物(步骤4)。式(X)溴甲苯也可以用亚硫酰溴代替MsCl在DCM中在0℃下制备。

最后，式(XI)化合物是使用市售4-卤代吡啶-2-酮在碱(例如K₂CO₃或Na₂CO₃)的存在下，在DMF或DMA中藉由卤素或OMs部分的取代获得。该反应也可以于另一溶剂(例如THF、Et₂O、DCM或丙酮)中及用其他碱(例如NaOH或tBuOK)进行，但可以观察到O-烷基化副产物形成的更高存在(步骤5)。

本发明还涉及一种用于制备通式(XI)化合物的方法，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆及R₇如式(I)中定义，Y是如下文定义的卤素原子，其中下列步骤按以下顺序进行，自市售式(VI)化合物开始：

1)醛的烯化以产生相应的式(VII)烯烃，

2)所述烯烃的环氧化以获得式(VIII)化合物，

3)区域选择性环开环以引导至式(IX)的苯甲醇，

4)将所述醇转化为其相应的卤代-或甲磺酸盐衍生物以产生式(X)化合物，紧接着，

5)市售4-卤代吡啶-2-酮的N-烷基化以最终产生式(XI)化合物。

最后，式(I)化合物可根据方案3制备，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈及R₉如上文于式(I)中定义，Y是如下文定义的卤素原子，PG是如下文定义的保护基团。

方案3

式(XII)化合物是藉由偶合先前描述在方案1及2中的式(V)及(XI)的合成中间体制备(步骤i)。通常，Suzuki偶合反应在碱(例如K₂CO₃或Na₂CO₃)(以粉末或以水溶液)，在MeCN中的钯II催化剂(例如双(三苯基膦)二氯化钯)的存在下，在包含介于60℃至110℃之间的温度下进行。其他条件可以用于此步骤，例如其他溶剂(例如1,4-二噁烷、DMSO、1,2-二甲氧基乙烷、EtOH或DMF)、其他催化剂(例如氯化钯或三(二苯亚甲基丙酮)二钯)或其他碱(例如NaOH或Cs₂CO₃)。

然后，藉由使用于DMSO中的NaOH在室温下或Na₂CO₃溶液在110℃下将式(XII)化合物脱保护以产生式(XIII)的氮杂吲哚衍生物(步骤ii)。此步骤也可用于其他条件进行，例如在THF中的TBAF在66℃下，或在MeOH中的MeONa在室温下。

最后，式(I)化合物藉由式(XIII)外消旋体的手性分离获得(步骤iii)，通常使用Daicel Chiralflash IG。首先洗脱(-,R)-对映体，接着(+,S)-对映体。

本发明还涉及一种用于制备通式(I)化合物的方法，其中下列步骤按以下顺序进行，自式(V)及(XI)的合成中间体开始：

i.在包含介于60℃至110℃之间的温度下进行Suzuki偶合反应，以产生式(XII)化合物，ii.保护基团的脱保护以产生式(XIII)的氮杂吲哚，

iii.藉由手性层析分离外消旋体。

合成中间体

本发明还涉及式(V)的合成中间体：

其中R₈及R₉如式(I)中定义，PG是选自-甲苯磺酰基、-甲磺酰基、-对溴苯磺酰基、-对硝基苯磺酰基、-三氟甲磺酰基、-叔丁氧基羰基、-三甲基硅基乙氧基甲基、-三甲基硅基、-三异丙基硅基的保护基团，优选是基团-甲苯磺酰基。

在式(V)化合物中，可特别提及下列化合物(Va)：

本发明还涉及式(XI)的合成中间体：

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆及R₇如式(I)中定义，Y是卤素原子。

根据一优选的实施方式，Y是溴原子或碘原子。

根据一优选的实施方式，当R₃、R₄及R₅中的任一者是碘原子时，Y是碘原子。

根据一优选的实施方式，当R₃、R₄及R₅中的任一者均不为碘原子时，Y是溴原子。

在式(XI)化合物中，可特别提及下列化合物：

本发明还涉及式(XII)的合成中间体：

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈及R₉如式(I)中定义，PG如式(V)中定义。

在式(XII)化合物中，可特别提及下列化合物：

因此，本发明的另一目标涉及式(V)、(XI)及(XII)化合物，其中：

-R₁表示(C₁-C₆)烷基；

或R₁及R₂连同氮原子一起形成3至6元杂环基；

-R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈及R₉彼此独立地表示氢原子、卤素原子、(C₁-C₆)烷基、三氟甲基或氰基，其中所述(C₁-C₆)烷基本身任选地经(C₁-C₆)烷氧基取代；

-Y是卤素原子；和

-PG是选自-甲苯磺酰基、-甲磺酰基、-对溴苯磺酰基、-对硝基苯磺酰基、-三氟甲磺酰基、-叔丁氧基羰基、-三甲基硅基乙氧基甲基、-三甲基硅基、-三异丙基硅基的保护基团，优选是基团-甲苯磺酰基。

本发明的另一目标涉及化合物(Va)、(XIa)、(XIb)、(XIc)、(XId)、(XIe)、(XIf)、(XIg)、(XIh)、(XIi)、(XIj)、(XIk)、(XIl)、(XIIa)、(XIIb)、(XIIc)、(XIId)、(XIIe)、(XIIf)、(XIIg)、(XIIh)、(XIIi)、(XIIj)、(XIIk)及(XIIl)。

应用

如由下列实施例先前规定并明确阐述，根据本发明的化合物适合作为ERK激酶活性的抑制剂。

根据第一方面，本发明的化合物用作ERK2激酶活性的抑制剂，优选用作ERK2激酶活性的选择性抑制剂。

更特别地，本发明的化合物用于预防和/或抑制和/或治疗由ERK激酶活性、特别是由ERK2激酶活性诱导的疾病或病症。

因此，本发明提供一种用于预防和/或治疗由ERK激酶活性介导的疾病或病症的方法，其至少包括对有需要个体施用至少有效量的至少一种根据本发明的化合物的步骤。

本发明还提供用于预防和/或抑制和/或治疗、优选用于预防和/或治疗、更优选用于治疗由ERK激酶活性、优选ERK2激酶活性介导的疾病或病症的本发明的化合物。

本发明还提供本发明的化合物用于预防和/或抑制和/或治疗、优选用于预防和/或治疗、更优选用于治疗由ERK激酶活性、优选ERK2激酶活性介导的疾病或病症的用途。

根据一个实施方式，疾病或病症可选自癌症(cancer)、转移瘤(metastase)及人类免疫缺陷病毒(HIV)，优选选自癌症及转移瘤。

更具体地，疾病或病症可选自胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤、癌(carcinoma)、白血病(特别是骨髓样(AML)、淋巴细胞性、骨髓细胞性、骨髓性(CML)或淋巴母细胞性白血病)、骨髓增生异常综合征、卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcomas)、皮肤血管肉瘤、实体瘤、淋巴瘤(特别非霍奇金(non-hodgkin’s)淋巴瘤)、黑色素瘤(特别恶性黑色素瘤)、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌、肺癌(包括非小细胞癌)、胰脏癌、前列腺癌、直肠癌、肾癌、头颈癌、肝癌、卵巢癌(特别是浆液性卵巢癌)、精原细胞瘤癌、呼吸道及胸部的癌症、甲状腺癌(特别是乳头状或滤泡状甲状腺癌)、或其他表达ERK的肿瘤。

根据另一实施方式，疾病或病症可选自肿瘤性疾患、变态反应障碍、炎症性疾患、自体免疫性疾患、疟原虫相关疾病、肥大细胞相关疾病、移植物抗宿主疾病、代谢综合征、CNS相关疾患、神经变性疾患、疼痛病症、物质滥用障碍、朊病毒疾病、心脏疾病、纤维性疾病、特发性动脉高血压(IPAH)或原发性肺动脉高血压(PPH)。

根据又另一实施方式，本发明的化合物可用于预防和/或抑制和/或治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)。

本发明的化合物可单独或与化学治疗剂或放射治疗方案组合使用。

因此，根据一个实施方式，本发明的方法可包括单独、与化学治疗剂循序或同时施用根据本发明的式(I)化合物的步骤。

作为可适用于本发明的化学治疗剂的实例，可提及的化学治疗剂选自烷基化剂、嵌入剂、抗微管剂、抗有丝分裂物、抗代谢物、抗增殖剂、抗生素、免疫调节剂、抗炎剂、激酶抑制剂、抗血管生成剂、抗血管剂、雌激素及雄激素。

放射治疗方案可藉由使有需要个体曝露于电离辐射源(例如X射线、γ射线或β射线)施用。

根据本发明的另一方面，本发明涉及一种医药组合物，其包含至少一种根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐、及至少一种药学上可接受的赋形剂。

根据本发明的化合物可用于制备药剂，特别是用于抑制ERK激酶的活性，优选ERK2激酶活性的药剂。

因此，根据本发明的另一方面，本发明涉及一种药剂，其包含至少一种根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐。

术语“药学上可接受”意指其适用于制备医药组合物，该医药组合物一般是安全、无毒、既非生物上也非其他方面不想要的且包括可接受用于兽医及人类医药用途的物质。

更特别地，医药组合物可含有有效剂量的至少一种根据本发明的化合物。

“有效剂量”意指足以在待调节或治疗的病症中诱导积极修饰，但足够低以避免严重副作用的量。有效量可随待获得的医药效应或随治疗中的特定病症、最终使用者的年龄及身体状况、治疗/预防中的病症的严重程度、治疗的持续时间、其他治疗的性质、采用的特定化合物或组合物、施用途径、及类似因素而变化。

根据本发明的式(I)化合物可以以有效剂量藉由本领域中公认的施用模式中的任一者施用。

在一个实施方式中，本发明的化合物可用于预期藉由经口、鼻、舌下、耳、眼、局部、直肠、阴道、尿道或非经肠注射途径施用的组合物中。

施用途径及盖伦制剂将由本领域技术人员根据所想要的医药效应调整。

治疗性制剂领域的技术人员将能够在不过度实验及依赖于个人知识的情况下针给定适应症确定本发明的化合物的治疗有效剂量。

本发明的医药组合物可用任何已知合适的药学上可接受的赋形剂根据剂量、盖伦形式、施用途径等调配。

如本文使用，“药学上可接受的赋形剂”包括任何及所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂及抗真菌剂、等渗剂及吸收延迟剂等。除非任何常规赋形剂与活性化合物不兼容，否则考虑将其用于本发明的药剂或医药组合物中。

本发明的药剂或医药组合物可呈以下形式：锭剂、药丸、粉末、口含锭、冲剂、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、喷雾剂、喷剂、药膏、凝胶、乳膏、棒剂、洗剂、糊剂、软质及硬质明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液、无菌包装粉末等。

根据一个实施方式，本发明的医药组合物可预期单独、与适用于预防和/或治疗疾病病症、特别是癌症病症的药剂循序或同时施用，该药剂不同于本发明的式(I)化合物。

应用还包括适用于治疗癌症的新套件。

根据本发明的套件可包含(i)根据本发明的式(I)化合物，及(ii)至少一种适用于预防和/或治疗癌症病症的药剂，所述药剂不同于所述式(I)化合物。适用于预防和/或治疗癌症病症的药剂可为化学治疗剂或放射治疗剂。

具体实施方式

藉由参考下列仅出于阐述目的提供且不应解释为以任何方式限制本发明的实施例将更好地了解本发明。

实施例

用于合成实施例的设备及分析方法

微波辐射：

装置：具有Synergy软件的CEM Discover。

方法：10mL或30mL密封管，功率高达50W，高搅拌。

急骤层析：

装置：具有自动收集器及UV检测(2个波长)的Biotage SP。

正相柱：10、25或120g Biotage外部干式负载匣套件，用Sigma-Aldrich 40至63μm硅胶填充。

反相柱：30g Biotage SNAP匣，KP-C18-HS。

手性柱：Daicel ChiralFlash IG 100x 30mm 20μM。

液相层析：

装置：具有自动进样器及Waters 2996二极管数组检测器的Waters alliance2695HPLC系统。

反相条件：

柱：Macherey-Nagel Nucleoshell RP18 plus(5μm，4mm x 100mm)。

柱温度：40℃。

溶剂：A(H₂O 99.9％，H₂CO₂ 0.1％)；B(MeCN 99.9％，H₂CO₂ 0.1％)。

流动速率：1mL/min。

梯度(A/B v/v)：95/5(t＝0min)，95/5(t＝1min)，0/100(t＝7min)，0/100(t＝10min)。

手性相条件：

柱：Daicel ChiralPak IG(基于直链淀粉)20μm，4.6mm x 100mm。

柱温度：25℃。

溶剂：含有0.1％TEA 40％/DCM 10％的庚烷50％/EtOH。

流动速率：1mL/min。

质谱：

装置：Waters Micromass ZQ(单线组)。

质量检测方法：电喷雾正模式(ESI+)，质量范围：50至800uma。

检测：210至400nm范围。

NMR分光计：

装置：Bruker 400MHz。

方法：¹H NMR谱在DMSO-d6中使用DMSO-d5作为内部参考进行，化学位移以百万分率(ppm)表示，信号如下表示：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，sept＝七重峰，dd＝双双峰，dt＝双三重峰，m＝多重峰或大单峰，br＝宽峰，H＝质子。

实施例1：(S)-1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮的合成

步骤1：4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吗啉

在487ml LiHMDS(1M在THF中，487mmol，2.4当量)中溶解947mg(2.03mmol，0.01当量)RuPhos及1.58g(2.03mmol，0.01当量)RuPhos Pd G2。然后在氩气下添加40g(203mmol，1当量)5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶及21.1ml(244mmol，1.2当量)吗啉并在66℃下将该溶液加热1h 30。然后将该反应混合物冷却至室温并滴入1.2l用冰水浴将温度维持在10℃下的饱和NH₄Cl溶液内。在此温度下将该混合物搅拌10min并倾析。水层用DCM萃取3次。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发以产生44.4g棕色固体。粗产物于EtOAc及己烷(3/7)的200ml混合物中研磨1h。该固体经过滤，用EtOAc及己烷(1/9)的200ml混合物冲洗并在真空下干燥以产生38.98g浅棕色粉末。

产率：94％。

MH+：204.3(M+1)。

步骤2：4-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吗啉

在氩气下，将38.98g(192mmol，1当量)4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吗啉(描述于前述步骤中)溶解于390ml无水DMF中。将该溶液冷却至0℃，并缓慢添加11.5g(288mmol，1.5当量)氢化钠(60％于石蜡油中)。在此温度下将该混合物搅拌10min及然后在室温下搅拌40min。将该混合物再次冷却至0℃，在氩气下缓慢添加47.5g(249mmol，1.3当量)对甲苯磺酰氯并在0℃下将该反应混合物搅拌1h，接着在室温下搅拌1h。将该混合物滴入800g冰/水内并搅拌1h。获得沉淀，将其过滤并用冷水冲洗数次。然后用1.2l DCM将该沉淀溶解，该溶液用饱和NaHCO₃溶液清洗2次，用水清洗2次并用盐水清洗一次。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。粗化合物于EtOAc及己烷(5/95)的500ml混合物中研磨3h。该固体经过滤，用己烷冲洗并在真空下干燥以产生62.56g灰白色固体。

产率：91％。

MH+：358.6(M+1)。

¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.18(d,J＝2.7Hz,1H)；7.92(d,J＝8.3Hz,2H)；7.78(d,J＝4.0Hz,1H)；7.52(d,J＝2.7Hz,1H)；7.39(d,J＝8.3Hz,2H)；6.68(d,J＝4.0Hz,1H)；3.76-3.71(m,4H)；3.12-3.07(m,4H)；2.33(s,3H)。

步骤3：4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吗啉

在氩气下使62.56g(175mmol，1当量)4-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吗啉(描述于前述步骤中)悬浮于512ml Me-THF中。然后添加48.9g双联频那醇硼酸酯(193mmol，1.1当量)、1.88g 4,4’-二-叔丁基联苯(7mmol，0.036当量)及2.32g(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体(3.5mmol，0.018当量)。在氩气下，将该反应物加热至回流，历时45min。然后用冰/丙酮浴将该反应混合物冷却至-10℃并用MeOH(350ml)小心地淬灭。在室温下将该溶液搅拌15min并在真空下蒸发以产生棕色油。然后将深色油溶解于1l DCM中，用水清洗3次并用盐水清洗一次。在减压下蒸发有机层以产生黑色糊剂。添加2l Et₂O并在室温下将该混合物搅拌15min，于硅藻土上过滤及在减压下蒸发以产生95g棕色固体泡沫。最后，粗混合物藉由急骤层析术使用硅胶柱及EtOAc/己烷混合物作为洗脱液纯化。获得75.5g标题化合物。

产率：89％。

MH+：484.6(M+1)。

¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.21(d,J＝2.5Hz,1H)；8.01(d,J＝8.3Hz,2H)；7.94(s,1H)；7.50(d,J＝2.4Hz,1H)；7.41(d,J＝8.0Hz,2H)；3.78-3.72(m,4H)；3.12-3.07(m,4H)；2.33(s,3H)；1.30(s,12H)。

步骤4：1-氟-3-乙烯基苯

将5g(40.3mmol，1当量)3-氟苯甲醛溶解于50ml无水THF中并用冰/丙酮浴将该溶液冷却至-10℃。添加17.3g(48.4mmol，1.2当量)甲基三苯基溴化鏻，接着添加2.1g(52.4mmol，1.3当量)氢化钠(60％于石蜡油中)。然后在室温下在氩气下将该悬浮液搅拌整夜。该混合物用100ml Et₂O稀释及沉淀于硅藻土上过滤。在减压下蒸发滤液以产生橙色残余物。最后，粗混合物藉由急骤层析使用硅胶柱及Et₂O/戊烷混合物作为洗脱液(3/97)纯化。获得1.25g标题化合物。

产率：25％。

MH+：不可电离。

步骤5：2-(3-氟苯基)环氧乙烷

将1.25g(10.2mmol，1当量)1-氟-3-乙烯基苯(描述于前述步骤中)溶解于6ml 1,4-二噁烷及18ml水中。将该溶液冷却至0℃并添加584μl(10.2mmol，1当量)乙酸，接着添加1.99g(11.2mmol，1.1当量)N-溴琥珀酰亚胺。在0℃下，将反应混合物搅拌5min，然后在室温下搅拌2h。然后将混合物再次冷却至0℃并缓慢添加NaOH 2N于水中的溶液(35.7mmol，3.5当量)。允许在室温下将该溶液搅拌1h。在减压下浓缩反应混合物并用DCM将所得水相萃取3次。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。粗混合物藉由急骤层析使用硅胶柱及DCM/己烷混合物作为洗脱液(2/98)纯化。获得1.02g标题化合物。

产率：72％。

MH+：不可电离。

步骤6：2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇

向1.02g(7.38mmol，1当量)2-(3-氟苯基)环氧乙烷(描述于前述步骤中)于14mlEtOH 96％中的溶液添加7.38ml(14.76mmol，2当量)二甲胺是溶液(2M于THF中)。在微波辐射下在80℃下将所得澄清溶液加热30min。然后在真空下浓缩反应混合物并用水稀释。该溶液用DCM萃取3次。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。粗混合物藉由急骤层析使用硅胶柱及DCM/MeOH混合物作为洗脱液纯化。获得0.927g标题化合物。

产率：69％。

MH+：322.6(M+1)。

步骤7：2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺

将0.927g(5.03mmol，1当量)2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇(描述于前述步骤中)溶解于15ml DCM中并放置在0℃下。添加2.1ml(15.1mmol，3当量)三乙胺，接着添加0.781ml(10.1mmol，2当量)甲磺酰氯。在0℃下在氩气下将该反应搅拌2h。然后添加水并倾析该混合物。水层用DCM萃取2次。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。粗化合物无需进一步纯化即可直接用于下一步骤中。

产率：定量。

MH+：202.3；204.3(M；M+2)。

步骤8：4-溴-1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮

在0℃下向0.744g(4.28mmol，1当量)4-溴吡啶-2-(1H)-酮及1.39g(4.28mmol，1当量)碳酸铯于10ml无水DMF中的混合物添加1.02g(5.08mmol，1.18当量)2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺(描述于前述步骤中)于5ml无水DMF中的溶液。然后在室温下将该溶液搅拌2h。添加EtOAc，该混合物用水清洗4次并用盐水清洗一次。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。粗混合物藉由急骤层析使用去活化硅胶柱及己烷/EtOAc混合物作为洗脱液纯化。获得1.31g标题化合物。

产率：76％。

MH+：339.4；341.5(M；M+2)。

步骤9：1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

在氩气下，将1.31g(3.86mmol，1当量)4-溴-1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)及2.45g(5.01mmol，1.3当量)4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吗啉(描述于步骤3中)溶解于13ml MeCN中。然后添加13ml 2M Na₂CO₃溶液以产生双相混合物，用氩气使该双相混合物鼓泡15min。添加135mg(0.19mmol，0.05当量)双(三苯基膦)二氯化钯并用氩气使该溶液再鼓泡15min。在70℃下在氩气下将该反应物搅拌2h。然后用水及EtOAc稀释反应混合物及然后倾析。水层用EtOAc萃取2次。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。粗混合物藉由急骤层析使用硅胶柱及DCM/MeOH混合物作为洗脱液纯化。获得2.05g标题化合物。

产率：86％。

MH+：616.6(M+1)。

步骤10：1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

在氩气下，将2.05g(3.33mmol，1当量)1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)溶解于15ml无水THF中。然后添加10ml(10mmol，3当量)TBAF的溶液(1M于THF中)并在66℃下在氩气下将该反应搅拌1h。减压下移除溶剂并添加100ml饱和NaHCO₃溶液。混合物用EtOAc萃取3次。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。粗混合物藉由急骤层析使用硅胶柱及DCM/MeOH混合物作为洗脱液进行纯化。获得1.49g黄色固体。

产率：96％。

MH+：462.7(M+1)。

¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.04(br s,1H)；8.16(d,J＝2.4Hz,1H)；8.09(d,J＝1.8Hz,1H)；7.74(d,J＝8.0Hz,1H)；7.70(d,J＝2.5Hz,1H)；7.45-7.36(m,1H)；7.30-7.18(m,2H)；7.18-7.10(m,1H)；6.72-6.64(m,2H)；6.27-6.16(m,1H)；3.84-3.73(m,4H)；3.32-3.22(m,1H)；3.20-3.08(m,4H)；2.80-2.69(m,1H)；2.21(s,6H)。

步骤11：(S)-1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步骤中获得的对映体藉由急骤层析使用Chiralflash IG柱及己烷/EtOH/DCM/0.1％TEA混合物作为流动相分离。待洗脱的第一部分是(-)(R)-对映体，接着是(+)(S)-对映体，其中ee>98％。自1.49g外消旋体开始获得275mg标题化合物。

MH+：462.7(M+1)。

实施例2：(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮的合成

步骤1：1-氯-3-乙烯基苯

自10g(71.1mmol)3-氯苯甲醛代替3-氟苯甲醛开始，化合物藉由实施例1，步骤4中描述的过程获得。获得4.05g标题化合物。

产率：41％。

MH+：不可电离。

步骤2：2-(3-氯苯基)环氧乙烷

自4.05g(29.2mmol)1-氯-3-乙烯基苯(描述于前述步骤中)代替1-氟-3-乙烯基苯开始，化合物藉由实施例1，步骤5中描述的过程获得。获得3.85g标题化合物。

产率：85％。

MH+：不可电离。

步骤3：1-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙-1-醇

自4.15g(26.9mmol)2-(3-氯苯基)环氧乙烷(描述于前述步骤中)代替2-(3-氟苯基)环氧乙烷开始，化合物藉由实施例1，步骤6中描述的过程获得。获得4.06g标题化合物。

产率：76％。

MH+：200.2；202.3(M；M+2)。

步骤4：2-氯-2-(3-氯苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺

自4.06g(20.3mmol)1-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙-1-醇(描述于前述步骤中)代替2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇开始，化合物藉由实施例1，步骤7中描述的过程获得。获得4.41g标题化合物。

产率：99％。

MH+：218.4；220.4(M；M+2)。

步骤5：4-溴-1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮

自4.41g(20.3mmol)2-氯-2-(3-氯苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺(描述于前述步骤中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺开始，化合物藉由实施例1，步骤8中描述的过程获得。获得5.02g标题化合物。

产率：70％。

MH+：355.2；357.2(M；M+2)。

步骤6：1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自2g(5.6mmol)4-溴-1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替4-溴-1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例1，步骤9中描述的过程获得。获得2.68g标题化合物。

产率：75％。

MH+：632.8；634.8(M；M+2)。

步骤7：1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自2.68g(4.2mmol)1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例1，步骤10中描述的过程获得。获得617mg外消旋体。

产率：30％。

MH+：478.5；480.6(M；M+2)。

¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.06(br s,1H)；8.17(d,J＝2.4Hz,1H)；8.10(d,J＝2.3Hz,1H)；7.76(d,J＝8.0Hz,1H)；7.70(d,J＝2.4Hz,1H)；7.47(s,1H)；7.44-7.32(m,3H)；6.72-6.65(m,2H)；6.23-6.13(m,1H)；3.84-3.73(m,4H)；3.34-3.23(m,1H)；3.20-3.08(m,4H)；2.78-2.67(m,1H)；2.21(s,6H)。

步骤8：(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步骤中获得的对映体藉由急骤层析使用Chiralflash IG柱及己烷/EtOH/DCM/0.1％TEA混合物作为流动相分离。待洗脱的第一部分是(-)(R)-对映体，接着是(+)(S)-对映体，其中ee>98％。自617mg外消旋体开始，获得227mg标题化合物。

MH+：478.5；480.6(M；M+2)。

实施例3：(S)-1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮的合成

步骤1：1,3-二氯-5-乙烯基苯

自2.00g(11.4mmol)3,5-二氯苯甲醛代替3-氟苯甲醛开始，化合物藉由实施例1，步骤4中描述的过程获得。获得495mg标题化合物。

产率：25％。

MH+：不可电离。

步骤2：2-(3,5-二氯苯基)环氧乙烷

自495mg(2.86mmol)1,3-二氯-5-乙烯基苯(描述于前述步骤中)代替1-氟-3-乙烯基苯开始，化合物藉由实施例1，步骤5中描述的过程获得。获得433mg标题化合物。

产率：80％。

MH+：不可电离。

步骤3：1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙-1-醇

自433mg(2.29mmol)2-(3,5-二氯苯基)环氧乙烷(描述于前述步骤中)代替2-(3-氟苯基)环氧乙烷开始，化合物藉由实施例1，步骤6中描述的过程获得。获得455mg标题化合物。

产率：85％。

MH+：234.3；236.3(M；M+2)。

步骤4：2-氯-2-(3,5-二氯苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺

自455mg(1.94mmol)1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙-1-醇(描述于前述步骤中)代替2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇开始，化合物藉由实施例1，步骤7中描述的过程获得。获得521mg标题化合物。

产率：定量。

MH+：252.3；254.4(M；M+2)。

步骤5：4-溴-1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮

自521mg(2.06mmol)2-氯-2-(3,5-二氯苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺(描述于前述步骤中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺开始，化合物藉由实施例1，步骤8中描述的过程获得。获得276mg标题化合物。

产率：36％。

MH+：389.5；391.5；393.5(M；M+2；M+4)。

步骤6：1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自276mg(0.71mmol)4-溴-1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替4-溴-1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例1，步骤9中描述的过程获得。获得365mg标题化合物。

产率：77％。

MH+：666.9；668.8(M；M+2)。

步骤7：1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

将365mg(0.55mmol)1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)悬浮于10ml DMSO中并缓慢添加1.37ml(2.74mmol，5当量)NaOH溶液2N。在室温下将该混合物搅拌2h，然后用冰/水浴冷却至0℃并用饱和NH₄Cl溶液小心地淬灭。添加冷水并析出白色沉淀，该沉淀经过滤，用水冲洗数次并在真空下干燥。最后，粗混合物藉由急骤层析使用硅胶柱及DCM/MeOH混合物作为洗脱液纯化。获得226mg淡黄色固体。

产率：80％。

MH+：512.7；514.6(M；M+2)。

¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.06(br s,1H)；8.17(d,J＝2.5Hz,1H)；8.11(d,J＝2.8Hz,1H)；7.79(d,J＝7.3Hz,1H)；7.71(d,J＝2.5Hz,1H)；7.59-7.55(m,1H)；7.46(d,J＝1.8Hz,2H)；6.74-6.66(m,2H)；6.17-6.08(m,1H)；3.83-3.73(m,4H)；3.34-3.23(m,1H)；3.20-3.09(m,4H)；2.80-2.70(m,1H)；2.21(s,6H)。

步骤8：(S)-1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步骤中获得的对映体藉由急骤层析使用Chiralflash IG柱及己烷/EtOH/DCM/0.1％TEA混合物作为流动相分离。待洗脱的第一部分是(-)(R)-对映体，接着是(+)(S)-对映体，其中ee>98％。获得25mg标题化合物。

MH+：512.7；514.6(M；M+2)。

实施例4：(S)-1-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮的合成

步骤1：1,2-二氯-4-乙烯基苯

自2.00g(11.4mmol)3,4-二氯苯甲醛代替3-氟苯甲醛开始，化合物藉由实施例1，步骤4中描述的过程获得。获得850mg标题化合物。

产率：43％。

MH+：不可电离。

步骤2：2-(3,4-二氯苯基)环氧乙烷

自850mg(4.91mmol)1,2-二氯-4-乙烯基苯(描述于前述步骤中)代替1-氟-3-乙烯基苯开始，化合物藉由实施例1，步骤5中描述的过程获得。获得630mg标题化合物。

产率：68％。

MH+：不可电离。

步骤3：1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙-1-醇

自630mg(3.33mmol)2-(3,4-二氯苯基)环氧乙烷(描述于前述步骤中)代替2-(3-氟苯基)环氧乙烷开始，化合物藉由实施例1，步骤6中描述的过程获得。获得692mg标题化合物。

产率：89％。

MH+：234.3；236.2(M；M+2)。

步骤4：2-氯-2-(3,4-二氯苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺

自692mg(2.96mmol)1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙-1-醇(描述于前述步骤中)代替2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇开始，化合物藉由实施例1，步骤7中描述的过程获得。获得760mg标题化合物。

产率：定量。

MH+：252.2；254.2(M；M+2)。

步骤5：4-溴-1-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮

自760mg(3.01mmol)2-氯-2-(3,4-二氯苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺(描述于前述步骤中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺开始，化合物藉由实施例1，步骤8中描述的过程获得。获得553mg标题化合物。

产率：47％。

MH+：389.4；391.3(M；M+2)。

步骤6：1-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自276mg(0.71mmol)4-溴-1-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替4-溴-1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例1，步骤9中描述的过程获得。获得334mg标题化合物。

产率：71％。

MH+：666.6；668.4(M；M+2)。

步骤7：1-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自334mg(0.50mmol)1-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例3，步骤7中描述的过程获得。获得199mg外消旋体。

产率：77％。

MH+：512.5；514.5(M；M+2)。

¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.08(br s,1H)；8.17(d,J＝2.5Hz,1H)；8.11(d,J＝2.9Hz,1H)；7.76(d,J＝7.2Hz,1H)；7.69(d,J＝2.1Hz,2H)；7.64(d,J＝8.4Hz,1H)；7.39-7.33(m,1H)；6.73-6.66(m,2H)；6.20-6.10(m,1H)；3.82-3.73(m,4H)；3.33-3.23(m,1H)；3.18-3.09(m,4H)；2.79-2.69(m,1H)；2.20(s,6H)。

步骤8：(S)-1-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步骤中获得的对映体藉由急骤层析使用Chiralflash IG柱及己烷/EtOH/DCM/0.1％TEA混合物作为流动相分离。待洗脱的第一部分是(-)(R)-对映体，接着是(+)(S)-对映体，其中ee>98％。自199mg外消旋体开始，获得39mg标题化合物。

MH+：512.5；514.5(M；M+2)。

实施例5：(S)-1-(1-(3-溴苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮的合成

步骤1：2-(3-溴苯基)环氧乙烷

自2g(11mmol)1-溴-3-乙烯基苯代替1-氟-3-乙烯基苯开始，化合物藉由实施例1，步骤5中描述的过程获得。获得2.12g标题化合物。

产率：98％。

MH+：不可电离。

步骤2：1-(3-溴苯基)-2-(二甲基氨基)乙-1-醇

自2.12g(10.7mmol)2-(3-溴苯基)环氧乙烷(描述于前述步骤中)代替2-(3-氟苯基)环氧乙烷开始，化合物藉由实施例1，步骤6中描述的过程获得。获得2.11g标题化合物。

产率：97％。

MH+：244.3；246.4(M；M+2)。

步骤3：2-(3-溴苯基)-2-氯-N,N-二甲基乙-1-胺

自2.11g(8.6mmol)1-(3-溴苯基)-2-(二甲基氨基)乙-1-醇(描述于前述步骤中)代替2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇开始，化合物藉由实施例1，步骤7中描述的过程获得。获得2.30g标题化合物。

产率：定量。

MH+：262.4；264.3(M；M+2)。

步骤4：4-溴-1-(1-(3-溴苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮

自2.30g(20.3mmol)2-(3-溴苯基)-2-氯-N,N-二甲基乙-1-胺(描述于前述步骤中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺开始，化合物藉由实施例1，步骤8中描述的过程获得。获得1.85g标题化合物。

产率：52％。

MH+：399.3；401.4(M；M+2)。

步骤5：1-(1-(3-溴苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自1.85g(4.6mmol)4-溴-1-(1-(3-溴苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替4-溴-1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例1，步骤9中描述的过程获得。获得2.72g标题化合物。

产率：88％。

MH+：676.8；678.8(M；M+2)。

步骤6：1-(1-(3-溴苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自1.04g(1.54mmol)1-(1-(3-溴苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例3，步骤7中描述的过程获得。获得681mg外消旋体。

产率：85％。

MH+：522.6；524.5(M；M+2)。

¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.04(br s,1H)；8.17(d,J＝2.5Hz,1H)；8.09(s,1H)；7.75(d,J＝8.0Hz,1H)；7.70(d,J＝2.5Hz,1H)；7.62-7.57(m,1H)；7.53-7.47(m,1H)；7.42-7.37(m,1H)；7.33(t,J＝7.8Hz,1H)；6.72-6.65(m,2H)；6.20-6.12(m,1H)；3.83-3.73(m,4H)；3.34-3.24(m,1H)；3.20-3.08(m,4H)；2.78-2.68(m,1H)；2.21(s,6H)。

步骤7：(S)-1-(1-(3-溴苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步骤中获得的对映体藉由急骤层析使用Chiralflash IG柱及己烷/EtOH/DCM/0.1％TEA混合物作为流动相分离。待洗脱的第一部分是(-)(R)-对映体，接着是(+)(S)-对映体，其中ee>98％。自681mg外消旋体开始，获得292mg标题化合物。

MH+：522.6；524.5(M；M+2)。

实施例6：(S)-1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-碘苯基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮的合成

步骤1：1-碘-3-乙烯基苯

自5g(21.5mmol)3-碘苯甲醛代替3-氟苯甲醛开始，化合物藉由实施例1，步骤4中描述的过程获得。获得3.20g标题化合物。

产率：65％。

MH+：不可电离。

步骤2：2-(3-碘苯基)环氧乙烷

自3.20g(13.91mmol)1-碘-3-乙烯基苯(描述于前述步骤中)代替1-氟-3-乙烯基苯开始，化合物藉由实施例1，步骤5中描述的过程获得。获得2.78g标题化合物。

产率：81％。

MH+：不可电离。

步骤3：2-(二甲基氨基)-1-(3-碘苯基)乙-1-醇

自2.78g(26.9mmol)2-(3-碘苯基)环氧乙烷(描述于前述步骤中)代替2-(3-氟苯基)环氧乙烷开始，化合物藉由实施例1，步骤6中描述的过程获得。获得2.54g标题化合物。

产率：77％。

MH+：292.2(M+1)。

步骤4：2-氯-2-(3-碘苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺

自1.25g(4.3mmol)2-(二甲基氨基)-1-(3-碘苯基)乙-1-醇(描述于前述步骤中)代替2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇开始，化合物藉由实施例1，步骤7中描述的过程获得。获得1.59g标题化合物。

产率：定量。

MH+：310.3；312.3(M；M+2)。

步骤5：1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-碘苯基)乙基)-4-碘吡啶-2(1H)-酮

在0℃下向1.04g(4.70mmol，1当量)4-碘吡啶-2-(1H)-酮及1.68g(5.20mmol，1.1当量)碳酸铯于10ml无水DMF中的混合物添加1.59g(5.14mmol，1当量)2-氯-2-(3-碘苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺(描述于前述步骤中)于5ml无水DMF中的溶液。然后在室温下将该溶液搅拌1h 30。添加EtOAc，该混合物用水清洗4次并用盐水清洗一次。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。粗混合物藉由急骤层析使用去活化硅胶柱及己烷/EtOAc混合物作为洗脱液纯化。获得1.11g标题化合物。

产率：52％。

MH+：495.6(M+1)。

步骤6：1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-碘苯基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自1.11g(22.5mmol)1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-碘苯基)乙基)-4-碘吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替4-溴-1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例1，步骤9中描述的过程获得。获得589mg标题化合物。

产率：80％。

MH+：724.5(M+1)。

步骤7：1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-碘苯基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自875mg(1.21mmol)1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-碘苯基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例3，步骤7中描述的过程获得。获得674mg外消旋体。

产率：97％。

MH+：570.5(M+1)。

¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.06(br s,1H)；8.17(d,J＝2.5Hz,1H)；8.10(d,J＝2.9Hz,1H)；7.79-7.73(m,2H)；7.72-7.64(m,2H)；7.44-7.38(m,1H)；7.17(t,J＝7.8Hz,1H)；6.72-6.65(m,2H)；6.18-6.09(m,1H)；3.85-3.73(m,4H)；3.34-3.24(m,1H)；3.20-3.08(m,4H)；2.73-2.64(m,1H)；2.20(s,6H)。

步骤8：(S)-1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-碘苯基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步骤中获得的对映体藉由急骤层析使用Chiralflash IG柱及己烷/EtOH/DCM/0.1％TEA混合物作为流动相分离。待洗脱的第一部分是(-)(R)-对映体，接着是(+)(S)-对映体，其中ee>98％。自674mg外消旋体开始，获得262mg标题化合物。

MH+：570.5(M+1)。

实施例7：(S)-1-(1-(3-溴-4-氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮的合成

步骤1：2-溴-1-氟-4-乙烯基苯

自2.61g(12.9mmol)3-溴-4-氟苯甲醛代替3-氟苯甲醛开始，化合物藉由实施例1，步骤4中描述的过程获得。获得1.37g标题化合物。

产率：53％。

MH+：不可电离。

步骤2：2-(3-溴-4-氟苯基)环氧乙烷

自1.37g(6.81mmol)2-溴-1-氟-4-乙烯基苯(描述于前述步骤中)代替1-氟-3-乙烯基苯开始，化合物藉由实施例1，步骤5中描述的过程获得。获得1.13g标题化合物。

产率：76％。

MH+：不可电离。

步骤3：1-(3-溴-4-氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙-1-醇

自1.13g(5.21mmol)2-(3-溴-4-氟苯基)环氧乙烷(描述于前述步骤中)代替2-(3-氟苯基)环氧乙烷开始，化合物藉由实施例1，步骤6中描述的过程获得。获得1.05g标题化合物。

产率：77％。

MH+：262.2；264.3(M；M+2)。

步骤4：2-(3-溴-4-氟苯基)-2-氯-N,N-二甲基乙-1-胺

自1.05g(4.00mmol)1-(3-溴-4-氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙-1-醇(描述于前述步骤中)代替2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇开始，化合物藉由实施例1，步骤7中描述的过程获得。获得1.30g标题化合物。

产率：定量。

MH+：280.3；282.3(M；M+2)。

步骤5：4-溴-1-(1-(3-溴-4-氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮

自1.30g(4.64mmol)2-(3-溴-4-氟苯基)-2-氯-N,N-二甲基乙-1-胺(描述于前述步骤中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺开始，化合物藉由实施例1，步骤8中描述的过程获得。获得733mg标题化合物。

产率：38％。

MH+：417.3；419.3；421.2(M；M+2；M+4)。

步骤6：1-(1-(3-溴-4-氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自733mg(1.74mmol)4-溴-1-(1-(3-溴-4-氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替4-溴-1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例1，步骤9中描述的过程获得。获得1.00g标题化合物。

产率：82％。

MH+：694.6；696.5(M；M+2)。

步骤7：1-(1-(3-溴-4-氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自640mg(0.92mmol)1-(1-(3-溴-4-氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例3，步骤7中描述的过程获得。获得464mg外消旋体。

产率：93％。

MH+：540.5；542.4(M；M+2)。

¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.06(br s,1H)；8.17(d,J＝2.5Hz,1H)；8.10(s,1H)；7.80-7.73(m,2H)；7.69(d,J＝2.5Hz,1H)；7.48-7.41(m,1H)；7.38(t,J＝8.7Hz,1H)；6.72-6.66(m,2H)；6.21-6.12(m,1H)；3.83-3.74(m,4H)；3.34-3.24(m,1H)；3.18-3.08(m,4H)；2.77-2.67(m,1H)；2.20(s,6H)。

步骤8：(S)-1-(1-(3-溴-4-氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步骤中获得的对映体藉由急骤层析使用Chiralflash IG柱及己烷/EtOH/DCM/0.1％TEA混合物作为流动相分离。待洗脱的第一部分是(-)(R)-对映体，接着是(+)(S)-对映体，其中ee>98％。自464mg外消旋体开始，获得206mg标题化合物。

MH+：540.5；542.4(M；M+2)。

实施例8：(S)-1-(2-(二甲基氨基)-1-(4-氟-3-碘苯基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮的合成

步骤1：1-氟-2-碘-4-乙烯基苯

自3.5g(14.0mmol)4-氟-3-碘苯甲醛代替3-氟苯甲醛开始，化合物藉由实施例1，步骤4中描述的过程获得。获得2.13g标题化合物。

产率：61％。

MH+：不可电离。

步骤2：2-(4-氟-3-碘苯基)环氧乙烷

自2.13g(8.58mmol)1-氟-2-碘-4-乙烯基苯(描述于前述步骤中)代替1-氟-3-乙烯基苯开始，化合物藉由实施例1，步骤5中描述的过程获得。获得1.99g标题化合物。

产率：88％。

MH+：不可电离。

步骤3：2-(二甲基氨基)-1-(4-氟-3-碘苯基)乙-1-醇

自1.99g(7.54mmol)2-(4-氟-3-碘苯基)环氧乙烷(描述于前述步骤中)代替2-(3-氟苯基)环氧乙烷开始，化合物藉由实施例1，步骤6中描述的过程获得。获得1.57g标题化合物。

产率：67％。

MH+：310.5(M+1)。

步骤4：2-氯-2-(4-氟-3-碘苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺

自1.57g(5.08mmol)2-(二甲基氨基)-1-(4-氟-3-碘苯基)乙-1-醇(描述于前述步骤中)代替2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇开始，化合物藉由实施例1，步骤7中描述的过程获得。获得1.64g标题化合物。

产率：98％。

MH+：328.4(M+1)。

步骤5：1-(2-(二甲基氨基)-1-(4-氟-3-碘苯基)乙基)-4-碘吡啶-2(1H)-酮

自1.57g(5.08mmol)2-氯-2-(4-氟-3-碘苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺(描述于前述步骤中)代替2-氯-2-(3-碘苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺开始，化合物藉由实例6，步骤5中描述的过程获得。获得555mg标题化合物。

产率：22％。

MH+：513.5(M+1)。

步骤6：1-(2-(二甲基氨基)-1-(4-氟-3-碘苯基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自555mg(1.08mmol)1-(2-(二甲基氨基)-1-(4-氟-3-碘苯基)乙基)-4-碘吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替4-溴-1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例1，步骤9中描述的过程获得。获得780mg标题化合物。

产率：97％。

MH+：742.8(M+1)。

步骤7：1-(2-(二甲基氨基)-1-(4-氟-3-碘苯基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自760mg(1.02mmol)1-(2-(二甲基氨基)-1-(4-氟-3-碘苯基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例3，步骤7中描述的过程获得。获得240mg外消旋体，接着在对掌性分离后获得87mg标题化合物((+)(S)-对映体)。

产率：40％。

MH+：588.4(M+1)。

¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.06(br s,1H)；8.16(d,J＝2.5Hz,1H)；8.10(s,1H)；7.91-7.85(m,1H)；7.75(d,J＝8.0Hz,1H)；7.69(d,J＝2.6Hz,1H)；7.49-7.41(m,1H)；7.26(t,J＝8.3Hz,1H)；6.72-6.64(m,2H)；6.19-6.08(m,1H)；3.84-3.72(m,4H)；3.34-3.24(m,1H)；3.18-3.08(m,4H)；2.73-2.65(m,1H)；2.20(s,6H)。

步骤8：(S)-1-(2-(二甲基氨基)-1-(4-氟-3-碘苯基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步骤中获得的对映体藉由急骤层析使用Chiralflash IG柱及己烷/EtOH/DCM/0.1％TEA混合物作为流动相分离。待洗脱的第一部分是(-)(R)-对映体，接着是(+)(S)-对映体，其中ee>98％。自240mg外消旋体开始，获得87mg标题化合物。

MH+：588.4(M+1)。

实施例9：(S)-1-(1-(3-氯-5-氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮的合成

步骤1：1-氯-3-氟-5-乙烯基苯

自5g(31.5mmol)3-氯-5-氟苯甲醛代替3-氟苯甲醛开始，化合物藉由实施例1，步骤4中描述的过程获得。获得3.07g标题化合物。

产率：62％。

MH+：不可电离。

步骤2：2-(3-氯-5-氟苯基)环氧乙烷

自3.07g(20mmol)1-氯-3-氟-5-乙烯基苯(描述于前述步骤中)代替1-氟-3-乙烯基苯开始，化合物藉由实施例1，步骤5中描述的过程获得。获得1.55g标题化合物。

产率：46％。

MH+：不可电离。

步骤3：1-(3-氯-5-氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙-1-醇

自300mg(1.74mmol)2-(3-氯-5-氟苯基)环氧乙烷(描述于前述步骤中)代替2-(3-氟苯基)环氧乙烷开始，化合物藉由实施例1，步骤6中描述的过程获得。获得136mg标题化合物。

产率：36％。

MH+：218.4；220.4(M；M+2)。

步骤4：2-氯-2-(3-氯-5-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺

自136mg(0.62mmol)1-(3-氯-5-氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙-1-醇(描述于前述步骤中)代替2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇开始，化合物藉由实施例1，步骤7中描述的过程获得。获得145mg标题化合物。

产率：98％。

MH+：236.2；238.2(M；M+2)。

步骤5：4-溴-1-(1-(3-氯-5-氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮

自145mg(0.61mmol)2-氯-2-(3-氯-5-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺(描述于前述步骤中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺开始，化合物藉由实施例1，步骤8中描述的过程获得。获得90mg标题化合物。

产率：39％。

MH+：373.3；375.5(M；M+2)。

步骤6：1-(1-(3-氯-5-氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自90mg(0.24mmol)4-溴-1-(1-(3-氯-5-氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替4-溴-1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例1，步骤9中描述的过程获得。获得94mg标题化合物。

产率：60％。

MH+：650.5；652.6(M；M+2)。

步骤7：1-(1-(3-氯-5-氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

将94mg(0.14mmol)1-(1-(3-氯-5-氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)悬浮于5ml MeCN及2.5ml Na₂CO₃ 2M溶液中。在120℃下在微波辐射下于密封管(150W)中将该混合物搅拌1h。将该混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并用水清洗3次。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。最后，粗产物藉由急骤层析使用硅胶柱及DCM/MeOH混合物作为洗脱液纯化。获得16mg白色固体。

产率：23％。

MH+：588.7(M+1)。

¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.06(br s,1H)；8.17(d,J＝2.5Hz,1H)；8.11(s,1H)；7.77(d,J＝7.6Hz,1H)；7.70(d,J＝2.6Hz,1H)；7.43-7.36(m,1H)；7.34-7.24(m,2H)；6.74-6.67(m,2H)；6.20-6.11(m,1H)；3.83-3.73(m,4H)；3.34-3.23(m,1H)；3.19-3.09(m,4H)；2.81-2.71(m,1H)；2.21(s,6H)。

步骤8：(S)-1-(1-(3-氯-5-氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步骤中获得的对映体藉由急骤层析使用Chiralflash IG柱及己烷/EtOH/DCM/0.1％TEA混合物作为流动相分离。待洗脱的第一部分是(-)(R)-对映体，接着是(+)(S)-对映体，其中ee>98％。自16mg外消旋体开始，获得5mg标题化合物。

MH+：588.7(M+1)。

实施例10：(S)-1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-氟-5-碘苯基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮的合成

步骤1：1-氟-3-碘-4-乙烯基苯

自2g(7.96mmol)3-氟-5-碘苯甲醛代替3-氟苯甲醛开始，化合物藉由实施例1，步骤4中描述的过程获得。获得873mg标题化合物。

产率：44％。

MH+：不可电离。

步骤2：2-(3-氟-5-碘苯基)环氧乙烷

自873mg(3.5mmol)1-氟-3-碘-4-乙烯基苯(描述于前述步骤中)代替1-氟-3-乙烯基苯开始，化合物藉由实施例1，步骤5中描述的过程获得。获得432mg标题化合物。

产率：47％。

MH+：不可电离。

步骤3：2-(二甲基氨基)-1-(3-氟-5-碘苯基)乙-1-醇

自376mg(1.40mmol)2-(3-氟-5-碘苯基)环氧乙烷(描述于前述步骤中)代替2-(3-氟苯基)环氧乙烷开始，化合物藉由实施例1，步骤6中描述的过程获得。获得295mg标题化合物。

产率：67％。

MH+：310.3(M+1)。

步骤4：2-氯-2-(3-氟-5-碘苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺

自351mg(1.14mmol)2-(二甲基氨基)-1-(3-氟-5-碘苯基)乙-1-醇(描述于前述步骤中)代替2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇开始，化合物藉由实施例1，步骤7中描述的过程获得。获得328mg标题化合物。

产率：88％。

MH+：388.3(M+1)。

步骤5：1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-氟-5-碘苯基)乙基)-4-碘吡啶-2(1H)-酮

自328mg(0.85mmol)2-氯-2-(3-氟-5-碘苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺(描述于前述步骤中)代替2-氯-2-(3-碘苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺开始，化合物藉由实例6，步骤5中描述的过程获得。获得236mg标题化合物。

产率：54％。

MH+：513.2(M+1)。

步骤6：1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-氟-5-碘苯基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自236mg(0.46mmol)1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-氟-5-碘苯基)乙基)-4-碘吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替4-溴-1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例1，步骤9中描述的过程获得。获得340mg标题化合物。

产率：99％。

MH+：742.5(M+1)。

步骤7：1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-氟-5-碘苯基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自207mg(0.28mmol)1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-氟-5-碘苯基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例3，步骤7中描述的过程获得。获得97mg外消旋体。

产率：59％。

MH+：588.6(M+1)。

¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.06(br s,1H)；8.17(d,J＝2.5Hz,1H)；8.10(s,1H)；7.77(d,J＝7.8Hz,1H)；7.71(d,J＝2.6Hz,1H)；7.64-7.57(m,2H)；7.35-7.28(m,1H)；6.74-6.67(m,2H)；6.17-6.08(m,1H)；3.83-3.74(m,4H)；3.34-3.22(m,1H)；3.19-3.08(m,4H)；2.78-2.68(m,1H)；2.20(s,6H)。

步骤8：(S)-1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-氟-5-碘苯基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步骤中获得的对映体藉由急骤层析使用Chiralflash IG柱及己烷/EtOH/DCM/0.1％TEA混合物作为流动相分离。待洗脱的第一部分是(-)(R)-对映体，接着是(+)(S)-对映体，其中ee>98％。获得2.9mg标题化合物。

MH+：588.6(M+1)。

实施例11：(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-((2,2-二氟乙基)(甲基)氨基)乙基)-4-(5- 吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮的合成

步骤1：1-(3-氯苯基)-2-((2,2-二氟乙基)(甲基)氨基)乙-1-醇

自500mg(3.23mmol)2-(3-氯苯基)环氧乙烷(描述于实施例2步骤2中)代替2-(3-氟苯基)环氧乙烷，及843mg(6.46mmol)(2,2-二氟乙基)(甲基)胺盐酸盐代替二甲胺开始，化合物藉由实施例1，步骤6中描述的过程获得。获得277mg标题化合物。

产率：34％。

MH+：250.4；252.3(M；M+2)。

步骤2：2-氯-2-(3-氯苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基乙-1-胺

自277mg(1.10mmol)1-(3-氯苯基)-2-((2,2-二氟乙基)(甲基)氨基)乙-1-醇(描述于前述步骤中)代替2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇开始，化合物藉由实施例1，步骤7中描述的过程获得。获得302mg标题化合物。

产率：定量。

MH+：268.4；270.3(M；M+2)。

步骤3：4-溴-1-(1-(3-氯苯基)-2-((2,2-二氟乙基)(甲基)氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮

自302mg(1.10mmol)2-氯-2-(3-氯苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基乙-1-胺(描述于前述步骤中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺开始，化合物藉由实施例1，步骤8中描述的过程获得。获得197mg标题化合物。

产率：44％。

MH+：405.4；407.4；409.3(M；M+2；M+4)。

步骤4：1-(1-(3-氯苯基)-2-((2,2-二氟乙基)(甲基)氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自197mg(0.49mmol)4-溴-1-(1-(3-氯苯基)-2-((2,2-二氟乙基)(甲基)氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替4-溴-1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例1，步骤9中描述的过程获得。获得341mg标题化合物。

产率：定量。

MH+：682.6；684.0(M；M+2)。

步骤5：1-(1-(3-氯苯基)-2-((2,2-二氟乙基)(甲基)氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自341mg(0.49mmol)1-(1-(3,4-二氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例3，步骤7中描述的过程获得。获得137mg外消旋体。

产率：51％。

MH+：528.5；530.5(M；M+2)。

¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.04(br s,1H)；8.17(d,J＝2.6Hz,1H)；8.11(d,J＝2.9Hz,1H)；7.73(d,J＝8.1Hz,1H)；7.70(d,J＝2.6Hz,1H)；7.50-7.46(m,1H)；7.43-7.33(m,3H)；6.73-6.67(m,2H)；6.24-6.17(m,1H)；6.06(dt,J＝55.8及4.3Hz,1H)；3.83-3.74(m,4H)；3.50-3.41(m,1H)；3.18-3.08(m,5H)；2.99-2.79(m,2H)；2.37(s,3H)。

步骤6：(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-((2,2-二氟乙基)(甲基)氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步骤中获得的对映体藉由急骤层析使用Chiralflash IG柱及己烷/EtOH/DCM/0.1％TEA混合物作为流动相分离。待洗脱的第一部分是(-)(R)-对映体，接着是(+)(S)-对映体，其中ee>98％。自137mg外消旋体开始，获得19mg标题化合物。

MH+：528.5；530.5(M；M+2)。

实施例12：(S)-2-((2-(3-氯苯基)-2-(4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3- 基)-2-氧基吡啶-1(2H)-基)乙基)(甲基)氨基)乙腈的合成

步骤1：2-((2-(3-氯苯基)-2-羟乙基)(甲基)氨基)乙腈

自500mg(3.23mmol)2-(3-氯苯基)环氧乙烷(描述于实施例2步骤2中)代替2-(3-氟苯基)环氧乙烷，及688mg(6.46mmol)2-(甲基胺基)乙腈盐酸盐代替二甲胺开始，化合物藉由实施例1，步骤6中描述的过程获得。获得398mg标题化合物。

产率：55％。

MH+：225.4；227.1(M；M+2)。

步骤2：2-((2-氯-2-(3-氯苯基)乙基)(甲基)氨基)乙腈

自398mg(1.77mmol)2-((2-(3-氯苯基)-2-羟乙基)(甲基)氨基)乙腈(描述于前述步骤中)代替2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇开始，化合物藉由实施例1，步骤7中描述的过程获得。获得430mg标题化合物。

产率：定量。

MH+：243.3；245.2(M；M+2)。

步骤3：2-((2-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-(3-氯苯基)乙基)(甲基)氨基)乙腈

自430mg(1.77mmol)2-((2-氯-2-(3-氯苯基)乙基)(甲基)氨基)乙腈(描述于前述步骤中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺开始，化合物藉由实施例1，步骤8中描述的过程获得。获得205mg标题化合物。

产率：30％。

MH+：380.4；382.3；384.3(M；M+2；M+4)。

步骤4：2-((2-(3-氯苯基)-2-(4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)(甲基)氨基)乙腈

自205mg(0.54mmol)2-((2-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-(3-氯苯基)乙基)(甲基)氨基)乙腈(描述于前述步骤中)代替4-溴-1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例1，步骤9中描述的过程获得。获得346mg标题化合物。

产率：98％。

MH+：657.6；659.6(M；M+2)。

步骤5：2-((2-(3-氯苯基)-2-(4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)(甲基)氨基)乙腈

自346mg(0.52mmol)2-((2-(3-氯苯基)-2-(4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)(甲基)氨基)乙腈(描述于前述步骤中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例3，步骤7中描述的过程获得。获得150mg外消旋体。

产率：56％。

MH+：503.5；505.5(M；M+2)。

¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.07(br s,1H)；8.17(d,J＝2.5Hz,1H)；8.11(s,1H)；7.73(d,J＝8.1Hz,1H)；7.70(d,J＝2.6Hz,1H)；7.51-7.47(m,1H)；7.46-7.34(m,3H)；6.74-6.68(m,2H)；6.26-6.17(m,1H)；3.84-3.73(m,6H)；3.52-3.41(m,1H)；3.18-3.09(m,4H)；3.00-2.90(m,1H)；2.33(s,3H)。

步骤6：(S)-2-((2-(3-氯苯基)-2-(4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)(甲基)氨基)乙腈

先前步骤中获得的对映体藉由急骤层析使用Chiralflash IG柱及己烷/EtOH/DCM/0.1％TEA混合物作为流动相分离。待洗脱的第一部分是(-)(R)-对映体，接着是(+)(S)-对映体，以ee>98％。自150mg外消旋体开始，获得58mg标题化合物。

MH+：503.5；505.5(M；M+2)。

实施例13：(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙基)-4-(5- 吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮的合成

步骤1：1-(3-氯苯基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙-1-醇

自400mg(2.59mmol)2-(3-氯苯基)环氧乙烷(描述于实施例2步骤2中)代替2-(3-氟苯基)环氧乙烷，及462mg(5.18mmol)N-(2-甲氧基乙基)甲胺代替二甲胺开始，化合物藉由实施例1，步骤6中描述的过程获得。获得470mg标题化合物。

产率：74％。

MH+：244.4；246.2(M；M+2)。

步骤2：2-氯-2-(3-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基乙-1-胺

自470mg(1.93mmol)1-(3-氯苯基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙-1-醇(描述于前述步骤中)代替2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇开始，化合物藉由实施例1，步骤7中描述的过程获得。获得552mg标题化合物。

产率：定量。

MH+：262.4；264.3(M；M+2)。

步骤3：4-溴-1-(1-(3-氯苯基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮

自506mg(1.92mmol)2-氯-2-(3-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基乙-1-胺(描述于前述步骤中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺开始，化合物藉由实施例1，步骤8中描述的过程获得。获得525mg标题化合物。

产率：68％。

MH+：399.3；401.4；403.2(M；M+2；M+4)。

步骤4：1-(1-(3-氯苯基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自262mg(0.66mmol)4-溴-1-(1-(3-氯苯基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替4-溴-1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例1，步骤9中描述的过程获得。获得421mg标题化合物。

产率：95％。

MH+：676.7；678.0(M；M+2)。

步骤5：1-(1-(3-氯苯基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自421mg(0.62mmol)1-(1-(3-氯苯基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例3，步骤7中描述的过程获得。获得240mg外消旋体。

产率：74％。

MH+：522.6；524.6(M；M+2)。

¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.08(br s,1H)；8.17(d,J＝2.5Hz,1H)；8.12(s,1H)；7.75(d,J＝7.8Hz,1H)；7.70(d,J＝2.5Hz,1H)；7.49-7.45(m,1H)；7.43-7.30(m,3H)；6.73-6.67(m,2H)；6.23-6.14(m,1H)；3.83-3.73(m,4H)；3.45-3.31(m,3H)；3.20(s,3H)；3.18-3.09(m,4H)；3.00-2.91(m,1H)；2.65-2.57(m,2H)；2.26(s,3H)。

步骤6：(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步骤中获得的对映体藉由急骤层析使用Chiralflash IG柱及己烷/EtOH/DCM/0.1％TEA混合物作为流动相分离。待洗脱的第一部分是(-)(R)-对映体，接着是(+)(S)-对映体，其中ee>98％。自240mg外消旋体开始，获得56mg标题化合物。

MH+：522.6；524.6(M；M+2)。

实施例14：(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-(环丙基(甲基)氨基)乙基)-4-(5-吗啉基- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮的合成

步骤1：1-(3-氯苯基)-2-(环丙基(甲基)氨基)乙-1-醇

自400mg(2.59mmol)2-(3-氯苯基)环氧乙烷(描述于实施例2步骤2中)代替2-(3-氟苯基)环氧乙烷及557mg(5.18mmol)N-环丙基甲基胺盐酸盐代替二甲胺开始，化合物藉由实施例1，步骤6中描述的过程获得。获得412mg标题化合物。

产率：70％。

MH+：226.4；228.3(M；M+2)。

步骤2：N-(2-氯-2-(3-氯苯基)乙基)-N-甲基环丙胺

自402mg(1.78mmol)1-(3-氯苯基)-2-(环丙基(甲基)氨基)乙-1-醇(描述于前述步骤中)代替2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇开始，化合物藉由实施例1，步骤7中描述的过程获得。获得505mg标题化合物。

产率：58％。

MH+：244.3；246.3(M；M+2)。

步骤3：4-溴-1-(1-(3-氯苯基)-2-(环丙基(甲基)氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮

自505mg(2.07mmol)N-(2-氯-2-(3-氯苯基)乙基)-N-甲基环丙胺(描述于前述步骤中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺开始，化合物藉由实施例1，步骤8中描述的过程获得。获得253mg标题化合物。

产率：32％。

MH+：381.3；383.3；385.3(M；M+2；M+4)。

步骤4：1-(1-(3-氯苯基)-2-(环丙基(甲基)氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自253mg(0.66mmol)4-溴-1-(1-(3-氯苯基)-2-(环丙基(甲基)氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替4-溴-1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例1，步骤9中描述的过程获得。获得210mg标题化合物。

产率：48％。

MH+：658.4；659.7；660.6(M；M+1；M+2)。

步骤5：1-(1-(3-氯苯基)-2-(环丙基(甲基)氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自210mg(0.32mmol)1-(1-(3-氯苯基)-2-(环丙基(甲基)氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例3，步骤7中描述的过程获得。获得146mg外消旋体。

产率：91％。

MH+：504.6；506.5(M；M+2)。

¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.08(br s,1H)；8.17(d,J＝2.5Hz,1H)；8.12(s,1H)；7.77(d,J＝8.1Hz,1H)；7.69(d,J＝2.5Hz,1H)；7.50-7.46(m,1H)；7.43-7.33(m,3H)；6.72-6.65(m,2H)；6.30-6.20(m,1H)；3.83-3.74(m,4H)；3.53-3.41(m,1H)；3.18-3.10(m,4H)；3.08-2.99(m,1H)；2.32(s,3H)；1.78-1.69(m,1H)；0.45-0.36(m,2H)；0.25-0.14(m,2H)。

步骤6：(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-(环丙基(甲基)氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步骤中获得的对映体藉由急骤层析使用Chiralflash IG柱及己烷/EtOH/DCM/0.1％TEA混合物作为流动相分离。待洗脱的第一部分是(-)(R)-对映体，接着是(+)(S)-对映体，其中ee>98％。自146mg外消旋体开始，获得38mg标题化合物。

MH+：504.6；506.5(M；M+2)。

实施例15：(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-(乙基(甲基)氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮的合成

步骤1：1-(3-氯苯基)-2-(乙基(甲基)氨基)乙-1-醇

自400mg(2.59mmol)2-(3-氯苯基)环氧乙烷(描述于实施例2步骤2中)代替2-(3-氟苯基)环氧乙烷，495mg(5.18mmol)N-甲基乙胺盐酸盐代替二甲胺开始，化合物藉由实施例1，步骤6中描述的过程获得。获得103mg标题化合物。

产率：19％。

MH+：214.3；216.2(M；M+2)。

步骤2：2-氯-2-(3-氯苯基)-N-乙基-N-甲基乙-1-胺

自103mg(0.48mmol)1-(3-氯苯基)-2-(乙基(甲基)氨基)乙-1-醇(描述于前述步骤中)代替2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇开始，化合物藉由实施例1，步骤7中描述的过程获得。获得125mg标题化合物。

产率：定量。

MH+：232.3；234.2(M；M+2)。

步骤3：4-溴-1-(1-(3-氯苯基)-2-(乙基(甲基)氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮

自125mg(0.54mmol)2-氯-2-(3-氯苯基)-N-乙基-N-甲基乙-1-胺(描述于前述步骤中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺开始，化合物藉由实施例1，步骤8中描述的过程获得。获得78mg标题化合物。

产率：39％。

MH+：369.4；371.3；373.3(M；M+2；M+4)。

步骤4：1-(1-(3-氯苯基)-2-(乙基(甲基)氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自78mg(0.21mmol)4-溴-1-(1-(3-氯苯基)-2-(乙基(甲基)氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替4-溴-1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例1，步骤9中描述的过程获得。获得128mg标题化合物。

产率：94％。

MH+：646.7；648.6(M；M+2)。

步骤5：1-(1-(3-氯苯基)-2-(乙基(甲基)氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自128mg(0.20mmol)1-(1-(3-氯苯基)-2-(乙基(甲基)氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例3，步骤7中描述的过程获得。获得45mg外消旋体。

产率：46％。

MH+：492.6；494.6(M；M+2)。

¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.03(br s,1H)；8.16(d,J＝2.6Hz,1H)；8.09(s,1H)；7.74(d,J＝8.0Hz,1H)；7.70(d,J＝2.6Hz,1H)；7.49-7.45(m,1H)；7.43-7.34(m,3H)；6.71-6.66(m,2H)；6.22-6.15(m,1H)；3.82-3.74(m,4H)；3.34-3.24(m,1H)；3.17-3.10(m,4H)；2.91-2.83(m,1H)；2.51-2.40(m,2H)；2.21(s,3H)；0.95(t,J＝7.1Hz,3H)。

步骤6：(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-(乙基(甲基)氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步骤中获得的对映体藉由急骤层析使用Chiralflash IG柱及己烷/EtOH/DCM/0.1％TEA混合物作为流动相分离。待洗脱的第一部分是(-)(R)-对映体，接着是(+)(S)-对映体，其中ee>98％。自45mg外消旋体开始，获得16mg标题化合物。

MH+：492.6；494.6(M；M+2)。

实施例16：(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-((环丙基甲基)(甲基)氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮的合成

步骤1：1-(3-氯苯基)-2-((环丙基甲基)(甲基)氨基)乙-1-醇

自400mg(2.59mmol)2-(3-氯苯基)环氧乙烷(描述于实施例2步骤2中)代替2-(3-氟苯基)环氧乙烷，及630mg(5.18mmol)1-环丙基-N-甲基甲胺盐酸盐代替二甲胺开始，化合物藉由实施例1，步骤6中描述的过程获得。获得183mg标题化合物。

产率：29％。

MH+：240.4；242.2(M；M+2)。

步骤2：2-氯-2-(3-氯苯基)-N-(环丙基甲基)-N-甲基乙-1-胺

自183mg(0.76mmol)1-(3-氯苯基)-2-((环丙基甲基)(甲基)氨基)乙-1-醇(描述于前述步骤中)代替2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇开始，化合物藉由实施例1，步骤7中描述的过程获得。获得220mg标题化合物。

产率：定量。

MH+：258.4；260.2(M；M+2)。

步骤3：4-溴-1-(1-(3-氯苯基)-2-((环丙基甲基)(甲基)氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮

自220mg(0.85mmol)2-氯-2-(3-氯苯基)-N-(环丙基甲基)-N-甲基乙-1-胺(描述于前述步骤中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺开始，化合物藉由实施例1，步骤8中描述的过程获得。获得115mg标题化合物。

产率：34％。

MH+：395.4；397.4；399.3(M；M+2；M+4)。

步骤4：1-(1-(3-氯苯基)-2-((环丙基甲基)(甲基)氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自115mg(0.29mmol)4-溴-1-(1-(3-氯苯基)-2-((环丙基甲基)(甲基)氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替4-溴-1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例1，步骤9中描述的过程获得。获得144mg标题化合物。

产率：73％。

MH+：672.7；674.7(M；M+2)。

步骤5：1-(1-(3-氯苯基)-2-((环丙基甲基)(甲基)氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自144mg(0.21mmol)1-(1-(3-氯苯基)-2-((环丙基甲基)(甲基)氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例3，步骤7中描述的过程获得。获得68mg外消旋体。

产率：61％。

MH+：518.7；520.6(M；M+2)。

¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.03(br s,1H)；8.14(d,J＝2.5Hz,1H)；8.09(s,1H)；7.71(d,J＝7.3Hz,1H)；7.69(d,J＝2.6Hz,1H)；7.49-7.45(m,1H)；7.42-7.32(m,3H)；6.71-6.64(m,2H)；6.24-6.16(m,1H)；3.83-3.74(m,4H)；3.36-3.26(m,1H)；3.17-3.09(m,4H)；2.99-2.91(m,1H)；2.31(d,J＝6.6Hz,2H)；2.29(s,3H)；0.88-0.78(m,1H)；0.48-0.38(m,2H)；0.09-0.03(m,2H)。

步骤6：(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-((环丙基甲基)(甲基)氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步骤中获得的对映体藉由急骤层析使用Chiralflash IG柱及己烷/EtOH/DCM/0.1％TEA混合物作为流动相分离。待洗脱的第一部分是(-)(R)-对映体，接着是(+)(S)-对映体，其中ee>98％。自68mg外消旋体开始，获得29mg标题化合物。

MH+：518.7；520.6(M；M+2)。

实施例17：(S)-1-(1-(3,4-二氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮的合成

步骤1：1,2-二氟-4-乙烯基苯

自2.5g(17.6mmol)3,4-二氟苯甲醛代替3-氟苯甲醛开始，化合物藉由实施例1，步骤4中描述的过程获得。获得1.38g标题化合物。

产率：56％。

MH+：不可电离。

步骤2：2-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷

自1.38g(9.85mmol)1,2-二氟-4-乙烯基苯(描述于前述步骤中)代替1-氟-3-乙烯基苯开始，化合物藉由实施例1，步骤5中描述的过程获得。获得884mg标题化合物。

产率：57％。

MH+：不可电离。

步骤3：1-(3,4-二氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙-1-醇

自884mg(5.66mmol)2-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷(描述于前述步骤中)代替2-(3-氟苯基)环氧乙烷开始，化合物藉由实施例1，步骤6中描述的过程获得。获得784mg标题化合物。

产率：69％。

MH+：202.2(M+1)。

步骤4：2-氯-2-(3,4-二氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺

自784mg(3.90mmol)1-(3,4-二氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙-1-醇(描述于前述步骤中)代替2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇开始，化合物藉由实施例1，步骤7中描述的过程获得。获得770mg标题化合物。

产率：90％。

MH+：220.3；222.1(M；M+2)。

步骤5：4-溴-1-(1-(3,4-二氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮

自770mg(3.51mmol)2-氯-2-(3,4-二氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺(描述于前述步骤中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺开始，化合物藉由实施例1，步骤8中描述的过程获得。获得560mg标题化合物。

产率：45％。

MH+：357.3；359.3(M；M+2)。

步骤6：1-(1-(3,4-二氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自560mg(1.57mmol)4-溴-1-(1-(3,4-二氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替4-溴-1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例1，步骤9中描述的过程获得。获得685mg标题化合物。

产率：69％。

MH+：634.5(M+1)。

步骤7：1-(1-(3,4-二氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自685mg(1.08mmol)1-(1-(3,4-二氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例3，步骤7中描述的过程获得。获得400mg外消旋体。

产率：77％。

MH+：480.6(M+1)。

¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.03(br s,1H)；8.17(d,J＝2.6Hz,1H)；8.08(d,J＝2.9Hz,1H)；7.73(d,J＝8.1Hz,1H)；7.69(d,J＝2.6Hz,1H)；7.56-7.50(m,1H)；7.46-7.39(m,1H)；7.25-7.20(m,1H)；6.70-6.65(m,2H)；6.20-6.14(m,1H)；3.81-3.74(m,4H)；3.28-3.21(m,1H)；3.17-3.09(m,4H)；2.79-2.70(m,1H)；2.21(s,6H)。

步骤8：(S)-1-(1-(3,4-二氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步骤中获得的对映体藉由急骤层析使用Chiralflash IG柱及己烷/EtOH/DCM/0.1％TEA混合物作为流动相分离。待洗脱的第一部分是(-)(R)-对映体，接着是(+)(S)-对映体，其中ee>98％。获得16mg标题化合物。

MH+：480.6(M+1)。

实施例18：(S)-1-(1-(3,5-二氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮的合成

步骤1：1,3-二氟-5-乙烯基苯

自2.5g(17.6mmol)3,5-二氟苯甲醛代替3-氟苯甲醛开始，化合物藉由实施例1，步骤4中描述的过程获得。获得0.52g标题化合物。

产率：21％。

MH+：不可电离。

步骤2：2-(3,5-二氟苯基)环氧乙烷

自0.52g(3.71mmol)1,3-二氟-5-乙烯基苯(描述于前述步骤中)代替1-氟-3-乙烯基苯开始，化合物藉由实施例1，步骤5中描述的过程获得。获得226mg标题化合物。

产率：39％。

MH+：不可电离。

步骤3：1-(3,5-二氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙-1-醇

自226mg(1.45mmol)2-(3,5-二氟苯基)环氧乙烷(描述于前述步骤中)代替2-(3-氟苯基)环氧乙烷开始，化合物藉由实施例1，步骤6中描述的过程获得。获得120mg标题化合物。

产率：41％。

MH+：202.2(M+1)。

步骤4：2-氯-2-(3,5-二氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺

自120mg(0.60mmol)1-(3,5-二氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙-1-醇(描述于前述步骤中)代替2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇开始，化合物藉由实施例1，步骤7中描述的过程获得。获得105mg标题化合物。

产率：80％。

MH+：220.3；221.1(M；M+2)。

步骤5：4-溴-1-(1-(3,5-二氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮

自105mg(0.48mmol)2-氯-2-(3,5-二氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺(描述于前述步骤中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺开始，化合物藉由实施例1，步骤8中描述的过程获得。获得57mg标题化合物。

产率：33％。

MH+：3573；359.3(M；M+2)。

步骤6：1-(1-(3,5-二氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自57mg(0.16mmol)4-溴-1-(1-(3,5-二氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替4-溴-1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例1，步骤9中描述的过程获得。获得65mg标题化合物。

产率：64％。

MH+：634.5(M+1)。

步骤7：1-(1-(3,5-二氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自65mg(0.10mmol)1-(1-(3,5-二氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例3，步骤7中描述的过程获得。获得12mg外消旋体。

产率：25％。

MH+：480.5(M+1)。

¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.05(br s,1H)；8.16(d,J＝2.6Hz,1H)；8.10(s,1H)；7.75(d,J＝8.0Hz,1H)；7.70(d,J＝2.6Hz,1H)；7.22-7.16(m,1H)；7.16-7.10(m,2H)；6.73-6.66(m,2H)；6.21-6.14(m,1H)；3.84-3.74(m,4H)；3.31-3.22(m,1H)；3.17-3.10(m,4H)；2.81-2.72(m,1H)；2.21(s,6H)。

步骤8：(S)-1-(1-(3,5-二氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步骤中获得的对映体藉由急骤层析使用Chiralflash IG柱及己烷/EtOH/DCM/0.1％TEA混合物作为流动相分离。待洗脱的第一部分是(-)(R)-对映体，接着是(+)(S)-对映体，其中ee>98％。自12mg外消旋体开始，获得3mg标题化合物。

MH+：480.5(M+1)。

实施例19：(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-5-氟-4-(5-吗啉基-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮的合成

步骤1：4-溴-1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-5-氟吡啶-2(1H)-酮

自220mg(1.15mmol)4-溴-5-氟-1H-吡啶-2-酮代替4-溴吡啶-2-(1H)-酮，250mg(1.15mmol)2-氯-2-(3-氯苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺(描述于实施例2步骤4中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺开始，化合物藉由实施例1，步骤8中描述的过程获得。获得145mg标题化合物。

产率：34％。

MH+：373.3；375.3；377.2(M；M+2；M+4)。

步骤2：1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-5-氟-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自145mg(0.39mmol)4-溴-1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-5-氟吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替4-溴-1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例1，步骤9中描述的过程获得。获得211mg标题化合物。

产率：84％。

MH+：650.5；651.9；652.7(M；M+1；M+2)。

步骤3：1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-5-氟-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自211mg(0.32mmol)1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-5-氟-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例3，步骤7中描述的过程获得。获得95mg外消旋体。

产率：59％。

MH+：496.5；498.5(M；M+2)。

¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.16(br s,1H)；8.19(d,J＝2.6Hz,1H)；8.12(d,J＝7.7Hz,1H)；7.92(d,J＝2.8Hz,1H)；7.63-7.59(m,1H)；7.54-7.51(m,1H)；7.44-7.36(m,3H)；6.67(d,J＝7.7Hz,1H)；6.18-6.10(m,1H)；3.82-3.73(m,4H)；3.43-3.35(m,1H)；3.16-3.08(m,4H)；2.72-2.63(m,1H)；2.22(s,6H)。

步骤4：(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-5-氟-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步骤中获得的对映体藉由急骤层析使用Chiralflash IG柱及己烷/EtOH/DCM/0.1％TEA混合物作为流动相分离。待洗脱的第一部分是(-)(R)-对映体，接着是(+)(S)-对映体，其中ee>98％。自95mg外消旋体开始，获得34mg标题化合物。

MH+：496.5；498.5(M；M+2)。

实施例20：(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-6-甲基-4-(5-吗啉基- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮的合成

步骤1：4-溴-1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮

自216mg(1.15mmol)4-溴-6-甲基吡啶-2(1H)-酮代替4-溴吡啶-2-(1H)-酮，250mg(1.15mmol)2-氯-2-(3-氯苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺(描述于实施例2，步骤4中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺开始，化合物藉由实施例1，步骤8中描述的过程获得。获得40mg标题化合物。

产率：9％。

MH+：369.3；371.3；373.2(M；M+2；M+4)。

步骤2：1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-6-甲基-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自40mg(0.39mmol)4-溴-1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替4-溴-1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例1，步骤9中描述的过程获得。获得78mg标题化合物。

产率：定量。

MH+：646.6；648.4(M；M+2)。

步骤3：1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-6-甲基-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自78mg(0.12mmol)1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-6-甲基-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例3，步骤7中描述的过程获得。获得12mg外消旋体。

产率：20％。

MH+：492.5；494.5(M；M+2)。

¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.05(br s,1H)；8.17(m,1H)；8.06(m,1H)；7.80-7.64(m,1H)；7.47-7.18(m,4H)；6.77-6.53(m,1H)；6.50-6.40(m,1H)；5.40-5.30(m,1H)；3.87-3.71(m,4H)；3.33-3.21(m,1H)；3.21-3.07(m,4H)；2.90-2.78(m,1H)；2.54(s,3H)；2.26(s,6H)。

步骤4：(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-6-甲基-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步骤中获得的对映体藉由急骤层析使用Chiralflash IG柱及庚烷/EtOH/DCM/0.1％TEA混合物作为流动相分离。待洗脱的第一部分是(-)(R)-对映体，接着是(+)(S)-对映体，其中ee>98％。自12mg外消旋体开始，获得4mg标题化合物。

MH+：492.5；494.5(M；M+2)。

实施例21：1-((S)-1-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-(2-(三氟甲基)吗啉基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮的合成

步骤1：4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(三氟甲基)吗啉

自119mg(0.62mmol)2-(三氟甲基)吗啉盐酸盐代替吗啉开始，化合物藉由实施例1，步骤1中描述的过程获得。获得161mg标题化合物。

产率：定量。

MH+：272.4(M+1)。

步骤2：4-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(三氟甲基)吗啉

自161mg(0.59mmol)4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(三氟甲基)吗啉(描述于前述步骤中)代替4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吗啉开始，化合物藉由实施例1，步骤2中描述的过程获得。获得305mg标题化合物。

产率：定量。

MH+：426.6(M+1)。

步骤3：4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(三氟甲基)吗啉

自305mg(0.72mmol)4-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(三氟甲基)吗啉(描述于前述步骤中)代替4-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吗啉开始，化合物藉由实施例1，步骤3中描述的过程获得。获得330mg标题化合物。

产率：84％。

MH+：552.5(M+1)。

步骤4：1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(1-甲苯磺酰基-5-(2-(三氟甲基)吗啉基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自160mg(0.29mmol)4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(三氟甲基)吗啉(描述于前述步骤中)代替4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吗啉，103mg(0.29mmol)4-溴-1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(描述于实施例2，步骤5中)代替4-溴-1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例1，步骤9中描述的过程获得。获得155mg标题化合物。

产率：76％。

MH+：700.6；701.9；702.7(M；M+1；M+2)。

步骤5：1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-(2-(三氟甲基)吗啉基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自155mg(0.22mmol)1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(1-甲苯磺酰基-5-(2-(三氟甲基)吗啉基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例3，步骤7中描述的过程获得。获得73mg外消旋体。

产率：60％。

MH+：546.6；548.6(M；M+2)。

¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.10(br s,1H)；8.21(d,J＝2.5Hz,1H)；8.12(s,1H)；7.83(d,J＝2.5Hz,1H)；7.76(d,J＝7.4Hz,1H)；7.49-7.44(m,1H)；7.44-7.33(m,3H)；6.76-6.66(m,2H)；6.23-6.13(m,1H)；4.46-4.33(m,1H)；4.15-4.05(m,1H)；3.91-3.78(m,1H)；3.78-3.63(m,1H)；3.54-3.44(m,1H)；3.32-3.23(m,1H)；2.96-2.79(m,2H)；2.79-2.69(m,1H)；2.21(s,6H)。

步骤6：1-((S)-1-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-(2-(三氟甲基)吗啉基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步骤中获得的对映体藉由急骤层析使用Chiralflash IG柱及己烷/EtOH/DCM/0.1％TEA混合物作为流动相分离。待洗脱的第一部分是(-)(R)-对映体，接着是(+)(S)-对映体，其中ee>98％。自73mg外消旋体开始，获得30mg标题化合物。

MH+：546.6；548.6(M；M+2)。

实施例22：(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(4-氟-5-吗啉基-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮的合成

步骤1：4-(4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吗啉

自145mg(0.67mmol)5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶开始，化合物藉由实施例1，步骤1中描述的过程获得。获得35mg标题化合物。

产率：23％。

MH+：222.3(M+1)。

步骤2：4-(4-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吗啉

自35mg(0.16mmol)4-(4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吗啉(描述于前述步骤中)代替4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吗啉开始，化合物藉由实施例1，步骤2中描述的过程获得。获得53mg标题化合物。

产率：53％。

MH+：376.4(M+1)。

步骤3：4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吗啉

自53mg(0.14mmol)4-(4-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吗啉(描述于前述步骤中)代替4-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吗啉开始，化合物藉由实施例1，步骤3中描述的过程获得。获得22mg标题化合物。

产率：31％。

MH+：502.5(M+1)。

步骤4：1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(4-氟-5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自22mg(0.044mmol)1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(4-氟-5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吗啉，16mg(0.044mmol)4-溴-1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(描述于实施例2，步骤5中)代替4-溴-1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例1，步骤9中描述的过程获得。获得17mg标题化合物。

产率：61％。

MH+：700.6；701.9；702.8(M；M+1；M+2)。

步骤5：1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(4-氟-5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自17mg(0.026mmol)1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(4-氟-5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例3，步骤7中描述的过程获得。获得5mg外消旋体。

产率：42％。

MH+：496.6；498.5(M；M+2)。

步骤6：(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(4-氟-5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步骤中获得的对映体藉由急骤层析使用Chiralflash IG柱及己烷/EtOH/DCM/0.1％TEA混合物作为流动相分离。待洗脱的第一部分是(-)(R)-对映体，接着是(+)(S)-对映体，其中ee>98％。自5mg外消旋体开始，获得2mg标题化合物。

MH+：496.6；498.5(M；M+2)。

实施例23：(S)-1-(1-(3-氯-5-(甲氧基甲基)苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5- 吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮的合成

步骤1：3-氯-5-(甲氧基甲基)苯甲腈

将500mg(2.98mmol，1当量)3-氯-5-氰基苯甲醇溶解于30ml无水DMF中并用冰/水浴将该溶液冷却至0℃。缓慢添加155mg(3.88mmol，1.3当量)氢化钠(60％于石蜡油中)并将该浆液搅拌15min。然后，在0℃下添加441μL(8.95mmol)碘甲烷并将该混合物再搅拌30min。该混合物用100ml Et₂O稀释，用水清洗3次并用盐水清洗一次。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发以产生664mg粗化合物，该粗化合物藉由急骤层析使用硅胶柱及Et₂O/己烷混合物作为洗脱液纯化。获得497mg标题化合物。

产率：92％。

MH+：182.2(M+1)。

步骤2：3-氯-5-(甲氧基甲基)苯甲醛

将437mg(2.40mmol，1当量)3-氯-5-(甲氧基甲基)苯甲腈(描述于前述步骤中)溶解于1.25ml吡啶、1.25mL乙酸及1.25mL水的混合物中。将该溶液冷却至0℃并添加2.04g(19.25mmol，8当量)NaH₂PO₂单水合物，接着添加少量雷尼镍(50％于水中)。在0℃下将该反应物搅拌1h并在室温下再搅拌3h。该混合物于硅藻土上过滤及沉淀用EtOAc冲洗数次。合并的滤液用饱和NaHCO₃溶液清洗，有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。最后，粗化合物藉由急骤层析使用硅胶柱及EtOAc/己烷混合物作为洗脱液纯化。获得278mg标题化合物。

产率：59％。

MH+：185.2；187.1(M+1；M+3)。

步骤3：1-氯-3-(甲氧基甲基)-5-乙烯基苯

自278mg(1.50mmol)3-氯-5-(甲氧基甲基)苯甲醛(描述于前述步骤中)代替3-氟苯甲醛开始，化合物藉由实施例1，步骤4中描述的过程获得。获得100mg标题化合物。

产率：36％。

MH+：不可电离。

步骤4：2-(3-氯-5-(甲氧基甲基)苯基)环氧乙烷

自100mg(0.55mmol)1-氯-3-(甲氧基甲基)-5-乙烯基苯(描述于前述步骤中)代替1-氟-3-乙烯基苯开始，化合物藉由实施例1，步骤5中描述的过程获得。获得66mg标题化合物。

产率：60％。

MH+：不可电离。

步骤5：1-(3-氯-5-(甲氧基甲基)苯基)-2-(二甲基氨基)乙-1-醇

自66mg(0.33mmol)2-(3-氯-5-(甲氧基甲基)苯基)环氧乙烷(描述于前述步骤中)代替2-(3-氟苯基)环氧乙烷开始，化合物藉由实施例1，步骤6中描述的过程获得。获得58mg标题化合物。

产率：71％。

MH+：244.3；246.2(M；M+2)。

步骤6：2-氯-2-(3-氯-5-(甲氧基甲基)苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺

自58mg(0.24mmol)1-(3-氯-5-(甲氧基甲基)苯基)-2-(二甲基氨基)乙-1-醇(描述于前述步骤中)代替2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇开始，化合物藉由实施例1，步骤7中描述的过程获得。获得70mg标题化合物。

产率：定量。

MH+：262.3；264.3(M；M+2)。

步骤7：1-(1-(3-氯-5-(甲氧基甲基)苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-碘吡啶-2(1H)-酮

自70mg(0.27mmol)2-氯-2-(3-氯-5-(甲氧基甲基)苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺(描述于前述步骤中)代替2-氯-2-(3-碘苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺开始，化合物藉由实例6，步骤5中描述的过程获得。获得35mg标题化合物。

产率：33％。

MH+：448.2；450.3(M；M+2)。

步骤8：1-(1-(3-氯-5-(甲氧基甲基)苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自136mg(0.30mmol)1-(1-(3-氯-5-(甲氧基甲基)苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-碘吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替4-溴-1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例1，步骤9中描述的过程获得。获得168mg标题化合物。

产率：81％。

MH+：676.5；678.5(M；M+2)。

步骤9：1-(1-(3-氯-5-(甲氧基甲基)苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自150mg(0.22mmol)1-(1-(3-氯-5-(甲氧基甲基)苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例3，步骤7中描述的过程获得。获得57mg外消旋体。

产率：49％。

MH+：522.5；524.7(M；M+2)。

¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.06(br s,1H)；8.17(d,J＝2.5Hz,1H)；8.10(s,1H)；7.76(d,J＝8.1Hz,1H)；7.70(d,J＝2.6Hz,1H)；7.42-7.37(m,1H)；7.33-7.27(m,2H)；6.73-6.65(m,2H)；6.22-6.12(m,1H)；4.40(s,2H)；3.83-3.73(m,4H)；3.43-3.35(m,1H)；3.29(s,3H)；3.18-3.08(m,4H)；2.75-2.64(m,1H)；2.20(s,6H)。

步骤10：(S)-1-(1-(3-氯-5-(甲氧基甲基)苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步骤中获得的对映体藉由急骤层析使用Chiralflash IG柱及己烷/EtOH/DCM/0.1％TEA混合物作为流动相分离。待洗脱的第一部分是(-)(R)-对映体，接着是(+)(S)-对映体，其中ee>98％。自57mg外消旋体开始，获得24mg标题化合物。

MH+：522.5；524.7(M；M+2)。

实施例24：(S)-1-(2-(氮丙啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮的合成

步骤1：2-(氮丙啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙-1-醇

向450mg(3.88mmol，2当量)2-氯乙胺盐酸盐于1ml水中的溶液添加310mg(7.76mmol，4当量)氢氧化钠于1ml水中的溶液。在50℃下将所得混合物搅拌45min。然后添加300mg(1.94mmol，1当量)2-(3-氯苯基)环氧乙烷(描述于实施例2，步骤2中)于3ml 1,4-二噁烷中的溶液。在50℃下将该混合物搅拌4h。然后反应物用水稀释并用DCM萃取。合并的有机层用水清洗3次，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。粗化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤中。获得460mg标题化合物。

产率：定量。

MH+：198.1；200.1(M；M+2)。

步骤2：1-(2-溴-2-(3-氯苯基)乙基)氮丙啶

向用冰/水浴放置在0℃下的165mg(0.83mmol，1当量)2-(氮丙啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙-1-醇(描述于前述步骤中)于3ml无水DCM中的溶液滴加129μl(1.67mmol，2当量)亚硫酰溴。允许整夜使所得混合物达成室温。然后反应混合物藉由急骤层析使用硅胶柱及DCM/MeOH混合物作为洗脱液直接纯化。获得176mg标题化合物。

产率：76％。

MH+：260.2；262.2；264.1(M；M+2；M+4)。

步骤3：1-(2-(氮丙啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-溴吡啶-2(1H)-酮

自166mg(0.64mmol)1-(2-溴-2-(3-氯苯基)乙基)氮丙啶(描述于前述步骤中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺开始，化合物藉由实施例1，步骤8中描述的过程获得。获得77mg标题化合物。

产率：34％。

MH+：353.3；355.3；357.2(M；M+2；M+4)。

步骤4：1-(2-(氮丙啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自77mg(0.23mmol)1-(2-(氮丙啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-溴吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替4-溴-1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例1，步骤9中描述的过程获得。获得69mg标题化合物。

产率：48％。

MH+：630.6；631.9；632.7(M；M+1；M+2)。

步骤5：1-(2-(氮丙啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自69mg(0.11mmol)1-(2-(氮丙啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例3，步骤7中描述的过程获得。获得32mg外消旋体。

产率：61％。

MH+：476.5；478.5(M；M+2)。

¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.03(br s,1H)；8.17(d,J＝2.5Hz,1H)；8.03(s,1H)；7.67(d,J＝2.6Hz,1H)；7.52(d,J＝7.2Hz,1H)；7.30-7.22(m,2H)；7.21-7.12(m,2H)；6.67-6.63(m,1H)；6.55-6.50(m,1H)；4.11-4.00(m,2H)；3.84-3.74(m,4H)；3.19-3.10(m,4H)；2.77-2.58(m,3H)；1.83-1.74(m,2H)。

步骤6：(S)-1-(2-(氮丙啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步骤中获得的对映体藉由急骤层析使用Chiralflash IG柱及己烷/IPA/0.1％TEA混合物作为流动相分离。待洗脱的第一部分是(-)(R)-对映体，接着是(+)(S)-对映体，其中ee>98％。自32mg外消旋体开始，获得14mg标题化合物。

MH+：476.5；478.5(M；M+2)。

实施例25：(S)-3-(2-(二甲基氨基)-1-(4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3- 基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)苯甲腈的合成

步骤1：3-乙烯基苯甲腈

自0.5g(3.8mmol)3-氰基苯甲醛代替3-氟苯甲醛开始，化合物藉由实施例1，步骤4中描述的过程获得。获得180mg标题化合物。

产率：37％。

MH+：不可电离。

步骤2：3-(环氧乙烷-2-基)苯甲腈

自180mg(1.39mmol)3-乙烯基苯甲腈(描述于前述步骤中)代替1-氟-3-乙烯基苯开始，化合物藉由实施例1，步骤5中描述的过程获得。获得136mg标题化合物。

产率：67％。

MH+：不可电离。

步骤3：3-(2-(二甲基氨基)-1-羟乙基)苯甲腈

自136mg(0.94mmol)3-(环氧乙烷-2-基)苯甲腈(描述于前述步骤中)代替2-(3-氟苯基)环氧乙烷开始，化合物藉由实施例1，步骤6中描述的过程获得。获得156mg标题化合物。

产率：88％。

MH+：191.2(M+1)。

步骤4：3-(1-氯-2-(二甲基氨基)乙基)苯甲腈

自156mg(0.82mmol)3-(2-(二甲基氨基)-1-羟乙基)苯甲腈(描述于前述步骤中)代替2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇开始，化合物藉由实施例1，步骤7中描述的过程获得。获得188mg标题化合物。

产率：定量。

MH+：209.2；211.1(M；M+2)。

步骤5：3-(1-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-(二甲基氨基)乙基)苯甲腈

自171mg(0.82mmol)3-(1-氯-2-(二甲基氨基)乙基)苯甲腈(描述于前述步骤中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺开始，化合物藉由实施例1，步骤8中描述的过程获得。获得109mg标题化合物。

产率：38％。

MH+：346.4；348.4(M；M+2)。

步骤6：3-(2-(二甲基氨基)-1-(4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)苯甲腈

自109mg(0.31mmol)3-(1-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-(二甲基氨基)乙基)苯甲腈(描述于前述步骤中)代替4-溴-1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例1，步骤9中描述的过程获得。获得138mg标题化合物。

产率：70％。

MH+：623.7(M+1)。

步骤7：3-(2-(二甲基氨基)-1-(4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)苯甲腈

自138mg(0.22mmol)3-(2-(二甲基氨基)-1-(4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)苯甲腈(描述于前述步骤中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例3，步骤7中描述的过程获得。获得32mg外消旋体。

产率：30％。

MH+：469.7(M+1)。

¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.07(br s,1H)；8.17(d,J＝2.5Hz,1H)；8.10(s,1H)；7.93-7.88(m,1H)；7.82-7.74(m,2H)；7.73-7.67(m,2H)；7.58(t,J＝7.8Hz,1H)；6.74-6.66(m,2H)；6.25-6.15(m,1H)；3.84-3.73(m,4H)；3.34-3.24(m,1H)；3.18-3.08(m,4H)；2.83-2.72(m,1H)；2.21(s,6H)。

步骤8：(S)-3-(2-(二甲基氨基)-1-(4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)苯甲腈

先前步骤中获得的对映体藉由急骤层析使用Chiralflash IG柱及己烷/EtOH/DCM/0.1％TEA混合物作为流动相分离。待洗脱的第一部分是(-)(R)-对映体，接着是(+)(S)-对映体，其中ee>98％。自32mg外消旋体开始，获得8mg标题化合物。

MH+：469.7(M+1)。

实施例26：(S)-1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(5-吗啉基- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮的合成

步骤1：1-(三氟甲基)-3-乙烯基苯

自0.5g(2.87mmol)3-(三氟甲基)苯甲醛代替3-氟苯甲醛开始，化合物藉由实施例1，步骤4中描述的过程获得。获得295mg标题化合物。

产率：60％。

MH+：不可电离。

步骤2：2-(3-(三氟甲基)苯基)环氧乙烷

自295mg(1.71mmol)1-(三氟甲基)-3-乙烯基苯(描述于前述步骤中)代替1-氟-3-乙烯基苯开始，化合物藉由实施例1，步骤5中描述的过程获得。获得176mg标题化合物。

产率：55％。

MH+：不可电离。

步骤3：2-(二甲基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙-1-醇

自176mg(0.94mmol)1-(三氟甲基)-3-乙烯基苯(描述于前述步骤中)代替2-(3-氟苯基)环氧乙烷开始，化合物藉由实施例1，步骤6中描述的过程获得。获得183mg标题化合物。

产率：84％。

MH+：234.4(M+1)。

步骤4：2-氯-N,N-二甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺

自183mg(0.78mmol)2-(二甲基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙-1-醇(描述于前述步骤中)代替2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇开始，化合物藉由实施例1，步骤7中描述的过程获得。获得203mg标题化合物。

产率：定量。

MH+：252.2；254.2(M；M+2)。

步骤5：4-溴-1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮

自197mg(0.78mmol)2-氯-N,N-二甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺(描述于前述步骤中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺开始，化合物藉由实施例1，步骤8中描述的过程获得。获得126mg标题化合物。

产率：41％。

MH+：389.4；391.3(M；M+2)。

步骤6：1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自126mg(0.32mmol)4-溴-1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替4-溴-1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例1，步骤9中描述的过程获得。获得178mg标题化合物。

产率：83％。

MH+：666.7(M+1)。

步骤7：1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自178mg(0.26mmol)1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述于前述步骤中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例3，步骤7中描述的过程获得。获得106mg外消旋体。

产率：77％。

MH+：512.6(M+1)。

¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.07(br s,1H)；8.17(d,J＝2.5Hz,1H)；8.11(s,1H)；7.83-7.78(m,1H)；7.78-7.74(m,1H)；7.73-7.65(m,3H)；7.61(t,J＝7.7Hz,1H)；6.74-6.66(m,2H)；6.30-6.20(m,1H)；3.83-3.73(m,4H)；3.38-3.28(m,1H)；3.18-3.09(m,4H)；2.82-2.72(m,1H)；2.22(s,6H)。

步骤8：(S)-1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步骤中获得的对映体藉由急骤层析使用Chiralflash IG柱及己烷/EtOH/DCM/0.1％TEA混合物作为流动相分离。待洗脱的第一部分是(-)(R)-对映体，接着是(+)(S)-对映体，其中ee>98％。自106mg外消旋体开始，获得41mg标题化合物。

MH+：512.6(M+1)。

实施例27：比较化合物(S)-1-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(化合物A)的合成

步骤1：2-(3-氯苯基)-2-((三甲基硅基)氧基)乙腈

在氩气下向5g(36mmol，1当量)3-氯苯甲醛于50ml无水DCM中的溶液添加399mg(36mmol，1当量)DABCO，接着添加4.45ml(36mmol，1当量)三甲基氰硅烷及在40℃下将所得混合物搅拌2h。然后反应混合物用DCM稀释及用水清洗2次并用盐水清洗一次。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。粗化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤中。获得7.80g标题化合物。

产率：91％。

MH+：不可电离。

步骤2：2-氨基-1-(3-氯苯基)乙-1-醇

向用冰/水浴放置在0℃下的7.80g(33mmol，1当量)2-(3-氯苯基)-2-((三甲基硅基)氧基)乙腈(描述于前述步骤中)于80ml无水Et₂O中的溶液分批添加1.85g(49mmol，1.5当量)LiAlH₄。在0℃下将所得混合物搅拌1h。然后在0℃下将冰缓慢添加至该反应物内直至不再形成气体及最后添加100ml水。在室温下将该混合物搅拌30min，沉淀于硅藻土上过滤并用Et₂O清洗2次。倾析滤液，水层用Et₂O萃取2次。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。粗化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤中。获得5.95g标题化合物。

产率：定量。

MH+：172.3；174.3(M；M+2)。

步骤3：叔丁基(2-(3-氯苯基)-2-羟乙基)氨基甲酸酯

向5.95g(35mmol，1当量)2-氨基-1-(3-氯苯基)乙-1-醇(描述于前述步骤中)于60ml THF中的溶液添加8.32g(38mmol，1.1当量)二叔丁基二碳酸酯并在室温下将所得混合物搅拌1h。然后在减压下移除溶剂及该混合物用100ml EtOAc稀释。有机层用水清洗2次并用盐水清洗一次，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。粗混合物藉由急骤层析使用硅胶柱及DCM/MeOH混合物作为洗脱液纯化。获得6.78g标题化合物。

产率：72％。

MH+：272.6；274.7(M；M+2)。

步骤4：2-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-(3-氯苯基)乙基甲磺酸酯

自6.78g(25mmol)叔丁基(2-(3-氯苯基)-2-羟乙基)氨基甲酸酯(描述于前述步骤中)代替2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇开始，化合物藉由实施例1，步骤7中描述的过程获得。获得9.28g标题化合物。

产率：定量。

MH+(二聚体)：700.2；702.2(M；M+2)。

步骤5：叔丁基(2-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-(3-氯苯基)乙基)氨基甲酸酯

自8.73g(25mmol)2-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-(3-氯苯基)乙基甲磺酸酯(描述于前述步骤中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺开始，化合物藉由实施例1，步骤8中描述的过程获得。获得5.56g标题化合物。

产率：52％。

MH+：427.7；429.7；431.7(M；M+2；M+4)。

步骤6：叔丁基(2-(3-氯苯基)-2-(4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)氨基甲酸酯

在氩气下将2.8g(6.50mmol，1当量)叔丁基(2-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-(3-氯苯基)乙基)氨基甲酸酯(描述于前述步骤中)、3.16g(6.50mmol，1当量)4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吗啉(描述于实施例1，步骤3中)及905mg(6.50mmol，1当量)K₂CO₃放置于140ml MeCN中。用氩气使该混合物鼓泡15min并添加459mg(0.65mmol，0.1当量)双(三苯基膦)二氯化钯。使该混合物再鼓泡15min，然后在80℃下在氩气下将该反应物搅拌1h。反应混合物用140ml EtOAc稀释并用水清洗3次。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。粗混合物藉由急骤层析使用硅胶柱及DCM/MeOH混合物作为洗脱液纯化。获得4.79g标题化合物。

产率：定量。

步骤7：叔丁基(2-(3-氯苯基)-2-(4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)氨基甲酸酯

自1.0g(1.4mmol)叔丁基(2-(3-氯苯基)-2-(4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)氨基甲酸酯(描述于前述步骤中)代替1-(1-(3-氯-5-氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实例9，步骤7中描述的过程获得。获得644mg外消旋体。

产率：82％。

MH+：550.6；552.6(M；M+2)。

步骤8：1-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

向用冰/水浴放置在0℃下的644mg(1.17mmol，1当量)叔丁基(2-(3-氯苯基)-2-(4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)氨基甲酸酯(描述于前述步骤中)于6ml DCM中的溶液添加3ml三氟乙酸。在0℃下将该溶液搅拌1h 30，然后在减压下移除溶剂，混合物用100ml饱和NaHCO₃溶液稀释。该溶液用DCM萃取3次。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。粗混合物藉由急骤层析使用C18柱及水/MeOH混合物作为洗脱液纯化。获得340mg标题化合物。

产率：64％。

MH+：450.7；452.7(M；M+2)。

¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.06(br s,1H)；8.17(d,J＝2.5Hz,1H)；8.09(s,1H)；7.75(d,J＝8.1Hz,1H)；7.70(d,J＝2.6Hz,1H)；7.44-7.29(m,4H)；6.74-6.67(m,2H)；5.90(t,J＝7.5Hz,1H)；3.84-3.72(m,4H)；3.34-3.25(m,2H)；3.18-3.09(m,4H)；1.60(brs,2H)。

步骤9：(S)-1-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步骤中获得的对映体藉由急骤层析使用Chiralflash IG柱及己烷/EtOH/DCM/0.1％TEA混合物作为流动相分离。待洗脱的第一部分是(-)(R)-对映体，接着是(+)(S)-对映体，其中ee>98％。自120mg外消旋体开始，获得33mg标题化合物。

MH+：450.7；452.7(M；M+2)。

实施例28：比较化合物(S)-1-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(甲基胺基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(化合物B)的合成

步骤1：2-(3,4-二氯苯基)-2-((三甲基硅基)氧基)乙腈

自2.5g(14.3mmol)3,4-二氯苯甲醛代替3-氯苯甲醛开始，化合物藉由实施例27，步骤1中描述的过程获得。获得3.70g标题化合物。

产率：94％。

MH+：不可电离。

步骤2：2-氨基-1-(3,4-二氯苯基)乙-1-醇

自3.70g(13.5mmol)2-(3,4-二氯苯基)-2-((三甲基硅基)氧基)乙腈(描述于前述步骤中)代替2-(3-氯苯基)-2-((三甲基硅基)氧基)乙腈开始，化合物藉由实施例27，步骤2中描述的过程获得。获得1.66g标题化合物。

产率：60％。

MH+：206.1；208.2；210.1(M；M+2；M+4)。

步骤3：叔丁基(2-(3,4-二氯苯基)-2-羟乙基)氨基甲酸酯

自1.66g(8.03mmol)2-氨基-1-(3,4-二氯苯基)乙-1-醇(描述于前述步骤中)代替2-氨基-1-(3-氯苯基)乙-1-醇开始，化合物藉由实施例27，步骤3中描述的过程获得。获得2.55g标题化合物。

产率：定量。

MH+：306.3；308.3(M；M+2)。

步骤4：2-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-(3,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯

自2.46g(8.03mmol)叔丁基(2-(3,4-二氯苯基)-2-羟乙基)氨基甲酸酯(描述于前述步骤中)代替2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇开始，化合物藉由实施例1，步骤7中描述的过程获得。获得3.23g标题化合物。

产率：定量。

MH+(二聚体)：767.5；769.4；771.6(M；M+2；M+4)。

步骤5：叔丁基(2-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-(3,4-二氯苯基)乙基)氨基甲酸酯

自3.09g(8.03mmol)2-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-(3,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯(描述于前述步骤中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺开始，化合物藉由实施例1，步骤8中描述的过程获得。获得1.74g标题化合物。

产率：47％。

MH+：461.3；463.3；465.2(M；M+2；M+4)。

步骤6：叔丁基(2-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-(3,4-二氯苯基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯

在氩气下向用冰/水浴放置在0℃下的840mg(1.82mmol，1当量)叔丁基(2-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-(3,4-二氯苯基)乙基)氨基甲酸酯(描述于前述步骤中)于9ml无水DMF中的溶液添加87mg(2.18mmol，1.2当量)氢化钠(60％于石蜡油中)，接着添加170μl(2.73mmol，1.5当量)碘甲烷。在0℃下将该溶液搅拌1h 30，然后该混合物用100ml EtOAc稀释。该溶液用水清洗4次并用盐水清洗一次。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。粗混合物藉由急骤层析使用硅胶柱及EtOAc/己烷混合物作为洗脱液纯化。获得750mg标题化合物。

产率：86％。

MH+：475.4；477.3；479.3(M；M+2；M+4)。

步骤7：叔丁基(2-(3,4-二氯苯基)-2-(4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯

自750mg(1.57mmol)叔丁基(2-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-(3,4-二氯苯基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(描述于前述步骤中)代替4-溴-1-(2-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实施例1，步骤9中描述的过程获得。获得1.27g标题化合物。

产率：定量。

MH+：753.4；755.2(M；M+2)。

步骤8：叔丁基(2-(3,4-二氯苯基)-2-(4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯

自1.27g(1.69mmol)叔丁基(2-(3,4-二氯苯基)-2-(4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(描述于前述步骤中)代替1-(1-(3-氯-5-氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮开始，化合物藉由实例9，步骤7中描述的过程获得。获得730mg外消旋体。

产率：72％。

MH+：598.7；600.5(M；M+2)。

步骤9：1-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自730mg(1.20mmol)叔丁基(2-(3,4-二氯苯基)-2-(4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(描述于前述步骤中)代替叔丁基(2-(3-氯苯基)-2-(4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)氨基甲酸酯开始，化合物藉由实施例27，步骤8中描述的过程获得。获得543mg外消旋体。

产率：89％。

MH+：498.6；500.5(M；M+2)。

¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.08(br s,1H)；8.17(d,J＝2.5Hz,1H)；8.10(d,J＝2.6Hz,1H)；7.76(d,J＝7.3Hz,1H)；7.69(d,J＝2.5Hz,1H)；7.66-7.61(m,2H)；7.37-7.30(m,1H)；6.74-6.66(m,2H)；6.08-5.98(m,1H)；3.84-3.73(m,4H)；3.34-3.24(m,1H)；3.22-3.14(m,1H)；3.14-3.09(m,4H)；2.30(s,3H)；1.94(br s,1H)。

步骤10：(S)-1-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(甲基胺基)乙基)-4-(5-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步骤中获得的对映体藉由急骤层析使用Chiralflash IG柱及己烷/EtOH/DCM/0.1％TEA混合物作为流动相分离。待洗脱的第一部分是(-)(R)-对映体，接着是(+)(S)-对映体，其中ee>98％。自150mg外消旋体开始，获得54mg标题化合物。

MH+：498.6；500.5(M；M+2)。

下表示出根据本发明的化合物的化学结构：

表1：本发明的化合物的化学结构

表2：比较化合物的化学结构

比较化合物A及B公开于WO 2017/085230中，但未描述其合成。

比较化合物A及B不是本发明的部分，因为本发明的通式(I)中的R₁及R₂的任一者均不可以表示氢原子。

下文实施例33及34证实本发明的化合物出乎意料地优于来自现有技术的比较化合物A及B。

实施例29：ERK2(MAPK1)酶分析

为评估化合物抑制ERK2酶活性的能力，根据制造商的说明书使用来自Lifetechnologies的Z’-Lyte生物化学分析。简而言之，使用含有于100％DMSO中的100nl 100X化合物溶液、2.4μl激酶缓冲液、5μl 2X MAPK1(ERK2)/Ser/Thr 03混合物及2.5μl 4X ATP溶液的黑色384孔板。将板振荡30秒并在室温下培养60分钟。然后，添加5μl 1:1024稀释的显影试剂A。将板振荡30秒并在室温下培养60分钟。使用读板器以读取荧光。在此分析中，ERK2酶以0.4μg/ml的浓度(5.74nM)在ATP Km(100μM)下使用。激酶缓冲液由50mM HEPES pH7.5、0.01％BRIJ-35、10mM MgCl₂、1mM EGTA构成。化合物IC₅₀以3倍连续稀释(10点滴定一式两份)测定。

选定化合物的ERK2抑制活性(“ERK2 IC₅₀”)报告于下表3中：

表3

化合物	ERK2 IC₅₀(nM)
		化合物n°1(S)	1.2
化合物n°2(S)	2.1
		化合物n°3(S)	3.2
化合物n°4(S)	3.1
		化合物n°5(S)	4.5
化合物n°6(S)	2.4
		化合物n°7(S)	4.1
化合物n°8(S)	2.2
		化合物n°9(外消旋体)	7.7
化合物n°10(外消旋体)	5.1
		化合物n°15(S)	3.5
化合物n°17(S)	2.7
		化合物n°22(S)	4.0
化合物n°23(S)	4.5

所有测试化合物均显示抑制ERK2酶活性的能力。

事实上，所有化合物均具有低于10nM的IC₅₀值且其中大部分具有低于5nM的IC₅₀值。

实施例30：细胞系增殖分析

细胞系分析用以测定化合物抑制细胞增殖的能力。使A375细胞(恶性黑色素瘤)生长至接近80％汇合度并以每100μl每孔3000个细胞接种于96孔平底板内具有10％FBS的DMEM中。在37℃及5％CO₂下将细胞培养24小时。将100μl化合物溶液添加至细胞并在37℃下培养72小时。培养基的总体积是每孔200μl。使用10滴定点一式两份于0.15％DMSO(最后)中筛选化合物。阴性对照孔由仅媒介物(0.15％DMSO于10％FBSDMEM中)构成。在处理化合物72小时后，在37℃下历时15分钟将SDS1％(最后)添加至阳性对照孔。然后，废弃培养基并由以0.5mg/ml于10％FBSDMEM中的每孔100μl MTT溶液(3-[4.5-二甲基噻唑-2-基]-2.5-二苯基四唑鎓溴化物)(Sigma，目录号M5655)代替。在37℃下将细胞培养4小时。使MTT反应停止并藉由添加每孔100μl SDS10％0.01M HCl均质化。在37℃下16小时后，于Bio-Tek读板器(PowerWave HT)中在570nm下量测吸亮度。增殖抑制的百分比使用阴性对照(0.15％DMSO)作为0％生长抑制及阳性对照(1％SDS)作为100％生长抑制计算。IC₅₀值(诱导半最大生长抑制的浓度)藉由非线性回归分析由平均重复值(使用具有可变希尔斜率的S形剂量-反应并将顶部限制为100的恒定值及将底部限制为介于0至50之间的值)产生的抑制曲线确定。分析使用GraphPad Prism软件进行。

选定化合物的细胞增殖抑制活性(“A375 IC₅₀”)报告于下表4中：

表4

化合物	MTT A375 IC₅₀(nM)
		化合物n°1(S)	107
化合物n°2(S)	35
		化合物n°3(S)	132
化合物n°4(S)	72
		化合物n°5(S)	77
化合物n°6(S)	42
		化合物n°7(S)	53
化合物n°8(S)	64
		化合物n°9(S)	188
化合物n°10(S)	116
		化合物n°11(S)	229
化合物n°12(S)	7
		化合物n°13(S)	262
化合物n°14(S)	420
		化合物n°15(S)	51
化合物n°16(S)	162
		化合物n°17(S)	103
化合物n°18(S)	371
		化合物n°19(S)	303
化合物n°20(S)	825
		化合物n°21(S)	199
化合物n°22(S)	77
		化合物n°23(S)	8
化合物n°24(S)	96
		化合物n°25(S)	156
化合物n°26(S)	15

所有测试化合物均显示抑制A375细胞增殖的能力。

事实上，所有化合物均具有低于1μM的IC₅₀值且其中大多数具有低于500nM的IC₅₀值。

实施例31：hERG通道抑制分析

已进行选定化合物的hERG通道抑制的评估。化合物于DMSO中的10mM储备液使用，然后于HEPES缓冲的生理盐水中稀释至30μM。6点浓度-反应曲线使用自最高测试浓度3.16倍连续稀释产生。电生理学记录是来自稳定表现全长离子通道的中国仓鼠卵巢细胞系进行。使用Patchliner(Nanion Technologies)在室温(21至23℃)下于全细胞构型中量测单细胞离子电流。hERG的内部溶液(mM)含有：120KF、20KCl、10EGTA、10HEPES并经缓冲至pH7.3。外部溶液(HEPES缓冲的生理盐水、HEPES缓冲的生理盐水)含有(mM)：138NaCl、4.5KCl、1.8CaCl₂、1.0MgCl₂、10HEPES、10葡萄糖，经缓冲至pH 7.4。下文给定电压方案。电流是来自阶跃电流测量并参考保持电流。然后将化合物培养2分钟以在添加下一浓度前达成稳定状态。

通道	hERG
		保持电位(mV)	-80
阶跃电位(mV)	+40，2s，然后-40，2s
		频率(每X秒施加的脉冲)	10
细胞背景	CHO

选定化合物的hERG通道抑制性质(“hERG IC₅₀”)报告于下表5中：

表5

化合物	hERG IC₅₀(μM)
		化合物n°1(S)	>30
化合物n°2(S)	10.9
		化合物n°3(S)	>30
化合物n°4(S)	>30
		化合物n°5(S)	20.5
化合物n°6(S)	11.1
		化合物n°7(S)	13.3
化合物n°8(S)	9.6

所有测试化合物均以膜片钳分析显示安全的hERG谱。

事实上，所有化合物均具有高于9.6μM的IC₅₀值。

实施例32：CYP 3A4抑制分析

为评估化合物抑制CYP 3A4酶活性的能力，在特定CYP3A4探针底物咪达唑仑的存在下用冷冻保存的人类肝细胞将测试化合物(0.1μM至25μM)培养10min。藉由LC-MS/MS监测1-羟基咪达唑仑及相较于媒介物对照，代谢物的形成减少用以计算IC₅₀值。

选定化合物的CYP 3A4抑制活性(“CYP 3A4 IC₅₀”)报告于下表6中：

表6

化合物	CYP 3A4 IC₅₀(μM)
		比较化合物A(S)	0.74
化合物n°1(S)	17.2
		化合物n°2(S)	7.8
化合物n°3(S)	10.0
		化合物n°4(S)	12.2
化合物n°5(S)	9.5
		化合物n°6(S)	6.6
化合物n°7(S)	19.5
		化合物n°8(S)	10.9

根据本发明的所有测试化合物均显示CYP 3A4的低抑制。事实上，所有化合物均具有大于5μM的IC₅₀值。

相比之下，比较化合物A具有0.74μM的IC₅₀值。因此，比较化合物A是高度强效的CYP3A4抑制剂。

实施例33：激酶谱

为评估化合物的激酶选择性，根据制造商的说明书使用来自Life technologies的Z’-Lyte生物化学分析及Adapta/Lanthascreen结合分析。进行测试化合物在500nM下对58种激酶的抑制的百分比：ABL1、ACVR1B(ALK4)、AKT2(PKBβ)、AMPK(A1/B2/G3)、AURKA(Aurora A)、AXL、BRAF、BTK、CAMK2B(CaMKIIβ)、CDK2/周期蛋白A、CHEK1(CHK1)、CLK1、CSNK1A1(CK1α1)、CSNK2A1(CK2α1)、DAPK3(ZIPK)、DYRK1A、EGFR(ErbB1)、EPHB3、ERBB2(HER2)、FGFR2、FLT3、FRAP1(mTOR)、GSK3B(GSK3β)、IGF1R、IKBKB(IKKβ)、INSR、IRAK4、JAK2、KDR(VEGFR2)、KIT、LCK、MAP2K1(MEK1)、MAPK10(JNK3)、MAPK11(p38β)、MAPKAPK2、MARK2、MET(cMet)、NEK2、NTRK1(TRKA)、PAK2(PAK65)、PDGFRB(PDGFRβ)、PDK1 Direct、PHKG2、PIK3CA/PIK3R1(p110α/p85α)、PIM1、PLK1、PRKACA(PKA)、PRKCA(PKCα)、PTK2(FAK)、RET、ROCK1、RPS6KA1(RSK1)、RPS6KB1(p70S6K)、SRC、STK3(MST2)、SYK、TEK(Tie2)、TYRO3(RSE)。除在100mM下的MAPK10(JNK3)及作为结合分析的BRAF及MAP2K1(MEK1)外，所有激酶的ATP浓度均以表观Km使用。

结果报告于下表7中：

表7

根据本发明的所有测试化合物均于代表性激酶谱中显示有利的激酶选择性核心。事实上，针对各化合物，58种中仅1种激酶以高于80％的抑制百分比抑制，且最多10种激酶以高于50％的抑制百分比抑制。

相比之下，比较化合物A及B显示较差的选择性分数。事实上，比较化合物A及B分别以高于80％的抑制百分比抑制15/58种及10/58种激酶，并且以高于50％的抑制百分比抑制26/58种及20/58种激酶。

实施例34：渗透性分析

Caco 2细胞是用于活体外运输研究且获自ATCC。使细胞每隔一天以1:3～1:5的分裂比率分裂并在抗生素的存在下于用10％FBS补充的Dulbecco改良的Eagle培养基(GlutaMAX I，4,500mg/L D-葡萄糖、丙酮酸钠)中生长。针对运输研究，以60,000个细胞/孔的密度将细胞接种于聚碳酸酯Transwell滤膜(Millipore)上。接种后24h后，更换培养基并在运输实验前再培养21天。针对运输研究，供体溶液藉由于运输介质(具有10mM HEPES，pH7.4的HBSS缓冲液)中稀释测试化合物的储备溶液来制备。接收溶液是具有10mM HEPES，pH7.4的相同HBSS缓冲液。测试化合物(5μM)的运输一式两份在两个方向上量测[顶端至基底外侧(A→B)及基底外侧至顶端(B→A)]。

测试化合物的膜运输的渗透性系数使用下列方程式确定：Papp(cm/sec)＝(Vr/C0)(1/S)(dC/dt)；Papp＝表观渗透性，Vr＝接收室中介质的体积，C0＝该接收室中测试药物的PAR，S＝单层的表面积，dC/dt＝该接收室中的随时间药物PAR)。将外排率定义为：外排率＝Papp B-A/Papp A-B生物分析于LC-MS/MS上进行。

结果报告于下表8中：

表8

根据本发明的所有测试化合物均显示极佳的Caco-2渗透性参数。

事实上，所有化合物均具有高于10.10^-6cm/s的Papp A-B值且其中大多数具有高于20.10^-6cm/s的值。此外，所有化合物均具有低于3.2的外排率，且其中大多数具有低于2的值。

相比之下，比较化合物A及B显示差Caco-2渗透性参数，具有低Papp A-B值(低于10.10^-6cm/s)及高外排率(高于3)。

实施例35：PK实验

为确定化合物的绝对经口生体可用率，将该化合物悬浮于0.5％CMC媒介物中并对一组5至6周龄雄性BalbC小鼠施用。针对静脉内注射，于尾静脉中注射单一1mg/kg剂量并于注射后0.12、0.25、0.5、1、2、4、8及24h收集血液。针对经口途径，施用单一20mg/kg剂量，并于管饲法后0.25、0.5、1、2、4、8、10及24h收集血液。将来自血液样本分离的血浆储存在-20℃下直至分析。取出含有研究样本的小瓶并解冻至室温。将50μl体积的样本添加至200μl含有乙腈的内标(甲苯磺丁脲；25ng/mL)并涡旋5min及以14000rpm在4℃下离心5min。分离200μl上清液并转移至HPLC小瓶用于分析。针对前药药物动力学，仅母药藉由HPLC给药。

结果报告于下表9中：

表9

根据本发明的所有测试化合物均显示良好的PK参数。

事实上，所有化合物均具有高于8.9的经口生体可用率，这将允许达到分子进入血浆内的靶浓度。

Claims

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐中的一者：

其中：

-R₁表示(C₁-C₆)烷基；

-R₂表示(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₆)环烷基或经一或多个选自卤素原子、氰基、(C₁-C₆)烷氧基及(C₃-C₆)环烷基的基团取代的(C₁-C₆)烷基；

或R₁及R₂连同氮原子一起形成3至6元杂环基；

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R₁表示甲基。

3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R₂表示(C₁-C₆)烷基，优选R₂表示甲基。

4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R₁及R₂均表示甲基。

5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中带有基团-CH₂NR₁R₂的不对称碳为S构型。

6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R₃表示卤素原子、(C₁-C₆)烷基、三氟甲基或氰基，其中所述(C₁-C₆)烷基本身任选地经(C₁-C₆)烷氧基取代。

7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R₃表示卤素原子，特别是氯原子、氟原子、溴原子或碘原子，更特别地R₃表示氯原子或氟原子，优选地R₃表示氯原子。

8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R₄表示氢原子或卤素原子，特别是氯原子、氟原子、溴原子或碘原子，更特别地R₄表示氢原子、氯原子或氟原子，优选地R₄表示氢原子或氯原子。

9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R₅表示氢原子或卤素原子，特别是氯原子、氟原子、溴原子或碘原子，更特别地R₅表示氢原子、氯原子或氟原子，优选地R₅表示氢原子。

10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R₆表示氢原子或(C₁-C₆)烷基，更特别地R₆表示氢原子或甲基，优选地R₆表示氢原子。

11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R₇表示氢原子或卤素原子，特别是氯原子、氟原子、溴原子或碘原子，更特别地R₇表示氢原子、氯原子或氟原子，优选地R₇表示氢原子。

12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R₈表示氢原子或卤素原子，特别是氯原子、氟原子、溴原子或碘原子，更特别地R₈表示氢原子、氯原子或氟原子，优选地R₈表示氢原子。

13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R₉表示氢原子、卤素原子或三氟甲基，更特别地R₉表示氢原子或三氟甲基，优选地R₉表示氢原子。

14.根据权利要求1所述的化合物，其选自：

或其药学上可接受的盐中的一者。

15.根据权利要求1所述的化合物，其选自：

或其药学上可接受的盐中的一者。

16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其用于预防和/或抑制和/或治疗由ERK激酶活性、特别是由ERK2激酶活性介导的疾病或病症。

17.根据权利要求16所述的用于所述用途的化合物，其中所述疾病或所述病症选自癌症及转移瘤。

18.根据权利要求16或17所述的用于所述用途的化合物，其中所述疾病或所述病症选自胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤、癌、白血病(特别是骨髓样(AML)、淋巴细胞性、骨髓细胞性、骨髓性(CML)或淋巴母细胞性白血病)、骨髓增生异常综合征、卡波西肉瘤、皮肤血管肉瘤、实体瘤、淋巴瘤(特别是非霍奇金淋巴瘤)、黑色素瘤(特别是恶性黑色素瘤)、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌、包括非小细胞癌的肺癌、胰脏癌、前列腺癌、直肠癌、肾癌、头颈癌、肝癌、卵巢癌(特别是浆液性卵巢癌)、精原细胞瘤癌、呼吸道及胸部的癌症、甲状腺癌(特别是乳头状或滤泡状甲状腺癌)及其他表达ERK的肿瘤。

19.根据权利要求16所述的用于所述用途的化合物，其中所述疾病或所述病症选自肿瘤性疾患、变态反应障碍、炎症性疾患、自体免疫性疾患、疟原虫相关疾病、肥大细胞相关疾病、移植物抗宿主疾病、代谢综合征、CNS相关疾患、神经变性疾患、疼痛病症、物质滥用障碍、朊病毒疾病、心脏疾病、纤维性疾病、特发性动脉高血压(IPAH)及原发性肺动脉高血压(PPH)。

20.根据权利要求16所述的用于所述用途的化合物，其用于预防和/或抑制和/或治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)。

21.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物用于预防和/或抑制和/或治疗由ERK激酶活性、优选是ERK2激酶活性介导的疾病或病症的用途。

22.一种药剂，其包含至少一种根据权利要求1至15中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐。

23.一种医药组合物，其包含至少一种根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、及至少一种药学上可接受的赋形剂。

24.式(V)、(XI)及(XII)的化合物，

其中：

-R₁表示(C₁-C₆)烷基；

-R₂表示(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₆)环烷基，或经一或多个选自卤素原子、氰基、(C₁-C₆)烷氧基及(C₃-C₆)环烷基的基团取代的(C₁-C₆)烷基；

或R₁及R₂连同氮原子一起形成3至6元杂环基；

-Y是卤素原子；和

25.根据权利要求24所述的化合物，其选自：