CN118027127A - 一种去氧孕烯粗品的精制方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种去氧孕烯粗品的精制方法，通过疏水性无机陶瓷膜液液分离、连续萃取、反溶剂结晶的组合工艺，降低了因多次间歇萃取、分离、干燥剂吸附带来的产品损失，并规避了传统单一溶剂重结晶方法所得产品的纯度低而被迫采取的多次重结晶操作，解决了现有工艺中普遍存在的纯化收率低(<80％)、产品纯度低(98％左右)、操作繁琐、废水量大等固有缺陷，得到了高收率(>90％)、高纯度(>99.5％)的去氧孕烯。此外，本发明方法对于现有制备工艺生产得到的去氧孕烯粗品具有普适性。

Description

一种去氧孕烯粗品的精制方法

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种去氧孕烯粗品的精制方法。

背景技术

去氧孕烯(图1)属于第三代孕激素，其抗雌性激素的活性很强，能抑制排卵及促性腺激素的分泌，为强效排卵抑制剂，尚能改变宫颈粘液稠度、抑制子宫内膜发育，在临床实践中得到了广泛的应用，如目前上市的口服避孕药去氧孕烯、炔雌醇片，即是以去氧孕烯作为活性孕激素成分。

去氧孕烯的制备方法已有大量文献报道，详情如下：

专利DE236120中公开了一条以11＝羟基-雌甾-4-烯-3,17-二酮为起始原料，通过13-位乙基的引入、11-位亚甲基化、脱3-位羰基、17位上乙炔基等步骤最终合成去氧孕烯，这是最早报道的合成路线，其路线较长，使用了四乙酸铅、重金属等毒性较大的试剂，副产物多，终产物分离纯化困难。Recl.Trav.Chim.Rays-Bas.107，331-334(1988)中报道了一条去氧孕烯的合成新方法，但这条路线的缺陷在于13-位甲基改造为乙基的难度大，从而导致了反应步骤较多，原料反应不完全，副产物较多，工业化存在局限性。此后，针对13-甲基改造的难度，研究人员开发了11-位、17-位和18-位基团进行改造的方法，不断公开了以各种改进的新中间体为特点的优化合成路线(上海医科大学学报，1997，Vol 24(4)；生殖与避孕，1995，16(2)，137-140；US2005/0234251、US3927046、CN1865276A、CN101445542A、CN102964418A、CN101857624A、CN102532233A、CN102532232A、CN105906680A、CN112225771A和CN11471649A等)。

上述公开报道的路线针对起始物料、试剂选择，反应优化等方面做了大量工作，虽然在整体收率和产品质量方面有了一定的提升，但是各条路线的最后一步反应均采用去氧孕烯氧化物与相应的金属炔化物反应的工艺。因此，除了痕量未知杂质外，各工艺所得产物中需要控制的主要杂质均为杂质A(Δ3异构体)和杂质C(去氧孕烯氧化物，即原料残留)，区别在于各条工艺结合自身工艺的杂质情况，采取了不同的精制纯化策略，但对于当前工业化生产来说，由这些路线制备的去氧孕烯粗品在反应完成后均经过了淬灭、中和、多次萃取、多次水(饱和食盐水)洗、干燥、浓缩后精制(柱层析、减压蒸馏、反复重结晶或其组合工艺)等繁琐的工序，因此普遍存在纯化收率低(<80％)、产品纯度低(98％左右)、操作繁琐、废水量大等固有缺陷，亟需针对性改进。

发明内容

针对上述问题，针对去氧孕烯现有生产工艺中存在的粗品精制难题，本发明提供一种去氧孕烯粗品的精制方法，通过疏水性无机陶瓷膜液液分离、连续萃取、反溶剂结晶的组合工艺，降低了因多次间歇萃取、分离、干燥剂吸附带来的产品损失，并规避了传统单一溶剂重结晶方法所得产品的纯度低而被迫采取的多次重结晶操作，解决了现有工艺中普遍存在的纯化收率低(<80％)、产品纯度低(98％左右)、操作繁琐、废水量大等固有缺陷，得到了高收率(>90％)、高纯度(>99.5％)的去氧孕烯，而且本发明方法对于现有制备工艺生产得到的去氧孕烯粗品具有普适性，因此去氧孕烯粗品的制备过程不再赘述。

一种去氧孕烯粗品的精制方法，包括以下步骤：

步骤1、将去氧孕烯合成工序经淬灭、盐酸中和简单后处理所得到含去氧孕烯2.5kg的粗品反应液100L打入陶瓷膜进料罐中，开启相应的管路阀门，打循环，控制膜组内温度和压力进行液液分离，将有机相打入储罐中，当膜组内压力达到4MPa时结束液液分离；

步骤2、第一次液液分离后，分两次各25L向进料罐中打入有机溶剂共50L，重复上述液液分离过程，进行连续萃取，将每次所得有机相与第一次分离后有机相合并；

步骤3、搅拌下将20-40L反溶剂滴加到步骤2中所得的有机相中，在室温下析晶，滴加时间不低于3小时，析晶时间不低于8小时；

步骤4、将上述步骤3中所得的晶体过滤，干燥即得去氧孕烯纯品。

优选的，步骤1中用于液液分离的疏水性无机陶瓷膜的构型为管式膜或片式膜，为PTFE微孔膜、θ-Al2O3烧结膜、表面修饰的碳化硅超滤膜、FAS-Al2O3复合陶瓷膜、或超疏水陶瓷基碳纳米管中的至少一种或几种的组合。

进一步的，步骤1中液液分离时控制膜组内温度为25-35℃，压力为2.5-4MPa。

优选的，步骤1中液液分离时控制膜组内温度为25-30℃，压力为3.5-3.8MPa。

进一步的，步骤2中连续萃取步骤加入的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、异丙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、甲酸、冰醋酸中的一种或几种的组合，有机溶剂为二氯甲烷。

进一步的，步骤2中连续萃取步骤的温度和压力参数与第一次液液分离时的参数相同，萃取后有机相的水分<0.5％，无需进行进一步的干燥处理。

进一步的，步骤3中滴加时间为3.5-4.5小时，析晶时间为10-12小时。

进一步的，步骤3中加入的反溶剂为水、正己烷、正戊烷、正庚烷、环己烷中的一种或几种的组合，反溶剂为正己烷，加入量为25-30L。

本发明方法精制后收率>90％(以反应液中折算的去氧孕烯计)、去氧孕烯纯度>99.5％(HPLC法)。

本发明通过疏水性无机陶瓷膜液液分离、连续萃取、反溶剂结晶的组合工艺，降低了因多次间歇萃取、分离、干燥剂吸附带来的产品损失，并规避了传统单一溶剂重结晶方法所得产品的纯度低而被迫采取的多次重结晶操作，解决了现有工艺中普遍存在的纯化收率低(<80％)、产品纯度低(98％左右)、操作繁琐、废水量大等固有缺陷，得到了高收率(>90％)、高纯度(>99.5％)的去氧孕烯，对于现有制备工艺生产得到的去氧孕烯粗品具有普适性。

附图说明

图1是去氧孕烯化学式；

图2是疏水性陶瓷膜的液液分离过程示意图；

图3是第一次液液分离前后对比图；

图4是精制后去氧孕烯的HPLC图谱。

具体实施方式

一种去氧孕烯粗品的精制方法，包括以下步骤：

步骤1、将去氧孕烯合成工序经淬灭、盐酸中和后得到的粗品反应液100L(不同生产工艺所选的反应溶剂种类和体积不同，均折算为含去氧孕烯2.5kg)打入陶瓷膜进料罐中，控制膜组内温度在25-35℃，开启相应的管路阀门，打循环，在2.5-4MPa下进行液液分离，将有机相打入储罐中，当膜组内压力达到4MPa时结束液液分离。疏水性陶瓷膜的液液分离过程示意图见图2。采用疏水性无机陶瓷膜实现有机体系和含盐(可能含少量催化剂微粒、无机颗粒)废水分离时，液流在膜管路中高速流动，形成稳定的乳浊体系(形成微小油滴)，在工艺压力下，上游侧的油滴自料液主体传递至膜表面，破乳后的油滴逐渐聚集于膜表面或自膜表面脱离，油相渗入膜内并透过，透过后的油相自下游侧膜表面脱离(图2)，从而实现简便、高效、连续的油水分离(错流过滤)，使水溶性杂质、无机盐、催化剂等截留在水相，同时在油滴渗透的过程中，无机陶瓷膜表面和孔隙中因涂覆、接枝改性等产生的有机层也会对油相中含有的微量有机杂质起到吸附、截留等作用，从而在液液分离的过程中实现部分纯化。

步骤2、第一次液液分离后，分两次(各25L)向进料罐中打入有机溶剂(共50L)，重复上述液液分离过程，进行连续萃取，将每次所得有机相与第一次分离后有机相合并。

步骤3、搅拌下，将20-40L反溶剂滴加到步骤2中所得的有机相中，在室温下析晶，滴加时间不低于3小时，析晶时间不低于8小时。

步骤4、将上述步骤3中所得的晶体过滤，干燥即得去氧孕烯纯品。

步骤5、以反应液中折算的去氧孕烯粗品计，本专利组合工艺的收率不低于90％，所得去氧孕烯的纯度不低于99.5％(图4)，符合药典要求。

下面结合实施例对本发明的去氧孕烯粗品的精制方法做进一步的详细说明：实施例1

1)、取去氧孕烯粗品反应液100L打入陶瓷膜进料罐中，开启相应的管路阀门，打循环进行液液分离，控制膜组内温度为30℃，压力为3.5MPa，将有机相打入储罐中，当膜组内压力达到4MPa时结束液液分离。

2)、第一次液液分离后，分两次(各25L)向进料罐中打入二氯甲烷(共50L)，重复上述液液分离过程，进行连续萃取，将每次所得有机相与第一次分离后有机相合并。

3)、搅拌下，将25L水滴加到步骤2中所得的有机相中，在室温下析晶，滴加时间为3.5小时，析晶时间为10小时。

4)、将上述步骤3中所得的晶体过滤，干燥即得去氧孕烯纯品2.27kg(90.8％)，纯度99.53％。

实施例2和实施例3的操作方法与实施例1相同，具体参数变化见表1：

表1：各实施例参数表

	实施例1	实施例2	实施例3
				膜内温度/℃	30	35	25
膜内压力/MPa	3.5	3.8	3.85
				连续萃取溶剂	二氯甲烷	丙酮	二氯甲烷
反溶剂添加量/L	水/25	正己烷/28	正庚烷/35
				反溶剂滴加和析晶时间/h	3.5/10	4/8	4.5/12
重量/kg(收率/％)	2.27(90.8)	2.25(90.0)	2.29(91.6)
				纯度/％	99.53	99.54	99.51

上面结合实施例对本发明的实例作了详细说明，但是本发明并不限于上述实例，在本领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出的各种变化，也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种去氧孕烯粗品的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1、将去氧孕烯合成工序经淬灭、盐酸中和简单后处理所得到含去氧孕烯2.5kg的粗品反应液100L打入陶瓷膜进料罐中，开启相应的管路阀门，打循环，控制膜组内温度和压力进行液液分离，将有机相打入储罐中，当膜组内压力达到4MPa时结束液液分离；

步骤2、第一次液液分离后，分两次各25L向进料罐中打入有机溶剂共50L，重复上述液液分离过程，进行连续萃取，将每次所得有机相与第一次分离后有机相合并；

步骤3、搅拌下将20-40L反溶剂滴加到步骤2中所得的有机相中，在室温下析晶，滴加时间不低于3小时，析晶时间不低于8小时；

步骤4、将上述步骤3中所得的晶体过滤，干燥即得去氧孕烯纯品。

2.根据权利要求1所述的去氧孕烯粗品的精制方法，其特征在于，步骤1中用于液液分离的疏水性无机陶瓷膜的构型为管式膜或片式膜，为PTFE微孔膜、θ-Al2O3烧结膜、表面修饰的碳化硅超滤膜、FAS-Al2O3复合陶瓷膜、或超疏水陶瓷基碳纳米管中的至少一种或几种的组合。

3.根据权利要求2所述的去氧孕烯粗品的精制方法，其特征在于，步骤1中液液分离时控制膜组内温度为25-35℃，压力为2.5-4MPa。

4.根据权利要求3所述的去氧孕烯粗品的精制方法，其特征在于，步骤1中液液分离时控制膜组内温度为25-30℃，压力为3.5-3.8MPa。

5.根据权利要求4所述的去氧孕烯粗品的精制方法，其特征在于，，步骤2中连续萃取步骤加入的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、异丙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、甲酸、冰醋酸中的一种或几种的组合，有机溶剂为二氯甲烷。

6.根据权利要求5所述的去氧孕烯粗品的精制方法，其特征在于，步骤2中连续萃取步骤的温度和压力参数与第一次液液分离时的参数相同，萃取后有机相的水分<0.5％，无需进行进一步的干燥处理。

7.根据权利要求6所述的去氧孕烯粗品的精制方法，其特征在于，步骤3中滴加时间为3.5-4.5小时，析晶时间为10-12小时。

8.根据权利要求7所述的去氧孕烯粗品的精制方法，其特征在于，步骤3中加入的反溶剂为水、正己烷、正戊烷、正庚烷、环己烷中的一种或几种的组合，反溶剂为正己烷，加入量为25-30L。