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CN116650424A - 新型多肽制剂及其治疗用途 - Google Patents

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CN116650424A
CN116650424A CN202310021236.2A CN202310021236A CN116650424A CN 116650424 A CN116650424 A CN 116650424A CN 202310021236 A CN202310021236 A CN 202310021236A CN 116650424 A CN116650424 A CN 116650424A
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韩捷
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Hong Xu Biological Medicine Science And Technology Beijing Co ltd
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Hong Xu Biological Medicine Science And Technology Beijing Co ltd
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Abstract

本发明涉及一种新型多肽制剂及其治疗用途，该制剂包含式(I)的肽化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂，Y‑aib‑E‑G‑T‑F‑T‑S‑D‑X1‑S‑I‑X2‑L‑E‑K‑E‑A‑V‑R‑L‑F‑I‑E‑W‑L‑L‑A‑G‑G‑P‑S‑S‑G‑A‑P‑P‑P‑X3(I)，其中，X1代表选自L或Y的氨基酸，X2代表选自A、aib或Y的氨基酸，X3代表选自K(x20)或C(x20)；K(x20)的结构式：C(x20)的结构式：

Description

新型多肽制剂及其治疗用途
技术领域
本发明涉及一种多肽化合物制剂及其在医疗中的用途。
背景技术
代谢综合征是多种医学病症的组合，会增加发生2型糖尿病、动脉粥样硬化性血管疾病、心脏病和中风的风险。定义代谢综合征的医学参数包括糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖升高、胰岛素抵抗、中心性肥胖、高血压、总胆固醇和甘油三酯升高、低密度胆固醇升高和高密度胆固醇降低。糖尿病包括一型糖尿病、二型糖尿病、妊娠糖尿病等。
肥胖是一种医学疾病，体内多余的脂肪积聚可能对健康和预期寿命产生不利影响，并且由于其在成人和儿童中的流行程度越来越高，它已经成为现代可预防的死亡原因之一。它增加了各种其它疾病，包括心脏病、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、某些类型的癌症，以及骨关节炎的可能性，它通常是由多余的食物摄入量、减少的能量消耗以及遗传易感性等综合导致。多余脂肪导致胰岛素抵抗和β细胞受损，破坏血糖调节功能。肥胖相关的多种代谢异常显著增加了心血管疾病的风险。因此，减轻糖尿病患者的体重和体脂量，是有效控制甚至逆转糖尿病发展的一个重要途径。现有小分子减肥药副作用都非常大。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂类药物可以通过促进胰岛素分泌、提高胰岛素敏感度、减少胰高血糖素的释放达到控制血糖的效果。因此，GLP-1类药物适于代谢类疾病治疗，尤其是糖尿病治疗。GLP-1受体激动剂艾塞那肽、利拉鲁肽等都在动物试验和临床上显示出降低体重的效果，副作用相对较少。
但是，现有GLP-1类药物都有胃肠道反应大的副作用。这些副作用影响了患者的用药依从度，减小了药品使用量和用户群。根据GLP-1受体的生理学机理，GLP-1药物在减肥方面作用缓慢，临床治疗肥胖症时需要使用高于糖尿病治疗的大剂量，导致胃肠道反应大的副作用更加突出。多数患者体重减轻平均不超过5％，而且停药以后体重反弹明显。
因此，对于能够降低血糖，同时降低血脂和体内脂肪含量，减轻体重的药物存在临床需求。
糖尿病患者发生心血管疾病的风险较高，因此，糖尿病患者需要严格控制血脂指标。临床研究表明，长期使用他汀类药物可能会增加使用者得糖尿病的风险。他汀类和贝特类降脂药物副作用明显，而且都有不耐受人群。非酒精性脂肪肝目前尚无疗效理想的治疗药物。本发明的多肽化合物不仅可以降血糖，而且可以显著降低甘油三脂和总胆固醇，尤其是低密度胆固醇(LDL)，有望同时解决“三高”中高血糖、高血脂两个问题，预计对使用者的心血管健康有明显益处。本发明的多肽比他汀类药物更适合糖尿病患者或糖尿病前期人群。本发明的多肽可以为这些疾病治疗提供新的选择。本发明的多肽适用于脂代谢异常引起的多种疾病，包括高脂血症、非酒精性脂肪肝等。本发明的多肽还可以用于高血压、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病、中风等疾病或者这些疾病的任何组合。
糖尿病患者大多数为中老年人，需要服用多种药物。这必然牵涉到药物之间的兼容和匹配。除药物交叉反应和多种药物可能导致更多的毒副作用之外，不同药物有效时间不同，服用频率不同，也给患者增加困扰。因此，本发明的多肽不仅有利于增强疗效，降低毒副作用，而且方便患者，从而改善治疗效果。
本发明的多肽也可以像GLP-1类药物一样用于糖尿病治疗。由于这些多肽降低体重和体脂量，改善胰岛素抵抗，所以不但降糖疗效优异，对于糖尿病患者中很高比例的由于体重超标而患病的病人应该有特效。人群中很多体重超标或者肥胖的人虽然没有在医学上被定性为糖尿病人，但出现葡萄糖耐受不良、餐后血糖过度升高等糖尿病前期症状，本发明的多肽也适合糖尿病前期人群。
发明内容
在一方面，本发明涉及一种药物制剂，所述药物制剂包含式(I)的肽化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂，
Y-aib-E-G-T-F-T-S-D-X1-S-I-X2-L-E-K-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-L-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-X3 (I)
其中，X1代表选自L或Y的氨基酸，X2代表选自A、aib或Y的氨基酸，X3代表选自K(x20)或C(x20)；
K(x20)的结构式：
C(x20)的结构式：
其中波浪线代表连接至相邻基团的连接点。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，X1是L。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，X1是Y。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，X2代表选自A、aib或Y的氨基酸。根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，X2代表选自A或aib的氨基酸。根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，X2是Y。根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，X2是A。根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，X2是Aib。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，X3是K(x20)。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，X3是C(x20)。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，X1是L，X3是K(x20)。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，X1是L，x3是C(x20)。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，X1是Y，X3是K(x20)。根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，X1是Y，X3是C(x20)。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，X1是L，X2是A或aib。根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，X1是L，X2是A。根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，X1是L，X2是Y。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，X1是Y，X2是Q。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，X1是Y，X2是A。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，X1是Y，X2是Aib。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，X1是Y，X2是Y。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，X1是L，X2代表选自A、aib或Y的氨基酸，X3是K(x20)。
根据前述任一方面的药物制剂，其中所述肽化合物选自：
化合物1.Y(aib)EGTFTSDLSIQLEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPPK(x20)
化合物2.Y(aib)EGTFTSDLSIYLEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPPK(x20)
化合物3.
化合物4.
化合物5
化合物6.Y(aib)EGTFTSDLSIALEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPPC(x20)
化合物7.Y(aib)EGTFTSDLSIALEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPPC(x20)
化合物8.Y(aib)EGTFTSDLSIYLEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPPC(x20)
根据前述任一方面的药物制剂，其中所述肽化合物只包含天然氨基酸。本发明中，药用组合物和药物制剂可以互换使用。
药物制剂可以制成例如片剂、包衣片、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或者混悬液，经口服给药。但是，也可以制成栓剂，通过直肠给药，或者制成注射液，通过非胃肠给药。常用的非胃肠给药方式包括皮下注射、静脉注射、透皮给药、吸入给药等。
根据前述任一方面的药物制剂，所述载体或赋形剂选自缓冲液、防腐剂、等渗剂、增溶剂、稳定剂、表面活性剂、螯合剂中的一种或多种。
根据前述任一方面的药物制剂，所述缓冲液是选自磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、碳酸氢盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、马来酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、巴比妥钠缓冲液、三羟甲基氨基甲烷(Tris)缓冲液中的一种或多种缓冲液组合。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，所述缓冲液为磷酸氢二钠、磷酸氢二钠-柠檬酸、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸钠、醋酸钠、柠檬酸钠、碳酸氢钠溶液中的一种或多种。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，所述缓冲液为磷酸氢二钠溶液。在一些实施方案中，所述缓冲液为碳酸氢钠溶液。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，所述防腐剂选自苯酚、间甲酚、对甲酚、邻甲酚、氯甲酚、苄醇、苯基亚硝酸汞、苯氧基乙醇、甲醛、氯丁醇、氯化镁(如六水合氯化镁)、烷基对羟基苯甲酸酯类(甲酯、乙酯、丙酯、丁酯等)、苯扎氯铵、苄索氯铵、甲醋吡喃酮钠和硫柳汞中的一种或多种。在一些实施方案中，防腐剂浓度约为0.1-10mg/ml。优选地，所述防腐剂的浓度不大于5.5mg/ml、5.0mg/ml、4.0mg/ml或3.0mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，所述防腐剂为苯酚。优选地，苯酚浓度不大于5.5mg/ml，优选不大于5.0mg/ml。在一些实施方案中，所述防腐剂为间甲酚。优选地，间甲酚浓度为2.0-4.0mg/ml，优选不大于3.0mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，所述赋形剂选自单糖、二糖、多糖以及醇中的一种或多种。
根据前述任一方面的药物制剂，所述等渗剂为本领域常用的渗透压调节剂，如糖、醇或盐。等渗剂可选自单糖、二糖、多糖、多元醇以及氯化钠中的一种或多种；优选地，所述单糖选自果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等；优选地，所述二糖选自乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖等；优选地，所述多糖选自棉子糖、松三糖、麦芽糖糊精、右旋糖苷、淀粉等；优选地，所述醇选自甘油、丙二醇、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、山梨糖醇(葡萄糖醇)、赤藓糖醇等。渗透压调节剂还可以选自人工合成物质，例如聚乙二醇或聚丙二醇，例如PEG200、PEG400、PEG1000、PEG4000等。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，所述等渗剂为甘油。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，所述等渗剂为丙二醇。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，所述等渗剂为木糖醇。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，所述等渗剂为甘露醇。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，所述等渗剂为山梨糖醇。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，所述等渗剂为蔗糖。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，所述等渗剂为海藻糖。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，所述表面活性剂选自聚山梨酯(例如吐温(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单月桂酸酯)、吐温(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单棕榈酸酯)、吐温(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯))、PEG(聚乙二醇)、泊洛沙姆124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆188，或本段前述2种或多种表面活性剂的组合。在一些实施方案中，吐温或吐温的浓度在0.001-0.05％。吐温或吐温的其它优选范围在0.005％至0.05％之间、0.0075％至0.05％之间以及0.01％至0.05％之间。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，所述肽化合物的浓度至少约为0.1mg/ml，优选约0.5-30mg/ml，约0.5-25mg/ml，约0.5-20mg/ml，约0.5-15mg/ml，约0.5-10mg/ml，约1-8mg/ml，约1-6mg/ml，约1-5mg/ml，约1.5-4mg/ml，约1.5-3mg/ml。在一些实施方案中，优选约1.5mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，磷酸氢二钠的浓度至少为0.1mg/ml，优选0.1-10mg/ml，0.3-10mg/ml，0.5-7mg/ml，0.5-5mg/ml，0.5-4mg/ml，0.5-3mg/ml，0.7-2mg/ml，0.5-1.5mg/ml。
本发明制剂所用磷酸氢二钠可以是无水磷酸氢二钠或磷酸氢二钠水合物，例如磷酸氢二钠二水合物、磷酸氢二钠七水合物、磷酸氢二钠十二水合物等。优选药用辅料磷酸氢二钠十二水合物。若无特别说明，药用组合物中磷酸氢二钠含量为无水磷酸氢二钠的重量。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，甘油的浓度至少为12mg/ml，优选15-28mg/ml，15-25mg/ml，17-24mg/ml，18-24mg/ml，18-20mg/ml，20-24mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，丙二醇的浓度至少为8mg/ml，优选10-25mg/ml，12-25mg/ml，14-24mg/ml，13-18mg/ml，13-15mg/ml，16-22mg/ml。在一些实施方案中，丙二醇的浓度是13-15mg/ml。在一些实施方案中，丙二醇的浓度是17-21mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，木糖醇的浓度至少为15mg/ml，优选15-50mg/ml，15-45mg/ml，20-42mg/ml，25-42mg/ml，27-42mg/ml，27-40mg/ml，27-30mg/ml，33-40mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，所述药物制剂具有pH＞6.5的pH值，优选pH≥7.4；优选地，所述pH值范围在约7.4-8.5之间；优选地，所述pH值范围在约7.4-8.2之间；进一步优选地，所述pH值范围在约7.4-8.0之间；更优选，所述pH值范围在约7.4-7.8之间。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，所述药物制剂中的肽化合物为化合物3、4或5，优选3或4，更优选3。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-12mg/ml的式(I)化合物，pH约7.4-8.5缓冲液，丙二醇约12-20mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物合有约0.5-12mg/ml的式(I)化合物，pH约7.4-8.5缓冲液，甘油约14-24mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml，苯酚5-5.5mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-12mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-3mg/ml，丙二醇约12-20mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml。制剂约pH 7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-12mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-3mg/ml，丙二醇约12-18mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml。制剂约pH 7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-10mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-2mg/ml，甘油约14-24mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml，苯酚5-5.5mg/ml。制剂pH 7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-10mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-2mg/ml，甘油约15-22mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml，苯酚5-5.5mg/ml。制剂pH 7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-7mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-2mg/ml，丙二醇约13-16mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-7mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-2mg/ml，甘油约16-20mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-5mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-1.5mg/ml，丙二醇约13-16mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml。制剂约pH 7.4-8.2。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-5mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-1.5mg/ml，甘油约16-20mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml。制剂pH约7.4-8.2。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-5mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-1.5mg/ml，丙二醇约13-16mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml。制剂pH约7.4-8.2。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-5mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-1.5mg/ml，甘油约16-20mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml。制剂pH约7.4-8.2。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-3mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-1.5mg/ml，丙二醇约13-16mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml。制剂约pH 7.5-8.0。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-3mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-1.5mg/ml，甘油约16-20mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml。制剂pH约7.5-8.0。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-10mg/ml的式(I)化合物，pH约7.4-8.5的缓冲液，木糖醇约23-40mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-10mg/ml的式(I)化合物，pH约7.4-8.5的缓冲液，木糖醇约23-38mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-5mg/ml的式(I)化合物，pH约7.4-8.5的缓冲液，木糖醇约23-38mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-5mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-4mg/ml，木糖醇约23-38mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-4mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-3mg/ml，木糖醇约23-36mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml，可选的表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯80或泊洛沙姆188中一种或多种，浓度约为0.01-2mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-4mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-3mg/ml，木糖醇约24-36mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml，可选的表面活性剂聚山梨酯80约0.03-2mg/ml和泊洛沙姆188约0.03-2mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-4mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-2mg/ml，木糖醇约25-36mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml，可选的聚山梨酯80浓度约为0.1-1mg/ml。制剂pH约7.4-8.2。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-4mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-1.5mg/ml，木糖醇约25-36mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml，可选的泊洛沙姆188浓度约为0.01-1mg/ml。制剂pH约7.4-8.2。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-3mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-1.5mg/ml，木糖醇约25-34mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml，可选的泊洛沙姆188浓度约为0.03-0.5mg/ml。制剂pH约7.4-8.0。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-2mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-1.5mg/ml，木糖醇约25-34mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml，可选的泊洛沙姆188浓度约为0.03-0.5mg/ml。制剂pH约7.5-7.8。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-10mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-1.5mg/ml，木糖醇约25-30mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml，可选的泊洛沙姆188浓度约为0.01-1mg/ml。制剂pH约7.4-8.2。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-9mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-1.5mg/ml，木糖醇约26-30mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml，可选的泊洛沙姆188浓度约为0.03-0.5mg/ml。制剂pH约7.5-7.8。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-12mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，丙二醇约11-20mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-12mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，甘油约13-23mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-12mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，木糖醇约20-40mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml。制剂pH约7.4.8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-10mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，丙二醇约11-20mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-10mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，甘油约13-23mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-10mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，木糖醇约20-40mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-8mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-4mg/ml，丙二醇约11-20mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-8mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-4mg/ml，甘油约13-23mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-8mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-4mg/ml，木糖醇约22-40mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-6mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-3mg/ml，丙二醇约12-20mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-6mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-3mg/ml，甘油约13-23mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-6mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-3mg/ml，木糖醇约22-38mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-4mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-3mg/ml，丙二醇约12-18mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-4mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-3mg/ml，甘油约13-21mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-4mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-3mg/ml，木糖醇约23-36mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-3mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-3mg/ml，丙二醇约12-18mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml。制剂pH约7.4-8.2。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-10mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-3mg/ml，丙二醇约12-18mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml。制剂pH约7.4-8.2。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-3mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-3mg/ml，甘油约14-21mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml。制剂pH约7.4-8.2。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-10mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-3mg/ml，甘油约15-20mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml。制剂pH约7.4-8.2。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-3mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-3mg/ml，木糖醇约24-34mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml。制剂pH约7.4-8.2。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-10mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-3mg/ml，木糖醇约26-31mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml。制剂pH约7.4-8.2。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物中式(I)化合物可以是约0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，调节等渗剂用量使制剂的渗透压接近或者达到人体正常渗透压280-310mOsmol/kg之间。接近是指与正常渗透压的上下限差异不超过10mOsmol/kg。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物中的化合物是化合物3。在一些实施方案中，化合物3可以是约0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10mg/ml。
化合物3的部分代表性制剂处方见表1。
表1制剂处方(mg/ml，pH 7.5)
注：注射用水溶解各组分至体积1毫升
本发明者通过大量的处方筛选和稳定性试验，意外获得一种稳定的包含式(I)化合物的药用组合物。优选地，缓冲液为磷酸氢二钠或碳酸氢钠溶液。优选地，等渗剂选自丙二醇、甘油、氯化钠和木糖醇。制剂不包含防腐剂。本发明者意外发现，与含有防腐剂的药用组合物制剂相比，不含防腐剂的药用组合物制剂可以达到更高的多肽药物浓度和更好的制剂稳定性。临床使用药用组合物制剂进行皮下注射时，单个注射位点给药体积一般不超过约2ml、1.5ml或1ml，优选地，不超过1.5ml。不含防腐剂的药用组合物更适于对药品需要量较大的患者。另外，某些防腐剂可能会对部分患者产生不良副作用。因此，不含防腐剂的药用组合物比含有防腐剂的药用组合物有更广的使用范围。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，本发明所制备的不含防腐剂的药用组合物含有约0.1-30mg/ml的式(I)化合物，pH约7.4-8.5的缓冲液，等渗剂和可选的表面活性剂。等渗剂优选自丙二醇、甘油、氯化钠和木糖醇。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-30mg/ml的式(I)化合物，pH约7.4-8.5的缓冲液，丙二醇约12-25mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-30mg/ml的式(I)化合物，pH约7.4-8.5的缓冲液，甘油约16-28mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-30mg/ml的式(I)化合物，pH约7.4-8.5的缓冲液，丙二醇约12-25mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-30mg/ml的式(I)化合物，pH约7.4-8.5的缓冲液，甘油约16-28mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-30mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-5mg/ml，丙二醇约12-25mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-30mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-5mg/ml，甘油约16-28mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-20mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-4mg/ml，丙二醇约12-25mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-20mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-4mg/ml，甘油约16-27mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。制剂pH 7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-18mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-4mg/ml，丙二醇约12-25mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-18mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-4mg/ml，甘油约16-27mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。制剂pH 7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-16mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-4mg/ml，丙二醇约13-24mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。制剂pH约7.4-8.3。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-16mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-4mg/ml，甘油约17-27mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。制剂pH约7.4-8.3。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-14mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-3mg/ml，丙二醇约14-24mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。制剂pH约7.4-8.2。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-14mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-3mg/ml，甘油约18-26mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。制剂pH约7.4-8.2。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-12mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-3mg/ml，丙二醇约14-24mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。制剂pH约7.4-8.2。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-12mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-3mg/ml，甘油约18-26mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。制剂pH约7.4-8.2。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-10mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-3mg/ml，丙二醇约14-24mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。制剂pH约7.4-8.2。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-10mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-3mg/ml，甘油约18-26mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。制剂pH约7.4-8.2。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-8mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-3mg/ml，丙二醇14-24mg/ml。制剂pH约7.4-8.2。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-8mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-3mg/ml，甘油约18-26mg/ml。制剂pH约7.4-8.2。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-7mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-2mg/ml，丙二醇约15-23mg/ml。制剂pH约7.4-8.2。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-7mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-2mg/ml，甘油约18-26mg/ml。制剂pH约7.4-8.2。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-6mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-2mg/ml，丙二醇约15-23mg/ml。制剂pH约7.4-8.2。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-20mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-3mg/ml，丙二醇约17-21mg/ml。制剂pH约7.4-8.2。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-18mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-2mg/ml，丙二醇约17-21mg/ml。制剂pH约7.4-8.2。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-6mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-2mg/ml，甘油约18-25mg/ml。制剂pH约7.4-8.2。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-20mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-3mg/ml，甘油约20-25mg/ml。制剂pH约7.4-8.2。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-18mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-2mg/ml，甘油约22-24mg/ml。制剂pH约7.4-8.2。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-30mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，丙二醇约12-25mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-30mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，甘油约16-30mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-30mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，木糖醇约20-50mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物合有约0.5-25mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，丙二醇约12-25mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-25mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，甘油约16-30mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-25mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，木糖醇约20-45mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-20mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，丙二醇约12-25mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物合有约0.5-20mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，甘油约16-28mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-20mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，木糖醇约20-45mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-18mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，丙二醇约12-25mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-18mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，甘油约16-28mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-18mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，木糖醇约20-45mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-16mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，丙二醇约12-25mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-16mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，甘油约16-28mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-16mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，木糖醇约20-45mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-12mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-4mg/ml，丙二醇约12-25mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-12mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-4mg/ml，甘油约16-28mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-12mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-4mg/ml，木糖醇约25-45mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-9mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-4mg/ml，丙二醇约13-23mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-9mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-4mg/ml，甘油约17-28mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-9mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-4mg/ml，木糖醇约25-45mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-6mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-4mg/ml，丙二醇约14-23mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml。制剂pH约7.4-8.3。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-20mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-4mg/ml，丙二醇约16-22mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml。制剂pH约7.4-8.3。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-18mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-3mg/ml，丙二醇约16-22mg/ml。制剂pH约7.4-8.3。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-6mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-4mg/ml，甘油约17-28mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml。制剂pH约7.4-8.3。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-20mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-4mg/ml，甘油约19-26mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml。制剂pH约7.4-8.3。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-18mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-3mg/ml，甘油约19-26mg/ml。制剂pH约7.4-8.3。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-6mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-4mg/ml，木糖醇约26-45mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml。制剂pH约7.4-8.3。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-20mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-4mg/ml，木糖醇约31-42mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml。制剂pH约7.4-8.3。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-18mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-3mg/ml，木糖醇约32-42mg/ml，可选的泊洛沙姆188浓度约为0.01-1mg/ml。制剂pH约7.4-8.3。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-30mg/ml的式(I)化合物，pH约7.4-8.5的缓冲液，木糖醇约23-50mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-25mg/ml的式(I)化合物，pH约7.4-8.5的缓冲液，木糖醇约24-45mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-20mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-5mg/ml，木糖醇约25-45mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-18mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-4mg/ml，木糖醇约25-45mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-16mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-4mg/ml，木糖醇约25-45mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-14mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-4mg/ml，木糖醇约25-45mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-12mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-4mg/ml，木糖醇约25-45mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-10mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-4mg/ml，木糖醇约25-45mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-8mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-4mg/ml，木糖醇约25-45mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-6mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-4mg/ml，木糖醇约25-45mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。制剂pH约7.4-8.5。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-5mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-3mg/ml，木糖醇约26-45mg/ml，可选的表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯80或泊洛沙姆188，浓度约为0.01-1mg/ml。制剂pH约7.4-8.2。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-5mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-2mg/ml，木糖醇约26-45mg/ml，可选的聚山梨酯80浓度约为0.1-1mg/ml。制剂pH约7.4-8.2。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-5mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-2mg/ml，木糖醇约26-45mg/ml，可选的泊洛沙姆188浓度约为0.01-1mg/ml。制剂pH约7.4-8.2。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-4mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-1.5mg/ml，木糖醇约27-45mg/ml，可选的泊洛沙姆188浓度约为0.03-0.5mg/ml。制剂pH约7.4-8.0。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-20mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-2mg/ml，木糖醇约30-42mg/ml，可选的泊洛沙姆188浓度约为0.01-1mg/ml。制剂pH约7.4-8.2。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约0.5-18mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-2mg/ml，木糖醇约33-40mg/ml，可选的泊洛沙姆188浓度约为0.01-1mg/ml。制剂pH约7.4-8.2。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，调节等渗剂用量使制剂的渗透压接近或者达到人体正常渗透压280-310mOsmol/kg之间。接近是指与正常渗透压的上下限差异不超过10mOsmol/kg。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物中的化合物是化合物3。在一些实施方案中，化合物3可以是约1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、15.5、16.0、16.5、17.0、17.5、18.0、18.5、19.0、19.5、20.0、20.5和21.0mg/ml。
化合物3的部分代表性制剂处方见表2。
表2制剂处方(mg/ml，pH 7.5)
注：注射用水溶解各组分至体积1毫升。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，本发明所制备的不含防腐剂的药用组合物含有约0.1-30mg/ml的式(I)化合物，药用缓冲盐，等渗剂和可选的表面活性剂。药用缓冲盐优选自磷酸氢二钠和碳酸氢钠。等渗剂优选自氯化钠、海藻糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇和木糖醇。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约1-30mg/1ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-6mg/ml，海藻糖约45-115mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约1-30mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-6mg/ml，蔗糖约40-100mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约1-30mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-6mg/ml，甘露醇约20-65mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约1-30mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-6mg/ml，山梨糖醇约20-65mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约1-30mg/1ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-6mg/ml，木糖醇约15-55mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约1-30mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-5mg/ml，海藻糖约50-110mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约1-30mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-5mg/ml，蔗糖约45-95mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约1-30mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-5mg/1ml，甘露醇约25-60mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约1-30mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-5mg/ml，山梨糖醇约25-60mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约1-30mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-5mg/ml，木糖醇约20-50mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约1-20mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-5mg/ml，海藻糖约52-105mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约1-20mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-5mg/ml，蔗糖约47-92mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约1-20mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-5mg/ml，甘露醇约27-55mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约1-20mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-5mg/ml，山梨糖醇约27-55mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约1-20mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-5mg/ml，木糖醇约22-45mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约2-15mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.8-4.5mg/ml，海藻糖约53-105mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约2-15mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.8-4.5mg/ml，蔗糖约47-90mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约2-15mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.8-4.5mg/ml，甘露醇约27-55mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约2-15mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.8-4.5mg/ml，山梨糖醇约27-55mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约2-15mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.8-4.5mg/ml，木糖醇约22-45mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约3-10mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约1-4mg/ml，海藻糖约60-105mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约3-10mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约1-4mg/ml，蔗糖约55-90mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约3-10mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约1-4mg/ml，甘露醇约28-52mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约3-10mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约1-4mg/ml，山梨糖醇约28-52mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约3-10mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约1-4mg/ml，木糖醇约23-42mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约1-30mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-7mg/ml，海藻糖约45-115mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约1-30mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-7mg/ml，蔗糖约40-100mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约1-30mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-7mg/ml，甘露醇约20-65mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约1-30mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-7mg/ml，山梨糖醇约20-65mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约1-30mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-7mg/ml，木糖醇约15-55mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约1-30mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-6mg/ml，海藻糖约50-110mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约1-30mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-6mg/ml，蔗糖约45-95mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约1-30mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-6mg/ml，甘露醇约25-60mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约1-30mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-6mg/ml，山梨糖醇约25-60mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约1-30mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-6mg/ml，木糖醇约20-50mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约1-20mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.8-5.5mg/ml，海藻糖约52-105mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约1-20mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.8-5.5mg/ml，蔗糖约47-90mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约1-20mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.8-5.5mg/ml，甘露醇约27-55mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约1-20mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.8-5.5mg/ml，山梨糖醇约27-55mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约1-20mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.8-5.5mg/ml，木糖醇约22-45mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约2-15mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约1-5mg/ml，海藻糖约52-105mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约2-15mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约1-5mg/ml，蔗糖约47-90mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约2-15mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约1-5mg/ml，甘露醇约27-55mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约2-15mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约1-5mg/ml，山梨糖醇约27-55mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约2-15mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约1-5mg/ml，木糖醇约23-45mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约3-10mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约1.5-4.5mg/ml，海藻糖约52-105mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约3-10mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约1.5-4.5mg/ml，蔗糖约50-90mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约3-10mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约1.5-4.5mg/ml，甘露醇约30-55mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约3-10mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约1.5-4.5mg/ml，山梨糖醇约30-55mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，药用组合物含有约3-10mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约1.5-4.5mg/ml，木糖醇约25-43mg/ml。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，调节等渗剂用量使制剂的渗透压接近或者达到人体正常渗透压280-310mOsmol/kg之间。接近是指与正常渗透压的上下限差异不超过10mOsmol/kg。
根据前述任一方面的药物制剂，在一些实施方案中，化合物可以是约1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、15.5、16.0、16.5、17.0、17.5、18.0、18.5、19.0、19.5、20.0、20.5和21.0mg/ml。在一些优选的实施方案中，药用组合物中的化合物是化合物3。
化合物3的部分代表性制剂处方见表3。
表3制剂配方
注：制剂各组分单位为毫克。使用时以注射用水溶解各组分至体积1毫升。
表3所述药物制剂水溶液pH≥7.4；优选地，所述pH值范围在约7.4-8.5之间；优选地，所述pH值范围在约7.4-8.2之间；进一步优选地，所述pH值范围在约7.4-8.0之间；更优选，所述pH值范围在约7.4-7.8之间。
在一方面本发明涉及治疗或预防下列疾病或状况的方法：葡萄糖耐量受损(IGT)、高血糖症、1型糖尿病、2型糖尿病、肥胖症、代谢综合征和神经退行性疾病，特别是用于延缓或预防2型糖尿病中的疾病进展，延缓从葡萄糖耐量受损到2型糖尿病的进展；延缓从2型糖尿病到需要胰岛素的糖尿病的进展；治疗代谢综合征，用于调节食欲，诱发饱足感，减少食物摄入，增加能量消耗，治疗肥胖症或预防超重；预防减肥成功后的体重反弹；治疗与超重或肥胖症相关的疾病或状态；治疗贪食症；治疗暴食；治疗血脂异常、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、β-阻断剂中毒；非酒精性脂肪性肝病(NAFLD，non-alcoholic fatty liverdisease)(可分为单纯性脂肪肝(SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化)；用于抑制胃肠道的运动，用于与使用如X射线、CT和NMR扫描的技术的胃肠道调查联用；所述方法包括对患者施用有效量的前述任一方面的肽化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或药物组合物。
在一方面本发明涉及前述任一方面的药物制剂在制备用于降血糖或治疗糖尿病的药物中的用途。
在一方面本发明涉及前述任一方面的药物制剂在制备用于减肥的药物中的用途。
在一方面本发明涉及前述任一方面的药物制剂在制备用于降血脂的药物中的用途，优选降低选自下列的血脂成分：胆固醇、甘油三酯、游离脂肪酸、低密度脂蛋白胆固醇。
在一方面本发明涉及前述任一方面的药物制剂的制备方法，其中所述制备方法包括以下步骤：
(1)将缓冲剂、等渗剂、可选的表面活性剂和可选的防腐剂溶解于适量的水中得到溶液；
(2)加入式(I)的肽化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，调节至所需pH范围。
根据前述任一方面的制备方法，在一些实施方案中，所述方法还包括步骤(3)加入适量的水使溶液达到目标体积。
根据前述任一方面的制备方法，在一些实施方案中，所述方法还包括步骤(4)对溶液进行除菌过滤，获得制剂溶液；优选用0.22微米的滤膜对溶液进行除菌过滤；优选地，所述制剂溶液为注射液。
或者
(1)将缓冲剂溶解于适量的水中得到缓冲液，将式(I)的肽化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物加入到适量缓冲液中，得到含有多肽的缓冲液；
(2)将等渗剂、可选的表面活性剂和可选的防腐剂溶解于含有多肽的缓冲液，调节至所需pH范围。
根据前述任一方面的制备方法，在一些实施方案中，所述方法还包括步骤(3)加入适量的水使溶液达到目标体积。
根据前述任一方面的制备方法，在一些实施方案中，所述方法还包括步骤(4)对溶液进行除菌过滤，获得制剂溶液；优选用0.22微米的滤膜对溶液进行除菌过滤；优选地，所述制剂溶液为注射液。
根据前述任一方面的制备方法，在一些实施方案中，所述方法还包括步骤(5)对制剂溶液进行冷冻干燥，即可得到冻干粉制剂。
根据前述任一方面的制备方法，在一些实施方案中，所述水是无菌注射用水。
优选地，所述缓冲剂是碳酸氢钠、磷酸氢二钠或磷酸氢二钠水合物；
优选地，所述等渗剂是甘油、丙二醇或木糖醇；
优选地，所述制剂不合防腐剂。
在一方面本发明涉及前述任一方面的药物制剂的制备方法，其中所述制备方法包括以下步骤：
(1)将含有缓冲剂、等渗剂、可选的表面活性剂和式(I)的肽化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的水溶液调节至所需pH范围。在一些实施方案中，所述药物制剂溶液pH值范围在约7.4-8.5之间；优选地，所述pH值范围在约7.4-8.2之间；进一步优选地，所述pH值范围在约7.4-8.0之间；更优选，所述pH值范围在约7.4-7.8之间。
根据前述任一方面的制备方法，在一些实施方案中，所述方法还包括步骤(2)对水溶液进行过滤除菌。优选地，用0.22微米的滤膜对水溶液进行除菌过滤。
根据前述任一方面的制备方法，在一些实施方案中，所述方法还包括步骤(3)分装注入适当容量的容器中，冷冻干燥，然后密封，即制得肽冻干粉制剂。
肽冻干粉制剂使用时向制剂粉末中加入适量注射用水，固体成分完全溶解后即可用于治疗。
根据前述任一方面的制备方法，在一些实施方案中，所述水是无菌注射用水。
优选地，所述缓冲剂是碳酸氢钠、磷酸氢二钠或磷酸氢二钠水合物；
优选地，所述等渗剂是氯化钠、海藻糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇或木糖醇；
优选地，所述冻干制剂的容器是安瓿瓶、西林瓶、双腔卡式瓶或预充式注射器。
附图说明
图1：本发明化合物3和4降低db/db小鼠血糖试验。
具体实施方式
除非另外说明，下述定义适用于本发明全文。未定义的术语可以根据行业内约定俗成的定义理解。
“氨基酸”指同时包含氨基和羧基官能团的分子，α-氨基酸的氨基和羧基连接在同一个碳原子(α碳)上。α碳可以另外有1-2个有机取代基。氨基酸包含L和D同分异构体和消旋混合物。如无特别说明，本发明中多肽序列中的氨基酸残基都是L同分异构体即L-氨基酸，D-氨基酸在氨基酸名称或缩写前加小写字母“d”表示，如dK。
本发明的氨基酸序列含有用于天然存在的氨基酸的常规单字母或三字母代码，以及用于其它氨基酸的普遍承认的三字母代码，如Aib(α-氨基异丁酸)。常用分子结构的缩写代码包括：
γ-Glu或gGlu为-HNCH(COOH)CH2CH2CO-的L同分异构体；
PEG2为2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸(CAS No.134978-97-5)。
本发明中多肽的氨基酸组成可以改变而基本不影响其生物活性。例如，一个多肽序列可以包含一个或多个保守氨基酸取代。保守氨基酸取代是一个氨基酸残基被另一个有相似侧链的氨基酸残基取代。文献中根据氨基酸残基侧链的性质对氨基酸残基进行分类。含有碱性侧链氨基酸残基包括赖氨酸、精氨酸、组氨酸；包含酸性侧链及其酰胺侧链氨基酸残基包括天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺；小脂肪族、非极性或弱极性侧链氨基酸残基包括甘氨酸、丙氨酸、苏氨酸、丝氨酸、脯氨酸；大脂肪族、非极性侧链氨基酸残基包括亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸；芳香族氨基酸残基包括苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸；含硫侧链氨基酸残基包括半胱氨酸、甲硫氨酸。
如本文所用，术语“治疗”包括抑制、减缓、停止或逆转现有症状或病患的进展或严重程度。因此，治疗包括预防、治疗和/或治愈。预防指防止潜在疾病和/或防止症状恶化或疾病发展。
如本文所用，“疗效”表示由个体的治疗所导致的效果，其改变、通常改良或改善疾病或疾病状况的症状，或者治愈疾病或疾病状况。
如本文所用，“治疗有效量”或“治疗有效剂量”指施用于对象之后至少足以产生疗效的物质、化合物、材料或包含化合物的组合物的量。因此，其为防止、治愈、改善、阻滞或部分阻滞疾病或病症的症状所必需的量。
如本文所用，“预防有效量”或“预防有效剂量”指在施用于对象时会具有预期的预防效果的物质、化合物、材料或包含化合物的组合物的量，例如，防止或延迟疾病或症状的发生或复发，减少疾病或症状发生或复发的可能性。完全预防有效剂量不必通过施用一个剂量发生，并且可以仅在施用一系列剂量之后发生。因此，预防有效量可以在一次或多次施用中施用。
如本文中所使用的，术语“患者”是指哺乳动物，例如人。
Holst(Holst，J.J.Physiol.Rev.2007，87，1409)和Meier(Meier，J.J.Nat.Rev.Endocrinol.2012，8，728)描述了GLP-1受体激动剂，如GLP-1、利拉鲁肽和毒蜥外泌肽-4。
本发明的某些化合物通常在宽剂量范围内有效。例如，每周一次给药的剂量可以在每人每周约0.05至约30mg的范围内。本发明的某些化合物可以每天给药。另外，本发明的某些化合物可以每周一次给药。
应当理解，根据所述实施方案的治疗剂将与药学上可接受的合适的载体、赋形剂、以及其它被掺入制剂中以提供改善的转移、递送、耐受性等的试剂一同施用。大量适当的制剂可见于所有药物化学工作者已知的药典中：Remington′s Pharmaceutical Sciences(第15版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.(1975))，特别是其中Blaug、Seymour的第87章。这些制剂包括例如粉末、糊剂、膏剂、凝胶剂、蜡、油、脂质、含脂质(阳离子或阴离子)载体(例如LipofectinTM)、DNA缀合物、无水吸浆、水包油和油包水乳液、乳液聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、半固态凝胶以及含有聚乙二醇的半固态混合物。任何前述混合物均可适用于根据本发明的治疗或疗法，条件是制剂中的活性成分不被制剂灭活并且制剂在生理学上是相容的并耐受给药途径。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”旨在包括与药物给药相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延缓剂等。合适载体描述于最新版的Remington′s Pharmaceutical Sciences中，这是本领域的标准参考书目，其以引用方式并入本文。此类载体或稀释剂的优选示例包括但不限于水、盐水、林格氏溶液、葡萄糖溶液和5％的人血清白蛋白。也可以使用脂质体和非水性载体，例如固定化油。将此类介质和试剂用于药物活性物质是本领域熟知的。
待用于临床体内施用的制剂必须为无菌的。这可容易地通过无菌滤膜过滤实现。
本发明的化合物可以与多种无机酸或有机酸中的任意反应形成药学上可接受的酸加成盐。药学上可接受的盐和制备它们的常用方法是本领域公知的。参见例如Handbookof Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use.第二修订版(Wiley-VCH，2011)；S.M.Berge等人“Pharmaceutical Salts”，Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol.66，No.1，1977年1月。常用的药学上可接受的盐包括三氟乙酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐等。
本发明的化合物可以与一种或者多种无机碱或有机碱反应形成药学上可接受的盐，常用的药学上可接受的盐包括钠盐、钾盐等。
将所述实施方案的药物组合物配制成与其预期施用途径相容。给药途径的示例包括肠胃外，例如静脉内、皮内、皮下、经口(例如吸入)、经皮(即局部的)、经粘膜和直肠给药。用于肠胃外、皮内或皮下施用的溶液或悬浮液可包括以下组分：注射用无菌稀释剂例如水、盐溶液、固定油、聚乙二醇类、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗细菌剂，例如苄醇、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚或间甲酚；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐、以及调节渗透压的试剂，例如氯化钠或右旋糖。pH可用酸或碱进行调节，例如盐酸或氢氧化钠。可将肠胃外制剂包装在安瓿瓶、西林瓶、一次性注射器、玻璃或塑料制多剂量小瓶或注射笔内。注射笔主要有两种类型，一种是一次性的预填充式笔，内装有药物，无需更换药物笔芯，用完后即可扔掉；另一种是更为常用的耐用型注射笔，由注射笔和药物笔芯构成，用完后更换笔芯即可继续使用。
适于注射用途的药物组合物包括无菌水性溶液(在此是水溶性的)或分散体以及用于即时制备无菌注射液或分散体的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF，Parsippany，N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，组合物必须是无菌的并且流动性应当达到易于注射的程度。其在制造和储存条件下必须是稳定的并且必须能防止微生物例如细菌和真菌的污染作用。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)的溶剂或分散介质，及其适宜的混合物。例如通过利用涂层例如卵磷脂，在分散体情况下维持所需颗粒尺寸，以及利用表面活性剂，可以保持适宜的流动性。对微生物作用的防止可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、间甲酚、抗坏血酸、硫柳汞等来实现。在许多情况下，将优选在组合物中包含等渗剂，例如糖、多元醇(诸如甘露糖醇、山梨醇)、氯化钠。注射用组合物的延长吸收可通过在所述组合物中包含延缓吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶来达到。
根据需要，可以通过将本发明化合物以所需量掺入具有上文所列成分中的一种或组合(按需要)的合适溶剂中来制备无菌注射溶液，然后过滤消毒。一般来讲，通过将本发明化合物掺入含有分散介质和上文所列那些所需其它成分的无菌载体中来制备分散体。就用于制备无菌注射溶液的无菌粉末而言，制备方法是获得粉末的真空干燥和冷冻干燥，该粉末包含活性成分和任何另外的期望成分，它们来自前述的这些成分的无菌过滤溶液。
对于吸入给药，从包含合适推进剂如二氧化碳等气体的加压容器或分配器或者喷雾器以气溶胶喷雾形式递送化合物。
还可以通过经粘膜或透皮方式全身给药。对于经粘膜或透皮给药，在制剂中使用适于渗透屏障的渗透剂。此类渗透剂通常在本领域是通常所知的，并且包括如用于经粘膜给药的去污剂、胆盐和夫西地酸衍生物。经粘膜给药可以通过使用喷鼻剂或栓剂来实现。对于透皮给药，可将一种或多种所述本发明化合物配制成如本领域通常所知的膏剂、软膏、凝胶、或霜膏。
还可将化合物以栓剂(例如，具有常规栓剂基质，如可可脂或其它甘油酯)或滞留性灌肠剂形式进行制备以用于经直肠递送。
在一个实施方案中，所述本发明化合物可用防止其被身体迅速消除的载体制备，例如缓释/控释制剂，包括植入体和微胶囊化递送体系。可使用可生物降解、可生物相容的聚合物，例如乙烯-乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备此类制剂的方法对于本领域技术人员而言是显而易见的。
例如，这些活性成分可胶囊包封于例如通过凝聚技术或通过界面聚合法制备的微胶囊中，例如分别在胶体给药系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊剂)或大乳液中的羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊。
可制备缓释制剂。适宜的缓释制剂的示例包括含有本发明化合物的固体疏水聚合物的半透性基质，该基质是成型制品形式例如膜或微胶囊。缓释基质的示例包括聚脂、水凝胶(例如，聚(2-羟乙基-甲基丙酸酯)、或聚(乙烯醇))、聚交酯(美国专利No.3,773,919)、L-谷氨酸和γ乙基-L-谷氨酸盐的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解乳酸-乙醇酸共聚物例如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林构成的注射用微球)、和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。虽然聚合物例如乙烯-乙酸乙烯酯和乳酸-乙醇酸能够释放分子100天以上，但是一些水凝胶释放蛋白质的时间却较短。聚乳酸(PLA)和聚乳酸乙醇酸共聚物(PLGA)是近年来研究的热点。此外，还有清蛋白微球、壳聚糖微球、明胶微球等。
脂质体混悬剂也可以用作药学上可接受的载体。这些可根据本领域技术人员已知的方法制备，例如在美国专利No.4,522,811中有所描述。
尤其有利的是以剂量单位形式配制肠胃外组合物以易于施用和剂量的一致性。如本文所用，剂量单位形式是指用于待治疗的受试者，适合作为单位剂量的物理上可分离的单位；每个单位含有经计算与所需药物载体结合产生期望治疗效果的预定量的一种或多种所述本发明化合物。所述实施方案的剂量单位形式的规格由以下指示并直接取决于：本发明化合物的独特特征和待实现的具体治疗效果，和用于治疗个体的此类本发明化合物的调配领域中固有的局限性。
所述药物组合物可与给药说明书一起放于容器、包装、或分配器中。
本发明提供了一种用于治疗患者中2型糖尿病的方法，包括向需要这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了一种用于治疗患者中2型糖尿病的方法，包括向需要这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，其中所述施用是皮下的。本发明还提供了一种治疗患者中2型糖尿病的方法，包括向需要这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，以及同时、分开，或相继施用有效量的一种或多种其他活性成分。在一个实施方案中，其他一种或多种活性成分是目前可获得的口服降低葡萄糖的药物，所述药物来自在施用前被视为护理标准的一类药物(由诸如美国糖尿病协会(American DiabetesAssociation)的行业指南确定)。
本发明还提供了治疗或预防下列疾病或状况的方法：葡萄糖耐量受损(IGT)、高血糖症、1型糖尿病、2型糖尿病、肥胖症、代谢综合征和神经退行性疾病，特别是用于延缓或预防2型糖尿病中的疾病进展，延缓从葡萄糖耐量受损到2型糖尿病的进展；延缓从2型糖尿病到需要胰岛素的糖尿病的进展；治疗代谢综合征，用于调节食欲，诱发饱足感，减少食物摄入，增加能量消耗，治疗肥胖症或预防超重；预防减肥成功后的体重反弹；治疗与超重或肥胖症相关的疾病或状态；治疗贪食症；治疗暴食；治疗血脂异常、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、β-阻断剂中毒；非酒精性脂肪性肝病(NAFLD，non-alcoholic fatty liver disease)(可分为单纯性脂肪肝(SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化)；用于抑制胃肠道的运动，用于与使用如X射线、CT和NMR扫描的技术的胃肠道调查联用。所述方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，以及同时、分开，或相继施用有效量的一种或多种其他活性成分。
进一步优选的医药用途包括治疗或预防退行性疾病，特别是神经退行性疾病如阿兹海默病(Alzheimer′s disease)、帕金森氏病(Parkinson′s disease)、亨廷顿氏舞蹈病(Huntington′s disease)、共济失调(例如脊髓小脑性共济失调)、肯尼迪病(Kennedydisease)、肌强直性营养不良、路易体痴呆症(Lewy body dementia)、多系统萎缩(multi-systemic atrophy)、肌萎缩性脊髓侧索硬化、原发性脊髓侧索硬化、脊髓性肌萎缩、朊病毒相关疾病(例如克雅氏病(Creutzfeldt-Jacob disease))、多发性硬化、毛细血管扩增、贝敦氏症(Batten disease)、皮层基底节变性(corticobasal degeneration)、脊髓亚急性联合变性、脊髓痨、泰-萨二氏病(Tay-Sachs disease)、中毒性脑病、婴儿雷夫叙姆病(infantile Refsum disease)、雷夫叙姆病、神经棘红细胞增多症、尼曼匹克症(Niemann-Pick disease)、莱姆病(Lyme disease)、马查多·约瑟夫病(Machado-Joseph disease)、桑德霍夫病(Sandhoff disease)、雪-杜二氏综合征(Shy-Drager syndrome)、刺猬摇摆综合征(wobbly hedgehog syndrome)、原发病(proteopathy)、脑β-淀粉样脑血管病、青光眼中的视网膜神经节细胞变性、核蛋白病(synucleinopathies)、滔蛋白病(tauopathies)、额颞叶变性(FTLD)、痴呆症、Cadasil综合征、具有淀粉样变性的遗传性脑溢血、亚历山大病(Alexander disease)、seipinopathies、家族性淀粉样变性神经病变、老年系统性淀粉样变性(senile systemic amyloidosis)、serpinopathies、AL(轻链)淀粉样变性(原发性全身淀粉样变性)、AH(重链)淀粉样变性、AA(继发性)淀粉样变性、主动脉内淀粉样变性(aortic medial amyloidosis)、ApoAI淀粉样变性、ApoAII淀粉样变性、ApoAIV淀粉样变性、芬兰型家族性淀粉样变性(FAF)、溶菌酶淀粉样变性、纤维蛋白原淀粉样变性、透析淀粉样变性、包涵体肌炎/肌病、白内障、具有视紫红质突变的视网膜色素变性、甲状腺髓样癌、心脏心房淀粉样变性、垂体催乳素瘤、遗传性网格状角膜营养不良(Hereditary latticecorneal dystrophy)、皮肤性苔藓状淀粉样变性、马洛里小体(Mallory bodies)、角膜乳铁蛋白淀粉样变性、肺泡蛋白沉着症(pulmonary alveolar proteinosis)、牙原性(Pindborg)肿瘤淀粉体、囊性纤维化病、镰状细胞疾病或危重病性肌病(CIM)。进一步的医药用途包括治疗骨骼相关的病症，如骨质疏松症或骨关节炎等，其中骨形成的增加和骨吸收(bone resorption)的减少可能是有益的。
缩略语
保护基：
Aloc或AOC，allyloxycarbonyl：烯丙氧羰基；Bom，benzyloxymethyl：苄氧甲基；2-Br-Z，2-bromobenzyloxycarbonyl：2-溴苄氧羰基；tBu，t-butyl：叔丁基；Bz，benzoyl：苯甲酰基；Bzl，benzyl：苄基；Boc，tert-butoxycarbonyl：叔丁氧羰基；CHO，formyl：甲酰基；cHx，cyclohexyl：环己基；Cbz或Z，benzyloxycarbonyl：苄氧羰基；2-Cl-Z，2-chlorobenzyloxycarbonyl：2-氯苄氧羰基；Fm，9-fluorenylmethyl：9-芴基甲基；Fmoc，9-fluorenylmethoxycarbonyl：9-芴甲氧羰基；Mtt，4-methyltrityl：4-甲基三苯甲基；Pmc，(2，2，5，7，8-pentamethylchroman-6-sulphonyl：2，2，5，7，8-五甲基-6-羟基色满；Tos，4-toluenesulphonyl：对甲苯磺酰；Trt，triphenylmethyl：三苯甲基；Xan，xanthyl：吨基、氧(杂)蒽基。
试剂和溶剂：
ACN，acetonitrile：乙腈；BOP，benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate：苯并三唑-1-三(三甲氨基)-六氟磷酸酯(卡特缩合剂)；DCC，N，N′-Dicyclohexylcarbodiimide：二环己基碳化二亚胺；DCM：二氯甲烷；DEPBT，3-(Diethoxyphosphoryloxy)-1，2，3-benzotriazin-4(3H)-one：3-(二乙氧基邻酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4-酮；DIC，N，N′-Diisopropylcarbodiimide：N，N′-二异丙基碳二亚胺；DIPEA(或DIEA)，diisopropylethylamine：二异丙基乙胺；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲亚砜；EDC或EDCI，1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；EtOAc：乙酸乙酯；HATU，1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1，2，3-triazolo[4，5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate：1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐；HBTU，O-(1H-benzotriazole-1-yl)-N，N，N′，N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate：苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；HOAT，1-Hydroxy-7-azabenzotriazole：1-羟基-7-氮杂苯并三唑；HOBT，1-hydroxybenzotriazole：1-羟基-苯并-三氮唑；Cl-HOBT：6-氯-1-羟基-苯并-三氮唑；NMM，N-Methylmorpholine：N-甲基吗啉；NMP，N-methylpyrrolidinone：N-甲基吡咯烷酮；Su，succinimide：琥珀酰亚胺；TEA，triethylamine：三乙胺；TFA，trifluoroacetic acid三氟乙酸；TIS，triisopropylsilane：三异丙基硅烷。
多肽化学合成方法
多肽固相化学合成方法是一种发展完善的方法学，可参文献例如R.C.Sheppard，Solid Phase Peptide Synthesis.A Practical Approach，Oxford-IRL Press，New York，1989。
线性多肽使用Boc固相多肽合成法或Fmoc固相多肽合成法。如果使用Fmoc化学合成C-末端是羧基的多肽，通常选用Wang树脂；C-末端是酰胺的多肽通常选用Rink amide树脂(本文中Rink amide树脂包括Rink Amide-AM树脂、Rink Amide-MBHA树脂等同类树脂)。如果使用Boc化学合成C-末端是羧基的多肽，通常选用Pam树脂；C-末端是酰胺的多肽通常选用MBHA树脂。常用的缩合剂和活化剂是DIC和HOBT，其他可选肽键缩合剂包括BOP、HBTU、DEPBT等。氨基酸5倍过量。缩合时间为1小时。多肽可以手工合成，也可以使用多肽固相合成仪合成。
Fmoc保护基用20％哌啶/DMF脱除。Boc保护基用TFA脱除。肽键缩合反应用茚三酮(Ninhydrin，2，2-Dihydroxyindane-1，3-dione)试剂监测。
固相合成可以选用已预装载C末端氨基酸的树脂，或者选用未装载氨基酸的树脂。
在Rink Amide树脂上装载第一个氨基酸的方法可参考业内通常做法。一种常用方法简述如下：称量适量的树脂，在固相合成管中用30％哌啶/DMF脱除Fmoc保护基(15mL/g树脂，30分钟X2)，用DMF洗涤树脂。称量相当于树脂氨基5倍当量的Fmoc氨基酸、HATU、HOAT和10倍当量的NMM，加入DMF混匀后转入固相合成管。反应过夜后，用DMF洗涤树脂。向固相合成管加入1∶1醋酸酐/吡啶(v/v)，30分钟后排空，用DMF洗涤树脂。第一个氨基酸装载完毕。
使用Fmoc固相多肽合成法时，常用的氨基酸及保护基如下：
Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Tp(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
合成过程中采用有适当保护的结构单元，如上述标准氨基酸、Fmoc-8-氨基-3，6-二氧杂辛酸(CAS No.166108-71-0)、Fmoc-Glu-OtBu(CAS No.84793-07-7)。脂肪酸部分的引入可以使用结构单元来实现，例如但不限于二十烷二酸单叔丁酯。在每个偶联步骤之后，未反应的肽中间体可以用乙酸酐(10当量)和过量可力丁(20当量)封端。
固相Fmoc化学合成多肽后，常用的切割试剂是TFA。将干树脂放在一个摇瓶中，加入适当量合有90∶4∶2∶2∶2(v/v)三氟乙酸∶三异丙基硅烷∶1，2-乙二硫醇∶水∶苯甲硫醚切割液(10-25mL/g树脂)，盖上盖子，在室温下进行间歇式旋转震荡。2小时后抽滤树脂，以新的TFA清洗树脂2-3次，合并滤液，滴加8-10倍体积的冰乙醚。最后，离心收集沉淀出来的多肽粗品。
使用Boc固相多肽合成法时，常用氨基酸和保护基如下：Boc-Cys(4-MeBzl)-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Glu(OcHx)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Lys(2-Cl-Z)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH、Boc-Arg(Tos)-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Trp(CHO)-OH和Boc-Tyr(2-Br-Z)-OH
如果赖氨酸的侧链氨基用于合成内酰胺或酰化反应，赖氨酸的侧链氨基可以使用烯丙氧羰基(aloc)保护或Fmoc保护。如果天冬氨酸或谷氨酸的侧链羧基用于内酰胺合成或酰化反应，羧基应该转化为烯丙酯或9-芴基甲基保护，例如Boc-Glu(OAllyl)-OH、Boc-Glu(Ofm)-OH。
固相Boc化学合成多肽后，对于PAM、MBHA树脂，通常采用HF切割，每0.1毫摩尔树脂加5毫升HF，同时加入对甲苯酚、对巯基苯酚或苯甲醚等试剂，混合物在冰浴条件下搅拌1小时。真空抽干HF后，多肽用冰乙醚沉淀，离心收集沉淀，经过HPLC分离纯化，冷冻干燥得到最后产品。
纯化
将粗肽溶于水和乙腈(例如水/乙腈(3：1))的合适混合物中，并通过反相制备型HPLC(例如AKTA purifier、岛津LC-20AR等)纯化，根据装载的粗肽量和极性大小选用不同填料和大小的柱子，例如C8或C18半制备柱或制备柱。缓冲液A为0.1％TFA水溶液，缓冲液B为0.1％TFA的乙腈。缓冲液B梯度上升进行洗脱，通过分析型HPLC检查相关级分(fraction)。使用ZORBAX 300 SB-C18(4.6X250mm，5μM)柱，缓冲液A为0.1％TFA水溶液，缓冲液B为0.1％TFA的乙腈。流速1ml/min，在210nm波长检测。将含有纯的目标肽的级分混合并冷冻干燥，得到肽产品分装于玻璃小瓶中保存。
制备方法
本发明的化合物是直链肽。可以按照多肽序列自C末端至N末端的顺序逐步偶联每一个氨基酸，从而得到多肽主链。过程为：首先将一个氨基被封闭基团保护的氨基酸共价连接在固相载体上，脱掉第一个氨基酸的氨基保护基，这样第一个氨基酸就接到固相载体上。然后氨基被封闭的第二个氨基酸的羧基经过活化后，与己接在固相载体的第一个氨基酸的氨基反应形成肽键，这样在固相载体上就生成了一个带有保护基的二肽。重复上述肽键形成反应，使肽链从C端向N端延长，直至生成所需要的肽链。最后脱去保护基，水解肽链和固相载体之间的共价键，就得到了合成好的肽。
本发明部分化合物通过侧链含有氨基或者巯基的氨基酸的侧链氨基或者巯基缀合长效基团或者修饰基团。以化合物3为例说明合成路线和方法。
化合物3的合成包括如下步骤：
步骤A：将Lys(PG)和树脂偶联得到Lys(PG)-树脂，PG为赖氨酸侧链氨基的保护基团；
步骤B：Lys(PG)-树脂经第一逐步偶联氨基酸或氨基酸衍生物，得到序列如化合物3主肽链所示的第一肽树脂；
步骤C：脱除序列如化合物3主肽链所示的第一肽树脂中Lys的侧链保护基团PG，经第二逐步偶联2-(2-(2-氨乙氧基)乙氧基)乙酸、2-(2-(2-氨乙氧基)乙氧基)乙酸、γ-Glu和二十烷二酸，获得第二肽树脂；
步骤D：取第二肽树脂经裂解、纯化，得到化合物3。
优选地，步骤A中树脂为Rink Amide树脂，或者Rink Amide-AM树脂、Rink Amide-MBHA树脂等同类树脂。优选地，步骤A中偶联采用的活化剂选自DIC和HOBt，或者HATU和HOAT，或者BOP、PyBOP、PyAOP、HBTU、TBTU、DEPBT等。优选地，Lys的侧链保护基为aloc、Dde或者ivDde。
步骤B中第一逐步偶联时，根据化合物3序列，逐步偶联Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ile OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Aib-OH和Boc-Tyr(tBu)-OH。
步骤B中第一逐步偶联和步骤C中第二逐步偶联采用的偶联剂包括缩合剂和反应溶剂，缩合剂可以是DIC和HOBt的混合液，PyBOP、HOBt和DIEA的混合液，或HATU、HOAt和DIEA的混合液，或DEPBT和DIEA的混合液，或HBTU和DIEA的混合液，反应溶剂为DMF、DCM、NMP或DMSO中的一种或两者以上的混合液。
当PG是aloc时，步骤C中脱除采用的试剂为1-20当量吗啡啉(或者1-20当量的苯硅烷替代吗啡啉)与0.05-3当量Pd(PPh3)4脱除。优选地，aloc保护基用5-10当量吗啡啉(或者5-10当量的苯硅烷替代吗啡啉)与0.1-0.3当量Pd(PPh3)4脱除。保护基脱除反应可以进行两次，每次10-30分钟，优先选用CH2Cl2为溶剂。
脱除Aloc保护基的另一个方法是用催化量的四(三苯基膦)钯(0)和37∶2∶1比例的DCM、冰醋酸和NMM(15mL/g树脂)在氩气环境、室温条件下搅拌2小时。反应后每克树脂用0.5％DIPEA/DMF(10mL)，0.5％二乙基二硫代氨基甲酸钠/DMF(3X10mL)，1∶1 DCM：DMF(5X10mL)清洗。
当PG是Dde或ivDde时，步骤C中脱除保护基采用的试剂为水合肼/DMF混合液。配制2％(w/v)水合肼的DMF溶液(25mL/g树脂)，加入树脂，5分钟后抽干，用DMF洗树脂。用2％水合肼/DMF脱保护基及DMF洗涤的过程重复3次。
步骤C中第二逐步偶联时，根据化合物3序列，逐步偶联Fmoc-8-氨基-3，6-二氧杂辛酸(CAS No.166108-71-0)、Fmoc-Glu-OtBu(CAS No.84793-07-7)和二十烷二酸单叔丁酯HOOC-(CH2)18-COOtBu。
步骤D中裂解采用的试剂包括TFA及PhSMe、PhOMe、EDT、H2O、TIS、PhOH中的一种、两种或者两种以上的化合物。例如，裂解采用的试剂为TFA、苯甲硫醚、甲硫醚和EDT的混合液，TFA、苯甲硫醚、甲硫醚和EDT的体积比为90∶5∶3∶2。优选地，裂解采用的试剂为TFA、H2O和TIS混合液，体积比为95∶2.5∶2.5。
本发明还包括可用于合成本发明化合物或其药学上可接受盐的新的中间体和方法。本发明的中间体和化合物可以通过本领域已知的多种方法制备。特别地，在下面的实施例中举例说明了使用化学合成的方法。所描述的每一途径的具体合成步骤可以以不同的方式组合，以制备本发明的化合物或其盐。试剂和原料是本领域普通技术人员容易获得的。
实施例
参照实施例进一步阐释本发明。这些实施例绝非旨在限制所请求保护的本发明的范围。本领域技术人员可以借鉴本发明的内容，适当改进工艺参数，对本发明所述方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。所有类似的替换和改动对本领域技术人员是显而易见的，它们都被视为包括在本发明中。
氨基酸原料、缩合试剂等购自吉尔生化(上海)有限公司。Rink Amide树脂购自上虞普尔公司和天津南开和成科技有限公司。
实施例1化合物4的合成
选取预装载的低载量Fmoc-Lys(Aloc)-Rink Amide树脂(例如0.29mmole/g)，用30％哌啶/DMF脱除Fmoc保护基(2X10分钟)，用DMF洗涤树脂3遍。使用Fmoc固相多肽合成法。将氨基酸(相对于树脂氨基酸载量10当量)溶于DMF，配成0.3M溶液。向溶液加入HOBT和DIC(相对于树脂氨基酸载量10当量)，混合溶液震荡混匀后加入树脂，在室温偶联60分钟。排空固相反应管中的溶液，用DMF洗涤树脂3遍。至此完成一个合成单元的偶联。多肽自C末端至N末端的每个合成单元都采用同样的偶连方法。除C末端赖氨酸以外的氨基酸残基使用“多肽固相化学合成方法”部分列举的Fmoc固相合成常用的保护基或其它适合本序列的保护基。
肽链合成后，脱除C末端赖氨酸侧链烯丙氧羰基可以用四(三苯基膦)钯(0)和37∶2∶1比例的DCM、冰醋酸和NMM(15mL/g树脂)在氩气环境、室温条件下搅拌2小时。四(三苯基膦)钯(0)可以使用催化量至1当量。反应后每克树脂用0.5％DIPEA/DMF(10mL)，0.5％二乙基二硫代氨基甲酸钠/DMF(3X10mL)，1∶1 DCM：DMF(5X10mL)清洗。Aloc保护基也可以用5-10当量吗啡啉(或者5-10当量的苯硅烷)与0.1-0.3当量Pd(PPh3)4脱除。保护基脱除反应可以进行两次，每次30分钟，选用CH2Cl2为溶剂。脱除侧链Aloc保护基后，此赖氨酸侧链取代基的合成使用结构单元Fmoc-8-氨基-3，6-二氧杂辛酸(CAS No.166108-71-0)、Fmoc-Glu-OtBu(CAS No.84793-07-7)和二十烷二酸单叔丁酯HOOC-(CH2)18-COOtBu。侧链取代基每个结构单元的用量是树脂氨基酸载量10当量，每步偶联时间为4小时。其余合成方法和步骤与本实施例第一段所述方法类似。
另外一种方法是选取预装载的低载量Fmoc-Lys(ivDde)-Rink Amide树脂。主肽链的合成方法与上一段使用Fmoc-Lys(Aloc)-Rink Amide树脂的方法相同。主肽链合成后，C末端赖氨酸侧链ivDde保护基用2％水合肼/DMF脱除。配制2％(w/v)水合肼的DMF溶液(25mL/g树脂)，加入树脂，5分钟后抽干，用DMF洗树脂。用2％水合肼/DMF脱保护基及DMF洗涤的过程重复3次。此赖氨酸侧链取代基的合成方法与上一段Fmoc-Lys(Aloc)-Rink Amide树脂的侧链链接方法一样。
本发明中C末端是赖氨酸而且侧链氨基连接长效基团的化合物均可以用实施例1的方法合成。
表4列出了本发明中部分化合物的计算分子量和实测分子量。
表4
化合物 计算分子量 实测分子量 化合物 计算分子量 实测分子量
化合物1 4933.7 4933.0 化合物2 4968.8 4968.3
化合物3 4876.7 4875.9 化合物4 4890.7 4889.8
化合物5 4951.8 4950.7 化合物6 4894.7 4894.6
化合物7 4908.7 4908.1 化合物8 4986.8 4986.5
质谱分子量和氨基酸测序结果证明多肽结构正确。
多肽溶于生理盐水(pH 7.4)，制成原液(stock solution)。原液中多肽浓度通过与标准品溶液对比定量。动物药效试验前根据给药量取含有所需剂量的多肽原液，用缓冲生理盐水(PBS，pH 7.4)稀释配成注射液。每只动物比较合适的注射液体积是5ml/kg体重。可以此计算需要配置的注射液的体积。
动物实验所有的数据将被录入到Excel文档中，并以mean±S.E.M的方式表示，多组间差异采用graphpad Prism 6软件比较采用单因素方差分析(One-way analysis ofvariance(ANOVA))Dunnett’s方法，两组间差异采用非配对T-Test方法，P值小于0.05时被认为有显著性差异。
实施例2
本发明的多肽体内药效可以在本领域已知的任何合适的动物模型中以及在临床试验中测定。例如db/db小鼠是一种比较合适的糖尿病动物模型。
db/db小鼠饲养于严格控制环境条件的动物饲养间中，饲养间的温度维持在20～24℃，湿度维持在40～70％。通过温湿度计对饲养间的温度和湿度进行实时监控，并且每天对温度和湿度记录两次(上午和下午各1次)。动物饲养间的采光由一个电子定时开灯系统来控制，每天开灯12小时关灯12小时(上午7:00开，下午19:00关)。实验过程中，动物单笼饲养，并给每个笼中的小鼠提供玩具。实验过程中，动物自由饮水。db/db雄性小鼠(7周龄)适应试验环境一周。试验前三天(-3天-1天)记录基线血糖和体重。基于三日血糖和体重将小鼠随机分组，每组6只。小鼠皮下注射生理盐水(5ml/kg，对照组)或多肽化合物3和4(10nmol/kg)，在给药前0小时及给药后1、4、8、24、36和48小时采血，使用美国强生公司稳豪型血糖仪及配套试纸检测血糖。以时间为横坐标，不同时间点的血糖值为纵坐标，绘制血糖曲线，计算曲线下面积(AUC)，比较多肽化合物降血糖作用的时间和效果。
结果如图1所示。多肽化合物3和4均可以大幅度降低2型糖尿病小鼠的血糖，与对照组有统计学的显著差异。这两个化合物有潜力作为长效糖尿病治疗药物。
实施例3化合物制剂的盐体系的筛选及其溶解度考察
1.磷酸氢二钠体系
磷酸氢二钠体系：配制pH值范围为6.0-8.5的磷酸盐溶液，加入原料药进行溶解度考察，不同pH值溶液中的试验结果显示：当pH≥7.0时，原料药溶解度和溶解速度大大提高。所以pH≥7.0的磷酸氢二钠体系适合配制成原料药的目标浓度水针。
2.碳酸氢钠体系
碳酸氢钠体系：配制pH值范围为6.0-8.5的碳酸氢钠溶液，加入原料药进行溶解度考察，不同pH值溶液中的试验结果显示：当pH≥7.0时，原料药溶解度和溶解速度大大提高。所以pH≥7.0的碳酸氢钠体系适合配制成原料药的目标浓度水针。
3.醋酸盐体系
醋酸盐体系：当pH＞6.5时，原料药溶解度和溶解速度都比较低，不适合放大生产，且将其放置于冷藏条件下考察物理稳定性时发现药物析出。pH＜6.5时，溶解困难。
结论：选择pH＞6.5的磷酸氢二钠和碳酸氢钠体系进行后续研究。
实施例4化合物3制剂的稳定性研究
配制化合物3原料药的磷酸盐溶液，化合物3浓度1mg/ml，每毫升包含：甘油20mg、苯酚5.5mg、磷酸氢二钠(十二水合物)2.86mg及注射用水。pH用1N盐酸或氢氧化钠溶液调节。在室温(25～30℃)和冷藏(2～8℃)条件下分别放置不同的时间进行考察，具体结果见表5。
表5稳定性考察表
结果显示：当pH≥7.4时，溶液澄清，稳定性良好。
由于强碱性制剂不适合临床应用，所以注射液的pH值一般不高于8.5，最好不高于8.2。化合物3的pH范围是7.4-8.2。
实施例5化合物3制剂配制
根据制剂处方，先将制剂所需数量的缓冲剂(磷酸氢二钠或碳酸氢钠)、等渗剂、可选的防腐剂、可选的表面活性剂和适量的注射用无菌水配制成溶液，再将原料药加入到溶液中，搅拌溶解，然后加入适量的注射用无菌水使制剂溶液达到目标体积。制剂溶液pH可以通过1N HC1和1N NaOH溶液调节。最后用0.22微米的滤膜对制剂溶液进行除菌过滤。此配制方法可用于本发明所有化合物的制剂处方。制剂处方参见表1、表2和表3。
实施例6制剂稳定性研究
RP-HPLC检测方法：流动相A：50mM KH2PO4/K2HPO4水溶液(每升含K2HPO4 1.203g，KH2PO4 5.865g)，pH＝6.0B：100％乙腈；梯度：38-55％，0-50min；色谱柱：Luna C18，3μm4.6X 150mm
流速：0.8mL/min；检测波长：214nm
含量测定：将标准品用注射用水稀释成不同浓度的溶液，用上述高效液相的操作方法进行检测，不同浓度的标准品得到不同的峰面积，然后用Excel软件做标准曲线，得到计算公式。
样品含量计算：取样品用上述高效液相的操作方法进行检测，将得到的峰面积代入到标准曲线的计算公式，就可得到样品的含量值。
有关物质含量：以杂质峰面积占总积分面积的比例计算。
将制剂样品置于长期条件(温度5℃±3℃)下放置6个月，于第6月末取样检查。
化合物3的部分代表性制剂处方稳定性研究结果见表6和表7。这些制剂均表现出较好的长期稳定性。
表6化合物3制剂配方(mg/ml，pH 7.5)
表7化合物3制剂处方(mg/ml，pH 7.5)
实施例7化合物3制剂配制及研究
根据制剂处方，将缓冲剂、等渗剂、化合物3用注射用水溶解，溶液pH用1N氢氧化钠或盐酸调节至7.4-7.8之间，用0.22微米的滤膜对溶液进行除菌过滤，分装注入清洁无菌的西林瓶，用胶塞半扣塞，冷冻干燥，然后进行压塞、压盖出来，即制得多肽3冻干粉制剂。将制剂样品置于长期条件(温度5℃±3℃)下放置12个月，于12月末以实施例6的方法进行稳定性研究。结果如表8。这些制剂均表现出较好的长期稳定性。
表8制剂2-8℃长期稳定性实验结果
注：各制剂组分单位为毫克。加注射用水溶解各组分至体积1毫升。

Claims (10)

1.一种药物制剂，所述药物制剂包含式(I)的肽化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂，
Y-aib-E-G-T-F-T-S-D-X1-S-I-X2-L-E-K-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-L-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-X3 (I)
其中，X1代表选自L或Y的氨基酸，X2代表选自A、aib或Y的氨基酸，X3代表选自K(x20)或C(x20)；
K(x20)的结构式：
C(x20)的结构式：
其中波浪线代表连接至相邻基团的连接点。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中，X1是L；或者其中X1是L，X3是K(x20)；或者其中X1是L，X2代表选自A、aib或Y的氨基酸，X3是K(x20)。
3.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其中，所述肽化合物选自：
化合物2.Y(aib)EGTFTSDLSIYLEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPPK(x20)
化合物3.
化合物4.
化合物6.Y(aib)EGTFTSDLSIALEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPPC(x20)
化合物7.Y(aib)EGTFTSDLSIALEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPPC(x20)
化合物8.Y(aib)EGTFTSDLSIYLEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPPC(x20)。
4.权利要求1-3任一项的药物制剂，其中，所述载体或赋形剂选自缓冲液、防腐剂、等渗剂、增溶剂、稳定剂、表面活性剂、螯合剂中的一种或多种；
优选地，所述缓冲液是选自磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、碳酸氢盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、马来酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、巴比妥钠缓冲液、三羟甲基氨基甲烷(Tris)缓冲液中的一种或多种；
优选地，所述缓冲液为磷酸氢二钠、磷酸氢二钠-柠檬酸、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸钠、醋酸钠、柠檬酸钠、碳酸氢钠溶液中的一种或多种；更优选地，所述缓冲液为磷酸氢二钠溶液；
优选地，所述防腐剂选自苯酚、间甲酚、对甲酚、邻甲酚、氯甲酚、苄醇、苯基亚硝酸汞、苯氧基乙醇、甲醛、氯丁醇、氯化镁(如六水合氯化镁)、烷基对羟基苯甲酸酯类(甲酯、乙酯、丙酯、丁酯等)、苯扎氯铵、苄索氯铵、甲醋吡喃酮钠和硫柳汞中的一种或多种；
优选地，所述防腐剂为苯酚或间甲酚；更优选地，所述防腐剂为苯酚；
优选地，所述制剂不含防腐剂；
优选地，所述赋形剂选自单糖、二糖、多糖以及醇中的一种或多种；
优选地，所述等渗剂选自甘油、丙二醇、单糖、二糖、多糖、醇以及氯化钠中的一种或多种；优选地，所述单糖选自果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等；优选地，所述二糖选自乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖等；优选地，所述多糖选自棉子糖、松三糖、麦芽糖糊精、右旋糖苷、淀粉等；优选地，所述醛醇选自甘油、丙二醇、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、山梨糖醇(葡糖醇)等；更优选地，所述等渗剂为甘油；更优选地，所述等渗剂为木糖醇；更优选地，所述等渗剂为丙二醇；
优选地，所述表面活性剂选自聚山梨酯(例如吐温20(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单月桂酸酯)、吐温40(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单棕榈酸酯)、吐温80(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯))、PEG(聚乙二醇)、泊洛沙姆124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆188，或本段前述2种或多种表面活性剂的组合；
优选地，所述药物制剂具有pH＞6.5的pH值，优选pH≥7.4；优选地，所述pH值范围在约7.4-8.5之间；优选地，所述pH值范围在约7.4-8.2之间；进一步优选地，所述pH值范围在约7.4-8.0之间；更优选，所述pH值范围在约7.4-7.8之间；
优选地，所述药物制剂的剂型选自片剂、包衣片、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液、混悬液、栓剂、注射液或冻干粉制剂。
5.权利要求1-4任一项的药物制剂，其中，所述肽化合物的浓度至少约为0.1mg/ml，优选约0.1-30mg/ml；0.5-30mg/ml，约0.5-25mg/ml，约0.5-20mg/ml，约0.5-15mg/ml，约0.5-10mg/ml，约1-8mg/ml，约1-6mg/ml，约1-5mg/ml，约1.5-4mg/ml，约1.5-3mg/ml；优选约1.5mg/ml；
优选地，所述缓冲液为磷酸氢二钠溶液；优选地，磷酸氢二钠的浓度至少为0.1mg/ml，优选0.1-10mg/ml，0.3-10mg/ml，0.5-7mg/ml，0.5-5mg/ml，0.5-4mg/ml，0.5-3mg/ml，0.7-2mg/ml，0.5-1.5mg/ml；
优选地，所述等渗剂选自甘油、丙二醇、木糖醇、甘露醇、山梨糖醇、蔗糖或海藻糖；
优选地，甘油的浓度至少为12mg/ml，优选15-28mg/ml，15-25mg/ml，17-24mg/ml，18-24mg/ml，18-20mg/ml，20-24mg/ml；
优选地，丙二醇的浓度至少为8mg/ml，优选10-25mg/ml，12-25mg/ml，14-24mg/ml，13-18mg/ml，13-15mg/ml，16-22mg/ml；优选地，丙二醇的浓度是13-15mg/ml；优选地，丙二醇的浓度是17-21mg/ml；
优选地，木糖醇的浓度至少为15mg/ml，优选15-50mg/ml，15-45mg/ml，20-42mg/ml，25-42mg/ml，27-42mg/ml，27-40mg/ml，27-30mg/ml，33-40mg/ml；
优选地，药物制剂中式(I)化合物浓度约0.5-12mg/ml，优选0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10mg/ml；优选地，所述药物制剂中的化合物是化合物3；优选地，所述药物制剂选自下述(1)-(47)中任一种药物制剂：
(1)药物制剂含有约0.5-12mg/ml的式(I)化合物，pH约7.4-8.5缓冲液，丙二醇约12-20mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml；
(2)药物制剂含有约0.5-12mg/ml的式(I)化合物，pH约7.4-8.5缓冲液，甘油约14-24mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml，苯酚5-5.5mg/ml；
(3)药物制剂含有约0.5-12mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-3mg/ml，丙二醇约12-20mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml；优选地，制剂约pH7.4-8.5；
(4)药物制剂含有约0.5-12mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-3mg/ml，丙二醇约12-18mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml；优选地，制剂约pH7.4-8.5；
(5)药物制剂含有约0.5-10mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-2mg/ml，甘油约14-24mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml，苯酚5-5.5mg/ml；优选地，制剂pH 7.4-8.5；
(6)药物制剂含有约0.5-10mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-2mg/ml，甘油约15-22mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml，苯酚5-5.5mg/ml；优选地，制剂pH 7.4-8.5；
(7)药物制剂含有约0.5-7mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-2mg/ml，丙二醇约13-16mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(8)药物制剂含有约0.5-7mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-2mg/ml，甘油约16-20mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(9)药物制剂含有约0.5-5mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-1.5mg/ml，丙二醇约13-16mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml；优选地，制剂约pH 7.4-8.2；
(10)药物制剂含有约0.5-5mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-1.5mg/ml，甘油约16-20mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.2；
(11)药物制剂含有约0.5-5mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-1.5mg/ml，丙二醇约13-16mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.2；
(12)药物制剂含有约0.5-5mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-1.5mg/ml，甘油约16-20mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.2；
(13)药物制剂含有约0.5-3mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-1.5mg/ml，丙二醇约13-16mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml；优选地，制剂约pH 7.5-8.0；
(14)药物制剂含有约0.5-3mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-1.5mg/ml，甘油约16-20mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml；优选地，制剂pH约7.5-8.0；
(15)药物制剂含有约0.5-10mg/ml的式(I)化合物，pH约7.4-8.5的缓冲液，木糖醇约23-40mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml；
(16)药物制剂含有约0.5-10mg/ml的式(I)化合物，pH约7.4-8.5的缓冲液，木糖醇约23-38mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml；
(17)药物制剂含有约0.5-5mg/ml的式(I)化合物，pH约7.4-8.5的缓冲液，木糖醇约23-38mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml；
(18)药物制剂含有约0.5-5mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-4mg/ml，木糖醇约23-38mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(19)药物制剂含有约0.5-4mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-3mg/ml，木糖醇约23-36mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml，可选的表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯80或泊洛沙姆188中一种或多种，浓度约为0.01-2mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(20)药物制剂含有约0.5-4mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-3mg/ml，木糖醇约24-36mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml，可选的表面活性剂聚山梨酯80约0.03-2mg/ml和泊洛沙姆188约0.03-2mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(21)药物制剂含有约0.5-4mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-2mg/ml，木糖醇约25-36mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml，可选的聚山梨酯80浓度约为0.1-1mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.2；
(22)药物制剂含有约0.5-4mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-1.5mg/ml，木糖醇约25-36mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml，可选的泊洛沙姆188浓度约为0.01-1mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.2；
(23)药物制剂含有约0.5-3mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-1.5mg/ml，木糖醇约25-34mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml，可选的泊洛沙姆188浓度约为0.03-0.5mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.0；
(24)药物制剂含有约0.5-2mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-1.5mg/ml，木糖醇约25-34mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml，可选的泊洛沙姆188浓度约为0.03-0.5mg/ml；优选地，制剂pH约7.5-7.8；
(25)药物制剂含有约0.5-10mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-1.5mg/ml，木糖醇约25-30mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml，可选的泊洛沙姆188浓度约为0.01-1mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.2；
(26)药物制剂含有约0.5-9mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-1.5mg/ml，木糖醇约26-30mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml，可选的泊洛沙姆188浓度约为0.03-0.5mg/ml；优选地，制剂pH约7.5-7.8；
(27)药物制剂含有约0.5-12mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，丙二醇约11-20mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(28)药物制剂含有约0.5-12mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，甘油约13-23mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(29)药物制剂含有约0.5-12mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，木糖醇约20-40mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(30)药物制剂含有约0.5-10mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，丙二醇约11-20mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(31)药物制剂含有约0.5-10mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，甘油约13-23mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(32)药物制剂含有约0.5-10mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，木糖醇约20-40mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(33)药物制剂含有约0.5-8mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-4mg/ml，丙二醇约11-20mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(34)药物制剂含有约0.5-8mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-4mg/ml，甘油约13-23mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(35)药物制剂含有约0.5-8mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-4mg/ml，木糖醇约22-40mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(36)药物制剂含有约0.5-6mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-3mg/ml，丙二醇约12-20mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(37)药物制剂含有约0.5-6mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-3mg/ml，甘油约13-23mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(38)药物制剂含有约0.5-6mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-3mg/ml，木糖醇约22-38mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(39)药物制剂含有约0.5-4mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-3mg/ml，丙二醇约12-18mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(40)药物制剂含有约0.5-4mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-3mg/ml，甘油约13-21mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(41)药物制剂含有约0.5-4mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-3mg/ml，木糖醇约23-36mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(42)药物制剂含有约0.5-3mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-3mg/ml，丙二醇约12-18mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.2；
(43)药物制剂含有约0.5-10mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-3mg/ml，丙二醇约12-18mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.2；
(44)药物制剂含有约0.5-3mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-3mg/ml，甘油约14-21mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.2；
(45)药物制剂含有约0.5-10mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-3mg/ml，甘油约15-20mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.2；
(46)药物制剂含有约0.5-3mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-3mg/ml，木糖醇约24-34mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.2；
(47)药物制剂含有约0.5-10mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-3mg/ml，木糖醇约26-31mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml，苯酚约5-5.5mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.2；
优选地，所述药物制剂为不含防腐剂的药物制剂，其含有约0.1-30mg/ml的式(I)化合物，等渗剂和可选的表面活性剂；优选地，所述等渗剂优选自丙二醇、甘油、氯化钠和木糖醇；式(I)化合物浓度优选约1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、15.5、16.0、16.5、17.0、17.5、18.0、18.5、19.0、19.5、20.0、20.5和21.0mg/ml；优选地，所述药物制剂中的化合物是化合物3；优选地，pH约7.4-8.5的缓冲液；优选地，所述药物制剂选自下述(1)-(74)中任一种药物制剂：
(1)药物制剂含有约0.5-30mg/ml的式(I)化合物，pH约7.4-8.5的缓冲液，丙二醇约12-25mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml；
(2)药物制剂含有约0.5-30mg/ml的式(I)化合物，pH约7.4-8.5的缓冲液，甘油约16-28mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml；
(3)药物制剂含有约0.5-30mg/ml的式(I)化合物，pH约7.4-8.5的缓冲液，丙二醇约12-25mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml；
(4)药物制剂含有约0.5-30mg/ml的式(I)化合物，pH约7.4-8.5的缓冲液，甘油约16-28mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml；
(5)药物制剂含有约0.5-30mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-5mg/ml，丙二醇约12-25mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(6)药物制剂含有约0.5-30mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-5mg/ml，甘油约16-28mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(7)药物制剂含有约0.5-20mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-4mg/ml，丙二醇约12-25mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(8)药物制剂含有约0.5-20mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-4mg/ml，甘油约16-27mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；优选地，制剂pH 7.4-8.5；
(9)药物制剂含有约0.5-18mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-4mg/ml，丙二醇约12-25mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(10)药物制剂合有约0.5-18mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-4mg/ml，甘油约16-27mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；优选地，制剂pH 7.4-8.5；
(11)药物制剂含有约0.5-16mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-4mg/ml，丙二醇约13-24mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.3；
(12)药物制剂含有约0.5-16mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-4mg/ml，甘油约17-27mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.3；
(13)药物制剂含有约0.5-14mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-3mg/ml，丙二醇约14-24mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.2；
(14)药物制剂合有约0.5-14mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-3mg/ml，甘油约18-26mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.2；
(15)药物制剂含有约0.5-12mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-3mg/ml，丙二醇约14-24mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.2；
(16)药物制剂含有约0.5-12mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-3mg/ml，甘油约18-26mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.2；
(17)药物制剂含有约0.5-10mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-3mg/ml，丙二醇约14-24mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.2；
(18)药物制剂含有约0.5-10mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-3mg/ml，甘油约18-26mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.2；
(19)药物制剂含有约0.5-8mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-3mg/ml，丙二醇14-24mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.2；
(20)药物制剂含有约0.5-8mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-3mg/ml，甘油约18-26mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.2；
(21)药物制剂含有约0.5-7mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-2mg/ml，丙二醇约15-23mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.2；
(22)药物制剂含有约0.5-7mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-2mg/ml，甘油约18-26mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.2；
(23)药物制剂含有约0.5-6mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-2mg/ml，丙二醇约15-23mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.2；
(24)药物制剂含有约0.5-20mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-3mg/ml，丙二醇约17-21mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.2；
(25)药物制剂含有约0.5-18mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-2mg/ml，丙二醇约17-21mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.2；
(26)药物制剂含有约0.5-6mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-2mg/ml，甘油约18-25mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.2；
(27)药物制剂合有约0.5-20mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-3mg/ml，甘油约20-25mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.2；
(28)药物制剂含有约0.5-18mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-2mg/ml，甘油约22-24mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.2；
(29)药物制剂含有约0.5-30mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，丙二醇约12-25mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(30)药物制剂含有约0.5-30mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，甘油约16-30mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(31)药物制剂合有约0.5-30mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，木糖醇约20-50mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(32)药物制剂含有约0.5-25mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，丙二醇约12-25mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(33)药物制剂含有约0.5-25mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，甘油约16-30mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(34)药物制剂含有约0.5-25mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，木糖醇约20-45mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(35)药物制剂合有约0.5-20mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，丙二醇约12-25mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(36)药物制剂含有约0.5-20mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，甘油约16-28mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(37)药物制剂含有约0.5-20mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，木糖醇约20-45mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(38)药物制剂含有约0.5-18mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，丙二醇约12-25mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(39)药物制剂含有约0.5-18mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，甘油约16-28mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(40)药物制剂含有约0.5-18mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，木糖醇约20-45mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(41)药物制剂含有约0.5-16mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，丙二醇约12-25mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(42)药物制剂含有约0.5-16mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，甘油约16-28mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(43)药物制剂含有约0.5-16mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-5mg/ml，木糖醇约20-45mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(44)药物制剂含有约0.5-12mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-4mg/ml，丙二醇约12-25mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(45)药物制剂含有约0.5-12mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-4mg/ml，甘油约16-28mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(46)药物制剂含有约0.5-12mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-4mg/ml，木糖醇约25-45mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(47)药物制剂含有约0.5-9mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-4mg/ml，丙二醇约13-23mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(48)药物制剂含有约0.5-9mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-4mg/ml，甘油约17-28mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(49)药物制剂含有约0.5-9mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-4mg/ml，木糖醇约25-45mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(50)药物制剂含有约0.5-6mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-4mg/ml，丙二醇约14-23mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.3；
(51)药物制剂含有约0.5-20mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-4mg/ml，丙二醇约16-22mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.3；
(52)药物制剂含有约0.5-18mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-3mg/ml，丙二醇约16-22mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.3；
(53)药物制剂含有约0.5-6mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-4mg/ml，甘油约17-28mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.3；
(54)药物制剂含有约0.5-20mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-4mg/ml，甘油约19-26mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.3；
(55)药物制剂含有约0.5-18mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-3mg/ml，甘油约19-26mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.3；
(56)药物制剂含有约0.5-6mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-4mg/ml，木糖醇约26-45mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.3；
(57)药物制剂含有约0.5-20mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-4mg/ml，木糖醇约31-42mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.3；
(58)药物制剂含有约0.5-18mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-3mg/ml，木糖醇约32-42mg/ml，可选的泊洛沙姆188浓度约为0.01-1mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.3；
(59)药物制剂含有约0.5-30mg/ml的式(I)化合物，pH约7.4-8.5的缓冲液，木糖醇约23-50mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-3mg/ml；
(60)药物制剂含有约0.5-25mg/ml的式(I)化合物，pH约7.4-8.5的缓冲液，木糖醇约24-45mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml
(61)药物制剂含有约0.5-20mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-5mg/ml，木糖醇约25-45mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(62)药物制剂含有约0.5-18mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-4mg/ml，木糖醇约25-45mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(63)药物制剂含有约0.5-16mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-4mg/ml，木糖醇约25-45mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(64)药物制剂含有约0.5-14mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-4mg/ml，木糖醇约25-45mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(65)药物制剂含有约0.5-12mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-4mg/ml，木糖醇约25-45mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(66)药物制剂含有约0.5-10mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-4mg/ml，木糖醇约25-45mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(67)药物制剂含有约0.5-8mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-4mg/ml，木糖醇约25-45mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(68)药物制剂含有约0.5-6mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-4mg/ml，木糖醇约25-45mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.5；
(69)药物制剂含有约0.5-5mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-3mg/ml，木糖醇约26-45mg/ml，可选的表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯80或泊洛沙姆188，浓度约为0.01-1mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.2；
(70)药物制剂含有约0.5-5mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-2mg/ml，木糖醇约26-45mg/ml，可选的聚山梨酯80浓度约为0.1-1mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.2；
(71)药物制剂含有约0.5-5mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-2mg/ml，木糖醇约26-45mg/ml，可选的泊洛沙姆188浓度约为0.01-1mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.2；
(72)药物制剂含有约0.5-4mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-1.5mg/ml，木糖醇约27-45mg/ml，可选的泊洛沙姆188浓度约为0.03-0.5mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.0；
(73)药物制剂含有约0.5-20mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-2mg/ml，木糖醇约30-42mg/ml，可选的泊洛沙姆188浓度约为0.01-1mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.2；
(74)药物制剂含有约0.5-18mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-2mg/ml，木糖醇约33-40mg/ml，可选的泊洛沙姆188浓度约为0.01-1mg/ml；优选地，制剂pH约7.4-8.2；
优选地，所述药物制剂为不含防腐剂的药物制剂，其含有约0.1-30mg/ml的式(I)化合物，药用缓冲盐，等渗剂和可选的表面活性剂；优选地，药用缓冲盐优选自磷酸氢二钠和碳酸氢钠；优选地，等渗剂优选自氯化钠、海藻糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇和木糖醇；式(I)化合物浓度优选约1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、15.5、16.0、16.5、17.0、17.5、18.0、18.5、19.0、19.5、20.0、20.5和21.0mg/ml；优选地，所述药物制剂中的化合物是化合物3；优选地，所述药物制剂溶液pH≥7.4；优选地，所述pH值范围在约7.4-8.5之间；优选地，所述pH值范围在约7.4-8.2之间；进一步优选地，所述pH值范围在约7.4-8.0之间；更优选，所述pH值范围在约7.4-7.8之间；优选地，所述药物制剂选自下述(1)-(50)中任一种药物制剂：
(1)药物制剂含有约1-30mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-6mg/ml，海藻糖约45-115mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml；
(2)药物制剂含有约1-30mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-6mg/ml，蔗糖约40-100mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml；
(3)药物制剂含有约1-30mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-6mg/ml，甘露醇约20-65mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/m；
(4)药物制剂含有约1-30mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-6mg/ml，山梨糖醇约20-65mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml；
(5)药物制剂含有约1-30mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-6mg/ml，木糖醇约15-55mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml；
(6)药物制剂含有约1-30mg/nl的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-5mg/ml，海藻糖约50-110mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；
(7)药物制剂含有约1-30mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-5mg/ml，蔗糖约45-95mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；
(8)药物制剂含有约1-30mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-5mg/ml，甘露醇约25-60mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；
(9)药物制剂含有约1-30mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-5mg/ml，山梨糖醇约25-60mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；
(10)药物制剂含有约1-30mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-5mg/ml，木糖醇约20-50mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；
(11)药物制剂含有约1-20mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-5mg/ml，海藻糖约52-105mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；
(12)药物制剂含有约1-20mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-5mg/ml，蔗糖约47-92mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；
(13)药物制剂含有约1-20mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-5mg/ml，甘露醇约27-55mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；
(14)药物制剂含有约1-20mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-5mg/ml，山梨糖醇约27-55mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；
(15)药物制剂含有约1-20mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.5-5mg/ml，木糖醇约22-45mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；
(16)药物制剂含有约2-15mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.8-4.5mg/ml，海藻糖约53-105mg/ml；
(17)药物制剂含有约2-15mg/nl的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.8-4.5mg/ml，蔗糖约47-90mg/nl；
(18)药物制剂含有约2-15mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.8-4.5mg/ml，甘露醇约27-55mg/ml；
(19)药物制剂含有约2-15mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.8-4.5mg/ml，山梨糖醇约27-55mg/ml；
(20)药物制剂含有约2-15mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约0.8-4.5mg/ml，木糖醇约22-45mg/ml；
(21)药物制剂含有约3-10mg/m1的式(I)化合物，磷酸氢二钠约1-4mg/ml，海藻糖约60-105mg/m1；
(22)药物制剂含有约3-10mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约1-4mg/ml，蔗糖约55-90mg/ml；
(23)药物制剂含有约3-10mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约1-4mg/ml，甘露醇约28-52mg/ml；
(24)药物制剂含有约3-10mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约1-4mg/ml，山梨糖醇约28-52mg/ml；
(25)药物制剂含有约3-10mg/ml的式(I)化合物，磷酸氢二钠约1-4mg/ml，木糖醇约23-42mg/ml；
(26)药物制剂含有约1-30mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-7mg/ml，海藻糖约45-115mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml；
(27)药物制剂含有约1-30mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-7mg/ml，蔗糖约40-100mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml；
(28)药物制剂含有约1-30mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-7mg/ml，甘露醇约20-65mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml；
(29)药物制剂含有约1-30mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-7mg/ml，山梨糖醇约20-65mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml；
(30)药物制剂含有约1-30mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-7mg/m1，木糖醇约15-55mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-2mg/ml；
(31)药物制剂含有约1-30mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-6mg/ml，海藻糖约50-110mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；
(32)药物制剂含有约1-30mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-6mg/nl，蔗糖约45-95mg/nl，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；
(33)药物制剂含有约1-30mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-6mg/ml，甘露醇约25-60mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；
(34)药物制剂含有约1-30mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-6mg/m1，山梨糖醇约25-60mg/m1，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；
(35)药物制剂含有约1-30mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.5-6mg/ml，木糖醇约20-50mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；
(36)药物制剂含有约1-20mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.8-5.5mg/ml，海藻糖约52-105mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；
(37)药物制剂含有约1-20mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.8-5.5mg/ml，蔗糖约47-90mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；
(38)药物制剂含有约1-20mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.8-5.5mg/ml，甘露醇约27-55mg/nl，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；
(39)药物制剂含有约1-20mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.8-5.5mg/ml，山梨糖醇约27-55mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；
(40)药物制剂含有约1-20mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约0.8-5.5mg/ml，木糖醇约22-45mg/ml，可选的表面活性剂约0.01-1mg/ml；
(41)药物制剂含有约2-15mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约1-5mg/ml，海藻糖约52-105mg/ml；
(42)药物制剂含有约2-15mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约1-5mg/ml，蔗糖约47-90mg/ml；
(43)药物制剂合有约2-15mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约1-5mg/ml，甘露醇约27-55mg/ml；
(44)药物制剂含有约2-15mg/nl的式(I)化合物，碳酸氢钠约1-5mg/nl，山梨糖醇约27-55mg/ml；
(45)药物制剂含有约2-15mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约1-5mg/ml，木糖醇约23-45mg/ml；
(46)药物制剂含有约3-10mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约1.5-4.5mg/ml，海藻糖约52-105mg/ml；
(47)药物制剂含有约3-10mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约1.5-4.5mg/ml，蔗糖约50-90mg/ml；
(48)药物制剂含有约3-10mg/m1的式(I)化合物，碳酸氢钠约1.5-4.5mg/ml，甘露醇约30-55mg/m1；
(49)药物制剂含有约3-10mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约1.5-4.5mg/ml，山梨糖醇约30-55mg/ml；
(50)药物制剂含有约3-10mg/ml的式(I)化合物，碳酸氢钠约1.5-4.5mg/ml，木糖醇约25-43mg/ml。
6.权利要求1-5任一项的药物制剂在制备用于治疗或预防下列疾病或状况的药物中的用途，其中，所述疾病或状况选自下述中的一种或多种：葡萄糖耐量受损(IGT)、高血糖症、1型糖尿病、2型糖尿病、肥胖症、代谢综合征和神经退行性疾病，特别是用于延缓或预防2型糖尿病中的疾病进展，延缓从葡萄糖耐量受损到2型糖尿病的进展；延缓从2型糖尿病到需要胰岛素的糖尿病的进展，治疗代谢综合征，用于调节食欲，诱发饱足感，减少食物摄入，增加能量消耗，治疗肥胖症或预防超重；预防减肥成功后的体重反弹；治疗与超重或肥胖症相关的疾病或状态；治疗贪食症；治疗暴食；治疗血脂异常、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、β-阻断剂中毒；非酒精性脂肪性肝病(NAFLD，non-alcoholic fatty liver disease)(可分为单纯性脂肪肝(SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化)；用于抑制胃肠道的运动；神经退行性疾病如阿兹海默病(Alzheimer′s disease)、帕金森氏病(Parkinson′sdisease)、亨廷顿氏舞蹈病(Huntington′s disease)、共济失调(例如脊髓小脑性共济失调)、肯尼迪病(Kennedy disease)、肌强直性营养不良、路易体痴呆症(Lewy bodydementia)、多系统萎缩(multi-systemic atrophy)、肌萎缩性脊髓侧索硬化、原发性脊髓侧索硬化、脊髓性肌萎缩、朊病毒相关疾病(例如克雅氏病(Creutzfeldt-Jacobdisease))、多发性硬化、毛细血管扩增、贝敦氏症(Batten disease)、皮层基底节变性(corticobasal degeneration)、脊髓亚急性联合变性、脊髓痨、泰-萨二氏病(Tay-Sachsdisease)、中毒性脑病、婴儿雷夫叙姆病(infantile Refsum disease)、雷夫叙姆病、神经棘红细胞增多症、尼曼匹克症(Niemann-Pick disease)、莱姆病(Lyme disease)、马查多·约瑟夫病(Machado-Joseph disease)、桑德霍夫病(Sandhoffdisease)、雪-杜二氏综合征(Shy-Drager syndrome)、刺猬摇摆综合征(wobbly hedgehog syndrome)、原发病(proteopathy)、脑β-淀粉样脑血管病、青光眼中的视网膜神经节细胞变性、核蛋白病(synucleinopathies)、滔蛋白病(tauopathies)、额颞叶变性(FTLD)、痴呆症、Cadasil综合征、具有淀粉样变性的遗传性脑溢血、亚历山大病(Alexander disease)、seipinopathies、家族性淀粉样变性神经病变、老年系统性淀粉样变性(senile systemic amyloidosis)、serpinopathies、AL(轻链)淀粉样变性(原发性全身淀粉样变性)、AH(重链)淀粉样变性、AA(继发性)淀粉样变性、主动脉内淀粉样变性(aortic medial amyloidosis)、ApoAI淀粉样变性、ApoAII淀粉样变性、ApoAIV淀粉样变性、芬兰型家族性淀粉样变性(FAF)、溶菌酶淀粉样变性、纤维蛋白原淀粉样变性、透析淀粉样变性、包涵体肌炎/肌病、白内障、具有视紫红质突变的视网膜色素变性、甲状腺髓样癌、心脏心房淀粉样变性、垂体催乳素瘤、遗传性网格状角膜营养不良(Hereditary lattice corneal dystrophy)、皮肤性苔藓状淀粉样变性、马洛里小体(Mallory bodies)、角膜乳铁蛋白淀粉样变性、肺泡蛋白沉着症(pulmonaryalveolar proteinosis)、牙原性(Pindborg)肿瘤淀粉体、囊性纤维化病、镰状细胞疾病或危重病性肌病(CIM)、骨骼相关的病症。
7.根据权利要求6的用途，其中，所述用途是制备用于减肥的制剂。
8.权利要求1-5任一项的药物制剂在制备用于降血脂的药物中的用途，优选降低选自下列的血脂成分：胆固醇、甘油三酯、游离脂肪酸、低密度脂蛋白胆固醇。
9.权利要求1-5任一项的药物制剂在制备用于降血糖或治疗糖尿病的药物中的用途。
10.权利要求1-5任一项的药物制剂的制备方法，其中所述制备方法包括以下步骤：
(1)将缓冲剂、等渗剂、可选的表面活性剂和可选的防腐剂溶解于适量的水中得到溶液；
(2)加入式(I)的肽化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，调节至所需pH范围；
优选地，所述方法还包括步骤(3)加入适量的水使溶液达到目标体积；
优选地，所述方法还包括步骤(4)对溶液进行除菌过滤，获得制剂溶液；优选用0.22微米的滤膜对制剂溶液进行除菌过滤；优选地，所述制剂溶液为注射液；
优选地，所述方法还包括步骤(5)对制剂溶液进行冷冻干燥，得到冻干粉制剂；
优选地，所述水是无菌注射用水；
优选地，所述缓冲剂是磷酸氢二钠或磷酸氢二钠水合物；
优选地，所述等渗剂是甘油、木糖醇、丙二醇、氯化钠、海藻糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；
优选地，所述制剂不含防腐剂；
优选地，所述药物制剂溶液pH值范围在约7.4-8.5之间；优选地，所述pH值范围在约7.4-8.2之间；进一步优选地，所述pH值范围在约7.4-8.0之间；更优选，所述pH值范围在约7.4-7.8之间。
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