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CN118496074A - 一种含氟有机物的制备方法 - Google Patents

一种含氟有机物的制备方法 Download PDF

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CN118496074A
CN118496074A CN202410570641.4A CN202410570641A CN118496074A CN 118496074 A CN118496074 A CN 118496074A CN 202410570641 A CN202410570641 A CN 202410570641A CN 118496074 A CN118496074 A CN 118496074A
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substituted
alkyl
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unsubstituted
ring
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钮大文
张洋
罗云孜
曾天钰
张霞
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Sichuan University
Original Assignee
Sichuan University
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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种含氟有机物的制备方法。本发明首次提供了2,4,6‑三甲基吡啶氮氧化物及具有类似母环结构的化合物作为氟化反应催化剂的用途，并且提供了制备含氟有机物的方法。利用本发明的方法可以选择性制备芳环的取代基的α位氟化的化合物(例如氟化布洛芬甲酯和氟化萨利麝香等)。本发明方法选择性高、收率高和底物适用性好，具有很好的应用前景。

Description

一种含氟有机物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种含氟有机物的制备方法。
背景技术
含氟有机物是指含有氟元素的有机化合物，含氟有机物在许多领域都有广泛的应用，如医药、农药、染料、电子材料等。因此，开发高效、廉价的含氟有机物制备方法是本领域的重要研究课题。
现有技术中，对于含氟有机物的制备方法主要包括直接氟化法、氟代取代反应等。氟代取代反应是通过氟化反应在有机化合物中引入氟原子的方法，常用的反应剂包括氟化氢、三氟化硼、氟化亚砜等。而如何选择恰当的反应催化剂和反应条件，这是实现C-H键的选择性断裂，进而取得高选择性和高收率的关键。
2,4,6-三甲基吡啶氮氧化物结构式如下：
其现有的用途主要是作为有机合成的中间体，对于其在氟化反应中的相关用途，未见到任何文献报道。
发明内容
针对现有技术的问题，本发明提供一种含氟有机物的制备方法。
一种含氟有机物的制备方法，包括如下反应：
化合物1在催化剂、引发剂和氟化剂作用下反应，得到化合物2；所述催化剂选自银盐；所述引发剂选自化合物3；
其中，
所述化合物1中：
n选自0、1、2、3、4、5；
环A选自C6-C10的芳基；
R1选自取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10酯基、取代或未取代的C1-C10酮基，其中，取代基选自羟基、氰基、C6-C10芳基、C6-C10杂芳基；
或，R1与环A连接，形成与环A稠合的取代或未取代的C4-C10环烷基，其中，取代基选自氧原子、羟基、氰基、C6-C10芳基、C6-C10杂芳基；
R2分别独立选自取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10酯基、取代或未取代的C1-C10酮基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10羧基、取代或未取代的C6-C10芳基、氰基，其中，取代基选自羟基、氰基、C6-C10芳基、C6-C10杂芳基；
所述化合物3的结构式为：
R3选自C1-C10烷基、C6-C10芳基、卤素、氰基、卤素取代的C1-C10烷基；
n选自1、2或3。
优选的，R3选自甲基、苯基、F、氰基或三氟甲基。
优选的，所述化合物3选自如下结构中的至少一种：
优选的，所述催化剂选自AgF；
和/或，所述氟化剂选自Selectfluor；
和/或，反应的溶剂选自水、乙腈或叔丁醇中的至少一种。
优选的，所述氟化剂的用量为底物的1-2反应当量；
和/或，所述引发剂的用量为底物的0.4-1反应当量；
反应的条件为10-40℃避光反应3-24h。
优选的，环A选自苯环或萘环。
优选的，R1选自C1-C3烷基、羟基取代的C4烷基、吡啶基取代的C2烷基、C3-C4酯基、C3酮基、苄基；
或，R1与环A连接，形成与环A稠合的被氧原子取代的C5-C6环烷基。
优选的，n选自0、1、2；
R2分别独立选自苯基、氰基、乙酰基、羧基、甲氧基、C4烷基、C4酯基。
优选的，所述化合物1选自：
本发明还提供化合物3在上述含氟有机物的制备方法中作为引发剂的用途，所述化合物3的结构式为：
R3选自C1-C10烷基、C6-C10芳基、卤素、氰基、卤素取代的C1-C10烷基；
n选自1、2或3。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“C1～4烷基”是指包含1～4个碳原子的烷基。
“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。例如，C1～C6烷基是指具有1至6个成员原子，例如1至4个成员原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如C1～C6烷氧基。
“环烷基”是指具有3至14个碳原子且没有环杂原子且具有单个环的饱和或部分饱和的环状基团。对于具有不含环杂原子的芳族和非芳族环的多环体系，当连接点位于非芳族碳原子时，适用术语“环烷基”(例如5,6,7,8,-四氢化萘-5-基)。术语“环烷基”包括环烯基基团，诸如环己烯基。环烷基基团的实例包括例如，环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。烯基”是指具有2至10个碳原子和在一些实施方案中2至6个碳原子或2至4个碳原子且具有至少1个乙烯基不饱和位点(>C＝C<)的直链或支链烃基基团。例如，(Ca-Cb)烯基是指具有a至b个碳原子的烯基基团并且意在包括例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1,3-丁二烯基等。
“杂环”、“杂环烷基”指包含至少一个杂原子且具有单个环的的饱和环或非芳香性的不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子；
“芳杂环”指包含至少一个杂原子且具有单个环的芳香性不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子；
“烷氧基”是指烷基通过氧原子与连接位点连接的基团，例如甲氧基是指-OCH3。
“酮基”是指碳链中具有至少一个羰基的基团，例如：乙酰基、丙酮基等。
“R1与环A连接”形成环，指R1与环A中分别至少有一个原子通过化学键连接，使得R1、环A及它们所在的分子骨架结构共同构成环状结构。
本发明首次发现2,4,6-三甲基吡啶氮氧化物及具有类似母环结构的化合物能够作为氟化反应的催化剂，用于制备含氟有机物。本发明的制备方法中，推测的反应机理如图1所示，具体的：最初，在Ag(I)和Selectfluor 15(氟化剂)之间进行单电子转移(SET)以产生Ag(II)物种和自由基阳离子16。当自由基阳离子16用作氢原子转移(HAT)试剂以提取底物1的苄基位氢原子时，Ag(II)氧化引发剂7以产生相应的吡啶N-氧基自由基8，吡啶N-氧基自由基8通过HAT提取1的苄基位氢原子以产生碳自由基2。Selectfluor可以与烷基2反应形成氟化产物10。当自由基阳离子16从9中提取氢时，可再生吡啶N-氧基自由基物种8并形成质子化的胺17，从而完成催化循环。
利用本发明的方法制备含氟有机物，其对芳环的取代基上的α位的C-H能够选择性地进行氟化，从而制备一系列对芳环的取代基的α位进行氟化的化合物(例如氟化布洛芬甲酯和氟化萨利麝香等重要的药物均可按照该方法制备)。本发明具有选择性高、收率高和底物适用性好的优势，具有很好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明氟化反应的推测反应机理示意图。
具体实施方式
以下实施例和实验例中，未具体说明的试剂和原料均为市售品。
实施例1含氟有机物的制备方法
本实施例以化合物1c为模版底物，制备方法如下：
在氮气环境下，向催化反应瓶中依次加入化合物1c(0.1mmol),氟化银(20mol％),Selectfluor(0.2mmol，2equiv.),和引发剂2,4,6-三甲基吡啶氮氧化物(10mol％，1equiv.)，加入1ml纯水。在避光条件下室温(25℃)反应8小时。反应结束后，用乙酸乙酯萃取，加入无水硫酸钠干燥，减压旋蒸。处理后的化合物通过柱层析分离(硅胶)PE/EA＝20-5:1。最终得到反应收率为84％。
产物表征：3-fluoro-5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one(1l)
Chloroform-d)δ170.95,139.58,139.39,128.61,125.52,125.45,92.22,90.59,60.50,60.45,36.36,36.12,20.92.19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-177.39.
实施例2-11反应条件的优化
本实施例在实施例1的基础上调节部分工艺条件，考察工艺条件改变后反应的收率，结果如下(表1中未说明的工艺条件均与实施例1相同)：
表1
通过上表收率数据的对比可以看到，具有特定结构的引发剂的加入确实能够明显提高反应收率。
实施例3反应底物的考察
本实施例采用实施例1的反应条件制备含氟有机物，通过替代反应的底物，考察实施例1的制备方法对底物的适用范围。本实施例采用的底物及其产品如下：
各底物结构如下：
各产品的表征结果如下：
5.95(ddd,J＝46.9,8.8,4.0 Hz,1H),3.20(ddd,J＝16.7,14.7,8.8 Hz,1H),2.82(ddd,J＝32.1,16.7,4.0 Hz,1H),2.22(s,3H).19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-173.87(d,J＝32.5 Hz),-173.96--174.46(m).
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7.45(d,J＝8.1 Hz,2H),5.67(dq,J＝47.4,6.5 Hz,1H),1.64(dd,J＝24.0,6.4Hz,3H).13CNMR(101 MHz,Chloroform-d)δ146.91,146.71,132.50,125.68(d,J＝7.8 Hz),118.69,112.06,90.82,89.12,23.18,22.94.19FNMR(376 MHz,Chloroform-d)δ-172.67(d,J＝2.8 Hz).
J＝47.7,6.4 Hz,1H),1.69(dd,J＝23.8,6.4 Hz,3H).19FNMR(376 MHz,Chloroform-d)-166.61(dq,J＝15.2,10.1 Hz).
NMR(376 MHz,Chloroform-d)δ-206.03(d,J＝4.0 Hz),-206.23(t,J＝3.8Hz),-206.42(d,J＝4.1 Hz).
(ddd,J＝56.4,6.4,1.9 Hz,1H),4.01(s,3H),3.95(s,3H),3.10(ddd,J＝18.3,11.5,6.4 Hz,1H),2.85(ddd,J＝23.2,18.9,2.0 Hz,1H).13CNMR(101 MHz,Chloroform-d)δ198.78,154.80,154.77,150.90,144.32,144.14,129.39,129.37,106.12,102.63,87.90,86.14,55.44,55.40,55.27,55.23,43.23,43.02.19FNMR(376 MHz,Chloroform-d)δ-167.69.HRMS(ESI)calculatedforC11H12FO3 +[M+H]+m/z 211.0765,found 211.0766.
1H),5.84-5.57(m,1H),3.97(d,J＝16.6Hz,6H),3.01-2.80(m,1H),2.61(dt,J＝10.3,5.7Hz,1H),2.52-2.33(m,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ195.59,154.01,135.09,134.92,125.19,109.53,109.47,108.44,88.75,87.04,56.36,56.24,33.72,33.65,29.84,29.62.19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-169.30--169.55(m).
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.37-7.13(m,4H),5.08(dd,J＝47.0,6.8Hz,1H),3.73(q,J＝7.2Hz,1H),3.66(s,3H),2.09(ddt,J＝23.7,13.6,6.8Hz,1H),1.50(d,J＝7.2Hz,2H),1.02(d,J＝7.7Hz,2H),0.85(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ173.88,139.33,139.31,137.37,137.16,129.61,126.30,125.48,125.41,98.93,98.91,97.21,97.18,51.07,51.04,51.01,50.98,44.14,44.11,33.34,33.12,17.55,17.35,17.29,16.54,16.49.19F NMR(376MHz,Chloroform-d)-179.64(d,J＝8.4Hz).
1H),7.43(t,J＝1.6Hz,1H),6.44(ddd,J＝54.0,6.1,1.5Hz,1H),2.66(s,3H),2.38-2.08(m,2H),1.36(d,J＝13.6Hz,15H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ198.64,154.82,154.77,153.15,153.11,134.12,133.96,133.87,124.56,124.53,122.55,122.52,93.56,91.85,47.46,47.24,41.70,41.68,34.07,30.48,30.34,28.00,27.95,27.61,27.57.19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-158.61.
通过上述实施例可以看到，本发明提供了2,4,6-三甲基吡啶氮氧化物及具有类似母环结构的分子作为氟化反应引发剂的用途，并且提供了制备含氟有机物的方法。利用本发明的方法可以选择性制备芳环的取代基的α位氟化的化合物(例如氟化布洛芬甲酯和氟化萨利麝香等)。本发明具有选择性高、收率高和底物适用性好的优势，具有很好的应用前景。

Claims (10)

1.一种含氟有机物的制备方法，其特征在于，包括如下反应：
化合物1在催化剂、引发剂和氟化剂作用下反应，得到化合物2；所述催化剂选自银盐；所述引发剂选自化合物3；
其中，
所述化合物1中：
n选自0、1、2、3、4、5；
环A选自C6-C10的芳基；
R1选自取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10酯基、取代或未取代的C1-C10酮基，其中，取代基选自羟基、氰基、C6-C10芳基、C6-C10杂芳基；
或，R1与环A连接，形成与环A稠合的取代或未取代的C4-C10环烷基，其中，取代基选自氧原子、羟基、氰基、C6-C10芳基、C6-C10杂芳基；
R2分别独立选自取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10酯基、取代或未取代的C1-C10酮基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10羧基、取代或未取代的C6-C10芳基、氰基，其中，取代基选自羟基、氰基、C6-C10芳基、C6-C10杂芳基；
所述化合物3的结构式为：
R3选自C1-C10烷基、C6-C10芳基、卤素、氰基、卤素取代的C1-C10烷基；
n选自1、2或3。
2.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：R3选自甲基、苯基、F、氰基或三氟甲基。
3.按照权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述化合物3选自如下结构中的至少一种：
4.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述催化剂选自AgF；
和/或，所述氟化剂选自Selectfluor；
和/或，反应的溶剂选自水、乙腈或叔丁醇中的至少一种。
5.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述氟化剂的用量为底物的1-2反应当量；
和/或，所述引发剂的用量为底物的0.4-1反应当量；
反应的条件为10-40℃避光反应3-24h。
6.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：环A选自苯环或萘环。
7.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：R1选自C1-C3烷基、羟基取代的C4烷基、吡啶基取代的C2烷基、C3-C4酯基、C3酮基、苄基；
或，R1与环A连接，形成与环A稠合的被氧原子取代的C5-C6环烷基。
8.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：n选自0、1、2；
R2分别独立选自苯基、氰基、乙酰基、羧基、甲氧基、C4烷基、C4酯基。
9.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物1选自：
10.化合物3在权利要求1-9任一项所述含氟有机物的制备方法中作为引发剂的用途，其特征在于：所述化合物3的结构式为：
R3选自C1-C10烷基、C6-C10芳基、卤素、氰基、卤素取代的C1-C10烷基；
n选自1、2或3。
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