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CN117580830A - 作为σ配体的新型吡啶-磺酰胺衍生物 - Google Patents

作为σ配体的新型吡啶-磺酰胺衍生物 Download PDF

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CN117580830A
CN117580830A CN202280044216.0A CN202280044216A CN117580830A CN 117580830 A CN117580830 A CN 117580830A CN 202280044216 A CN202280044216 A CN 202280044216A CN 117580830 A CN117580830 A CN 117580830A
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CN
China
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sulfonyl
pyridin
diazaspiro
methyl
sulfonamide
Prior art date
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Pending
Application number
CN202280044216.0A
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English (en)
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卡门·阿尔曼萨·罗萨莱斯
玛丽娜·维吉利·贝尔纳多
莫妮卡·阿隆索·萨尔玛
尤特·克里斯特曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Talasen Conditioning Co
Original Assignee
Talasen Conditioning Co
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Publication date
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Abstract

本发明涉及作为对σ受体，尤其是对σ1及/或σ2受体具有很强亲和力的σ配体的新型式(I’)的吡啶‑磺酰胺衍生物，以及其制备方法、包含该化合物的组合物以及其作为药物的用途。

Description

作为σ配体的新型吡啶-磺酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及作为对σ受体，尤其是对σ1受体和/或σ2受体具有很强亲和力的σ配体的新型吡啶-磺酰胺衍生物，以及其制备方法、包含其的组合物以及作为药物的用途。
背景技术
近年来，通过更好地理解与目标疾病相关的蛋白质和其它生物分子的结构，对寻找新的治疗剂提供了极大的帮助。这些蛋白质的一类重要的蛋白质是σ受体，最初于1976年在哺乳动物的中枢神经系统(CNS)中发现，最初与阿片类的焦虑、致幻和心脏兴奋作用有关。随后的研究建立了σ受体结合位点和典型阿片类受体之间的完全区别。对从σ受体的生物学和功能的研究中，已有证据表明σ受体配体可用于治疗精神病和运动障碍，例如肌张力障碍和迟发性运动障碍，以及与亨廷顿舞蹈病或图雷特综合症(Tourette's syndrome)有关的运动障碍和帕金森病[Walker,J.M.等人，药理学评论(Pharmacological Reviews)(1990),42,355]。据报道，已知的σ受体配体林卡唑(rimcazole)在临床上显示出治疗精神病的效果[Snyder,S.H.，Largent,B.L.，神经精神病学期刊(J.Neuropsychiatry)(1989),1,7J]。σ结合位点对某些鸦片剂苯吗喃类(benzomorphan)的右旋异构体，例如(+)-SKF-10047、(+)-环唑辛(cyclazocine)和(+)-潘他唑新(pentazocine)具有优先亲和力，并对一些猝睡症剂(narcoleptics)如氟哌啶醇具有优先的亲和力。σ受体有两种亚型，最初由这些药理活性药物的立体选择性异构体来区分。(+)-SKF-10047对σ1位点具有纳摩尔亲和力(nanomolar affinity)，并且对σ2位点具有微摩尔亲和力(micromolar affinity)。氟哌啶醇对两种亚型具有相似的亲和力。
σ1受体在许多成年哺乳动物组织(例如中枢神经系统、卵巢、睾丸、胎盘、肾上腺、脾脏、肝脏、肾脏、胃肠道)以及胚胎发育的早期阶段都有表达，并显然参与了许多生理功能。它对各种药物的高亲和力已被描述，如(+)-SKF-10047、(+)-潘他唑新、氟哌啶醇和林卡唑，各种配体中，已知的配体具有镇痛、抗焦虑、抗抑郁、抗失忆、抗精神病和神经保护活性。因此，σ1受体在与镇痛、焦虑、成瘾、失忆症、抑郁症、精神分裂症、压力、神经保护和精神病相关的过程中具有可能的生理作用[Walker,J.M.等人，药理学评论(PharmacologicalReviews)(1990),42,355；Kaiser,C.等人，神经传递(Neurotransmissions)(1991),7(1),1-5；Bowen,W.D.，草药学报(Pharmaceutica Acta Helvetiae)(2000),74,211-218]。
σ1受体是223个氨基酸和25kDa的配体调节的伴护蛋白，于1996年被克隆并在20年后被结晶化[Hanner,M.等人，美国科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)(1996),93,8072-8077；Su,T.P.等人，药物学研究进展(Trends Pharmacol.Sci.)(2010),31,557-566；Schmidt,H.R.等人，自然(Nature)(2016),532,527-530]。主要位于内质网(ER)和线粒体之间的界面，称为线粒体相关膜(MAM)，其可转移至原生质膜或ER膜，并通过调节N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体和几种离子通道来调节其他蛋白质的活性[Monnet,F.P.等人，欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)(1990),179,441-445；Cheng,Z.X.等人，实验神经病学(Exp.Neurol.)(2010),210,128-136]。由于σ1R在调节疼痛相关的超敏反应和致敏现象中所起的作用，σ1R拮抗剂亦被提议用于治疗神经性疼痛[Drews,E.等人，疼痛(Pain)2009,145,269-270；De la Puente,B.等人，疼痛(Pain)145,294-303；Díaz,J.L.等人，药物化学期刊(J.Med.Chem.)(2012),55,8211-8224；Romero等人，英国药理学杂志(Brit.J.Pharm.)(2012),166,2289-2306；Merlos,M.等人，实验医学与生物学进展(Adv.Exp.Med.Biol.)(2017),964,85-107]。另外，已知σ1受体可调节阿片类镇痛作用，且μ-阿片类和σ1受体之间的关系已显示关于直接的物理相互作用，这解释了σ1受体拮抗剂可增强阿片类的镇痛作用而不增加其不良反应的原因[Chien,C.C.等人，药理学与实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)(1994),271,1583-1590；King,M.等人，欧洲临床药学期刊(Eur.J.Pharmacol.)(1997),331,R5-6；Kim,F.J.等人，分子药理学(Mol.Pharmacol.)(2010),77,695-703；Zamanillo,D.等人，欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)(2013),716,78-93]。
σ2受体最初通过放射性配体结合被鉴定为对二-邻甲苯基胍(DTG)和氟哌啶醇具有高亲和力的位点[Hellewell,S.B.等人，脑部研究(Brain Res.)(1990),527,244-253]。二十年后，孕酮受体膜组分1(PGRMC1)被提议作为σ2R结合位点所在的复合物，该PGRMC1是一种与血红素(heme)直接结合并调节脂质和药物代谢以及激素讯号传导的细胞色素相关蛋白[Xu,J.等人，自然通讯(Nat.Commun.)(2011),2,380]。最后，在2017年，σ2R亚型被纯化并鉴定为跨膜蛋白-97(TMEM97)，其是一种内质网驻留分子，由于其与溶酶体尼曼匹克(Niemann-Pick)胆固醇转运蛋白1型(cholesterol transporter type 1；NPC1)相关而与胆固醇稳态(cholesterol homeostasis)有关[Alon,A.等人，美国科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)(2017),114,7160-7165；Ebrahimi-Fakhari,D.等人，人类分子遗传学(Human Molecular Genetics)(2016),25,3588-3599]。自1990年代以来，σ2受体在胆固醇路径中的作用就为人所知，Mach等人最近发表的关于通过在LDLR、PGRMC1及TMEM97之间形成三元复合物来调节LDL的运输和内化的研究加强了这种关联性[Moebius,F.F.等人，药物学研究进展(Trends Pharmacol.Sci.)(1997),18,67-70；Riad,A.等人，科学报告(Sci.Rep.)(2018),8,16845]。
σ2R/TMEM97，先前亦称为脑膜瘤相关蛋白MAC30，在各种正常和患病的人体组织中表达，并且在某些肿瘤中上调和在其他肿瘤中下调，表明该蛋白在人类恶性肿瘤中发挥独特作用。σ2受体的克隆证实其在上皮癌、结肠直肠癌、卵巢癌、肺癌和乳腺癌中过表达[Moparthi,S.B.等人，国际肿瘤学杂志(Int.J.Oncol.)(2007),30,91-95；Yan,B.Y.等人，化疗(Chemotherapy)(2010),56,424-428；Zhao,Z.R.，化疗(Chemotherapy)(2011),57,394-401；Ding,H.等人，亚太癌症防治杂志(Asian Pac.J.Cancer Prev.)(2016),17,2705-2710]。σ2R/TMEM97的分子量为18kDa至21.5kDa，其序列预测具有细胞质N端和C端的四个跨膜域蛋白[Hellewell,S.B.等人，Eur.J.Pharmacol.Mol.Pharmacol.Sect.(1994),268,9-18]。σ2受体的潜在信号转导尚不清楚，但它似乎调节Ca2+和K+通道，并与半胱氨酸蛋白酶(caspases)、表皮生长因子受体(EGFR)和雷帕霉素靶蛋白mTOR讯号传导路径相互作用[Vilner,B.J.等人，药理学与实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)(2000),292,900-911；Wilke,R.A.等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)(1999),274,18387-18392；Huang,Y.-S.等人，医药研究评论(Med.Res.Rev.)(2014),34,532-566]。这些发现将通过溶酶体功能障碍、活性含氧物(ROS)产生和凋亡蛋白酶依赖性事件来解释一些σ2配体的凋亡作用[Ostenfeld,M.S.等人，自噬(Autophagy)(2008),4,487-499；Hornick,J.R.等人，癌症实验与临床研究杂志(J.Exp.Clin.Cancer Res.)(2012),31,41；Zeng,C.等人，国癌症杂志(Br.J.Cancer)(2012),106,693-701；Pati,M.L.等人，癌症(BMC Cancer)(2017),17,51]。
σ2受体还参与多巴胺能传递、小神经胶质细胞活化和神经保护[Guo,L.等人，现代药物化学(Curr.Med.Chem.)(2015),22,989-1003]。Terada等人在2018年公开了σ2配体对PC12细胞中神经生长因子(NGF)诱导的神经突起生长起增强作用[Terada,K.等人，美国科学公共图书馆(Plos One)(2018),13,e0209250]。σ2受体在淀粉样蛋白β(Aβ)诱导的突触毒性中起关键作用，且具有阻断Aβ寡聚体与σ2受体间相互作用的σ2受体配体已显示具有神经保护作用[Izzo,N.J.等人，美国科学公共图书馆(Plos One)(2014),9,e111899]。在阿茨海默病(AD)转基因小鼠模型以及在两种小鼠创伤性脑损伤模型中，σ2受体调节剂可改善认知表现，并可通过增强神经胶质细胞存活、阻断缺血性诱导的神经胶质细胞活化和降低亚硝化紧迫来减轻缺血性中风损伤[Katnik,C.等人，神经化学杂志(J.Neurochem.)(2016),139,497-509；Yi,B.等人，神经化学杂志(J.Neurochem.)(2017),140,561-575；Vázquez-Rosa,E.等人，美国化学会化学神经科学(ACS Chem.Neurosci.)(2019),10,1595-1602]。σ2受体与精神分裂症[Harvey,P.D.等人，精神分裂研究(Schizophrenia Research)(2020),215,352-356]、酗酒[Scott,L.L.等人，神经精神药理学(Neuropsychopharmacology)(2018),43,1867-1875]和疼痛[Sahn,J.J.等人，美国化学会化学神经科学(ACSChem.Neurosci.)(2017),8,1801-1811]等其他神经系统疾病有关。去甲苯吗啡(Norbenzomorphan)UKH-1114作为一种σ2配体，可缓解神经性疼痛的选择神损伤(sparednerve injury；SNI)小鼠模型中的机械超敏反应，对这种作用的解释是σ2R/TMEM97基因在涉及疼痛的结构(例如，背根神经节(DRG))中具有优先表现。
σ2受体需要两个酸性基团(Asp29、Asp56)来结合配体，类似于σ1R，其需要Asp126和Glu172。如果比较σ1R和σ2R的氨基酸序列，它们在结合位点上可能具有相似性，但不必然具有其它结构的相似性。如同σ1R，σ2受体与广泛的讯号传递蛋白、受体及通道相互作用，但σ2受体是否具有主要结构或调节活性的问题仍有待回答。自Perregaard等人[Perregaard,J.等人，药物化学期刊(J.Med.Chem.)(1995),38,1998-2008]于1995年合成西拉美新(Siramesine)和吲哚类似物以来，已开发了几类σ2受体配体：托品烷类(tropanes)[Bowen,W.D.等人，欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)(1995),278,257-260]、去甲苯吗啡[Sahn,J.J.等人，美国化学会药物化学通讯(ACS Med.Chem.Lett.)(2017),8,455-460]、四氢异喹啉[Sun,Y.-T.等人，欧洲医药化学杂志(Eur.J.Med.Chem.)(2018),147,227-237]或异吲哚啉酮[Grundmana,M.等人，阿尔茨海默病和痴呆症：转化研究和临床干预(Alzheimer’s&Dementia:Translational Research&Clinical Interventions)(2019),5,20-26]等等[Berardi,F.等人，药物化学期刊(J.Med.Chem.)(2004),47,2308-2317]。这些配体中的许多对血清素能受体缺乏选择性，但主要是难以达到对σ1的高选择性。有数种σ1选择性配体可用，但对σ2比σ1具有高选择性的配体相对较少。研究σ2受体的一个重大挑战是缺乏高度σ2选择性配体。
鉴于σ受体的激动剂或拮抗剂的潜在治疗应用，已经做出了巨大努力来寻找选择性配体。因此，如上所述，现有技术已经公开了不同的σ受体配体。
然而，仍然需要寻找对σ受体具有药理活性的化合物，该化合物既有效，又有选择性，和/或具有良好“可成药性”特性，即与给药、分布、代谢和排泄有关的良好药理特性。
令人惊奇的是，已观察到具有式(I)的新型吡啶-磺酰胺衍生物对σ受体，特别是对σ1和σ2显示出选择性亲和力。因此，这些化合物特别适合作为药理活性剂，用于预防及/或治疗与σ受体相关的病症或疾病。
发明内容
本发明公开了对σ受体具有高亲和力的新型化合物，其可用于治疗σ相关的病症或疾病。特别地，本发明的化合物可用于治疗疼痛和与疼痛相关的病症和/或中枢神经系统(CNS)病症。
本发明的一个主要方面涉及一种式(I’)的化合物，
其中A、B、W1、W2、R1、R1’、R6和R6’如以下详细描述中所定义。
本发明的另一方面涉及制备式(I’)化合物的方法。
本发明的另一个方面是包含式(I’)化合物的药物组合物。
最后，本发明的一个方面是式(I’)化合物用于治疗，更具体地在治疗疼痛和疼痛相关病症和/或中枢神经系统(CNS)病症中的用途。
具体实施方式
本发明涉及一类化合物(family)，特别是吡啶-磺酰胺衍生物，其显示出对σ受体的药理活性，因此通过提供这样的化合物解决了上述鉴定可替代的或改善疼痛和/或CNS治疗的问题。
申请人已经发现，通过使用与σ受体结合的化合物，可以令人惊奇地解决提供用于治疗疼痛和疼痛相关病症的新的有效的和可替代的解决方案的问题。
在第一方面，本发明涉及式(I’)的化合物：
其中：
A是以下部分中的一个：
B表示-NR1R1’基团；支链或非支链的C1-6烷基基团；支链或非支链的C1-6卤代烷基基团；含有至少一个O作为杂原子的杂环烷基基团；或含有至少一个N作为杂原子的杂芳基基团，任选地被C1-6卤代烷基基团取代；
W1、W2独立地表示-N-或-CH-，条件是W1或W2中的一个是-N-且另一个是-CH-；
R1和R1’独立地表示氢原子；支链或非支链的C1-6烷基基团；或-C(O)R，其中R表示C1-6烷基基团，条件是R1和R1’中至少一个不是氢原子；或者可替代地，R1和R1’与它们所连接的氮原子一起形成5至12元含N杂环或环系统，其可进一步含有一个或多个选自N、O或S的杂原子且任选地被一个或多个Ra基团取代；
各个Ra独立地是氢原子；支链或非支链的C1-6烷基基团；卤素原子、CN基团、C1-6卤代烷基基团、OH基团；羰基或C1-6烷氧基基团；
R2是氢原子或者支链或非支链的C1-6烷基基团；
R3是支链或非支链的C3-10烷基基团；烷基芳基基团；或烷基杂芳基基团；其中芳基和杂芳基基团可以被一个或多个R3’基团取代；
R3’是支链或非支链的C1-6烷基基团、卤素原子、CN基团、C1-6卤代烷基基团、OH基团或C1-6烷氧基基团；
R4是-CH-(NR2R3)或-NR2R3；
R5、R5’、R5”和R5”’彼此独立地是氢原子或者支链或非支链的C1-6烷基基团；C1-6烷氧基基团；卤素原子；C1-6卤代烷基基团；OH基团或CN基团；
R6和R6’彼此独立地是氢原子或者支链或非支链的C1-6烷基基团；C1-6烷氧基基团；卤素原子；C1-6卤代烷基基团；OH基团或CN基团；
n为0、1或2；
m是0、1或2；
p是0、1或2；
q是0、1或2；
r是0、1或2；
条件是当R3是苄基基团时，R3’不是C1-6烷氧基基团；
其中该具有式(I)的化合物任选地呈一种立体异构体形式，优选地对映异构体或非对映异构体，外消旋物或至少两种立体异构体的混合物的形式，两种立体异构体优选地为对映异构体或非对映异构体，以任何混合比混合，或者为其相应的盐、共晶体或前药，或者其相应的溶剂化物。
除非另有说明，本发明的化合物还意在包括同位素标记的形式，即，仅在存在一个或多个富含同位素的原子时不同的化合物。例如，除了至少一个氢原子被氘或氚替代，或至少一个碳被富含13C-或14C-的碳替代，或至少一个氮被富含15N-的氮替代之外，其他均相同的具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。
具有通式(I)的化合物或其盐或溶剂化物优选为药学上可接受的或基本上纯的形式。药学上可接受的形式尤其是指具有药学上可接受的纯度水平，不包括常规药物添加剂如稀释剂和载体，并且不包括在正常剂量水平下被认为有毒的物质。药物物质的纯度水平优选高于50％，更优选高于70％，最优选高于90％。在一个优选的实施方案中，95％以上是式(I)化合物或其盐、溶剂化物或前药。
为了清楚起见，表述“根据式(I)的化合物，其中R1、R2等如以下详细描述中所定义”将(正如权利要求中所定义的表述“根据式(I)的化合物”)是指“根据式(I)的化合物”，其中适用各取代基R1、R2等(也来自所引用的权利要求)的定义。
为清楚的目的，本说明书中描述的所有基团和定义以及涉及式(I)化合物时，也适用于合成的所有中间体。
本发明中提到的“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴或碘。当术语“卤代”与其他取代基如“C1-6卤代烷基”或“C1-6卤代烷氧基”组合时，这意味着烷基或烷氧基可分别含有至少一个卤素原子。
如本发明中提到的“C1-6烷基”是饱和脂肪族基团。它们可以是非支链的(直链的)或支链的，并且任选地被取代。本发明中所表述的C1-6烷基是指1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。根据本发明的优选的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3,3-二甲基丁基、己基、1-甲基戊基。最优选的烷基基团是C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异戊基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基或3,3-二甲基丁基。如本发明中所定义的烷基基团任选地被独立地选自卤素、支链或非支链C1-6-烷氧基、支链或非支链C1-6-烷基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基单取代或多取代。
如本发明中提到的“C1-6烷氧基”应理解为是指经由氧键连接至分子其余部分的如上定义的烷基。烷氧基的示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或叔丁氧基。
如本发明中提到的“C3-9环烷基”应理解为是指具有3至9个碳原子的饱和的和不饱和的(但非芳族)环状烃，其可以任选地是未取代的、单取代的或多取代的。环烷基基团的示例优选包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基。如本发明所定义的环烷基基团任选地被独立地选自以下的取代基单取代或多取代：卤素原子、支链或非支链的C1-6-烷基、支链或非支链的C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基、三卤代烷基或羟基。
如本发明中所定义的烷基环烷基基团包含支链或非支链的，任选地至少1至6个原子的单取代的烷基链，其与如上文所定义的环烷基基团键合。烷基环烷基通过烷基链与分子键合。优选的烷基环烷基基团是环丙基甲基或环戊基丙基，其中烷基链任选地是支链的或取代的。根据本发明，烷基环烷基基团的优选取代基独立地选自卤素原子、支链或非支链的C1-6-烷基、支链或非支链的C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基、三卤代烷基或羟基。
杂环基基团(radical或group)(在下文也称为杂环基)应理解为是指4至18元单环或稠合多环的杂环系统，其中至少一个饱和或不饱和环在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫组成的群组的杂原子。杂环基团也可以被取代一次或多次。
本文所理解的杂环基内的亚基团包括杂芳基和非芳族杂环基。
-杂芳基(相当于杂芳族基团或芳族杂环基)是一个或多个环的芳族5至18元单环或稠合多环杂环系统，包括螺稠合环系统，其中至少一个芳族环在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫所组成的组的杂原子；优选地，其为一个或两个环的5至18元单环或稠合多环芳族杂环系统，其中至少一个芳族环在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫所组成的组的杂原子；更优选地，其选自呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、咔唑、喹唑啉、噻唑、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、二氢-4H-吡喃并[3,4-d]异噁唑、噁二唑、噻吩、二氢-4H-吡喃并[3,4-d]异噁唑和苯并咪唑；
-非芳族杂环基是一个或多个环的4至18元单环或稠合多环杂环系统，包括螺稠合环系统，其中至少一个环或多个环不是芳族的，在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫所组成的组的杂原子；优选地，它是一个或两个环的4至18元单环或稠合多环杂环系统，其中该一个或两个环不是芳族的，在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫所组成的组的杂原子，更优选地，它选自氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、氮杂环庚烷、氧杂氮杂环庚烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡喃、吗啉、二氢吲哚、氧代吡咯烷(oxopyrrolidine)、苯并二噁烷、(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷、3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷、2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷、6-氮杂螺[3.4]辛烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、3-氮杂螺[5.5]十一烷，尤其是氮杂环庚烷、氧杂氮杂环庚烷、(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷吡咯烷、哌啶、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷、3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷、2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷、6-氮杂螺[3.4]辛烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、3-氮杂螺[5.5]十一烷、苯并二噁烷和吗啉。
优选地，在本发明的上下文中，杂环基被定义为一个或多个饱和或不饱和环的4至18元单环或稠合多环系统，包括螺稠合环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫所组成的组的杂原子。优选地，它是一个或两个饱和或不饱和环的4至18元单环或稠合多环杂环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个选自由氮、氧和硫所组成的组的杂原子。更优选地，其为含有一个氮原子和任选地选自氮和氧的第二杂原子的4至12元单环或双环杂环基环系统。在本发明的另一个优选的实施方式中，所述杂环基是取代的单环或双环杂环基环系。
杂环基的优选示例包括氮杂环丁烷、氮杂环庚烷、氧杂氮杂环庚烷、吡咯烷、哌啶、氧杂环丁烷、四氢呋喃、咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并二唑(benzodiazole)、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、二氢吲哚、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并恶唑、氧代吡咯烷、嘧啶、苯并二氧戊环(benzodioxolane)、苯并二噁烷、咔唑、喹唑啉、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷、3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷、2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷、6-氮杂螺[3.4]辛烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、3-氮杂螺[5.5]十一烷八氢吡咯并[3,4-c]吡咯，尤其是吡啶、哌嗪、吡嗪、吲唑、苯并二噁烷、噻唑、苯并噻唑、吗啉、四氢吡喃、吡唑、咪唑、哌啶、噻吩、吲哚、苯并咪唑、吡咯并[2,3-b]吡啶、苯并恶唑、氧代吡咯烷、嘧啶、恶唑烷(oxazepane)、吡咯烷、氮杂环丁烷、氮杂环庚烷、氧杂氮杂环庚烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷、3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷、2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷、6-氮杂螺[3.4]辛烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、3-氮杂螺[5.5]十一烷。
含N杂环基是一个或多个饱和或不饱和环的杂环环系，其中至少一个环在环中含有氮和任选地一个或多个选自由氮、氧和/或硫所组成的组的其它杂原子；优选为一个或两个饱和或不饱和环的杂环系统，其中至少一个环在环中含有氮和任选地一个或多个选自由氮、氧和/或硫所组成的组的其它杂原子，更优选地选自氮杂环丁烷、氮杂环庚烷、去甲羟基安定、吡咯烷、咪唑、噁二唑、四唑、氮杂环丁烷、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、吗啉、二氢吲哚、三唑、异恶唑、吡唑、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3-b]吡啶、喹啉、喹诺酮、异喹啉、四氢噻吩并吡啶(tetrahydrothienopyridine)、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并恶唑、氧代吡咯烷、咔唑、噻唑、(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷、3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷、2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷、6-氮杂螺[3.4]辛烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、3-氮杂螺[5.5]十一烷或八氢吡咯并[3,4-c]吡咯。
关于芳族杂环基(杂芳基)、非芳族杂环基、芳基和环烷基，当环系同时落入上述环定义中的两个或更多个时，如果至少一个芳族环含有杂原子，则首先将该环系统定义为芳族杂环基(杂芳基)。如果没有芳环含有杂原子，则如果至少一个非芳环含有杂原子，则环系被定义为非芳族杂环基。如果没有非芳香环含有杂原子，则如果环系统含有至少一个芳基环，则将其定义为芳基。如果不存在芳基，则如果存在至少一种非芳族环状烃，则该环系被定义为环烷基。
如本发明中提到的“杂环烷基”应理解为是指饱和的和不饱和的(但不是芳族的)、通常为5或6元的环状烃，其可以任选地是未取代的、单取代的或多取代的，并且在其结构中具有至少一个选自N、O或S的杂原子。杂环烷基的示例优选的包括但不限于吡咯啉、吡咯烷、吡唑啉、氮丙啶、氮杂环丁烷、四氢吡咯、环氧乙烷、氧杂环丁烷、二氧杂环丁烷、四氢哌喃、四氢呋喃、二噁烷、二氧戊环、恶唑啶、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环庚烷或二氮杂环庚烷。如本发明中所定义的杂环烷基任选地被独立地选自卤素原子、支链或非支链C1-6-烷基、支链或非支链C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基单取代或多取代。更优选地，在本发明之上下文中的杂环烷基是5或6元环系统，任选地至少被单取代。
如本发明中所定义的烷基杂环烷基基团包含1至6个原子的直链或支链的、任选地至少单取代的烷基链，该烷基链与如上所定义的环烷基键合。烷基杂环烷基基团通过烷基链与分子键合。优选的烷基杂环烷基基团是哌啶乙基基团或哌嗪基甲基基团，其中烷基链任选地是支链的或取代的。根据本发明，烷基杂环烷基基团的优选的取代基独立地选自卤素原子、支链或非支链C1-6-烷基、支链或非支链C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团。
如本发明中提到的“芳基”应理解为是指具有至少一个芳香环但甚至仅在一个环中没有杂原子的环系统。这些芳基可以任选地被独立地选自卤素原子、-CN、支链或非支链C1-6-烷基、支链或非支链C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基、杂环基基团和羟基基团的取代基单取代或多取代。芳基的优选示例包括但不限于苯基、萘基、荧蒽基(fluoranthenyl)、芴基、四氢萘基(tetralinyl)、茚满基或蒽基，如果没有另外定义，它们可以任选地被单取代或多取代。更优选地，在本发明的上下文中，芳基是任选地被至少单取代或多取代的6元环系统。
如本发明中所定义的烷基芳基基团包含1至6个碳原子的非支链或支链的、任选地至少单取代的烷基链，该烷基链与如上所定义的芳基基团键合。烷基芳基基团通过烷基链与分子键合。优选的烷基芳基基团是苄基基团或苯乙基基团，其中烷基链任选地是支链的或取代的。根据本发明，烷基芳基基团的优选取代基独立地选自卤素原子、支链或非支链C1-6-烷基、支链或非支链C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团。
如本发明中所定义的烷基杂芳基基团包含1至6个碳原子的直链或支链的、任选地至少单取代的烷基链，该烷基链与如上所定义的杂芳基基团键合。烷基杂芳基基团通过烷基链与分子键合。优选的烷基杂芳基基团是嘧啶基甲基基团，其中烷基链任选地是支链的或取代的。根据本发明，烷基杂芳基基团的优选取代基独立地选自卤素原子、支链或非支链C1-6-烷基、支链或非支链C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团。
根据本发明，术语“缩合的(condensed)”是指一个环或环系连接到另一个环或环系上，由此本领域技术人员也使用术语“成环的”或“环化的”来表示这种连接。
根据本发明，术语“环系统”是指由至少一个相连原子的环组成的系统，但也包括所连接的原子的两个或更多个环的环连接在一起的系统，其中“连接”是指各个环共用一个(如螺环结构)、两个或多个原子是两个连接环的一个或多个成员。如此定义的“环系统”包括饱和的、不饱和的或芳香族碳环，其任选地含有至少一个杂原子作为环成员，并且任选地至少被单取代，并且可以与其它碳环系统如芳基、杂芳基、环烷基等连接。
本领域技术人员还使用术语“缩合的”、“环化的”或“成环的”来表示这种连接。
离去基团是在非均匀键断裂过程(heterolytic bond cleavage)中带有一对电子离开的分子片段。合适的离去基团是本领域熟知的，包括Cl、Br、I和-O-SO2R14，其中R14是F、C1-4-烷基、C1-4-卤代烷基或任选地取代的苯基。优选的离去基团是Cl、Br、I、甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、全氟丁磺酸根和氟磺酸根。
“保护基团”是以化学方式引入分子中以避免来自该分子的一些官能基团在随后的反应中发生不期望的反应的基团。保护基团尤其用于化学反应中以获得化学选择性。在本发明的上下文中优选的保护基团是Boc(叔丁氧基羰基)或Teoc(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基)。
术语“盐”应理解为是指根据本发明的任何形式的活性化合物，其中该物质呈离子形式或带电荷，且与抗衡离子(counter-ion)(阳离子或阴离子)偶合。该定义特别包括生理学上可接受的盐，该术语必须被理解为等同于“药学上可接受的盐”。
术语“药学上可接受的盐”在本发明的上下文中是指如果适当地用于治疗，特别是如果用于或施用于人和/或哺乳动物的话，则为生理学上耐受的(通常是指它不是毒性的-特别是由于抗衡离子)的任何盐。在本发明的上下文中，该定义具体包括由生理学上耐受的酸形成的盐，即，特定活性化合物与生理学上耐受的有机或无机酸形成的盐-特别是用于人和/或哺乳动物时。这种类型的盐的示例是由以下物质形成的那些盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸或柠檬酸。此外，药学上可接受的盐可以由生理学上耐受的阳离子(优选无机的)形成，特别是当用于人和/或哺乳动物时。特别优选与碱金属和碱土金属形成的盐，以及与铵阳离子(NH4 +)形成的盐。优选的盐是与(单)或(二)钠、(单)或(二)钾、镁或钙形成的盐。这些生理学上可接受的盐也可以与阴离子或酸形成，并且在本发明的上下文中，应理解为是由以下物质形成的盐：至少一种根据本发明使用的化合物-通常是质子化的，例如在氮气中-例如阳离子；以及至少一种生理上耐受的阴离子，特别是当用于人和/或哺乳动物时。
本发明的化合物可以以结晶形式或无定形形式存在。
根据上文定义的式(I)的化合物的溶剂化物的任何化合物，应理解也包括在本发明的范围内。溶剂化的方法在本领域中通常是已知的。合适的溶剂化物是药学上可接受的溶剂化物。术语“溶剂化物”应理解为是指根据本发明的活性化合物的任何形式，其中该化合物通过非共价结合另一分子(最可能是极性溶剂)连接到其上。特别包括水合物和醇化物，如甲醇化物或乙醇化物。
术语“共晶体”应理解为包含特定活性化合物和至少一种其他组分(通常是共晶体形成物)的结晶材料，并且其中至少两种组分通过弱相互作用结合在一起。弱相互作用被定义为既不是离子也不是共价的相互作用，包括例如：氢键、范德华力和π-π相互作用。
术语“前药”以其最广泛的含义使用，并且包括在体内转化为本发明化合物的那些衍生物。这样的衍生物对于本领域技术人员是容易想到的，并且根据分子中存在的官能团包括但不限于本发明化合物的以下衍生物：酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐磺酸酯、氨基甲酸酯和酰胺。制备给定作用化合物的前药的公知方法的示例是本领域技术人员已知的，并且可以在例如如下文献中找到：Krogsgaard-Larsen等人，“药物设计和发现教科书”，Taylor&Francis，(2002年4月)。
作为具有通式(I)的化合物的前药的任何化合物都在本发明的范围内。特别有利的前药是当将本发明化合物给药给患者时增加本发明化合物的生物利用度(例如，通过使口服给药的化合物更容易被吸收到血液中)的前药，或者相对于母体化合物，增强母体化合物向生物隔室(例如，脑或淋巴系统)递送的前药。
任何根据本发明的化合物(如根据以上定义的式(I)的化合物)的N-氧化物的化合物，被理解为也包括在本发明的范围内。
式(I)化合物以及它们的盐或溶剂化物优选为药学上可接受的或基本上纯的形式。药学上可接受的纯形式尤其是指具有药学上可接受的纯度水平，不包括常规药物添加剂如稀释剂和载体，并且不包括在常规剂量水平下被认为是毒性的物质。药物的纯度水平优选高于50％，更优选高于70％，最优选高于90％。在一个优选的实施方式中，它是95％以上的式(I)化合物或其盐。这也适用于其溶剂化物或前药。
除非另有定义，所有上述可以被取代或未被取代的基团可以在一个或多个可用位置被一个或多个合适的基团取代，例如卤素，优选Cl或F；OR’、＝O、SR’、SOR’、SO2R’、OSO2R’、OSO3R’、NO2、NHR’、NR’R”、＝N-R’、N(R’)COR’、N(COR’)2、N(R’)SO2R’、N(R’)C(＝NR’)N(R’)R’、N3、CN、卤素、COR’、COOR’、OCOR’、OCOOR’、OCONHR’、OCONR’R”、CONHR’、CONR’R”、CON(R’)OR’、CON(R’)SO2R’、PO(OR’)2、PO(OR’)R’、PO(OR’)(N(R’)R’、C1-6烷基、C3-10环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基和杂环基，其中R’和R”基团各自独立地选自由氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基和杂环基所组成的组。当这样的基团本身被取代时，取代基可以选自上述列表。
在本发明的具体和优选实施方式中，式(I’)化合物可以由式(I)表示：
其中A、B、R6和R6’如权利要求1中所定义。
在本发明的另一个具体和优选实施方式中，A是选自以下的基团：
其中R2、R3、R5、R5’、R5”和R5”’如具体描述和权利要求中所定义。
在本发明的另一个具体和优选的实施方式中，B表示支链或非支链的C1-6烷基基团，优选甲基或乙基；四氢吡喃基团；任选地被C1-6卤代烷基基团取代的吡啶基；或-NR1R1’基团，其中R1和R1’独立地表示氢原子；支链或非支链的C1-6烷基基团；或-C(O)R，其中R表示C1-6烷基基团，条件是R1和R1’中的至少一个不是氢原子；或者可替代地，R1和R1’与它们所连接的氮原子一起形成以下结构中的一种：
其中，各个Ra如具体描述和权利要求中所定义。
在本发明进一步具体和优选的实施方式中，R2是氢、甲基、乙基或异丙基。
本发明的另一个具体和优选的实施方式如下：其中R3是支链或非支链的C3-10烷基基团，任选地被一个或多个R3’取代；苄基，任选地被一个或多个R3’基团取代；吡啶基甲基，任选地被一个或多个R3’取代；或苯乙基，任选地被一个或多个R3’取代。
本发明的另一个具体和优选的实施方式是这样的：其中R3’是卤素原子，优选F或Cl；-CN、C1-6卤代烷基，优选三氟甲基；-OH或-OCH3。
进一步具体和优选的实施方式是这样的：其中R5、R5’、R5”和R5”’彼此独立地是氢原子或者支链或非支链的C1-6烷基，优选地甲基。
类似地，本发明化合物的一个优选实施方式是这样的：其中R6和R6’彼此独立地是氢原子。
本发明的另一个具体和优选的实施方式包括通式(I’)的化合物：
其中：
A是以下部分中的一个：
B表示支链或非支链的C1-6烷基基团，优选甲基或乙基；四氢吡喃基团；吡啶基基团，任选地被C1-6卤代烷基基团取代；或-NR1R1’基团，其中R1和R1’独立地表示氢原子；支链或非支链的C1-6烷基基团，优选甲基或乙基或-C(O)R，其中R表示C1-6烷基基团，优选甲基或乙基，条件是R1和R1’中至少一个不是氢原子；或者可替代地，R1和R1’与它们所连接的氮原子一起形成以下结构中的一种：
各个Ra独立地表示氢原子；支链或非支链的C1-6烷基基团；卤素原子、CN基团、C1-6卤代烷基基团、OH基团、羰基或C1-6烷氧基基团；
W1和W2独立地表示-N-或-CH-，条件是W1或W2中的一个是-N-且另一个是-CH-；
R2是氢原子或支链或非支链的C1-6烷基；优选地R2是氢、甲基、乙基或异丙基。
R3是支链或非支链的C3-10烷基基团；烷基芳基基团，任选地被一个或多个R3’基团取代，优选地苄基或苯乙基，任选地被一个或多个R3’基团取代；或烷基杂芳基基团，任选地被一个或多个R3’基团取代；优选吡啶基甲基，任选地被一个或多个R3’取代；
R3’是支链或非支链的C1-6烷基基团、卤素原子、CN基团、C1-6卤代烷基基团、OH基团或C1-6烷氧基基团；
R5、R5’、R5”和R5”’彼此独立地是氢原子；支链或非支链的C1-6烷基基团，优选甲基；C1-6烷氧基基团；卤素原子；C1-6卤代烷基基团；OH基团或CN基团；
R6和R6’彼此独立地是氢原子；支链或非支链的C1-6烷基基团；C1-6烷氧基基团；卤素原子，优选F；C1-6卤代烷基基团；OH基团或CN基团；
r是0、1或2；
条件是当R3是苄基时，R3’不是C1-6烷氧基基团；
其中式(I’)的化合物任选地呈一种立体异构体，优选地对映异构体或非对映异构体，外消旋物或至少两种立体异构体的混合物的形式，优选对映异构体和/或非对映异构体，以任何混合比，或其相应的盐，共晶体或前药，或其相应的溶剂化物的形式。
本发明的又一个具体和优选的实施方式包括式(I)的化合物：
其中：
A是以下部分中的一个：
B表示甲基或乙基；四氢吡喃基团；吡啶基基团，任选地被C1-6卤代烷基(优选三氟甲基)取代；或-NR1R1’基团，其中R1和R1’独立地表示氢原子；甲基或乙基基团或-C(O)R，其中R表示甲基或乙基，条件是R1和R1’中至少一个不是氢原子；或者可替代地，R1和R1’与它们所连接的氮原子一起形成以下结构中的一种：
各个Ra独立地是氢原子；支链或非支链的C1-6烷基基团；卤素原子、CN基团、C1-6卤代烷基基团，OH基团；羰基或C1-6烷氧基基团；
R2是氢原子或支链的或甲基、乙基或异丙基；
R3是支链或非支链的C3-10烷基基团；苄基或苯乙基，任选地被一个或多个R3’基团取代；或吡啶基甲基，任选地被一个或多个R3’取代；
R3’是支链或非支链的C1-6烷基基团、卤素原子、CN基团、C1-6卤代烷基基团、OH基团或C1-6烷氧基基团；
R5、R5’、R5”和R5”’彼此独立地是氢原子；支链或非支链C1-6烷基基团，优选甲基；C1-6烷氧基基团；卤素原子；C1-6卤代烷基基团；OH基团或CN基团；
R6和R6’彼此独立地是氢原子；或卤素原子，优选F；
r是0、1或2；
条件是当R3是苄基时，R3’不是C1-6烷氧基基团；
其中式(I)的化合物任选地呈一种立体异构体，优选地对映异构体或非对映异构体，外消旋物或至少两种立体异构体的混合物的形式，优选对映异构体和/或非对映异构体，以任何混合比，或其相应的盐，共晶体或前药，或其相应的溶剂化物的形式。
本发明的特别优选的实施方式由具有子式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)的式(I)化合物表示：
其中A、B、Ra、R1、R1’、R2、R3、R4、R5、R5’、R5”、R5”’、R6、R6’、n、m、p、q和r如具体描述和权利要求中对式(I)所定义。
由上述式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)表示的本发明化合物可以包括取决于存在的手性中心的对映异构体，或者可以包括取决于存在的双键(例如Z、E)的异构体。单一异构体、对映异构体或非对映异构体及其混合物均落入本发明的范围内。
本发明的优选化合物选自：
[1](S)-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[2]N-(1-苄基哌啶-4-基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[3](R)-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-6-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
[4](S)-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-N-甲基-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[5](R)-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-N-甲基-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[6]N-((3R,4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[7]N-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[8]N-(1-(3-氟苄基)哌啶-4-基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[9]N-(1-(3-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[10]N-(1-(4-氯苄基)哌啶-4-基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[11]N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[12]4-(5-((9-苄基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)吡啶-2-基)吗啉；
[13]4-(5-((2-苄基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)磺酰基)吡啶-2-基)吗啉；
[14]N-((3S,4R)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[15]N-甲基-1-((6-吗啉吡啶-3-基)磺酰基)-N-苯乙基哌啶-4-胺；
[16]N-苄基-N-甲基-1-((6-吗啉吡啶-3-基)磺酰基)哌啶-4-胺；
[17](S)-N-苄基-N-甲基-1-((6-吗啉吡啶-3-基)磺酰基)吡咯烷-3-胺；
[18]N-((1r,4r)-4-(苄基(甲基)氨基)环己基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[19]N-((1s,4s)-4-(苄基(甲基)氨基)环己基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[20]N-((S)-1-苄基吡咯烷-3-基)-6-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3-磺酰胺；
[21](S)-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-6-(二甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺；
[22](R)-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-6-(二甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺；
[23]N-((R)-1-苄基吡咯烷-3-基)-6-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)吡啶-3-磺酰胺；
[24](R)-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-5-氟-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[25](S)-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-5-氟-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[26](R)-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-6-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-3-磺酰胺；
[27]N-((R)-1-苄基吡咯烷-3-基)-6-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)吡啶-3-磺酰胺；
[28]N-((1r,4r)-4-((4-氟苄基)(甲基)氨基)环己基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[29]4-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)吡啶-2-基)吗啉；
[30]N-((1r,4r)-4-(苄基(甲基)氨基)环己基)-6-(二甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺；
[31]N-((1r,4r)-4-(苄基(甲基)氨基)环己基)-6-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-磺酰胺；
[32]N-((1r,4r)-4-(苄基(甲基)氨基)环己基)-6-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶-3-磺酰胺；
[33](R)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-((1-((6-吗啉吡啶-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)甲基)甲胺；
[34](S)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-((1-((6-吗啉吡啶-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)甲基)甲胺；
[35](S)-N-(1-(3-氟苄基)吡咯烷-3-基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[36](R)-N-(1-(4-氟苄基)吡咯烷-3-基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[37](R)-N-(1-(4-氰基苄基)吡咯烷-3-基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[38](R)-N-(1-(3-氟苄基)吡咯烷-3-基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[39](R)-N-(1-(3-氟苄基)吡咯烷-3-基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[40](R)-N-(1-(3-氰基苄基)吡咯烷-3-基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[41](S)-N-(1-(4-氟苄基)吡咯烷-3-基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[42](S)-N-(1-(3-氰基苄基)吡咯烷-3-基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[43]N-(1-苄基氮杂环丁烷-3-基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[44](R)-6-吗啉基-N-(1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)吡啶-3-磺酰胺；
[45]4-(5-((8-苄基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)吗啉；
[46]N-(7-苄基-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)-6-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
[47]4-(5-((2-苄基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)磺酰基)吡啶-2-基)吗啉；
[48]3-((9-((6-吗啉吡啶-3-基)磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)苄腈；
[49](R)-N-(1-(4-氰基苄基)吡咯烷-3-基)-N-异丙基-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[50](S)-N-(1-(4-氰基苄基)吡咯烷-3-基)-N-异丙基-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[51]N-((1r,4r)-4-(苄基氨基)环己基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[52]N-((1r,4r)-4-((3-氰基-4-氟苄基)氨基)环己基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[53]N-((1r,4r)-4-((2-氟苄基)氨基)环己基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[54]N-((1r,4r)-4-((3-氟苄基)氨基)环己基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[55]6-吗啉代-N-((1r,4r)-4-((吡啶-4-基甲基)氨基)环己基)吡啶-3-磺酰胺；
[56]N-((1r,4r)-4-((2-氟苄基)(甲基)氨基)环己基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[57]N-((1r,4r)-4-((3-氟苄基)(甲基)氨基)环己基)-6-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
[58]N-((1r,4r)-4-((3-氰基-4-氟苄基)(甲基)氨基)环己基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[59]N-((1r,4r)-4-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)环己基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[60]N-((1r,4r)-4-(甲基(吡啶-4-基甲基)氨基)环己基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[61]4-(5-((9-苄基-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)吗啉；
[62]2-氟-4-((2-((6-吗啉吡啶-3-基)磺酰基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)苄腈；
[63]4-(5-((9-(吡啶-4-基甲基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)吗啉；
[64](R)-5-((((1-((6-吗啉吡啶-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-醇；
[65](S)-5-((((1-((6-吗啉吡啶-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-醇；
[66]3-(3,3-二甲基丁基)-9-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[67]8-(3,3-二甲基丁基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷；
[68]8-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)吡啶-2-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷；
[69]4-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)吡啶-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物；
[70]3-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-9-(3,3-二甲基丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[71]8-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)吡啶-2-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷；
[72]7-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)吡啶-2-基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷；
[73]3-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-9-异戊基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[74]3-烯基-9-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[75]4-(5-((2-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)磺酰基)吡啶-2-基)吗啉；
[76]9-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-2-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[77]9-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-2-异戊基-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[78]8-(5-((2-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)磺酰基)吡啶-2-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷；
[79]4-(5-((8-(3,3-二甲基丁基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)吗啉；
[80]2-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-8-(3,3-二甲基丁基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷；
[81]8-(5-((8-(3,3-二甲基丁基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷；
[82]8-苄基-2-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷；
[83]2-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷；
[84]9-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[85]9-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-2-新戊基-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[86]N-苄基-1-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-N-甲基哌啶-4-胺；
[87]1-((6-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基)磺酰基)-N-苄基-N-甲基哌啶-4-胺；
[88]4-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)吗啉；
[89]N-((1r,4r)-4-((3,3-二甲基丁基)(甲基)氨基)环己基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[90]3-(2-异丙氧基乙基)-9-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[91]3-异丁基-9-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[92]9-(3,3-二甲基丁基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[93]3-异戊基-9-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[94]5-((9-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)-N-甲基吡啶-2-胺；
[95]8-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷；
[96]2-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-9-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[97]5-((9-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺；
[98]8-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷；
[99]3-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-9-新戊基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[100]1-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-N-甲基-N-新戊基哌啶-4-胺；
[101]2-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[102]N-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)-N-甲基乙酰胺；
[103]N-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)吡啶-2-基)-N-甲基乙酰胺；
[104]N-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)-N-甲基丙酰胺；
[105]N-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)吡啶-2-基)-N-甲基丙酰胺；
[106]N-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)丙酰胺；
[107]N-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)乙酰胺；
[108]9-(3,3-二甲基丁基)-2-((6-甲基吡啶-3-基)磺酰基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[109]3-(3,3-二甲基丁基)-9-((6-乙基吡啶-3-基)磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[110]3-(3,3-二甲基丁基)-9-((6-甲基吡啶-3-基)磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[111]9-(3,3-二甲基丁基)-2-((6-乙基吡啶-3-基)磺酰基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[112]2-([2,4'-联吡啶]-5-基磺酰基)-9-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[113]3-([2,4'-联吡啶]-5-基磺酰基)-9-(3,3-二甲基丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[114]2-([2,4'-联吡啶]-5-基磺酰基)-8-(3,3-二甲基丁基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷；
[115]9-([2,4'-联吡啶]-5-基磺酰基)-2-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[116]9-(3,3-二甲基丁基)-2-((6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)磺酰基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[117]3-(3,3-二甲基丁基)-9-((6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[118]4-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物；
[119]N-((1r,4r)-4-((4-氟苄基)(甲基)氨基)环己基)-5-吗啉吡啶-2-磺酰胺；
[120]4-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)吗啉-3-酮；
[121]1-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮；
[122]1-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)哌啶-2-酮；
[123]3-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[124]3-(5-((4-(甲基(新戊基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[125]3-氟-4-((2-((6-(2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-3-基)磺酰基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)苄腈；
[126]1-(5-((9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮；
[127]3-(6-((9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-3-基)噁唑烷-2-酮；
[128]3-(5-((9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[129]3-(5-((4-(甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[130]9-苄基-2-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[131]4-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)吡啶-2-基)吗啉-3-酮；
[132]1-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)吡啶-2-基)哌啶-2-酮；
[133]1-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮；
[134]3-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[135]3-(5-((9-苄基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[136]1-(5-((2-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)磺酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮；
[137]3-(5-((2-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[138]3-(5-((8-(3,3-二甲基丁基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[139]1-(5-((8-(3,3-二甲基丁基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮；
[140]3-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)-3-氟吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[141]1-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)-3-氟吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮；
[142]3-(5-((4-(苄基(甲基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[143]3-(5-((9-新戊基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[144]3-(5-((8-苄基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[145]3-(5-((2-(2-氟苄基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[146]3-(5-((2-(2,5-二氟苄基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[147]3-(5-((2-苄基-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[148]1-(5-((4-(苄基(甲基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮；
[149]3-(5-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[150]3-(5-((2-新戊基-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[151]2-氟-4-((9-((6-(2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-3-基)磺酰基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)甲基)苄腈；
[152]2-氟-5-((9-((6-(2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-3-基)磺酰基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)甲基)苄腈；
[153]3-(5-((8-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[154]3-(6-((2-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)磺酰基)吡啶-3-基)噁唑烷-2-酮；
[155]3-(5-((9-苄基-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[156]3-(5-((9-(2,5-二氟苄基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[157]2-氟-5-((9-((6-(2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-3-基)磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)苄腈；
[158]3-(5-((9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[159]3-(5-((9-(2-氟苄基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[160]3-(5-((9-(2,5-二氟苄基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[161]2-氟-5-((2-((6-(2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-3-基)磺酰基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)苄腈；
[162]3-(5-((8-(2,5-二氟苄基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[163]3-(5-((8-(2-氟苄基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[164]2-氟-4-((2-((6-(2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-3-基)磺酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)苄腈；
[165]2-氟-5-((2-((6-(2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-3-基)磺酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)苄腈；
[166]3-(5-((9-(2-氟苄基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[167]N-((1r,4r)-4-(苄基(甲基)氨基)环己基)-6-(2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-3-磺酰胺；
[168]1-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-N-(3,3-二甲基丁基)-N-甲基哌啶-4-胺；
[169]1-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-N-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-胺；
[170]N-苄基-1-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-N-甲基哌啶-4-胺；
[171]4-(((1-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)-3-氟苄腈；
[172]1-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-N-(2-氟苄基)-N-甲基哌啶-4-胺；
[173]4-(((1-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)-2-氟苄腈；
[174]N-(2,5-二氟苄基)-1-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-N-甲基哌啶-4-胺；
[175]N-((1r,4r)-4-(苄基(甲基)氨基)环己基)-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-磺酰胺；
[176]N-((1r,4r)-4-(苄基(甲基)氨基)环己基)-6-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-磺酰胺；
[177]N-((1r,4r)-4-(甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)环己基)-6-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-磺酰胺；
[178]N-((1r,4r)-4-((2-氟苄基)(甲基)氨基)环己基)-6-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-磺酰胺；
[179]N-((1r,4r)-4-((2,5-二氟苄基)(甲基)氨基)环己基)-6-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-磺酰胺；
[180]N-((1r,4r)-4-((3,4-二氟苄基)(甲基)氨基)环己基)-6-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-磺酰胺；
[181]N-((1r,4r)-4-((3,3-二甲基丁基)(甲基)氨基)环己基)-6-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-磺酰胺；
[182]N-((1r,4r)-4-(甲基(新戊基)氨基)环己基)-6-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-磺酰胺和
[183]N-((1r,4r)-4-(甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)环己基)-6-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-磺酰胺。
或其药学上可接受的盐、立体异构体、共晶体、前药或溶剂化物。
在另一个方面，本发明涉及用于获得通式(I’)化合物的方法。已经开发了获得本发明的所有化合物的一般方法，制备它们的合成路线以及它们的中间体化合物将在下面解释。
如果需要，可以通过常规方法，例如结晶和色谱法纯化所获得的反应产物。在下文描述的制备本发明化合物的方法产生立体异构体的混合物的情况下，这些异构体可以通过常规技术如制备色谱法分离。如果存在手性中心，化合物可以制备成外消旋形式，或者可以通过对映体特异性合成或通过拆分来制备单个的对映异构体。
描述了一种用于制备通式(I’)化合物的方法：
该方法包括使式(II)的化合物：
与式(III)的化合物反应：
H-A
(III)
其中A、B、W1、W2、R1、R1’、R6和R6’如具体描述和权利要求所定义，并且X表示合适的离去基团，优选卤素原子。
式(I’)的化合物可以通过一步法，用式(III)的胺处理式(II)的磺酰卤化物来制备，反应条件如下：合适的溶剂如吡啶、二氯甲烷或四氢呋喃；任选地，在碱如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺的存在下反应；以及合适的温度，优选包括在室温和回流温度之间的温度。可替代地，反应可以在微波反应器中进行。
在如下方案1中，概述了制备式(I’)化合物的合成路线，其中A、B、W1、W2、Ra、R1、R1’、R2、R3、R4、R5、R5’、R5”、R5”’、R6、R6’、n、m、p、q和r如具体描述和权利要求中所定义，X表示合适的离去基团，优选卤素，并且优选氯，Y表示卤素或三氟甲磺酸酯，PG表示合适的保护基团，优选Boc。
H-A(III)选自:
如方案1中所示，可替代地，由式(V)的前体和式(VI)的合适化合物，并在稍后阶段引入基团NR1R1’来制备式(Ia-f)的化合物。该反应可以在亲核芳族取代条件下，使用合适的溶剂如乙醇、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)，在合适的碱如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、氢化钠或叔丁醇钾的存在下并在合适的温度，优选在微波反应器中加热或照射下进行。可替代地，该反应可以使用钯催化剂，例如Pd(OAc)2或Pd2(dba)3，在合适的溶剂，例如二噁烷中，在碱如K3PO4或Cs2CO3的存在下，任选地在合适的膦，例如XantPhos或DavePhos的存在下，在合适的温度，优选在室温至回流温度之间的温度下进行。可替代地，反应可以在微波反应器中进行。式(V)的前体化合物可以由式(VI)的磺酰卤制备，在制备式I化合物的磺酰化条件下来制备。
在另一种可替代的方法中，存在于式(I)化合物中的基团R3的引入可以按如下方式进行：在合成的最后步骤中通过使式II化合物与式(III)化合物的N-保护前体，即式(III-1)-PG、(III-2)-PG、(III-3)-PG或(III-4)-PG的化合物反应，得到式(I)化合物的N-保护前体，然后进行N-脱保护和最终的N-衍生化来引入基团R3。当保护基是Boc时，可以通过在合适的溶剂如乙醚、1,4-二噁烷或甲醇中加入强酸如HCl的溶液或用三氟乙酸在二氯甲烷溶液进行脱保护。还原胺化的衍生化是在合适的酮或醛和还原剂(优选三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下，在合适的溶剂(如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或四氢呋喃)中，任选地在碱(如N,N-二异丙基乙胺或酸如乙酸)的存在下进行的。烷基化的衍生化条件如下：在标准烷基化条件下，在合适的烷基化剂的存在下，在合适的溶剂例如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃或1,4-二噁烷，优选乙腈中进行；在无机碱(例如K2CO3或Cs2CO3)或有机碱(例如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，优选K2CO3)的存在下；在合适温度(包括在室温和回流温度之间的温度)下，优选加热条件下进行。此外，可以使用活化剂，例如NaI。
可替代地，如方案2中所述，可以用如下物质通过处理式(V)的前体化合物来制备式(I’)的化合物：
-合适的酰胺，例如乙酰胺或丙酰胺，在合适的溶剂(例如二噁烷)中，在碱(例如K3PO4)的存在下，任选地在合适的膦(例如XantPhos)的存在下，在合适的温度(优选回流温度)下，使用钯催化剂(例如Pd2(dba)3)。可替代地，反应可以在微波反应器中进行。
-合适的式(VII)的硼酸，使用钯催化剂(例如Pd(PPh3)4或Pd(dppf)Cl2)，在合适的溶剂(例如二噁烷和水的混合物)中，在碱(例如Na2CO3)的存在下；和在合适的温度(优选包括在室温和回流温度之间的温度)下。可替代地，反应可以在微波反应器中进行。
-合适的式(VIII)的烷基锌试剂，使用镍催化剂(例如Ni(dppp)Cl2)，在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中，在合适的温度(优选室温)下。
式(II)、(III)、(III-1)、(III-1)-PG、(III-2)、(III-2)-PG、(III-3)、(III-3)-PG、(III-4)、(III-4)-PG、(IV)、(VII)和(VIII)的化合物是可商购的，或者可以按照文献中描述的常规方法合成。
在上述的一些方法中，可能需要用合适的保护基团(例如Boc(叔丁氧基羰基)、Fmoc(芴基甲氧基羰基)、Cbz(苄氧基羰基)或苄基)来保护存在于任何化合物中的氨基。用于引入和除去这些保护基团的方法在本领域中是熟知的，并且可以在文献中找到详尽的描述。作为示例，对于作为保护基团的Boc，可通过在合适的溶剂(如乙醚、1,4-二噁烷或甲醇)中加入含强酸(如HCl)的溶液或在二氯甲烷中加入三氟乙酸来进行脱保护。对于作为保护基团的Fmoc，脱保护通常在碱性介质下进行，例如二乙胺或哌啶的二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺的溶液。当保护基是Cbz或苄基时，脱保护反应优选通过在氢气气氛和金属催化下氢化来进行，优选通过使用钯或氢氧化钯/炭作为催化剂，在合适的溶剂如甲醇或乙醇中，任选地在酸如乙酸或盐酸的存在下进行。
最后，通过拆分式(I’)或(I)的外消旋化合物或非对映体混合物，或者通过手性制备HPLC或者通过结晶非对映体盐或共晶体，可以获得对映体纯形式的式(I’)或(I)化合物。可替代地，拆分步骤可以使用任何合适的中间体在前一阶段进行。
另一方面，本发明还涉及通式(I’)或(I)的化合物的治疗用途。如上所述，通式(I’)的化合物对σ受体，尤其是对σ1和/或σ2受体表现出强亲和力，并且可以作为其激动剂、拮抗剂、反向激动剂、部分拮抗剂或部分激动剂。因此，通式(I’)或(I)的化合物可用作药物。
它们适用于治疗和/或预防由σ受体，优选σ1和/或σ2受体介导的疾病和/或病症。在这个意义上，式(I’)或(I)的化合物适用于治疗和/或预防疼痛，尤其是神经性疼痛、炎性疼痛和慢性疼痛或涉及触诱发痛和/或痛觉过敏的其他疼痛病状，或CNS病症或疾病，选自由以下组成的群组：药物和化学物质(包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁)成瘾；焦虑；注意力缺陷多动障碍(ADHD)；自闭症谱系障碍；强直性昏厥；认知障碍；学习、记忆和注意力缺陷；抑郁症；脑炎；癫痫；头痛病症；失眠；闭锁综合症；脑膜炎；偏头痛；多发性硬化症(MS)；脑白质营养不良；肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)；脊髓病；嗜睡症；神经退行性疾病；创伤性脑损伤；阿尔茨海默病；高歇氏病(Gaucher’s)；亨廷顿病；帕金森病；妥瑞氏症候群(Tourettte’s syndrome)；精神病；双相障碍；精神分裂症或妄想症。
通式(I’)或(I)的化合物尤其适用于治疗疼痛，尤其是神经性疼痛、炎性疼痛或涉及触诱发痛和/或痛觉过敏的其他疼痛病状，或CNS病症或疾病，选自由以下组成的群组：药物和化学物质(包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁)成瘾；焦虑；注意力缺陷多动障碍(ADHD)；自闭症谱系障碍；强直性昏厥；认知障碍；学习、记忆和注意力缺陷；抑郁症；脑炎；癫痫；头痛病症；失眠；闭锁综合症；脑膜炎；偏头痛；多发性硬化症(MS)；脑白质营养不良；肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)；脊髓病；嗜睡症；神经退行性疾病；创伤性脑损伤；阿尔茨海默病；高歇氏病；亨廷顿病；帕金森病；妥瑞氏症候群；精神病；双相障碍；精神分裂症或妄想症。
疼痛由国际疼痛研究协会(IASP)定义为“与实际或可能的组织损伤或相关的令人不愉快的感觉和情绪体验，或者用这种损伤来描述”(IASP，慢性疼痛分类(Classificationof chronic pain),第2版，IASP出版社(2002),210)。尽管疼痛总是主观的，但其原因或症状是可以分类的。
在一个优选的实施方式中，本发明的化合物用于治疗和/或预防异常性疼痛，更具体地是机械性或热异常性疼痛。
在另一个优选的实施方式中，本发明的化合物用于治疗和/或预防痛觉过敏。
在又一个优选的实施方式中，本发明的化合物用于治疗和/或预防神经性疼痛，更具体地用于治疗和/或预防痛觉过敏。
本发明的相关方面涉及通式(I’)或(I)化合物在制备用于治疗和/或预防由σ受体，更优选由σ1受体和/或σ2受体介导的病症和疾病的药物中的用途，如之前所解释的。
本发明的另一相关方面涉及一种用于治疗和/或预防由σ受体并且更优选由σ1受体和/或σ2受体介导的病症和疾病的方法，如之前所解释的，该方法包括将治疗有效量的通式(I’)或(I)的化合物给药至对其有需要的对象。
本发明的另一方面是一种药物组合物，该药物组合物包含至少一种通式(I’)或(I)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、共晶体、前药或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的载体、添加剂、佐剂或媒介物。
本发明的药物组合物可以被配制为不同药物形式的药物，其包含至少一种与σ受体结合的化合物和任选地至少一种另外的活性物质和/或任选地至少一种辅助物质。
辅助物质或添加剂可选自载体、赋形剂、支撑材料、润滑剂、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂、调味剂如糖、抗氧化剂和/或凝集剂。在栓剂的情况下，这可能意味着使用用于肠胃外应用的蜡或脂肪酸酯或防腐剂、乳化剂和/或载体。这些辅助材料和/或添加剂的选择和用量将取决于药物组合物的应用形式。
根据本发明的药物组合物可以适于任何形式的给药，无论是口服还是经肠胃外给药，例如经肺部、鼻、直肠和/或静脉内给药。
优选地，该组合物适于口服或肠胃外给药，更优选地适于口服、静脉内、腹膜内、肌内、皮下、鞘内、直肠、经皮、经黏膜或鼻给药。
本发明的组合物可以配制成用于口服给药的任何形式，该形式优选选自由片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂、口香糖、粉剂、滴剂、凝胶、果汁、糖浆、溶液和悬浮液组成的群组。用于口服给药的本发明的组合物还可以呈多颗粒形式，优选微粒、微片、丸剂或颗粒，任选地压制成片剂、填充到胶囊中或悬浮在合适的液体中。合适的液体是本领域技术人员已知的。
用于肠胃外给药的合适制剂是溶液、悬浮液、可重构的干燥制剂或喷雾剂。
本发明的化合物可以配制成溶解形式或贴片形式的沉积物，以用于经皮应用。
皮肤应用包括软膏、凝胶、霜剂、洗剂、悬浮液或乳液。
供直肠应用的优选形式是通过栓剂。
在优选的实施方式中，药物组合物为口服形式、固体或液体。用于口服给药的合适的剂型可以是片剂、胶囊、糖浆或溶液，并且可以含有本领域已知的常规赋形剂，例如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟乙酸钠或微晶纤维素；或药学上可接受的湿润剂，例如十二烷基硫酸钠。
可以通过混合、填充或压片的常规方法来制备固体口服组合物。重复的混合操作可用于将活性剂分布在那些使用大量填充剂的组合物中。这种操作在本领域是常规的。片剂可以例如通过湿法或干法制粒来制备，并且任选地根据常规制药实践中熟知的方法进行包衣，特别是用肠溶衣进行包衣。
药物组合物还可以适于肠胃外给药，例如适当单位剂型的无菌溶液、悬浮液或冻干产品。可以使用适当的赋形剂，例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。
所述制剂将使用标准方法制备，例如在西班牙和美国药典以及类似参考文献中描述或提及的那些方法。
人和动物的每日剂量可能会有所不同，具体取决于各个物种的基础因素或其他因素，例如年龄、性别、体重或疾病程度等。人的每日剂量可优选在每天一次或几次摄入期间给药的1至2000、优选1至1500、更优选1至1000毫克活性物质的范围内。
以下实施例仅用于说明本发明的一些实施方式，不能视为以任何方式限制本发明。
实施例
在中间体和实施例中使用以下缩写：
ACN：乙腈
AcOH：乙酸
aq：水性
CH：环己烷
DavePhos：2-二环己基膦-2′-(N,N-二甲氨基)联苯
DCE：二氯乙烷
DCM：二氯甲烷
Dba：二亚苄基丙酮
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
Dppp：1,3-双(二苯基膦)丙烷
Dppf：1,1'-双(二苯基膦)二茂铁
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
EX：实施例
h：小时
HPLC：高效液相色谱
MeOH：甲醇
MS：质谱
min：分钟
Quant：定量
Rt.：保留时间
rt：室温
Sat：饱和
Sol.：溶液
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
XantPhos：4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨
wt：重量
使用以下方法测定HPLC-MS光谱：
方法A：
柱：KINETEX EVO 50×4.6mm,2.6μm；流速1.5mL/min；温度：40℃；A：NH4HCO3 pH 8，B：乙腈；梯度：0.5min 95％A，在6.5min内95％A至100％B；等度2min 100％ B。样品在NH4HCO3 pH 8/ACN中溶解约1mg/mL。
方法B：
柱ZORBAX Extend-C18 RRHD 2.1×50mm，1.8μm；流速0.61mL/min；温度：35℃；A：NH4HCO3 10mM，B：ACN；梯度：0.3min 98％ A,在2.65min内98％ A至100％ B；等度2.05min100％ B。
方法C：
柱ZORBAX Extend-C18RRHD 2.1×50mm，1.8μm；流速0.61mL/min；温度：35℃；A：NH4HCO3 10mM，B：ACN，C：MeOH+0.1％甲酸；梯度0.3min98％ A,在2.7min内由98％ A至0:95:5A:B:C；在0.1min内由0:95:5A:B:C至100％ B；等度2min 100％ B。
中间体的合成
中间体1：(1r,4r)-N1-苄基-N1-甲基环己烷-1,4-二胺二盐酸盐
步骤1：((1r,4r)-4-(苄基氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
将苯甲醛(1.2mL，11.67mmol)和乙酸(0.13mL，2.33mmol)加入到((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g，2.33mmol)的MeOH(15mL)溶液，溶液在室温下搅拌过夜。然后，加入NaBH4(0.88g，23.3mmol)的MeOH(10mL)溶液的混合物，反应混合物在室温下搅拌1h。然后冷却至0℃，并加入10wt％NaOH水溶液(10mL)。蒸发溶剂，并用DCM萃取剩余水相。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱、硅胶、DCM至MeOH:DCM(1:4)的梯度纯化，得到标题化合物(0.48g，69％产率)。
步骤2：((1r,4r)-4-(苄基(甲基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
将甲醛(1.48mL，16.0mmol)和乙酸(0.23mL，4.01mmol)加入到步骤1中得到的产物(0.48g，1.60mmol)的MeOH(5mL)溶液中，混合物在室温下搅拌30分钟。加入NaBH(OAc)3(0.85g，4.01mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。用NaHCO3饱和水溶液淬灭，水相用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得到标题化合物(0.49g，98％产率)。
步骤3：标题化合物
向步骤2中得到的产物(0.49g，1.56mmol)的MeOH(36mL)溶液中加入HCl溶液(4M的1,4-二噁烷，1.95mL，7.82mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。HPLC-MS分析显示存在一些残余起始材料。因此，加入另外的HCl溶液(4M的1,4-二噁烷，1.95mL，7.82mmol)，并将反应混合物再次在室温下搅拌过夜。将溶剂浓缩至干，得到标题化合物(0.44g，97％产率)。
该方法用于使用合适的起始材料制备中间体2和3：
中间体4：3-(3,3-二甲基丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷
步骤1：9-(3,3-二甲基丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯
向3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(11.7g,46.0mmol)的MeOH/AcOH(50mL，99:1v％)溶液中加入3,3-二甲基丁醛(4.92mL，48.2mmol)，所得混合物在室温下搅拌1h。加入NaBH3CN(5.77g，91.8mmol)，所得混合物在室温下搅拌18小时。减压除去所有挥发物，并将残余物分配在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，并减压除去溶剂。粗产物通过Combiflash色谱(120g-SiO2，柱DCM/MeOH至40％)纯化，得到标题化合物(12.5g，80％产率)。
步骤2a：3-(3,3-二甲基丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
将步骤1中得到的化合物(4.73g，13.9mmol)溶解于DCM(40mL)中，并将反应溶液冷却至0℃。在该温度下加入TFA(6.42mL，83.8mmol)，使混合物缓慢达到室温，并搅拌过夜。减压除去挥发物，得到标题化合物(6.7g，定量超重，TFA盐)，为粘性油状物。
步骤2b：3-(3,3-二甲基丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐
将2M HCl的EtOH溶液(25mL，63mmol)加入到步骤1中得到的化合物(4.28g，13mmol)的MeOH(30mL)溶液中，并将混合物搅拌过夜。减压除去挥发物，得到标题化合物(3.26g，83％)。
该方法用于使用合适的起始原料制备中间体5-13，作为三氟乙酸盐或二盐酸盐：
中间体14：(R)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基甲基)甲胺三氟乙酸盐
步骤1：(S)-3-((((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(S)-3-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(262mg，1.22mmol)的DCM(5mL)溶液中加入6-甲氧基烟碱醛(168mg，1.23mmol)，然后加入几滴AcOH。加入NaBH(OAc)3(289mg，1.84mmol)，并将反应物在室温下搅拌过夜。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，产物用DCM萃取。合并的有机成分用Na2SO4干燥，减压除去溶剂。粗产物通过Combiflash色谱(SiO2，DCM/MeOH至10％)纯化，得到标题化合物(200mg，49％产率)。
步骤2：标题化合物
将步骤1中得到的化合物(200mg，0.6mmol)溶解于DCM(8mL)中，并将反应溶液冷却至0℃。在该温度下，加入TFA(456μL，5.96mmol)，使混合物缓慢达到室温，并搅拌过夜。减压除去挥发物，得到标题化合物(208mg，定量，TFA盐)。
该方法用于使用合适的起始材料制备中间体15
中间体16：4-((2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)甲基)-2-氟苄腈二盐酸盐
步骤1：2-(4-氰基-3-氟苄基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯
将2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(213mg，0.83mmol)、4-(溴甲基)-2-氟苄腈(200mg，0.92mmol)和TEA(0.23mL，1.7mmol)置于密封管中。加入CAN(10mL)，将反应混合物在室温下搅拌16小时。加入水和EtOAc，分离各层，并用EtOAc萃取水相。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱法、硅胶、DCM:MeOH纯化，得到标题化合物(322mg，99％产率)。
步骤2：标题化合物
从步骤1中得到的化合物(322mg，0.83mmol)开始，按照与中间体4的步骤2b中描述的类似的方法，得到获得标题化合物(300mg，定量)。
该方法用于使用合适的起始材料制备中间体17-19：
中间体20：2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐
步骤1：2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯
向2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(250mg，1mmol)的DCE(5mL)溶液中加入四氢-2H-吡喃-4-甲醛(174mg，1.53mmol)和AcOH(0.06mL，1mmol)，并将混合物在室温下搅拌5min。加入NaBH(OAc)3(417g，2mmol)，并将反应混合物在50℃下搅拌90分钟。用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用DCM萃取水相。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得到标题化合物(351mg，定量)。
步骤2：标题化合物
将2M HCl的EtOH溶液(11.8mL，15mmol)加入到步骤1中得到的化合物(351mg，1mmol)的MeOH(20mL)溶液中，并将混合物搅拌过夜。减压去除挥发物，并将残余物悬浮于Et2O中。过滤所得固体，得到标题化合物(331mg，98％产率)。
该方法用于使用合适的起始材料制备中间体21：
实施例的合成
实施例1：(S)-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺
将6-吗啉吡啶-3-磺酰氯(100mg，0.38mmol)和(S)-1-苄基吡咯烷-3-胺(67mg，0.38mmol)在吡啶(1.5mL)中的混合物置于微波瓶中。系统用真空/N2循环吹扫，并在130℃的微波加热下辐射5分钟。冷却后，将饱和NaHCO3水溶液和DCM加入到反应混合物中。分离各相，并用DCM萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过快速色谱硅胶、梯度DCM至MeOH:DCM(1:4)纯化，得到标题化合物(78mg，51％产率)。
HPLC Rt(方法A)：4.24min；ESI+-MS m/z：403.2(M+H)+。
该方法用于使用合适的起始材料制备实施例2-12：
实施例13：4-(5-((2-苄基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)磺酰基)吡啶-2-基)吗啉
将6-吗啉吡啶-3-磺酰氯(50mg，0.19mmol)、2-苄基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷二盐酸盐(58mg，0.19mmol)和TEA(0.05mL，0.38mmol)的DCM(1.5mL)溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物用DCM稀释，并用1N NaOH水溶液洗涤。用DCM萃取水相。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过快速色谱、C18、梯度NH4HCO3 pH8至ACN纯化，得到标题化合物(45mg，51％产率)。
HPLC Rt(方法A)：5.03min；ESI+-MS m/z：457.1(M+H)+。
该方法用于使用合适的起始材料和中间体1-6制备实施例14-19：
实施例20：N-((S)-1-苄基吡咯烷-3-基)-6-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3-磺酰胺
步骤1：(S)-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-6-氯吡啶-3-磺酰胺
将6-氯吡啶-3-磺酰氯(1.0g，4.72mmol)、(S)-1-苄基吡咯烷-3-胺(831mg，4.72mmol)和TEA(0.8mL，5.66mmol)的DCM(5mL)溶液在室温下搅拌过夜。加入另外的6-氯吡啶-3-磺酰氯(0.5g，2.36mmol)，并将反应混合物在室温下再次搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速色谱、硅胶、梯度DCM至MeOH:DCM(1:4)纯化，得到标题化合物(0.806g，48％产率)。
步骤2：标题化合物
将步骤1中得到的产物(100mg，0.28mmol)、顺式-2,6-二甲基吗啉(164mg，1.42mmol)和TEA(0.2mL，1.42mmol)在EtOH(5mL)中的混合物置于微波瓶中。系统用真空/N2循环吹扫，并在120℃微波加热下照射1h。冷却至室温后，将溶剂蒸发至干。残余物溶解于DCM中，并用1N NaOH水溶液洗涤。水相用DCM反萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。残余物通过快速色谱、硅胶、梯度DCM至MeOH:DCM(1:4)纯化，得到标题化合物(68mg，56％产率)。
HPLC Rt(方法A)：4.81min；ESI+-MS m/z：431.2(M+H)+。
该方法用于使用合适的起始材料和中间体1-6制备实施例21-34：
(1)步骤2使用二甲胺溶液(2M THF中)和THF作为溶剂，在90℃下，在常规热加热下进行
实施例35：(S)-N-(1-(3-氟苄基)吡咯烷-3-基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺
步骤1：(S)-3-(6-吗啉吡啶-3-磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
按照实施例1中所述的实验方法，从(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.57g，3.05mmol)和6-吗啉吡啶-3-磺酰氯(0.80g，3.05mmol)开始，得到标题化合物(0.64g，51％产率)。
步骤2：(S)-6-吗啉代-N-(吡咯烷-3-基)吡啶-3-磺酰胺三氟乙酸盐
将步骤1中得到的产物(0.64g，1.55mmol)和TFA(1.2mL，15.51mmol)的DCM(2mL)溶液在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发至干，得到标题化合物(1.87g，超重，35wt％；假定定量产率)其为粗产物，无需进一步纯化即可使用。
步骤3：标题化合物
向在0℃下冷却的步骤2中得到的粗产物(165mg，35wt％，0.14mmol)、3-氟苯甲醛(0.015mL，0.14mmol)和DIPEA(0.025mL，0.14mmol)的DCM(7mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(29mg，0.14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水和饱和NaHCO3水溶液，用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过快速色谱、硅胶、梯度DCM至MeOH:DCM(1:4)纯化，得到标题化合物(39mg，68％产率)。
HPLC Rt(方法A)：4.42min；ESI+-MS m/z：421.1(M+H)+。
该方法用于使用合适的起始材料制备实施例36-48：
(1)步骤1按照实施例15中所述的实验方法进行
实施例49:(R)-N-(1-(4-氰基苄基)吡咯烷-3-基)-N-异丙基-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺
步骤1：(R)-N-异丙基-6-吗啉代-N-(吡咯烷-3-基)吡啶-3-磺酰胺
将6-吗啉代吡啶-3-磺酰氯(230mg，0.87mmol)和(R)-3-(异丙基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.87mmol)在吡啶(0.5mL)中的混合物置于微波瓶中。系统用真空/N2循环吹扫，并在130℃的微波加热下照射2小时。加入另外的6-吗啉吡啶-3-磺酰氯(115mg，0.43mmol)，并将系统再次在微波加热下于130℃照射1h。在冷却后，将饱和NaHCO3水溶液和DCM加入到反应混合物中。分离各相，并用DCM萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过快速色谱、硅胶、梯度DCM至MeOH:DCM(1:4)纯化，得到标题化合物(135mg，43％产率)。
步骤2：标题化合物
将步骤1中得到的产物(65mg，0.18mmol)、4-(溴甲基)苄腈(36mg，0.18mmol)和K2CO3(51mg，0.37mmol)置于密封管中。加入CAN(2mL)，并将反应混合物在80℃下搅拌48小时。加入水和EtOAc，分离各层，并用EtOAc萃取水相。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过快速色谱、硅胶、梯度DCM至MeOH:DCM(1:4)纯化，然后通过快速色谱、C18、梯度NH4HCO3 pH8至ACN进一步纯化，得到标题化合物(16mg，18％产率)。
HPLC Rt(方法A)：5.34min；ESI+-MS m/z：470.0(M+H)+。
该方法用于使用合适的起始材料制备实施例50：
实施例51：N-((1r,4r)-4-(苄基氨基)环己基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺
步骤1：((1r,4r)-4-(6-吗啉吡啶-3-磺酰氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照实施例13中描述的方法，使用合适的起始材料，得到标题化合物(467mg，66％产率)。
步骤2：N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺三氟乙酸盐
使用实施例35步骤2中描述的方法，从步骤1中得到的化合物开始，得到标题化合物，定量为TFA盐。
步骤3：标题化合物
按照与中间体1步骤1中所述类似的方法，从步骤2中得到的化合物的碱(用三乙胺释放)开始，得到标题化合物(24mg，49％产率)。
HPLC Rt(方法B)：1.61min；ESI+-MS m/z：431.2(M+H)+。
该方法用于使用合适的起始材料制备实施例52-55：
实施例56：N-((1r,4r)-4-((2-氟苄基)(甲基)氨基)环己基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺
在0℃下，向N-((1r,4r)-4-((2-氟苄基)氨基)环己基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺(实施例53)(47mg，0.11mmol)的DCM(4mL)中加入Na2SO4(19mg，0.13mmol)、NaBH(OAc)3(178mg，0.84mmol)和甲醛(37％水溶液、27μL、0.37mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。用冰冷的饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，产物用DCM萃取。用水洗涤合并的有机成分，经Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂。粗产物通过快速色谱(SiO2、DCM/MeOH)纯化，得到标题化合物(20mg，41％)。
HPLC Rt(方法B)：1.98min；ESI+-MS m/z：463.0(M+H)+。
该方法用于使用合适的起始材料制备实施例57-60：
实施例61：4-(5-((9-苄基-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)吗啉
步骤1：2-((6-吗啉吡啶-3-基)磺酰基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯
按照实施例20中所述的方法，使用合适的起始材料，得到标题化合物(定量)。
步骤2：4-(5-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基磺酰基)吡啶-2-基)吗啉三氟乙酸盐
使用实施例35步骤2所述的方法，从步骤1中得到的化合物开始，得到标题化合物，定量，为TFA盐。
步骤3：标题化合物
向步骤2中得到的化合物(46mg，0.09mmol)的ACN(6mL)溶液中加入K2CO3(64mg，0.46mmol)和苄基溴(13μL，0.11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去挥发物，残余物分配在水和EtOAc之间。另外用EtOAc萃取水相，并用水洗涤合并的有机成分，经Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂。粗产物通过快速色谱(SiO2，DCM/MeOH)纯化，得到标题化合物(27mg，61％产率)。
HPLC Rt(方法B)：2.21min；ESI+-MS m/z：471.2(M+H)+。
该方法用于使用合适的起始材料制备实施例62：
实施例63：4-(5-((9-(吡啶-4-基甲基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)吗啉
将4-(5-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基磺酰基)吡啶-2-基)吗啉三氟乙酸盐(44mg，0.09mmol，如实施例61步骤2中所述制备)溶解于MeOH(2mL)中，并加入异烟醛(17.6mg，0.16mmol)，随后加入NaBH3CN(13.4mg，0.21mmol)。加入几滴AcOH，将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入另外的异烟醛(21mg，0.2mmol)和NaBH3CN(15.5mg，0.25mmol)，并将混合物搅拌2天。将溶剂浓缩，并用NaOH水溶液(10％)处理残余物。混合物用EtOAc萃取，用水洗涤合并的有机成分，经Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂。粗产物通过快速色谱(SiO2，DCM/MeOH)纯化，得到标题化合物(22mg，51％产率)。
HPLC Rt(方法B)：1.80min；ESI+-MS m/z：472.2(M+H)+。
实施例64：(R)-5-((((1-((6-吗啉吡啶-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-醇
将(R)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-((1-((6-吗啉代吡啶-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)甲基)甲胺(77mg，0.17mmol，在实施例33中得到)、HBr(48％w/w，500μL)和AcOH(0.7mL)的溶液在密封管中于100℃加热5小时。将反应冷却至0℃，并用NaOH水溶液(10％)淬灭。混合物用EtOAc萃取，用水洗涤合并的有机成分，经Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂。粗产物通过快速色谱(SiO2，DCM/MeOH)纯化，得到标题化合物(36mg，48％产率)。
HPLC Rt(方法B)：1.33min；ESI+-MS m/z：448.2(M+H)+。
该方法用于使用合适的起始材料制备实施例65：
实施例66和67：
以下实施例是按照实施例13中描述的方法使用合适的起始材料合成的：
实施例68-87：
以下实施例是按照实施例20中描述的方法使用合适的起始材料合成的：
实施例88：
以下实施例是按照实施例35中描述的方法使用合适的起始材料合成的：
实施例89：
以下实施例是按照实施例56中描述的方法使用合适的起始材料合成的：
实施例90：
以下实施例是按照实施例61中描述的方法使用合适的起始材料合成的：
实施例91-93：
以下实施例是按照实施例63中描述的方法使用合适的起始材料合成的：
实施例94：5-((9-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)-N-甲基吡啶-2-胺
步骤1：2-((6-氯吡啶-3-基)磺酰基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯
以6-氯吡啶-3-磺酰氯(460mg，2.15mmol)和2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(607mg，2.4mmol)为原料，按照实施例13中描述的实验方法，得到标题化合物(1.05g，定量)。
HPLC Rt(方法B)：2.41min；ESI+-MS m/z：374.0(M+H)+。
步骤2：2-((6-氯吡啶-3-基)磺酰基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐
以步骤1中得到的化合物(1.05g，2.15mmol)为原料，按照与中间体4的步骤2b中描述类似的方法，得到标题化合物(878mg，定量)。
HPLC Rt(方法B)：1.33min；ESI+-MS m/z：330.0(M+H)+。
步骤3：2-((6-氯吡啶-3-基)磺酰基)-9-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷
以步骤2中得到的化合物(878mg，2.4mmol)为原料，按照与中间体4的步骤1中描述类似的方法，得到标题化合物(759mg，76％产率)。
HPLC Rt(方法B)：2.26min；ESI+-MS m/z：414.0(M+H)+。
步骤4：标题化合物
以步骤3中得到的化合物(100mg，0.24mmol)为原料，按照与实施例20的步骤2中描述类似的方法，得到标题化合物(71mg，68％产率)。
HPLC Rt(方法B)：1.79min；ESI+-MS m/z：409.2(M+H)+。该方法用于使用合适的起始材料制备实施例95-100：
实施例102：N-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)-N-甲基乙酰胺
将实施例94中得到的化合物(63mg，0.15mmol)和乙酸酐(0.36mL，3.8mmol)的混合物置于微波瓶中。系统用N2吹扫，并将其在微波加热下于120℃照射20分钟。冷却至室温后，用冰淬灭反应。残余物溶解在EtOAc中，用饱和的NaHCO3溶液洗涤。水相进一步用EtOAc萃取。用水洗涤合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过快速色谱(DCM:MeOH)纯化，得到标题化合物(18mg，26％产率)。
HPLC Rt(方法B)：1.89min；ESI+-MS m/z：451.2(M+H)+。
该方法用于使用合适的起始材料制备实施例103-105：
实施例106：N-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)-N-甲基乙酰胺
将装有实施例94的步骤3中得到的化合物(89mg，0.21mmol)、丙酰胺(31mg，0.43mmol)、Pd2(dba)3(3mg，0.003mmol)、Xantphos(6mg，0.011mmol)和K3PO4(55mg，0.26mmol)的密封管抽真空，并用氩气回填。加入二噁烷(2mL)，通过向溶液中鼓入氩气5分钟进行脱气，并将反应混合物在微波加热下于150℃照射2小时。过滤所得混合物，并在真空下除去溶剂。粗产物通过快速色谱(DCM:MeOH)纯化，得到标题化合物(24mg，24％产率)。
HPLC Rt(方法C)：2.00min；ESI+-MS m/z：451.3(M+H)+。
该方法用于使用合适的起始材料制备实施例107：
实施例108：9-(3,3-二甲基丁基)-2-((6-甲基吡啶-3-基)磺酰基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷
通过向溶液中鼓入氩气5分钟，对装有实施例94的步骤3中得到的化合物(100mg，0.24mmol)、2M二甲基锌的甲苯溶液(0.13mL，0.24mmol)和Ni(dppp)Cl2(13mg，0.024mmol)和THF(5mL)的密封管进行脱气，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。在真空下去除溶剂，将残余物溶解于EtOAc中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用EtOAc进一步萃取水相，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。粗产物通过快速色谱(Chx:EtOAc)纯化，得到标题化合物(55mg，58％产率)。
HPLC Rt(方法B)：1.90min；ESI+-MS m/z：394.2(M+H)+。
该方法用于使用合适的起始材料制备实施例109-111：
实施例112：2-([2,4'-联吡啶]-5-基磺酰基)-9-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷
将装有实施例94的步骤3中得到的化合物(50mg，0.12mmol)、吡啶-4-基硼酸(21mg，0.17mmol)、Pd(dppf)Cl2(7mg，0.012mmol)和Na2CO3(41mg，0.38mmol)的密封管抽真空，并用氩气回填。加入二噁烷：H2O(3:1，1.3mL)，通过向溶液中鼓入氩气5分钟进行脱气，并将反应混合物在130℃下搅拌1小时。在真空下去除溶剂，将残余物溶解于EtOAc中，并用10％ KOH水溶液洗涤。用EtOAc进一步萃取水相，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。粗产物通过快速色谱(DCM:MeOH)纯化，得到标题化合物(20mg，36％产率)。
HPLC Rt(方法B)：2.12min；ESI+-MS m/z：457.2(M+H)+。
该方法用于使用合适的起始材料制备实施例113-115：
实施例116：9-(3,3-二甲基丁基)-2-((6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)磺酰基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷
步骤1：2-((6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)磺酰基)-9-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷
将装有实施例94的步骤3中得到的化合物(60mg，0.14mmol)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(46mg，0.22mmol)、Pd(PPh3)4(17mg，0.014mmol)和Na2CO3(46mg，0.43mmol)的密封管抽真空，并用氩气回填。加入二噁烷：H2O(3:1，3mL)，通过向溶液中鼓入氩气5分钟进行脱气，并将反应混合物在90℃下搅拌16小时。在真空下去除溶剂，将残余物溶解于EtOAc中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用EtOAc进一步萃取水相，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到标题化合物(92mg，定量)。
HPLC Rt(方法B)：2.15min；ESI+-MS m/z：462.4(M+H)+。
步骤2：标题化合物
在密封管中用N2吹扫步骤1中得到的化合物(30mg，0.065mmol)的MeOH(3mL)溶液。加入钯(7mg，10％重量，在炭上)。用H2吹扫管，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。滤出催化剂，并蒸发溶剂。粗产物通过快速色谱(DCM:MeOH)纯化，得到标题化合物(29mg，99％产率)。
HPLC Rt(方法C)：2.04min；ESI+-MS m/z：464.3(M+H)+。
该方法用于使用合适的起始材料制备实施例117：
实施例118：4-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物
将实施例94的步骤3中得到化合物(75mg，0.18mmol)、硫代吗啉1,1-二氧化物盐酸盐(62mg，0.36mmol)、Pd2(dba)3(24mg，0.036mmol)、DavePhos(43mg，0.11mmol)和K3PO4(192mg，0.9mmol)的二噁烷溶液在Ar气氛下于80℃下加热16小时。此后，在减压下除去溶剂，残余物用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。粗产物通过快速色谱法、硅胶、DCM:MeOH纯化，得到标题化合物(21mg，22％产率)。
HPLC Rt(方法C)：1.89min；ESI+-MS m/z：513.2(M+H)。
该方法用于使用合适的起始材料制备实施例119：
实施例120：4-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)吗啉-3-酮
将装有实施例94的步骤3中得到的化合物(75mg，0.18mmol)、吗啉-3-酮(22mg，0.22mmol)、Pd(OAc)2(4mg，0.018mmol)、Xantphos(16mg，0.027mmol)和Cs2CO3(83mg，0.25mmol)的密封管抽真空，并用氩气回填。加入二噁烷(2mL)，通过向溶液中鼓入氩气5分钟进行脱气，并将反应混合物在110℃下搅拌过夜。在真空下去除溶剂，将残余物溶解在EtOAc中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用EtOAc进一步萃取水相，合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗产物通过快速色谱(DCM:MeOH)纯化，得到标题化合物(47mg，50％产率)。
HPLC Rt(方法C)：1.97min；ESI+-MS m/z：479.3(M+H)+。
该方法用于使用合适的起始材料制备实施例121-127：
实施例128：3-(5-((9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)吡啶-2-基)恶唑烷-2-酮
步骤1：3-((6-氯吡啶-3-基)磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐
以6-氯吡啶-3-磺酰氯和3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例94的步骤1和2中描述的实验方法，得到标题化合物。
HPLC Rt(方法B)：1.28min；ESI+-MS m/z：330.0(M+H)+。
步骤2：3-((6-氯吡啶-3-基)磺酰基)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷
以步骤1中得到的化合物(100mg，0.27mmol)为原料，并按照与中间体20的步骤1中描述的类似方法，得到标题化合物(129mg，产率：93％)。
HPLC Rt(方法B)：1.83min；ESI+-MS m/z：428.0(M+H)+。
步骤3：标题化合物
以步骤2中得到的化合物(116mg，0.23mmol)为原料，并按照与实施例120中描述的类似方法，得到标题化合物(68mg，产率：62％)。
HPLC Rt(方法B)：1.68min；ESI+-MS m/z：479.2(M+H)+。
该方法用于使用合适的起始材料制备实施例129：
实施例130：9-苄基-2-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷
步骤1：9-苄基-2-((6-氯吡啶-3-基)磺酰基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷
将苄基溴(0.1mL，0.9mmol)和TEA(0.57mL，0.37mmol)加入到实施例94的步骤2中得到的产物(300mg，0.82mmol)的DCM(15mL)溶液中，并将反应混合物在室温搅拌16h。此后，加入苄基溴(0.1mL，0.9mmol)，溶液再搅拌48小时。加入饱和NaHCO3水溶液和DCM，分离各层，并用DCM萃取水相。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。残余物通过快速色谱(DCM:MeOH)纯化，得到标题化合物(208mg，60％产率)。
HPLC Rt(方法B)：2.45min；ESI+-MS m/z：420.0(M+H)+。
步骤2：标题化合物
以步骤1中得到的化合物(60mg，0.14mmol)为原料，并按照与实施例20的步骤2中描述的类似方法，得到标题化合物(34mg，产率：47％)。
HPLC Rt(方法B)：2.62min；ESI+-MS m/z：505.2(M+H)+。
实施例131：4-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)吡啶-2-基)吗啉-3-酮
步骤1：3-((6-氯吡啶-3-基)磺酰基)-9-(3,3-二甲基丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷
以中间物4(二盐酸盐，400mg，1.3mmol)和6-氯吡啶-3-磺酰氯(250mg，1.2mmol)为原料，并按照与实施例20的步骤2中描述的类似方法，得到标题化合物(470mg，96％产率)。
HPLC Rt(方法B)：2.14min；ESI+-MS m/z：414.2(M+H)+。
步骤2：标题化合物
以步骤1中得到的化合物(97mg，0.23mmol)为原料，并按照与实施例120中描述的类似方法，得到标题化合物(63mg，产率：56％)。
HPLC Rt(方法C)：1.90min；ESI+-MS m/z：479.3(M+H)+。
该方法用于使用合适的起始材料制备实施例132-154：
实施例155：3-(5-((9-苄基-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)恶唑烷-2-酮
以实施例130的步骤1中得到的化合物(76mg，0.18mmol)和噁唑烷-2-酮(19mg，0.22mmol)为原料，按照与实施例120中描述的类似方法，得到标题化合物(29mg，33％产率)。
HPLC Rt(方法B)：2.25min；ESI+-MS m/z：471.0(M+H)+。
该方法用于使用合适的起始材料制备实施例156和157：
实施例158：3-(5-((9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)恶唑烷-2-酮
步骤1：2-((6-(2-氧代唑烷-3-基)吡啶-3-基)磺酰基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯
以实施例94的步骤1中得到的化合物(796mg，1.8mmol)为原料，并按照与实施例120中描述的类似方法，得到标题化合物(560mg，63％产率)。
HPLC Rt(方法C)：2.20min；ESI+-MS m/z：481.1(M+H)+。
步骤2：3-(5-((2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)恶唑烷-2-酮盐酸盐
以步骤1中得到的化合物(36 5mg，0.76mmol)为原料，并按照与实施例94的步骤2中描述的类似的方法，得到标题化合物(350mg，定量)。
HPLC Rt(方法B)：1.22min；ESI+-MS m/z：471.0(M+H)+。
步骤3：标题化合物
以步骤2中得到得到的化合物(91mg，0.22mmol)为原料，并按照与中间体20的步骤1中描述的类似方法，得到得到标题化合物(64mg，66％产率)。
HPLC Rt(方法B)：1.74min；ESI+-MS m/z：479.0(M+H)+。
实施例159：3-(5-((9-(2-氟苄基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)恶唑烷-2-酮
以实施例158的步骤2中得到的化合物(100mg，0.22mmol)为原料，并按照与实施例61的步骤3中描述类似的方法，得到标题化合物(16mg，15％产率)。
HPLC Rt(方法B)：2.24min；ESI+-MS m/z：489.0(M+H)+。
该方法用于使用合适的起始材料制备实施例160-166：
实施例167：N-((1r,4r)-4-(苄基(甲基)氨基)环己基)-6-(2-氧代恶唑烷-3-基)吡啶-3-磺酰胺
步骤1：((1r,4r)-4-((6-氯吡啶)-3-磺酰氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
以6-氯吡啶-3-磺酰氯(1.88g，8.86mmol)和((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.9g，8.86mmol)为原料，按照实施例13中描述的实验方法，得到标题化合物(1.61g，47％产率)。
HPLC Rt(方法B)：2.04min；ESI+-MS m/z：388.0(M+H)+。
步骤2：N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-氯吡啶-3-磺酰胺三氟乙酸盐
以步骤1中得到的化合物(454mg，1.16mmol)为原料，按照与中间体4的步骤2a中描述的类似方法，得到标题化合物(574mg，定量)。
HPLC Rt(方法B)：1.14min；ESI+-MS m/z：290.0(M+H)+。
步骤3：N-((1r,4r)-4-(苄基氨基)环己基)-6-氯吡啶-3-磺酰胺
以步骤2中得到的化合物(216mg，0.74mmol)为原料，按照与中间体1的步骤1中描述的类似方法，得到标题化合物(200mg，71％产率)。
HPLC Rt(方法B)：1.78min；ESI+-MS m/z：380.0(M+H)+。
步骤4：N-((1r,4r)-4-(苄基(甲基)氨基)环己基)-6-氯吡啶-3-磺酰胺
以步骤4中得到的化合物(200mg，0.53mmol)为原料，按照与实施例56中描述的类似方法，得到标题化合物(202mg，93％产率)。
HPLC Rt(方法B)：2.23min；ESI+-MS m/z：394.0(M+H)+。
步骤5：标题化合物
以步骤4中得到的化合物(100mg，0.25mmol)为原料，按照与实施例120中描述的类似方法，得到标题化合物(84mg，74％产率)。
HPLC Rt(方法B)：1.92min；ESI+-MS m/z：445.0(M+H)+。
实施例168：1-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-N-(3,3-二甲基丁基)-N-甲基哌啶-4-胺
步骤1：(1-((6-氯吡啶-3-基)磺酰基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
以6-氯吡啶-3-磺酰氯(250mg，1.18mmol)和甲基(哌啶-4-甲基)氨基甲酸叔丁酯(278mg，1.3mmol)为原料，按照与实施例13中描述的实验方法，得到标题化合物(442mg，96％产率)。
HPLC Rt(方法B)：2.23min；ESI+-MS m/z：390.0(M+H)+。
步骤2：(1-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
以步骤1中得到的化合物(360mg，0.92mmol)为原料，按照与实施例20的步骤2中描述的类似方法，得到标题化合物(422mg，96％产率)。
HPLC Rt(方法B)：2.38min；ESI+-MS m/z：475.0(M+H)+。
步骤3：1-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-N-甲基哌啶-4-胺盐酸盐
以步骤2中得到的化合物(442mg，0.93mmol)为原料，按照与实施例94的步骤2中描述的类似方法，得到标题化合物(420mg，定量)。
HPLC Rt(方法B)：1.52min；ESI+-MS m/z：375.0(M+H)+。
步骤4：标题化合物
以步骤3中得到的化合物(80mg，0.19mmol)为原料，按照与实施例35的步骤3中描述的类似方法，得到标题化合物(61mg，68％产率)。
HPLC Rt(方法B)：2.41min；ESI+-MS m/z：459.2(M+H)+。
该方法用于使用合适的起始材料制备实施例169和170：
实施例171：4-(((1-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)-3-氟苄腈
以实施例168的步骤3中得到的化合物(83mg，0.2mmol)(含有TEA，0.30mL，0.22mmol)为原料，按照与中间体4的步骤1中描述的类似方法，得到标题化合物(28mg，28％产率)。
HPLC Rt(方法B)：2.38min；ESI+-MS m/z：419.2(M+H)+。
实施例172：1-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-N-(2-氟苄基)-N-甲基哌啶-4-胺
以实施例168的步骤3中得到的化合物(80mg，0.19mmol)为原料，按照与实施例61的步骤3中描述的类似方法，得到标题化合物(23mg，25％产率)。
HPLC Rt(方法B)：2.46min；ESI+-MS m/z：483.0(M+H)+。
该方法用于使用合适的起始材料制备实施例173和174：
实施例175：N-((1r,4r)-4-(苄基(甲基)氨基)环己基)-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-磺酰胺
步骤1：((1r,4r)-4-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶)3-磺酰氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
以实施例167的步骤1中得到的化合物(300mg，0.77mmol)为原料，按照与实施例20的步骤2中描述的类似方法，得到标题化合物(331mg，91％产率)。
HPLC Rt(方法B)：2.20min；ESI+-MS m/z：475.2(M+H)+。
步骤2：N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-磺酰胺三氟乙酸盐
以步骤1中得到的化合物(301mg，0.7mmol)为原料，按照与中间体4的步骤2a中描述的类似方法，得到标题化合物(472mg，定量)。
HPLC Rt(方法B)：1.50min；ESI+-MS m/z：375.0(M+H)+。
步骤3：N-((1r,4r)-4-(苄基氨基)环己基)-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-磺酰胺
以步骤2中得到的化合物(420mg，0.7mmol)(含有TEA，0.39mL，2.8mmol)为原料，按照与中间体1的步骤1中描述的类似方法，得到标题化合物(78mg，24％产率)。
HPLC Rt(方法B)：2.00min；ESI+-MS m/z：465.0(M+H)+。
步骤4：标题化合物
以步骤3中得到的化合物(78mg，0.17mmol)为原料，按照与实施例56中描述的类似方法，得到标题化合物(52mg，65％产率)。
HPLC Rt(方法B)：2.35min；ESI+-MS m/z：479.0(M+H)+。
该方法用于使用合适的起始材料制备实施例176-183：
生物活性实施例
药理学研究
本发明的目的在于提供一系列对σ1受体和/或σ2受体显示药理活性的化合物，尤其是具有以Ki表示结合的化合物，所述Ki对应于以下比例：
Ki(σ1)优选<1000nM，更优选<500nM，甚至更优选<100nM；和
Ki(σ2)优选<1000nM，更优选<500nM，甚至更优选<100nM。
人σ1受体放射性配体测定
将转染的HEK-293膜(7μg)与5nM[3H](+)-喷他佐辛在含有Tris-HCl 50mM的测定缓冲液(pH 8)中温育。通过加入10μM氟哌啶醇测量NBS(非特异性结合)。在一种浓度(1μM或10μM时的抑制百分比)或五种不同浓度下测量测试化合物的结合，以确定亲和力值(Ki)。将板在37℃下温育120分钟。在温育期过后，将反应混合物转移至MultiScreen HTS，FC板(Millipore)，过滤，并用冰冷的10mM Tris-HCL(pH 7.4)洗涤板3次。干燥过滤器，并使用EcoScint液体闪烁混合物在MicroBeta闪烁计数器(Perkin-Elmer)中以约40％的效率计数。
与人σ2/TMEM97受体的结合测定
将转染的HEK-293膜(15μg)与10nM[3H]-1,3-二-邻-甲苯胍(DTG)在含有Tris-HCl50mM的测定缓冲液(pH 8)中温育。通过加入10μM氟哌啶醇测量NSB(非特异性结合)。在一种浓度(1μM或10μM时的抑制百分比)或五种不同浓度下测量测试化合物的结合，以确定亲和力值(Ki)。将板在25℃下温育120分钟。在温育期过后，将反应混合物转移至MultiScreenHTS，FC板(Millipore)，过滤，并用冰冷的10mM Tris-HCL(8.0)洗涤板3次。干燥过滤器，并使用EcoScint液体闪烁混合物在MicroBeta闪烁计数器(Perkin-Elmer)中以约40％的效率计数。
结果：
已经采用以下标度来表示与σ1-受体的结合(表示为Ki)：
+Ki(σ1)>1000nM或抑制范围在1％与50％之间。
++500nM≤Ki(σ1)≤1000nM
+++100nM≤Ki(σ1≤500nM
++++Ki(σ1)<100nM
已经采用以下标度来表示与σ2-受体的结合(表示为Ki)：
+Ki(σ2)>1000nM或抑制范围在1％与50％之间。
++500nM≤Ki(σ2)≤1000nM
+++100nM≤Ki(σ2)≤500nM
++++Ki(σ2)<100nM
显示与σ-1和/或σ-2受体结合的化合物的结果显示在表1中：
表1

Claims (16)

1.一种式(I’)的化合物：
其中：
A是以下部分中的一个：
B表示-NR1R1’基团；支链或非支链的C1-6烷基基团；支链或非支链的C1-6卤代烷基基团；含有至少一个O作为杂原子的杂环烷基基团；或含有至少一个N作为杂原子的杂芳基基团，任选地被C1-6卤代烷基基团取代；
W1、W2独立地表示-N-或-CH-，条件是W1或W2中的一个是-N-且另一个是-CH-；
R1和R1’独立地表示氢原子；支链或非支链的C1-6烷基基团；或-C(O)R，其中R表示C1-6烷基基团，条件是R1和R1’中至少一个不是氢原子；
或者可替代地，R1和R1’与它们所连接的氮原子一起形成5至12元含N杂环或环系统，其可进一步含有一个或多个选自N、O或S的杂原子且任选地被一个或多个Ra基团取代；
各个Ra独立地是氢原子；支链或非支链的C1-6烷基基团；卤素原子、CN基团、C1-6卤代烷基基团、OH基团；羰基或C1-6烷氧基基团；
R2是氢原子或者支链或非支链的C1-6烷基基团；
R3是支链或非支链的C3-10烷基基团；烷基芳基基团；或烷基杂芳基基团；其中芳基和杂芳基基团可以被一个或多个R3’基团取代；
R3’是支链或非支链的C1-6烷基基团、卤素原子、CN基团、C1-6卤代烷基基团、OH基团或C1-6烷氧基基团；
R4是-CH-(NR2R3)或-NR2R3；
R5、R5’、R5”和R5”’彼此独立地是氢原子或者支链或非支链的C1-6烷基基团；C1-6烷氧基基团；卤素原子；C1-6卤代烷基基团；OH基团或CN基团；
R6和R6’彼此独立地是氢原子；支链或非支链的C1-6烷基基团；C1-6烷氧基基团；卤素原子；C1-6卤代烷基基团；OH基团或CN基团；
n为0、1或2；
m是0、1或2；
p是0、1或2；
q是0、1或2；
r是0、1或2；
条件是当R3是苄基基团时，R3’不是C1-6烷氧基基团；
其中所述式(I)的化合物任选地呈一种立体异构体形式，优选对映异构体或非对映异构体，外消旋物或至少两种立体异构体的混合物的形式，两种立体异构体优选地为对映异构体或非对映异构体，以任何混合比混合，或者为其相应的盐、共晶体或前药，或者其相应的溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，具有式(I)：
其中A、B、R6和R6’如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A是选自以下的基团：
其中，R2、R3、R5、R5’、R5”和R5”’如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，B表示支链或非支链的C1-6烷基基团，优选甲基或乙基；四氢吡喃基团；任选地被C1-6卤代烷基基团取代的吡啶基；或-NR1R1’基团，其中R1和R1’独立地表示氢原子；支链或非支链的C1-6烷基基团；或-C(O)R，其中R表示C1-6烷基基团，条件是R1和R1’中的至少一个不是氢原子；或者可替代地，R1和R1’与它们所连接的氮原子一起形成以下结构中的一种：
其中各个Ra如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，R2是氢、甲基、乙基或异丙基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，R3是支链或非支链的C3-10烷基基团，任选地被一个或多个R3’取代；苄基，任选地被一个或多个R3’基团取代；吡啶基甲基，任选地被一个或多个R3’取代；或苯乙基，任选地被一个或多个R3’取代。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中，R3’是卤素原子，优选F或Cl；-CN、C1-6卤代烷基，优选三氟甲基；-OH或-OCH3。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中，R5、R5’、R5”和R5”’彼此独立地是氢原子或者支链或非支链的C1-6烷基，优选地甲基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中，所述化合物具有通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)：
其中A、B、Ra、R1、R1’、R2、R3、R4、R5、R5’、R5”、R5”’、R6、R6’、n、m、p、q和r如权利要求1所定义。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自：
[1](S)-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[2]N-(1-苄基哌啶-4-基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[3](R)-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-6-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
[4](S)-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-N-甲基-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[5](R)-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-N-甲基-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[6]N-((3R,4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[7]N-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[8]N-(1-(3-氟苄基)哌啶-4-基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[9]N-(1-(3-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[10]N-(1-(4-氯苄基)哌啶-4-基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[11]N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[12]4-(5-((9-苄基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)吡啶-2-基)吗啉；
[13]4-(5-((2-苄基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)磺酰基)吡啶-2-基)吗啉；
[14]N-((3S,4R)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[15]N-甲基-1-((6-吗啉吡啶-3-基)磺酰基)-N-苯乙基哌啶-4-胺；
[16]N-苄基-N-甲基-1-((6-吗啉吡啶-3-基)磺酰基)哌啶-4-胺；
[17](S)-N-苄基-N-甲基-1-((6-吗啉吡啶-3-基)磺酰基)吡咯烷-3-胺；
[18]N-((1r,4r)-4-(苄基(甲基)氨基)环己基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[19]N-((1s,4s)-4-(苄基(甲基)氨基)环己基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[20]N-((S)-1-苄基吡咯烷-3-基)-6-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3-磺酰胺；
[21](S)-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-6-(二甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺；
[22](R)-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-6-(二甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺；
[23]N-((R)-1-苄基吡咯烷-3-基)-6-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)吡啶-3-磺酰胺；
[24](R)-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-5-氟-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[25](S)-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-5-氟-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[26](R)-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-6-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-3-磺酰胺；
[27]N-((R)-1-苄基吡咯烷-3-基)-6-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)吡啶-3-磺酰胺；
[28]N-((1r,4r)-4-((4-氟苄基)(甲基)氨基)环己基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[29]4-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)吡啶-2-基)吗啉；
[30]N-((1r,4r)-4-(苄基(甲基)氨基)环己基)-6-(二甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺；
[31]N-((1r,4r)-4-(苄基(甲基)氨基)环己基)-6-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-磺酰胺；
[32]N-((1r,4r)-4-(苄基(甲基)氨基)环己基)-6-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶-3-磺酰胺；
[33](R)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-((1-((6-吗啉吡啶-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)甲基)甲胺；
[34](S)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-((1-((6-吗啉吡啶-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)甲基)甲胺；
[35](S)-N-(1-(3-氟苄基)吡咯烷-3-基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[36](R)-N-(1-(4-氟苄基)吡咯烷-3-基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[37](R)-N-(1-(4-氰基苄基)吡咯烷-3-基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[38](R)-N-(1-(3-氟苄基)吡咯烷-3-基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[39](R)-N-(1-(3-氟苄基)吡咯烷-3-基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[40](R)-N-(1-(3-氰基苄基)吡咯烷-3-基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[41](S)-N-(1-(4-氟苄基)吡咯烷-3-基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[42](S)-N-(1-(3-氰基苄基)吡咯烷-3-基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[43]N-(1-苄基氮杂环丁烷-3-基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[44](R)-6-吗啉基-N-(1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)吡啶-3-磺酰胺；
[45]4-(5-((8-苄基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)吗啉；
[46]N-(7-苄基-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)-6-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
[47]4-(5-((2-苄基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)磺酰基)吡啶-2-基)吗啉；
[48]3-((9-((6-吗啉吡啶-3-基)磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)苄腈；
[49](R)-N-(1-(4-氰基苄基)吡咯烷-3-基)-N-异丙基-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[50](S)-N-(1-(4-氰基苄基)吡咯烷-3-基)-N-异丙基-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[51]N-((1r,4r)-4-(苄基氨基)环己基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[52]N-((1r,4r)-4-((3-氰基-4-氟苄基)氨基)环己基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[53]N-((1r,4r)-4-((2-氟苄基)氨基)环己基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[54]N-((1r,4r)-4-((3-氟苄基)氨基)环己基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[55]6-吗啉代-N-((1r,4r)-4-((吡啶-4-基甲基)氨基)环己基)吡啶-3-磺酰胺；
[56]N-((1r,4r)-4-((2-氟苄基)(甲基)氨基)环己基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[57]N-((1r,4r)-4-((3-氟苄基)(甲基)氨基)环己基)-6-吗啉代吡啶-3-磺酰胺；
[58]N-((1r,4r)-4-((3-氰基-4-氟苄基)(甲基)氨基)环己基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[59]N-((1r,4r)-4-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)环己基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[60]N-((1r,4r)-4-(甲基(吡啶-4-基甲基)氨基)环己基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[61]4-(5-((9-苄基-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)吗啉；
[62]2-氟-4-((2-((6-吗啉吡啶-3-基)磺酰基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)苄腈；
[63]4-(5-((9-(吡啶-4-基甲基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)吗啉；
[64](R)-5-((((1-((6-吗啉吡啶-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-醇；
[65](S)-5-((((1-((6-吗啉吡啶-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-醇；
[66]3-(3,3-二甲基丁基)-9-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[67]8-(3,3-二甲基丁基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷；
[68]8-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)吡啶-2-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷；
[69]4-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)吡啶-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物；
[70]3-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-9-(3,3-二甲基丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[71]8-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)吡啶-2-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷；
[72]7-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)吡啶-2-基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷；
[73]3-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-9-异戊基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[74]3-烯基-9-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[75]4-(5-((2-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)磺酰基)吡啶-2-基)吗啉；
[76]9-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-2-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[77]9-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-2-异戊基-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[78]8-(5-((2-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)磺酰基)吡啶-2-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷；
[79]4-(5-((8-(3,3-二甲基丁基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)吗啉；
[80]2-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-8-(3,3-二甲基丁基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷；
[81]8-(5-((8-(3,3-二甲基丁基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷；
[82]8-苄基-2-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷；
[83]2-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷；
[84]9-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[85]9-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-2-新戊基-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[86]N-苄基-1-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-N-甲基哌啶-4-胺；
[87]1-((6-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基)磺酰基)-N-苄基-N-甲基哌啶-4-胺；
[88]4-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)吗啉；
[89]N-((1r,4r)-4-((3,3-二甲基丁基)(甲基)氨基)环己基)-6-吗啉吡啶-3-磺酰胺；
[90]3-(2-异丙氧基乙基)-9-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[91]3-异丁基-9-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[92]9-(3,3-二甲基丁基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[93]3-异戊基-9-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[94]5-((9-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)-N-甲基吡啶-2-胺；
[95]8-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷；
[96]2-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-9-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[97]5-((9-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺；
[98]8-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷；
[99]3-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-9-新戊基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[100]1-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-N-甲基-N-新戊基哌啶-4-胺；
[101]2-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[102]N-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)-N-甲基乙酰胺；
[103]N-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)吡啶-2-基)-N-甲基乙酰胺；
[104]N-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)-N-甲基丙酰胺；
[105]N-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)吡啶-2-基)-N-甲基丙酰胺；
[106]N-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)丙酰胺；
[107]N-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)乙酰胺；
[108]9-(3,3-二甲基丁基)-2-((6-甲基吡啶-3-基)磺酰基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[109]3-(3,3-二甲基丁基)-9-((6-乙基吡啶-3-基)磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[110]3-(3,3-二甲基丁基)-9-((6-甲基吡啶-3-基)磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[111]9-(3,3-二甲基丁基)-2-((6-乙基吡啶-3-基)磺酰基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[112]2-([2,4'-联吡啶]-5-基磺酰基)-9-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[113]3-([2,4'-联吡啶]-5-基磺酰基)-9-(3,3-二甲基丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[114]2-([2,4'-联吡啶]-5-基磺酰基)-8-(3,3-二甲基丁基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷；
[115]9-([2,4'-联吡啶]-5-基磺酰基)-2-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[116]9-(3,3-二甲基丁基)-2-((6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)磺酰基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[117]3-(3,3-二甲基丁基)-9-((6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[118]4-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物；
[119]N-((1r,4r)-4-((4-氟苄基)(甲基)氨基)环己基)-5-吗啉吡啶-2-磺酰胺；
[120]4-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)吗啉-3-酮；
[121]1-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮；
[122]1-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)哌啶-2-酮；
[123]3-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[124]3-(5-((4-(甲基(新戊基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[125]3-氟-4-((2-((6-(2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-3-基)磺酰基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)苄腈；
[126]1-(5-((9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮；
[127]3-(6-((9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-3-基)噁唑烷-2-酮；
[128]3-(5-((9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[129]3-(5-((4-(甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[130]9-苄基-2-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[131]4-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)吡啶-2-基)吗啉-3-酮；
[132]1-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)吡啶-2-基)哌啶-2-酮；
[133]1-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮；
[134]3-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[135]3-(5-((9-苄基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[136]1-(5-((2-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)磺酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮；
[137]3-(5-((2-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[138]3-(5-((8-(3,3-二甲基丁基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[139]1-(5-((8-(3,3-二甲基丁基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮；
[140]3-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)-3-氟吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[141]1-(5-((9-(3,3-二甲基丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)-3-氟吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮；
[142]3-(5-((4-(苄基(甲基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[143]3-(5-((9-新戊基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[144]3-(5-((8-苄基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[145]3-(5-((2-(2-氟苄基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[146]3-(5-((2-(2,5-二氟苄基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[147]3-(5-((2-苄基-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[148]1-(5-((4-(苄基(甲基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮；
[149]3-(5-((2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[150]3-(5-((2-新戊基-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[151]2-氟-4-((9-((6-(2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-3-基)磺酰基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)甲基)苄腈；
[152]2-氟-5-((9-((6-(2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-3-基)磺酰基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)甲基)苄腈；
[153]3-(5-((8-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[154]3-(6-((2-(3,3-二甲基丁基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)磺酰基)吡啶-3-基)噁唑烷-2-酮；
[155]3-(5-((9-苄基-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[156]3-(5-((9-(2,5-二氟苄基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[157]2-氟-5-((9-((6-(2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-3-基)磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)苄腈；
[158]3-(5-((9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[159]3-(5-((9-(2-氟苄基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[160]3-(5-((9-(2,5-二氟苄基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[161]2-氟-5-((2-((6-(2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-3-基)磺酰基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)苄腈；
[162]3-(5-((8-(2,5-二氟苄基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[163]3-(5-((8-(2-氟苄基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[164]2-氟-4-((2-((6-(2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-3-基)磺酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)苄腈；
[165]2-氟-5-((2-((6-(2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-3-基)磺酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)苄腈；
[166]3-(5-((9-(2-氟苄基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮；
[167]N-((1r,4r)-4-(苄基(甲基)氨基)环己基)-6-(2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-3-磺酰胺；
[168]1-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-N-(3,3-二甲基丁基)-N-甲基哌啶-4-胺；
[169]1-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-N-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-胺；
[170]N-苄基-1-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-N-甲基哌啶-4-胺；
[171]4-(((1-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)-3-氟苄腈；
[172]1-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-N-(2-氟苄基)-N-甲基哌啶-4-胺；
[173]4-(((1-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)-2-氟苄腈；
[174]N-(2,5-二氟苄基)-1-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-N-甲基哌啶-4-胺；
[175]N-((1r,4r)-4-(苄基(甲基)氨基)环己基)-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-磺酰胺；
[176]N-((1r,4r)-4-(苄基(甲基)氨基)环己基)-6-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-磺酰胺；
[177]N-((1r,4r)-4-(甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)环己基)-6-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-磺酰胺；
[178]N-((1r,4r)-4-((2-氟苄基)(甲基)氨基)环己基)-6-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-磺酰胺；
[179]N-((1r,4r)-4-((2,5-二氟苄基)(甲基)氨基)环己基)-6-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-磺酰胺；
[180]N-((1r,4r)-4-((3,4-二氟苄基)(甲基)氨基)环己基)-6-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-磺酰胺；
[181]N-((1r,4r)-4-((3,3-二甲基丁基)(甲基)氨基)环己基)-6-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-磺酰胺；
[182]N-((1r,4r)-4-(甲基(新戊基)氨基)环己基)-6-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-磺酰胺；和
[183]N-((1r,4r)-4-(甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)环己基)-6-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-磺酰胺；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、共晶体、前药或溶剂化物。
11.一种制备式(I’)的化合物的方法：
其包括使式(II)的化合物：
与式(III)的化合物反应：
H-A
(III)
其中A、B、W1、W2、R1、R1’、R6和R6’如权利要求1至9中任一项所定义，并且X表示合适的离去基团，优选卤素原子。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物用作药物。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，用于治疗和/或预防σ受体介导的疾病和/或病症。
14.根据权利要求12所述用途的化合物，其中，所述σ受体是σ-1受体和/或σ-2受体。
15.根据权利要求12所述用途的化合物，其中，所述疾病或病症是疼痛，选择神经性疼痛、炎性疼痛、慢性疼痛或涉及异常性疼痛和/或痛觉过敏的其它疼痛状况；或CNS病症或疾病，选自由以下组成的群组：药物和化学物质成瘾，所述药物和化学物质包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁；焦虑；注意力缺陷多动障碍(ADHD)；自闭症谱系障碍；强直性昏厥；认知障碍；学习、记忆和注意力缺陷；抑郁症；脑炎；癫痫；头痛病症；失眠；闭锁综合症；脑膜炎；偏头痛；多发性硬化症(MS)；脑白质营养不良；肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)；脊髓病；嗜睡症；神经退行性疾病；创伤性脑损伤；阿尔茨海默病；高歇氏病；亨廷顿病；帕金森病；妥瑞氏症候群；精神病；双相障碍；精神分裂症或妄想症。
16.一种药物组合物，包含根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、共晶体、前药或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的载体、添加剂、佐剂或媒介物。
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