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CN116390756A - 抗前肌生成抑制蛋白/潜伏性肌生成抑制蛋白抗体用于治疗脊髓性肌萎缩的用途 - Google Patents

抗前肌生成抑制蛋白/潜伏性肌生成抑制蛋白抗体用于治疗脊髓性肌萎缩的用途 Download PDF

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CN116390756A
CN116390756A CN202180071515.9A CN202180071515A CN116390756A CN 116390756 A CN116390756 A CN 116390756A CN 202180071515 A CN202180071515 A CN 202180071515A CN 116390756 A CN116390756 A CN 116390756A
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CN
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sma
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apilimumab
therapy
smn
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G·诺米科斯
宋国臣
R·伊尔鲁宾诺
Y·奇恩格
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Stone Supply Co
Original Assignee
Stone Supply Co
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Abstract

本披露涉及治疗人受试者脊髓性肌萎缩(SMA)的治疗方法、用途、和包含抗前肌生成抑制蛋白/潜伏性肌生成抑制蛋白抗体的组合物，作为单一疗法或作为运动神经元定向疗法的辅助疗法，该运动神经元定向疗法是例如SMN上调剂/校正剂疗法。

Description

抗前肌生成抑制蛋白/潜伏性肌生成抑制蛋白抗体用于治疗 脊髓性肌萎缩的用途
序列表
本申请包含已经以ASCII格式电子提交的序列表，并且特此将其通过引用以其全文并入。在2021年10月22日创建的所述ASCII副本命名为15094_0012-00304_SL.txt并且大小为30,325字节。
相关申请的交叉引用
本申请要求以下的权益和优先权：于2020年10月26日提交的美国临时专利申请63/105,850；于2020年10月27日提交的63/106,172；于2021年4月5日提交的63/200,955；于2021年4月15日提交的63/201,157；于2021年6月6日提交的63/202,317；于2021年6月8日提交的63/202,372；于2021年6月29日提交的63/202,900；于2021年8月30日提交的63/260,725；以及于2021年9月20日提交的63/261,398，每个的标题为“抗前肌生成抑制蛋白/潜伏性肌生成抑制蛋白抗体用于治疗脊髓性肌萎缩的用途”，将这些文献的内容明确地通过引用以其全文并入本文。
技术领域
本披露涉及治疗人患者的脊髓性肌萎缩(SMA)的治疗方法、用途、和包含抗前肌生成抑制蛋白/潜伏性肌生成抑制蛋白(pro/latent myostatin)抗体的组合物。
背景技术
肌生成抑制蛋白(也称为生长分化因子8，缩写为GDF-8或GDF8)是肌肉稳态的调节剂。导致肌生成抑制蛋白损失的突变，以及肌生成抑制蛋白活性的药理学抑制，已经证明在包括人在内的许多物种中增加肌肉生长。在过去的15年里，至少有15种不同的肌生成抑制蛋白抑制剂候选药物(包括小分子和生物制品)已经在人患者中进行了评估，旨在治疗各种肌肉障碍，但迄今为止没有一个在临床上取得成功(Hanna等人(2019)Lancet Neurol.[柳叶刀神经病学]18(9):834-844；Rooks等人(2020)JAMA Netw Open.[JAMA网络开放]3(10):e2020836)。虽然许多候选药物能够在临床前模型中显示出疗效(例如，增加肌肉质量)，但迄今为止没有成功地将该疗效转化为实现治疗人患者的肌肉障碍的临床益处。此外，这些抑制剂中的大多数缺乏选择性，因此会拮抗其他相关的生长因子(如活化素A)，引起毒性问题。这些项目中的大多数现已停止。因此，在许多情况下，令人满意的临床前结果并未成功转化为安全有效的药物。
作为治疗肌肉疾病，尤其是SMA的唯一靶标，肌生成抑制蛋白抑制受到了一定程度的怀疑。例如，已经提出SMA患者的肌生成抑制蛋白表达降低，这表明肌生成抑制蛋白可能不是有效的治疗靶标(Burch等人(2017)J Neurol.[神经病学杂志]264(3):541-553；Mariot等人(2017)Nat Commun.[自然通讯]8(1):1859)。Latres等人(2017年4月)表明活化素A(而非肌生成抑制蛋白)是灵长类动物肌肉质量的主要调节剂，表明活化素A将是更好的治疗靶标。事实上，同一组尽管拥有肌生成抑制蛋白选择性抑制剂，但还是选择在IBM中使用肌生成抑制蛋白选择性抑制剂和活化素A抑制剂的组合进入临床。该项目后来停止了。
SMA是罕见的常染色体隐性神经肌肉疾病，其特征在于脊髓前角的运动神经元退化，导致四肢和躯干的随意肌萎缩。SMA直接由运动神经元存活(SMN)蛋白水平降低引起，该蛋白水平降低是由染色体5q13.2上运动神经元存活1(SMN1)基因内的纯合性缺失和不经常地突变引起的。SMN蛋白的缺乏导致运动神经元功能失调，并最终导致死亡。
在一些国家，
Figure BDA0004186291420000021
(努辛生(nusinersen))被批准用于治疗小儿和成人SMA患者，并且
Figure BDA0004186291420000031
(onasemnogene abeparvovec-xioi)被批准用于治疗具有SMN1基因中双等位突变的2岁以下SMA小儿患者。EVRYSDITM(利司扑兰(risdiplam))(小分子SMN疗法)也已在美国和欧洲获得批准。努辛生是SMN2定向反义寡核苷酸(ASO)，其旨在治疗由导致SMN蛋白缺陷的突变引起的SMA。利司扑兰以类似的方式起作用，并且其是哒嗪衍生物，该哒嗪衍生物修饰SMN2信使RNA的剪接。Onasemnogene abeparvovec-xioi是基于重组腺相关病毒载体9的基因疗法，其旨在递送编码人SMN蛋白的基因的拷贝。
SMN疗法(或SMN定向疗法)，如努辛生、利司扑兰、onasemnogene abeparvovec-xioi、以及其他正在开发的产品，主要作用于运动神经元以防止进一步丧失。与此观点一致，由扩展的SMN定向疗法报告的临床数据表明，在用努辛生治疗的前15个月改善后，按HFMSE评分相对于基线的平均变化衡量，其效果似乎趋于平稳，接近稳定状态。在接下来的三年或更长时间内观察到运动功能的有限的进一步增强(Darras等人(2019)Neurology[神经病学]92(21):e2492-e2506)。类似地，对利司扑兰的长期评估显示，12个月后主要和次要终点的情况仅有稳定化或轻微/可变的改善(Oskoui等人“SUNFISH Part 2:24-monthefficacy and safety of risdiplam in patients with type 2or non-ambulant type3spinal muscular atrophy(SMA).[SUNFISH第2部分：利司扑兰在2型或非可走动型3型脊髓性肌萎缩(SMA)患者中的24个月疗效和安全性]”发表于MDA Clinical and ScientificConference 2021[2021年MDA临床和科学会议]；3月15日至18日.展板80)。因此，SMN定向疗法可能有助于长期维持运动功能，但可能对运动功能提供的长期增强有限。因此，虽然已获批准的治疗显示年轻的SMA患者的运动功能有所改善，特别是在治疗的早期阶段，但它们并没有直接作用于肌肉来主要解决患有症状性SMA的患者已经存在的萎缩和运动功能性损伤。
本披露的申请人先前在选择肌生成抑制蛋白抑制可能特别有利的适应症时确定了至少三个标准：i)靶肌肉是合成代谢活跃的(例如，仍处于生长期)；ii)运动单元(运动神经元和支配的靶肌肉)至少部分功能完好；以及，iii)靶肌肉最好依赖于快缩(II型)纤维(参见WO 2017/218592)。基于这种认识，申请人在SMA的临床前模型中证实了肌生成抑制蛋白的选择性抑制的治疗效果，其中通过同时进行的SMN增强疗法(例如，SMN上调剂/校正剂疗法)增强了运动单元功能，这解决了上述准则(ii)，支持了以下观点：肌肉增强剂(如肌生成抑制蛋白抑制剂)可用于补充运动神经元增强剂(如SMN上调剂/校正剂)的效果。
目前尚无经批准的肌肉定向疗法(例如，肌肉增强疗法)用于SMA的治疗。因此，仍然需要可以解决SMA患者的肌肉萎缩和运动功能性损伤的有效的肌肉定向疗法。
发明内容
本披露尤其包括使用肌肉增强剂(如阿匹格单抗(apitegromab)，也称为SRK-015)用于治疗SMA患者的治疗方法、用途、和组合物。在不同实施例中，阿匹格单抗或包含阿匹格单抗的组合物用于在人受试者中作为单一疗法或作为运动神经元定向疗法的辅助剂(如SMN上调剂/校正剂疗法(即SMN疗法))治疗迟发性SMA。本文提供的数据代表了通过选择性抑制肌生成抑制蛋白改善人患者运动功能的首次临床证明。因此，本披露涵盖SMA患者或患者群体的鉴定和选择，其有可能对如本文所述的阿匹格单抗疗法有响应，或者否则将受益于如本文所述的阿匹格单抗疗法。接受阿匹格单抗疗法12个月的患有2型和3型SMA的患者的数据表明，无论背景疗法(例如，SMN上调剂/校正剂疗法)的持续时间(或接受的剂量数)如何，年轻患者群体的总体响应更强烈。这与我们先前的假说是一致的，即靶肌肉的合成代谢能力可能是决定对肌生成抑制蛋白抑制的反应性的重要因素(US 10,946,036，其内容以其全文并入本文)。
本文提供了用于治疗患有SMA的受试者的阿匹格单抗疗法。根据本披露，包含阿匹格单抗的组合物用于在人患者中治疗迟发性SMA。阿匹格单抗疗法包括以治疗剂量向患者静脉内施用组合物。治疗剂量是指对患者产生临床益处的阿匹格单抗的量。临床益处(例如，疗效)可以通过合适的临床终点(如本文所述的那些)来测量或评估。根据本文提供的数据，在一些实施例中，当每4周(即，Q4W)或每月给药时，治疗剂量是大于2mg/kg并高达20mg/kg的阿匹格单抗。在一些实施例中，可以考虑小于20mg/kg(如5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg、12mg/kg和15mg/kg)的治疗剂量。在一些实施例中，治疗剂量是10mg/kg。在一些实施例中，治疗剂量是20mg/kg。在一些实施例中，每4周一次(即，Q4W)或每月一次施用时，治疗剂量是10mg/kg。在一些实施例中，每4周一次(即，Q4W)或每月一次施用时，治疗剂量是20mg/kg。在不同实施例中，阿匹格单抗疗法可以改善患有迟发性SMA的患者的运动功能。
药代动力学(PK)分析提供了治疗剂的剂量(例如，治疗剂量)和生物利用度(血清暴露)之间的关系。在一些实施例中，治疗剂量是在稳定状态下在波谷(C波谷)测量阿匹格单抗的血清浓度时，达到或产生约25与250μg/mL之间的血清阿匹格单抗暴露的剂量。实现该结果的剂量可以通过任何合适的途径(例如，静脉内或皮下)施用。
在一些实施例中，治疗剂量是在施用(给药)的约两小时内，当在峰值(Cmax)处测量阿匹格单抗的血清浓度时，达到或产生高达约1100μg/mL的血清暴露(例如，约25与1100μg/mL之间)的剂量。实现该结果的剂量可以通过任何合适的途径(例如，静脉内或皮下)施用。
药效动力学(PD)分析允许如通过潜伏性肌生成抑制蛋白(LM)的血清浓度测量来评估靶标接合。在一些实施例中，治疗剂量是优选地在稳定状态下(例如，施用阿匹格单抗后14天或更晚)，达到或产生至少约100或优选地至少约250ng/mL的潜伏性肌生成抑制蛋白的血清浓度的剂量。实现该结果的剂量可以通过任何合适的途径(例如，静脉内或皮下)施用。例如，潜伏性肌生成抑制蛋白的血清浓度可以是约250ng/mL或以上、400ng/mL或550ng/ml以上或700ng/ml以上或950ng/ml以上或1100ng/ml以上等。
阿匹格单抗或另一个选择性肌生成抑制蛋白抑制剂可以单独(例如，单一疗法)或与另一个疗法(如SMN定向疗法)结合(例如，附加/辅助疗法或组合疗法)用于治疗SMA。在一些实施例中，用SMN上调剂疗法治疗受试者。在一些实施例中，SMN上调剂疗法是努辛生
Figure BDA0004186291420000061
利司扑兰
Figure BDA0004186291420000063
和/或onasemnogene abeparvovec-xioi
Figure BDA0004186291420000062
在一些实施例中，SMN调节剂疗法是努辛生。在一些实施例中，SMN调节剂疗法是利司扑兰。在一些实施例中，SMN调节剂疗法是onasemnogene abeparvovec-xioi。在一些实施例中，受试者在5岁或之后开始SMN上调剂疗法。
在一些实施例中，SMN定向疗法和阿匹格单抗疗法(例如，肌肉定向疗法)作为组合疗法使用。因此，SMN校正剂和阿匹格单抗可用于在患者中治疗迟发性SMA，其中该治疗包括以足以治疗SMA的量施用SMN校正剂和阿匹格单抗，其中阿匹格单抗疗法以大于2mg/kg并高达20mg/kg的量每4周或每月向静脉内施用至患者。在一些实施例中，SMN校正剂是SMN1定向基因疗法，其中任选地该SMN1定向疗法是基因疗法。在一些实施例中，SMN校正剂是SMN2定向疗法，其中任选地该SMN2定向疗法是剪接修饰剂。在一些实施例中，SMN校正剂可以口服、鞘内或静脉内施用。在一些实施例中，患者患有迟发性SMA。在一些实施例中，患者患有2型SMA。在一些实施例中，患者患有非可走动3型SMA。在一些实施例中，患者患有可走动3型SMA。在一些实施例中，患者具有SMN2基因的2个拷贝。在一些实施例中，患者具有SMN2基因的3个拷贝。在一些实施例中，患者具有SMN2基因的4个拷贝。在一些实施例中，患者具有SMN2基因的5个拷贝。在一些实施例中，患者具有SMN2基因的6个拷贝。在一些实施例中，患者在5岁之前开始组合疗法。在一些实施例中，患者在2岁之前开始组合疗法。在一些实施例中，患者在年龄为六周之前开始组合疗法。在一些实施例中，患者在5岁或更大时开始组合疗法。在一些实施例中，通过遗传筛选诊断出患者患有SMA(例如，鉴定为SMN1突变的携带者)，其中任选地例如该遗传筛选是针对一个或多个SMN1突变的新生儿筛选、子宫内筛选。在一些实施例中，患者在症状发生前。
在一些实施例中，阿匹格单抗疗法作为附加或辅助疗法用于治疗SMA。因此，包含阿匹格单抗的组合物可用于在患者中治疗迟发性SMA，其中该治疗包括静脉内施用包含治疗剂量的阿匹格单抗的组合物，其中该治疗剂量为每4周或每月大于2mg/kg并高达20mg/kg，并且其中用SMN校正剂疗法治疗该患者。在一些实施例中，SMN校正剂是SMN1定向疗法，其中任选地该SMN1定向疗法是基因疗法。在一些实施例中，SMN校正剂是SMN2定向疗法，其中任选地该SMN2定向疗法是剪接修饰剂。在一些实施例中，SMN校正剂中的任一种可以口服、鞘内或静脉内施用。在一些实施例中，患者患有2型SMA。在一些实施例中，患者患有非可走动3型SMA。在一些实施例中，患者患有可走动3型SMA。在一些实施例中，患者具有SMN2基因的2个拷贝。在一些实施例中，患者具有SMN2基因的3个拷贝。在一些实施例中，患者具有SMN2基因的4个拷贝。在一些实施例中，患者具有SMN2基因的5个拷贝。在一些实施例中，患者具有SMN2基因的6个拷贝。在一些实施例中，患者在5岁之前开始SMN校正剂疗法。在一些实施例中，患者在5岁或更大时开始SMN校正剂疗法。在一些实施例中，通过遗传筛选诊断出患者患有SMA(例如，鉴定为SMN1突变的载体)，其中任选地例如该遗传筛选是新生儿筛选。在一些实施例中，患者在症状发生前。在一些实施例中，在阿匹格单抗疗法之前，用SMN校正剂治疗患者。在一些实施例中，在接受SMN校正剂疗法之前，用阿匹格单抗治疗患者。
可能受益于阿匹格单抗疗法的SMA患者包括满足以下标准中的一个或多个的患者：在接受针对SMA的疗法之前，具有5qSMA和迟发性(和/或2型或3型)SMA的记录诊断；根据WHO运动里程碑定义能独立坐的非可走动受试者；无需辅助即可在30秒或更短时间内独立走动超过10米的可走动受试者；具有修订的汉默史密斯量表(Revised HammersmithScale)评分小于或等于63和/或汉默史密斯功能运动扩展量表(Hammersmith FunctionalMotor Scale Expanded)评分为10或更高的受试者；未在治疗前两周内使用正压气管切开术或每天使用慢性日间无创通气支持大于16小时的受试者；在治疗前两周内未患任何干扰受试者健康的急性或共存病症的受试者；不具有严重脊柱侧弯或挛缩的受试者；和/或在60天内，除批准的SMN定向疗法(例如，SMN上调剂(也称为SMN校正剂)疗法)外，未使用全身性皮质类固醇、丙戊酸、或具有潜在肌肉效应或神经肌肉效应的疗法的受试者。具有潜在肌肉效应或神经肌肉效应的疗法包括雄激素类、胰岛素样生长因子、生长激素、全身性β-激动剂、肉毒毒素、肌肉松弛剂、肌肉增强补充剂或乙酰胆碱酯酶抑制剂。在一些实施例中，患者在接受针对SMA的疗法之前具有5q SMA和迟发性(和/或2型或3型)SMA的记录诊断，并且满足上表列出的另外的标准中的一个或多个。在不同实施例中，本文披露的方法包括例如根据本文披露的剂量或方案选择这样的患者或患者群体用于用阿匹格单抗治疗。
可能受益于阿匹格单抗疗法的SMA患者包括满足以下标准中的一个或多个的患者：具有smn2基因的1、2、3或4个拷贝，并且根据世界卫生组织(WHO)运动发育量表，达到粗大运动里程碑中的一个或多个：1)无支撑坐直(例如，头直立至少10秒；不使用手臂或手来平衡)；2)用手和膝盖爬行(例如，向同一个方向至少移动3次，并且肚子没有接触支撑表面)；3)在帮助下站立(例如，使用双脚站立而不倚任何物体至少10秒)；4)在帮助下行走(例如，扶着稳定的物体至少走5步)；5)无支撑站立(例如，不接触人或物体站立至少10秒)；以及，6)无支撑行走(例如，至少独立走5步)。
可能受益于阿匹格单抗疗法的SMA患者包括满足以下标准中的一个或多个的患者：具有smn2基因的1、2、3或4个的拷贝，并且根据汉默史密斯功能运动扩展量表(HFMSE)，达到粗大运动里程碑中的一个或多个：1)颈部支撑(例如，俯卧时能抬头或支撑头部)；2)翻身；3)以三脚架姿势坐(例如，坐着时用手支撑着自己)；4)无支撑坐；5)有支撑站立；6)匍匐前进/爬行；7)拉至站位(例如，拉着站立并沿着家具缓慢行走)；8)无支撑站立；9)独立走几步后跌倒；10)独立行走(例如，独立行走，无支撑行走)；11)蹲下捡起物体(例如，玩具)；12)行走/匍匐上下楼梯；13)跳；14)双脚交替上楼；15)单脚跳；16)双脚交替下楼。
在一些实施例中，用如本文披露的阿匹格单抗治疗的患者已经接受了SMN疗法或正在用SMN疗法(SMN定向疗法)，例如，SMN上调剂(校正剂)疗法(如努辛生)治疗。在一些实施例中，患者在5岁之前开始SMN上调剂(校正剂)疗法。在一些实施例中，患者在5岁或之后开始SMN上调剂(校正剂)疗法。在一些实施例中，SMN校正剂疗法是SMN2上调剂疗法。在一些实施例中，SMN校正剂疗法是SMN1基因疗法。
在一些实施例中，患者以足以实现临床益处的治疗剂量接受阿匹格单抗疗法至少6个月(例如，6个月、12个月、或更长时间)，该临床益处表征为运动功能改善、疾病稳定、或疾病进展延迟。
在一些实施例中，患者接受阿匹格单抗疗法可以得到运动功能的改善。运动功能改善可以对应于HFMSE评分或RHS评分的增加。例如，患者在用阿匹格单抗(即，阿匹格单抗疗法)治疗6个月或12个月后，可能实现HFMSE评分比基线增加至少1分、2分、3分、4分、5分或更多。在一些实施例中，在早期开始接受背景SMN疗法的患者中，12个月的阿匹格单抗疗法可能使HFMSE评分比基线增加3分或更多(例如，至少3分、至少5分、至少10分、高达约20分)。在一些实施例中，HFMSE评分的改善是加和的，并且可能与背景疗法(例如，背景SMN上调剂/校正剂疗法)具有协同作用。
在一些实施例中，接受阿匹格单抗疗法的患者可能疾病稳定。疾病稳定可以对应于HFMSE评分或RHS评分较基线的净零变化(例如，至少无变化或增加)或近零变化。在一些实施例中，这是相比于未经治疗的患者群体(例如，天然病史)或用现有技术方法(例如，背景疗法)治疗的患者群体(其中预期运动功能逐渐下降)具有临床意义的结果。
在一些实施例中，接受阿匹格单抗疗法的患者可能疾病进展延迟。疾病进展延迟可以包括，例如，相比于合适对照(例如，表现出特定患者群体的天然病史的未经治疗的患者)，HFMSE评分随时间的降低速度较慢。在一些实施例中，延迟可以包括从可走动SMA更晚过渡至非可走动SMA。
在一些实施例中，相对于未接受阿匹格单抗的对照，阿匹格单抗能够提高患者群体的治疗应答率。
在任一实施例中，治疗有效量的阿匹格单抗在治疗十二个月后不会在患者中引起严重不良事件。
本披露至少部分基于以下发现：能够选择性抑制潜伏性肌生成抑制蛋白激活的抗前肌生成抑制蛋白/潜伏性肌生成抑制蛋白抗体可以改善患有SMA的人患者(包括可以用或未用背景SMN上调剂疗法(例如，努辛生)的SMA患者)的肌肉功能，并且在一些情况下，在避免不良事件的同时，以在特定患者群体中通常无法预料或观察到的令人惊讶的程度进行改善(例如，与Mercuri等人(2018)New England Journal of Medicine.[新英格兰医学杂志]378(7):625-635相比)。因此，本披露提供了用于在人受试者中治疗SMA的方法、用途、和包含抗前肌生成抑制蛋白/潜伏性肌生成抑制蛋白抗体的组合物的各种实施例。此外，基于本文提供的证明选择性肌生成抑制蛋白抑制用于治疗神经肌肉疾病的临床益处的数据，本披露还涵盖也可以以类似方式使用其他选择性肌生成抑制蛋白抑制剂的概念。这些可能包括，例如，能够选择性抑制肌生成抑制蛋白的中和抗体(但不需要其他相关生长因子(如活化素A))，以及被工程化以优先结合肌生成抑制蛋白的配体陷阱。
在一些实施例中，大于2并高达20mg/kg的治疗有效量的阿匹格单抗在受试者中实现以下中的一项或多项：与对照中的下降相比保持运动功能、延迟疾病进展、延迟或防止可走动3型SMA患者变为非可走动型、延迟或防止对呼吸辅助或干预的需要、降低与对照相比一个或多个运动功能评分的下降速率、和/或与基线相比在一个或多个运动功能评分中保持至少净零变化。在一些实施例中，该量是每4周或每月静脉内施用的大于2并高达20mg/kg的阿匹格单抗的剂量。在一些实施例中，在该患者群体中可以观察到相对于基线的平均下降，但大多数患者表现出疾病稳定(RHS没有变化或增加)。在一些实施例中，该患者群体的子集(例如，10％或更多，例如，15％或更多、20％更多)在用阿匹格单抗作为单一疗法治疗12个月后实现RHS增加3分或更多。
在一些实施例中，本披露提供了在人受试者中治疗SMA的方法，该方法包括向该受试者施用包含阿匹格单抗的组合物和包含SMN疗法(例如，SMN上调剂)的组合物，其中通过静脉内输注，以大于2并高达20mg/kg的量，每4周或每月向该受试者施用阿匹格单抗至少6个月或12个月，该量足以产生汉默史密斯功能运动扩展量表(HFMSE)评分相对于治疗前基线评分平均增加至少1分(例如，在至少14名受试者的群组中)。在一些实施例中，本披露提供了包含阿匹格单抗的组合物，该组合物用于在接受SMN上调剂的人受试者中治疗SMA中使用，其中通过静脉内输注，以大于2并高达20mg/kg的量，每4周或每月向该受试者施用阿匹格单抗至少6个月，该量足以产生HFMSE评分相对于治疗前基线评分平均增加至少1分(例如，在至少14名受试者的群组中)。在一些实施例中，本披露提供了阿匹格单抗在制造组合物中的用途，该组合物用于在接受SMN上调剂的人受试者中治疗SMA，其中通过静脉内输注，以大于2mg/kg并高达20mg/kg的量(例如，10mg/kg或20mg/kg)，每4周或每月向该受试者施用阿匹格单抗至少6个月，该量足以产生HFMSE评分相对于治疗前基线评分平均增加至少1分(例如，在至少14名受试者的群组中)。
在一些实施例中，SMA是迟发性SMA。在一些实施例中，SMA是2型SMA。在一些实施例中，SMA是非可走动3型SMA。在一些实施例中，受试者为5岁至21岁。在一些实施例中，SMN上调剂疗法是努辛生、利司扑兰、和/或onasemnogene abeparvovec。在一些实施例中，SMN上调剂疗法是努辛生。在一些实施例中，足够量是大于2并高达20mg/kg，任选地约5、10、15、或20mg/kg的静脉内剂量。在一些实施例中，阿匹格单抗的治疗剂量足以使患者(例如，患者群体中的大多数(例如，超过50％，例如超过60％))的HFMSE增加1分或更多分，和/或使患者(例如，患者群体中的至少20％(例如，至少25％))的HFMSE增加3分或更多分。
在一些实施例中，SMA是迟发性SMA，其中该迟发性SMA是2型SMA，其中患者在早期(5岁之前)开始背景SMN校正剂疗法。阿匹格单抗疗法在该患者群体中可实现显著的运动功能改善(例如，HFMSE评分增加5分或更高)。在一些实施例中，患者在12个月的阿匹格单抗疗法后，HFMSE比基线增加3+分、5+分、或10+分，其中该基线是在第一次施用阿匹格单抗之前或之时测量的。
在一些实施例中，基于WHO运动发展里程碑分类，受试者是在4-9个月大时没有获得无需帮助就能坐的能力的患者。在一些实施例中，受试者是在4-9个月大时具有无需帮助就能坐的能力的患者。在一些实施例中，受试者是在5-11个月大时没有获得无需帮助就能站立的能力的患者。在一些实施例中，受试者是在5-11个月大时具有无需帮助就能站立的能力的患者。在一些实施例中，受试者是在5-13个月大时没有获得用手和膝盖爬行的能力的患者。在一些实施例中，受试者是在5-13个月大时具有用手和膝盖爬行的能力的患者。在一些实施例中，受试者是在6-14个月大时没有获得无需帮助就能行走的能力的患者。在一些实施例中，受试者是在6-14个月大时具有无需帮助就能行走的能力的患者。在一些实施例中，受试者是在7-14个月大时没有获得独自站立的能力的患者。在一些实施例中，受试者是在7-14个月大时具有独自站立的能力的患者。在一些实施例中，受试者是在8-18个月大时没有获得独自行走的能力的患者。在一些实施例中，上述不能行走的患者中的任何一个也可以表征为患有2型SMA或3型SMA。在一些实施例中，上述能够行走(需要或无需帮助)的患者中的任何一个也可以表征为患有3型SMA。在一些实施例中，受试者在5岁之前开始SMN上调剂/校正剂疗法。在一些实施例中，受试者在5岁之后开始SMN上调剂/校正剂疗法。在一些实施例中，根据WHO运动发展里程碑，用肌生成抑制蛋白抑制剂(例如，阿匹格单抗)治疗6-12个月后，上述患者中的任何一个可能获得一个或多个新里程碑。在一些实施例中，根据WHO运动发展里程碑，用肌生成抑制蛋白抑制剂(例如，阿匹格单抗)治疗6-12个月后，上述患者中的任何一个可能获得一个、两个、或三个新里程碑，例如，独立行走的能力、独立站立的能力、在帮助下站立的能力、用手和膝盖爬行的能力、和/或在帮助下行走的能力中的一种或多种。
在一些实施例中，使用阿匹格单抗治疗的目标患者群体包括在开始肌生成抑制蛋白抑制剂(例如，阿匹格单抗)疗法时年龄在12岁或更小的群体。在一些实施例中，目标患者群体包括2岁或更大的群体。在一些实施例中，目标患者群体包括2-12岁之间的群体。在一些实施例中，目标患者群体包括2-5岁之间的群体。
在一些实施例中，将阿匹格单抗作为单一疗法施用至SMA患者，该患者不能接受SMN上调剂疗法所需的鞘内注射(例如由于脊柱融合)或选择不接受治疗。
在一些实施例中，本披露提供了阿匹格单抗在制造用于在人受试者中治疗迟发性SMA的药物组合物(例如，药物)中的用途。该药物旨在以超过2mg/kg并高达20mg/kg的阿匹格单抗的剂量每4周或每月向受试者施用，其中任选地该受试者在5岁前开始针对SMA的运动神经元定向疗法，并且其中该运动神经元定向疗法增加SMN1或SMN2表达。制造方法可以包括提供细胞系，该细胞系包含一个或多个载体，这些载体具有阿匹格单抗免疫球蛋白多肽的重链和轻链的核酸序列，能够产生对应于阿匹格单抗或其抗原结合片段的重组抗体。此细胞系可用于在细胞培养物(如哺乳动物细胞培养物，例如，CHO细胞)中产生阿匹格单抗。在一些实施例中，可采用大规模(例如，250L、1000L、2000L、3000、4000L等)生物反应器生产阿匹格单抗。然后可以从细胞培养物中纯化重组抗体分子，并将纯化的抗体配制成包含阿匹格单抗和一种或多种赋形剂的药物组合物。该方法典型地包括无菌过滤步骤。在一些实施例中，药物组合物是含有约50mg/mL阿匹格单抗的液体配制品，适用于静脉内施用。
在一些实施例中，阿匹格单抗包含在多剂量小瓶(如玻璃小瓶)中。在一些实施例中，含有阿匹格单抗的容器(如玻璃小瓶)是试剂盒的一部分。
附图说明
图1示出了积极治疗研究的治疗期示意设计，该研究旨在评估阿匹格单抗对迟发性SMA患者的疗效和安全性。在52周的治疗期内，招募到群组1和2中的患者(如实例1，第1.1节中所阐述)接受高剂量(20mg/kg)阿匹格单抗并且将招募到群组3中的患者以盲法方式随机化(1∶1)以接受低剂量(2mg/kg)或高剂量(20mg/kg)阿匹格单抗。
图2示出了积极治疗研究的延长期示意设计，该研究旨在评估阿匹格单抗对迟发性SMA患者的疗效和安全性(如实例1中所阐述)。完成52周治疗期的患者(图1)可以选择加入延长期，再进行另外的52周。
图3A-B示出了群组3(如实例1，第1.1节，随机，双盲，阿匹格单抗的积极治疗研究的一部分中所阐述)中的六个月中期结果，其中招募了2型SMA患者，这些患者在5岁前开始用已批准的SMN上调剂(努辛生)治疗。患者按1∶1的比例随机接受低剂量(2mg/kg阿匹格单抗，每4周一次或每月一次(Q4W))或高剂量(20mg/kg阿匹格单抗，Q4W)；两个治疗臂均与经批准的SMN上调剂疗法(努辛生)结合使用。图3A示出了个体HFMSE应答。图3B示出了HFMSE评分中相对于基线的平均(±SEM)改变。
图4示出了群组1、2、和3(如实例1，第1.1节中所阐述)中的六个月中期结果的药代动力学(PK)分析。在第28天开始，测量是给药前波谷水平。
图5示出了群组1、2、和3(如实例1，第1.1节中所阐述)中的六个月中期结果的药效动力学(PD)分析。
图6A-B示出了群组2(如实例1，第1.1节，开放标签，单臂群组中所阐述)中的六个月中期结果，其招募了患有2型SMA或非可走动3型SMA的平均年龄为11.7岁(8-19岁范围)的15名患者，并且这些患者已经在接受用已批准的SMN上调剂治疗。用20mg/kg的阿匹格单抗Q4W与已批准SMN上调剂疗法(努辛生)结合治疗患者。图6A示出了个体HFMSE应答。图6B示出了HFMSE评分中相对于基线的平均(±SEM)改变。
图7A-B示出了群组1(如实例1，第1.1节，开放标签，单臂群组中所阐述)中的六个月中期结果，其招募了患有可走动3型SMA的23名患者。用20mg/kg的阿匹格单抗Q4W作为单一疗法或与已批准SMN上调剂疗法(努辛生)结合治疗患者。图7A示出了个体RHS应答。图7B示出了RHS评分中相对于基线的平均(±SEM)改变。
图8示出了努辛生-SHINE试验在迟发性SMA中的结果，并重现自Williams等人Minimal clinically important differences of the Expanded HammersmithFunctional Motor Scale in later-onset spinal muscular atrophy：results fromthe phase 3CHERISH trial.[迟发性脊髓性肌萎缩扩展汉默史密斯功能运动扩展量表的最小临床重要差异：3期CHERISH试验结果]。发表于：31st Annual Meeting of theAmerican Academy of Managed Care Pharmacy[美国管理护理药剂学学会第31届年会]；2019年3月25日至28日；美国加利福尼亚州圣地亚哥。
图9A-D示出了群组3(如实例1，第1.1节中所阐述)中的12个月的顶线(top-line)结果。图9A示出了个体HFMSE应答。图9B示出了HFMSE评分中相对于基线的平均(±SEM)改变。图9C示出了2型非可走动＞2岁群组中患者的HFMSE应答者分析。图9D示出了2型非可走动＞2岁群组的20mg/kg组的患者的总体治疗时间线和HFMSE评分与基线相比的变化的示意图。
图10A-C示出了群组2(如实例1，第1.1节中所阐述)中的12个月的顶线结果。图10A示出了个体HFMSE应答。符合方案分析排除了一名因使用乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗而相对于基线出现-7分变化的患者。图10B示出了HFMSE评分中相对于基线的平均(±SEM)改变。图10C示出了5-21岁2型/3型非可走动群组中患者的HFMSE应答者分析。
图11A-C示出了群组1(如实例1，第1.1节中所阐述)中的12个月的顶线结果。图11A示出了个体RHS应答。图11B示出了RHS评分中相对于基线的平均(±SEM)改变。图11C示出了5-21岁3型可走动群组中患者的RHS应答者分析。
图12A-B示出了群组1、2、和3中的12个月的顶线结果的药代动力学(PK)分析。在图12A中，在第28天开始，测量是给药前波谷水平。在图12B中，在第28天开始，测量是给药前波谷水平(除第140天和第336天外)。在第140天和第336天，测量是Cmax水平。
图13示出了群组1、2、和3(如实例1，第1.1节中所阐述)中的12个月的顶线结果的药效动力学(PD)分析。
图14示出了在群组3(如实例1，第1.1节中所阐述)中对于接受2mg/kg(较暗的圆圈)或20mg/kg(较淡的圆圈)阿匹格单抗与努辛生结合的患者而言靶标接合相比于HFMSE评分变化的曲线图。
图15A示出了健康志愿者(SAD和MAD)相比于群组1、2、和3(如实例1，第1.1节中所阐述)之间的基线潜伏性肌生成抑制蛋白浓度的比较。图15B-C示出了健康志愿者(SAD)与群组1、2、3中潜伏性肌生成抑制蛋白病毒浓度的倍数变化。
图16示出了健康志愿者(SAD和MAD)相比于群组1、2、和3(如实例1，第1.1节中所阐述)的基线潜伏性肌生成抑制蛋白浓度与体重之间的相关性。
图17示出了群组1、2、和3(如实例1，第1.1节中所阐述)中清除率与体重之间的相关性的线性回归。
图18示出了群组1、2、和3(如实例1，第1.1节中所阐述)中清除率与年龄之间的相关性的线性回归。
图19示出了SMAD反应性萤光素酶报告物测定的结果。将重组前肌生成抑制蛋白与阿匹格单抗、mTLL2和弗林(furin)蛋白酶孵育，随后在CAGA细胞上孵育，用SMAD反应性萤光素酶报告物载体转染。测量阿匹格单抗对蛋白水解加工和活性生长因子释放的抑制能力，并将其绘制为抑制百分比。
图20A-D示出了多剂量后阿匹格单抗的血清浓度时间曲线，如实例1中所阐述。在每周一次重复IV给药后，在雄性和雌性动物的血清中测量阿匹格单抗：以10、30、和100mg/kg向食蟹猴给药四周，随后四周恢复期(图20A)，以10、30、和100mg/kg向成年大鼠给药四周，随后四周恢复期(图20B)，以30、100、和300mg/kg向成年大鼠给药26周，随后八周恢复期(图20C)，以及以30、100、和300mg/kg向幼年大鼠给药七周，随后四周恢复期(图20D)。显示的数据为平均值±标准偏差。剂量符号：10(圆圈)、30(正方形)、100(三角形)、以及300(菱形)mg/kg。
图21A-D示出了多剂量后阿匹格单抗的血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度时间曲线，如实例1中所阐述。在每周给药施用阿匹格单抗后，在动物中测量血清潜伏性肌生成抑制蛋白：以10、30、和100mg/kg向食蟹猴给药四周，随后四周恢复期(图21A)，以10、30、和100mg/kg向成年大鼠给药四周，随后四周恢复期(图21B)，以30、100、和300mg/kg向成年大鼠给药26周，随后八周恢复期(图21C)，以及以30、100、和300mg/kg向幼年大鼠给药七周，随后四周恢复期(图21D)。显示的数据为平均值±标准偏差。剂量符号：10(实心圆圈)、30(正方形)、100(三角形)、以及300(菱形)mg/kg。
图22A示出了作为先前努辛生治疗时间的函数，群组2和3(如实例1，第1.1节中所阐述)中12个月的HFMSE相对于基线的变化。图22B示出了作为接受的努辛生维持剂量的数量的函数，非可走动患者中12个月的HFMSE相对于基线的变化。
图23A-C示出了12个月HFMSE变化作为群组2和3(如实例1，第1.1节中所阐述)的年龄的函数的事后分析。图23D示出了用阿匹格单抗20mg/kg或2mg/kg治疗的非可走动患者的合并群组中HFMSE相对于基线的变化。
图24示出了有脊柱侧弯或关节挛缩的患者相对于无脊柱侧弯或关节挛缩的患者(如I实例1中所阐述)中12个月的运动功能评分的比较。图24A示出了非可走动2型和2型/3型SMA患者的合并的HFMSE评分。图24B示出了可走动3型SMA患者的合并的RHS评分。
图25示出了通过运动功能评分测量的2型非可走动＞2岁群组(如实例1中所阐述)中的患者的剂量应答。
图26示出了在2型SMA患者(如实例1中所阐述)中以HFMSE评分改变测量的运动功能改善与年龄、潜伏性肌生成抑制蛋白水平的倍数变化和阿匹格单抗的药代动力学浓度之间的关系的分析。图26A示出了HFMSE评分变化与年龄之间的关系。图26B示出了潜伏性肌生成抑制蛋白水平(LM倍数)与阿匹格单抗药代动力学浓度的倍数变化之间的关系。图26C示出了运动功能的年龄归一化变化与潜伏性肌生成抑制蛋白水平的年龄归一化倍数变化之间的关系。图26D示出了年龄归一化的运动功能的变化与年龄归一化的LM倍数/PK浓度之间的关系。
图27A示出了HFME评分变化与基线潜伏性肌生成抑制蛋白之间的关系。图27B示出了年龄归一化(如实例1中所阐述)后的关系。
具体实施方式
定义
为了更容易地理解本披露，首先定义某些术语。这些定义应该根据本披露的其余部分来阅读，并且应该像本领域普通技术人员那样理解。除非另有定义，否则本文所使用的全部科技术语都具有如本领域普通技术人员通常理解的相同含义。另外的定义贯穿详细说明而阐述。
阿匹格单抗：阿匹格单抗(也称为“SRK-015”)是研究性的全人单克隆抗体，其以高亲和力与肌生成抑制蛋白的前型(即前肌生成抑制蛋白和潜伏性肌生成抑制蛋白)特异性结合，从而抑制肌生成抑制蛋白激活。参见，例如，CAS注册号2278276-46-1；InternationalNonproprietary Names for Pharmaceutical Substances(INN)[国际非专有药名](2020)WHO Drug Information[WHO药物信息]，第34卷，第2期，第272-273页；还参见GtoPdbLigand ID：11180；GtoPdb PubChem SID：434122240；IMGT/mAb-DB数据库ID：829；NIHChemIDplus数据库：RN：2278276-46-1；UNII：UZ54216N0Y。阿匹格单抗是人免疫球蛋白G4(IgG4)/λ同种型。阿匹格单抗是选择性肌生成抑制蛋白抑制剂(肌生成抑制蛋白-选择性激活抑制剂)。参见，例如，国际公开号WO 2017/049011。术语“选择性肌生成抑制蛋白抑制剂”(或“肌生成抑制蛋白选择性抑制剂”)是指能够阻断、抑制、或以其他方式拮抗肌生成抑制蛋白/GDF-8的激活或活性而不显著影响结构上相关的生长因子(如活化素A)的药剂。阿匹格单抗包含如下表3B所示的SEQ ID NO：15的重链氨基酸序列和SEQ ID NO：16的轻链氨基酸序列。
基线：如本文所用，术语“基线”或“基线评分”在SMA相关参数的上下文中(例如，运动功能量表上评分，例如，修订的汉默史密斯评分(RHS)评分或汉默史密斯功能运动扩展量表(HFMSE)评分)是指在使用本披露的SMA疗法治疗时或之前(例如，在初始施用单独的或作为包含SMN上调剂疗法的背景疗法的辅助剂的阿匹格单抗之前或之时)患者的SMA相关参数的数值。
在一些实施例中，在开始用阿匹格单抗治疗时或之前，对待用阿匹格单抗治疗(例如，阿匹格单抗单一疗法)的患者(例如，患有可走动SMA的患者)的基线RHS评分进行测量。在一些实施例中，在开始用阿匹格单抗治疗时或之前，对待用阿匹格单抗治疗(例如，阿匹格单抗作为SMN上调剂疗法的辅助剂)的患者(例如，患有可走动SMA的患者)的基线RHS评分进行测量。在一些实施例中，患者在基线测量时正在接受SMN上调剂疗法。在一些实施例中，患者在基线测量前已接受SMN上调剂疗法至少六个月。例如，在一些实施例中，待用阿匹格单抗治疗的患者(例如，患有可走动SMA的患者)具有26或更高的基线RHS评分。在一些实施例中，患者具有63或以下的基线RHS评分。在一些实施例中，患者具有范围在26-63之间的基线RHS评分。
在其他实施例中，对待用阿匹格单抗治疗(例如，阿匹格单抗作为SMN上调剂疗法的背景疗法的辅助剂)的患者(例如，患有迟发性SMA的患者，例如患有非可走动型SMA(如2型或非可走动3型SMA)的患者)的基线HFMSE评分进行测量。在一些实施例中，在开始使用阿匹格单抗治疗(即，阿匹格单抗疗法)时或之前测量基线评分。在一些实施例中，患者在基线测量时正在接受SMN上调剂疗法。在一些实施例中，患者在基线测量前已接受SMN上调剂疗法至少六个月。在一些实施例中，在开始阿匹格单抗疗法时，患者已接受SMN上调剂疗法至少2年，此时进行基线测量。在一些实施例中，因此，用于评估阿匹格单抗疗法的治疗效果的基线评分高于背景疗法的治疗效果(如果有的话)。在一些实施例中，患者对背景疗法的应答是例如，与治疗前相比，运动功能评分增加了1-7分。在一些实施例中，待用阿匹格单抗治疗的患者(例如，患有非可走动型SMA(如2型和非可走动3型SMA)的患者)具有12或更高的基线HFMSE评分。在一些实施例中，患者具有44或以下的基线HFMSE评分。在一些实施例中，患者具有范围在12-44之间的基线HFMSE评分。
群组：如本文所用，术语“群组”或“群组群体”是指具有共同因素或影响(如年龄、SMA疾病严重程度(例如，2型和/或3型SMA)、同期治疗(例如，SMN上调剂疗法)等)的一组或一群人类受试者。在一些实施例中，如本文所用，“群组”是指具有共同年龄、SMA疾病严重程度、和/或同期治疗的一组人受试者。例如，在一些实施例中，群组包含年龄在5至21岁的可走动3型SMA患者，包括未接受SMN上调剂疗法的患者，以及已接受SMN上调剂疗法的SMA患者。在其他实施例中，群组包含2型和非可走动3型患者，这些患者年龄在5至21岁，已在患者5岁后开始接受SMN上调剂疗法。在其他实施例中，群组包含2型SMA患者，这些患者年龄为2岁或更大，已在患者5岁前开始接受SMN上调剂疗法。
对照：如本文所用，术语“对照”或“对照样品”是指任何临床或科学相关的比较样品、群体或对应物，包括例如，来自健康受试者的样品，来自具有可能导致或使受试者易患某种疾病或病症的缺陷的受试者的样品，患有目的疾病或病症的受试者，来自用安慰剂治疗的受试者的样品，来自治疗前受试者的样品，假治疗或缓冲液治疗的受试者或样品，未治疗的受试者或样品等。在一些实施例中，可以将接受或需要用阿匹格单抗治疗的患者或患者群体与对照患者或患者群体进行比较。在一些实施例中，对照患者或患者群体是未接受阿匹格单抗的患者或患者群体。
抑制：如本文所用，术语“抑制(inhibi或inhibition of)”意指可测量的量的减少，并且可以包括但不要求完全预防或抑制。
有效量：术语“有效的”和“治疗有效的”是指实现其一个或多个预期目的的能力或量，即在受试者中实现所需的生物或药物应答，和/或在患者群体中实现统计上显著的临床益处(例如，疗效)。例如，在本披露的某些实施例中，预期目的可能是抑制体内肌生成抑制蛋白的激活，以实现与肌生成抑制蛋白抑制相关的具有临床意义的结果。“有效量”(或治疗有效量、或治疗剂量)可以是剂量或给药方案，该剂量或给药方案足以使疾病的参数产生可检测变化，例如，减缓、暂停、逆转、减弱或缓解疾病的参数、症状或下游效应。术语涵盖但不要求使用完全治愈疾病的量。如本文所述，本文提及的抗前肌生成抑制蛋白/潜伏性肌生成抑制蛋白抗体的剂量(例如，阿匹格单抗的剂量)可以是治疗有效剂量。
相关预期目的测量可以是客观的(即通过一些测定或标记是可测量的)或主观的(即受试者给出了效果的指征或感觉到了效果)。在一些实施例中，治疗有效量是当向满足SMA特定临床标准(例如，通过症状表现、疾病进展/阶段、遗传特征等确定)的患者群体施用时，在群体中获得统计上显著的治疗应答的量。
在一些实施例中，有效量是当根据特定方案施用时，产生积极的临床结果且具有合理可接受水平的不良作用(例如，毒性)的量，从而使不良作用(如果存在)对于患者足够耐受，可以继续治疗方案，并且该疗法的益处超过了毒性风险。本领域普通技术人员将了解，在本披露的一些实施例中，如果剂量含有在与阳性结果相关的剂量方案的上下文中的适合施用的量，则可以认为该剂量含有有效量。
迟发性SMA：如本文所用，除非另外明确定义，术语迟发性SMA是指直到6个月大后才出现SMA症状的患者(例如，在6个月的医学筛选中未检测到症状)。迟发性SMA患者也可以是基于本领域已知的传统疾病分类表征为患有2型、3型或4型SMA的患者。患有迟发性SMA的患者典型地具有SMN2基因的至少2个拷贝(例如，2个拷贝、3个拷贝、4个拷贝、或更多，例如，2-4个拷贝)。在一些实施例中，患有迟发性SMA的患者接受或已经接受过运动神经元定向疗法(例如，在5岁之前已经接受过此类疗法)，如SMN定向疗法(例如，SMN上调剂)。与迟发性SMA相反，早发性或婴儿期发病SMA是指在六个月大或之前出现症状的SMA(包括使用本领域已知的传统分类也可归类为1型SMA的患者)。相比之下，早期或婴儿期发病SMA患者典型地具有SMN2基因的1个或2个拷贝。
在一些实施例中，患有迟发性SMA的患者具有SMN2基因的2-4个拷贝。在一些实施例中，患有迟发性SMA的患者具有SMN2基因的1-2个拷贝。在一些实施例中，由于早期治疗干预而患有迟发性SMA的患者(即，否则会在6个月大之前就出现症状的患者)也可称为“新出现”或“治疗期出现的”迟发性SMA患者或患者群体。在一些实施例中，治疗期出现的迟发性SMA患者可以具有不同的基因型(例如，SMN2基因的1-2个拷贝)、表型(例如，步态)、和/或疾病的进程和对肌生成抑制蛋白治疗的应答。在一些实施例中，在没有治疗(例如，SMN定向治疗)的情况下，患有迟发性SMA的患者将无法独立行走和/或坐(例如，可能已经患有1型和/或非可走动2型SMA)，但由于治疗而能够做到这样。在一些实施例中，治疗期出现的已经患有非可走动3型的迟发性SMA患者，如果没有治疗(例如，SMN定向治疗)，他们会在18个月大时失去行走能力，但由于治疗，他们在18个月大时保留了行走能力。当考虑可走动3型SMA患者的治疗，在一些实施例中，治疗任何可走动患者。在一些实施例中，3型患者是在没有干预的情况下在18个月大时可以保留行走能力的患者。在一些实施例中，3型患者是在没有干预的情况下可能丧失行走能力的患者。在一些实施例中，通过新生儿筛选确定患者，并在疾病发作前开始治疗(例如，SMN定向疗法)。在一些实施例中，由于新生儿筛选后早期治疗开始，因此未观察到SMA症状发作。在一些实施例中，接受治疗的患者患有4型SMA(例如，具有SMN2基因的4个或更多个拷贝，并且症状发作更晚(例如，在18岁或更晚)的患者)。
天然病史：SMA的天然病史是指一个人在没有治疗的情况下，随着时间的推移，SMA的进展情况。
进展：疾病(例如，SMA)的进展是一段时间内症状恶化或病症衰坏的过程。在缺乏药理学干预(例如，疗法)的情况下，进展反映在或对应于在特定患者群体中观察到的疾病的天然病史。可以通过病症恶化的速度和/或病症恶化的程度来评估疾病进展。因此，疗效可以包括药物或疗法延迟或减缓疾病进展的能力。例如，患者的运动功能评分可能会随着时间的推移而下降，但速度比基于天然病史预期的要慢。疗效可以包括药物或疗法降低下降程度的能力。疗效可以包括疾病的稳定化，即，一个或多个功能参数随时间的至少净零变化。
SMN疗法/SMN定向疗法：在本披露的上下文中，术语“SMN疗法”或“SMN定向疗法”(在本文中可互换使用)是指旨在增加患者功能性SMN蛋白的量或可用性以治疗SMA的药理学药剂(药物、生物制品)。这些药剂包括SMN校正剂/上调剂。例如，SMN1定向疗法可以包括旨在补充或替换缺失或突变的SMN1基因的基因疗法。SMN2定向疗法可以包括剪接修饰剂，这些剪接修饰剂靶向SMN2备份基因的某个或某些外显子以增加体内至少部分地功能性的SMN蛋白的可用性。SMN疗法的非限制性实例包括努辛生、onasemnogene abeparvovec-xioi、和利司扑兰。
稳态：如本文所用，术语“稳态”是指分子(例如，阿匹格单抗)的总体摄入量与消除处于动态平衡的情况。在一些实施例中，阿匹格单抗的稳态血清浓度测量为例如，向人受试者或人受试者的群组施用后，阿匹格单抗的最大血清浓度(即，Cmax)或最小(波谷)血清浓度(即，Cmin或C波谷)。在一些实施例中，在药代动力学(PK)分析中，阿匹格单抗的最大血清浓度用于确定阿匹格单抗的稳态。在一些实施例中，PK分析中，阿匹格单抗的最小血清浓度用于确定阿匹格单抗的稳态。在一些实施例中，药效动力学(PD)靶标是潜伏性肌生成抑制蛋白。在一些实施例中，通过测量血清的潜伏性肌生成抑制蛋白浓度来评估阿匹格单抗的PD谱。在一些实施例中，血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度是稳态浓度。在一些实施例中，血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度测量为例如，人受试者或人受试者的群组中的给药前浓度或波谷浓度(即，Cmin或C波谷)。
受试者：治疗应用的上下文中，术语“受试者”是指接受或需要临床护理或干预(如治疗、诊断等)的个体。合适的受试者包括脊椎动物，包括但不限于哺乳动物(例如，人和非人哺乳动物)。在受试者是人受试者的情况下，术语“患者”可互换使用。在临床背景中，术语“患者群体”或“患者亚群”用于指一组符合一组标准(如临床标准、病史、健康状况、性别、年龄组、遗传标准、和/或生活方式因素)的个体。在一些实施例中，患者或患者群体是SMA患者或患者群体。在一些实施例中，患者或患者群体是早期或婴儿期发病SMA患者或患者群体。在一些实施例中，患者或患者群体是迟发性SMA患者或患者群体。在一些实施例中，患者或患者群体是2型SMA患者或患者群体。在一些实施例中，患者或患者群体是非可走动3型SMA患者或患者群体。在一些实施例中，患者或患者群体是可走动3型SMA患者或患者群体。在一些实施例中，患者或患者群体是可走动迟发性SMA患者或患者群体。在一些实施例中，患者或患者群体是非可走动患者或患者群体。在一些实施例中，患者或患者群体是症状发生前或无症状患者或患者群体。在一些实施例中，患者或患者群体是症状性患者或患者群体。在一些实施例中，患者或患者群体具有SMN2基因的两个或更多个拷贝，例如，2-3个拷贝、2-4个拷贝、3-4个拷贝等。在一些实施例中，患者或患者群体患有迟发性SMA并且具有SMN2基因的两个或更多个拷贝，例如，2-3个拷贝、2-4个拷贝、3-4个拷贝等。
靶标接合：如本文所用，术语“靶标接合”是指分子(例如，阿匹格单抗)在体内(例如，在骨骼肌中)结合其预期靶标(例如，潜伏性肌生成抑制蛋白)的能力。在一些实施例中，血清潜伏性肌生成抑制蛋白水平在基线(即，在治疗前)时可能相对较低，并且在用阿匹格单抗治疗后会增加。在一些实施例中，血清潜伏性肌生成抑制蛋白水平的增加表明例如，骨骼肌中靶标与阿匹格单抗的接合。在一些实施例中，与治疗后的高水平相比，潜伏性肌生成抑制蛋白的低基线血清水平表明药物靶标的主要部分位于骨骼肌内，而不是全身性循环。在一些实施例中，靶标接合的饱和表明足以实现某些治疗效果(例如，疗效)的剂量，尽管可能在不饱和的情况下获得疗效。
治疗剂量：术语“治疗剂量”是指当以特定的方式(例如，使用特定的给药方案)向患者施用时，足以实现由测量治疗效果的临床终点(例如，通过本文讨论的一个或多个临床终点测量)确定的疗效的量(例如，阿匹格单抗的量)。例如，当每4周静脉内施用时，阿匹格单抗的治疗剂量可以是大于2mg/kg并高达20mg/kg。在某些实施例中，当每4周静脉内施用时，阿匹格单抗的治疗剂量是10mg/kg或20mg/kg。
治疗：如本文所用，术语疾病或障碍(例如，SMA)的“治疗(treating或treatment)”意指例如，与没有治疗的情况下的基线相比，减缓、延迟或预防此类疾病或障碍的发作，或逆转、减轻、改善、抑制、减缓、稳定、或停止进展，加剧或恶化与此类疾病或障碍相关的病症的进展或严重程度(例如，观察到治疗阻止了在没有治疗的情况下疾病进展的情况)。术语包括但并不一定要求完全治疗或预防疾病或障碍。在一些实施例中，“治疗(treating或treatment)”是指向患有SMA的受试者施用一种或多种活性剂(同时或依序地)，或包括一种或多种活性剂的一种或多种组合物，其目的在于治愈、康复、减轻、缓解、改变、补救、改善、改进、或影响障碍、疾病的症状、或SMA的易感性。
治疗期出现的患者群体：SMA患者群体或类型的传统分类(例如，0型、1型、2型、非可走动3型、可走动3型、4型等)在很大程度上基于疾病表现的自然史，这显示出与SMN2基因拷贝的数目的强相关性。基于传统分类，0型是最严重的形式，其在子宫内发作，伴随运动减少或缺失，并且出生时需要机械通气。随着近几年已批准的SMN定向疗法(例如，SMN2上调剂、SMN1基因疗法等)和新生儿筛选的出现，可能需要另外的分类以描述新出现的患者群体(在此称为“新出现”或“治疗期出现的”患者群体)。在这些群体中，在患者在早期开始SMN定向疗法的情况下，基于天然病史和/或基因分析预期的SMA的表现可以改变。换言之，无论疾病基因型如何，早期干预都可以影响从天然病史预期的疾病进展的进程。例如，证实有SMN1缺失和SMN2基因一个拷贝的婴儿，如果接受早期SMN疗法，可能在12个月大时能独立坐，否则将发展为1型SMA。具有SMN2基因的两个拷贝的SMA患者可能在不接受SMN定向疗法的情况下发展为严重(例如，2型)疾病，但如果接受SMN定向疗法，尤其是早期干预，此类患者的临床表现可能类似于轻度疾病。由于此类疗法，患有非可走动3型SMA的患者(失去了行走能力)可能重新获得行走能力，或者患有2型SMA的患者可能首次行走。同样，由于早期SMN定向疗法，预期在18个月大后发展为非可走动3型SMA的患者可能在较晚的年龄表现出保持行走能力，但表现出不同的表型(例如，步态)和/或对SMA治疗的应答。(Mercuri等人(2020)Nature Reviews Neurology[自然评论神经学]，16：706-715)。为了适应与SMA疗法的医学进步相关的变化，该领域继续发展，包括对某些命名法/术语的调整，旨在更好地描述各种疾病。像这样，除非另外说明，如本文所用的术语“迟发性SMA”旨在描述无论基因型如何，在使用或不使用SMN定向疗法的情况下，症状性发病(例如，临床表现)发生在6个月大之后的患者或患者群体。而根据首次检测到症状的特定年龄，在6个月大之前出现症状性发病的患者在本文中称为“早发性”或“婴儿期发病”SMA。
1型SMA：典型地，患有1型SMA的儿童在疾病的天然病史中迅速衰坏。早期症状包括张力过低、肌肉小或无力、呼吸困难、吞咽困难、咳嗽无力或哭声微弱以及无法坐。患有1型的婴儿非常虚弱，无法坐。在5-6个月大时，患者通常需要呼吸和/或营养支持。超过90％的患者在第二个生日之前死亡。此类患者通常具有SMN2基因的1-2个拷贝。
2型SMA：患有2型SMA的儿童在没有治疗干预的情况下是非可走动的，并且通常具有SMN2基因的3个拷贝，并在6-18个月大时出现症状。肌肉无力是很常见的，会影响患者在没有帮助的情况下站立或行走的能力，并且通常需要轮椅。一般来说，他们在2岁之前就开始丧失能力。但他们可以独立坐着，保持头部控制和翻身。
3型SMA：在3型SMA患者中，症状可在18个月大后开始，通常是在儿童早期，例如，基于临床分类和/或身体里程碑(如坐或行走)。这些患者通常具有SMN2基因的3个或4个或更多个拷贝，非可走动3型SMA的较严重的形式通常与SMN2基因的3个拷贝(3a型)相关，非可走动3型SMA的较不严重的形式通常与4个拷贝(3b型)相关。典型地，3型SMA患者最初至少可以在帮助下行走和攀爬、用餐具吃饭和自己穿衣，但他们通常无法在没有帮助下跑、跳或攀爬。随着年龄的增长，他们失去了许多运动功能，包括行走和攀爬的能力。在3型患者中，能够行走的患者称为可走动3型SMA，而失去行走能力的患者称为非可走动3型SMA。3型患者通常在4-16岁(例如，平均在10岁左右)时失去行走能力。
4型SMA：4型SMA是SMA的罕见的成人发作性形式。这些患者通常具有SMN2基因的4个或更多个拷贝，并且通常只出现轻微的肌肉无力，这可能在18岁左右开始，但更多的是在更大(例如，20多岁或30多岁)。
除操作实例中或在另外指示的情况下以外，本文所使用的表示成分或反应条件的量的所有数字应当理解为在所有情况下被术语“约”修饰。当结合百分数使用时，术语“约”可以意指±1％。
除非清楚地作相反指示，否则在说明书中和在权利要求中，如本文所用的不定冠词“一个和一种(a/an)”应当理解为意思指“至少一个(种)”。
在说明书中和在权利要求中，如本文所用的短语“和/或”应当理解为意思指如此联在一起的要素中的“任何一个或两个”，即，要素在一些情形中联合地存在并且在其他情形中分离性地存在。除用“和/或”短语具体地鉴别出的要素外，可以任选地存在其他要素，无论是与具体地鉴别出的那些要素相关还是不相关，除非清楚地作相反指示。因此，作为非限制性实例，当结合开放式语言如“包含(comprising)”使用时，对“A和/或B”的提及可以在一些实施例中指A而无B(任选地包括除B之外的要素)；在其他实施例中，指B而无A(任选地包括除A之外的要素)；在其他实施例中，指A和B两者(任选地包括其他要素)；等。
在说明书中和在权利要求中，如本文所用，关于具有一个或多个要素的清单的短语“至少一个”应理解为意思指选自该要素清单中的任一个或多个要素的至少一个要素，但未必包括在该要素清单内具体地列出的每一个要素中的至少一个，并且不排除该要素清单中多个要素的任何组合。这一定义还允许，可以任选地存在除该短语“至少一个”所指元素清单内具体地鉴别出的元素外的元素，无论是与具体地鉴别出的那些元素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，“A和B中的至少一个”(或等效地，“A或B中的至少一个”，或等效地“A和/或B中的至少一个”)在一些实施例中可以指至少一个、任选地包括多于一个A，而不存在B(并且任选地包括除B之外的元素)；在其他实施例中，可以指至少一个、任选地包括多于一个B，而不存在A(并且任选地包括除A之外的元素)；在其他实施例中，可以指至少一个A，任选地包括多于一个A，以及至少一个B，任选地包括多于一个B(并且任选地包括其他要素)；等。
在权利要求书中使用如“第一”、“第二”、“第三”等序数词来修饰权利要求要素，其本身并不意味着一个权利要求要素相对于另一个要素的任何优先权、优先权或顺序，也不意味着执行方法动作的时间顺序，而只是作为标签来区分具有某种名称的一个权利要求要素和具有相同名称(但使用了序数词)的另一个要素，以区分这些权利要求要素。
将本文提供的范围理解为该范围内的所有值的简略表达。例如，将1至10的范围理解为包括下组的任一个数、数的组合、或者下组的子范围，该组由以下组成：1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10，例如，2-8、1-5等。
出于所有目的，本文引用的所有参考文献均通过引用并入。当参考文献和说明书冲突时，将以说明书为准。应当理解，出于清楚的目的本文描述于单独实施例的上下文中的披露的组合物和方法的某些特征还可以按组合形式提供于单个实施例中。相反地，出于简洁的目的描述于单个实施例的上下文中的披露的组合物和方法的不同特征还可以分开地或以任何子组合形式提供。
脊髓性肌萎缩(SMA)
脊髓性肌萎缩(SMA)是一种虚弱的、经常是致命的神经肌肉疾病，并且是婴儿死亡的最常见的遗传原因(Awano等人(2014)Neurotherapeutics[神经治疗学]11:786-795)。SMA是常染色体隐性遗传障碍，该障碍涉及运动神经元存活1(SMN1)基因的突变或缺失。特定地，SMA是由SMN蛋白水平的降低引起的，足够量的SMN蛋白是促进脊髓前角细胞生存所必需的。运动神经元的丧失导致严重的肌肉萎缩，通常会因呼吸功能不全而导致死亡(Monani(2005)Neuron[神经元]48:885-896)。SMA中的肌肉病理表征为存在被认为代表去除神经支配或部分去除神经支配的肌纤维的小的萎缩纤维。萎缩纤维的存在是运动神经元丧失或功能障碍引起的运动神经元去神经支配的典型表现。与迪谢内肌营养不良(Duchennemuscular dystrophy，DMD)患者不同，SMA患者即使在疾病最严重的情况下也不会表现出坏死和炎症变化的特征(Le Verche V.等人Spinal Muscular Atrophy[脊髓性肌萎缩]；Disease Mechanisms and Therapy[疾病机制与治疗]2017；第21章:341-356)。
虽然SMA患者缺乏功能性SMN1基因，但由于截短转录物的选择性剪接，旁系同源基因SMN2产生低水平的功能性SMN蛋白。分子医学技术的发展促进了基于SMN1和SMN2拷贝数基因分型的SMA患者的诊断。SMA患者也是基于临床表现来诊断的，并基于所达到的最大运动里程碑和症状发作的年龄来进行表型分类。疾病缓解药物改变了一些传统的诊断和分类。在一些实施例中，可以基于开始治疗的年龄、症状发作的年龄和/或SMN2拷贝的数目中的一个或多个进行分类，例如，单独或在临床中完善SMA表型的定义，而不是仅仅根据发病年龄和严重程度定义的传统分类(
Figure BDA0004186291420000301
M.等人Degener Neurol NeuromusculDis.[退化性神经系统疾病]2020；10:39-47)。
如本文所用，除非另外明确定义，术语“迟发性SMA”旨在涵盖由本领域已知的传统SMA分类定义的2型、3型(可走动和非可走动)和4型SMA。在一些实施例中，患有迟发性SMA的患者接受或已经接受过运动神经元定向疗法(例如，在5岁之前已经接受过此类疗法)，如SMN上调剂。在一些实施例中，患有迟发性SMA的患者具有SMN2基因的至少两个拷贝(例如，SMN2的至少三个拷贝或至少四个拷贝)。在一些实施例中，患有迟发性SMA的患者在6个月大后出现SMA的可诊断症状。患有SMA的受试者可以在表现出疾病症状之前或在出现可诊断症状之后进行治疗。
如本文所用，术语“婴儿期发病SMA”或“早发性SMA”涵盖本领域已知的传统SMA分类所定义的1型SMA。在一些实施例中，患有婴儿期发病SMA的患者用以下治疗或已经接受过以下：运动神经元定向疗法(如SMN上调剂)。在一些实施例中，患有婴儿期发病SMA的患者具有SMN2的一个拷贝。在一些实施例中，患有婴儿期发病SMA的患者在6个月大之前出现SMA的可诊断症状。在一些实施例中，患有婴儿期发病SMA的患者在6个月大之前就会出现可诊断症状，但由于接受了治疗，例如使用SMN上调剂而没有出现。在一些实施例中，这些受试者基于例如SMN2拷贝数诊断为婴儿期发病SMA，并基于疾病发作的年龄以外的其他因素(例如，基因型(如SMN2拷贝数)、表型(如步态或其他观察到的运动特征)和/或对SMA疗法的应答，与迟发性SMA患者进行区分。
Figure BDA0004186291420000321
Figure BDA0004186291420000331
基于基因型的SMA分类
SMA的临床异质性部分是由于该疾病复杂的遗传学所致。SMN1基因突变导致SMA(Lefebvre等人(1995)Cell[细胞]80:155-165)；然而，在人类中，几乎相同的基因SMN2位于与SMN1非常接近的位置(Monani等人(1999)Hum Mol Genet[人类分子遗传学]8:1177-1183)。这些基因之间的主要差异是C到T的转换，该转换产生了外显子剪接沉默子，导致从最终mRNA转录物中去除外显子7。截短的SMN蛋白是不稳定的，并很快被降解。然而，从SMN2产生的mRNA中大约10％的被正确剪接并产生全长SMN蛋白，但这个量不足以完全补偿SMN1的损失。
SMN2的拷贝数在个体之间有所不同，并且与SMA疾病严重程度密切相关。更多的拷贝(例如，三个或四个拷贝)一般与较温和的SMA形式有关。具有单个SMN2拷贝的SMA患者是罕见的，但这种拷贝数对预后不良的严重的1型表型具有高度的预测性。大多数具有SMA的1型形式的患者具有SMN2的一个或两个拷贝；大多数具有2型的患者有三个SMN2拷贝；并且大多数具有3型的患者具有三个或四个SMN2拷贝。为了说明这一点，根据Calucho等人((2018)Neuromuscular Disorders.[神经肌肉障碍]28:208-215在表2中)，约80％的1型SMA患者携带一个或两个SMN2拷贝、约94％的2型患者携带两个或三个拷贝、约93％的3型患者携带三个或四个拷贝、并且近100％的4型患者携带四个至六个SMN2拷贝。
传统的SMA分类包括1型、2型、3型，有时还包括4型SMA(按严重程度排序)。1型SMA通常在出生到6个月大之间诊断出来，并且如果不进行早期干预，患者永远无法获得足够的力量来独立坐。如果不进行干预，大多数1型患者在没有呼吸系统支持的情况下无法存活超过两年。2型和3型的人产生更多的SMN蛋白，并且具有严重程度较低但仍然会改变生命的SMA形式。2型患者一般在六至18个月大时诊断出来。虽然他们能够在无帮助的情况下坐，但他们不能在无帮助的情况下行走。对于3型SMA，患者通常在18个月后诊断出来，并且能够在无帮助的情况下坐和行走，尽管他们在以后的生活中可能会依赖轮椅。因此，3型SMA包括可走动和非可走动亚群。随着疾病的进展，许多可走动3型SMA患者在某些时候会转变为非可走动。4型SMA是成人发作型，表型轻微，并且非常罕见。
虽然SMA按类型分层是有用的临床范式，但疾病的表型更多的是作为一个连续体而存在，而不是作为离散的分类。例如，携带SMA基因突变的患者也可能是症状前的(未表现出明显的疾病表型)。
在一些情况下，携带SMN基因(如SMN1)的基因突变的患者可能在表型上是症状前的，并在遗传筛选的基础上确定为需要治疗。在一些实施例中，疾病表现的延迟可能至少部分是由于早期干预，如SMN上调剂疗法(例如，SMN2上调剂疗法和SMN1基因疗法)。早期干预通常是指在5岁之前开始治疗，例如，在4岁、3岁、2岁、1岁之前或出生后不久。近年来，新生儿遗传筛选变得越来越普及，这使得可以识别出生时患有遗传障碍(如SMA)的个体。例如，在美国，许多州已将SMA纳入其他已知遗传障碍的常规新生儿筛选小组中，该筛选通常在出生后的最初几天进行。因此，通常在无症状(症状前)时，可能发展成该疾病的携带SMN基因(SMN1)的突变的婴儿可以早期发现。早期检测和诊断可以导致早期治疗干预，例如，甚至在儿童开始出现症状之前。这可能有助于预防某些临床表现和/或可能延迟SMA的发作或进展。
遗传筛选可以在新生儿/婴儿受试者中，以及子宫内(例如，在胎儿中)进行。在一些实施例中，受试者是或已经被确定为SMN突变的携带者，例如，通过子宫内或新生儿/婴儿的遗传筛选。在一些实施例中，遗传筛选在新生儿/婴儿时进行(例如，出生后24小时内)。在其他实施例中，遗传筛选在子宫内进行。
基于发病的SMA分类
SMA的严重形式通常表现出早期症状，例如在六个月大之前。
与迟发性SMA相反，这可能被称为婴儿期发病。当SMA症状在出生时或在6个月大时出现时，该病也是SMA 1型(也称为婴儿期发病或韦德尼希-霍夫曼病(Werdnig-Hoffmanndisease))。婴儿通常有全身性肌肉无力、微弱的哭声和呼吸困难。
无论基于基因型的SMA分类(如SMN2基因拷贝数)如何，除非另外说明，否则术语迟发性SMA由疾病发作的时间(症状出现时)定义。例如，迟发性SMA可定义为在6个月大后症状发作的疾病(最有可能被归类为SMA 2型或3型)。
最近，随着已批准的SMN上调剂疗法(如努辛生)的出现，早期干预已被证明在延迟基于特定患者基因型的更严重的SMA表型的发作和/或降低其严重程度方面特别有效。例如，一些被诊断为1型SMA的患者(或由于SMN2基因的低拷贝数，有患1型SMA的风险)，用SMN上调剂疗法的早期干预改变其表型，使其更符合迟发性SMA。
在一些实施例中，基于症状发作的定义可用于对某些接受早期干预的患者群体进行分类，该干预改变了疾病进展的正常进程或时间线。
靶向肌生成抑制蛋白以改善肌肉功能-肌生成抑制蛋白抑制
改善患者运动功能的一种治疗方法是直接靶向骨骼肌以减少肌肉萎缩，从而改善患有肌肉病症(如SMA)的受试者的肌肉力量。肌生成抑制蛋白的抑制提供了一种有前途的方法来增加患有肌肉病症的患者(如SMA患者)的肌肉质量和功能。肌生成抑制蛋白是TGFβ超家族的成员，并且是肌肉生长的负调节剂。肌生成抑制蛋白的遗传损失导致肌肉质量显著增加，这是由肌肉细胞肥大和增生引起的(McPherron等人(1997)Nature[自然]387:83-90)。与肌生成抑制蛋白功能损失突变一样，肌生成抑制蛋白的药物抑制也会增加肌肉质量，这是通过肌肉肥大而非增生介导的(Lee等人(2001)Proc Natl Acad Sci USA[美国国家科学院院刊]98:9306-9311)。此外，动物模型中的证据表明，肌生成抑制蛋白信号传导的阻断预防与肢体固定、癌症恶病质和皮质类固醇治疗有关的肌肉萎缩(Latres等人(2015)Skelet Muscle[骨骼肌]5:34；Smith等人(2015)Mol Cancer Ther[分子癌症治疗学]14:1661-1670；Wang等人(2017)Am J Phys Med Rehabil[美国物理医学与康复杂志]96(6):430-437；Zhou等人(2010)Cell[细胞]142:531-543)。自最初描述敲除小鼠以来，已经在牛、狗和人类中发现了肌生成抑制蛋白中的突变和相关的肌肉肥大。肌生成抑制蛋白的损失似乎不会造成任何不利的影响。
肌生成抑制蛋白损失对肌肉质量的深远影响，以及缺乏观察到的肌生成抑制蛋白突变病理学，使得该生长因子成为适应症(其中肌肉消耗是重要的特征)的重要治疗靶标，包括肌少症、癌症恶病质、肌营养不良和失用性萎缩。许多公司正在寻求各种方法来抑制肌生成抑制蛋白，从而增加肌肉质量和力量。肌生成抑制蛋白抑制的最常见的方法是(1)结合并抑制成熟生长因子的抗体(通常称为“中和”抗体)，(2)针对生成抑制蛋白受体ActRIIB的抗体，(3)可溶性配体陷阱，如ActRIIB-Fc，以及(4)病毒介导的肌生成抑制蛋白抑制剂的表达，如卵泡抑制素(Amato等人(2014)Neurology[神经学]83:2239-2246；Becker等人(2015)Lancet Diabetes Endocrinol[柳叶刀糖尿病与内分泌学]3:948-957；Campbell等人(2017)Muscle Nerve[肌肉神经]55(4):458-464；Mendell等人(2015)Mol Ther[分子治疗]23:192-201；Wagner等人(2008)Neurol[神经病学]63:561-571)。然而，除靶向肌生成抑制蛋白之外，许多这些疗法还抑制相关的家族成员，如GDF-11和活化素。成熟肌生成抑制蛋白和GDF-11的氨基酸序列具有90％同一性，因此很难产生特异性结合肌生成抑制蛋白而不结合GDF-11的抗体。肌生成抑制蛋白、GDF-11、和活化素都通过ActRIIB发出信号；如，因此，阻断ActRIIB的抗体或可溶性ActRIIB配体陷阱将抑制所有三种生长因子的活性(Lee等人(2005)Proc Natl Acad Sci USA[美国国家科学院院刊]102:18117-18122)。这些疗法中的一些还结合关系较远的生长因子(如BMP9和BMP10)，尽管亲和力降低。这种缺乏特异性的情况有可能产生不必要的副作用。这些观察结果共同表明了开发肌生成抑制蛋白信号传导的选择性抑制剂的重要性，以便将可能因无意中抑制一种或多种相关生长因子的信号转导途径而引起的不良作用的风险降至最低。
因此，本文披露了能够结合前肌生成抑制蛋白和/或潜伏性肌生成抑制蛋白从而抑制肌生成抑制蛋白活性的抗体，及其用于治疗与肌肉萎缩相关的疾病和障碍(如SMA)的用途。在一些实施例中，鉴于潜在复合物在循环中的普遍存在，本文提供了特异性靶向更丰富和更长寿命的肌生成抑制蛋白前体(例如，前肌生成抑制蛋白和潜伏性肌生成抑制蛋白)而非成熟生长因子的治疗。不希望受任何特定理论的束缚，本文所述的抗体可防止前肌生成抑制蛋白和/或潜伏性肌生成抑制蛋白的蛋白水解激活为成熟肌生成抑制蛋白，成熟肌生成抑制蛋白被认为是肌生成抑制蛋白的“活性”形式，能够激活肌生成抑制蛋白途径，例如通过结合I型(ALK4/5)和II型(ACTRIIA/B)受体。
如本文所用，术语“抗体”涵盖任何天然存在的、重组的、修饰的或工程化的免疫球蛋白或免疫球蛋白样结构或其抗原结合片段或部分或其衍生物。因此，该术语是指与靶抗原特异性结合的免疫球蛋白分子，并且包括例如嵌合、人源化、完全人和多特异性抗体(包括双特异性抗体)。完整抗体通常包含至少两条全长重链和两条全长轻链，但在某些情况下可包括更少的链，如骆驼科动物中天然存在的抗体，其可仅包含重链。抗体可以仅源自单一来源，或者可以为“嵌合”的，即，抗体的不同部分可以源自两种不同的抗体。抗体或其抗原结合部分可以在杂交瘤中通过重组DNA技术或通过酶裂解或化学裂解完整抗体产生。如本文所用，术语抗体分别包括单克隆抗体、多特异性抗体(如双特异性抗体)、微抗体、结构域抗体、合成抗体(本文有时候称为“抗体模拟物”)、嵌合抗体、人源化抗体、人类抗体、抗体融合物(本文有时候称为“抗体缀合物”)。在本文披露的治疗方法、用途和组合物的不同实施例中，抗体是前/潜伏性肌生成抑制蛋白抗体(例如，阿匹格单抗)。前/潜伏性肌生成抑制蛋白：如本文所用，术语“前/潜伏性肌生成抑制蛋白”是指前肌生成抑制蛋白、潜伏性肌生成抑制蛋白、或两者。在一些实施例中，抗前肌生成抑制蛋白/潜伏性肌生成抑制蛋白抗体与前肌生成抑制蛋白特异性结合。在一些实施例中，抗前肌生成抑制蛋白/潜伏性肌生成抑制蛋白抗体与潜伏性肌生成抑制蛋白特异性结合。在一些实施例中，抗前肌生成抑制蛋白/潜伏性肌生成抑制蛋白抗体与潜伏性肌生成抑制蛋白和前肌生成抑制蛋白两者特异性结合。在一些实施例中，抗前肌生成抑制蛋白/潜伏性肌生成抑制蛋白是阿匹格单抗，并且与潜伏性肌生成抑制蛋白和前肌生成抑制蛋白两者特异性结合。
如本文所用，术语“成熟肌生成抑制蛋白”是指肌生成抑制蛋白的成熟、生物活性形式。在一些实施例中，成熟肌生成抑制蛋白能够结合和/或激活肌生成抑制蛋白受体。成熟肌生成抑制蛋白在体内从其前肌生成抑制蛋白形式的激活和释放是通过几个不连续的蛋白酶裂解事件完成的。首先，“前肌生成抑制蛋白”被前蛋白转化酶切割，产生“潜伏性肌生成抑制蛋白”，其中成熟肌生成抑制蛋白被一部分前结构域屏蔽而不与其受体结合。成熟肌生成抑制蛋白的激活和释放是在潜伏性肌生成抑制蛋白被BMP/tolloid家族的另外的蛋白酶(如mTLL-2)裂解后完成的。如本文所用，术语“成熟肌生成抑制蛋白”可以指全长成熟肌生成抑制蛋白，以及全长成熟肌生成抑制蛋白的保留生物活性的片段两者。结合成熟肌生成抑制蛋白的所谓中和抗体从而干扰其结合和激活其细胞受体的能力。
如本文所用，术语“肌生成抑制蛋白的前型”是指与N-末端潜伏期相关肽(LAP)结构域相关的肌生成抑制蛋白生长因子的非活性(例如，前体或潜伏性)形式。肌生成抑制蛋白的前型由二聚体组成。术语同时涵盖“前肌生成抑制蛋白”和“潜伏性肌生成抑制蛋白”。术语排除了与LAP结构域无关的成熟生长因子(GDF-8)。
术语“前肌生成抑制蛋白”(或“前肌生成抑制蛋白”)是指成熟肌生成抑制蛋白的无活性前体，该前体包含二硫键连接的同二聚体，该同二聚体的每个分子包含共价结合至羧基末端成熟肌生成抑制蛋白结构域的氨基末端前结构域。在一些实施例中，“前肌生成抑制蛋白”未被前蛋白转化酶或来自BMP/tolloid家族的蛋白酶切割。前肌生成抑制蛋白和潜伏性肌生成抑制蛋白(参见以下)是肌生成抑制蛋白/GDF-8的前型。
如本文所用，术语“潜伏性肌生成抑制蛋白”是指成熟肌生成抑制蛋白的无活性前体，该前体包含二硫键连接的同二聚体，该同二聚体的每个分子包含非共价结合至羧基末端成熟肌生成抑制蛋白结构域的氨基末端前结构域。在一些实施例中，“潜伏性肌生成抑制蛋白”由前肌生成抑制蛋白产生，该前肌生成抑制蛋白已被前蛋白转化酶切割，但未被来自BMP/tolloid家族的蛋白酶切割。在一些实施例中，“潜伏性肌生成抑制蛋白”可以通过在体外组合前结构域和羧基末端成熟肌生成抑制蛋白结构域并使它们正确折叠来产生。参见，例如，Sengle等人(2011)J.Biol.Chem.[生物化学杂志],286(7):5087-5099。前肌生成抑制蛋白(参见以上)和潜伏性肌生成抑制蛋白是肌生成抑制蛋白/GDF-8的前形式。
如本文所用，术语“特异性结合/特异性地结合(specific binding/specificallybinds)”意指抗体或其抗原结合部分对抗原中的特定结构(例如，抗原决定簇或表位)表现出特定的亲和力(例如，通过
Figure BDA0004186291420000401
测量的KD)。在一些实施例中，如果抗体具有至少约10-8M、10-9M、10-10M、10-11M、10-12M、或更小的靶KD，则抗体或其抗原结合部分与靶标(例如，前/潜伏性肌生成抑制蛋白)特异性结合。在本披露的上下文中，“以高亲和力特异性结合抗原的抗体”通常是指1.0x10-8M或更小的KD。在一些实施例中，抗体或其抗原结合部分也可“选择性”(即，“优先”)结合靶抗原，这是如果其结合该靶标的强度相对大于与其他抗原的结合强度，例如，相比于非靶抗原(例如，成熟肌生成抑制蛋白(GDF-8)、GDF-11和/或生长因子的TGFβ超家族的其他成员)对靶抗原(例如，前/潜伏性肌生成抑制蛋白)的10倍、100倍、1000倍或更大的亲和力。
在一些实施例中，用于在本文披露的治疗方法、用途、和组合物中使用的抗前肌生成抑制蛋白/潜伏性肌生成抑制蛋白抗体抑制肌生成抑制蛋白自其前体的激活步骤。在一些实施例中，用于在本文披露的治疗方法、用途、和组合物中使用的抗前肌生成抑制蛋白/潜伏性肌生成抑制蛋白抗体抑制潜伏性肌生成抑制蛋白的激活。在一些实施例中，抗前肌生成抑制蛋白/潜伏性肌生成抑制蛋白抗体包含下表1-4中列出的重链和轻链CDR序列、重链和轻链可变区序列、和/或全重链和轻链序列。
表1.抗前肌生成抑制蛋白/潜伏性肌生成抑制蛋白抗体的Kabat CDR的氨基酸序列
IgG SEQ ID NO 氨基酸序列
HCDR1 1 SSYGMH
HCDR2 2 VISYDGSNKYYADSVKG
HCDR3 3 DLLVRFLEWSHYYGMDV
LCDR1 4 SGSSSNIGSNTVH
LCDR2 5 SDNQRPS
LCDR3 6 AAWDDSLNGV
表2.抗前肌生成抑制蛋白/潜伏性肌生成抑制蛋白抗体的IMGT CDR的氨基酸序列
IgG SEQ ID NO 氨基酸序列
HCDR1 7 GFTFSSYGMH
HCDR2 8 ISYDGSN
HCDR3 9 DLLVRFLEWSHYYGMDV
LCDR1 10 SSNIGSNT
LCDR2 11 SDN
LCDR3 12 AAWDDSLNGV
表3A.抗前肌生成抑制蛋白/潜伏性肌生成抑制蛋白抗体的可变区的氨基酸序列
Figure BDA0004186291420000421
表3B.抗前肌生成抑制蛋白/潜伏性肌生成抑制蛋白抗体的全长Ig链的氨基酸序列
Figure BDA0004186291420000422
阿匹格单抗(也称为“SRK-015”)是研究性的全人单克隆抗体，其以高亲和力与肌生成抑制蛋白的前型(即前肌生成抑制蛋白和潜伏性肌生成抑制蛋白)特异性结合。阿匹格单抗是人免疫球蛋白G4(IgG4)/λ同种型。其包含以上所示序列(包括SEQ ID NO:15的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:16的轻链氨基酸序列)。国际申请号PCT/US 2016/052014(国际公开号WO 2017/049011)和美国申请号15/760,393(美国公开号US 2018-0344844；美国专利号10,751,413)披露了阿匹格单抗的序列，并且通过引用将每个序列并入本文以披露这些序列。在一些实施例中，用于在本文披露的治疗方法、用途、和组合物中使用的抗前肌生成抑制蛋白/潜伏性肌生成抑制蛋白抗体是阿匹格单抗。
在一些实施例中，本文所述的抗前肌生成抑制蛋白/潜伏性肌生成抑制蛋白抗体或抗原结合片段包含三个重链互补决定区(HCDR)，这些重链互补决定区包含SEQ ID NO:1(HCDR1)、SEQ ID NO:2(HCDR2)、和SEQ ID NO:3(HCDR3)的氨基酸序列；以及三个轻链互补决定区(LCDR)，这些轻链互补决定区包含SEQ ID NO:4(LCDR1)、SEQ ID NO:5(LCDR2)、和SEQ ID NO:6(LCDR3)的氨基酸序列(由Kabat编号系统定义)。
在一些实施例中，本文所述的抗前肌生成抑制蛋白/潜伏性肌生成抑制蛋白抗体或抗原结合片段包含三个重链互补决定区(HCDR)，这些重链互补决定区包含SEQ ID NO:7(HCDR1)、SEQ ID NO:8(HCDR2)、和SEQ ID NO:9(HCDR3)的氨基酸序列；以及三个轻链互补决定区(LCDR)，这些轻链互补决定区包含SEQ ID NO:10(LCDR1)、SEQ ID NO:11(LCDR2)、和SEQ ID NO:12(LCDR3)的氨基酸序列(由IMGT编号系统定义)。
在不同实施例中，抗前肌生成抑制蛋白/潜伏性肌生成抑制蛋白抗体或抗原结合片段包含重链可变区和/或轻链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列，该轻链可变区包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列。
在不同实施例中，抗前肌生成抑制蛋白/潜伏性肌生成抑制蛋白抗体或抗原结合片段包含SEQ ID NO:15的重链氨基酸序列，和/或SEQ ID NO:16的轻链氨基酸序列。
阿匹格单抗结合前/潜伏性肌生成抑制蛋白复合物的前结构域内的“臂”区域，并抑制成熟生长因子(即GDF-8)从潜伏性/非活动性复合物的释放。阿匹格单抗的结合对前/潜伏性肌生成抑制蛋白具有特异性，因此阿匹格单抗不结合成熟GDF-8或GDF-11(或生长因子的TGFβ超家族的任何其他成员)，从而能够选择性靶向肌生成抑制蛋白信号传导，而不影响其他生物学途径。
阿匹格单抗对肌生成抑制蛋白激活的抑制可能导致前肌生成抑制蛋白和潜伏性肌生成抑制蛋白的积聚。由于前肌生成抑制蛋白主要存在于骨骼肌中，而潜伏性肌生成抑制蛋白主要存在于血清中，在一些实施例中，血清潜伏性肌生成抑制蛋白水平可用作阿匹格单抗的靶标接合标志物，例如骨骼肌中靶标与阿匹格单抗的接合。以类似的方式，在一些实施例中，血清潜伏性肌生成抑制蛋白水平可以以类似的方式用作其他前/潜伏性肌生成抑制蛋白抗体(如GYM329)的靶标接合标志物。在一些实施例中，血清潜伏性肌生成抑制蛋白水平在基线(即，在治疗前)时可能相对较低，并且在用阿匹格单抗治疗后会增加。在一些实施例中，血清潜伏性肌生成抑制蛋白水平的增加表明靶标与阿匹格单抗的接合，例如，在骨骼肌中靶标与阿匹格单抗的接合。在一些实施例中，与治疗后的高水平相比，潜伏性肌生成抑制蛋白的低基线血清水平表明药物靶标的主要部分位于骨骼肌内，而不是全身性循环。在一些实施例中，靶标接合的饱和表明足以实现某些治疗效果(例如，疗效)的剂量，尽管可能在不饱和的情况下获得疗效。
在某些实施例中，本披露涵盖替代性抗肌生成抑制蛋白抗体或抗原结合片段的用途，例如，抗前肌生成抑制蛋白/潜伏性肌生成抑制蛋白抗体或抗原结合片段，例如，选择性的抗前肌生成抑制蛋白/潜伏性肌生成抑制蛋白抗体，如PCT/JP2015/006323(其内容通过引用以其全文特此并入)中披露的任何一种抗体或抗原结合片段。如本文所用的肌生成抑制蛋白选择性抑制剂可以是如本文所述的替代性抗前肌生成抑制蛋白/潜伏性肌生成抑制蛋白抗体或抗原结合片段，如GYM329。在某些实施例中，本披露涵盖抗前肌生成抑制蛋白/潜伏性肌生成抑制蛋白抗体或抗原结合片段，其是PCT/JP2015/006323中披露的MST1032-G1m的人源化变体。在某些实施例中，本披露涵盖抗前肌生成抑制蛋白/潜伏性肌生成抑制蛋白抗体或抗原结合片段，其包含重链可变结构域以及轻链可变结构域，该重链可变结构域包含HCDR1、HCDR2和HCDR3的三个CDR序列，该轻链可变结构域包含LCDR1、LCDR2和LCDR3的三个CDR序列，其中，重链CDR分别包含以下氨基酸序列：X1X2DIS(HCDR1；SEQ ID NO:17)；IISYAGSTYYASWAKG(HCDR2；SEQ ID NO:18)；GVPAYSX3GGDL(HCDR3；SEQ ID NO:19)；并且轻链CDR分别包含以下氨基酸序列：X4X5SQSVYX6X7NWLS(LCDR1；SEQ ID NO:20)；WASTLAX8(LCDR2；SEQ ID NO:21)；和AGGYGGGX9YA(LCDR3；SEQ ID NO:22)，其中X1-X9中的任一个是任何氨基酸残基。在某些实施例中，X1是S或H；X2是Y、T、或D；X3是T或H；X4是Q或T；X5是S或T；X6是D或H；X7是N或E；X8是S或Y；X9是L或R。在某些实施例中，抗体或抗原结合片段包含以下序列的六个CDR序列：SEQ ID NO:23-28；29-34；35-40；或41-46。在某些实施例中，抗体或抗原结合片段包含重链可变结构域，该重链可变结构域包含SEQ ID NO:47-50中任何一项的氨基酸序列。在某些实施例中，抗体或抗原结合片段包含轻链可变结构域，该轻链可变结构域包含SEQ ID NO:51-54中任何一项的氨基酸序列。在一些实施例中，抗体或抗原结合片段包含来自下表中所列那些的一组六个CDR(例如，来自相同的MST1032变体抗体)或配对的VH/VL(例如，来自相同的MST1032变体抗体)。
表3C.
Figure BDA0004186291420000451
表3D.
Figure BDA0004186291420000452
表3E.
Figure BDA0004186291420000461
表3F.
Figure BDA0004186291420000462
表3G.
Figure BDA0004186291420000463
Figure BDA0004186291420000471
表3H.
Figure BDA0004186291420000472
Figure BDA0004186291420000481
在某些实施例中，本披露涵盖GYM329或包含上述表3C-3H中任何序列(例如，一组六个CDR或一对可变结构域)的抗体作为替代性抗前肌生成抑制蛋白/潜伏性肌生成抑制蛋白抗体来治疗患有SMA的受试者的用途。在某些实施例中，GYM329或包含上述表3C-3H中任何序列的抗体与SMN上调剂疗法(例如，利司扑兰、努辛生和/或onasemnogeneabeparvovec)结合用于治疗SMA。在某些实施例中，GYM329或包含上述表3C-3H中任何序列的抗体用于治疗SMA受试者，该受试者是可走动型或具有独立行走的能力。在某些实施例中，受试者患有迟发性SMA。在某些实施例中，受试者患有早发性SMA。在某些实施例中，患者患有非可走动SMA。在某些实施例中，受试者为2-10岁。在某些实施例中，受试者以前接受过SMN上调剂治疗。在某些实施例中，受试者以前接受过利司扑兰、努辛生和/或onasemnogeneabeparvovec治疗。在某些实施例中，受试者以前未接受过SMN上调剂治疗。在某些实施例中，GYM329用于治疗可走动型或有独立行走能力的受试者的SMA，优选2-10岁的受试者，其中该用途包括向受试者结合施用GYM329和利司扑兰，其中该受试者先前已服用至少一个剂量的利司扑兰、努辛生或onasemnogene abeparvovec。在一些实施例中，受试者能够在小于或等于30秒内行走或跑步10米，和/或具有5q-常染色体隐性SMA和症状性疾病的确认基因诊断。在一些实施例中，单独或与SMN上调剂结合使用GYM329或包含上述表3C-3H中任何序列的抗体可能导致比不治疗更好的结果。改善可以通过RHS和/或运动功能测量-32(MFM32)评分来测量。改善可以是通过MRI和/或双能X-射线吸收测定(DXA)扫描测量的肌肉质量方面改善。改善可以是通过肌力测量法测量的肌肉力量方面改善。改善可以通过SMA独立量表(SMAIS)进行评估。改善可以在上述不止一个指标中看到。
在一些实施例中，包含抗肌生成抑制蛋白抗体，例如，抗前肌生成抑制蛋白/潜伏性肌生成抑制蛋白抗体，如GYM329或阿匹格单抗的组合物，用于治疗2个月大或更大年龄的患者的SMA，其中任选地，该治疗还包括利司扑兰
Figure BDA0004186291420000491
在一些实施例中，GYM329或阿匹格单抗以及利司扑兰作为组合疗法向患者施用。在一些实施例中，GYM329或阿匹格单抗作为附加或辅助疗法向已用利司扑兰治疗(即已接受)的患者施用。在一些实施例中，利司扑兰作为附加或辅助疗法向已用GYM329或阿匹格单抗治疗(即已接受)的患者施用。在一些实施例中，患者是2至7个月大，其中任选地该患者患有或怀疑患有1型SMA。在一些实施例中，患者是2至25岁，其中任选地该患者患有2型或3型SMA。在一些实施例中，患者是任何年龄(例如，婴儿、儿童、或成人)并且患有1型、2型或3型SMA。
SMN疗法
已经研究了多种恢复SMN蛋白水平的治疗方法，包括SMN1基因替换疗法、调节SMN2剪接的小分子，以及使用反义寡核苷酸(ASO)来阻断SMN2内含子剪接沉默子，从而增加外显子7内含物。
使用腺相关病毒载体(AAV)的SMN1基因替换疗法已在SMA和AVXS-101小鼠模型中显示出益处，AveXis的AAV9-SMN1载体已在I期临床试验中进行评估(参见NCT02122952)(Passini等人(2010)J Clin Invest[临床研究杂志]120:1253-1264)。
其他方法侧重于调节SMN2剪接，使外显子7保留在更大比例的转录物中，从而增加全长SMN蛋白的产量。诺华公司(Novartis)和PTC治疗剂公司(PTC Therapeutics)/罗氏公司(Roche)均开发了小分子，其选择性增强SMN2外显子7的包含，从而提高了全长SMN蛋白水平和SMA小鼠模型的治疗疗效(Calder等人(2016)J Med Chem[医物化学杂志]59:10067-10083；Naryshkin等人(2014)Science[科学]345:688-693；Palacino等人(2015)Nat ChemBiol[自然化学生物学]11:511-517；Ratni等人(2016)J Med Chem[医物化学杂志]59:6086-6100)。这两家公司的这些小分子已经在2期临床试验中进行了评估(参见试验NCT02913482、NCT03032172、NCT02908685、NCT022688552)。在轻度和重度SMA的临床前模型中口服给药RG7800、SMN-C2和SMN-C3表明，与媒介物相比，这些化合物增加了治疗小鼠脑和肌肉组织中的SMN蛋白水平。这些分子还有效地穿过了血脑屏障(BBB)。在重度SMA小鼠模型中，与媒介物相比，这两种化合物都使运动行为归一化并增加了体重和存活率。然而，出于安全考虑，临床计划被搁置。
其他基于小分子的SMN2剪接校正剂描述于，例如，美国专利公开号US 2009/0031435；和美国专利号8,399,437，将其全部内容通过引用以其整体并入本文。然而，应当理解，包括本领域已知的SMN2剪接校正剂的其他小分子剪接校正剂，例如，利司扑兰，并且对于技术人员来说是显而易见的，也在本披露的范围内。
第三种方法是使用反义寡核苷酸(ASO)，例如，阻断SMN2内含子剪接沉默子，从而增加外显子7的包含，再次拯救SMA小鼠模型的疾病(Hua等人(2010)Genes Dev[基因与发育]24:1634-1644；Hua等人(2011)Nature[自然]478:123-126；Passini等人(2011)SciTransl Med[科学转化医学]3:72ra18)。百健公司(Biogen)/怡诺思公司(Ionis)开发了努辛生，一种ASO剪接修饰剂，显示出临床疗效并获得FDA批准并作为SpinrazaTM销售(Chiriboga等人(2016)Neurology[神经学]86:890-897；Finkel等人(2016)Lancet[柳叶刀]388:3017-3026；FDA，Nusinersen[努辛生]；Office of drug evaluation decisionalmemorandum[药品审评处决定备忘录](2016))。然而，努辛生的每次施用都需要在全身麻醉下进行鞘内递送。此外，虽然反义校正剂努辛生被证明是有希望的，但临床疗效似乎不大：据报道，60％的婴儿期发病SMA(I型)患者是无应答者，并且43％的努辛生治疗的患者没有达到汉默史密斯功能运动量表(Hammersmith Functional Motor Scale)(扩展)(HFMSE)≥3分的增长，而与安慰剂相比，治疗的患者组的平均增长小于6分。因此，努辛生治疗只能取得部分改善。
虽然这些分子都在临床前显示出显著的疗效，并且努辛生在临床上也显示出显著的疗效，但没有一种分子能够完全治愈该疾病。在小鼠模型中，虽然小分子和ASO剪接修饰剂都能显著降低疾病严重程度，但与健康动物相比，接受治疗的动物在寿命、体重、肌肉质量和肌肉功能方面存在缺陷(Hua等人(2011)Nature[自然]478:123-126；Feng等人(2016)Hum Mol Genet[人类分子遗传学]25:964-975)。在针对婴儿期发病SMA的双盲临床试验中，在中期分析时，努辛生产生了具有临床意义的益处(使用哈默史密斯婴儿神经系统检查(Hammersmith Infant Neurological Examination)，治疗的患者中41％和安慰剂组中0％在运动里程碑方面有所改善)。对于I型患者而言，达到的运动功能里程碑令人印象深刻，81名接受治疗的患者中有五名能够独立坐(这些患者几乎从未达到过这一里程碑)。然而，这些患者并未达到所有发育里程碑，并且在正常个体中，所达到的里程碑被认为是令人失望的。在针对2型SMA的第二项安慰剂对照试验中，努辛生再次显示出有临床意义的改善，相对于安慰剂组，汉默史密斯功能运动量表-扩展(HFMSE)的得分增加了5.9分。请注意，HFMSE的最大评分是66分，大多数2型患者的评分低于20分(Glanzman等人(2011)J Child Neurol[儿童神经学学报]26:1499-1507；Kaufmann等人(2011)Arch Neurol[神经病学档案]68:779-786)。然而，在该试验中，43％的患者未能在运动功能方面取得至少3分的改善。这些结果表明，虽然SMN2剪接调节剂有可能对SMA病程患者的生活质量产生显著影响，但还需要额外的功能增加以进一步改善减少疾病负担。
如本文所用，术语“运动神经元定向疗法”是指旨在改善(例如，增强或恢复)神经元功能的药剂。此类疗法可用于治疗涉及运动神经元与其靶肌肉之间信号传导受损的病症。特别地，运动神经元定向疗法可能对治疗涉及部分但不完全丧失支配肌肉的神经元的病症特别有用。在一些实施例中，运动神经元定向疗法是基因疗法、小分子、或反义寡核苷酸。在一些实施例中，运动神经元定向疗法是“SMN上调剂”。适合与根据本披露的阿匹格单抗结合使用的示例性运动神经元定向疗法(例如，SMN上调剂)包括但不限于：努辛生；利司扑兰；和onasemnogene abeparvovec。在一些实施例中，运动神经元定向疗法是能够完全恢复细胞(例如，受试者体内的细胞)中的运动神经元功能的药剂。在一些实施例中，运动神经元定向疗法是能够部分恢复细胞(例如，受试者体内的细胞)中的运动神经元功能的药剂。在一些实施例中，运动神经元定向疗法是能够恢复细胞(例如，受试者体内的细胞)中至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％、或更多的运动神经元功能的药剂。技术人员将理解，运动神经元功能通常包括膜兴奋性、轴突运输、小泡转运、神经递质释放、线粒体功能、和/或线粒体可用性，并且使用本领域普通技术人员已知的测定来测量这些功能。
如本文所用，术语“SMN上调剂”或“SMN上调剂疗法”(其也可以互换地称为SMN疗法、SMN定向疗法、SMN校正剂、SMN增强疗法、或SMN增强剂)是指可用于增加或改善SMN基因表达(例如，SMN1基因表达和/或SMN2基因表达)、SMN蛋白产生和/或功能性SMN活性的任何疗法或化合物。SMN上调剂可以是中枢校正剂或全身性校正剂。中枢上调剂可以经由鞘内途径直接施用至中枢神经系统(CNS)。相反，全身性上调剂可以经由任何途径施用，例如口服施用，并且不仅影响CNS，而且影响整个身体的其他组织。SMN上调剂，包括例如改变SMN2转录物的剪接的剪接校正剂/修饰剂。全身性递送的SMN剪接修饰剂也可能影响SMN表达的其他(即，非神经元)组织中的SMN剪接。
在一些实施例中，“功能性SMN蛋白”能够促进运动神经元功能和/或存活。在一些实施例中，“功能性SMN蛋白”能够完全恢复细胞(例如，受试者体内的细胞)中的运动神经元功能。在一些实施例中，“功能性SMN蛋白”能够部分恢复细胞(例如，受试者体内的细胞)中的运动神经元功能。在一些实施例中，功能性SMN蛋白能够恢复细胞(例如，受试者体内的细胞)中至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％、或更多的运动神经元功能。在一些实施例中，全长SMN蛋白是正确剪接的SMN mRNA的蛋白质翻译(例如，在细胞中)的结果。在一些实施例中，功能性SMN蛋白由含有外显子7的SMN2 mRNA编码。
合适的“SMN上调剂”的实例包括剪接修饰剂、SMN基因替换或基因疗法、SMN转录增强剂、SMN蛋白翻译增强剂、和SMN蛋白稳定剂。在一些实施例中，此类SMN上调剂可以是小分子药剂、生物制品、或核酸。在一些实施例中，SMN上调剂是SMN2的小分子剪接修饰剂。在一些实施例中，SMN上调剂是SMN2的反义RNA剪接修饰剂。在一些实施例中，基因疗法包括将一种或多种转基因导入患者体内。在一些实施例中，基因转移是通过使用合适的载体(如病毒载体和基于脂质的载体)实现的。对于病毒载体介导的基因递送，基因疗法可能涉及使用特定血清型进行初始治疗，随后使用不同血清型进行后续治疗，以最小化受试者的不良免疫应答。在一些实施例中，基因疗法涉及靶基因组编辑，如CRISPR/Cas9技术或其变体。适合与根据本披露的阿匹格单抗结合使用的SMN上调剂的非限制性实例包括但不限于：努辛生；利司扑兰；和onasemnogene abeparvovec。努辛生是SMN2定向反义寡核苷酸(ASO)，其旨在治疗由导致SMN蛋白缺陷的突变引起的SMA。参见，例如，Darras等人(2019)Neurology.[神经学]92(21)e2492-e2506；Mercuri等人(2018)N Engl JMed.[新英格兰医学杂志]378:625-635。利司扑兰以类似的方式起作用，并且其是哒嗪衍生物，该哒嗪衍生物修饰SMN2信使RNA的剪接。参见，例如，Oskoui等人“SUNFISH Part 2:24-month efficacy and safety ofrisdiplam in patients with type 2or non-ambulant type 3spinal muscularatrophy(SMA).[SUNFISH第2部分：利司扑兰在2型或非可走动型3型脊髓性肌萎缩(SMA)患者中的24个月疗效和安全性]”发表于MDA Clinical and Scientific Conference 2021[2021年MDA临床和科学会议]；3月15日至18日.展板80。Onasemnogene abeparvovec是基于重组腺相关病毒载体9的基因疗法，其旨在递送编码人SMN蛋白的基因的拷贝。
在一些实施例中，SMN上调剂是基因疗法、小分子、或反义寡核苷酸。在一些实施例中，SMN上调剂是寡核苷酸分子。在一些实施例中，SMN上调剂是反义分子。在一些实施例中，SMN上调剂是增加SMN2基因表达的反义分子。在一些实施例中，SMN上调剂是增加含有外显子7的SMN2 mRNA表达的反义分子。在一些实施例中，SMN上调剂是增加功能性SMN蛋白(例如，由含有外显子7的SMN2 mRNA编码的SMN蛋白)表达的反义分子。例如，针对抑制SMN2基因的内含子7中内含子剪接沉默子位点(ISS)的反义寡核苷酸可调节前mRNA加工，导致SMN2的成熟mRNA转录物中包含外显子7的可能性更大，导致功能性SMN蛋白的产生增加。
如本文所用，术语“剪接校正剂”、“剪接调节剂”和“剪接修饰剂”是可互换的并且是指纠正RNA转录物(如由SMN2基因编码的转录物)异常剪接和/或调节SMN蛋白表达的药剂。在一些实施例中，SMN2剪接校正剂增加了SMN2前mRNA中包含外显子7。在一些实施例中，SMN2前mRNA中外显子7的包含的增加导致细胞或受试者中功能性SMN蛋白(例如，来自SMN2基因)的表达增加，如能够促进神经元功能和/或存活的SMN蛋白。
在一些实施例中，SMN上调剂是基因疗法。如本文所用，术语“基因疗法”是指使用核酸康复、治愈或以其他方式改善受试者病症的任何程序。在基因疗法中，核酸被递送到特定细胞中。递送方法包括本领域已知的病毒和非病毒方式。参见，例如，Patil等人(2005)AAPS J.[AAPS杂志]7(1):E61-E77；Gascon等人,Non-Viral Delivery Systems in GeneTherapy[基因疗法中的非病毒递送系统](2013)；Somiari等人(2000)Molecular Therapy[分子疗法],2(3):178-187；Herweijer和Wolff(2003)Gene Therapy[基因疗法]10(6):453-458；Nayerossadat等人(2012)Advanced Biomedical Research[高级生物医学研究]1(2):1-11。递送基因疗法的病毒方式涉及使用病毒载体。病毒载体是经遗传修饰的病毒，这些病毒可以携带治疗性基因有效负载，并已重新编程以允许感染并随后将所述有效负载传播到特定组织中，而不会产生通常与野生型病毒感染相关的副作用。许多病毒可用作病毒载体，包括逆转录病毒、腺病毒、单纯疱疹病毒、慢病毒、痘病毒、和埃-巴二氏(Epstein-Barr)病毒。虽然比野生型病毒更安全，但病毒载体可能会诱发免疫应答，有时需要使用非病毒递送方法。在一些实施例中，病毒载体是AAV病毒载体。非病毒递送方法包括但不限于物理方法，如裸DNA的注射、电穿孔、基因枪轰击、和超声波，以及生物化学方法。另一种递送技术，磁转染，结合了物理和生物化学元素。
在一些实施例中，SMN上调剂的“有效量”是能够完全恢复细胞(例如，受试者体内的细胞)中的运动神经元功能的药剂的量。在一些实施例中，SMN上调剂是能够部分恢复细胞(例如，受试者体内的细胞)中的运动神经元功能的药剂。在一些实施例中，SMN上调剂的“有效量”是能够恢复细胞(例如，受试者体内的细胞)中至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％、或更多的运动神经元功能的药剂的量。在一些实施例中，运动神经元功能包括膜兴奋性、轴突运输、小泡转运、神经递质释放、线粒体功能、和/或线粒体可用性。
在一些实施例中，SMN上调剂是药剂，例如小分子或寡核苷酸(例如，反义寡核苷酸)，其例如通过促进SMN2 mRNA转录物中包含外显子7来增加功能性SMN蛋白的表达。在一些实施例中，细胞是受试者体内的细胞，例如，施用SMN上调剂的受试者。在一些实施例中，与细胞(例如，受试者的细胞)中不包括外显子7的SMN2 mRNA相比，SMN上调剂增加了包括外显子7的SMN2 mRNA的相对量。在一些实施例中，SMN上调剂的“有效量”增加了细胞(例如，受试者体内的细胞)中正确剪接的SMN2 mRNA的量，使细胞内至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％、或更多的SMN2 mRNA含有外显子7。在一些实施例中，SMN上调剂的“有效量”使受试者体内含有外显子7的SMN2 mRNA水平至少增加5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％、400％、500％、600％、700％、800％、900％、1000％、或更多。在一些实施例中，SMN上调剂的“有效量”使受试者体内的功能性SMN蛋白水平至少增加5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％、400％、500％、600％、700％、800％、900％、1000％、或更多。
SMN校正剂的临床益处
在5岁或以上的非可走动迟发性SMA患者中，基于该患者群体的天然病史，预计平均HFMSE评分在12个月内会下降，很少有患者(例如，少于5％)显示HFMSE评分增加3分或更多(Mercuri等人(2016)Neuromuscul Disord.[神经肌肉障碍]26(2):126-131)。在此背景下，据报道，努辛生在5岁或以上开始治疗的患者中提供的临床益处有限。更特别地，在CHERISH研究中，在年龄在5岁或以上时开始努辛生的患者中，治疗15个月后平均HFMSE下降＞0.5分，并且<15％的患者在这段时间内显示HFMSE评分增加3分或更多(Mercuri等人(2018)N Engl J Med.[新英格兰医学杂志]378:625-635，例如图2A)。在早期研究中，在15个月后对这些患者进行了进一步观察。努辛生的长期治疗似乎可以稳定疾病，例如防止运动功能进一步丧失。此年龄范围的大多数患者没有经历HFMSE改善并且很少达到增加3+分。
在早期(5岁之前)开始使用努辛生的非可走动迟发性SMA患者中，公开的数据表明，努辛生治疗的患者在最初的15个月治疗后基本稳定或经历适度和渐进的改善。在CHERISH研究中，大多数努辛生治疗的患者在开始治疗时年龄都在5岁以下。在CHERISH研究中，接受努辛生的患者在治疗的前15个月内经历近4分的平均HFMSE改善。在CHERISH中，在努辛生治疗的最初15个月之后，当患者被招募进长期SHINE研究时，这些患者主要有运动功能稳定或者在长期努辛生治疗阶段仅有适度和渐进的平均改善。患者在约4.5年的治疗后表现出大约4.6分的增加(参见图8，这转载自Williams等人)。Minimal clinicallyimportant differences of the Expanded Hammersmith Functional Motor Scale inlater-onset spinal muscular atrophy:results from the phase 3CHERISH trial.[迟发性脊髓性肌萎缩扩展汉默史密斯功能运动扩展量表的最小临床重要差异：3期CHERISH试验结果]。发表于：31st Annual Meeting of the American Academy of Managed CarePharmacy[美国管理护理药剂学学会第31届年会]；2019年3月25日至28日；美国加利福尼亚州圣地亚哥)。
对可走动3型SMA患者进行的纵向研究的天然病史数据提供了对该患者群体的另外背景了解。这些数据表明，可走动3型SMA患者通常经历运动功能下降(在一些情况下是严重的(例如，无法行走))(Coratti等人(2020)American Neurology Association[美国神经病学协会],88:1109-1117，例如，图1)。在该研究中，130名可走动3型SMA患者(其中一些患者随时间推移失去了随访)的平均年龄为10.05岁并且基线时的平均HFMSE评分为52.81。在12个月的评估中，HFMSE相对于基线的平均变化为-0.79分并且11名患者失去行走能力(失去行走能力的平均年龄为10.21岁(SD±6.43))。在患者年龄为7岁之前观察到适度功能改善的相对稳定性，随后几年急剧下降。
类似地，对利司扑兰(另一种SMN校正剂)的长期评估显示，12个月后在主要和次要终点方面显示了治疗益处，但仅有稳定化或轻微/可变的改善(Oskoui等人“SUNFISH Part2:24-month efficacy and safety of risdiplam in patients with type 2or non-ambulant type 3spinal muscular atrophy(SMA).[SUNFISH第2部分：利司扑兰在2型或非可走动型3型脊髓性肌萎缩(SMA)患者中的24个月疗效和安全性]”发表于MDA Clinicaland Scientific Conference 2021[2021年MDA临床和科学会议]；3月15日至18日.展板80)。
附加/辅助疗法，组合疗法
本披露包括附加疗法(也称为辅助疗法)和组合疗法，其包含第一药剂(运动神经元定向疗法(例如，SMN疗法))和第二药剂(肌肉定向疗法(例如，肌生成抑制蛋白抑制剂，例如阿匹格单抗))，旨在治疗患者的SMA。这两种药剂相互结合使用以增强治疗效果。附加或辅助疗法意指对正在接受背景疗法的患者进行治疗。例如，对于已经接受SMN疗法的SMA患者，可以施用肌肉定向疗法(如阿匹格单抗)。相比之下，组合疗法是指作为协调或预定治疗方案的一部分由医生或医生团队向患者施用两种疗法。组合疗法和附加疗法可以单独施用或在相同的环境中施用，例如在同一次临床就诊期间。
在不同实施例中，本披露提供了抗前肌生成抑制蛋白/潜伏性肌生成抑制蛋白抗体(例如，阿匹格单抗)用于在还接受疗法(如运动神经元定向疗法，例如SMN上调剂)以解决运动神经元缺陷的患者中治疗SMA的用途。本披露涵盖在用SMN上调剂治疗的受试者中治疗SMA的方法，该方法包括施用抗前肌生成抑制蛋白/潜伏性肌生成抑制蛋白抗体。在不同实施例中，抗前肌生成抑制蛋白/潜伏性肌生成抑制蛋白抗体是阿匹格单抗。
在一些实施例中，与SMN疗法结合使用的阿匹格单抗提供了加和性临床益处。在一些实施例中，与SMN疗法结合使用的阿匹格单抗提供了协同性临床益处。“协同”意指当两种药剂相互结合使用时，无论是作为附加疗法还是组合疗法，它们共同实现的疗效大于通过各自单一疗法实现的效果总和。
阿匹格单抗可施用于SMA患者，这些患者是SMN上调剂疗法的应答者、不良应答者或无应答者。对于不良应答者或无应答者，同时抑制肌生成抑制蛋白信号传导可能会改善神经肌肉信号传导，部分原因是肌肉功能增强，从而使无应答者的支配运动神经元对SMN上调剂的应答更强。在不希望受特定理论约束的情况下，考虑到由于神经肌肉信号传导的双向性，肌肉成分的增强可能通过正反馈影响神经元成分，反之亦然。
尽管SMN上调剂不良应答者和/或无应答者可能仍然受益于肌生成抑制蛋白抑制，示例性患者群体包括SMN上调剂应答者。预期这些个体的运动功能可通过肌生成抑制蛋白抑制疗法(如阿匹格单抗)与运动神经元定向疗法(如SMN上调剂疗法)结合使用而进一步改善。
在包含两种或更多种治疗剂的SMA治疗方案(例如，阿匹格单抗与SMN上调剂疗法结合使用)的上下文中，短语“与……结合”意指在接受两种或更多种疗法的受试者中，第一种疗法的治疗效果与第二种和/或另外的疗法的治疗效果在时间上和/或空间上重叠。两种或更多种疗法不必作为单一配制品施用，也不必并行施用，也不必经由相同途径施用。第一、第二和/或另外的组合物可以并行地(concurrently)(例如，同时)、分开或顺序地施用。因此，两种或更多种疗法可以被配制成用于同时施用的单一配制品，或者被配制成用于顺序地、共同或同时施用治疗的单独配制品。当已经用治疗SMA的第一疗法(例如，阿匹格单抗)治疗的受试者接受治疗SMA的第二和另外疗法(例如，SMN上调剂疗法)时，该第二和另外疗法可称为“附加”疗法或“辅助(adjunct/adjunctive)”疗法。
在一些实施例中，与单独使用每种药剂的单一疗法相比，本文描述的包含两种或更多种治疗剂(例如，与SMN定向疗法(如上调剂疗法)结合使用的阿匹格单抗)的治疗方案在患者中实现了改善的临床益处。特别地，相对于单独使用肌生成抑制蛋白抑制疗法或运动神经元定向疗法相比，用肌生成抑制蛋白抑制疗法(如阿匹格单抗)结合运动神经元定向疗法(如SMN上调剂疗法)靶向受影响的肌肉可能产生有益的临床结果。与各自的单一疗法相比，这种效果可能是加和的或协同的。在一些实施例中，两种或更多种疗法组合的效果是加和的，即，一起使用的疗法的效果等于或约等于单独使用时的疗法效果的总和。在一些实施例中，两种或更多种疗法组合的效果是协同的，即，超加和，即一起使用的疗法的效果大于单独使用时的疗法效果的总和。
在一些实施例中，阿匹格单抗与SMN上调剂疗法结合使用的一种或多种有益治疗效果(例如，对至少一种症状或疾病进展的风险/速率的影响)是加和的。在一些实施例中，阿匹格单抗与SMN上调剂疗法结合使用的一种或多种有益治疗效果(例如，对至少一种症状或疾病进展的风险/速率的影响)是协同的。在一些实施例中，阿匹格单抗与SMN上调剂疗法结合使用具有加和、协同和/或提供一种或多种另外的组合益处的组合效果。在一些实施例中，阿匹格单抗与SMN上调剂疗法结合使用，可对SMA的至少一个疗效参数(例如，HFMSE评分)产生加和或协同效应。在一些实施例中，阿匹格单抗与SMN上调剂疗法结合使用，对SMA患者和/或SMA患者群体的HFMSE评分具有加和或协同效应。在一些实施例中，与单独使用SMN上调剂疗法相比，阿匹格单抗与SMN上调剂疗法结合使用可进一步提高HFMSE评分(参见，例如，实例1；还参见图8和Darras等人(2019)Neurology.[神经学]92(21)e2492-e2506)。在一些实施例中,HFMSE评分的进一步改善是加和的。在一些实施例中,HFMSE评分的进一步改善是协同的。
患者选择
本披露包括识别或选择要使用选择性肌生成抑制蛋白抑制剂(如阿匹格单抗)治疗的合适人受试者。合适的人受试者是可能受益于无论是作为单一疗法还是与另一种疗法结合(或组合)的阿匹格单抗疗法的患者。
可能受益于此类疗法的SMA患者包括满足以下标准中的一个或多个的患者：在接受针对SMA的疗法之前，具有5q SMA和迟发性(例如，2型或3型)SMA的记录诊断；根据WHO运动里程碑定义能独立坐的非可走动受试者；无需辅助即可在30秒或更短时间内独立走动超过10米的可走动受试者；具有修订的汉默史密斯量表(RHS)评分小于或等于63和/或汉默史密斯功能运动扩展量表评分为10或更高的受试者；未在治疗前两周内使用正压气管切开术或每天使用慢性日间无创通气支持大于16小时的受试者；在治疗前两周内未患任何干扰受试者健康的急性或共存病症的受试者；不具有严重脊柱侧弯或挛缩的受试者；和/或在60天内，除批准的SMN上调节剂(例如，也称为SMN校正剂)疗法外，未使用全身性皮质类固醇、丙戊酸、或具有潜在肌肉效应或神经肌肉效应的疗法的受试者。具有潜在肌肉效应或神经肌肉效应的疗法包括雄激素类、胰岛素样生长因子、生长激素、全身性β-激动剂、肉毒毒素、肌肉松弛剂、肌肉增强补充剂或乙酰胆碱酯酶抑制剂。在一些实施例中，患者在接受针对SMA的疗法之前具有5q SMA和迟发性(例如，2型或3型)SMA的记录诊断，并且满足上表列出的另外的标准中的一个或多个。在一些实施例中，例如，在患有2型SMA的患者中，运动功能的年龄归一化变化与潜伏性肌生成抑制蛋白水平的年龄归一化倍数变化之间具有正相关性。在不同实施例中，本文披露的方法包括例如根据本文披露的剂量或方案选择这样的患者或患者群体用于用肌生成抑制蛋白抑制剂(如阿匹格单抗)治疗。
可能对阿匹格单抗疗法(无论是作为单一疗法还是与另一种疗法结合(或组合))特别敏感的SMA患者包括患有任何类型的两岁以下SMA的患者，以及表现为SMA 1型表型或最多有三个SMN2拷贝的患者。在一些实施例中，阿匹格单抗可能对较年轻的患者(例如，年龄小于21岁的群体)具有增强的治疗疗效，因为这些患者具有更高的背景合成代谢活性。在一些实施例中，较年轻的患者(例如，年龄小于21岁的患者或合成代谢活跃的患者)接受阿匹格单抗疗法。在一些实施例中，患者年龄为2岁或更小，例如，新生儿至24个月大。在一些实施例中，患者为六周大或更小，例如，新生儿至六周大。在一些实施例中，患者为2-21岁。在一些实施例中，患者为13-21岁。在一些实施例中，患者年龄为12岁或更小。在一些实施例中，患者为2-12岁。在一些实施例中，患者为5-12岁。在一些实施例中，阿匹格单抗对青春期开始前(例如，12岁之前)的患者可能特别有效。在一些实施例中，阿匹格单抗治疗可能有效预防较年轻的患者(例如，小于12岁的患者)与青春期开始相关的运动功能急剧下降。在一些实施例中，患者为约两岁。在一些实施例中，患者为小于两岁。在一些实施例中，患者表现出SMA 1型的表型。在一些实施例中，患者具有高达三个SMN2拷贝。在不同实施例中，本文披露的方法包括例如根据本文披露的剂量或方案选择这样的患者或患者群体用于用肌生成抑制蛋白抑制剂(如阿匹格单抗)治疗。
可能对阿匹格单抗疗法(无论是作为单一疗法还是与另一种疗法结合(或组合))特别敏感的患者包含患有2型SMA的患者，其基线(即，在开始阿匹格单抗疗法之前)血清潜伏性肌生成抑制蛋白(LM)浓度为至少1ng/mL(例如，大于1.5ng/ml、大于2ng/ml、大于2.5ng/ml、大于3ng/ml、或更大)。在一些实施例中，与具有较低基线血清LM浓度较低的患者相比，阿匹格单抗疗法(无论是作为单一疗法还是与另一种疗法结合(或组合))可能对具有较高基线血清LM浓度的患者更有效。在一些实施例中，这种疗法可能对小于12岁的患者特别有效。在一些实施例中，这种疗法可能对小于2岁的患者特别有效。在一些实施例中，年龄小于12岁并且具有至少1ng/mL(例如，大于1.5ng/ml、大于2ng/ml、大于2.5ng/ml、大于3ng/ml、或更大)的基线血清LM浓度的2型SMA患者可能对阿匹格单抗疗法特别具有应答性。在一些实施例中，年龄小于2岁并且具有至少1ng/mL(例如，大于1.5ng/ml、大于2ng/ml、大于2.5ng/ml、大于3ng/ml、或更大)的基线血清LM浓度的2型SMA患者可能对阿匹格单抗疗法特别具有应答性。在一些实施例中，阿匹格单抗疗法包括施用超过2mg/kg的阿匹格单抗，例如10mg/kg或20mg/kg。
在一些实施例中，治疗SMA的方法包括向具有至少1ng/mL(例如，大于1.5ng/ml、大于2ng/ml、大于2.5ng/ml、大于3ng/ml、或更大)的基线血清LM浓度的患者施用阿匹格单抗疗法(无论是作为单一疗法还是与另一种疗法结合(或组合))。在一些实施例中，治疗SMA的方法包括向小于12岁并且具有至少1ng/mL(例如，大于1.5ng/ml、大于2ng/ml、大于2.5ng/ml、大于3ng/ml、或更大)的基线血清LM浓度的患者施用阿匹格单抗疗法(无论是作为单一疗法还是与另一种疗法结合(或组合))。在一些实施例中，治疗SMA的方法包括向小于2岁并且具有至少1ng/mL(例如，大于1.5ng/ml、大于2ng/ml、大于2.5ng/ml、大于3ng/ml、或更大)的基线血清LM浓度的患者施用阿匹格单抗疗法(无论是作为单一疗法还是与另一种疗法结合(或组合))。在一些实施例中，阿匹格单抗疗法包括施用超过2mg/kg的阿匹格单抗，例如10mg/kg或20mg/kg。
在一些实施例中，阿匹格单抗用于在具有至少1ng/mL(例如，大于1.5ng/ml、大于2ng/ml、大于2.5ng/ml、大于3ng/ml、或更大)的基线血清LM浓度的患者中治疗SMA，无论是作为单一疗法还是与另一种疗法结合(或组合)。在一些实施例中，阿匹格单抗用于在具有至少1ng/mL(例如，大于1.5ng/ml、大于2ng/ml、大于2.5ng/ml、大于3ng/ml、或更大)的基线血清LM浓度的小于12岁的患者中治疗SMA，无论是作为单一疗法还是与另一种疗法结合(或组合)。在一些实施例中，阿匹格单抗用于在具有至少1ng/mL(例如，大于1.5ng/ml、大于2ng/ml、大于2.5ng/ml、大于3ng/ml、或更大)的基线血清LM浓度的小于2岁的患者中治疗SMA，无论是作为单一疗法还是与另一种疗法结合(或组合)。在一些实施例中，阿匹格单抗疗法适用于以超过2mg/kg的阿匹格单抗(例如10mg/kg或20mg/kg)施用。
在不同实施例中，SMA患者(例如，上述示例性SMA患者中的任一个)在用(正在接受)SMN定向疗法或已经用其治疗。在一些实施例中，SMN定向疗法包含努辛生和/或onasemnogene abeparvovec。在一些实施例中，患者在用(正在接受)努辛生或已经用努辛生治疗。在一些实施例中，患者以前接受过努辛生治疗。在一些实施例中，患者以前接受过onasemnogene abeparvovec。
在不同实施例中，本披露提供了用肌生成抑制蛋白抑制剂(如阿匹格单抗)，单独或与SMN定向疗法结合(或组合)治疗患者或一个或多个患者群体的方法，其中该患者或一个或多个患者群体符合以下标准中的一项或多项：在两岁时或之前患有任何类型的SMA，表现出SMA 1型的表型，和/或具有高达三个SMN2拷贝。在一些实施例中，治疗包括例如根据本文披露的剂量或方案作为单一疗法的阿匹格单抗疗法。在一些实施例中，治疗包括例如根据本文披露的剂量或方案与SMN定向疗法(如努辛生或onasemnogene abeparvovec)结合(或组合)的阿匹格单抗疗法。在一些实施例中，患者在用(正在接受)努辛生或已经用努辛生治疗。在一些实施例中，患者以前接受过努辛生治疗。在一些实施例中，患者以前接受过onasemnogene abeparvovec。
在一些实施例中，患者是有症状的或症状前的。
症状前患者包括那些已被遗传鉴定为SMN1基因中一个或多个突变(单独或与一个或多个另外遗传修饰的鉴定(例如，SMN2拷贝数的测定)组合)的携带者的患者。SMA患者的遗传鉴定可以作为新生儿筛选的一部分进行。在鉴定(例如，诊断)时，患者(例如，新生儿)可能不会表现出明显/显而易见的症状(无症状)，但基于遗传特征和可能的其他因素，患者可能会发展为疾病。
在严重的情况下，新生婴儿可能已经表现出疾病的迹象(即，有症状)。通常，基于SMA的天然病史，此类患者可能患有1型SMA，并且通常预期不会在没有干预的情况下获得独立坐的能力。
在一些实施例中，患者是新生儿患者(年龄是零至六个月)。在一些实施例中，患者是小儿患者，年龄在六个月与17岁之间。在一些实施例中，患者为小于5岁。在一些实施例中，患者为5岁或更小，例如，2-5岁。在一些实施例中，患者年龄为2岁或更小，例如，新生儿至24个月大。在一些实施例中，患者年龄为六周大或更小，例如，新生儿至六周大。在一些实施例中，患者为2岁或更大。在一些实施例中，患者年龄为2-12岁。在一些实施例中，患者年龄为2-12岁。在一些实施例中，患者年龄为13-21岁。在一些实施例中，患者为5岁或更大，例如，5-17岁。在一些实施例中，患者年龄在5-21岁之间。在一些实施例中，患者是成年人。
在一些实施例中，患者未接受或未用SMN校正剂疗法(如SMN2上调剂和/或SMN1基因疗法)治疗。在一些实施例中，患者已接受或用SMN校正剂疗法(如SMN2上调剂疗法和/或SMN1基因疗法)治疗。在一些实施例中，患者在5岁之前开始或开始了SMN校正剂疗法。在一些实施例中，患者在5岁之后开始或开始了SMN校正剂疗法。
在一些实施例中，在用选择性肌生成抑制蛋白抑制剂(如阿匹格单抗)治疗前的12个月内，患者出现疾病进展，即运动功能下降，表现为运动功能评估测试评分(例如，HFMSE和RHS评分)减少1分或更多。
在一些实施例中，本文治疗的患者处于疾病稳定期，使得在开始用选择性肌生成抑制蛋白抑制剂(例如，阿匹格单抗)治疗前的至少六个月内，运动功能的下降率(例如，通过HFMSE和RHS评分测量)没有显著变化。在一些实施例中，患者患有稳定的疾病，使得在开始用选择性肌生成抑制蛋白抑制剂(例如，阿匹格单抗)治疗前的至少六个月内，患者的运动功能(例如，通过HFMSE和RHS评分测量)没有显著变化。在一些实施例中，患者患有非可走动SMA。在一些实施例中，患者患有2型或3型非可走动SMA。在一些实施例中，患者患有可走动SMA。在一些实施例中，患者患有3型可走动SMA。在一些实施例中，患者在5岁之前开始SMN上调剂/校正剂疗法。在一些实施例中，患者在5岁之后开始SMN上调剂/校正剂疗法。在一些实施例中，患者年龄为2岁或更小，例如，新生儿至24个月大。在一些实施例中，患者为2-12岁。在一些实施例中，患者年龄为六周大或更小，例如，新生儿至六周大。在一些实施例中，患者为2-12岁，并且在5岁之前开始SMN上调剂/校正剂疗法(例如，努辛生)。在一些实施例中，患者为2-12岁，并且在5岁之后开始SMN上调剂/校正剂疗法(例如，努辛生)。在一些实施例中，患者为5-12岁，并且在5岁之后开始SMN上调剂/校正剂疗法(例如，努辛生)。
在一些实施例中，患者是具有SMN1基因中双等位基因突变且临床诊断为SMA 1型的患有5q脊髓性肌萎缩(SMA)的患者，或患者是具有SMN1基因中双等位基因突变并具有SMN2基因的高达3个拷贝的患有5q SMA的患者。这样的患者可以用选择性肌生成抑制蛋白抑制剂与基因疗法(例如，SMN1基因疗法)结合治疗。在一些实施例中，在接受基因疗法时，患者体重在2.6kg与21.0kg之间。在一些实施例中，可以监测患者的运动里程碑，如头部控制、自背面滚动至侧面、无支撑坐30秒、无支撑坐至少10秒等。
在一些实施例中，能坐但从未行走的患者是2型SMA患者，其中该患者年龄在2与18岁之间。在一些实施例中，SMN1基因疗法在患者中用于治疗2型SMA，该患者年龄在2-18岁之间并且能坐但从未获得行走能力，并且其中用肌生成抑制蛋白抑制剂治疗该患者，其中任选地该肌生成抑制蛋白抑制剂是肌生成抑制蛋白选择性抑制剂，如阿匹格单抗、GYM329、曲戈卢单抗(trevogrumab)、或前述中任一个的变体。在一些实施例中，肌生成抑制蛋白抑制剂在患者中用于治疗2型SMA，该患者年龄在2-18岁之间并且能坐但从未获得行走能力，并且其中用SMN1基因疗法治疗该患者，其中任选地该SMN1基因疗法包含onasemnogeneabeparvovec-xioi。在优选的实施例中，肌生成抑制蛋白抑制剂是肌生成抑制蛋白选择性抑制剂，如阿匹格单抗、GYM329、曲戈卢单抗、或前述中任一个的变体。在一些实施例中，SMN1基因疗法和肌生成抑制蛋白抑制剂作为组合疗法在患者中用于治疗SMA，该患者年龄在2-18岁之间并且能坐但从未获得行走能力，并且其中用肌生成抑制蛋白抑制剂治疗该患者，其中任选地该肌生成抑制蛋白抑制剂是肌生成抑制蛋白选择性抑制剂，如阿匹格单抗、GYM329、曲戈卢单抗(trevogrumab)、或前述中任一个的变体，并且其中进一步任选地，SMN1基因疗法包含onasemnogene abeparvovec-xioi。在一些实施例中，与已知抗体相比，抗体变体可具有显著同源性(例如，＞90％序列同一性)的核酸和/或氨基酸序列并保留一种或多种物理和/或功能特性。
在一些实施例中，患者患有稳定的疾病(如通过运动功能评估)，使得在用选择性肌生成抑制蛋白抑制剂(如阿匹格单抗)治疗前的至少六个月内，运动功能评估测试评分(例如，HFMSE和RHS评分)没有显著变化。在一些实施例中，患者已经接受或用SMN校正剂疗法治疗。
在一些实施例中，患者已经经历脊柱融合，例如，原发性后路脊柱融合。
根据本披露，患者的选择或分类可基于相对于smn2基因拷贝数所达到的最高运动里程碑。因此，本披露包括肌生成抑制蛋白选择性抑制剂(如阿匹格单抗、GYM329、或曲戈卢单抗)在患者中治疗SMA的治疗用途，其中该治疗包括施用包含该肌生成抑制蛋白选择性抑制剂的组合物。在优选的实施例中，肌生成抑制蛋白选择性抑制剂是阿匹格单抗，其可以治疗剂量静脉内施用，其中该治疗剂量大于2mg/kg并高达20mg/kg(如10mg/kg)。在一些实施例中，患者具有smn2基因的1、2、3或4个拷贝，并且达到粗大运动里程碑中的一个或多个：1)抬起/支撑头部(即，颈部支撑，例如，俯卧时能抬头或支撑头部)；2)翻身；3)以三脚架姿势坐(例如，坐着时用手支撑着自己)或在有支撑的情况下坐；4)无支撑坐；5)有支撑/在帮助下站立；6)匍匐前进/爬行；7)拉到站位；8)在帮助下行走(例如，沿着家具缓慢行走)；9)无支撑站立；10)独立走几步后跌倒；11)独立行走(例如，独立行走，无支撑行走)；12)蹲下捡起物体(例如，玩具)；13)行走/匍匐上下楼梯；14)跑；15)跳；16)双脚交替上楼；17)单脚跳；18)双脚交替下楼。
在一些实施例中，患者具有smn2基因的1个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是俯卧时抬头或支撑头部。在一些实施例中，患者具有smn2基因的1个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是翻身。在一些实施例中，患者具有smn2基因的1个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是在有支撑的情况下坐。在一些实施例中，患者具有smn2基因的1个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是在无支撑的情况下坐。在一些实施例中，患者具有smn2基因的1个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是在有支撑的情况下站立。在一些实施例中，患者具有smn2基因的1个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是爬行。在一些实施例中，患者具有smn2基因的1个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是拉到站位。在一些实施例中，患者具有smn2基因的1个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是在具有帮助的情况下行走。在一些实施例中，患者具有smn2基因的1个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是在无支撑的情况下站立。在一些实施例中，患者具有smn2基因的1个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是独立行走(无支撑)。在一些实施例中，患者具有smn2基因的1个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是跑。在一些实施例中，患者具有smn2基因的1个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是跳。在一些实施例中，患者具有smn2基因的1个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是双脚交替上楼。在一些实施例中，患者具有smn2基因的1个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是单脚跳。在一些实施例中，患者具有smn2基因的1个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是双脚交替下楼。
在一些实施例中，患者具有smn2基因的2个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是俯卧时抬头或支撑头部。在一些实施例中，患者具有smn2基因的2个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是翻身。在一些实施例中，患者具有smn2基因的2个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是在有支撑的情况下坐。在一些实施例中，患者具有smn2基因的2个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是在无支撑的情况下坐。在一些实施例中，患者具有smn2基因的2个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是在有支撑的情况下站立。在一些实施例中，患者具有smn2基因的2个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是爬行。在一些实施例中，患者具有smn2基因的2个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是拉到站位。在一些实施例中，患者具有smn2基因的2个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是在具有帮助的情况下行走。在一些实施例中，患者具有smn2基因的2个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是在无支撑的情况下站立。在一些实施例中，患者具有smn2基因的2个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是独立行走(无支撑)。在一些实施例中，患者具有smn2基因的2个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是跑。在一些实施例中，患者具有smn2基因的2个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是跳。在一些实施例中，患者具有smn2基因的2个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是双脚交替上楼。在一些实施例中，患者具有smn2基因的2个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是单脚跳。在一些实施例中，患者具有smn2基因的2个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是双脚交替下楼。
在一些实施例中，患者具有smn2基因的3个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是俯卧时抬头或支撑头部。在一些实施例中，患者具有smn2基因的3个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是翻身。在一些实施例中，患者具有smn2基因的3个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是在有支撑的情况下坐。在一些实施例中，患者具有smn2基因的3个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是在无支撑的情况下坐。在一些实施例中，患者具有smn2基因的3个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是在有支撑的情况下站立。在一些实施例中，患者具有smn2基因的3个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是爬行。在一些实施例中，患者具有smn2基因的3个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是拉到站位。在一些实施例中，患者具有smn2基因的3个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是在具有帮助的情况下行走。在一些实施例中，患者具有smn2基因的3个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是在无支撑的情况下站立。在一些实施例中，患者具有smn2基因的3个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是独立行走(无支撑)。在一些实施例中，患者具有smn2基因的3个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是跑。在一些实施例中，患者具有smn2基因的3个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是跳。在一些实施例中，患者具有smn2基因的3个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是双脚交替上楼。在一些实施例中，患者具有smn2基因的3个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是单脚跳。在一些实施例中，患者具有smn2基因的3个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是双脚交替下楼。
在一些实施例中，患者具有smn2基因的4个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是在有支撑的情况下坐。在一些实施例中，患者具有smn2基因的4个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是在无支撑的情况下坐。在一些实施例中，患者具有smn2基因的4个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是在有支撑的情况下站立。在一些实施例中，患者具有smn2基因的4个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是爬行。在一些实施例中，患者具有smn2基因的4个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是拉到站位。在一些实施例中，患者具有smn2基因的2个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是在具有帮助的情况下行走。在一些实施例中，患者具有smn2基因的4个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是在无支撑的情况下站立。在一些实施例中，患者具有smn2基因的4个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是独立行走(无支撑)。在一些实施例中，患者具有smn2基因的4个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是跑。在一些实施例中，患者具有smn2基因的4个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是跳。在一些实施例中，患者具有smn2基因的4个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是双脚交替上楼。在一些实施例中，患者具有smn2基因的4个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是单脚跳。在一些实施例中，患者具有smn2基因的4个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是双脚交替下楼。
在一些实施例中，患者具有smn2基因的超过4个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是在有支撑的情况下坐。在一些实施例中，患者具有smn2基因的超过4个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是在无支撑的情况下坐。在一些实施例中，患者具有smn2基因的超过4个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是在有支撑的情况下站立。在一些实施例中，患者具有smn2基因的超过4个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是爬行。在一些实施例中，患者具有smn2基因的超过4个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是拉到站位。在一些实施例中，患者具有smn2基因的2个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是在具有帮助的情况下行走。在一些实施例中，患者具有smn2基因的超过4个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是在无支撑的情况下站立。在一些实施例中，患者具有smn2基因的超过4个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是独立行走(无支撑)。在一些实施例中，患者具有smn2基因的超过4个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是跑。在一些实施例中，患者具有smn2基因的超过4个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是跳。在一些实施例中，患者具有smn2基因的超过4个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是双脚交替上楼。在一些实施例中，患者具有smn2基因的超过4个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是单脚跳。在一些实施例中，患者具有smn2基因的超过4个拷贝，并且达到的最高运动里程碑是双脚交替下楼。
在一些实施例中，患者具有smn2基因的1个拷贝，并且已实现独立行走的WHO运动发展里程碑。在一些实施例中，患者具有smn2基因的1个拷贝，并且已实现独立站立的WHO运动发展里程碑。在一些实施例中，患者具有smn2基因的1个拷贝，并且已实现在帮助下站立的WHO运动发展里程碑。在一些实施例中，患者具有smn2基因的1个拷贝，并且已实现用手和膝盖爬行的WHO运动发展里程碑。在一些实施例中，患者具有smn2基因的1个拷贝，并且已实现在帮助下行走的WHO运动发展里程碑。
在一些实施例中，患者具有smn2基因的2个拷贝，并且已实现独立行走的WHO运动发展里程碑。在一些实施例中，患者具有smn2基因的2个拷贝，并且已实现独立站立的WHO运动发展里程碑。在一些实施例中，患者具有smn2基因的2个拷贝，并且已实现在帮助下站立的WHO运动发展里程碑。在一些实施例中，患者具有smn2基因的2个拷贝，并且已实现用手和膝盖爬行的WHO运动发展里程碑。在一些实施例中，患者具有smn2基因的2个拷贝，并且已实现在帮助下行走的WHO运动发展里程碑。
在一些实施例中，患者具有smn2基因的3个拷贝，并且已实现独立行走的WHO运动发展里程碑。在一些实施例中，患者具有smn2基因的3个拷贝，并且已实现独立站立的WHO运动发展里程碑。在一些实施例中，患者具有smn2基因的3个拷贝，并且已实现在帮助下站立的WHO运动发展里程碑。在一些实施例中，患者具有smn2基因的3个拷贝，并且已实现用手和膝盖爬行的WHO运动发展里程碑。在一些实施例中，患者具有smn2基因的3个拷贝，并且已实现在帮助下行走的WHO运动发展里程碑。
在一些实施例中，患者具有smn2基因的4个拷贝，并且已实现独立行走的WHO运动发展里程碑。在一些实施例中，患者具有smn2基因的4个拷贝，并且已实现独立站立的WHO运动发展里程碑。在一些实施例中，患者具有smn2基因的4个拷贝，并且已实现在帮助下站立的WHO运动发展里程碑。在一些实施例中，患者具有smn2基因的4个拷贝，并且已实现用手和膝盖爬行的WHO运动发展里程碑。在一些实施例中，患者具有smn2基因的4个拷贝，并且已实现在帮助下行走的WHO运动发展里程碑。
在一些实施例中，患者具有smn2基因的超过4个拷贝，并且已实现独立行走的WHO运动发展里程碑。在一些实施例中，患者具有smn2基因的超过4个拷贝，并且已实现独立站立的WHO运动发展里程碑。在一些实施例中，患者具有smn2基因的超过4个拷贝，并且已实现在帮助下站立的WHO运动发展里程碑。在一些实施例中，患者具有smn2基因的超过4个拷贝，并且已实现用手和膝盖爬行的WHO运动发展里程碑。在一些实施例中，患者具有smn2基因的超过4个拷贝，并且已实现在帮助下行走的WHO运动发展里程碑。
表4 有或无背景SMN疗法的早发性和晚发性SMA患者群体
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在一些实施例中，受试者在3个月、6个月、9个月或12个月大之前能够抬起或支撑头部。
在一些实施例中，受试者在6个月、9个月或12个月大之前能够翻身。
在一些实施例中，受试者在6个月、9个月或12个月大之前能够在有支撑的情况下坐或以三脚架姿势坐。
在一些实施例中，受试者在6个月、9个月或12个月大之前能够在无支撑的情况下坐。
在一些实施例中，受试者在9个月或12个月大之前能够在有支撑的情况下站立。
在一些实施例中，受试者在12个月大之前能够在无支撑的情况下站立。
在一些实施例中，受试者在6个月、9个月或12个月大之前能够匍匐前进或爬行。
在一些实施例中，受试者在9个月或12个月大之前能够拉到站位。
在一些实施例中，受试者在12个月或15个月大之前能够在具有帮助的情况下行走。
在一些实施例中，受试者在12个月或15个月大之前能够在没有帮助的情况下行走。
在一些实施例中，受试者在15个月、18个月或24个月大之前能够跑。
在一些实施例中，受试者在15个月、18个月或24个月大之前能够跳。
在一些实施例中，受试者在15个月、18个月或24个月大之前能够蹲下捡起物体。
在一些实施例中，受试者在15个月、18个月或24个月大之前能够行走/匍匐上下楼梯。
在一些实施例中，受试者在30个月或36个月大之前能够双脚交替上楼。
在一些实施例中，受试者在36个月大(3岁)之前能够双脚交替下楼。
在一些实施例中，受试者在4岁或5岁之前能够单脚跳。
本披露提供了阿匹格单抗在治疗患者SMA中的治疗用途，其中该治疗包括以治疗剂量静脉内施用包含阿匹格单抗的组合物，其中该治疗剂量大于2mg/kg并且高达20mg/kg(如10mg/kg)，并且其中任选地该患者可选自以下一个或多个类别中的任一个，或者该患者特征在于：
患者年龄为2岁或更小，例如，新生儿至24个月大。
患者年龄为六周大或更小，例如，新生儿至六周大。
患者年龄为2岁或更大。
患者为2-21岁。
患者为2-12岁。
患者为2-5岁。
患者为5-12岁。
患者为13-21岁。
患者患有迟发性SMA。
患者患有2型SMA。
患者患有3型SMA，其中任选地该患者患有非可走动3型SMA。
患者患有3型SMA，其中任选地该患者患有可走动3型SMA。
患者具有SMN2基因的至少2个拷贝，例如，SMN2基因的2、3、4、5、或6个拷贝；或者其中任选地该患者具有SMN2基因的2-4个拷贝。
患者具有SMN2基因的至少2个拷贝，例如，SMN2基因的2、3、4个拷贝；或者其中任选地该患者具有SMN2基因的2-4个拷贝，其中任选地该患者患有2型SMA或非可走动3型SMA。
患者具有SMN2基因的至少3个拷贝，例如，SMN2基因的3、4、5、或6个拷贝；或者其中任选地该患者具有SMN2基因的3-5个拷贝，其中任选地该患者患有可走动SMA，其中进一步任选地该可走动SMA是4型SMA。
患者患有SMA(例如，任何类型的SMA)并且年龄高达2岁，其中任选地该患者已经用SMN疗法治疗，其中进一步任选地，该SMN疗法包括SMN2上调剂(如努辛生)或SMN1基因疗法。
患者患有1型SMA，具有SMN2基因的高达3个拷贝，其中任选地该患者已经用SMN疗法治疗，其中进一步任选地，该SMN疗法包括SMN2上调剂(如努辛生)或SMN1基因疗法。
患者有SMA的症状。
患者患有症状发生前SMA。
患者被鉴定为一个或多个SMA突变的携带者，但无症状(症状前)。
患者尚未用SMN定向疗法治疗。
患者在用(在接受)或已经用SMN定向疗法治疗，其中任选地，该SMN定向疗法是基因疗法、剪接修饰剂或其组合，其中进一步任选地，该剪接修饰剂是基于核酸的药剂或修饰SMN2剪接的低分子量化合物。
患者在用(在接受)或已经用SMN定向疗法治疗，其中任选地，该SMN定向疗法是基因疗法、剪接修饰剂或其组合，其中进一步任选地，该剪接修饰剂是基于核酸的药剂或修饰SMN2剪接的低分子量化合物；并且其中该患者在5岁之前开始SMN定向疗法。
患者在用(在接受)或已经用SMN定向疗法治疗，其中任选地，该SMN定向疗法是基因疗法、剪接修饰剂或其组合，其中进一步任选地，该剪接修饰剂是基于核酸的药剂或修饰SMN2剪接的低分子量化合物，并且其中该患者在5岁或更大开始SMN定向疗法。
患者在开始阿匹格单抗疗法时(例如，在接受第一剂量的阿匹格单抗之前)，接受SMN定向疗法至少12个月。
患者在开始阿匹格单抗疗法时(例如，在接受第一剂量的阿匹格单抗之前)，接受SMN定向疗法至少15个月。
患者在开始阿匹格单抗疗法时(例如，在接受第一剂量的阿匹格单抗之前)，接受SMN定向疗法至少24个月。
在开始阿匹格单抗疗法时，患者为5岁或更小。
在开始阿匹格单抗疗法时，患者为2岁或更小。
在开始阿匹格单抗疗法时，患者为六周大或更小。
患者在5岁之前接受第一剂量的阿匹格单抗。
患者具有至少10，例如，至少13，例如，13-39的评分(例如，不大于39)的基线HFMSE评分。
在一些实施例中，本披露提供了阿匹格单抗在治疗患者SMA中的治疗用途，该患者为2-12岁，并且在开始阿匹格单抗治疗前已接受了至少6个月的SMN上调剂/校正剂疗法(例如，努辛生或利司扑兰)，其中阿匹格单抗治疗包括以10mg/kg或20mg/kg，例如，每4周一次或每月一次静脉内施用包含阿匹格单抗的组合物。在一些实施例中，患者在5岁之前开始SMN上调剂/校正剂疗法。在一些实施例中，患者在5岁之后开始SMN上调剂/校正剂疗法。在一些实施例中，本披露提供了阿匹格单抗在治疗患者SMA中的治疗用途，该患者为2-12岁，并且在开始阿匹格单抗治疗前已接受了至少6个月的利司扑兰，其中阿匹格单抗治疗包括以10mg/kg或20mg/kg，每4周一次或每月一次静脉内施用包含阿匹格单抗的组合物。在一些实施例中，本披露提供了阿匹格单抗在治疗患者SMA中的治疗用途，该患者为2-12岁，并且在开始阿匹格单抗治疗前已接受了至少10个月的努辛生，其中阿匹格单抗治疗包括以10mg/kg或20mg/kg，每4周一次或每月一次静脉内施用包含阿匹格单抗的组合物。
在一些实施例中，本披露提供了阿匹格单抗在治疗患者SMA中的治疗用途，该患者为5-12岁，并且在开始阿匹格单抗治疗前已接受了至少6个月的SMN上调剂/校正剂疗法(例如，努辛生或利司扑兰)，其中阿匹格单抗治疗包括以10mg/kg或20mg/kg，例如，每4周一次或每月一次静脉内施用包含阿匹格单抗的组合物。在一些实施例中，患者在5岁之前开始SMN上调剂/校正剂疗法。在一些实施例中，患者在5岁之后开始SMN上调剂/校正剂疗法。在一些实施例中，本披露提供了阿匹格单抗在治疗患者SMA中的治疗用途，该患者为5-12岁，并且在开始阿匹格单抗治疗前已接受了至少6个月的利司扑兰，其中阿匹格单抗治疗包括以10mg/kg或20mg/kg，每4周一次或每月一次静脉内施用包含阿匹格单抗的组合物。在一些实施例中，本披露提供了阿匹格单抗在治疗患者SMA中的治疗用途，该患者为5-12岁，并且在开始阿匹格单抗治疗前已接受了至少10个月的努辛生，其中阿匹格单抗治疗包括以10mg/kg或20mg/kg，每4周一次或每月一次静脉内施用包含阿匹格单抗的组合物。
在一些实施例中，本披露提供了阿匹格单抗在治疗患者SMA中的治疗用途，该患者为13-21岁，并且在开始阿匹格单抗治疗前已接受了至少6个月的SMN上调剂/校正剂疗法(例如，努辛生或利司扑兰)，其中阿匹格单抗治疗包括以或20mg/kg，例如，每4周一次或每月一次静脉内施用包含阿匹格单抗的组合物。在一些实施例中，患者在5岁之前开始SMN上调剂/校正剂疗法。在一些实施例中，患者在5岁之后开始SMN上调剂/校正剂疗法。在一些实施例中，本披露提供了阿匹格单抗在治疗患者SMA中的治疗用途，该患者为13-21岁，并且在开始阿匹格单抗治疗前已接受了至少6个月的利司扑兰，其中阿匹格单抗治疗包括以20mg/kg，每4周一次或每月一次静脉内施用包含阿匹格单抗的组合物。在一些实施例中，本披露提供了阿匹格单抗在治疗患者SMA中的治疗用途，该患者为13-21岁，并且在开始阿匹格单抗治疗前已接受了至少10个月的努辛生，其中阿匹格单抗治疗包括以20mg/kg，每4周一次或每月一次静脉内施用包含阿匹格单抗的组合物。
在一些实施例中，本披露提供了阿匹格单抗在治疗患者SMA中的治疗用途，该患者年龄为5岁或更小，其中该患者在开始阿匹格单抗治疗之前已接受了SMN上调剂/校正剂疗法，其中该治疗包括共同(例如，同时、分开、或顺序)施用包含阿匹格单抗的组合物和包含SMN上调剂/校正剂疗法(例如，努辛生或利司扑兰)的组合物。在一些实施例中，包含阿匹格单抗的组合物静脉内施用。在一些实施例中，以每四周一次或每月一次的频率施用包含阿匹格单抗的组合物。
在一些实施例中，本披露提供了阿匹格单抗在治疗患者SMA中的治疗用途，该患者年龄为2岁或更小(例如，新生儿至24个月大)，其中该患者在开始阿匹格单抗治疗之前已接受了SMN上调剂/校正剂疗法，其中该治疗包括共同(例如，同时、分开、或顺序)施用包含阿匹格单抗的组合物和包含SMN上调剂/校正剂疗法(例如，努辛生或利司扑兰)的组合物。在一些实施例中，本披露提供了阿匹格单抗在治疗患者SMA中的治疗用途，该患者年龄为六周大或更小(例如，新生儿至六周大)，其中该患者在开始阿匹格单抗治疗之前已接受了SMN上调剂/校正剂疗法，其中该治疗包括共同(例如，同时、分开、或顺序)施用包含阿匹格单抗的组合物和包含SMN上调剂/校正剂疗法(例如，努辛生或利司扑兰)的组合物。在一些实施例中，患者患有症状发生前SMA。在一些实施例中，患者具有SMN2基因的2个拷贝。在一些实施例中，包含阿匹格单抗的组合物静脉内施用。在一些实施例中，以每四周一次或每月一次的频率施用包含阿匹格单抗的组合物。
在一些实施例中，本披露提供了肌生成抑制蛋白选择性抑制剂(例如，阿匹格单抗、GYM329、或曲戈卢单抗)在人患者中治疗症状发生前SMA的治疗用途。在一些实施例中，在开始肌生成抑制蛋白选择性抑制剂治疗之前，患者之前没有接受过SMN上调剂/校正剂疗法(例如，SMN1基因疗法)。在一些实施例中，患者之前接受过或正在接受SMN上调剂/校正剂疗法(例如，SMN1基因疗法)。在一些实施例中，治疗包括共同(例如，同时、分开、或顺序)施用包含肌生成抑制蛋白选择性抑制剂(例如，阿匹格单抗、GYM329、或曲戈卢单抗)的组合物，和包含SMN上调剂/校正剂疗法(例如，SMN1基因疗法)的组合物。在一些实施例中，患者具有SMN2基因的2个拷贝。在一些实施例中，静脉内施用包含肌生成抑制蛋白选择性抑制剂(例如，阿匹格单抗、GYM329、或曲戈卢单抗)的组合物。在一些实施例中，以每四周一次或每月一次的频率施用包含肌生成抑制蛋白选择性抑制剂(例如，阿匹格单抗、GYM329、或曲戈卢单抗)的组合物。在一些实施例中，肌生成抑制蛋白选择性抑制剂选择性地结合前-潜伏性肌生成抑制蛋白。在一些实施例中，肌生成抑制蛋白选择性抑制剂是阿匹格单抗。
在一些实施例中，本披露提供了肌生成抑制蛋白选择性抑制剂(例如，阿匹格单抗、GYM329、或曲戈卢单抗)在患者中治疗SMA的治疗用途，该患者年龄为5岁或更小。在一些实施例中，在开始肌生成抑制蛋白选择性抑制剂治疗之前，患者之前没有接受过SMN上调剂/校正剂疗法(例如，SMN1基因疗法)。在一些实施例中，患者之前接受过或正在接受SMN上调剂/校正剂疗法(例如，SMN1基因疗法)。在一些实施例中，患者在5岁或更小时施用SMN上调剂/校正剂疗法(例如，SMN1基因疗法)。在一些实施例中，SMA的治疗包括共同(例如，同时、分开、或顺序)施用包含肌生成抑制蛋白选择性抑制剂(例如，阿匹格单抗、GYM329、或曲戈卢单抗)的组合物，和包含SMN上调剂/校正剂疗法(例如，SMN1基因疗法)的组合物。在一些实施例中，静脉内施用包含肌生成抑制蛋白选择性抑制剂(例如，阿匹格单抗、GYM329、或曲戈卢单抗)的组合物。在一些实施例中，患者患有症状发生前SMA。在一些实施例中，患者具有SMN2基因的2个拷贝。在一些实施例中，以每四周一次或每月一次的频率施用包含肌生成抑制蛋白选择性抑制剂(例如，阿匹格单抗、GYM329、或曲戈卢单抗)的组合物。在一些实施例中，肌生成抑制蛋白选择性抑制剂选择性地结合前-潜伏性肌生成抑制蛋白。在一些实施例中，肌生成抑制蛋白选择性抑制剂是阿匹格单抗。
在一些实施例中，本披露提供了肌生成抑制蛋白选择性抑制剂(例如，阿匹格单抗、GYM329、或曲戈卢单抗)在患者中治疗SMA的治疗用途，该患者年龄为2岁或更小(例如，新生儿至24个月大)。在一些实施例中，在开始肌生成抑制蛋白选择性抑制剂治疗之前，患者之前没有接受过SMN上调剂/校正剂疗法(例如，SMN1基因疗法)。在一些实施例中，患者之前接受过或正在接受SMN上调剂/校正剂疗法(例如，SMN1基因疗法)。在一些实施例中，患者在2岁或更小(例如，新生儿至24个月大)时施用SMN上调剂/校正剂疗法(例如，SMN1基因疗法)。在一些实施例中，治疗包括共同(例如，同时、分开、或顺序)施用包含肌生成抑制蛋白选择性抑制剂(例如，阿匹格单抗、GYM329、或曲戈卢单抗)的组合物，和包含SMN上调剂/校正剂疗法(例如，SMN1基因疗法)的组合物。在一些实施例中，患者患有症状发生前SMA。在一些实施例中，患者具有SMN2基因的2个拷贝。在一些实施例中，静脉内施用包含肌生成抑制蛋白选择性抑制剂(例如，阿匹格单抗、GYM329、或曲戈卢单抗)的组合物。在一些实施例中，以每四周一次或每月一次的频率施用包含肌生成抑制蛋白选择性抑制剂(例如，阿匹格单抗、GYM329、或曲戈卢单抗)的组合物。在一些实施例中，肌生成抑制蛋白选择性抑制剂选择性地结合前-潜伏性肌生成抑制蛋白。在一些实施例中，肌生成抑制蛋白选择性抑制剂是阿匹格单抗。
在一些实施例中，本披露提供了肌生成抑制蛋白选择性抑制剂(例如，阿匹格单抗、GYM329、或曲戈卢单抗)在患者中治疗SMA的治疗用途，该患者年龄为六周或更小(例如，新生儿至六周大)，其中该治疗包括共同(例如，同时、分开、或顺序)施用包含肌生成抑制蛋白选择性抑制剂(例如，阿匹格单抗、GYM329、或曲戈卢单抗)的组合物，和包含SMN上调剂/校正剂疗法(例如，SMN1基因疗法)的组合物。在一些实施例中，在开始肌生成抑制蛋白选择性抑制剂治疗之前，患者之前没有接受过SMN上调剂/校正剂疗法(例如，SMN1基因疗法)。在一些实施例中，患者之前接受过或正在接受SMN上调剂/校正剂疗法(例如，SMN1基因疗法)。在一些实施例中，患者患有症状发生前SMA。在一些实施例中，患者具有SMN2基因的2个拷贝。在一些实施例中，静脉内施用包含肌生成抑制蛋白选择性抑制剂(例如，阿匹格单抗、GYM329、或曲戈卢单抗)的组合物。在一些实施例中，以每四周一次或每月一次的频率施用包含肌生成抑制蛋白选择性抑制剂(例如，阿匹格单抗、GYM329、或曲戈卢单抗)的组合物。在一些实施例中，肌生成抑制蛋白选择性抑制剂选择性地结合前-潜伏性肌生成抑制蛋白。在一些实施例中，肌生成抑制蛋白选择性抑制剂是阿匹格单抗。
在一些实施例中，本披露提供了用于在患者中治疗症状发生前SMA中使用的肌生成抑制蛋白选择性抑制剂和SMN上调剂/校正剂疗法(例如，SMN1基因疗法)，其中该治疗包括以有效治疗SMA的量向症状发生前患者施用肌生成抑制蛋白选择性抑制剂和SMN上调剂/校正剂疗法(例如，SMN1基因疗法)。在一些实施例中，患者具有SMN2基因的2个拷贝，和/或其中在施用SMN上调剂/校正剂疗法(例如，SMN1基因疗法)时，该患者为六周大或更小。在一些实施例中，肌生成抑制蛋白选择性抑制剂是阿匹格单抗、GYM329或曲戈卢单抗。
在一些实施例中，本披露提供了用于在患者中治疗症状发生前SMA中使用的肌生成抑制蛋白选择性抑制剂和SMN上调剂/校正剂疗法(例如，SMN1基因疗法)，其中该治疗包括以有效治疗SMA的量向症状发生前患者施用肌生成抑制蛋白选择性抑制剂和SMN上调剂/校正剂疗法(例如，SMN1基因疗法)，其中该患者具有SMN2基因的2个拷贝，其中在施用SMN上调剂/校正剂疗法(例如，SMN1基因疗法)时，该患者为六周大或更小，并且其中该肌生成抑制蛋白选择性抑制剂是阿匹格单抗、GYM329或曲戈卢单抗。
在一些实施例中，本披露提供了用于在患者中治疗症状发生前SMA中使用的肌生成抑制蛋白选择性抑制剂，其中该治疗包括以有效治疗SMA的量向症状发生前患者施用肌生成抑制蛋白选择性抑制剂。在一些实施例中，患者具有SMN2基因的2个拷贝。在一些实施例中，患者在六周大或更小时施用SMN上调剂/校正剂疗法(例如，SMN1基因疗法)。在一些实施例中，肌生成抑制蛋白选择性抑制剂是阿匹格单抗、GYM329或曲戈卢单抗。
在一些实施例中，本披露提供了用于在患者中治疗症状发生前SMA中使用的肌生成抑制蛋白选择性抑制剂，其中该治疗包括以有效治疗SMA的量向症状发生前患者施用肌生成抑制蛋白选择性抑制剂，其中该患者具有SMN2基因的2个拷贝，其中该患者在六周大或更小时施用SMN上调剂/校正剂疗法(例如，SMN1基因疗法)，并且其中该肌生成抑制蛋白选择性抑制剂是阿匹格单抗、GYM329或曲戈卢单抗。
在一些实施例中，本披露提供了SMN上调剂/校正剂疗法(例如，SMN1基因疗法)在人患者中治疗症状发生前SMA中的治疗用途，其中该治疗包括共同(例如，同时、分开、或顺序)施用包含SMN上调剂/校正剂疗法(例如，SMN1基因疗法)的组合物和包含肌生成抑制蛋白选择性抑制剂(例如，阿匹格单抗、GYM329、或曲戈卢单抗)的组合物。在一些实施例中，在开始SMN上调剂/校正剂疗法之前，患者之前没有接受过肌生成抑制蛋白选择性抑制剂，例如阿匹格单抗、GYM329、或曲戈卢单抗。在一些实施例中，患者之前接受过或正在接受肌生成抑制蛋白选择性抑制剂，例如阿匹格单抗、GYM329、或曲戈卢单抗。在一些实施例中，患者在五岁或更小时施用SMN上调剂/校正剂疗法(例如，SMN1基因疗法)。在一些实施例中，患者在两岁或更小(例如，新生儿至24个月大)时施用SMN上调剂/校正剂疗法(例如，SMN1基因疗法)。在一些实施例中，患者在年龄为六周或更小(例如，新生儿至六周大)时施用SMN上调剂/校正剂疗法(例如，SMN1基因疗法)。在一些实施例中，患者具有SMN2基因的2个拷贝。在一些实施例中，静脉内施用包含肌生成抑制蛋白选择性抑制剂(例如，阿匹格单抗、GYM329、或曲戈卢单抗)的组合物。在一些实施例中，以每四周一次或每月一次的频率施用包含肌生成抑制蛋白选择性抑制剂(例如，阿匹格单抗、GYM329、或曲戈卢单抗)的组合物。在一些实施例中，肌生成抑制蛋白选择性抑制剂选择性地结合前-潜伏性肌生成抑制蛋白。在一些实施例中，肌生成抑制蛋白选择性抑制剂是阿匹格单抗。
在一些实施例中，肌生成抑制蛋白选择性抑制剂用于在用SMN2上调剂(如利司扑兰)治疗的2个月大或更大的患者中治疗SMA。
在一些实施例中，肌生成抑制蛋白选择性抑制剂用于在患者中治疗症状发生前SMA，该患者具有SMN2基因的高达3个拷贝(例如，2个拷贝、3个拷贝)，或该患者已被诊断患有1型SMA，其中该患者接受基因疗法，如onasemnogene abeparvovec。任选地，患者为6周大或更小。进一步任选地，患者体重在2.6kg与21.0kg之间。
在一些实施例中，本披露提供了用于在患者中治疗症状发生前SMA中使用的SMN1上调剂/校正剂疗法(例如，SMN1基因疗法)，其中该治疗包括以有效治疗SMA的量向症状发生前患者施用SMN1上调剂/校正剂疗法(例如，SMN1基因疗法)，其中该患者在六周大或更小时施用SMN1上调剂/校正剂疗法(例如，SMN1基因疗法)，其中该患者进一步用肌生成抑制蛋白选择性抑制剂治疗，并且其中该肌生成抑制蛋白选择性抑制剂是阿匹格单抗、GYM329或曲戈卢单抗。
另外的适应症
本文提供的数据表明，所披露的阿匹格单抗的治疗方案(例如，包括剂量选择)可为SMA患者以外的人患者提供临床益处。阿匹格单抗可为诊断为患有具有SMA的某些属性的其他适应症的人患者提供临床益处。这些属性包括以下标准中的一项或多项，如：患者群体相对年轻的疾病、肌肉结构完整或功能保留的疾病、影响快缩纤维以及依赖于快缩纤维的既定终点的可用性的疾病。
除了SMA之外，可受益于用本文公开的抗体本文披露的抗体(例如，阿匹格单抗)治疗的其他适应症包括但不限于营养不良，如贝克肌营养不良(Becker’s musculardystrophy)、迪谢内肌营养不良(Duchenne’s muscular dystrophy)和其他肌营养不良，以及迟发性糖原贮积症Ⅱ型(Pompe disease)、癌后肌肉恢复和糖皮质激素诱导的肌病(例如，在无法停止类固醇疗法的患者子集中)。贝克肌营养不良可能特别适合用本文披露的抗体(例如，阿匹格单抗)治疗。与迪谢内肌营养不良患者相比，贝克肌营养不良患者的循环肌生成抑制蛋白水平通常更高(参见，例如，Burch等人(2017)J Neurol.[神经病学杂志]264(3):541-553；Mariot等人(2017)Nat Commun.[自然通讯]8:1859)。在其他实施例中，治疗的适应症是癌后肌肉恢复，例如小儿患者的癌后肌肉恢复(因为一些儿童可能会因化学疗法而发展为严重的肌肉消耗)。本文披露的抗体(例如，阿匹格单抗)可作为单一疗法或作为附加疗法，以提供肌肉定向方法来增强其他稳定化治疗(例如以下治疗，比如迪谢内肌营养不良的基因疗法或溶酶体储存障碍的酶替换疗法)。
剂量选择和施用
在本文披露的方法、用途和组合物的不同实施例中，经由静脉内施用(例如，通过在一段时间内的连续输注)向需要治疗的人受试者施用有效量的抗前肌生成抑制蛋白/潜伏性肌生成抑制蛋白抗体(例如，阿匹格单抗)。
术语“施用(administer/administering/administering)”包括将治疗剂(例如，抗前肌生成抑制蛋白/潜伏性肌生成抑制蛋白抗体(例如，阿匹格单抗)递送至受试者的系统或受试者体内或身上的特定区域(分别是全身和局部施用)的任何方法。在一些实施例中，治疗剂是阿匹格单抗。在一些实施例中，阿匹格单抗配制成用于作为组合物(例如，药物组合物)施用。在一些实施例中，阿匹格单抗配制成用于静脉内施用。例如，在一些实施例中，通过静脉内注射/输注(例如，通过静脉内输注)施用阿匹格单抗。在一些实施例中，通过静脉内输注(例如，经大约1至2小时)施用阿匹格单抗。在一些实施例中，通过静脉内输注，经大约2小时施用阿匹格单抗。在一些实施例中，输注持续时间为少于两个小时但不短于1小时。
在一些实施例中，阿匹格单抗作为基于体重的剂量施用至患者，即剂量取决于患者的体重。在一些实施例中，合适剂量的阿匹格单抗包括大于2并高达20mg/kg，任选地约5、10、15、或20mg/kg。在一些实施例中，阿匹格单抗的治疗剂量是10mg/kg。在一些实施例中，阿匹格单抗的治疗剂量是20mg/kg。在一些实施例中，可以使用大于20mg/kg的剂量，同时保持相似的安全性谱，尽管鉴于令人惊讶的良好治疗谱和PK谱(例如，分别为20mg/kg和2mg/kg)，可能会减少对更高剂量的需求。
6个月和12个月的研究中的靶标接合分析(参见本文的实例)表明，20mg/kg的阿匹格单抗达到靶标饱和，而2mg/kg的阿匹格单抗显示部分靶标接合。这些观察结果支持静脉内施用阿匹格单抗的治疗剂量可以是20mg/kg或更低，但大于2mg/kg。
阿匹格单抗的PK分析示出了药物清除率与年龄(参见图18)或体重(参见图17)之间的相关性。这些数据表明，较年轻的患者(体重较轻)对阿匹格单抗的清除率比较年长患者(体重较重)慢。这一发现可能指向合适的中间剂量的剂量选择，例如，5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg、12mg/kg、15mg/kg等。
在一些实施例中，阿匹格单抗的合适的剂量是20mg/kg。在一些实施例中，阿匹格单抗的合适的剂量是10mg/kg。在一些实施例中，以5mg/kg、7.5mg.kg、10mg/kg或12mg/kg，每4周或每月向患者静脉内施用阿匹格单抗。
在一些实施例中，以20mg/kg的剂量向患者施用阿匹格单抗。在一些实施例中，由于当以20mg/kg的剂量施用具有良好的安全性谱，阿匹格单抗可以以超过20mg/kg的剂量向患者施用，例如，其中该剂量高达30mg/kg，例如，25mg/kg。在一些实施例中，以超过20mg/kg的剂量(例如，约25mg/kg、约30mg/kg)向患者施用阿匹格单抗。在一些实施例中，以10-20mg/kg的剂量，每4周或每月，向患者静脉内施用阿匹格单抗。
在一些实施例中，约每4周一次、每月一次等向患者施用阿匹格单抗。此类抗体可经由静脉内注射/输注(例如，通过静脉内输注)，或另一种合适的施用途径(例如，皮下(例如，皮肤下面)或鞘内(例如，脊柱内))施用。类似地，SMN上调剂(例如，剪接修饰剂)可以口服(例如，通过嘴)，或另一种合适的施用途径施用。
在一些实施例中，受试者在施用阿匹格单抗之前已接受SMN上调剂。在一些实施例中，受试者在施用阿匹格单抗的在相同时间并行接受SMN上调剂。在一些实施例中，受试者在施用阿匹格单抗之后将接受SMN上调剂。
在一些实施例中，接受SMN上调剂的受试者在SMN上调剂(例如，努辛生)的剂量(例如，维持剂量)之前至少24小时(例如，至少36小时、至少48小时、或更长时间)施用阿匹格单抗。在一些实施例中，接受SMN上调剂的受试者在SMN上调剂(例如，努辛生)的剂量(例如，维持剂量)之后至少14天(例如，至少21天、或更长时间)施用阿匹格单抗。
在一些实施例中，受试者在施用阿匹格单抗的6个月内接受了SMN上调剂。在一些实施例中，受试者在施用阿匹格单抗的3个月内接受了SMN上调剂。在一些实施例中，受试者在施用阿匹格单抗的6个月、5个月、4个月、3个月、2个月、或1个月内接受了SMN上调剂。在一些实施例中，受试者在施用阿匹格单抗的4周、3周、2周、或1周内接受了SMN上调剂。在一些实施例中，受试者在施用阿匹格单抗的同一天接受了SMN上调剂。
在一些实施例中，受试者预期在施用阿匹格单抗的6个月内接受SMN上调剂。在一些实施例中，受试者预期在施用阿匹格单抗的3个月内接受SMN上调剂。在一些实施例中，受试者预期在施用阿匹格单抗的6个月、5个月、4个月、3个月、2个月、或1个月内接受SMN上调剂。在一些实施例中，受试者预期在施用阿匹格单抗的4周、3周、2周、或1周内接受SMN上调剂。
在一些实施例中，SMN上调剂是反义核苷酸，并且经由鞘内注射向受试者的中枢神经系统施用。在一些实施例中，每几个月，例如，每月、每两个月、每三个月、每四个月、每五个月、每六个月或每12个月向受试者施用反义核苷酸。在其他实施例中，初始治疗可能涉及更频繁的给药，随后是较不频繁的维持剂量。
在一些实施例中，SMN上调剂是小分子，并且向受试者口服施用。在一些实施例中，每天向受试者施用小分子。在其他实施例中，每周、每两周或每月向受试者施用小分子。
在一些实施例中，SMN上调剂是基因疗法，并且经由静脉内注射施用。在一些实施例中，SMN上调剂是基因疗法，并且经由鞘内注射施用。在一些实施例中，初始治疗可能包括更频繁的给药，随后是较不频繁的维持剂量。为了避免对基因疗法的不当免疫应答，较不频繁的维持剂量可能是优选的。
在一些实施例中，经由静脉内施用(例如，通过静脉内输注)向受试者施用阿匹格单抗。在一些实施例中，每4周或每月一次向受试者施用阿匹格单抗。在一些实施例中，初始治疗可能涉及更频繁的给药，随后是较不频繁的维持剂量。在一些实施例中，阿匹格单抗最初可以以较高的剂量(例如，负荷剂量)给药，随后是一个或多个较低的剂量(例如，一个或多个维持剂量)。在一些实施例中，可以以20mg/kg施用一个或多个初始剂量的阿匹格单抗，随后施用一个或多个较低剂量(例如，15mg/kg、10mg/kg、5mg/kg、2mg/kg、或1mg/kg)，例如，在施用初始20mg/kg剂量后四周或一个月，例如，其中每四周一次或此后每月一次，或以比用于负荷剂量更长的间隔施用一个或多个较低剂量。
如本文所用，用于治疗SMA的“有效量”是达到临床疗效的量，包括但不限于：与对照中的下降相比保持运动功能、延迟疾病进展、延迟或防止可走动3型SMA患者变为非可走动型、延迟或防止对呼吸辅助或干预的需要、降低与对照相比一个或多个运动功能评分的下降速率、和/或与基线相比在一个或多个运动功能评分中保持至少净零变化等。
SMA疗法的临床益处可以包括1)运动功能改善，2)运动功能维持(疾病稳定)或3)疾病进展延迟。
运动功能可以通过合适的方式(如HFMSE和/或RHS)进行评估，后者通常用于评估可走动患者的运动功能。在一些实施例中，HFMSE更常用于评估非可走动患者的运动功能。相应评分超过适当基线的增加表明运动功能改善。在一些实施例中，增加至少1分、至少2分、至少3分、至少4分、或至少5分。在一些实施例中，增加1分或更多、2分或更多、3分或更多、4分或更多、或5分或更多。在一些实施例中，本文披露的SMA疗法(例如，包含阿匹格单抗的SMA疗法)增强运动功能，使得在治疗开始后6个月或12个月测量的HFMSE评分或RHS评分(例如，HFMSE评分)比基线高至少1、3、5、7、或10分，并且其中是在治疗开始时或之前获得该基线。在一些实施例中，在至少12个月的治疗后，本文披露的SMA疗法(例如，包含阿匹格单抗的SMA疗法)使HFMSE评分相对于基线评分增加至少5分。在一些实施例中，在至少12个月的治疗后，本文披露的SMA疗法(例如，包含阿匹格单抗的SMA疗法)使HFMSE评分相对于基线评分增加6-20分或更多。在一些实施例中，在至少12个月的治疗后，本文披露的SMA疗法(例如，包含阿匹格单抗的SMA疗法)使HFMSE评分相对于基线评分增加至少7分。
在一些实施例中，运动功能评分(例如，HFMSE或RHS评分)的改善可能与SMA严重程度和/或SMN校正剂疗法(例如，努辛生)的治疗时间长度呈正相关。在一些实施例中，运动功能评分(例如，HFMSE或RHS评分)的改善可能与年龄和/或晚期疾病的特征呈负相关。在一些实施例中，晚期疾病的特征包括脊柱侧弯和/或关节挛缩。在一些实施例中，肌肉、肌腱、韧带缩短可导致关节挛缩，导致畸形，并且症状包括关节疼痛和失去运动。在一些实施例中，治疗SMA的方法包括向缺乏脊柱侧弯和/或关节挛缩的患者施用阿匹格单抗疗法，无论是作为单一疗法还是与另一种疗法结合(或组合)。在一些实施例中，阿匹格单抗用于在缺乏脊柱侧弯和/或关节挛缩的患者中治疗SMA，无论是作为单一疗法还是与另一种疗法结合(或组合)。
在一些实施例中，SMA疗法包括每4周或每月静脉内施用大于2mg/kg并高达20mg/kg的阿匹格单抗。在一些实施例中，SMA疗法包括每4周或每月静脉内施用约20mg/kg的阿匹格单抗。在一些实施例中，本文披露的SMA疗法(例如，包含阿匹格单抗的SMA疗法)可以实现疾病稳定，从而使患者的运动功能随着时间的推移而维持，或者换言之，防止下降，这与疾病的天然病史(预测疾病随着时间的推移的进展)相悖。在一些实施例中，运动功能评分相对于适当基线的净零变化反映了疾病稳定。在一些实施例中，本文披露的SMA疗法(例如，包含阿匹格单抗的SMA疗法)稳定疾病进展，使得在治疗开始后6个月或12个月测量的HFMSE评分或RHS评分不低于基线或减少不多于0.1、0.2、0.3、0.4、或0.5分，并且其中是在治疗开始时或之前获得该基线。在一些实施例中，本文披露的SMA疗法(例如，包含阿匹格单抗的SMA疗法)稳定疾病进展，使得在至少12个月的治疗后RHS评分相对于基线评分包含RHS评分减少少于1分、2分、或3分。在一些实施例中，SMA疗法包括每4周或每月静脉内施用大于2mg/kg并高达20mg/kg的阿匹格单抗。在一些实施例中，SMA疗法包括每4周或每月静脉内施用约20mg/kg的阿匹格单抗。在一些实施例中，SMA疗法包括施用治疗有效量的阿匹格单抗，使得根据WHO运动发展里程碑，该施用足以增加受试者的运动功能至少1个里程碑。在一些实施例中，SMA疗法包括施用治疗有效量的阿匹格单抗，根据WHO运动发展里程碑，使得该施用足以增加受试者的运动功能1、2、或3个里程碑。在一些实施例中，WHO运动发展里程碑包括独立行走的能力、独立站立的能力、在帮助下站立、用手和膝盖爬行、和/或在帮助下行走中的一个或多个。
在一些实施例中，与未接受阿匹格单抗的对照组相比，本文披露的SMA疗法(例如，包含阿匹格单抗的SMA疗法)可以帮助维持接受阿匹格单抗的患者群体中的疾病状态。疾病状态的维持是指在这些患者中防止受影响肌肉的进一步恶化，例如通过运动功能随时间的变化来评估。在一些实施例中，治疗可以减缓疾病进展，例如，与合适的基线(例如，未治疗的患者)相比，通过疾病功能的较慢变化率来评估。因此，即使在运动功能测试评分没有改善的情况下，阿匹格单抗也可能通过对抗疾病的进展而提供临床益处。因此，与对照组相比，在用阿匹格单抗治疗的患者群体保持先前的测试评分，或随着时间的推移表现出较慢的评分下降速度的情况下，这种临床益处可能存在更长的观察时间。
在一些实施例中，本文披露的SMA疗法(例如，包含阿匹格单抗的SMA疗法)可以减缓疾病的进展，例如，通过延迟运动功能的下降(如通过HFMSE或RHS的评分下降来测量)，和/或通过延迟从可走动至非可走动的过渡，延迟对呼吸辅助或干预的需要等。
基于如本文所证明的在人患者中通过选择性抑制肌生成抑制蛋白实现的令人惊讶的临床益处程度，预期可以将不同的肌生成抑制蛋白选择性抑制剂(除阿匹格单抗外)用于治疗SMA或其他肌肉障碍。因此，本披露包括用于在人受试者中治疗肌肉障碍(如SMA)中使用的肌生成抑制蛋白选择性抑制剂，其中任选地，该受试者进一步用运动神经元定向疗法治疗，其中进一步任选地，该运动神经元定向疗法包含SMN上调剂疗法(如SMN2上调剂疗法)和SMN1基因疗法。
治疗的生物学作用
本文披露的SMA疗法(例如，包含阿匹格单抗的SMA疗法)可适用于在人受试者中治疗任何形式的SMA，特别是SMA的迟发性形式。
可能受益于本文所述疗法的患者群体包括患有非可走动SMA的患者和患有可走动SMA的患者。在一些实施例中，本文披露的SMA疗法被认为适用于非可走动形式的SMA(如2型)和非可走动3型SMA。在其他实施例中，本文披露的SMA疗法被认为适用于SMA的可走动形式，如可走动3型SMA。
基于基因型的诊断允许识别携带SMA基因突变的患者，包括那些可能是症状前的(未表现出明显的疾病表型)的患者。在一些实施例中，适合用本文披露的SMA疗法治疗的受试者具有SMN1突变的定向诊断(例如，5q SMA的染色体定向诊断)。在一些实施例中，除了基于运动表型的诊断外，受试者还被诊断为5q SMA。
在一些实施例中，患有SMA的受试者为2岁或更大。在一些实施例中，患有SMA的受试者为5至21岁。可以通过各种方式监测和/或评估单独或与SMN上调剂结合施用的抗前肌生成抑制蛋白/潜伏性肌生成抑制蛋白抗体(例如，阿匹格单抗)的临床效果。本文提供了示例性的此类生物学作用。可以通过施用抗前肌生成抑制蛋白/潜伏性肌生成抑制蛋白抗体(例如，阿匹格单抗)(作为单一疗法或与SMN上调剂结合)来实现对受试者有益的生物学作用。在一些实施例中，作为单一疗法或与SMN上调剂结合的阿匹格单抗以有效引起下述生物学作用中的一种或多种的量施用。
评估可以在SMA患者中可靠测量的功能量表的能力可用于跟踪患者的疾病进展以及随时间推移的治疗效果。虽然肌肉功能可以通过生理测量(如肌肉力量和力量生成)进行评估，但运动功能量表以与患者日常生活功能相关的方式监测疾病进展，并且比量化力量本身的测量更具意义和相关性。在一些实施例中，对需要治疗或正在接受SMA治疗的患者使用功能量表进行评估，如本文所述的运动功能评估测试或功能结果测量中的任何一种或多种(例如，HFMSE、RHS、6MWT、WHO运动里程碑、RULM、30秒坐-立、耐力穿梭九孔插柱试验[ESNHPT]、和/或耐力穿梭箱块试验[ESBBT]中的一个或多个)。
在一些实施例中，对患有SMA(例如，迟发性SMA)的患者使用修订的汉默史密斯量表(RHS)进行评估。在一些实施例中，RHS的执行包括从地板定时立起和10米步行/跑步测试。在一些实施例中，RHS是针对患有2型SMA的患者和患有可走动和非可走动3型SMA的患者的体能的36项目临床评估。RHS包括按0、1、2的量表分级的33个项目，其中0表示最低水平的能力/功能并且2表示最高水平的能力(Ramsey等人(2017)PLoS One.[公共科学图书馆：综合]12(2):e0172346)。剩余的3个项目以0、1评分，其中0表示不能达到并且1表示能达到。最高可实现的评分为69。
在一些实施例中，待用阿匹格单抗治疗的患者(例如，患有可走动SMA的患者)在治疗前具有26或更高的基线RHS评分。在一些实施例中，患者具有63或以下的基线RHS评分。在一些实施例中，患者具有范围在26-63之间的基线RHS评分。在一些实施例中，患者患有可走动SMA，例如，可走动3型SMA。
在一些实施例中，对患有SMA(例如，迟发性SMA)的患者使用10米步行/跑步测试进行评估。在一些实施例中，10米步行/跑步测试是用于患有3型SMA的可走动患者的RHS的增强功能。10米步行/跑步测试是测量步行/跑步10米所用时间。
在一些实施例中，对患有SMA(例如，迟发性SMA)的患者使用从地板定时立起测试进行评估。在一些实施例中，从地板定时立起测试是用于患有3型SMA的可走动患者的RHS的增强功能。从地板定时立起测试是测量从地板立起至站立所花费的时间。
在一些实施例中，对患有SMA(例如，迟发性SMA)的患者使用6分钟步行测试(6MWT)进行评估。6MWT是运动能力和疲劳的评估，其已用于可走动迟发性SMA患者的临床研究中(Young等人(2016).Muscle Nerve.[肌肉神经]54(5):836-842)。指导患者在6分钟内尽可能快地沿着25米长的路线行走。测量分钟距离和6分钟步行的总距离。
在一些实施例中，对患有SMA(例如，迟发性SMA)的患者使用30秒坐-立测试进行评估。研究人员和临床医生使用30秒坐-立测试来评估功能性下肢力量(Jones等人(1999)ResQ Exerc Sport.[锻炼与运动研究季刊]70:113-119)。针对可走动SMA群体，基于修改的30秒坐-立研究(其是用于在具有较低的功能水平的一般老年群体中使用的可靠、可行的工具)修改该测试，(McAllister和Palombaro(2019).J Geriatr Phys Ther.[老年身体治疗杂志]0(0):1-6)，并且该测试与缺乏自理能力的退伍军人的跌倒风险相关(Applebaum等人(2017).PLoS One.[公共科学图书馆：综合]12(5):e0176946；Le Berre等人(2016)PerceptMot Skills.[感知和运动技能]123:138-152)。该测试测量患者在30秒内从坐到站立的最大次数。
在一些实施例中，对患有SMA(例如，迟发性SMA)的患者使用汉默史密斯功能运动扩展量表(HFMSE)进行评估(Main M,Kairon H,Mercuri E,Muntoni F.Hammersmithfunctional motor scale for children with spinal muscular atrophy:a scale totest ability and monitor progress in children with limited ambulation.[用于患有脊髓性肌萎缩儿童的汉默史密斯功能运动量表：用于测试活动受限儿童能力和监测进展的量表]Eur J Paediatr Neurol.[欧洲小儿神经病学杂志]2003；7(4):155-9)。在一些实施例中，HFMSE用于评估2型和3型SMA患者的体能(O'Hagen等人(2007)NeuromusculDisord.[神经肌肉障碍]17(9-10):693-697；Glanzman等人(2011)J Child Neurol.[儿童神经学学报]26(12):1499-1507)。在一些实施例中，HFMSE用于评估非可走动SMA患者。HFMSE由33个项目组成，以评估个体进行各种活动的能力，包括：
1.底座/椅子坐
2.久坐
3.坐时单手接触头
4.坐时双手接触头
5.仰卧时翻至侧卧
6.俯卧经右翻滚至仰卧
7.俯卧经左翻滚至仰卧
8.仰卧经右翻滚至俯卧
9.仰卧经左翻滚至俯卧
10.坐至躺下
11.前臂支撑
12.从俯卧抬头
13.直臂支撑
14.躺下至坐
15.四点跪
16.爬行
17.从仰卧抬头
18.支撑站立
19.无支撑站立
20.步行
21.右髋屈曲
22.仰卧时左髋屈曲
23.直跪至右半跪
24.直跪至左半跪
25.通过左腿从直跪到站立
26.通过右腿从直跪到站立
27.站立至坐
28.蹲
29.向前跳12英尺
30.用扶手上楼梯
31.用扶手下楼梯
32.不用扶手上楼梯
33.不用扶手下楼梯
以上列出的参数的每个动作的质量和执行度按0、1、2的量表分级，其中0表示无法执行，1表示进行修改或适应并且2表示无修改或适应。最高可实现的评分为66。
在一些实施例中，待用阿匹格单抗治疗的患者(例如，患有非可走动型SMA(如2型和非可走动3型SMA)的患者)在治疗前具有12或更多的基线HFMSE评分。在一些实施例中，患者具有44或以下的基线HFMSE评分。在一些实施例中，患者具有范围在12-44之间的基线HFMSE评分。在一些实施例中，患者患有非可走动型SMA。在一些实施例中，患者患有2型SMA。在一些实施例中，患者患有非可走动3型SMA。
在一些实施例中，对患有SMA(例如，迟发性SMA)的患者使用修订的上肢模块(Revised Upper Limb Module)(RULM)进行评估。RULM是对非可走动SMA患者(幼儿以及成人)上肢功能的20项目评估(Mazzone等人(2017)Muscle Nerve.[肌肉神经]55(6):869-874)。19个评分项目测试与日常生活相关的功能，如将手放在膝盖上、按下按钮和拿起物品。以0、1、2评分项目，其中0表示不能，1表示修改后可以，2表示可以并且没有困难。最高可实现的评分为37。在一些实施例中，RULM用于评估非可走动SMA患者。在一些实施例中，例如，由基线评估时30个月大或更大的患者完成RULM。
在一些实施例中，对患有SMA(例如，迟发性SMA)的患者使用世界卫生组织(WHO)运动发展里程碑进行评估。WHO多中心生长参考研究(MGRS)生成了用于评估全球婴幼儿生长发育的生长曲线(de Onis等人(2004)Food Nutr Bull.[食品与营养公报]25增刊:S1-89)。MGRS的主要目标是构建曲线和相关工具，以评估从出生到5岁儿童的生长发育。MGRS的另一个特点是其包括完成运动里程碑的年龄收集，该运动里程碑包括粗大运动发展里程碑，如无支撑坐、用手和膝盖爬行、在帮助下站立、在帮助下行走、独自站立、和独自行走(Wijnhoven等人(2004)Food Nutr Bull.[食品与营养公报]25(1增刊):S37-45；WHOMulticentre Growth Reference Study Group[WHO多中心生长参考研究组](2006)ActaPaediatr Suppl[儿科学报增刊]；450:86-95)。在一些实施例中，WHO MGRS粗大运动发展性能标准用于评估例如患有2型和非可走动3型SMA的患者的运动发展里程碑。
在一些实施例中，对患有SMA(例如，迟发性SMA)的患者使用耐力穿梭九孔插柱试验(ESNHPT)进行评估。ESNHPT是针对患有SMA的重度受到影响的患者的耐力测试。指导患者以他们个人最大速度的75％重复进行最初的9孔插柱试验。穿梭是指由听觉提示标记的设定速度，其中当患者错过2次连续的哔哔声时测试结束。主要结果参数是“限制时间(Tlim)”，即任务可以维持在预设强度的时间。最长测试持续时间为20分钟(Stam等人(2018)BMJ Open.[BMJ开放获取期刊]8(7):e019932)。在一些实施例中，ESNHPT用于评估非可走动SMA患者。在一些实施例中，由8岁或更大的患者完成ESNHPT。
在一些实施例中，对患有SMA(例如，迟发性SMA)的患者使用耐力穿梭箱块试验(ESBBT)进行评估。ESBBT是针对患有SMA的适度受到影响的患者的耐力测试。指导患者以他们个人最大速度的75％重复进行最初的箱块试验。穿梭是指由听觉提示标记的设定速度，其中当患者错过2次连续的哔哔声时测试结束。主要结果参数是“限制时间(Tlim)”，即任务可以维持在预设强度的时间。最长测试持续时间为20分钟(Stam等人(2018)BMJ Open.[BMJ开放获取期刊]8(7):e019932)。在一些实施例中，ESBBT用于评估非可走动SMA患者。在一些实施例中，由8岁或更大的患者完成ESBBT。
在一些实施例中，对患有SMA(例如，迟发性SMA)的患者使用儿童生活功能计算机自适应测试评估量表(PEDICAT)进行评估。在一些实施例中，看护人(可能是也可能不是父母和/或法定监护人)完成PEDICAT评估。在一些实施例中，如果看护人不在场，则不对患者进行PEDICAT评估。PEDICAT是由看护人完成的问卷，该看护人评估患者执行日常功能的能力(Haley等人(2005)Arch Phys Med Rehabil.[物理医学与康复档案馆]86(5):932-939)。在一些实施例中，由看护人在他们未看到患者进行任何功能评估测试的位置填写PEDICAT。将答复按4分制(不能做到至容易做到)评分。该测试适用于评估新生儿至21岁的功能。已在SMA群体中研究了PEDICAT的特性。2016年发表的带有结果的Rasch分析表明，PEDICAT的移动性和日常活动领域的能力分布在2型和3型群体中表现最好(Pasternak等人(2016)Muscle Nerve.[肌肉神经]54(6):1097-1107)。
在一些实施例中，对患有SMA(例如，迟发性SMA)的患者使用患者报告的结果测量信息系统(PROMIS)进行评估。PROMIS是以人为中心的测量，旨在由患者或家长代理完成，无需任何人的帮助(Ader(2007)Med Care.[医疗]5(5):S1-S2)。疲劳概况领域测量一系列症状，从轻微的主观疲劳感到压倒性的、虚弱的和持续的疲惫感。自我报告措施适用于8-17岁的儿童，并且家长代理报告措施适用于5-17岁的儿童。18至21岁的患者可以完成成人形式的PROMIS。在一些实施例中，由5岁或更大的患者完成PROMIS。
用于治疗SMA的方法、用途、和组合物
在不同实施例中，以达到约25与250微克/毫升之间的平均血清浓度(Ctrough)的量施用阿匹格单抗疗法(单独或与至少一种另外的疗法组合)。在一些实施例中，以达到约25与700微克/毫升之间的平均血清浓度(Cmax)的量施用阿匹格单抗疗法(单独或与至少一种另外的疗法组合)。
在一些实施例中，本披露提供了治疗人受试者中SMA的方法，该方法包括通过静脉内输注，以足以预防或延迟修订的汉默史密斯评分(RHS)评分相对于治疗前基线评分的降低的量，每4周或每月向该受试者施用包含阿匹格单抗的组合物至少6个月或12个月。在一些实施例中，本披露提供了用于在人受试者中治疗SMA中使用的包含阿匹格单抗的组合物，其中通过静脉内输注，以足以预防或延迟RHS评分相对于治疗前基线评分的降低的量，每4周或每月向该受试者施用阿匹格单抗至少6个月或12个月。在一些实施例中，本披露提供了包含阿匹格单抗的组合物用于在人受试者中治疗SMA的用途，其中通过静脉内输注，以足以预防或延迟RHS评分相对于治疗前基线评分的降低的量，每4周或每月向该受试者施用阿匹格单抗至少6个月或12个月。在一些实施例中，本披露提供了阿匹格单抗在制造用于在人受试者中治疗SMA的组合物中的用途，其中通过静脉内输注，以足以预防或延迟RHS评分相对于治疗前基线评分的降低的量，每4周或每月向该受试者施用阿匹格单抗至少6个月或12个月。
在一些实施例中，SMA是迟发性SMA。在一些实施例中，SMA是可走动3型SMA。在一些实施例中，受试者为5岁至21岁。在一些实施例中，足够量是大于2mg/kg并高达20mg/kg，任选地约5、10、15、或20mg/kg的剂量。在一些实施例中，足够量是每4周或每月10mg/kg或20mg/kg的阿匹格单抗的剂量。
在一些实施例中，例如，在至少12个月的治疗后，以稳定RHS评分或使RHS评分降低小于0.4分的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，以产生RHS评分相对于治疗前基线评分平均增加至少0.2分，任选地RHS评分相对于基线平均增加0.3分、0.5分、至少0.7分、至少1分、至少2分、或至少3分(例如在至少11名受试者的群组中的平均增加)的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，以产生RHS评分相对于基线平均增加至少1分(例如在至少11名受试者的群组中的平均增加)的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，以产生RHS评分相对于基线平均增加至少3分(例如在至少11名受试者的群组中的平均增加)的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，例如，如在相对于基线至少12个月的治疗后评估，以稳定RHS评分的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，例如，如在相对于基线至少12个月的治疗后评估，以限制RHS评分降低约0.5、0.4、0.3、0.2或0.1的量施用阿匹格单抗。
在一些实施例中，用SMN上调剂疗法治疗受试者。在一些实施例中，SMN上调剂疗法是努辛生、利司扑兰、和/或onasemnogene abeparvovec。在一些实施例中，SMN调节剂疗法是努辛生。在一些实施例中，受试者在5岁或之后开始SMN上调剂疗法。在一些实施例中，例如，如在相对于基线至少12个月的治疗后评估，以稳定RHS评分的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，例如，如在相对于基线至少12个月的治疗后评估，以限制RHS评分降低约0.5、0.4、0.3、0.2或0.1的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，以产生RHS评分相对于基线平均增加至少0.3分(例如在至少11名受试者的群组中的平均增加)的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，以8周后产生RHS评分相对于基线平均增加至少0.3分(例如在至少11名受试者的群组中的平均增加)的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，该量是每4周或每月20mg/kg的阿匹格单抗的剂量。
在一些实施例中，未用SMN上调剂疗法治疗受试者。在一些实施例中，例如，如在相对于基线至少12个月的治疗后评估，以稳定RHS评分的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，例如，如在相对于基线至少12个月的治疗后评估，以限制RHS评分降低约0.5、0.4、0.3、0.2或0.1的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，以产生RHS评分相对于基线平均增加至少0.7分(例如在至少11名受试者的群组中的平均增加)的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，以8周后产生RHS评分相对于基线平均增加至少0.7分(例如在至少11名受试者的群组中的平均增加)的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，该量是每4周或每月20mg/kg的阿匹格单抗的剂量。
在一些实施例中，以实现至少约100微克/毫升，例如，约100至500微克/毫升(例如，约100、200、300、400、或500微克/毫升)的血清浓度(Ctrough)的量施用阿匹格单抗，例如，如以经至少12个月的疗程的平均值来确定。在一些实施例中，血清浓度(Ctrough)为约100-450微克/毫升。在一些实施例中，该量是每4周或每月20mg/kg的阿匹格单抗的剂量。
在一些实施例中，以实现至少约300微克/毫升的血清浓度(Cmax)的量施用阿匹格单抗，例如，如以经至少12个月的疗程的平均值来确定。在一些实施例中，血清浓度(Cmax)为至少约300-1100微克/毫升，例如，300-800。在一些实施例中，血清浓度(Cmax)为至少600微克阿匹格单抗/毫升(例如，至少600、700、800、900、1000微克/毫升或更多)。在一些实施例中，血清浓度在约600-1000微克/毫升之间。在一些实施例中，血清浓度是稳态血清浓度。在一些实施例中，以在约112天后达到稳态血清浓度的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，该量是每4周或每月20mg/kg的阿匹格单抗的剂量。
在一些实施例中，以足以达到靶标接合的量施用阿匹格单抗，该靶标接合是如通过至少约100纳克/毫升的血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度测量的，如在稳定状态下在至少12个月的疗程中确定的。在一些实施例中，以足以达到靶标接合的量施用阿匹格单抗，该靶标接合是如通过至少约250纳克/毫升的血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度测量的，如在稳定状态下在至少12个月的疗程中确定的。在一些实施例中，以足以达到靶标接合的量施用阿匹格单抗，该靶标接合是如通过至少约400纳克/毫升的血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度测量的。在一些实施例中，以足以达到靶标接合的量施用阿匹格单抗，该靶标接合是如通过至少500纳克/毫升(例如，至少500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050或1100纳克/毫升)的血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度测量的。在一些实施例中，血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度在约550-2400纳克/毫升之间。在一些实施例中，血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度是在波谷处测量的稳态浓度。在一些实施例中，该量是每4周或每月20mg/kg的阿匹格单抗的剂量。
在一些实施例中，以在受试者中实现以下中的一项或多项的量施用阿匹格单抗：与对照中的下降相比保持运动功能、延迟疾病进展、延迟或防止可走动3型SMA患者变为非可走动型、延迟或防止对呼吸辅助或干预的需要、降低与对照相比一个或多个运动功能评分的下降速率、和/或与基线相比在一个或多个运动功能评分中保持至少净零变化。在一些实施例中，该量是每4周或每月20mg/kg的阿匹格单抗的剂量。
在一些实施例中，本披露提供了在人受试者中治疗SMA的方法，该方法包括向该受试者施用包含阿匹格单抗的组合物和包含SMN上调剂的组合物，其中通过静脉内输注，以足以产生汉默史密斯功能运动扩展量表(HFMSE)评分相对于治疗前基线评分平均增加至少0.5或1分(例如，至少13或14名受试者的群组中的平均增加)的量，每4周或每月向该受试者施用阿匹格单抗至少6个月或12个月。在一些实施例中，本披露提供了包含阿匹格单抗的组合物，该组合物用于在接受SMN上调剂的人受试者中治疗SMA中使用，其中通过静脉内输注，以足以产生HFMSE评分相对于治疗前基线评分平均增加至少0.5或1分(例如，至少13或14名受试者的群组中的平均增加)的量，每4周或每月向该受试者施用阿匹格单抗至少6个月或12个月。在一些实施例中，本披露提供了包含阿匹格单抗的组合物用于在接受SMN上调剂的人受试者中治疗SMA的用途，其中通过静脉内输注，以足以产生HFMSE评分相对于治疗前基线评分平均增加至少0.5或1分(例如，至少13或14名受试者的群组中的平均增加)的量，每4周或每月向该受试者施用阿匹格单抗至少6个月或12个月。在一些实施例中，本披露提供了阿匹格单抗在制造用于在接受SMN上调剂的人受试者中治疗SMA的组合物中的用途，其中通过静脉内输注，以足以产生HFMSE评分相对于治疗前基线评分平均增加至少0.5或1分(例如，至少13或14名受试者的群组中的平均增加)的量，每4周或每月向该受试者施用阿匹格单抗至少6个月或12个月。
在一些实施例中，SMA是迟发性SMA。在一些实施例中，SMA是2型SMA。在一些实施例中，SMA是非可走动3型SMA。在一些实施例中，受试者为5岁至21岁。在一些实施例中，SMN上调剂疗法是努辛生、利司扑兰、和/或onasemnogene abeparvovec。在一些实施例中，SMN上调剂疗法是努辛生。在一些实施例中，足够量是大于2mg/kg并高达20mg/kg，任选地约5、10、15、或20mg/kg的剂量。在一些实施例中，足够量是每4周或每月10mg/kg或20mg/kg的阿匹格单抗的剂量。
在一些实施例中，以16周后产生HFMSE评分相对于基线增加至少0.5分或1分(例如在至少13或14名受试者的群组中的平均增加)的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，以产生HFMSE评分相对于基线增加至少2分、至少3分、至少4分、或至少5分(例如在至少13或14名受试者的群组中的平均增加)的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，以产生HFMSE评分相对于基线增加至少3分(例如在至少13或14名受试者的群组中的平均增加)的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，以产生HFMSE评分相对于基线增加至少5分(例如在至少13或14名受试者的群组中的平均增加)的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，该量是每4周或每月20mg/kg的阿匹格单抗的剂量。
在一些实施例中，以实现至少约300微克阿匹格单抗/毫升(例如，至少约400、500、600、700、800、900、1000、或1100)的血清浓度(Cmax)的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，以实现至少600微克阿匹格单抗/毫升(例如，至少600、700、800、900、1000微克/毫升或更多)的血清浓度的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，血清浓度在约600-1000微克/毫升之间。在一些实施例中，血清浓度是稳态血清浓度。在一些实施例中，以在约112天后达到稳态血清浓度的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，该量是每4周或每月20mg/kg的阿匹格单抗的剂量。
在一些实施例中，以实现至少约100微克/毫升(例如，至少约200、300、或400微克/毫升)的血清浓度(C波谷)的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，该量是每4周或每月20mg/kg的阿匹格单抗的剂量。
在一些实施例中，以足以达到靶标接合的量施用阿匹格单抗，该靶标接合是如通过至少约250纳克/毫升(例如，至少约400或500纳克/毫升(例如，至少500、550、600、或650纳克/毫升))的血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度测量的。在一些实施例中，血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度在约550-1650纳克/毫升之间。在一些实施例中，血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度是在波谷处测量的稳态浓度。在一些实施例中，该量是每4周或每月20mg/kg的阿匹格单抗的剂量。
在一些实施例中，以在受试者中实现以下中的一项或多项的量施用阿匹格单抗：与对照中的下降相比保持运动功能、延迟疾病进展、延迟或防止可走动3型SMA患者变为非可走动型、延迟或防止对呼吸辅助或干预的需要、降低与对照相比一个或多个运动功能评分的下降速率、和/或与基线相比在一个或多个运动功能评分中保持至少净零变化。在一些实施例中，该量是每4周或每月20mg/kg的阿匹格单抗的剂量。
在一些实施例中，本披露提供了在人受试者中治疗SMA的方法，该方法包括向该受试者施用包含阿匹格单抗的组合物和包含SMN上调剂的组合物，其中通过静脉内输注，以足以产生HFMSE评分相对于治疗前基线评分平均增加至少2分(例如，在至少8或9名受试者的群组中的平均增加)的量，每4周或每月向该受试者施用阿匹格单抗至少6个月或12个月，并且其中该受试者在5岁前开始该SMN上调剂疗法。在一些实施例中，本披露提供了包含阿匹格单抗的组合物，该组合物用于在接受SMN上调剂的人受试者中治疗SMA中使用，其中通过静脉内输注，以足以产生HFMSE评分相对于治疗前基线评分平均增加至少2分(例如，在至少8或9名受试者的群组中的平均增加)的量，每4周或每月向该受试者施用阿匹格单抗至少6个月或12个月，并且其中该受试者在5岁前开始该SMN上调剂疗法。在一些实施例中，本披露提供了包含阿匹格单抗的组合物用于在接受SMN上调剂的人受试者中治疗SMA的用途，其中通过静脉内输注，以足以产生HFMSE评分相对于治疗前基线评分平均增加至少2分(例如，在至少9名受试者的群组中的平均增加)的量，每4周或每月向该受试者施用阿匹格单抗至少6个月或12个月，并且其中该受试者在5岁前开始该SMN上调剂疗法。在一些实施例中，本披露提供了阿匹格单抗在制造用于在接受SMN上调剂的人受试者中治疗SMA的组合物中的用途，其中通过静脉内输注，以足以产生HFMSE评分相对于治疗前基线评分平均增加至少2分(例如，在至少8或9名受试者的群组中的平均增加)的量，每4周或每月向该受试者施用阿匹格单抗至少6个月或12个月，并且其中该受试者在5岁前开始该SMN上调剂疗法。
在一些实施例中，SMA是迟发性SMA。在一些实施例中，SMA是2型SMA。在一些实施例中，受试者为2岁或更大。在一些实施例中，SMN上调剂疗法是努辛生、利司扑兰、和/或onasemnogene abeparvovec。在一些实施例中，SMN上调剂疗法是努辛生。在一些实施例中，足够量是大于2mg kg并高达20mg/kg，任选地约5、10、15、或20mg/kg的剂量。在一些实施例中，足够量是每4周或每月10mg/kg或20mg/kg的阿匹格单抗的剂量。
在一些实施例中，以8周或12个月后产生HFMSE评分相对于基线平均增加至少2分(例如在至少8或9名受试者的群组中的平均增加)的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，以例如在至少12个月的治疗后产生HFMSE评分相对于基线平均增加至少3分、至少4分、至少5分、至少6分、或至少7分(例如在至少8或9名受试者的群组中的平均增加)的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，以产生HFMSE评分相对于基线平均增加至少3分(例如在至少8或9名受试者的群组中的平均增加)的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，以产生HFMSE评分相对于基线平均增加至少5分(例如在至少8或9名受试者的群组中的平均增加)的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，以产生HFMSE评分相对于基线平均增加至少6分(例如在至少8或9名受试者的群组中的平均增加)的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，以产生HFMSE评分相对于基线平均增加至少7分(例如在至少8或9名受试者的群组中的平均增加)的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，该量是每4周或每月20mg/kg的阿匹格单抗的剂量。
在一些实施例中，以实现至少约25-1100微克阿匹格单抗/毫升的血清浓度(Cmax)的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，以2mg/kg施用阿匹格单抗，以获得约25-55微克/毫升的血清浓度。在一些实施例中，以大于2mg/kg并高达20mg/kg施用阿匹格单抗，以获得约250-1100微克/毫升的血清浓度。在一些实施例中，血清浓度为600微克阿匹格单抗/毫升(例如，至少600、700、800、900、1000微克/毫升或更多)。在一些实施例中，血清浓度在约600-1000微克/毫升之间。在一些实施例中，血清浓度是稳态血清浓度。在一些实施例中，以在约112天后或约五个半衰期后达到稳态血清浓度的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，大于2mg/kg并高达20mg/kg的量是每4周或每月20mg/kg的阿匹格单抗的剂量。在一些实施例中，增加阿匹格单抗的剂量产生了血清浓度(Cmax)的剂量应答，例如，将剂量从2mg/kg增加十倍至高达20mg/kg，会产生Cmax的十倍增加。
在一些实施例中，以实现至少约25微克阿匹格单抗/毫升(例如，至少约50、100、200、300、或400微克阿匹格单抗/毫升)的血清浓度(C波谷)的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，以2mg/kg施用阿匹格单抗，以获得约25-55微克/毫升的血清浓度。在一些实施例中，以大于2mg/kg并高达20mg/kg施用阿匹格单抗，以获得约100-400微克/毫升的血清浓度。在一些实施例中，大于2mg/kg并高达20mg/kg的量是每4周或每月20mg/kg的阿匹格单抗的剂量。在一些实施例中，增加阿匹格单抗的剂量产生了血清浓度(C波谷)的剂量应答，例如，将剂量从2mg/kg增加十倍至高达20mg/kg，会产生C波谷的十倍增加。
在一些实施例中，以足以达到靶标接合的量施用阿匹格单抗，该靶标接合是如通过至少约250纳克/毫升(例如，至少约400纳克/毫升或500纳克/毫升(例如，至少500、550、600、或650纳克/毫升))的血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度测量的。在一些实施例中，血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度在约550-1100或600-1000纳克/毫升之间。在一些实施例中，血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度是在波谷处测量的稳态浓度。在一些实施例中，该量是每4周或每月20mg/kg的阿匹格单抗的剂量。
在一些实施例中，以在受试者中实现以下中的一项或多项的量施用阿匹格单抗：与对照中的下降相比保持运动功能、延迟疾病进展、延迟或防止可走动3型SMA患者变为非可走动型、延迟或防止对呼吸辅助或干预的需要、降低与对照相比一个或多个运动功能评分的下降速率、和/或与基线相比在一个或多个运动功能评分中保持至少净零变化。在一些实施例中，该量是每4周或每月20mg/kg的阿匹格单抗的剂量。
在一些实施例中，本披露提供了治疗SMA的方法，该方法包括向患者群体施用包含阿匹格单抗的组合物，其中通过静脉内输注，以足以在该患者群体中增加临床应答率(应答者的比例)的量，每4周或每月向该患者群体施用阿匹格单抗至少6个月或12个月，并且其中通过6分钟步行测试和/或30秒坐-立测试测量该临床应答率。在一些实施例中，本披露提供了用于在治疗SMA中使用的包含阿匹格单抗的组合物，其中通过静脉内输注，以足以在患者群体中增加临床应答率(应答者的比例)的量，每4周或每月向该患者群体施用阿匹格单抗至少6个月或12个月，并且其中通过6分钟步行测试和/或30秒坐-立测试测量该临床应答率。在一些实施例中，本披露提供了包含阿匹格单抗的组合物用于治疗SMA的用途，其中通过静脉内输注，以足以在患者群体中增加临床应答率(应答者的比例)的量，每4周或每月向该患者群体施用阿匹格单抗至少6个月或12个月，并且其中通过6分钟步行测试和/或30秒坐-立测试测量该临床应答率。在一些实施例中，本披露提供了阿匹格单抗在制造用于治疗SMA的组合物中的用途，其中通过静脉内输注，以足以在患者群体中增加临床应答率(应答者的比例)的量，每4周或每月向该患者群体施用阿匹格单抗至少6个月或12个月，并且其中通过6分钟步行测试和/或30秒坐-立测试测量该临床应答率。
在一些实施例中，患者群体是迟发性SMA群体。在一些实施例中，患者群体是可走动3型SMA群体。在一些实施例中，患者群体包含5至21岁的人受试者。在一些实施例中，患者群体用SMN上调剂疗法治疗。在一些实施例中，SMN上调剂疗法是努辛生、利司扑兰、和/或onasemnogene abeparvovec。在一些实施例中，SMN调节剂疗法是努辛生。在一些实施例中，患者群体在5岁之后开始SMN上调剂疗法。在一些实施例中，足够量是大于2mg/kg并高达20mg/kg，任选地约5、10、15、或20mg/kg的剂量。在一些实施例中，足够量是每4周或每月10mg/kg或20mg/kg的阿匹格单抗的剂量。
在一些实施例中，以实现至少600微克阿匹格单抗/毫升(例如，至少600、700、800、900、1000微克/毫升或更多)的血清浓度的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，血清浓度在约600-1000微克/毫升之间。在一些实施例中，血清浓度是稳态血清浓度。在一些实施例中，以在约112天后达到稳态血清浓度的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，该量是每4周或每月10mg/kg或20mg/kg的阿匹格单抗的剂量。
在一些实施例中，以足以达到靶标接合的量施用阿匹格单抗，该靶标接合是如通过至少500纳克/毫升(例如，至少500、550、600、或650纳克/毫升)的血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度测量的。在一些实施例中，血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度在约550-1100或600-1000纳克/毫升之间。在一些实施例中，血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度是在波谷处测量的稳态浓度。在一些实施例中，该量是每4周或每月10mg/kg或20mg/kg的阿匹格单抗的剂量。
在一些实施例中，以在受试者中实现以下中的一项或多项的量施用阿匹格单抗：与对照中的下降相比保持运动功能、延迟疾病进展、延迟或防止可走动3型SMA患者变为非可走动型、延迟或防止对呼吸辅助或干预的需要、降低与对照相比一个或多个运动功能评分的下降速率、和/或与基线相比在一个或多个运动功能评分中保持至少净零变化。在一些实施例中，该量是每4周或每月10mg/kg或20mg/kg的阿匹格单抗的剂量。
在一些实施例中，本披露提供了治疗SMA的方法，该方法包括向患者群体施用包含阿匹格单抗的组合物，其中通过静脉内输注，以足以在该患者群体中增加临床应答率(应答者的比例)的量，每4周或每月向该患者群体施用阿匹格单抗至少6个月或12个月，并且其中通过修订的上肢模块(RULM)和/或世界卫生组织(WHO)里程碑测量该临床应答率。在一些实施例中，本披露提供了用于在治疗SMA中使用的包含阿匹格单抗的组合物，其中通过静脉内输注，以足以在患者群体中增加临床应答率(应答者的比例)的量，每4周或每月向该患者群体施用阿匹格单抗至少6个月或12个月，并且其中通过RULM和/或WHO里程碑测量该临床应答率。在一些实施例中，本披露提供了包含阿匹格单抗的组合物在治疗SMA中的用途，其中通过静脉内输注，以足以在患者群体中增加临床应答率(应答者的比例)的量，每4周或每月向该患者群体施用阿匹格单抗至少6个月或12个月，并且其中通过RULM和/或WHO里程碑测量该临床应答率。在一些实施例中，本披露提供了阿匹格单抗在制造用于治疗SMA的组合物中的用途，其中通过静脉内输注，以足以在患者群体中增加临床应答率(应答者的比例)的量，每4周或每月向该患者群体施用阿匹格单抗至少6个月或12个月，并且其中通过RULM和/或WHO里程碑测量该临床应答率。
在一些实施例中，患者群体是迟发性SMA群体。在一些实施例中，患者群体是2型SMA群体。在一些实施例中，患者群体是非可走动3型SMA群体。在一些实施例中，患者群体包含年龄为2岁或更大的人受试者。在一些实施例中，患者群体包含5至21岁的人受试者。在一些实施例中，患者群体用SMN上调剂疗法治疗。在一些实施例中，SMN上调剂疗法是努辛生、利司扑兰、和/或onasemnogene abeparvovec。在一些实施例中，SMN调节剂疗法是努辛生。在一些实施例中，足够量是大于2mg/kg并高达20mg/kg，任选地约5、10、15、或20mg/kg的剂量。在一些实施例中，足够量是每4周或每月10mg/kg或20mg/kg的阿匹格单抗的剂量。
在一些实施例中，以实现至少600微克阿匹格单抗/毫升(例如，至少600、700、800、900、1000微克/毫升或更多)的血清浓度的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，血清浓度在约600-1000微克/毫升之间。在一些实施例中，血清浓度是稳态血清浓度。在一些实施例中，以在约112天后达到稳态血清浓度的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，该量是每4周或每月10mg/kg或20mg/kg的阿匹格单抗的剂量。
在一些实施例中，以足以达到靶标接合的量施用阿匹格单抗，该靶标接合是如通过至少500纳克/毫升(例如，至少500、550、600、或650纳克/毫升)的血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度测量的。在一些实施例中，血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度在约550-1100或600-1000纳克/毫升之间。在一些实施例中，血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度是在波谷处测量的稳态浓度。在一些实施例中，该量是每4周或每月10mg/kg或20mg/kg的阿匹格单抗的剂量。
在一些实施例中，以在受试者中实现以下中的一项或多项的量施用阿匹格单抗：与对照中的下降相比保持运动功能、延迟疾病进展、延迟或防止可走动3型SMA患者变为非可走动型、延迟或防止对呼吸辅助或干预的需要、降低与对照相比一个或多个运动功能评分的下降速率、和/或与基线相比在一个或多个运动功能评分中保持至少净零变化。在一些实施例中，该量是每4周或每月10mg/kg或20mg/kg的阿匹格单抗的剂量。
在一些实施例中，本披露提供了在人受试者中治疗迟发性SMA的方法，该人受试者的年龄是2岁或更大，该方法包括通过静脉内输注，每月向该受试者施用剂量大于2mg/kg并高达20mg/kg的阿匹格单抗。在一些实施例中，本披露提供了用于在人受试者中治疗迟发性SMA的阿匹格单抗，该人受试者的年龄是2岁或更大，其中通过静脉内输注每月施用剂量大于2mg/kg并高达20mg/kg的阿匹格单抗。在一些实施例中，本披露提供了阿匹格单抗用于在人受试者中治疗迟发性SMA的通途，该人受试者的年龄是2岁或更大，其中通过静脉内输注每月施用剂量大于2mg/kg并高达20mg/kg的阿匹格单抗。在一些实施例中，本披露提供了阿匹格单抗在制造用于在人受试者中治疗迟发性SMA的组合物中的用途，该人受试者的年龄是2岁或更大，其中通过静脉内输注每月施用剂量大于2mg/kg并高达20mg/kg的阿匹格单抗。
在一些实施例中，每月以10mg/kg或20mg/kg的剂量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，阿匹格单抗作为SMN上调剂疗法的辅助剂施用。在一些实施例中，阿匹格单抗作为包含努辛生的SMN上调剂疗法的辅助剂施用。
在一些实施例中，以实现至少600微克阿匹格单抗/毫升(例如，至少600、700、800、900、1000微克/毫升或更多)的血清浓度的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，血清浓度在约600-1000微克/毫升之间。在一些实施例中，血清浓度是稳态血清浓度。在一些实施例中，以在约112天后达到稳态血清浓度的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，该量是每月10mg/kg或20mg/kg的阿匹格单抗的剂量。
在一些实施例中，以足以达到靶标接合的量施用阿匹格单抗，该靶标接合是如通过至少500纳克/毫升(例如，至少500、550、600、或650纳克/毫升)的血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度测量的。在一些实施例中，血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度在约550-1100或600-1000纳克/毫升之间。在一些实施例中，血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度是在波谷处测量的稳态浓度。在一些实施例中，该量是每月10mg/kg或20mg/kg的阿匹格单抗的剂量。
在一些实施例中，以在受试者中实现以下中的一项或多项的量施用阿匹格单抗：与对照中的下降相比保持运动功能、延迟疾病进展、延迟或防止可走动3型SMA患者变为非可走动型、延迟或防止对呼吸辅助或干预的需要、降低与对照相比一个或多个运动功能评分的下降速率、和/或与基线相比在一个或多个运动功能评分中保持至少净零变化。在一些实施例中，该量是每月10mg/kg或20mg/kg的阿匹格单抗的剂量。
在一些实施例中，本披露提供了在人受试者中治疗迟发性SMA的方法，该方法包括每4周或每月向该受试者施用超过2mg/kg并高达20mg/kg(10mg/kg-20mg/kg，例如，10mg/kg或20mg/kg)的阿匹格单抗，其中该受试者在5岁前开始针对SMA的运动神经元定向疗法，并且其中该运动神经元定向疗法增加SMN1或SMN2表达。在一些实施例中，本披露提供了用于在人受试者中治疗迟发性SMA中使用的阿匹格单抗，其中该治疗包括每4周或每月向该受试者施用超过2mg/kg并高达20mg/kg的阿匹格单抗，其中该受试者在5岁前开始针对SMA的运动神经元定向疗法，并且其中该运动神经元定向疗法增加SMN1或SMN2表达。在一些实施例中，本披露提供了阿匹格单抗用于在人受试者中治疗迟发性SMA的用途，其中该治疗包括每4周或每月向该受试者施用超过2mg/kg并高达20mg/kg的阿匹格单抗，其中该受试者在5岁前开始针对SMA的运动神经元定向疗法，并且其中该运动神经元定向疗法增加SMN1或SMN2表达。在一些实施例中，本披露提供了阿匹格单抗在制造用于在人受试者中治疗迟发性SMA的组合物中的用途，其中该治疗包括每4周或每月向该受试者施用超过2mg/kg并高达20mg/kg的阿匹格单抗，其中该受试者在5岁前开始针对SMA的运动神经元定向疗法，并且其中该运动神经元定向疗法增加SMN1或SMN2表达。
在一些实施例中，该治疗在6个月或12个月后导致HFMSE评分相对于治疗前基线评分平均增加至少2分(例如，在至少8或9名受试者的群组中的平均增加)。在一些实施例中，运动神经元定向疗法是努辛生、利司扑兰、和/或onasemnogene abeparvovec。在一些实施例中，运动神经元定向疗法是努辛生。在一些实施例中，通过静脉内输注施用阿匹格单抗。在一些实施例中，每4周或每月以大于2mg/kg并高达20mg/kg的剂量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，每4周或每月以10mg/kg或20mg/kg的剂量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，迟发性SMA患者也可归类为2型SMA、3型SMA、或4型SMA患者。在一些实施例中，3型SMA是可走动或非可走动的。
在一些实施例中，以实现至少600微克阿匹格单抗/毫升(例如，至少600、700、800、900、1000微克/毫升或更多)的血清浓度的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，血清浓度在约600-1000微克/毫升之间。在一些实施例中，血清浓度是稳态血清浓度。在一些实施例中，以在约112天后达到稳态血清浓度的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，以足以达到靶标接合的量施用阿匹格单抗，该靶标接合是如通过至少500纳克/毫升(例如，至少500、550、600、或650纳克/毫升)的血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度测量的。在一些实施例中，血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度在约550-1100或600-1000纳克/毫升之间。在一些实施例中，血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度是波谷浓度。在一些实施例中，以在受试者中实现以下中的一项或多项的量施用阿匹格单抗：与对照中的下降相比保持运动功能、延迟疾病进展、延迟或防止可走动3型SMA患者变为非可走动型、延迟或防止对呼吸辅助或干预的需要、降低与对照相比一个或多个运动功能评分的下降速率、和/或与基线相比在一个或多个运动功能评分中保持至少净零变化。在一些实施例中，该量是每4周或每月10mg/kg或20mg/kg的阿匹格单抗的剂量。
在一些实施例中，本披露提供了在人受试者中治疗SMA的方法，该人受试者在5岁前不接受SMN上调剂疗法，该方法包括每4周或每月向该受试者施用剂量大于2mg/kg并高达20mg/kg(例如，10mg/kg或20mg/kg)的阿匹格单抗，其中该阿匹格单抗稳定疾病进展，使得在治疗开始后6个月或12个月测量的HFMSE评分或RHS评分不低于基线或减少不多于0.1、0.2、0.3、0.4、或0.5分，并且其中是在治疗开始时或之前获得该基线。在一些实施例中，本披露提供了用于在人受试者中治疗SMA中使用的阿匹格单抗，该人受试者在5岁前不接受SMN上调剂疗法，其中该治疗包括每4周或每月向该受试者施用剂量大于2mg/kg并高达20mg/kg(例如，10mg/kg或20mg/kg)的阿匹格单抗，其中该阿匹格单抗稳定疾病进展，使得在治疗开始后6个月测量的HFMSE评分或RHS评分不低于基线，并且其中是在治疗开始时或之前获得该基线。在一些实施例中，本披露提供了阿匹格单抗用于在人受试者中治疗SMA的用途，该人受试者在5岁前不接受SMN上调剂疗法，其中该治疗包括每4周或每月向该受试者施用剂量大于2mg/kg并高达20mg/kg(例如，10mg/kg或20mg/kg)的阿匹格单抗，其中该阿匹格单抗稳定疾病进展，使得在治疗开始后6个月测量的HFMSE评分或RHS评分不低于基线，并且其中是在治疗开始时或之前获得该基线。在一些实施例中，本披露提供了阿匹格单抗在制造用于在人受试者中治疗SMA的组合物中的用途，该人受试者在5岁前不接受SMN上调剂疗法，其中该治疗包括每4周或每月向该受试者施用剂量大于2mg/kg并高达20mg/kg(例如，10mg/kg或20mg/kg)的阿匹格单抗，其中该阿匹格单抗稳定疾病进展，使得在治疗开始后6个月测量的HFMSE评分或RHS评分不低于基线，并且其中是在治疗开始时或之前获得该基线。
在一些实施例中，通过静脉内输注施用阿匹格单抗。在一些实施例中，每4周或每月以10mg/kg的剂量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，每4周或每月以20mg/kg的剂量施用阿匹格单抗。
在一些实施例中，以实现至少600微克阿匹格单抗/毫升(例如，至少600、700、800、900、1000微克/毫升或更多)的血清浓度的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，血清浓度在约600-1000微克/毫升之间。在一些实施例中，血清浓度是稳态血清浓度。在一些实施例中，以在约112天后达到稳态血清浓度的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，以足以达到靶标接合的量施用阿匹格单抗，该靶标接合是如通过至少500纳克/毫升(例如，至少500、550、600、或650纳克/毫升)的血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度测量的。在一些实施例中，血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度在约550-1100或600-1000纳克/毫升之间。在一些实施例中，血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度是波谷浓度。在一些实施例中，以在受试者中实现以下中的一项或多项的量施用阿匹格单抗：与对照中的下降相比保持运动功能、延迟疾病进展、延迟或防止可走动3型SMA患者变为非可走动型、延迟或防止对呼吸辅助或干预的需要、降低与对照相比一个或多个运动功能评分的下降速率、和/或与基线相比在一个或多个运动功能评分中保持至少净零变化。在一些实施例中，该量是每4周或每月10mg/kg或20mg/kg的阿匹格单抗的剂量。
在一些实施例中，本披露提供了用于在人受试者治疗迟发性SMA中使用的阿匹格单抗，其中该治疗包含以达到至少600微克阿匹格单抗/毫升(例如至少600、700、800、900、1000微克/毫升或更高)的最大血清浓度的量施用阿匹格单抗。
在一些实施例中，最大血清浓度为至少600微克/毫升。在一些实施例中，最大血清浓度在约600-1000微克/毫升之间。在一些实施例中，血清浓度是稳态血清浓度。在一些实施例中，该量是大于2mg/kg阿匹格单抗的剂量。在一些实施例中，该量是每4周或每月通过静脉内输注施用的大于2mg/kg并高达20mg/kg的阿匹格单抗，任选地约5、10、15、或20mg/kg的剂量。在一些实施例中，该量是每4周或每月通过静脉内输注施用的10mg/kg或20mg/kg的阿匹格单抗的剂量。在一些实施例中，以足以产生HFMSE评分相对于治疗前基线评分平均增加至少1分(例如在至少8或9名受试者的群组中的平均增加)的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，以足以产生HFMSE评分相对于治疗前基线评分平均增加至少2分(例如在至少9名受试者的群组中的平均增加)的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，迟发性SMA患者是2型或3型SMA患者，并且任选地其中该受试者正在接受SMN上调剂疗法，并且任选地其中该受试者在5岁前开始该SMN上调剂疗法。
在一些实施例中，本披露提供了用于在人受试者中治疗迟发性SMA中使用的阿匹格单抗，其中该治疗包含以足以达到靶标接合的量施用阿匹格单抗，该靶标接合是如通过至少500纳克/毫升(例如，至少500、550、600、或650纳克/毫升)的血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度测量的。
在一些实施例中，血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度在约550-1100或600-1000纳克/毫升之间。在一些实施例中，血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度是稳态浓度。在一些实施例中，该量是大于2mg/kg阿匹格单抗的剂量。在一些实施例中，该量是每4周或每月通过静脉内输注施用的大于2mg/kg并高达20mg/kg的阿匹格单抗，任选地约5、10、15、或20mg/kg的剂量。在一些实施例中，该量是每4周或每月通过静脉内输注施用的10mg/kg或20mg/kg的阿匹格单抗的剂量。在一些实施例中，以足以产生HFMSE评分相对于治疗前基线评分平均增加至少1分(例如在至少8或9名受试者的群组中的平均增加)的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，以足以产生HFMSE评分相对于治疗前基线评分平均增加至少2分(例如在至少9名受试者的群组中的平均增加)的量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，迟发性SMA在归类为患有2型或3型SMA的患者中，并且任选地其中该受试者正在接受SMN上调剂疗法，并且任选地其中该受试者在5岁前开始该SMN上调剂疗法。
在一些实施例中，本披露提供了用于在人受试者中治疗SMA中使用的包含阿匹格单抗的组合物，其中该治疗包括以足以达到至少600微克/毫升的血清暴露的剂量施用阿匹格单抗，其产生特征在于以下的临床益处：运动功能改善、疾病稳定或疾病进展延迟。在一些实施例中，治疗包括以约10mg/kg或约20mg/kg的阿匹格单抗静脉内施用组合物。
在一些实施例中，剂量为每4周或每月静脉内施用约10mg/kg或约20mg/kg。在一些实施例中，SMA是迟发性SMA，其中任选地该迟发性SMA是2型SMA、3型SMA、或4型SMA，其中进一步任选地该3型SMA是可走动或非可走动的。在一些实施例中，SMA是迟发性SMA，其中任选地该迟发性SMA的表型特征是年龄在六个月或更晚时出现症状。在一些实施例中，SMA是迟发性SMA，其中任选地该迟发性SMA的表型特征是具有SMN2基因的两个或更多个拷贝，其中任选地该受试者携带该SMN2基因的2、3、4、5、或6个拷贝。
在一些实施例中，人受试者在5岁前开始SMN上调剂疗法，其中任选地该受试者在开始该阿匹格单抗治疗之前或时具有12-44或14-42之间的基线HFMSE评分。在一些实施例中，人受试者在5岁或之后开始SMN上调剂疗法，其中任选地：在开始该阿匹格单抗治疗前或时a)该受试者具有13-39之间的基线HFMSE评分，和/或b)该受试者具有44-62之间的基线RHS评分。在一些实施例中，人受试者未用SMN上调剂疗法治疗，其中任选地该受试者具有26-63之间的基线RHS评分。
在一些实施例中，运动功能改善包含在用阿匹格单抗治疗六个月后运动功能评估评分中比基线增加至少1分。在一些实施例中，运动功能改善包含在用阿匹格单抗治疗六个月后运动功能评估评分中比基线增加至少2分。在一些实施例中，运动功能改善包含在用阿匹格单抗治疗六个月后运动功能评估评分中比基线增加至少3分。在一些实施例中，运动功能改善包含在用阿匹格单抗治疗六个月后运动功能评估评分中比基线增加至少4分。在一些实施例中，运动功能改善包含在用阿匹格单抗治疗六个月后运动功能评估评分中比基线增加至少5分。在一些实施例中，疾病稳定包含在用阿匹格单抗治疗六个月后的运动功能评估评分无净损失，其中任选地，将受试者归类为统计学上表现出疾病进展的患者群体，该疾病进展的特征在于在超过12个月的时期运动功能评估评分下降。在一些实施例中，运动功能评估评分是HFMSE评分或RHS评分。
在一些实施例中，本披露提供了在SMA患者中使用阿匹格单抗达到靶标饱和度的方法，该方法包括通过静脉内输注每4周或每月向SMA患者施用约10mg/kg或约20mg/kg的阿匹格单抗。
在一些实施例中，本披露提供了在SMA患者中使用阿匹格单抗达到靶标饱和度的方法，该方法包括以足以达到至少600微克/毫升的血清暴露的剂量向该SMA患者施用阿匹格单抗，其中任选地通过静脉内输注每4周或每月施用该阿匹格单抗。
在一些实施例中，本披露提供了在人受试者中治疗可走动SMA的方法，该方法包括通过静脉内输注每4周或每月向受试者施用包含阿匹格单抗的组合物至少6个月，其中该受试者在开始阿匹格单抗治疗前或时具有至少26的基线RHS评分，并且其中达到至少600微克/毫升的阿匹格单抗的血清暴露的阿匹格单抗治疗足以改善或稳定该疾病。在一些实施例中，受试者在5岁或之后开始SMN上调剂疗法。在一些实施例中，基线RHS评分不大于63。
在一些实施例中，本披露提供了在人受试者中治疗2型或非可走动3型SMA的方法，该方法包括通过静脉内输注每4周或每月向该受试者施用包含阿匹格单抗的组合物至少六个月，其中该受试者在5岁时或之后开始SMN上调剂疗法，并且其中该受试者在开始该实现至少600微克/毫升的血清暴露的阿匹格单抗治疗前或时具有的至少13，不超过39，或两者(13-39之间)的基线HFMSE评分。在一些实施例中，在六个月后，组合物足以达到使HFMSE评分比基线增加至少1分。
在一些实施例中，本披露提供了在人受试者中治疗2型或非可走动SMA的方法，该方法包括通过静脉内输注每4周或每月向该受试者施用包含阿匹格单抗的组合物至少六个月，其中该受试者在5岁之前开始SMN上调剂疗法，并且该受试者在开始该实现至少600微克/毫升的血清暴露的阿匹格单抗治疗前或时具有至少12，不超过44，或两者(12-44之间)的基线HFMSE评分。在一些实施例中，在六个月后，组合物足以达到使HFMSE评分比基线增加至少1分或3分。在一些实施例中，阿匹格单抗以约20mg/kg给药。
在一些实施例中，本披露提供了用于在人患者中治疗迟发性SMA中使用的选择性肌生成抑制蛋白抑制剂，其中该人患者患有非可走动型SMA，其中该患者的基线HFMSE评分的范围为12-44，并且其中该患者用SMN上调剂疗法治疗，其中任选地，该选择性肌生成抑制蛋白抑制剂是特异性结合潜伏性肌生成抑制蛋白复合物从而防止成熟肌生成抑制蛋白释放的抗体。在一些实施例中，选择性肌生成抑制蛋白抑制剂是中和抗体或结合成熟肌生成抑制蛋白的配体陷阱。
在一些实施例中，本披露提供了用于在人患者中治疗迟发性SMA中使用的选择性肌生成抑制蛋白抑制剂和SMN上调剂，其中该患者具有不超过44的基线HFMSE评分，其中任选地，该选择性肌生成抑制蛋白抑制剂是特异性结合潜伏性肌生成抑制蛋白复合物从而防止成熟肌生成抑制蛋白释放的抗体，其中进一步任选地，该SMN上调剂是SMN2上调剂和/或SMN1基因疗法。在一些实施例中，选择性肌生成抑制蛋白抑制剂是中和抗体或结合成熟肌生成抑制蛋白的配体陷阱。
在一些实施例中，本披露提供了用于在人受试者中治疗SMA中使用的包含阿匹格单抗的组合物，其中该治疗包括以大于2mg/kg并高达20mg/kg的阿匹格单抗的剂量，每4周或每月向该受试者静脉内施用该组合物，其中该受试者在5岁前开始或开始了SMN上调剂疗法。在一些实施例中，SMA是迟发性SMA。在一些实施例中，受试者具有SMN2基因的两个或更多个拷贝。在一些实施例中，SMA是2型SMA，其中任选地，受试者具有SMN2基因的2-4个拷贝。在一些实施例中，受试者是非可走动的。在一些实施例中，受试者为2岁或更大。在一些实施例中，受试者被遗传鉴定为SMN1基因突变的携带者，其中任选地，该受试者无SMA症状或有SMA症状。在一些实施例中，受试者在接受第一剂量的阿匹格单抗之前或时具有至少12的基线HFMSE评分。在一些实施例中，将组合物以足以达到至少约250ng/mL的血清潜伏性肌生成抑制蛋白的持续的(稳态)靶标接合的量施用于受试者。在一些实施例中，阿匹格单抗的量或剂量是10mg/kg或20mg/kg。在一些实施例中，在接受第一剂量的阿匹格单抗时受试者已接受至少4个剂量的SMN上调剂疗法。在一些实施例中，受试者患有2型SMA。在一些实施例中，以足以在至少12个月的治疗后产生HFMSE评分相对于基线评分增加至少5分的剂量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，以足以在至少12个月的治疗后产生HFMSE评分相对于基线评分增加6-20分或更多，并且优选地增加至少7分的剂量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，每4周或每月以20mg/kg静脉内给药包含阿匹格单抗的组合物。在一些实施例中，每4周或每月以10mg/kg静脉内给药包含阿匹格单抗的组合物。在一些实施例中，以约50mg/mL的浓度配制组合物。
在一些实施例中，本披露提供了在人受试者中获得HFMSE评分相对于基线评分增加至少7分的方法，该方法包括通过静脉内输注每4周或每月向该受试者施用包含约10mg/kg或20mg/kg的阿匹格单抗的组合物至少12个月，其中该受试者患有迟发性SMA并且在5岁前开始用努辛生治疗。
在一些实施例中，本披露提供了用于在人受试者中监测SMA治疗的方法，该方法包括以大于2mg/kg并高达20mg/kg的量，通过静脉内输注每4周或每月向该受试者施用包含阿匹格单抗的组合物；并且检测血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度，其中至少约250ng/mL的血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度指示治疗疗效，其中该受试者患有迟发性(任选地2型)SMA并且在5岁前开始用努辛生治疗。在一些实施例中，受试者是非可走动的。在一些实施例中，受试者为2岁或更大。在一些实施例中，每4周或每月以10mg/kg或20mg/kg的剂量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，该方法进一步包括向具有至少约250ng/mL的血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度的受试者施用另外剂量的阿匹格单抗。
在一些实施例中，本披露提供了在人受试者中治疗SMA的方法，该方法包括向该受试者施用包含阿匹格单抗的组合物，其中以大于2mg/kg并高达约20mg/kg(例如，10mg/kg或20mg/kg)的量每4周或每月施用该阿匹格单抗，其中如果该受试者具有至少约250ng/mL的血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度，则可以跳过高达三个连续剂量的阿匹格单抗，其中该受试者患有迟发性SMA并在5岁前开始SMN上调剂疗法。在一些实施例中，通过静脉内输注施用阿匹格单抗。在一些实施例中，受试者是非可走动的和/或患有2型SMA。在一些实施例中，受试者为2岁或更大。
在一些实施例中，本披露提供了在人受试者中治疗SMA的方法，该方法包括向该受试者施用包含选择性肌生成抑制蛋白抑制剂的组合物，任选地其中该选择性肌生成抑制蛋白抑制剂与前/潜伏性肌生成抑制蛋白选择性地结合，并且其中将该选择性肌生成抑制蛋白抑制剂以在该受试者中在稳定状态下获得至少约100ng/mL或优选地至少约250ng/mL的血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度的量施用，其中该受试者患有迟发性(任选地2型)SMA并在5岁前开始SMN上调剂疗法。在一些实施例中，血清浓度是稳态浓度。在一些实施例中，受试者是非可走动的。在一些实施例中，受试者为2岁或更大。在一些实施例中，选择性肌生成抑制蛋白抑制剂是阿匹格单抗。在一些实施例中，通过静脉内输注施用阿匹格单抗。在一些实施例中，每4周或每月以20mg/kg的剂量施用阿匹格单抗。
在一些实施例中，本披露提供了用于在人受试者中治疗SMA中使用的包含阿匹格单抗的组合物，其中该治疗包括以大于2mg/kg并高达20mg/kg的阿匹格单抗的剂量，每4周或每月向该受试者静脉内施用该组合物，其中用SMN上调剂疗法治疗该受试者，其中该受试者在5岁时或之后开始或开始了该SMN上调剂疗法。在一些实施例中，SMA是2型SMA或3型SMA，其中任选地，受试者具有SMN2基因的2-4个拷贝。在一些实施例中，受试者患有非可走动3型SMA。在一些实施例中，受试者被遗传鉴定为SMN1基因突变的携带者，其中任选地，该受试者无SMA症状或有SMA症状。在一些实施例中，受试者在接受第一剂量的阿匹格单抗之前或时具有至少13的基线HFMSE评分。在一些实施例中，将组合物以足以达到至少约100ng/mL或优选地至少约250ng/mL的血清潜伏性肌生成抑制蛋白的持续的(稳态)靶标接合的量施用于受试者。在一些实施例中，阿匹格单抗的剂量是10mg/kg或20mg/kg。在一些实施例中，受试者为5-21岁。在一些实施例中，以足以在至少12个月的治疗后达到HFMSE评分相对于基线评分无减少或减少最小化的剂量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，以足以在至少12个月的治疗后产生HFMSE评分相对于基线评分增加至少1分，并且优选地至少增加3分的剂量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，阿匹格单抗的剂量是20mg/kg。
在一些实施例中，本披露提供了在患有非可走动SMA的人受试者中稳定疾病进展的方法，该方法包括通过静脉内输注每4周或每月向该受试者施用包含阿匹格单抗的组合物至少12个月，其中该受试者在5岁时或之后开始或开始了SMN上调剂疗法。在一些实施例中，以足以在至少12个月的治疗后达到HFMSE评分相对于基线评分无减少或减少最小化的剂量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，以约20mg/kg的剂量施用阿匹格单抗。
在一些实施例中，本披露提供了用于在人受试者中治疗SMA中使用的包含阿匹格单抗的组合物，其中该治疗包括以大于2mg/kg并高达20mg/kg的阿匹格单抗的剂量，每4周或每月向该受试者静脉内施用该组合物，其中该受试者患有可走动SMA，并且其中任选地，该受试者未接受SMN上调剂疗法。在一些实施例中，受试者患有可走动3型SMA，其中任选地，该受试者具有SMN2基因的3个或更多个拷贝。在一些实施例中，受试者被遗传鉴定为SMN1基因突变的携带者，其中任选地，该受试者无SMA症状或有SMA症状。在一些实施例中，受试者在接受第一剂量的阿匹格单抗之前或时具有至少26的基线RHS评分。在一些实施例中，将组合物以足以达到至少约100ng/mL或优选地至少约250ng/mL的血清潜伏性肌生成抑制蛋白的持续的(稳态)靶标接合的量施用于受试者。在一些实施例中，阿匹格单抗的剂量是10mg/kg或20mg/kg。在一些实施例中，以足以在至少12个月的治疗后稳定相对于基线评分的RHS评分的剂量施用阿匹格单抗。在一些实施例中，稳定RHS评分包含该RHS评分相对于基线评分减少少于1分、2分、或3分。在一些实施例中，阿匹格单抗的剂量是20mg/kg。在一些实施例中，受试者在5岁或之后开始SMN上调剂疗法。
在一些实施例中，本披露提供了预防或延迟患有SMA的人受试者失去行走能力的方法，该方法包括以大于2mg/kg并高达20mg/kg的阿匹格单抗的剂量，每4周或每月向该受试者施用包含阿匹格单抗的组合物至少12月，其中该受试者患有可走动SMA，并且其中任选地，该受试者未接受SMN上调剂疗法。在一些实施例中，患者患有可走动3型SMA。在一些实施例中，通过相对于可走动SMA患者群体的天然病史，在12个月的阿匹格单抗治疗后可走动到非可走动过渡的延迟来评估进展。在一些实施例中，通过相对于可走动SMA患者群体的天然病史，在12个月的阿匹格单抗治疗后运动功能评分相对于基线的下降速度较慢或下降程度较轻来评估进展。在一些实施例中，以约50mg/mL阿匹格单抗的浓度配制组合物。在一些实施例中，SMN上调剂疗法包含努辛生、onasemnogene abeparvovec-xioi、和/或利司扑兰。在一些实施例中，SMN上调剂疗法包含努辛生。在一些实施例中，SMN上调剂疗法包括鞘内施用。
在一些实施例中，本披露提供了用于在人受试者中治疗SMA中使用的SMN上调剂疗法和肌肉定向疗法，其中该治疗包含在5岁前开始该SMN上调剂疗法，并且其中该肌肉定向疗法包括以大于2mg/kg并高达20mg/kg的剂量，每4周或每月静脉内施用包含阿匹格单抗的组合物，其中任选地该阿匹格单抗的剂量为约10mg/kg。在一些实施例中，以约50mg/mL的浓度配制包含阿匹格单抗的组合物。在一些实施例中，SMN上调剂疗法包含努辛生、onasemnogene abeparvovec-xioi、和/或利司扑兰。
在一些实施例中，本披露提供了用于在人受试者中治疗迟发性SMA的方法，该方法包括以大于2并高达20mg/kg的治疗剂量，每4周或每月向该受试者静脉内施用包含阿匹格单抗的组合物，其中以约50mg/mL的浓度配制该组合物。在一些实施例中，治疗剂量是足以达到至少约100ng/mL或优选地至少约250ng/mL的潜伏性肌生成抑制蛋白的稳态血清浓度的剂量。在一些实施例中，受试者具有SMN2基因的2-4个拷贝。在一些实施例中，受试者患有2型SMA。在一些实施例中，受试者在12个月大时有或已经有能力坐并且在18个月大时缺乏或缺乏了行走能力。在一些实施例中，受试者患有非可走动3型SMA。在一些实施例中，受试者在18个月大时失去行走能力。在一些实施例中，受试者具有SMN2基因的3-6个拷贝。在一些实施例中，受试者患有可走动3型SMA。在一些实施例中，受试者在18个月大时仍保持行走能力。在一些实施例中，受试者在18个月大后经历了可走动到非可走动的过渡。在一些实施例中，用SMN定向疗法治疗受试者。在一些实施例中，受试者在5岁前开始或开始了SMN定向疗法。在一些实施例中，受试者在5岁或更大时开始或开始了SMN定向疗法。在一些实施例中，SMN定向疗法是SMN1定向疗法和/或SMN2定向疗法。在一些实施例中，SMN1定向疗法是基因疗法。在一些实施例中，基因疗法包含含有SMN1基因替换的病毒载体。在一些实施例中，SMN2定向疗法是或包含剪接修饰剂。在一些实施例中，剪接修饰剂包含与SMN2外显子结合，从而修饰该外显子的剪接的核酸。在一些实施例中，剪接修饰剂包含与SMN2外显子结合，从而修饰该外显子的剪接的低分子量化合物。在一些实施例中，治疗剂量足以在12个月的阿匹格单抗疗法后引起该受试者运动功能增强，其中任选地通过HFMSE或RHS评估该运动功能。在一些实施例中，增强的运动功能包含运动功能评分比基线增加，其中任选地该增加是至少1分、3分、5分、或10分。在一些实施例中，基线包含在SMN定向疗法后评估的运动功能评分。在一些实施例中，基线包含在未接受SMN定向疗法的受试者中评估运动功能评分。在一些实施例中，治疗剂量足以导致相对于受试者归类的SMA患者群体的天然病史的疾病进展延迟。
在一些实施例中，本披露提供了用于在人受试者中治疗迟发性SMA中使用的包含阿匹格单抗的组合物，其中该治疗包含以大于2并高达20mg/kg的治疗剂量，每4周或每月向该受试者静脉内施用该组合物，其中任选地以约50mg/mL的浓度配制该组合物，其中进一步任选地，该治疗剂量足以达到至少约100ng/mL或优选地至少250ng/mL的潜伏性肌生成抑制蛋白的稳态血清浓度。在一些实施例中，受试者具有SMN2基因的2-4个拷贝。在一些实施例中，受试者患有2型SMA。在一些实施例中，受试者在12个月大时有或已经有能力坐并且在18个月大时缺乏或缺乏了行走能力。在一些实施例中，受试者患有非可走动3型SMA。在一些实施例中，受试者在18个月大时失去行走能力。在一些实施例中，受试者具有SMN2基因的3-6个拷贝。在一些实施例中，受试者患有可走动3型SMA。在一些实施例中，受试者在18个月大时仍保持行走能力。在一些实施例中，受试者在18个月大后经历了可走动到非可走动的过渡。在一些实施例中，用SMN定向疗法治疗受试者。在一些实施例中，受试者在5岁前开始或开始了SMN定向疗法。在一些实施例中，受试者在5岁或更大时开始或开始了SMN定向疗法。在一些实施例中，SMN定向疗法是SMN1定向疗法和/或SMN2定向疗法。在一些实施例中，SMN1定向疗法是基因疗法。在一些实施例中，基因疗法包含含有SMN1基因替换的病毒载体。在一些实施例中，SMN2定向疗法是或包含剪接修饰剂。在一些实施例中，剪接修饰剂包含与SMN2外显子结合，从而修饰该外显子的剪接的核酸。在一些实施例中，剪接修饰剂包含与SMN2外显子结合，从而修饰该外显子的剪接的低分子量化合物。在一些实施例中，治疗剂量足以在12个月的阿匹格单抗疗法后引起该受试者运动功能增强，其中任选地通过HFMSE或RHS评估该运动功能。在一些实施例中，增强的运动功能包含运动功能评分比基线增加，其中任选地该增加是至少1分、3分、5分、或10分。在一些实施例中，基线包含在SMN定向疗法后评估的运动功能评分。在一些实施例中，基线包含在未接受SMN定向疗法的受试者中评估运动功能评分。在一些实施例中，治疗剂量足以导致相对于受试者归类的SMA患者群体的天然病史的疾病进展延迟。
在一些实施例中，本披露提供了用于在有需要的人受试者中治疗非可走动或迟发性SMA的方法，该方法包括以Q4W(即，每4周)或每月大于2mg/kg并高达20mg/kg的剂量向该受试者静脉内施用阿匹格单抗。在一些实施例中，每月剂量为经由静脉内输注施用的10mg/kg。在一些实施例中，每月剂量为经由静脉内输注施用的20mg/kg。
在一些实施例中，本披露提供了用于在有需要的人受试者中治疗迟发性SMA的方法，该方法包括以足以达到至少约10、20、30、40、60、80、100、200、300或400ng/mL的稳态血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度的量向该受试者静脉内施用阿匹格单抗。
在一些实施例中，本披露提供了用于在有需要的人受试者中治疗非可走动或迟发性SMA的方法，该方法包括以足以达到至少约250ng/mL的稳态血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度的量向该受试者静脉内施用阿匹格单抗。
在一些实施例中，本披露提供了用于在患有可走动SMA的人受试者中减缓SMA进展的方法，该方法包括以大于2mg/kg并高达20mg/kg的剂量，Q4W(即，每4周)或每月向该受试者静脉内施用阿匹格单抗。在一些实施例中，受试者患有可走动3型SMA。在一些实施例中，通过相对于可走动SMA患者群体的天然病史，在12个月的阿匹格单抗治疗后可走动到非可走动过渡的延迟来评估进展。在一些实施例中，通过相对于可走动SMA患者群体的天然病史，在12个月的阿匹格单抗治疗后运动功能评分相对于基线的下降速度较慢或下降程度较轻来评估进展。
对于本领域技术人员将显而易见的是，在不脱离本文披露的发明或实施例的范围的情况下，本文所述本发明的方法是明显的，并且可以使用适当的等价方案对其进行其他适当的修改和改编。现在已经详细描述了本发明，通过参考以下实例将更清楚地理解它们，这些实例仅出于说明的目的而被包括，并且不旨在具有限制性。
实例
实例1.患有迟发性SMA的患者中的阿匹格单抗的积极治疗研究
在SMA中，现在有可用于帮助解决导致SMA的潜在遗传缺陷的三种获批的SMN上调剂，但患者的运动功能可能仍存在显著损害。由于现在此类SMN上调剂(也称为SMN矫正剂)可用于帮助稳定SMA病程，因此需要旨在驱动改善运动功能的补充性肌肉定向疗法。除了改善运动功能外，这种疗法具有安全性谱(可长期给药，包括儿科群体)，具有较低的施用负担，并且可能广泛适用于SMA群体。
阿匹格单抗(与人pro/潜伏性肌生成抑制蛋白结合的全人单克隆抗体)是旨在补充SMN上调剂的疾病稳定益处的肌肉定向疗法。通过靶向潜在形式的肌生成抑制蛋白，阿匹格单抗能防止在肌肉生物学之外发挥不同作用的密切相关的生长因子。
为了在年龄2至21岁的迟发性SMA患者(例如，2型和3型SMA患者)中评估阿匹格单抗的安全性和疗效，在批准的SMA治疗的基础上向患者施用阿匹格单抗，或向患者施用作为单一疗法的阿匹格单抗。除单一疗法患者外，所有患者均接受背景努辛生。在参加研究之前，此类患者需要经过治疗的负荷阶段，并且这些患者平均接受了约5个维持剂量的努辛生，这相当于约2年的治疗。即使在努辛生治疗2年后，这些患者的基线HFMSE评分仍低于20多分至是20多分。
在此研究中(也称为“TOPAZ”；ClinicalTrials.gov标识符：NCT03921528)，将患有迟发性SMA的约58名男性和女性患者纳入3个独立的平行亚群，随后描述为群组。在52周的治疗期内，患者每4周或每月接受一次阿匹格单抗，其中群组1和2中的患者直接分配高剂量(20mg/kg)阿匹格单抗并且群组3中的患者在低剂量(2mg/kg)与高剂量(20mg/kg)阿匹格单抗之间随机1:1双盲分配。
·群组1，N＝23：年龄在5至21岁的可走动3型患者，其中约10名未接受经批准的SMA治疗，以及已在患者5岁后开始接受经批准的SMA治疗的患者。
·群组2，N＝15：2型和非可走动3型患者，年龄在5至21岁，已在患者5岁后开始接受经批准的SMA治疗。
·群组3，N＝20：2型患者，年龄≥2岁，已在患者5岁前开始接受经批准的SMA治疗。
在筛选期间，所有患者筛选和资格确定均在提供知情同意(并且，根据地方当局的要求，患者知情同意)后和第一剂量前28天内进行。在第一剂量前至少7天进行筛选运动功能结果测量。在给药前96小时内进行所有随后的运动功能结果测量。在筛选期获得的信息提供了“治疗基线”(也称为“基线”)。
监测患者直至给药后2小时。在每个治疗期剂量后，在7天内联系患者进行安全入住登记。在第一次治疗期剂量后14天临床上观察患者。在第二剂量后，直到研究结束，每4周或每月进行一次就诊。完成52周治疗期的患者可以选择加入延长期，再进行另外的52周。治疗期结束与延长期开始之间没有间断。在签署参与延长期的同意后，患者完成治疗期(第364天)(就诊15)并立即在同一天开始延长期(第364天)(延长1)。
完成52周治疗期并选择不参加延长期的患者在第364天(就诊15)后进行12周的安全随访期。完成延长期的患者在第728天(延长14)后进行12周的安全随访期。为了安全，在整个治疗期、延长期和随访期对患者进行监测。
1研究设计
1.1总体研究设计
在2至21岁迟发性SMA患者的积极治疗研究中，患者接受作为单一疗法或外加批准用于SMA的SMN上调剂疗法的阿匹格单抗(表5)。研究在3个独立的平行亚群(随后描述为群组)中招募了约55名SMA患者：
·群组1，N＝20：年龄在5至21岁的可走动3型患者，其中至少10名未接受经批准的SMA治疗，以及已在患者5岁后开始接受经批准的SMA治疗的患者。
·群组2，N＝15：2型或非可走动3型患者，年龄在5至21岁，已在患者5岁后开始接受经批准的SMA治疗。
·群组3，N＝20：2型患者，年龄≥2岁，已在患者5岁前开始接受经批准的SMA治疗。
研究中的患者参与由以下3个部分组成：筛选、治疗和随访：
1.在筛选期间，所有患者筛选和资格确定均在提供知情同意(并且，根据地方当局的要求，患者知情同意)后和第一剂量前28天内进行。在第一剂量前至少7天进行筛选运动功能结果测量。在给药前96小时内进行所有随后的运动功能结果测量。
2.在52周的治疗期内，招募到群组1和2的患者接受高剂量(20mg/kg)阿匹格单抗并且将招募到群组3的患者以盲法方式随机化(1:1)以接受低剂量(2mg/kg)或高剂量(20mg/kg)阿匹格单抗(图1)。所有治疗均通过每4周或每月一次IV输注约2小时施用。在第0天施用第一剂量并且在第336天施用最终剂量，共13个剂量。每次给药就诊有±7天的窗口，其中两个剂量间最短21天并且最长35天。
在研究站点监测患者直至给药后约2小时。如果患者在前两个剂量后没有急性反应，并且如果确定这样做是安全的，则输注持续时间可以改为少于两小时但不短于1小时。
每个剂量后，站点在7天内联系患者(作为安全入住登记)。在第一剂量后14天在临床上观察患者。在第二剂量后，直到研究结束，每4周或每月进行一次就诊(表6)。在治疗期在研究站点测量所有给药和运动功能结果。
最后一次治疗期就诊是在第364天(第15次就诊)。
完成52周治疗期的患者可以选择加入延长期，再进行另外的52周(图2)。治疗期和延长期之间的给药没有中断。在第364天，在完成治疗期后的第15次就诊时施用第一剂量，并在第700天施用最终剂量，共13个剂量。
所有治疗均通过每4周或每月一次静脉内(IV)输注约2小时施用。每次给药就诊有±7天的窗口，其中两个剂量间最短21天并且最长35天。
在研究站点监测患者直至给药后约2小时。输注时间不能短于1小时。
3.完成52周治疗期并选择不参加任选的延长期的患者在第364天后进行12周的安全随访期。完成52周延长期的患者在第728天后进行12周的安全随访期。
1.2治疗指定
群组1和2中合格的患者接受高剂量(20mg/kg)阿匹格单抗。将群组3中的患者无分层地按1:1随机化至低剂量(2mg/kg)或高剂量(20mg/kg)阿匹格单抗。招募到任选的延长期的患者可能会或可能不会继续接受与他们在治疗期内接受的相同的剂量，这由中期和/或初步分析确定。
Figure BDA0004186291420001301
Figure BDA0004186291420001311
Figure BDA0004186291420001321
Figure BDA0004186291420001331
Figure BDA0004186291420001341
表8.运动功能结果测量
Figure BDA0004186291420001351
a筛选时RULM项目A评分≤3的患者在筛选和所有后续评估中进行ESNHPT，而筛选时RULM项目A评分＞3的患者在筛选和所有后续评估中进行ESBBT。如果患者在耐力测试中达到极限，则咨询PT顾问委员会以更改评估指定。b录像运动功能结果测量，以确保理疗师在同意的情况下正确和一致地进行这些测量。
1.3安全性监督和停止规则
1.3.1安全性监督
约每12周，并在整个研究期间(包括治疗期和延长期)，根据特定基础按需要审查安全性数据，以评估患者的安全性。
1.3.2针对剂量调整的药代动力学标准
审查每个群组的PK和PD数据(作为预先指定的中期分析的一部分)(参见第6.4节)。评估SMA患者的药物暴露和靶标接合水平，以比较它们与先前的1期健康成人研究中看到的水平。可以将来自多个群组的数据根据需要组合并由生物统计学家提供。基于这些结果，并考虑到任何可用的安全性数据，可以调整群组特异性的剂量水平。剂量水平的任何调整都不会改变给药频率(即每4周或每月一次)，并且最高剂量不超过30mg/kg，如1期研究中测试。
1.3.3研究停止规则
可以因紧急安全问题而随时暂停研究中的给药，直到完全评估该一个或多个事件并建议适当的行动方案。
可以建议重新开始给药并无变化地继续研究，变化方案地继续研究，终止研究，或在决定前需要更多数据、输入和审议。研究终止的标准基于对研究进行期间可能出现的安全问题的评估，或来自阿匹格单抗临床前和临床项目的数据。研究可以随时酌情终止，或者如果确定另外的药物暴露会对患者造成不应有的风险。如果研究提前终止，则继续随访患者12周(在其最终剂量后)。
1.3.4个体停止规则
如果患者经历阿匹格单抗相关的严重不良事件(SAE)，或经历阿匹格单抗相关的临床上显著的非严重AE(为了患者的健康，需要暂停或停止进一步给药)则可以暂停或停止对任何个体患者的给药。对于已暂停给药的患者，仅在已解决其AE并且仅在认为恢复给药是安全的情况下才可以恢复给药。对于已停止给药的患者，在其最后剂量后或直至任何持续的临床显著AE消退时(以较晚发生者为准)，对患者继续进行随访12周。(AE消退的定义参见5.2.1节。)
针对除上述这些安全问题之外的安全问题，如果患者的安全可能受到威胁，也可能暂停或停止对个别患者的阿匹格单抗给药。评估可能危及患者安全或数据可靠性的任何单个事件或事件组合。
仔细监测出现SAE或符合个体停止标准的其他毒性的患者，其可包括以下：
·另外的临床实验室测试和/或其他临床调查
·另外就诊或延长的随访时间
·获得专家会诊
2患者的选择和退出
2.1患者纳入标准
1.筛选时群组1和群组2的年龄为5至21岁；筛选时群组3年龄≥2岁。
2.从筛选开始，估计预期寿命＞2年。
3.如果患者在法律上是成年人，则由患者签署知情同意书。如果患者在法律上是未成年人，则由患者的父母或法定监护人签署知情同意书并且获得患者的口头或书面同意(如果适用)并符合参与地点的监管和法律要求。
4.5q SMA的记录诊断。
5.在接受批准用于SMA的疗法的任何治疗前诊断为迟发性(例如，2型或3型)SMA，
6.根据筛选时世界卫生组织(WHO)运动里程碑定义，非可走动患者能独立坐下(坐直，头直立至少10秒；不使用手臂或手来平衡身体或支撑位置)。将从未有独立行走能力的患者归类为2型。将先前能独立行走的患者归类为3型。
7.在筛选时，可走动的患者有能力无需辅助或矫形器即可独立走动超过10米。
8.对于群组1，筛选时RHS评分不超过63。
9.对于群组2和3，筛选时HFMSE评分不低于10。
10.在筛选前至少6个月接受相同的背景SMA疗法(例如，接受经批准的SMN上调剂疗法，如努辛生，或不接受任何SMA疗法)，并预计在整个研究期间继续该疗法。
a.如果接受SMN上调剂疗法努辛生，则完成负荷方案并开始维持给药(即完成至少一个维持剂量)，其中在筛选前在首个维持剂量已过去后进行至少4周。
11.过去6个月的营养状况稳定并预计在整个研究期间稳定。
12.在整个研究期间，没有会阻止患者进行运动功能结果测量的身体限制。
13.在整个研究期间，能通过使用外周IV或长期IV通路装置(患者出于与研究无关的原因放置，即，用于背景医疗护理而不是用于在研究中接受阿匹格单抗的目的)接受研究药物输注并提供血样。
14.能遵守方案，包括前往研究中心并完成所有研究程序和研究就诊。
15.对于预计在研究结束时达到生殖成熟的患者，遵守研究特定的避孕要求：
a.有生育潜力的女性(定义参见第5.1.7.4节)在筛选时妊娠测试阴性并同意在研究期间和最后剂量的研究药物后的18周采用高效避孕措施(当持续并正确使用时，每年的失败率不超过1％)。有效的避孕方法仅限于与抑制排卵相关的组合(含雌激素和孕激素)激素避孕(口服、阴道内、经皮)、与抑制排卵相关的仅含孕激素的激素避孕(口服、注射、植入)、宫内节育器(IUD)、宫内激素释放系统(IUS)、双侧输卵管阻塞、输精管切除术的伴侣或禁欲。在本指南的上下文中，仅当定义为在与研究治疗相关的整个风险期间避免异性性交时，性禁欲才被认为是高度有效的方法。性禁欲的可靠性需要根据研究的持续时间和患者的优选和惯常生活方式来评估。
b.具有生育潜力的女性伴侣的男性患者在整个研究期间以及最后剂量的研究药物后的18周内禁欲或同意使用含或不含杀精剂的避孕套。
2.2患者排除标准
1.使用正压气管切开术
2.在给药前2周内每天使用慢性日间无创通气支持＞16小时，或预期在研究期间长期接受此类日间呼吸机支持。
3.任何在筛选14天内干扰患者健康的急性或共存病症，包括活动性全身感染、因任何原因需要急性治疗或住院观察。
4.筛选时重度脊柱侧弯和/或挛缩。根据临床判断，存在的任何脊柱侧弯或挛缩在过去6个月内都是稳定的，预计在研究期间是稳定的，并且不会妨碍患者在整个研究期间的任何功能结果测量的评估。
5.妊娠或哺乳。
6.重大骨科或其他介入性治疗(包括脊柱或髋部手术)，其被认为有可能在筛选前6个月内或在研究期间预期的任何功能结果测量上显著限制有待被评估的患者的能力
7.对mAb或带有Fc结构域的重组蛋白(如可溶性受体-Fc融合蛋白)、阿匹格单抗或阿匹格单抗赋形剂的超敏反应的既往史。
8.在筛选前60天内使用全身性皮质类固醇。允许吸入或局部用类固醇。
9.在筛选前3个月或5个半衰期内(以较长者为准)用研究药物治疗。
10.除筛选前60天内批准的SMN上调剂疗法外，使用具有潜在显著肌肉效应(如雄激素、胰岛素样生长因子、生长激素、全身性β-激动剂、肉毒毒素或肌肉松弛剂或肌肉增强补充剂)或潜在显著神经肌肉效应(如乙酰胆碱酯酶抑制剂)的疗法。
11.在筛选前60天内使用丙戊酸。
12.患者有任何其他病症，在研究人员看来，该病症可能危及安全性或依从性，会妨碍患者成功完成研究，或干扰对结果的解释。
2.3患者退出标准
患者可以随时撤回同意。未经患者同意，可随时终止参与研究。患者可能因以下原因中的任一个退出研究：
·违反方案
·严重或无法忍受的AE(参见第1.3.4节)
·实验室参数的临床显著变化(参见第1.3.4节)
·申办者或研究者的决定
·患者和/或父母或监护人的请求
2.4患者重新筛选、更换和超额招募
患者(基于筛选评估确定合格并经历导致基线就诊和首次输注(第0天)延迟的急性或共存病症)在筛选期结束后长达另外14天仍合格，无需重新筛选。患者可以继续进入治疗期(在事件消退后并且如果认为这样是安全的)。再筛选经历导致筛选期外延迟超过14天的急性临床事件的患者，以确定是否合格。
替换在接受4剂量阿匹格单抗并经历2次给药后HFMSE或RHS评估前因非安全相关的原因退出研究的患者。
在确定合格后可以继续招募在群组招募了所需数量的患者时处于筛选期的患者。
为了保持分析的稳健性，可以将另外的患者招募进群组，这是由于在群组中的患者在研究期间显著改变了其背景批准SMA治疗(例如，患者停止努辛生或开始作为其SMA护理标准的一部分的新的批准的治疗)。
2.5患者参与任选的延长期
选择加入延长期的患者应在第364天(就诊15)进行任何评估之前查看并签署知情同意书。完成52周治疗期后，确定患者有资格加入延长期。
3研究治疗
3.1研究药物描述
阿匹格单抗药物产品是一种澄清、无色至微黄色的溶液，基本上没有可见的颗粒。药物产品配制品不含有动物来源的赋形剂。
阿匹格单抗是一种无菌、不含防腐剂的液体，储存在6R透明，USP/EP I型硼硅酸盐玻璃小瓶中，该小瓶带有20mm
Figure BDA0004186291420001401
涂层的溴丁基橡胶塞和带宝蓝色翻盖的20mm波纹性封口。将阿匹格单抗无菌过滤并填充以提供足够的收回体积。每个小瓶仅供一次性施用。阿匹格单抗在2至8℃下稳定。
3.2研究药物制备和施用
提供了制备每个IV剂量研究药物的说明。由站点药房处理研究药物的制备和分配。提供了安全处理研究药物的说明。
根据群组分配，将阿匹格单抗以两种剂量水平20mg/kg和2mg/kg中的一个施用于患者(第1.2节)。将剂量在生理盐水中稀释并在2小时内通过IV施用(+10分钟窗口)。如果患者在前两个剂量后没有急性反应，并且如果确定这样做将是安全的，则输注持续时间可以改为少于两个小时但不短于1小时。
将所有剂量均通过外周IV(或通过长期IV通路装置，如外周插入的中心导管或端口，如果患者有用于他们的医疗护理的此装置)施用。放置新的长期IV通路装置不是本研究的一部分，也不是参与所必需的，并且如果其唯一原因是接受阿匹格单抗，则不应进行。
如果发生急性反应，则暂停进一步给药，并评估急性反应所代表的风险。这种评估包括对事件性质、与药物的相关性以及事件的严重性和严重程度的考虑。
对经历急性输注反应的患者的干预应按照标准程序进行并且可以包括以较慢的速度重新开始输注、终止输注、施用药物或其他必要的医学支持措施。
3.3随机化及盲式处理
将群组1和2直接分配至20mg/kg剂量的阿匹格单抗，而将群组3患者经由基于网络的交互式随机化系统(IWRS)以双盲方式随机化(1:1)以接受2mg/kg或20mg/kg的阿匹格单抗。
除药剂师外，所有人都对此处指定的群组3阿匹格单抗剂量水平分配不知情。在整个研究期间，站点药剂师保持不设盲。在进行预先指定的中期分析之前，个体疗效数据是盲的(参见第6.4节)。不包括在中期分析中的疗效数据在治疗期数据库锁定或认为有必要之前保持盲。选择人员可以访问疗效数据以确保研究监督。
对于破盲程序，参考第5.7.1.5节。根据第6个月(第168天)的中期分析和/或第52周(第364天)的主要分析，群组3中的分配和盲法指定可以保持不变或改变。
3·4研究药物依从性
将研究药物在合格人员的监督下施用。研究站点必须遵守所有适用的法律、法规和指南，包括但不限于美国(US)联邦法规(CFR)、人用药品技术要求国际协调理事会(theInternational Council for Harmonisation(ICH)of Technical Requirements forRegistration of Pharmaceuticals for Human Use)、1996年健康保险流通与责任法案(the Health Insurance Portability and Accountability Act of 1996)以及任何适用的地方和联邦法规。
3·5研究药物包装和标记
根据对研究性研究的适用的当地和监管要求来供应、包装和标记研究药物。
3·6研究药物储存和问责
将所有阿匹格单抗供应品均在纸箱中冷藏储存(2℃至8℃/36°F至46°F)并避光(在安全锁定的区域中)，并且仅经过授权的人员才能接触到，直到需要制备剂量。
在整个临床研究中保存研究产品的准确问责记录。站点药剂师清点收到的研究产品并保存药物处置记录，包括日期、数量和用途。所有配药和问责记录都可供审查。在站点监测就诊期间验证研究药物问责。在研究结束时，进行所有研究药物最终问责。
3·7研究药物处置和返还
在研究监督员对研究药物进行问责后，可以根据当地标准操作程序(SOP)(含有详细记录的销毁程序)现场销毁使用过的小瓶。应返回未使用的小瓶(例如，返回其指定的存储位置)以进行最终处置。
3·8伴随治疗
可酌情允许患者在研究期间经历的任何AE的医学指示或作为患者标准支持护理的一部分提供的伴随治疗或介入程序，并且其取代本方案中概述的任何限制。
患者可以根据他们参加的群组接受批准的SMA治疗(第1.2节)。预计患者在研究药物第一剂量前至少6个月和整个研究期间保持相同的背景SMA疗法(例如，SMN上调剂疗法，如努辛生，或不接受任何SMA疗法)。鼓励针对患者SMA考虑改变患者护理治疗标准的研究人员提前讨论该问题。
接受SMN上调剂治疗努辛生的患者在接受阿匹格单抗后至少24小时或在任何安排的阿匹格单抗研究药物施用就诊前至少14天接受其维持剂量。事先讨论了患者努辛生治疗时间的任何变化，该变化将在预定的阿匹格单抗施用前14天内。
在筛选前3个月(或5个半衰期，以较长者为准)和整个研究期间不允许进行研究性疗法。
以下药物或产品的伴随使用有可能干扰本研究中治疗效果的评估。因此，从筛选到最后就诊禁止以下的使用。
·在进行运动功能结果测量的任何研究就诊的14天内进行活疫苗接种。
·全身性皮质类固醇。允许吸入和局部用类固醇。
·除批准的SMN上调剂疗法外，具有潜在显著肌肉效应(如雄激素、胰岛素样生长因子、生长激素、全身性β-激动剂、肉毒毒素或肌肉松弛剂或肌肉增强补充剂)、潜在显著神经肌肉效应(如乙酰胆碱酯酶抑制剂)的任何疗法。
·丙戊酸。
4疗效、药代动力学和药效动力学的评估
4.1疗效终点
在如表6和表7所示的时间评估主要、次要和三级疗效终点。表9概述了每个群组的疗效终点。由理疗师进行和评估功能性结果测量(例如，HFMSE/RHS、6MWT、WHO运动里程碑、RULM、30秒坐-立、耐力穿梭九孔插柱试验[ESNHPT]和/或耐力穿梭箱块试验[ESBBT])。在单独的理疗师培训手册中列出了评估的顺序、评估的持续时间和评估之间的休息时间的要求。
研究期间出现AE(如肌肉骨骼损伤)(无论是否与研究药物有关，这将使患者不能安全进行功能结果评估)的患者都不进行研究程序。在AE消退后并且如果这样是安全的，在下一次预定的评估(如表6和表7所示)中恢复进行该研究程序。
表9.群组的有效终点
Figure BDA0004186291420001431
Figure BDA0004186291420001441
6MWT＝6分钟步行测试；ESBBT＝耐力穿梭箱块试验；ESNHPT＝耐力穿梭九孔插柱试验；HFMSE＝汉默史密斯功能运动扩展量表；PEDICAT＝儿童生活功能计算机自适应测试评估量表(Pediatric Evaluation of Disability Inventory Computer AdaptiveTest)；PROMIS＝患者报告的结果测量信息系统；RHS＝修订的汉默史密斯量表；RULM＝修订的上肢模块；SAP＝统计分析计划；WHO＝世界卫生组织。
4.1.1疗效参数
4.1.1.1修订的汉默史密斯量表(RHS)
针对可走动患者亚组(群组1)进行RHS。RHS的执行包括从地板定时立起和10米步行/跑步测试。RHS是针对患有2型SMA的患者和患有可走动和非可走动3型SMA的患者的体能的36项目临床评估。RHS包括按0、1、2的量表分级的33个项目，其中0表示最低水平的能力/功能并且2表示最高水平的能力(Ramsey等人(2017)PLoS One.[公共科学图书馆：综合]12(2)：e0172346)。剩余的3个项目以0、1评分，其中0表示不能达到并且1表示能达到。最高可实现的评分为69。
4.1.1.2 10米步行/跑步
10米步行/跑步测试是用于患有3型SMA的可走动患者的RHS的增强功能。它是测量步行/跑步10米所用时间。
4.1.1.3从地板定时立起
从地板定时立起测试是用于患有3型SMA的可走动患者的RHS的增强功能。它是测量从地板立起至站立所花费的时间。
4.1.1.4 6分钟步行测试(6MWT)
6MWT是运动能力和疲劳的评估，其已用于可走动迟发性SMA患者的临床研究中(Young等人(2016).Muscle Nerve.[肌肉神经]54(5)：836-842)。群组1中的可走动患者完成了6MWT。指导患者在6分钟内尽可能快地沿着25米长的路线行走。测量分钟距离和6分钟步行的总距离。
4.1.1.5 30秒坐-立
研究人员和临床医生使用30秒坐-立测试来评估功能性下肢力量(Jones等人(1999)Res Q Exerc Sport.[锻炼与运动研究季刊]70:113-119)。针对可走动SMA群体，基于修改的30秒坐-立研究(其是用于在具有较低的功能水平的一般老年群体中使用的可靠、可行的工具)修改该测试，(McAllister和Palombaro(2019).J Geriatr Phys Ther.[老年身体治疗杂志]0(0):1-6)，并且该测试与缺乏自理能力的退伍军人的跌倒风险相关(Applebaum等人(2017).PLoS One.[公共科学图书馆：综合]12(5):e0176946；Le Berre等人(2016)Percept Mot Skills.[感知和运动技能]123:138-152)。该测试测量患者在30秒内从坐到站立的最大次数。
4.1.1.6 汉默史密斯功能运动扩展量表(HFMSE)
HFMSE评估2型和3型SMA患者的体能(O'Hagen等人(2007)Neuromuscul Disord.[神经肌肉障碍]17(9-10):693-697；Glanzman等人(2011)J Child Neurol.[儿童神经学学报]26(12):1499-1507)并针对非可走动患者亚组(群组2和3)进行。它由33个项目组成，以评估个体进行各种活动的能力，包括：
1.底座/椅子坐
2.久坐
3.坐时单手接触头
4.坐时双手接触头
5.仰卧时翻至侧卧
6.俯卧经右翻滚至仰卧
7.俯卧经左翻滚至仰卧
8.仰卧经右翻滚至俯卧
9.仰卧经左翻滚至俯卧
10.坐至躺下
11.前臂支撑
12.从俯卧抬头
13.直臂支撑
14.躺下至坐
15.四点跪
16.爬行
17.从仰卧抬头
18.支撑站立
19.无支撑站立
20.步行
21.右髋屈曲
22.仰卧时左髋屈曲
23.直跪至右半跪
24.直跪至左半跪
25.通过左腿从直跪到站立
26.通过右腿从直跪到站立
27.站立至坐
28.蹲
29.向前跳12英尺
30.用扶手上楼梯
31.用扶手下楼梯
32.不用扶手上楼梯
33.不用扶手下楼梯
每个动作的质量和执行度按0、1、2的量表分级，其中0表示无法执行，1表示进行修改或适应并且2表示无修改或适应。最高可实现的评分为66。
4·1·1.7修订的上肢模块(RULM)
RULM是对非可走动SMA患者(幼儿以及成人)上肢功能的20项目评估(Mazzone等人(2017)Muscle Nerve.[肌肉神经]55(6):869-874)。19个评分项目测试与日常生活相关的功能，如将手放在膝盖上、按下按钮和拿起物品。以0、1、2评分项目，其中0表示不能，1表示修改后可以，2表示可以并且没有困难。最高可实现的评分为37。非可走动患者亚组(群组2和3)进行RULM。由基线评估时30个月或更大的患者完成RULM。
4.1.1.8 WHO运动发育里程碑
世界卫生组织(WHO)多中心生长参考研究性能标准用于评估招募到群组2和群组3中的2型和非可走动3型SMA患者的运动发育里程碑。
4.1.1.9耐力穿梭九孔插柱试验(ESNHPT)
ESNHPT是针对患有SMA的重度受到影响的患者的耐力测试。指导患者以他们个人最大速度的75％重复进行最初的9孔插柱试验。穿梭是指由听觉提示标记的设定速度，其中当患者错过2次连续的哔哔声时测试结束。主要结果参数是“限制时间(Tlim)”，即任务可以维持在预设强度的时间。最长测试持续时间为20分钟(Stam等人(2018)BMJ Open.[BMJ开放获取期刊]8(7)：e019932)。筛选时RULM的项目A评分≤3的非可走动患者在筛选时进行ESNHPT和所有后续评估。由在研究期间年满或将年满8岁的患者来完成ESNHPT。
4.1.1.10 耐力穿梭箱块试验(ESBBT)
ESBBT是针对患有SMA的适度受到影响的患者的耐力测试。指导患者以他们个人最大速度的75％重复进行最初的箱块试验。穿梭是指由听觉提示标记的设定速度，其中当患者错过2次连续的哔哔声时测试结束。主要结果参数是“限制时间(Tlim)”，即任务可以维持在预设强度的时间。最长测试持续时间为20分钟(Stam等人(2018)BMJ Open.[BMJ开放获取期刊]8(7)：e019932)。筛选时RULM的项目A评分＞3的非可走动患者在筛选时进行ESBBT和所有后续评估。由在研究期间年满或将年满8岁的患者来完成ESBBT。
4.1.1.11儿童生活功能计算机自适应测试评估量表(PEDICAT)
看护人(可能是也可能不是父母和/或法定监护人)完成PEDICAT评估。如果看护人不在场，则不应进行PEDICAT评估。不应让患者进行PEDICAT评估。PEDICAT是由看护人完成的问卷，该看护人评估患者执行日常功能的能力(Haley等人(2005)Arch Phys MedRehabil.[物理医学与康复档案馆]86(5):932-939)。由看护人在他们未看到患者进行任何功能评估测试的位置填写PEDICAT。在整个研究期间，应由同一看护人填写评估。将答复按4分制(不能做到至容易做到)评分。该测试适用于评估新生儿至21岁的功能。已在SMA群体中研究了PEDICAT的特性。2016年发表的带有结果的Rasch分析表明，PEDICAT的移动性和日常活动领域的能力分布在2型和3型群体中表现最好(Pasternak等人(2016)Muscle Nerve.[肌肉神经]54(6):1097-1107)。
4.1.1.12患者报告的结果测量信息系统(PROMIS)
PROMIS是以人为中心的测量，旨在由患者或家长代理完成，无需任何人的帮助(Ader(2007)Med Care.[医疗]5(5):S1-S2)。疲劳概况领域测量一系列症状，从轻微的主观疲劳感到压倒性的、虚弱的和持续的疲惫感。自我报告措施适用于8-17岁的儿童，并且家长代理报告措施适用于5-17岁的儿童。如果看护人完成此表格，则同一看护人在整个研究期间完成该表格。18至21岁的患者完成成人形式的PROMIS。由基线评估时年满或将年满5岁或更大的患者完成PROMIS。
4.2药代动力学(PK)血样收集
如表6和表7中的评估时间表所示，在研究药物输注之前获得用于测量阿匹格单抗浓度的血样。在第0天、第140天、第336天和第700天，经由外周静脉穿刺收集给药后2小时(+30分钟窗口)(从输注停止开始)的样品收集物。
如果需要，将每个收集的样品分成约等体积的样品组以允许重新测试。PK血样的等分试样可视情况用于另外的免疫原性或PD测试，并且基线样品可用于支持PK、PD和/或抗药物抗体(ADA)测定验证。
4.3药效动力学(PD)血样收集
收集血样用于测量潜伏性肌生成抑制蛋白水平。如表6和表7中的评估时间表所示，在输注前获得这些血样。在第0天，经由外周静脉穿刺收集给药后2小时(+30分钟窗口)(从输注停止开始)的样品收集物。
如果需要，将每个收集的样品分成约等体积的样品组以允许重新测试。PD血样的等分试样可视情况用于另外的PK或免疫原性测试，并且基线和剂量后样品可用于支持PK、PD和/或ADA测定验证。
4.4免疫原性血样收集
如表6和表7中的评估时间表所示，在输注前获得用于测量抗阿匹格单抗抗体浓度的血样。
如果需要，将每个收集的样品分成约等体积的样品组以允许重新测试。免疫原性样品的等分试样可视情况用于另外的PK或PD测试，并且基线样品可用于支持PK、PD和/或ADA测定验证。
5安全评估
5.1安全参数
5.1.1人口统计资料/病史
在源文件和电子病例报告表(eCRF)上记录患者人口统计资料和病史。人口统计学特征包括年龄、性别、种族和民族。病史记录患者的SMA病史以及当前和过去的相关医疗状况(手术、过敏和伴随药物)。
5.1.2生命体征
根据表6和表7中提供的评估时间表进行生命体征。常规生命体征评估包括在输注前、从输注开始在输注期间每15分钟(±5分钟)、输注结束时以及输注后1和2小时(±15分钟)收集的心率、血压和呼吸频率。在输注前收集体温。
5.1.3体重和身高
根据表6和表7中提供的评估时间表收集体重和身高。在每个剂量的48小时内收集体重以计算基于体重的剂量，并且在进行运动功能结果测量的就诊时收集身高。为所有能独立站立的人收集站立身高。如果患者是非可走动的或需要站立支撑，则可以使用尺骨长度估计替代身高。
5.1.4体检
根据表6和表7中提供的评估时间表进行完整的体检。每次检查的结果都记录在源文件和eCRF中。体检包括以下评估：一般外观、皮肤、淋巴结、头-眼-耳-鼻-喉、颈部、腹部、四肢，以及呼吸、心血管、肌肉骨骼和神经身体系统。
5.1.5心电图
在表6和表7中所示的时间收集12导联心电图(ECG)。在患者在每次读数前至少休息5分钟的情况下进行ECG。ECG一式三份进行，每次间隔约1至2分钟。在输注日，在开始输注前2小时内收集ECG。将ECG送到中央读数供应商进行评估。
5.1.6伴随药物
从患者签署ICF到最终剂量后12周收集所有伴随药物。
5.1.7实验室评估
在表6和表7所示的时间，使用建立的方法进行实验室测试(资格筛选、血清化学、血液学、尿液分析和凝血、PK和PD样品抽取以及抗药物抗体测试)。当在同一评估时间点进行多种样品收集类型时，将样品按以下顺序抽取(取决于在该时间点收集的样品类型)：实验室安全样品(血液学、凝血、血清化学、尿液分析)、PK、PD、抗药物抗体。如果需要的话，可以保留来自PK、PD和抗药物抗体样品的等分试样，以作为重新测试的备份。完成52周治疗期的每位患者的总抽血量约为158mL。未参加延长期并完成12周安全随访期的患者将抽取约25mL另外血液。
完成52周延长期的每位患者的总抽血量约为77mL。然后完成12周安全随访期的患者将抽取约13mL另外血液。
抗药物抗体(ADA)测试。将标准程序用于评估患者样品中的ADA。简而言之，在ADA响应方面，初始筛选步骤产生了阳性或阴性结果。桥接测定可用于检测ADA(即使用标记形式的阿匹格单抗来在抗阿匹格单抗抗体的两个臂之间形成“桥”的电化学发光测定)。与其他检测方法(例如，传统的ELISA)相比，桥接测定可以提供例如提高的灵敏度。在一些情况下，认为筛选阴性的样品缺乏ADA，并且筛选阳性的样品进行确认性测定。
在确认性测定中，用加标和不加标的阿匹格单抗测试样品。加标的阿匹格单抗可以与样品中存在的任何ADA结合。当与未加标样品比较时，可以确定对阿匹格单抗响应的特异性。可以使用连续稀释来重新测定确认为对阿匹格单抗有阳性响应的样品，以评估抗体响应的相对强度(即滴度)。此值典型地表示为在确证测定中仍具有阳性响应的患者样品的最高稀释度。
在其他情况下，跳过确证测定并将滴度数据用于确认阳性ADA响应。具有低滴度(即，低于预定阈值的滴度，例如低于1∶32稀释度的阈值)的样品被认为是阴性的并且具有高滴度(即，高于预定阈值的滴度，例如高于1∶32稀释度的阈值)的样品被认为是阳的。可以将1∶32稀释度的滴度阈值用于评估样品中的ADA响应。可以同时收集滴度信息。
5.1.7.1血液学和凝血
评估以下血液学和凝血参数：
·血红蛋白
·红细胞计数
·血细胞比容
·差异性白细胞计数
·绝对血小板计数
·平均红细胞血红蛋白
·平均红细胞血红蛋白浓度
·平均红细胞体积
·活化部分凝血活酶时间(APTT)
·凝血酶原时间/国际归一化比率(PT/INR)
5.1.7.2血液化学
评估以下血液化学参数：
·白蛋白
·丙氨酸转氨酶
·碱性磷酸酶
·天冬氨酸转氨酶
·胆红素(总和直接)
·血尿素氮
·钙
·二氧化碳
·氯离子
·肌酸酐
·肌酸磷酸激酶
·γ-谷氨酰转移酶
·葡萄糖
·妊娠(仅限女性)
·乳酸脱氢酶
·镁
·磷酸盐
·钾
·钠
·总胆固醇
·总蛋白质
·甘油三酸酯
·尿酸
5.1.7.3尿液分析
评估以下尿液分析参数：
·胆红素
·血液显微镜检查(如果尿液分析异常)
·葡萄糖
·酮
·亚硝酸盐
·pH
·蛋白质
·比重
5.1.7.4妊娠测试
从初潮到绝经后，女性被认为具有生育潜力(除非永久不育)。永久绝育方法包括子宫切除术、双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术。绝经后状态被定义为无其他医学原因的12个月无月经。
在表6和表7所示的时间，对具有生育潜力的女性进行妊娠测试。尿液或血清测试是可以接受的，然而，用血清测试证实阳性尿液测试。
在研究期间妊娠的患者不应接受另外的研究药物并应按照第5.7.1.3节中概述的程序进行随访。
5.2不良事件和严重不良事件
5.2.1不良事件的定义
5.2.1.1不良事件
不良事件(AE)是施用药物产品的患者或临床研究患者中发生的任何不良医学事件，其不一定与所施用的治疗有因果关系。因此，AE可以是任何不良或非预期的迹象(包括异常实验室发现)、症状或与药物产品的使用时间上相关的疾病(无论是否与药物产品相关)。
·AE可以是新事件或者可以是在研究期间的任何时间，在严重程度、严重性或频率上比基线加重或恶化的已有病症。
·AE可以是在体检、实验室测试或其他诊断性调查中与基线相比的临床显著变化。
治疗期出现的不良事件(TEAE)是在第一剂量的研究药物后开始或在施用研究药物前开始并且在施用研究药物后严重程度/等级或与研究性药物的关系恶化的AE。
应将筛选时已存在的任何医学病症均记录为病史并且不应报告为AE，除非该医学病症或体征或症状在研究期间的任何时间存在严重程度、频率或严重性的变化。在此情况下，应将其报告为AE。
5.2.1.2严重不良事件
SAE是在任何剂量下发生的，导致以下任何结果的任何不良经历：
·死亡
·危及生命的经历；注意：“危及生命”是指其中患者在事件发生时立即发生死亡风险的情况；它并没有提到假设如果更重度则可能导致死亡的事件。
·住院治疗或现有住院时间延长。根据此标准排除以下情况：
o持续时间少于24小时的AE的急诊室就诊/入院不符合SAE标准，除非它们符合此列表中的任何其他SAE标准。
o针对在参与研究期间相比基线未恶化的预先存在的病症，在知情同意之前计划的医疗/手术程序的预定或选择性住院治疗。然而，在选择手术期间发生的意外并发症和/或住院时间延长应记录为AE并评估其严重性。因社会或情境原因(即，无处可住、太远无法去医院就诊、临时护理)入院不被视为住院治疗。
·持续或显著残疾或进行正常生活功能的能力的丧失或严重破坏
·先天性畸形或出生缺陷
·被认为是重要医疗事件。重要医疗事件是可能不会立即危及生命或导致死亡或住院但可能危及患者或可能需要干预以防止上述定义中列出的结果中的一个的那些。此类医疗事件的实例包括不导致住院治疗或发展药物依赖的过敏性支气管痉挛(需要在急诊室或家中进行强化治疗)、恶血质或抽搐。
5.2.1.3给药误差
所有给药误差(包括，但不限于，施用途径和错误剂量)均报告为方案偏差。偏差报告中应提供简要说明，包括关于患者是否有症状的信息。剂量细节应记录在eCRF中。
过量被定义为与产品推荐/计划剂量的显著差异。此研究的给药是在受控的临床环境下进行的并且预计不会出现过量。然而，在发生事件时，对于此研究，阿匹格单抗的过量被认为是比20mg/kg高至少2倍的剂量。
过量不被视为AE并且不应在eCRF中记录为AE，除非发生AE或SAE。将所有过量(无论是否导致AE)都记录在过量表上并在站点意识到过量的24小时内报告。如果过量导致SAE，则填写并报告SAE和过量表格。
5.2.1.4妊娠
妊娠不是AE；然而，如果女性患者或男性研究患者的女性伴侣在进行研究期间妊娠，则根据第5.7.1.3节中提供的程序通知Medpace。在研究药物期间妊娠的患者立即取消进一步给药并按照第5.7.1.3节中提供的程序进行随访。
5.2.1.5治疗期出现的不良事件
如果发生时间是在第一剂量的研究药物施用后到最后一次就诊，或者AE在安全性随访期间严重程度增加(对于发生时间在研究药物施用之前的事件)，则AE是治疗出现的。
5.3不良事件监测
在从签署知情同意书(ICF)到最终随访就诊期间，监测每位患者的AE(包括SAE)发生情况。
·询问和/或检查患者的AE证据。对可能发生的AE的患者提问是普遍化的，如：“自上次就诊以来，您感觉如何？”不应从患者中得出特定AE存在或不存在。
·监测患有AE的患者，直到消退或稳定(在持续性损害的情况下)或者直到事件本质上变成慢性或者患者死亡。
·AE、因AE而采取的行动和随访结果都记录在eCRF以及患者的源文件中。随访实验室结果应与患者的源文件一起提交。
对于要求患者停止给药的任何SAE或AE，在临床适当时重复相关的临床评估和实验室测试，直到一个或多个事件最终消退或稳定。在最终剂量后继续随访患者12周。
所有安全实验室分析均在中心实验室进行。针对临床意义和视为潜在AE的异常值，报告和审查临床实验室值。
5.3.1与研究药物的关系(因果关系评估)
基于临床判断并使用所有可用信息评估任何AE(包括SAE)与研究产品使用的关系(无论相关还是不相关)并且该关系可能包括对以下因素的考虑：
·研究药物施用的时间顺序
·潜在的、伴随的、并发的疾病
·伴随使用其他药物
·AE的表现是否与研究产品的已知作用或毒性一致
·暴露于身体和/或精神压力
·研究药物的药理学和药代动力学
·随着减少剂量或停止使用研究产品(停止用药)，AE消退或改善。如果多个产品同时停止，则应使用判断。
使用以下类别中的一种来评估研究药物与AE之间的因果关系：
·不相关：与不相关的评估一致的因素可能包括：
ο缺乏时间关系(例如，事件未在研究药物施用后的合理时间范围内发生)；或者
ο其他因果因素更有可能解释事件(例如，先前存在的病症、其他伴随药物)
·相关与相关的评估一致的因素可能包括：
ο有正时间关系(例如，在研究药物施用后的合理时间范围内发生事件)
ο更可能用研究产品而不是其他原因来解释AE(例如，AE显示出与研究产品或研究产品类别的先前知识一致的模式)。
5.4预期性的评估
作为监管报告要求的一部分，进行AE的预期(从先前观察到的角度而不是基于可能从医药产品的药理特性中预期的情况是预期的/意外的)评估。如果一个或多个反应的性质、严重性、严重程度或结果与参考安全信息不一致，则认为不良反应是意外的。
5.5通用不良事件术语标准
使用美国国家癌症研究所(NCI)不良事件通用术语标准(CTCAE)5.0版来分级临床和实验室AE。
术语“重度”通常用于描述特定事件的强度(严重程度)(如轻度、中度或重度心肌梗塞)；然而，事件本身可能具有相对较小的医学意义(例如重度的恶心)。这与“严重”不同，“严重”基于患者/事件结果或通常与对患者生命或功能构成威胁的事件相关的行动标准。
5.6记录不良事件
在从签署ICF到最终随访就诊期间，监测每位患者的AE(包括SAE)发生情况。询问患者和/或其法定监护人并可以检查患者的AE证据。用相关的临床评估和实验室测试监测患有AE的患者。
对每种AE，在eCRF和患者的源文件中评估并记录所要求的信息。
5.6.1对于在eCRF中记录AE的说明
5.6.1.1记录诊断与体征和症状
如果患者报告代表医学诊断/综合征的体征和症状，则应在eCRF中记录最终诊断/综合征，而不是每个体征和症状(例如，咳嗽，流鼻涕，发烧＝上呼吸道感染)。但是，如果不能做出医学诊断，则应视情况将每个体征或症状记录为单独的SAE或AE。
5.6.1.2异常实验室值或生命体征
除非异常实验室值或生命体征满足以下中的至少一项，否则方案定义的实验室值和生命体征不应报告为AE：
·需要调整一种或多种研究药物或停止治疗；
·需要医疗或手术干预；
·与不被认为是预先存在的诊断或综合征的一部分的伴随体征/症状有关(或者如果被认为是预先存在的诊断或综合征的一部分，则与疾病恶化有关)；或者
·被认为具有临床意义
5.7报告严重不良事件
5.7.1严重不良事件报告
5.7.1.1初步报告
将从知情同意到最终研究就诊期间发生的所有SAE在意识到发生(这是指符合上述任何严重标准的任何AE)的24小时内报告给Medpace临床安全(Medpace ClinicalSafety)。报告研究后发生的所有被认为与研究药物相关的SAE。
为报告SAE，在研究的电子数据采集(EDC)系统中以电子方式完成SAE表。表格完成后，Medpace安全(Medpace Safety)人员会被电子通知并检索表格。任何支持文件(例如，出院总结、诊断结果)都由站点编辑并发送给Medpace临床安全(Medpace Clinical Safety)。
5.7.1.2随访报告
随访SAE，直到消退或稳定(在持续性损害的情况下)或者直到事件本质上变成慢性或者患者死亡。SAE消退定义为：
·有或没有残留影响的消退
·预先存在的病症返回基线
·实验室值恢复至基线或稳定
·预计事件不会进一步改善或恶化
·致命结果-如果进行尸检，则应尽快提供尸检报告。
在收到或知晓随访信息后24小时内，在EDC系统中电子更新SAE表以进行研究，并将任何支持文件(例如，患者出院总结或尸检报告)提交给Medpace临床安全(MedpaceClinical Safety)。根据良好临床实践(GCP)，针对个人详细资料编辑所有支持性患者文件。如果无法访问EDC系统，请参阅上文概述的SAE初始报告程序。
5.7.1.3报告妊娠
如果女性患者或男性患者的女性伴侣在研究过程中妊娠，则在知晓该事件后24小时内向Medpace临床安全(Medpace Clinical Safety)报告妊娠。然后Medpace临床安全(Medpace Clinical Safety)发送子宫中暴露(Exposure in Utero)(EIU)表格以完成。EIU表格已完成并在24小时内发送回Medpace临床安全(Medpace Clinical Safety)。获得收集妊娠信息(包括新生儿状态，如果适用)的同意。
应尽可能随访患者或伴侣直至完成妊娠。一旦知道妊娠结果，应在24小时内完成随访EIU表并发送至Medpace临床安全(Medpace Clinical Safety)。在妊娠结束时，记录妊娠结果。如果妊娠结果符合立即分类为SAE的标准(即，产后并发症、自然流产、死产、新生儿死亡或先天性畸形)，则遵循报告SAE的程序。
5.7.1.4向机构审查委员会/独立伦理委员会报告
根据当地报告法规，将任何快速报告都报告给当地IRB或IEC。
5.7.1.5对研究期间患者的治疗进行破盲
在药物相关的、严重的、意外的AE的事件中，Medpace临床安全(Medpace ClinicalSafety)可以提供群组3患者剂量水平，以供监管机构报告。
因为研究中的所有患者都接受了阿匹格单抗，所以不鼓励对群组3患者的剂量水平(即高剂量与低剂量)进行破盲。在与药物相关的SAE的事件中，如果认为为患者提供护理是医学必要的，则可以从IWRS系统获取患者剂量水平。
5.7.2快速向卫生监管部门报告
根据当地法律法规来管理向有关卫生部门和所有调查人员快速报告相关安全信息。
6统计
6.1一般方法
使用前瞻性SAP在GCP标准下进行所有分析。使用统计分析系统(SAS)(9.4版或更高版本，北卡罗来纳州Cary镇)进行分析。
将研究视为3个独立的群组；因此，无I型错误分配给单独的群组测试。中期分析未应用正式的统计测试并且也未应用α消耗(alpha spending)。报告双侧95％置信区间。
当所有三个群组均达到预先指定的招募(参见下文)和治疗持续时间时，进行中期分析(参见第6.4节)；一旦每个群组完成52周的治疗期，则进行最终分析。为了区分主要和次要的违反方案，进行生物统计数据审查会议以进行最终分析。分析符合方案和意向治疗(ITT)群体，其中ITT群体是主要分析群体。
6.2分析策略
通过群组和群组3的剂量组分析所有预先指定的安全性和疗效终点。所有具有任何基线后数据的患者都包括在中期和主要分析中。此外，考虑到群组、剂量水平和接受背景SMA治疗，针对不同的群组/剂量组合分析高剂量的安全性和疗效数据。对于相对于基线变化的分析(利用患者作为他们自己的响应分析对照)，将第一剂量前的最后一次观察用作基线。针对作为描述性结果的响应时间，还评估了群组3低剂量与高剂量治疗结果。
6.2.1安全性分析
针对生命体征、实验室结果、伴随药物、ECG和AE，评估安全性数据。注意临床显著结果。使用群组内的配对t检验和群组3的两个剂量组之间的非配对t检验来评估生命体征和实验室结果；将相应的2侧95％置信区间(CI)也计算为配对和非配对差异。探索不同群组/剂量组合的类似分析。在监管活动医学词典(Medical Dictionary for RegulatoryActivities)(MedDRA)中编码AE；重点是治疗期出现的不良事件(TEAE)；描述性地显示TEAE类型、发生率、严重程度、关系、发作和消退时间；使用单组精确二项检验并使用费希尔精确检验来比较群组3中的低剂量组与高剂量治疗组以评估发病率。使用Kaplan-Meier生命表显示第一次TEAE事件、第一次相关TEAE和第一次重度TEAE的时间。
6.2.2疗效分析
在表6和表7中指定的时间点，针对具有连续终点的多项测量(例如，HFMSE评分、RHS评分、RULM评分等)评估疗效数据。使用群组内的配对t检验和群组3的两个剂量组之间的非配对t检验来分析主要终点和其他疗效连续终点；将相应的2侧95％CI也计算为配对和非配对差异。探索不同群组/剂量组合的类似分析。通过针对群体的纵向模型和将受试者随时间、剂量和剂量时间相互作用的变化作为协变量，随年龄、努辛生治疗持续时间和筛选增加的HFMSE评分的变化作为潜在协变量来进一步探索疗效数据。SAP中描述了方案中指定的分析中的任何变化。
将HFMSE、RHS和WHO运动发育终点进一步分类，以评估相对于基线的变化的具体分布(相对于基线的单位变化的瀑布显示)和达到某些里程碑的患者比例。报告基于Wilson方法的比例和95％置信区间。
生成瀑布图以显示HFMSE、RHS、RULM和其他基于单位的措施在基线后里程碑相对于基线的改善分布，以支持疗效和未来研究计划。
使用Kaplan-Meier生命表和对数秩检验评估结果改善的时间，以比较群组3低剂量与高剂量的疗效的时间。
6.2.3药代动力学和药效动力学分析
使用给药前后(直至最终随访)收集的血样确定阿匹格单抗浓度和参数以及循环潜伏性肌生成抑制蛋白浓度。将阿匹格单抗浓度使用描述性统计以表格形式列出并总结，并按群组针对时间点绘制。列出了每位患者的潜伏性肌生成抑制蛋白浓度并按群组总结。
6.2.4抗阿匹格单抗抗体分析
使用描述性统计以表格形式列出并总结抗药抗体数据。进一步测试确认的阳性样品是否存在中和活性。
6.3样品数目基本原理
每个群组的样品数目均基于实际考虑。每个群组15-20名患者的样品量提供了80％的效力来拒绝涉及每个治疗组内相对于基线的平均变化的零假设(相对于预先指定的替代假设，使用两侧5％I型错误的配对t检验)。表10展示了剂量组内的效应大小(可以用80％的效力和双侧5％的I型错误来检测)以及根据双侧p＝0.05拒绝无差异的零假设的效应大小。如说明的，假设的HFMSE相对于基线的变化为2.5个单位的标准偏差(SD)，在80％效力的情况下可以检测到HFMSE平均1.7个单位改善(n＝20)并且HFMSE平均2个单位改善(n＝15)，同时HFMSE平均1.2个单位改善(n＝20)和HFMSE平均1.3个单位改善达到双侧p＝0.05(排除0作为针对相对于基线的变化的双侧95％CI)。
表10.配对T检验：拒绝相对于基线的无平均变化的零假设
Figure BDA0004186291420001631
此外，在双侧5％I型错误，1∶1随机化(高剂量与低剂量)时，针对临床意义改善的剂量之间的预先指定差异，群组3的总样品数量(n＝20)提供80％的效力来拒绝相对于基线的无平均变化的零假设。
为了比较群组3低剂量与高剂量，表11显示了可以用80％的效力和双侧5％I型错误检测的效应大小以及拒绝无相对于基线的变化的零假设所需的效应大小。如果HFMSE的SD相对于基线的变化是2.5个单位，则低剂量和高剂量之间平均2.4个单位的差异将达到双侧p＝0.05(按照剂量组之间的平均差异，排除0作为较低双侧95％CI)。
表11.未配对T检验：拒绝零假设：相对于基线的无平均差异
80％效力 双侧p＝0.05
双侧显著性水平，α 0.05 0.05
效应大小，e＝|ΔA-Δo|/s 1.325 0.926
每组n(损耗后) 10 10
7中期疗效和安全性结果
7.1概述
中期疗效和安全性数据表明2型或3型SMA患者和亚群(一起代表85％以上的患有SMA的患者)的概念验证。用阿匹格单抗的治疗导致所有三个群组的患者的汉默史密斯量表(主要疗效终点)的改善(表12)。大多数患者至少取得了1分的收益，这在个体水平上是有意义的。每个群组中相当大比例的患者也取得了至少3分的收益，这在任何给定患者中都具有高水平临床意义并且不常见。治疗六个月后未识别到安全性信号。
在六个月的中期分析时间点，所有三个群组中均观察到汉默史密斯量表评分相对于基线的平均增加(67％的全部患者实现汉默史密斯评分改善≥1分)。每个群组中相当大比例的患者实现汉默史密斯评分增加≥3分(35％的全部患者实现汉默史密斯评分增加≥3分)。在研究的双盲、随机部分(群组3)中也观察到剂量响应，其中疗效随剂量增加。在所有评估的时间点，观察到与低剂量臂相比，高剂量臂的HFMSE评分数值上更高的改善。与低剂量臂相比，群组3高剂量臂获得汉默史密斯功能运动扩展量表(HFMSE)相比于基线平均改善了5.6分，并在六个月的中期分析时间点时平均改善2.4分。此观察到的剂量响应由PK和PD数据支持。
表12.
Figure BDA0004186291420001641
Figure BDA0004186291420001651
*由于站点访问限制，3名患者(群组2中的1名和群组3中的2名)每人均错过3个剂量的阿匹格单抗和六个月的中期分析时间点；中期分析不包括这些患者的六个月时间点。
出人意料的是，在其中患者在努辛生治疗中典型地经历运动功能稳定的患者群体(如群组2)中，在用阿匹格单抗治疗后，观察到HFMSE相对于基线的平均改善。此外，在3个群组中的每个群组中均观察到了相当大比例的患者达到了此高标准。在任何给定的患者中获得3分的改善是高标准结果并且很少观察到。如通过相比基线至少1分的改善测量的，整个研究中的大多数患者均经历改善。获得对进行运动任务能力的改善对患有SMA的患者很重要，并且通过HFMSE或RHS测量的运动功能的改善可能会对每个患者的生活产生有意义的影响。
7.2基线人口统计资料和特征
表13示出了基线人口统计资料和特征。
Figure BDA0004186291420001661
7.3群组分析
7.3.1群组3
此随机、双盲的研究部分招募了患有2型SMA的患者，这些患者在5岁前开始用批准的SMN上调剂(努辛生)治疗。这些患者已施用努辛生约2年。即使用努辛生，这些患者的基线平均HFMSE评分也低于20多。
将二十名患者按1∶1的比例随机化以接受低剂量(2mg/kg阿匹格单抗，Q4W)或高剂量(20mg/kg阿匹格单抗，Q4W)；两个治疗臂均与经批准的SMN上调剂疗法(努辛生)结合使用。由于站点访问限制，两名患者(高剂量臂一名和低剂量臂一名)每人均错过三个剂量的阿匹格单抗和六个月的中期分析时间点；中期分析不包括这些患者的六个月时间点。该群组的主要目标是评估安全性和HFMSE相对于基线的平均变化。
在基线处，高剂量臂患者的平均年龄为3.8岁(2-6岁的范围)并且平均HFMSE评分为23.5(14-42的范围)(总的可能评分为66分)，而低剂量臂患者的平均年龄为4.1岁(2-6岁的范围)并且平均HFMSE评分为26.1(12-44的范围)。
在六个月的中期分析时间点：
·HFMSE评分相对于基线的平均变化：
ο20mg/kg剂量(n＝9)：+5.6分(+2.5，+8.7的95％CI)
ο2mg/kg剂量(n＝9)：+2.4分(-0.9，+5.8的95％CI)
·获得HFMSE评分增加≥1分的患者比例：
ο20mg/kg剂量：100％(9/9)
ο2mg/kg剂量：67％(6/9)
·获得HFMSE评分增加≥3分的患者比例：
ο20mg/kg剂量：67％(6/9)
ο2mg/kg剂量：44％(4/9)
·获得HFMSE评分增加≥5分的患者比例：
ο20mg/kg剂量：56％(5/9)
ο2mg/kg剂量：33％(3/9)
在高剂量臂中，100％的患者获得至少1分的改善(相比于低剂量臂的67％)。以3分改善的高标准来看，高剂量臂中67％的患者达到了此阈值(相比于低剂量臂的44％)。高剂量臂中超过一半的患者相比基线增加至少5分。高剂量达到更大的改善：与低剂量(2mg/kg)相比，高剂量(20mg/kg)治疗的患者在所有评估时间点(第8周、第16周和六个月中期分析时间点)的HFMSE评分相对于基线获得数值上更高的改善(表14；图3A-B)。在相对于基线的平均变化和获得HFMSE评分增加≥3分的患者比例方面均观察到在高剂量情况下数值上更高的改善。
表14.
Figure BDA0004186291420001681
改善停滞期似乎尚未达到：在六个月的治疗期间，HFMSE评分的改善逐渐增加。十二个月的数据可能会提供评估效果持久性和另外的运动功能获得的潜力的另外见解。
PK和PD结果支持观察到的疗效剂量响应：
·与低剂量相比，高剂量的治疗导致更高水平的药物暴露。阿匹格单抗表现的PK谱与通常用单克隆抗体观察到的一致，并且药物暴露与剂量成比例(图4)。
·高剂量的治疗达到更高水平的靶标接合，并且低剂量治疗未达到完全靶标饱和(图5)。
7.3.2群组2
此开放标签、单臂群组招募了患有2型SMA或非可走动3型SMA的平均年龄为11.7岁(8-19岁范围)的15名患者，并且这些患者已经接受了用已批准的SMN上调剂治疗。这是其中SMN上调剂疗法过去似乎仅主要提供运动功能稳定而不是改善的患者群体。此患者群体在招募进研究之前已用努辛生治疗约2年并且具有20多的基线HFMSE评分。
用20mg/kg的阿匹格单抗Q4W与已批准SMN上调剂疗法(努辛生)结合治疗患者。在基线处，患者的平均HFMSE评分为22.7(13-39的范围)，总的可能评分为66。由于站点访问限制，一名患者错过三个剂量的阿匹格单抗和六个月的中期分析时间点；中期分析不包括此患者的六个月时间点。该群组的主要目标是评估安全性和HFMSE相对于基线的平均变化。
在通常预期背景SMN疗法主要提供运动功能稳定的此患者群体中，阿匹格单抗显示HFMSE评分的持续改善(表15；图6A-B)。群组中71％的患者达到HFMSE至少增加1分，而21％的患者达到至少增加3分。在六个月的中期分析时间点：
·HFMSE评分相对于基线的平均变化(n＝14)：+1.4分(+0.1，+2.7的95％CI)
·获得HFMSE评分增加≥1分的患者比例：71％(10/14)
·获得HFMSE评分增加≥3分的患者比例：21％(3/14)
·获得HFMSE评分增加≥5分的患者比例：14％(2/14)
·在六个月的治疗期间，HFMSE评分的改善逐渐增加并且改善停滞期似乎尚未达到。十二个月的数据可能会提供评估效果持久性和另外的运动功能获得的潜力的另外见解。
表15.
Figure BDA0004186291420001701
7.3.3群组1
此开放标签的单臂群组招募了23名患有可走动3型SMA的患者。用20mg/kg的阿匹格单抗Q4W作为单一疗法或与已批准SMN上调剂疗法(努辛生)结合治疗患者。这是其中SMN上调剂疗法过去似乎仅主要提供运动功能稳定而不是改善的患者群体。该群组的主要目标是评估安全性和修订的汉默史密斯量表(RHS)相对于基线的平均变化。
在基线处，患者的两个亚组中的患者的平均年龄为12.6岁(7-21岁的范围)并且RHS评分为49.6(26-63的范围)(总分可能为69)。阿匹格单抗单一疗法组的患者的平均年龄为12.1岁(7-19岁的范围)并且平均RHS评分为47.6(26-63的范围)。用阿匹格单抗治疗并接受SMN上调剂(努辛生)的患者的平均年龄为13.1岁(7-21岁的范围)并且平均RHS评分为51.3(43-62的范围)。一名患者因评估为与阿匹格单抗无关的原因退出试验但包括在意向治疗中期分析中。
在六个月的中期分析时间点：
·RHS评分相对于基线的平均变化：
ο合并的阿匹格单抗(n＝23)：+0.5分(-1.2，+2.2的95％CI)
ο阿匹格单抗单一疗法(n＝11)：+0.7分(-2.5，+4.0的95％CI)
ο阿匹格单抗+努辛生(n＝12)：+0.3分(-1.4，+2.0的95％CI)
·获得RHS评分增加≥1分的患者比例：
ο合并的阿匹格单抗：52％(12/23)
ο阿匹格单抗单一疗法：64％(7/11)
ο阿匹格单抗+努辛生：42％(5/12)
·获得RHS评分增加≥3分的患者比例：
ο合并的阿匹格单抗：26％(6/23)
ο阿匹格单抗单一疗法：36％(4/11)
ο阿匹格单抗+努辛生：17％(2/12)
·获得RHS评分增加≥5分的患者比例：
ο合并的阿匹格单抗：9％(2/23)
ο阿匹格单抗单一疗法：9％(1/11)
ο阿匹格单抗+努辛生：8％(1/12)
阿匹格单抗单一疗法和作为背景努辛生的附加疗法均观察到RHS的改善(表16；图7A-B)。根据中期分析时间点时RHS增加至少1点来测量，52％的患者看到改善并且约26％的患者达到增加至少3分。天然病史指示可走动群体中相当大的异质性，其中许多患者的运动功能随时间下降。单一疗法和附加疗法臂之间观察到的可比效果表明临床效果是由于阿匹格单抗。
表16.
Figure BDA0004186291420001711
Figure BDA0004186291420001721
7.4另外的次要终点
如通过修订的上肢模块(RULM)和世界卫生组织(WHO)运动发展里程碑针对非可走动患者测量的，中期分析结果显示运动功能初步改善趋势。在可走动3型患者的定时运动测试中未观察到有意义的改善。
7.5整体安全性和耐受性
在六个月的中期分析中未发现安全信号(表17)。不良事件的发生率和严重程度与潜在患者群体和背景疗法一致。
表17.
Figure BDA0004186291420001722
五种最常报告的TEAE是头痛、上呼吸道感染、发热、鼻咽炎和咳嗽。
一名有上呼吸道感染既往史的患者(群组1)经历了导致住院的2级病毒性上呼吸道感染的严重TEAE。该事件消退(无后遗症)并被评估为与阿匹格单抗无关。
一名患者(群组1)由于2级肌肉疲劳(在开始用阿匹格单抗给药前开始)而停止研究。该事件被评估为与阿匹格单抗无关。
两名患者(群组1)患有被认为是显著残疾的步态障碍(gait inability)(均为3级)。事件仍在进行中。该事件被评估为与阿匹格单抗无关。
一名患者(群组1)因腰椎穿刺后综合征(2级)住院。该事件消退(无后遗症)并被评估为与阿匹格单抗无关。
一名患者(群组1)出现腰椎穿刺后综合征(非严重型3级)。该事件消退(无后遗症)并被评估为与阿匹格单抗无关。
一名接受2mg/kg阿匹格单抗的患者(群组3)因腺样体和扁桃体肥大以及计划的腺样体扁桃体切除术住院(2级)。该事件消退(无后遗症)并被评估为与阿匹格单抗无关。
一名患有2级腿部肌肉疲劳(招募前出现)的患者(群组1)在试验约两个月后撤回同意。
表18列出了在六个月中期分析中发生率＞5％的治疗期出现的不良事件(TEAE)。未报告3级(重度)或更高的不良事件。
Figure BDA0004186291420001741
Figure BDA0004186291420001751
8 12个月的疗效和安全性结果
8.1概述
在12个月的治疗期内，评估了每四周(Q4W)给药的静脉内阿匹格单抗的疗效和安全性。与六个月的中期分析一致，12个月的顶线疗效和安全性数据进一步证明2型或3型SMA患者的概念验证。
除单一疗法患者外，所有患者均接受背景努辛生(表13)。在此类患者参加研究之前，他们需要经过治疗的负荷阶段，并且这些患者平均接受了约5个维持剂量的努辛生，这相当于约两年的治疗。即使用努辛生治疗两年后，群组2和3的基线HFMSE评分仍低至20多。这些患者在12个月的治疗期结束时平均用努辛生治疗约3年。
群组1(20mg/kg阿匹格单抗单一疗法或其与努辛生结合，年龄为7-21岁的可走动3型患者)观察到修订的汉默史密斯量表(RHS)相对于基线的平均变化为下降0.3分(表23)。如通过RHS评分相对于基线＞0分的变化反映的，大多数患者(57％(13/23)的患者)保持或改善他们的运动功能。此疗效信号可能表明阿匹格单抗在患者群体中的潜在临床效果，否则通常预计会下降(Coratti等人(2020)American Neurology Association[美国神经病学协会],88:1109-1117)。
在12个月的治疗期结束时，群组2(与努辛生结合的20mg/kg阿匹格单抗，年龄为8-19岁的2型和非可走动3型患者)观察到汉默史密斯功能运动扩展量表(HFMSE)相对于基线的平均变化为改善0.6分(表22)。64％(9/14)的患者获得相对于基线增加＞1分并且29％(4/14)的获得相对于基线增加＞3分。这些结果证明在六个月中期分析中观察到的运动功能改善的潜在持久性。由于这是通常不会预期在12个月的时间范围内运动功能改善的患者群体，因此这些数据还证明了阿匹格单抗的潜在额外治疗潜力(Mercuri等人(2018)N EnglJ Med.[新英格兰医学杂志]378:625-635；Mercuri等人(2016)Neuromuscul Disord.[神经肌肉障碍]26(2):126-131)。
在20mg/kg剂量和2mg/kg剂量臂中，群组3(与努辛生结合的2或20mg/kg阿匹格单抗，年龄为2-6岁的2型患者，该患者在年龄<5时开始努辛生)观察到HFMSE相对于基线的平均变化为分别改善7.1分和5.3分(表21)。在整个群组中，相对于基线，59％(10/17)的患者获得增加＞5分并且35％(6/17)的获得增加＞10分。这些结果证明相对于六个月中期分析的运动功能的进一步改善。
通过35名非可走动患者中的7名(包括3名在生命后期(年龄≥5岁)开始背景努辛生疗法的患者)来获得代表比HFMSE更具挑战性的主要功能阶段成就的WHO运动发展里程碑。在努辛生的慢性维持期，12个月的阿匹格单抗治疗导致20％的患者获得≥1个新WHO运动发展里程碑(群组2(3/15)和群组3(2mg/kg臂中2/10和20mg/kg臂中2/10)中)。这在年龄为2-6岁的患者和年龄为8-19岁的患者中观察到。五名患者达到1个新的WHO运动发育里程碑，其中包括一名获得独立行走能力的患者和一名获得独立站立的能力的患者。群组2中的一名患者获得2个新的WHO运动发展里程碑(帮助下站立和手和膝盖爬行)并且群组3中的一名患者(20mg/kg臂)获得3个新的WHO运动发展里程碑(帮助下站立、手和膝盖爬行、和帮助下行走)。群组2的基线WHO运动发展里程碑的平均数为1.4并且群组3的高剂量臂为1.6，且群组3低剂量臂为1.8。
继续观察到与临床疗效(HFMSE改善)和靶标接合(潜伏性肌生成抑制蛋白浓度)相关的剂量响应。虽然两种剂量(2和20mg/kg)均产生高水平的靶标接合，但20mg/kg剂量产生比低剂量相对更高的水平。
关于PK，在12个月时评估的所有剂量中，观察到Cmax和AUCinf的剂量成比例的增加。几乎未观察到Cmax的积累(<2倍增加)。使用线性梯形近似法计算血清浓度-时间曲线下面积(AUC)。对于AUCinf，在第一和第6剂量之间(所有群组)，以及第一和第13剂量之间均观察到了积累。然而，第6剂量和第13剂量之间的AUCinf方面几乎无积累，这是预期的，因为第6剂量达到了稳态。两种研究剂量(2或20mg/kg)中的任一个下，均未观察到靶标介导的药物处置(TMDD)。然而，2mg/kg组的浓度差异更大。通过平均浓度相对于时间曲线的终末期的对数线性回归计算终末消除率和半衰期(理想的r2校正＞0.75)。群组1的平均半衰期为在8.4-31.7天的范围内，群组2的为6.92-33.5天，群组3(2mg/kg)的为5.67-41天并且群组3(20mg/kg)的为12.3-37.5天。对此数据进行稀疏抽样。年龄和清除率之间存在显著相关性，其中更年轻的患者具有比更年长患者显著更低的清除率。体重和清除率之间也存在相关性，其中更重的患者具有更高的清除率。发现清除率随着年龄的增加而增加。仅根据第1、7和13次就诊的数据计算完整PK参数。将谷值的比较用于所有其他剂量。
关于PD，所有SMA群组的基线潜伏性肌生成抑制蛋白浓度低于健康成人。体重和基线潜伏性肌生成抑制蛋白浓度之间存在显著相关性，其中更重的患者具有更高的基线潜伏性肌生成抑制蛋白浓度。在所有测量时间点，群组1具有最高的平均基线潜伏性肌生成抑制蛋白浓度。在整个研究期间，群组2和群组3(20mg/kg)具有相似的潜伏性肌生成抑制蛋白浓度。群组3(2mg/kg)具有最低的整体潜伏性肌生成抑制蛋白浓度和最低的相对于基线的变化倍数。在群组3(20mg/kg)中观察到潜伏性肌生成抑制蛋白相对于基线的最大倍数变化，其次是群组2和群组1。
不良事件的发生率和严重程度与潜在患者群体和/或背景疗法(努辛生)一致，其中五种最常报告的治疗期出现的不良事件是头痛、发热、上呼吸道感染、咳嗽和鼻咽炎。58名招募患者中的三名存在低滴度的抗药物抗体。这些ADA对药物暴露没有明显影响并且与任何超敏反应无关。作为12个月顶线分析的一部分，未确定阿匹格单抗的安全性信号。
在统计分析计划(SAP)中预先指定所有分析。主要疗效意向治疗分析(基线时N＝58，12个月时n＝54)排除了因站点访问限制而错过连续三个剂量的四名患者(均在同一研究站点)。每个方案分析(N＝48)与主要疗效意向治疗分析相似，但排除了被认为严重偏离方案的另外的患者，如错过＞20％的剂量或使用禁止的伴随药物。进行敏感性分析(N＝58)以通过还包括在统计评估中从主要分析中排除的另外四名患者来评估主要疗效意向治疗分析的稳健性。敏感性分析包括研究中的所有患者(包括错过三个剂量的患者)。
总体而言，12个月的顶线结果表明阿匹格单抗可以提供改善迟发性SMA患者的运动功能的治疗潜力。截至12个月顶线读数，阿匹格单抗的安全性特征支持在儿童SMA群体中长期给药的潜力。
Figure BDA0004186291420001801
Figure BDA0004186291420001811
8.2群组分析
8.2.1群组3
此随机、双盲、平行臂的研究部分招募了患有2型SMA，年龄为2岁或更大的患者，这些患者在5岁前开始用批准的SMN上调剂(努辛生)治疗。将二十名患者按1：1的比例随机化以接受低剂量(2mg/kg阿匹格单抗，Q4W)或高剂量(20mg/kg阿匹格单抗，Q4W)。两个治疗臂均与经批准的SMN上调剂(努辛生)结合使用。三名患者(高剂量臂中的两名和低剂量臂中的一名)由于站点访问限制每人均错过连续三个剂量的阿匹格单抗并被排除在预先指定的主要意向治疗分析之外。群组3的主要目标是评估治疗12个月后的安全性和HFMSE相对于基线的平均变化。患者平均在基线时接受约2年的努辛生治疗并且在12个月的治疗期结束时接受约3年的治疗。
CHERISH研究和SHINE扩展研究的临床数据提供了用努辛生治疗的非可走动迟发性SMA患者(包括在年轻时开始治疗的患者)临床过程的背景见解。在CHERISH研究中，大多数努辛生治疗的患者在开始治疗时年龄都在5岁以下。在CHERISH研究中，接受努辛生的患者在治疗的前15个月内经历近4分的平均HFMSE改善。在努辛生治疗的最初15个月之后，当患者被招募进SHINE研究时，这些患者主要有运动功能稳定或者在随后的长期努辛生治疗阶段仅有适度和渐进的平均改善(图8，这转载自Williams等人Minimal clinicallyimportant differences of the Expanded Hammersmith Functional Motor Scale inlater-onset spinal muscular atrophy：results from the phase 3 CHERISH trial.[迟发性脊髓性肌萎缩扩展汉默史密斯功能运动扩展量表的最小临床重要差异：3期CHERISH试验结果]发表于：31st Annual Meeting of the American Academy of ManagedCare Pharmacy[美国管理护理药剂学学会第31届年会]；2019年3月25日至28日；美国加利福尼亚州圣地亚哥。相反，当前研究的群组3中的患者(在研究开始前接受努辛生)显示在12个月的时期内用辅助阿匹格单抗疗法治疗时，HFMSE评分进一步平均增加，而不是基于来自CHERISH和SHINE研究的数据的HFMSE评分预期稳定。
群组3的疗效数据表明5岁前开始SMN定向治疗的患者在12个月时运动功能进一步显著改善。对于20mg/kg和2mg/kg臂，HFMSE评分相对于基线的平均变化分别是7.1分和5.3分改善(表21；图9A-D)。大多数2型非可走动，＞2岁的患者(63％)经历＞3分的HFMSE改善，这通常被认为是具有临床意义的改善。值得注意的是，在先前报道的响应于慢性努辛生治疗的停滞期间，在2型非可走动，＞2岁的患者中观察到增加7.1分(Dagbay KB等人J BiolChem.[生物化学杂志]2020；295(16):5404-5418)。整个群组3中的大多数(59％)患者的HFMSE增加至少5分并且35％的患者HFMSE比基线增加10分以上。一名患者经历20分的增长并且另一名患者经历18分的增长。值得注意的，在六个月的中期分析中，仅一名患者的HFMSE评分比基线改善10分以上。这些观察到的高剂量和低剂量阿匹格单抗臂的运动功能改善都大于仅努辛生的预期改善。这些结果提供了阿匹格单抗在SMA中的治疗潜力的证据并证明在20mg/kg和2mg/kg剂量臂中在六个月中期分析和12个月顶线分析之间，HFMSE评分发生进一步的改善。每个方案和敏感性分析显示类似于主要的意向治疗分析的结果。此外，在来自2mg/kg臂和20mg/kg臂的患者中均观察到剂量响应，其中早在施用阿匹格单抗后约2个月时观察到增加的益处(图25；2型非可走动＞2岁群组)。
改善幅度和潜伏期的差异提供了支持阿匹格单抗在使患者的受益超出潜在SMN增强治疗(受试者已平均接受2年)方面的证据。
如通过修订的上肢运动(RULM)功能评分测量的，来自非可走动患者的疗效数据也表明运动功能在12个月时改善。对于合并的20mg/kg和2mg/kg臂，RULM评分相对于基线的平均变化为+1.0(95％置信区间为-1.7至3.7)。此外，2mg/kg臂中33％(3/9)的患者和20mg/kg臂中29％(2/7)的患者的RULM功能相对于基线改善≥2分，其中RULM增加2分通常被认为具有临床意义。
表21.
Figure BDA0004186291420001841
8.2.2群组2
此开放标签、单臂群组招募了5至21岁之间的患有2型或非可走动3型SMA的15名患者，这些患者在5岁后开始用经批准的SMN上调剂(努辛生)治疗。用20mg/kg的阿匹格单抗Q4W与已批准SMN上调剂(努辛生)结合治疗患者。一名患者由于站点访问限制每人错过连续三个剂量的阿匹格单抗并被排除在预先指定的主要意向治疗分析之外。群组2的主要目标是评估12个月的治疗期后的安全性和HFMSE相对于基线的平均变化。
这是其中SMN上调剂疗法过去似乎仅主要提供运动功能稳定而不是改善的患者群体。非可走动迟发性SMA中，来自努辛生CHERISH研究的临床数据提供此患者群体的背景见解。在CHERISH研究中，在年龄在5岁或以上时开始努辛生的患者子集中，治疗15个月后HFMSE平均下降＞0.5分，并且不到15％的患者获得HFMSE评分增加3分或更多(Mercuri等人(2018)N Engl J Med.[新英格兰医学杂志]378:625-635，例如图2A)。此研究中的大多数患者没有经历HFMSE改善并且很少达到增加≥3分。在单独的研究中，天然病史数据显示，年龄在5岁或以上的患者在12个月内HFMSE评分平均下降。此外，不到5％的患者达到HFMSE评分方面增加3分或更多(Mercuri等人(2016)Neuromuscul Disord.[神经肌肉障碍]26(2):126-131)。
相反，在当前研究的群组2中，在12个月时观察到平均HFMSE方面的改善，其中大多数患者实现增加≥1分。疗效数据表明相对于基线的运动功能改善。HFMSE评分相对于基线的平均变化0.6分(表22；图10A-C)。观察到相对于六个月中期分析的潜在效果持久性，因为与六个月中期分析的10名患者相比，九名患者在12个月的时间点表现出HFMSE评分改善。大多数(64％)患者达到HFMSE增加至少1分。12个月治疗后相对于基线，相当一部分(43％)患者达到HFMSE增加至少2分并且(29％)的患者达到HFMSE增加至少3分，这是此患者群体中罕见的结果。此外，在HFMSE评分中，14％的患者达到改善至少4分，14％的患者达到改善至少5分并且7％的患者达到改善至少6分。29％的患者经历HFMSE改善＞3分；HFMSE评分改善3分或更高通常被认为具有临床意义(图10C；2/3型非可走动；5-21岁的群组)。
如通过修订的上肢运动(RULM)功能评分测量的，来自非可走动患者的疗效数据也表明运动功能在12个月时改善。RULM评分相对于基线的平均变化为+1.2(95％置信区间为-0.5至2.9)。此外，36％(5/14)的患者的RULM功能相对于基线≥2分，其中RULM增加2分被认为具有临床意义。
此外，预计在5岁或以上开始SMA上调剂/矫正剂疗法的患者中，年龄≤12岁的患者中阿匹格单抗治疗后的HFMSE增加可能更为明显。十二个月的疗效结果显示，在5-12岁的患者(群组2)中，75％(6/8)的患者获得HFMSE相比于基线增加＞1分并且50％(4/8)的患者获得HFMSE相比于基线增加＞3分。在非可走动患者中，观察到与总体的+0.6(-1.4，2.7)的HFMSE评分平均改善相比，5-12岁的患者的HFMSE评分平均改善+1.6(-1.3，4.6)。非可走动患者中12个月HFMSE变化和在先努辛生疗法持续时间的分析显示极小的相关性(图22A-B)，表明观察到的HFMSE增加更多地归因于阿匹格单抗而不是努辛生治疗。总之，这些结果表明阿匹格单抗用于改善患者群体中否则预期不会平均改善的运动功能(无论接受的维持剂量的数目如何)的治疗潜力。敏感性分析显示类似于主要的意向治疗和每个方案分析的结果。HFMSE评分的主要疗效终点改善是累加的并且可能与此研究中使用的背景疗法协同作用。
群组2和群组3数据的事后分析显示在阿匹格单抗治疗后，12岁以下的患者和/或具有稳定疾病下降的患者的HFMSE变化具有相对于基线的更高的改善(图23A-D)。图23D示出了用阿匹格单抗20mg/kg或2mg/kg治疗的非可走动患者的合并群组中HFMSE相对于基线的变化；数据排除了因COVID-19相关的站点访问限制而每人错过3个剂量的阿匹格单抗的4名患者并且未包括在主要(意向治疗)分析中。在合并的非可走动患者的整个年龄范围内观察到的HFMSE改善显示与在较早年龄开始阿匹格单抗治疗相关的更大临床益处。预计基于开始SMN上调剂/矫正剂疗法的年龄的患者进一步分层可能有助于确定对阿匹格单抗治疗特别响应的患者群体。例如，在一些实施例中，12岁以下并且在5岁前开始SMN上调剂/矫正剂疗法(例如，努辛生或利司扑兰)的患者可能对阿匹格单抗治疗特别响应。
来自非走动的2型和2/3型患者的合并数据表明，HFMSE评分的更大改善与患者中存在脊柱侧弯和/或关节挛缩之间呈负相关，使得在非可走动患者(无脊柱侧弯或关节挛缩症状)中观察到HFMSE评分的更大增加(图24A)。排除因COVID-19的站点限制而跳过3个连续剂量的患者；SD脊柱侧弯(7.7)min-7，max 20，SD(5.4)min-7，max 13；SD挛缩(7.1)min-3，max 20，SD(2.3)min-7，max 13。
群组2中的一名患者(与如上所述因站点访问限制而错过三个连续剂量的阿匹格单抗的患者不同的患者)被确定为在研究之前和研究期间接受了乙酰胆碱酯酶抑制剂的伴随治疗(研究方案不允许)。此患者在12个月的时间点经历HFMSE评分下降7分。在根据预先指定的方法排除此患者的每个方案分析中，群组2的HFMSE评分相对于基线的平均变化为改善1.2分。
表22.
Figure BDA0004186291420001871
*一名患者接受用研究方案不允许的乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗。
8.2.3群组1
此开放标签的单臂群组招募了年龄在5至21岁之间的患有可走动3型SMA的23名患者。用20mg/kg的阿匹格单抗Q4W作为单一疗法或与已批准SMN上调剂(努辛生)结合治疗患者。群组1的主要目标是评估12个月的治疗期后的安全性和修订的汉默史密斯量表(RHS)相对于基线的平均变化。
这是其中SMN上调剂疗法过去似乎仅主要提供运动功能稳定而不是改善的患者群体。能走动的SMA患者显示改善的运动功能(在约6岁之前)、缓慢下降的阶段(在青春期前)、然后急剧下降(在青春期前后与20岁前)。由于青春期前后的年龄似乎是最脆弱的时期，因此运动功能的稳定可能提供重要的治疗益处(C Vuillerot等人Archives of PhysicalMedicine and Rehabilitation 2013[2013年物理医学与康复档案]；94：1555-61)。
尽管单独的SMN上调剂疗法在此患者群体中的临床疗效尚未充分确立或表征，但来自纵向研究的天然病史数据提供了背景见解。纵向研究表明，可走动3型SMA患者通常经历运动功能下降(在一些情况下是重度的(例如，无法行走))(Coratti等人(2020)AmericanNeurology Association[美国神经病学协会]，88：1109-1117，例如，图1)。在该研究中，130名可走动3型SMA患者(其中一些患者随时间推移失去了随访)的平均年龄为10.05岁并且基线时的平均HFMSE评分为52.81。在12个月的评估中，HFMSE相对于基线的平均变化为-0.79分并且11名患者失去行走能力(失去行走能力的平均年龄为10.21岁(SD±6.43))。在患者年龄为7岁之前观察到适度功能改善的相对稳定性，随后几年急剧下降。
在当前的研究中，在群组1(合并的群体)中，RHS在12个月时平均下降，但大多数患者的RHS评分相对于基线保持或改善。RHS评分相对于基线的平均变化是下降0.3分(表23；图11A-C)。群组1疗效数据表明，在该患者群体中阿匹格单抗具有潜在的临床效果，因为合并的患者中的57％观察到RHS评分维持或改善(相对于基线变化＞0分)，合并的患者中的22％至少达到RHS评分相对于基线增加3分并且17％的3型SMA可走动患者RHS评分相对于基线改善＞3分。RHS评分改善＞3分通常被认为具有临床意义。每个方案和敏感性分析显示类似于主要的意向治疗分析的结果。
来自可走动3型患者的合并RHS评分也表明，RHS评分的更大改善与脊柱侧弯和/或关节挛缩特征之间呈负相关，使得在可走动患者(不受脊柱侧弯或关节挛缩限制)中观察到RHS评分的增加更大(图24B)。排除因COVID-19的站点限制而跳过3个连续剂量的患者；SD脊柱侧弯(0.7)min-4，max 4，SD(-1.5)min-12，max 8：SD挛缩(1.1)min-2，max 4，SD(-1.5)min-12，max 8。
表23.
Figure BDA0004186291420001891
8.3整体安全性和耐受性
在12个月的治疗期中未发现安全信号(表24)。不良事件的发生率和/或严重程度与潜在患者群体和背景疗法一致。
表24.
Figure BDA0004186291420001892
Figure BDA0004186291420001901
五种最常报告的TEAE是头痛(24％)、发热(22％)、上呼吸道感染(22％)、咳嗽(22％)和鼻咽炎(21％)(表25)。
五名患者经历严重的TEAE，其均被评估为与阿匹格单抗无关。另一名患者(群组1)出现非严重3级腰椎穿刺后综合征。此事件消退(无后遗症)并被评估为与阿匹格单抗无关。
一名患者(群组1)由于2级肌肉疲劳(在开始用阿匹格单抗给药前开始)而停止研究。该事件被评估为与阿匹格单抗无关。
58名招募患者中的三名在阿匹格单抗治疗后存在低滴度的抗药物抗体(ADA)。未观察到对药物暴露的明显影响，也未观察到与任何超敏反应相关的ADA。一名患者仅在最后一次就诊期间观察到一次ADA，另一名患者观察到2次，且第三名患者的低滴度ADA持续200多天。2mg/kg组中的阿匹格单抗浓度可能因ADA而存在较大的变异性。对这些患者中阿匹格单抗的清除率无明显影响。两种研究剂量(2或20mg/kg)中的任一个下，均未观察到靶标介导的药物处置(TMDD)。
Figure BDA0004186291420001911
8.4 PK/PD
药代动力学(PK)和药效动力学(PD)结果支持连续的疗效剂量响应。长期施用阿匹格单抗后观察到与剂量成比例的并且持续的药物暴露(图12A-B)。在所有评估的时间点，相对于2mg/kg剂量，20mg/kg剂量实现HFMSE评分相对于基线的平均改善数值更大。临床观察到的剂量响应与药效动力学(靶标接合)结果一致。20mg/kg和2mg/kg剂量均产生了高水平的靶标接合(相对于基线增加＞100倍)，其中20mg/kg剂量表现出相对更高的靶标接合绝对水平(图13)。群组1具有最高的平均基线潜伏性肌生成抑制蛋白浓度。对于接受与努辛生结合的2mg/kg和20mg/kg剂量的患者，针对HFMSE评分变化绘制靶标接合(图14)。
图1SA示出了健康成年志愿者(SAD和MAD)与群组1、2、和3之间的基线潜伏性肌生成抑制蛋白浓度的比较。健康成年志愿者的潜伏性肌生成抑制蛋白浓度显著高于群组的。此相关性可能与体重以及疾病状态两者相关。图15B-C示出了健康成年志愿者(SAD)与群组1、2和3中潜伏性肌生成抑制蛋白病毒浓度的倍数变化。治疗后血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度的增加可能指示阿匹格单抗的靶标接合，例如，在骨骼肌中。此靶标接合可能与疾病严重程度、体重、年龄、SMA类型和/或功能疗效测量相关。
图16示出了健康成年志愿者(SAD和MAD)与群组1、2、和3中基线潜伏性肌生成抑制蛋白浓度与体重的关系。基线潜伏性肌生成抑制蛋白浓度与患者体重相关。总体而言，患者体重越大，基线潜伏性肌生成抑制蛋白浓度越高。图17示出了群组1、2、和3中清除率与体重之间的相关性的线性回归。
图18示出了群组1、2、和3中清除率与年龄之间的相关性的线性回归。清除率随年龄的增加而增加。年轻患者具有比老年患者显著更慢的清除率。
8.5作为药效动力学或预测性生物标志物的潜伏性肌生成抑制蛋白
图26示出了基于从在阿匹格单抗治疗后第365天的患有2型SMA患者中收集的数据，对如通过HFMSE评分改变测量的运动功能改善与年龄、潜伏性肌生成抑制蛋白水平的倍数变化(比较基线和阿匹格单抗施用后的水平)和阿匹格单抗的药代动力学浓度之间的关系的分析。图26A示出了HFMSE评分变化与年龄之间的强相关性(n＝23，p＝0.0043)。数据表明，在患有迟发性SMA的患者群体中，肌生成抑制蛋白的选择性抑制可能特别有益于年轻患者。图26B示出了潜伏性肌生成抑制蛋白水平的倍数变化(LM倍数)与阿匹格单抗的PK浓度之间的正相关性(n＝14，p＝0.0086)，表明血清潜伏性肌生成抑制蛋白水平充当靶向前/潜伏性肌生成抑制蛋白的肌生成抑制蛋白抑制剂的靶标接合生物标志物。图26C示出了运动功能的年龄归一化变化与潜伏性肌生成抑制蛋白(LM)水平的年龄归一化倍数变化之间的强正相关性。图26D示出了运动功能的年龄归一化变化与年龄归一化的LM倍数/PK浓度之间的正相关性(n＝14，p＝0.0084)。
图27A示出了HFME评分变化与基线潜伏性肌生成抑制蛋白之间的关系。图27B示出了年龄归一化的基线潜伏性肌生成抑制蛋白水平与运动功能的年龄归一化变化之间的显著相关性(p＜0.0001)。此观察表明基线潜伏性肌生成抑制蛋白水平是疗效的指标。
9术语缩写和定义的列表
此实例中使用以下缩写和专业术语：
6MWT 6分钟步行测试
ADA 抗药物抗体
AE 不良事件
APTT 活化的部分促凝血酶原激酶时间
ASO 反义寡核苷酸
CFR 联邦法规
CHO 中国仓鼠卵巢
ECG 心电图
eCRF 电子病例报告表
EDC 电子数据采集
EIU 子宫中暴露
ESNHPT 耐力穿梭九孔插柱试验
ESBBT 耐力穿梭箱块试验
FDA 食品和药物管理局
GCP 良好临床实践
GDF11 生长分化因子11
GLP 优良实验室规范
HFMSE 汉默史密斯功能运动扩展量表
ICF 知情同意书
ICH 国际协调理事会
IEC 独立伦理委员会
IgG4 免疫球蛋白G4
IRB 机构审查委员会
ITT 意向治疗
IV 静脉内
IWRS 基于网络的交互式随机化系统
LSMEANS 最小二乘均数
mAb 单克隆抗体
MAD 多个递增剂量
MedDRA 监管活动医学词典
NOAEL 未观察到不良作用水平
PD 药效动力学
PEDICAT 儿童生活功能计算机自适应测试评估量表
PK 药代动力学
PT/INR 凝血酶原时间/国际归一化比率
PROMIS 患者报告的结果测量信息系统
RHS 修订的汉默史密斯量表
RULM 修订的上肢模块
SAD 单次递增剂量
SAE 严重不良事件
SAP 统计分析计划
SAS 统计分析系统
SD 标准差
SMA 脊髓性肌萎缩
SMN 运动神经元存活
SOP 标准操作流程
SRK-015 抗前肌生成抑制蛋白(proMyostatin)抗体(阿匹格单抗)
SST 安全性监督组
TEAE 治疗期出现的不良事件
WHO 世界卫生组织
实例2.阿匹格单抗治疗肌萎缩性疾病的临床前安全性评估和毒代动力学
进行使用阿匹格单抗的全面临床前研究，包括药理学和药效动力学评估以及成年食蟹猴和成年及幼年大鼠的体内毒理学和毒代动力学(TK)研究。体外研究证实阿匹格单抗抑制前肌生成抑制蛋白激活的能力。毒理学研究(其中阿匹格单抗在猴子中给药4周并在成年大鼠中给药高达26周)表明每周静脉内施用实现了持续的血清暴露和靶标接合，并且耐受性良好，其中在测试的高达300mg/kg的最高测试剂量时无治疗相关的不良发现。此外，8周幼年大鼠研究结果显示，300mg/kg时任何终点均无不良反应，包括神经发育、运动和生殖结果。总之，非临床药理学、药代动力学和毒理学数据表明，阿匹格单抗是肌生成抑制蛋白激活的选择性抑制剂，并且不表现其他肌生成抑制蛋白途径抑制剂观察到的毒性。这些数据支持在患有脊髓性肌萎缩(SMA)的成年和儿童(＞2岁)患者中进行阿匹格单抗临床研究。
材料与方法
测试品和媒介物
对于体外研究，通过用重链和轻链表达载体瞬时转染Expi293TM细胞来产生阿匹格单抗(Pirruccello-Straub等人(2018)Sci Rep.[科学报道]8(1)：2292)。对于大鼠和食蟹猴研究，在稳定表达重链和轻链的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系中表达阿匹格单抗。阿匹格单抗以缓冲液中50mg/mL的标称浓度的储备溶液提供，并储存在-60℃至-80℃下。媒介物对照与之相同但无抗体。
体外药理学和组织交叉反应性
肌生成抑制蛋白前结构域和成熟生长因子的序列同源性。人、食蟹猴和大鼠肌生成抑制蛋白前结构域和成熟生长因子肽的序列同一性获得自UniProt数据库(参考O14793、Q95J86、O35312)(UniProt Consortium等人(2021)Nucleic Acids Res.[核酸研究]49(D1)：D480-D489)。使用ClustalOmega(Madeira等人(2019)Nucleic Acids Res.[核酸研究]47(W1)：W636-W641)使用成熟的蛋白质序列而不是其预测的信号肽进行成对比对，然后分析序列同一性百分比。
阿匹格单抗结合亲和力。使用生物膜层干涉技术(FortèBio Octet QKe)按照先前描述的方法(Pirruccello-Straub等人(2018)Sci Rep.[科学报道]8(1)：2292)测量阿匹格单抗对人、食蟹猴和大鼠前肌生成抑制蛋白同种型的结合亲和力。简而言之，在结合实验中，将阿匹格单抗固定在人Fc捕获尖端(FortéBio)上，并评估每个物种的前肌生成抑制蛋白的结合和解离。所有基线步骤、生物素化抗原的加载以及抗体结合和解离步骤均在含有PBS pH 7.4和0.002％吐温20和0.01％BSA的1x动力学缓冲液中进行。在1x动力学缓冲液中，结合进行300秒并且然后进行解离至少600秒。在FortèBio数据分析软件8.2版上进行数据分析。然后将考虑结合和解离的1∶1全局拟合模型用于每个抗原抗体/构建体对的单浓度KD确定。
前肌生成抑制蛋白激活测定。在先前描述的基于细胞的激活测定中测量阿匹格单抗抑制人、食蟹猴和大鼠前肌生成抑制蛋白的能力(Pirruccello-Straub等人(2018)SciRep.[科学报道]8(1)：2292)。将500nM的人、食蟹猴或大鼠前肌生成抑制蛋白样品与不同量的阿匹格单抗孵育至平衡。然后将此混合物与含有重组过表达的前蛋白转化酶(Furin/PACE3或PSCK5)和tolloid蛋白酶(BMP-1或mTLL2)的细胞上清液在37℃下孵育16小时。通过将样品添加到293T细胞培养物中来评估成熟肌生成抑制蛋白生长因子的蛋白水解释放程度，这些细胞含有响应于SMAD激活的稳定整合的pGL4质粒(普洛麦格公司，麦迪逊，威斯康星州)。将细胞与肌生成抑制蛋白反应孵育6小时，随后根据制造商的说明使用BRIGHT-GLOTM试剂(普洛麦格公司，麦迪逊，威斯康星州)检测萤光素酶表达。
组织交叉反应性研究(TCR)。在内华达州里诺的查尔斯河实验室根据ICHS6(R1)在人体组织中进行GLP组织交叉反应性研究，该研究评估了阿匹格单抗的潜在中靶和脱靶组织结合。将两个浓度(最佳＝5.0和高＝25.0μg/mL)的阿匹格单抗应用于一组正常人体组织(每个组织至少3个供体和38个组织(源自特殊病理学服务(SPS)人体组织库))的冷冻切片。使用的组织组包括针对单克隆抗体开发和表征的EMEA指南文件的建议列表中的所有组织以及FDA/生物制品评估和研究(CBER)推荐的所有组织(EMEA，“Guideline ondevelopment，production，characterization and specification for monoclonalantibodies and related products[单克隆抗体及相关产品的开发、生产、表征和规范指南]”(Annex I)，2016；FDA/CBER，“Points to Consider in the Manufacture andTesting of Monoclonal Antibody Products for Human Use[人用单克隆抗体产品的生产和检测中的注意事项]，”1997)。将人IgG4λ抗体用作对照品以评估阿匹格单抗的特异性。此外，将Flp-In T-Rex 293细胞系(英杰公司(Invitrogen)，目录号R78007)用DNA构建体转染以表达前/潜伏性肌生成抑制蛋白(作为阳性对照)，并将未转染的用作阴性对照。使用生物素化的抗人IgG4第二抗体对细胞组织样品中的阿匹格单抗进行局部结合。
食蟹猴和大鼠的体内毒理学和毒代动力学研究
除幼年大鼠毒理学研究外的体内毒理学研究在威斯康星州麦迪逊的Covance实验室进行，幼年大鼠毒理学研究在印第安纳州格林菲尔德的Covance实验室进行。所有研究均遵循适用的人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)指南，并按照美国食品和药物管理局(FDA)GLP法规(21CFR第58部分)进行。由机构动物护理和使用委员会(IACUC)审查和批准方案。股骨组织的组织学、显微镜评估和骨密度测定由查尔斯河实验室蒙特利尔ULC，塞内维尔，QC，加拿大进行，遵循经济合作与发展组织(OECD)良好实验室规范准则。对于幼年大鼠研究，在马里兰州弗雷德里克在Tox Path Specialists(TPS)进行发育神经毒性组织学，并且由朗蒙特科罗拉多州的GEMpath公司进行发育神经毒性病理学(非GLP)。对于26周的大鼠研究，由威斯康星州麦迪逊兽医影像诊断学的合格顾问进行射线照片评估(非GLP)。研究设计总结在表26中。
食蟹猴毒理学研究。将雄性和雌性食蟹猴(年龄在24至50个月)随机分配到治疗组，将组居养于受控环境(20℃至26℃；30％至70％的相对湿度；12小时光照和黑暗循环)下的不锈钢笼中。每天向动物提供笼富集设备和食物(认证的灵长类饮食编号5048)(PMI营养国际有限责任公司(PMI Nutrition International)Certified
Figure BDA0004186291420001981
)一到两次，并随意饮用自来水。
成年和幼年大鼠毒理学研究。将雄性和雌性Sprague Dawley(SD)大鼠(成年研究，6至8周龄；幼年研究，F1发育臂的PND 21和交配臂的15-16周龄)随机分配到治疗组。在成年研究中，将所有动物一起居养，并且在幼年研究中，将F1动物从PND 21开始单独居养，将用于交配的原初雄性单独居养(配对时除外)，并将原初雌性一起居养(配对时和妊娠期间除外)。除了在交配期间将动物放置在不锈钢金属丝底笼中外，在带有Diamond
Figure BDA0004186291420001982
垫子的聚碳酸酯笼中并在受控环境(20℃至26℃；30％至70％相对湿度；12小时光照和黑暗循环)下进行居养。随意提供食物(认证的啮齿动物饮食编号2014C或2016C(Envigo RMS公司))和自来水，并为动物提供笼富集设备。
安全性和其他专业评估。所有毒理学研究均评估以下一般终点：死亡率、临床观察、体重、食物消耗。对于猴子，每天进行两次动物的一般临床观察并在给药后2至3小时进行笼边观察以评估急性毒性，并且对大鼠，每天进行一次动物的一般临床观察。在每周一次的给药日进行详细观察。在猴子中每天测量一次食物消耗，在成年大鼠中每周测量一次，对于幼年动物每3-4天(对应于体重间隔)测量一次。对于猴子和成年大鼠每周测量一次体重，在幼年研究中每3-4天测量一次。所有研究还包括临床病理学(血液学、血清化学、凝血和尿液分析)和解剖病理学(大体的和显微镜的)评估，其中另外收集股二头肌和腓肠肌的骨骼肌重量。收集血液样品以用于毒代动力学、抗药物抗体(ADA)和靶标接合(血清潜伏性肌生成抑制蛋白)分析。针对猴子和成年大鼠研究进行的其他安全性评估包括眼科检查(两个物种)；仅对猴子，生命体征测量；心电图；神经系统检查；以及呼吸率和心率的测量。
在26周的大鼠研究中评估以下特定终点：一系列功能观察(FOB)、运动活动评估、体内放射影像评估(股骨头和股骨颈)、离外骨矿物质含量和外周定量计算机断层扫描(pQCT)的密度测定、以及股骨的组织病理学。
在幼年大鼠研究中评估以下特定终点：发育标志、解剖学和发育神经毒性(DNT)和神经病理学、男性和女性生育终点、神经行为研究结果和股骨的离体骨分析(即通过pQCT进行的矿物质含量和密度测定、放射学、长度、组织病理学)。DNT病理学检查涉及对脑、脊髓、背根神经节和神经(包括在非临床毒性研究期间神经系统采样的“最佳实践”建议中列出的关键神经结构)的多个部分进行评估(Bolon等人(2013)Toxicol Pathol.[毒理病理学]41:1028-1048；Bolon等人(2018)Toxicol Pathol.[毒理病理学]46:372-402)。
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食蟹猴和Sprague Dawley(SD)大鼠血清中阿匹格单抗的定量。使用食蟹猴和SD大鼠血清中验证的ELISA分析血清样品中阿匹格单抗的存在。将测定板用重组前肌生成抑制蛋白包被并用牛血清白蛋白(BSA)溶液封闭。将血清样品稀释到所需的最低稀释度(MRD)(1∶100)或进一步稀释以确保分析物在测定的定量范围内。然后将稀释的样品在测定板上孵育。使用山羊抗人辣根过氧化物酶(HRP)试剂检测结合的阿匹格单抗，并使用四甲基联苯胺(TMB)产生测定信号。将标准曲线拟合为具有1/Y2加权的5参数逻辑函数。血清中的定量范围为200至10,000ng/mL阿匹格单抗。对于所有研究，样品分析均在佛罗里达州坦帕市的生物制品开发服务处进行(GLP)。
在食蟹猴和SD大鼠血清中检测抗阿匹格单抗抗体。使用基于电化学发光(ECL)桥接格式板的测定评估血清样品中是否存在针对阿匹格单抗的抗药物抗体(ADA)。将样品用100mM乙酸酸化以解离任何ADA复合物，然后用Tris缓冲液中和，并与生物素化和钌偶联的阿匹格单抗孵育。然后将中和的样品在链霉亲和素包被的测定板上孵育，并测量测定信号。然后将导致测定信号高于既定临界值的样品在确证测定中进行测定，其中将过量的阿匹格单抗添加到中和的样品中以显示测定信号的免疫耗竭。使用1：20的MRD，验证此测定可用于食蟹猴和SD大鼠血清。在SD大鼠测定中测量的灵敏度为4.23ng/mL并且在食蟹猴测定中为23.5ng/mL。对于所有研究，样品分析均在佛罗里达州坦帕市的生物制品开发服务处进行(GLP)。
食蟹猴和SD大鼠血清中潜伏性肌生成抑制蛋白的定量。使用合格的ECL测定来量化潜伏性肌生成抑制蛋白浓度，该测定选择性地检测总潜伏性肌生成抑制蛋白(即结合和未结合)。Cote等人(2020)SLAS Discov Adv Sci Drug Discov.[SLAS发现当前Sci药物发现]25(1)：95-103中描述了食蟹猴血清中此测定的定量并且此处使用的方案未经修改。也在SD大鼠血清中定量了此测定的一个版本。测定灵敏度为血清中10ng/mL的潜伏性肌生成抑制蛋白，并达到高达1mg/mL的阿匹格单抗的药物耐受性。对于所有研究，在马萨诸塞州剑桥市的Scholar Rock公司测量潜伏性肌生成抑制蛋白(非GLP)。
毒代动力学使用Phoenix WinNonLin(Certara，普林斯顿，新泽西州)计算每项研究的毒代动力学参数。使用IV推注剂量施用途径、标称剂量水平和标称采样时间进行非区划分析。对于描述性统计，将低于定量限(＜200ng/mL)的浓度视为0。使用线性梯形法则计算曲线下面积(AUC)评估。通过平均浓度相比于时间曲线的终末期对数线性回归来估计终末半衰期(t1/2)。终末期中清晰可见的至少有3个点、r2调整值＞0.7和至少3个半衰期的时间间隔用于表征半衰期。除4周食蟹猴研究外，所有研究的积累率(AR)计算为[给药最后一天的Cmax或AUC0-168]/[给药第一天的Cmax或AUC0-168]。在该研究中，使用第22天的值而不是最后给药日计算AR。
结果
毒理学研究的物种选择
在开始体内毒理学研究前，根据ICH S6和S9指南，将大鼠和食蟹猴评估为合适的啮齿动物和非啮齿动物物种，以用于评估阿匹格单抗毒性(FDA，Guidance for Industry：S9 Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals.[行业指南：S9抗癌药物的非临床评价]银泉市，马里兰州20993：FDA，2010；FDA，Guidance for Industry：S6(R1)Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals.[行业指南：S6(R1)生物技术衍生药物的临床前安全性评估]银泉市，马里兰州20993：FDA，2012)。先前已在健康动物和多种啮齿动物肌肉萎缩模型(包括两种SMA模型)中的临床前药理学研究中证明了阿匹格单抗增加和增强肌肉质量的能力(Pirruccello-Straub等人(2018)SciRep.[科学报道]8(1)：2292；Long等人(2019)Hum Mol Genet.[人类分子遗传学]28(7)：1076-1089)。对于此处描述的研究，比较了肌生成抑制蛋白前结构域的序列同一性，并在人、大鼠和食蟹猴中证实了阿匹格单抗的体外结合和活性。
肌生成抑制蛋白前结构域在不同物种之间具有相似的序列同一性并与阿匹格单抗的结合。阿匹格单抗与人肌生成抑制蛋白前结构域，而不与其他密切相关的TGFβ家族生长因子(特别是GDF-11和激活素)选择性地结合(Pirruccello-Straub等人(2018)Sci Rep.[科学报道]8(1)：2292)。人和大鼠肌生成抑制蛋白前结构域具有94.5％的序列同源性而人和食蟹猴肌生成抑制蛋白前结构域之间的序列同一性为99.7％(表27)。类似地，人、大鼠和食蟹猴中成熟肌生成抑制蛋白生长因子的序列具有高度的序列同一性。此外，阿匹格单抗对人、大鼠和食蟹猴的前肌生成抑制蛋白具有相似的结合亲和力，范围从2.00x10-9M至4.86x10-9M(表27)，表明阿匹格单抗在这些物种中潜在相似的活性。
表27.跨物种的肌生长抑制素前结构域序列同一性/前肌生成抑制蛋白结合亲和力
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*前肌生成抑制蛋白含有约10％-15％潜伏性肌生成抑制蛋白
阿匹格单抗抑制前肌生成抑制蛋白的蛋白水解激活。使用先前描述的基于细胞的活性测定评估阿匹格单抗的体外活性(Pirruccello-Straub等人(2018)Sci Rep.[科学报道]8(1)：2292)。为了证实阿匹格单抗跨物种的类似抑制活性，测定测量了阿匹格单抗阻断人、食蟹猴和大鼠前肌生成抑制蛋白至成熟肌生成抑制蛋白生长因子的蛋白水解激活的能力。由所得曲线拟合计算每种前肌生成抑制蛋白形式的IC50值。阿匹格单抗抑制人前肌生成抑制蛋白(IC50＝1017nM)的蛋白水解激活，并且还防止食蟹猴前肌生成抑制蛋白(IC50＝584nM)和大鼠前肌生成抑制蛋白(IC50＝153nM)的激活(图19)。
阿匹格单抗的人体组织交叉反应性
阿匹格单抗在人体组织中不表现出脱靶结合。为了评估阿匹格单抗的潜在中靶和脱靶组织结合，使用来自三个不同人供体(ICHS6(R1))的完整人体组织组进行GLP组织交叉反应性研究。阿匹格单抗与阳性和阴性对照细胞系结合；然而，它在任何人体组织中均不显示特定的阳性染色。
阿匹格单抗在食蟹猴和大鼠中的体内安全性评估
在食蟹猴和大鼠中进行四周的GLP毒理学研究，以支持开始1期临床研究(Barrett等人(2021)Abstract 253.24th Annual International Annual Congress of the WorldMuscle Society[第24届世界肌肉协会国际年会]，哥本哈根，丹麦)。在大鼠中进行另外的重复剂量GLP研究，其包括支持在儿科群体中给药的幼年大鼠毒性研究和成年动物中的26周长期毒性研究。
食蟹猴中的四周毒理学研究。在第1、8、15、22和29天(共5个剂量)以0(媒介物)、10、30和100mg/kg的剂量通过IV推注每周向雄性和雌性食蟹猴施用一次阿匹格单抗(4周的给药阶段)，随后是4周(无治疗)的恢复阶段。研究中未观察到死亡并且所有动物都存活到预定的尸检。在临床观察、食物消耗、眼科检查、临床化学、血液学、凝血或尿液分析方面无阿匹格单抗相关的不良反应。与对照动物相比，阿匹格单抗治疗的动物的肌肉质量(腓肠肌和二头肌)略高，尽管这些作用缺乏剂量响应并表现出个体差异。安全药理学终点(即神经系统检查、呼吸频率和心电图)显示无治疗相关的影响。在给药或恢复阶段动物中未观察到与阿匹格单抗相关的肉眼可见或显微镜发现。总体而言，在评估的任何终点均未观察到治疗相关的不良结果并且NOAEL为100mg/kg，其是测试的最高剂量。
成年SD大鼠中的四周毒理学研究。在第1、8、15、22和29天(共5个剂量)以0(媒介物)、10、30和100mg/kg的剂量通过IV推注每周向雄性和雌性大鼠施用一次阿匹格单抗(4周的给药阶段)，随后是4周(无治疗)的恢复阶段。未观察到与阿匹格单抗相关的死亡率。在临床观察、食物消耗、眼科检查、血液学、凝血或尿液分析方面无阿匹格单抗相关的不良反应。在施用≥10mg/kg的动物中观察到阿匹格单抗相关的体重增加，这与更高的食物消耗无关，但与终止时的骨骼肌重量增加相关。特别地，解剖病理学发现仅限于所有施用阿匹格单抗组的骨骼肌组织(左二头肌、右二头肌、左腓肠肌或右腓肠肌)的重量增加(偶尔达到显著性)，其平均作用范围约为比对照高3％-32％；然而，无显微镜相关性。如先前在健康和疾病动物模型中报道的，增加肌肉质量是阿匹格单抗的预期药理作用，该阿匹格单抗是靶向前肌生成抑制蛋白和潜伏性肌生成抑制蛋白的抗体(Pirruccello-Straub等人(2018)SciRep.[科学报道]8(1)：2292；Long等人(2019)Hum Mol Genet.[人类分子遗传学]28(7)：1076-1089)。几个次要的与阿匹格单抗相关的临床化学发现(例如，略微较高的球蛋白浓度、略微较高的总蛋白浓度和较低的白蛋白：球蛋白(A：G)比率)在给药阶段结束时，主要在施用100mg/kg的动物中观察到，并且大多数表现出可逆性的证据。球蛋白浓度的增加可能与循环中高水平的阿匹格单抗(IgG4免疫球蛋白)有关。在评估的任何终点均未观察到治疗相关的不良结果并且未观察到不良反应的水平(NOAEL)为100mg/kg，其是测试的最高剂量。
成年SD大鼠中的二十六周毒理学研究。根据ICH S6(R1)，由于4周大鼠和食蟹猴毒理学研究结果相似(即未观察到毒性)，因此选择大鼠作为单一毒性物种来进行阿匹格单抗的进一步毒理学评估(Cavagnaro等人(2002)Nat Rev Drug Discov.[自然评论药物发现]1(6)：469-475；FDA，Guidance for Industry：S6(R1)Preclinical Safety Evaluation ofBiotechnology-Derived Pharmaceuticals.[行业指南：S6(R1)生物技术衍生药物的临床前安全性评估]银泉市，马里兰州20993：FDA，2012)。
将阿匹格单抗以30、100和300mg/kg的剂量通过IV推注每周一次施用给雄性和雌性大鼠，持续26周，共27个剂量。未观察到与阿匹格单抗相关的死亡率。对于临床观察、食物消耗、临床化学、血液学、眼科检查、一系列功能观察(FOB)测试、骨矿物质密度(股骨)、体内放射学(股骨)、肉眼可见病理学和显微镜病理学评价，没有不良的阿匹格单抗相关影响。与4周的大鼠研究类似，阿匹格单抗相关的临床化学作用仅限于略微升高的总蛋白和球蛋白浓度，并且解剖病理学发现仅限于骨骼肌重量(左右肱二头肌)的轻微增加。骨骼肌质量增加发生在所有阿匹格单抗治疗组中，范围为比对照高约15％-33％并且与肌肉纤维的最小至轻微肥大的显微镜发现相关。这些肌肉变化在恢复阶段持续存在但不是剂量响应性的(Pirruccello-Straub等人(2018)Sci Rep.[科学报道]8(1)：2292；Long等人(2019)HumMol Genet.[人类分子遗传学]28(7)：1076-1089)。在成年SD大鼠中，每周一次，通过IV推注施用，持续长达26周的阿匹格单抗施用是良好耐受的，并且NOAEL是300mg/kg的最高测试剂量。
SD大鼠中的幼年毒理学研究。为了支持对患有SMA的儿科患者(年龄≥2岁)的给药，进行幼年大鼠的GLP毒理学研究。从出生后(PND)第21天(相当于人类2岁)到PND 63天(当动物性成熟并且主要器官和免疫系统的发育基本完成时)，给药幼年大鼠7周(FDA，“S11Nonclinical Safety Testing in Support of Development of Paediatric Medicines[S11支持儿科药物开发的非临床安全性测试]，”2020)。研究设计还包含神经毒理学、生育力以及生殖和发育毒理学终点，以研究肌生成抑制蛋白途径抑制对幼小动物发育和生殖生物学的影响(表26)。
在此研究中，以每周30、100和300mg/kg的剂量，通过IV推注施用来施用阿匹格单抗。在死亡率、临床观察、食物消耗、临床病理学、眼科检查和解剖病理学评估方面未观察到阿匹格单抗相关的影响。在雄性的平均体重或体重增加方面未观察到阿匹格单抗相关的影响；然而，注意在整个给药期间(PND 21至63)(持续到一些动物的恢复阶段)，雌性的平均体重增加方面的阿匹格单抗相关的、非不利的、显著的增加。在阿匹格单抗治疗的幼年大鼠中观察到了几种临床病理学发现，尽管由于它们的总体规模很小，未被认为是不良的。这些包括轻微到略微更高的总蛋白质和/或球蛋白浓度，这导致在施用≥100mg/kg/剂量的两种性别中轻微更低的白蛋白：球蛋白比率，施用300mg/kg/剂量的雄性中的略微较低甘油三酸酯浓度和施用≥100mg/kg/剂量的雄性和施用300mg/kg/剂量雌性中的轻微更低钠浓度。球蛋白的变化可能是由于循环中的阿匹格单抗。与成年动物中进行的研究类似，在阿匹格单抗治疗的雄性和雌性动物中，绝对肌肉重量(二头肌和/或腓肠肌)增加，平均作用范围为比对照高约13％-28％并且无明显的显微镜相关性或剂量响应。此外，未观察到任何特定研究终点的不良毒性，包括解剖和发育神经毒性(DNT)和神经组织病理学、神经行为评估(声惊、运动活动或Morris水迷宫)、发育性标志和骨骼分析(密度测定、放射学、股骨长度和股骨组织病理学)。最后，在将治疗的雄性和雌性与原初动物交配繁殖后，阿匹格单抗对生殖参数(发情周期、生殖性能、繁殖力、生育力、精子评估)没有不良反应；然而，一些雌性在怀孕期间观察到与阿匹格单抗相关的平均体重增加。在幼年SD大鼠中，每周一次，通过IV推注施用，从PND 21至PND 63(共7个剂量)的阿匹格单抗施用是良好耐受的，并且NOAEL是300mg/kg的最高测试剂量。
阿匹格单抗在食蟹猴和大鼠中的多剂量毒代动力学
在成年大鼠和食蟹猴的4周研究、成年大鼠的26周研究和幼年大鼠研究中评估了阿匹格单抗多剂量TK谱、TK参数和抗药物抗体。在所有研究中，在治疗的动物中证实了对阿匹格单抗的全身性暴露(图20A-D)。Cmax和AUC0-168参数随着剂量水平的增加而与剂量成比例地增加并在多次剂量后显示积累(表28)。此外，雄性和雌性动物之间的阿匹格单抗暴露没有差异。在所有研究和剂量组中，阿匹格单抗在动力学方面显示出最小至无性别差异，实现了剂量成比例的暴露，并证明了多个剂量后的积累。
食蟹猴中的多剂量TK(4周)。在第1、8、15、22和29天，以10、30和100mg/kg的剂量水平，向雄性和雌性食蟹猴施用5个IV推注剂量的阿匹格单抗。在第1天和第22天后确定TK参数。在所有给药动物中，在给药后1小时的第一个采样点观察到Cmax，除了在第22天，其中100mg/kg组中的一只动物在给药后48小时观察到Cmax(表28)。由于缺乏明显的消除阶段，此研究中未测量阿匹格单抗的t1/2。如通过阿匹格单抗Cmax和AUC0-168评估的，暴露在第1天和第22天呈现剂量依赖性增加并且从10至100mg/kg与剂量约成正比，表明靶标已完全饱和。动物在整个给药和恢复期都保持暴露(图20A)并且从第1天至第22天在所有剂量下均观察到积累(表28)。在以任何剂量施用阿匹格单抗后，没有动物发生ADA。
成年Sprague Dawley大鼠的多剂量TK(4周)。在第1、8、15、22和29天，以10、30和100mg/kg的剂量水平，向雄性和雌性大鼠施用5个IV推注剂量的阿匹格单抗。在第1天和第29天后确定TK参数。在这两天的所有组的第一个1小时采样点观察到Cmax，阿匹格单抗在第29天达到范围为326至358小时的t1/2(表28)。如通过阿匹格单抗Cmax和AUC0-168评估的，暴露在第1天和第29天呈现剂量依赖性增加并且从10至100mg/kg与剂量通常成正比，表明靶标已完全饱和。动物在整个给药和恢复期都保持暴露并且在每周施用后在所有剂量下均观察到积累(图20B)。两只雌性(一只在10mg/kg组中并且一只在30mg/kg组中)在给药阶段的所有间隔均为ADA阴性但在恢复阶段的第15天和第29天为ADA阳性，这与在第29天的剂量后这些动物测得的阿匹格单抗浓度较低相关(与组中的其他动物相比)。在整个研究过程中，所有其他动物均为ADA阴性。
成年Sprague Dawley大鼠的多剂量TK(26周)。以30、100、和300mg/kg的剂量水平，向雄性和雌性大鼠施用27个IV推注剂量的阿匹格单抗26周。在第1天和第183天后确定TK参数。在这两天的所有组的第一个1小时采样点观察到Cmax，阿匹格单抗在第183天达到范围为256至346小时的t1/2(表28)。暴露(如通过阿匹格单抗Cmax和AUC0-168评估的)表现出剂量依赖性增加并且通常与剂量成比例。动物在整个给药和恢复期都保持暴露并且在每周施用后在所有剂量下均观察到积累(图20C)。在30mg/kg组中，在一只雄性(第43天)和两只雌性(第42天和第99天各一只)中检测到ADA。雄性的阿匹格单抗血清浓度未受影响但两只雌性的暴露均减少。在100和300mg/kg剂量组的任何动物中均未在任何时间间隔检测到ADA。
幼年Sprague Dawley大鼠的多剂量TK。在多剂量TK大鼠幼年研究中评估了阿匹格单抗的PK谱和参数。以30、100、和300mg/kg的剂量水平，从PND 21至PND 63，向幼年雄性和雌性大鼠施用7个IV推注剂量的阿匹格单抗。在PND 21和PND 63后确定PK参数。在这两天的所有组的第一个1小时采样点观察到Cmax，阿匹格单抗在PND 63达到范围为265至330小时的t1/2(表28)。暴露(如通过阿匹格单抗Cmax和AUC0-168评估的)表现出剂量依赖性增加并且通常与剂量成比例。动物在整个给药和恢复期都保持暴露并且在每周施用后在所有剂量下均观察到积累(图20D)。所有动物都被确定为ADA阴性。
在食蟹猴和大鼠中靶标与阿匹格单抗的接合
通过在研究的给药和恢复阶段测量血清潜伏性肌生成抑制蛋白水平来确定靶标与阿匹格单抗的接合(图21A-D)。在所有研究中，潜伏性肌生成抑制蛋白的基线水平范围为20-100ng/mL。在所有研究中，在初始剂量的阿匹格单抗后，血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度相比基线增加并在整个给药和恢复阶段保持在此升高的浓度。给药后达到的潜伏性肌生成抑制蛋白的绝对水平随着剂量的增加而增加但与剂量不成比例。与阿匹格单抗暴露一样，与确认的ADA响应相关的潜伏性肌生成抑制蛋白浓度有显著变化。ADA阳性动物被排除在组平均值之外。
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概述
进行临床前毒理学和TK研究(表1)以表征阿匹格单抗的安全性和暴露谱(Pirruccello-Straub等人(2018)Sci Rep.[科学报道]8(1)：2292)。
来自大鼠和食蟹猴两者中的4周毒理学研究的非临床安全性数据显示，当以高达100mg/kg的剂量，通过IV推注每周一次施用4周时，阿匹格单抗具有良好的耐受性。在26周的成年大鼠研究和8周的幼年大鼠研究两者中，阿匹格单抗也具有良好的耐受性，每项研究的NOAEL均为300mg/kg，这是测试的最高剂量。
用阿匹格单抗的研究未发现成年和幼年大鼠或成年猴子的睾丸重量或组织病理学的变化，并且在幼年大鼠研究中没有对尾附睾重量、精子活力、浓度或形态学的与阿匹格单抗相关的影响。还在幼年大鼠研究中研究了作为功能结果的生育终点，以确定由前肌生成抑制蛋白抑制引起的任何潜在生殖影响。阿匹格单抗对幼年大鼠的生育参数如发情周期、繁殖性能和繁殖力没有影响。这些数据表明阿匹格单抗可以避免用非特异性肌生成抑制蛋白抑制剂观察到的潜在脱靶生殖器官效应。
在幼年大鼠中评估了阿匹格单抗治疗对FOB、运动活动和发育神经组织病理学的影响。在任何这些终点上都没有与阿匹格单抗相关的不良观察结果，这证实了在幼年啮齿动物中，阿匹格单抗对潜伏性肌生成抑制蛋白的特异性抑制不会对CNS产生任何不良影响。
在大鼠和猴子中评估了阿匹格单抗对心血管组织病理学和/或生理学的影响。心脏的重量和组织病理学没有与阿匹格单抗相关的变化。此外，如通过心电图的定量和定性评估确定的，阿匹格单抗对心脏功能没有任何不利影响。这些数据表明，在大鼠和猴子中，前肌生成抑制蛋白和潜伏性肌生成抑制蛋白的特异性靶向与任何不想要的心脏毒性无关。
在成年和幼年动物中评估了阿匹格单抗对骨骼的影响。阿匹格单抗不改变骨矿物质密度、骨长度、骨组织病理学，并且对放射学观察无影响。在任何安全性评估中均未观察到阿匹格单抗相关的骨参数的不良反应。
大鼠和猴子中阿匹格单抗的多剂量TK谱表明多个剂量后所有动物的与剂量近似成比例的全身性暴露与药物积累。如治疗动物中骨骼肌质量增加所证明的，在毒理学研究中获得的阿匹格单抗暴露足以产生药效动力学效应。此外，潜伏性肌生成抑制蛋白循环水平的增加表明阿匹格单抗接合和饱和靶标的能力。
总体而言，阿匹格单抗的体内毒理学评估显示良好的安全性谱，其中在成年大鼠长达26周和幼年大鼠长达8周的慢性研究(以高达300mg/kg)中，未发现毒性。非临床毒理学数据补充了SMA小鼠模型的临床前药理学研究。
实例3.在用努辛生或利司扑兰治疗的患有迟发性脊髓性肌萎缩的患者中评估阿匹格单抗疗效和安全性的试验
3期试验的目的是评估与安慰剂相比，阿匹格单抗用于改善接受努辛生或利司扑兰背景疗法的患有迟发性脊髓性肌萎缩(SMA)的患者的运动功能的安全性和疗效。存活运动神经元(SMN)上调剂疗法已显示通过预防或减少运动功能下降来显著改善临床结果，然而，患者可能继续遭受严重的运动功能损害，因为靶向SMN的上调剂疗法侧重于SMN依赖性通路和不直接影响骨骼肌来扭转已发生的萎缩。因此，对于可以解决肌肉萎缩并从而改善SMA患者的运动功能的补充性治疗肌肉定向疗法，仍然有未满足的医学需求。阿匹格单抗通过其作为肌生成抑制蛋白激活的选择性抑制剂的新作用机制，有可能来对背景SMN上调剂疗法治疗的广大SMA患者群体的运动功能产生具有临床意义的影响。
此试验将在筛选时年龄在2至21岁的患者(这些患者已被诊断患有迟发性SMA(即，2型和3型SMA)并接受批准的SMN上调剂疗法)中进行，以确定阿匹格单抗作为努辛生的辅助疗法的疗效和安全性并评估阿匹格单抗作为利司扑兰辅助治疗法的疗效和安全性。由于努辛生和SMN上调剂利司扑兰均通过增加功能性SMN蛋白的产生来治疗SMA中的SMN蛋白缺乏，因此先前报道的用努辛生观察到的阳性结果支持将阿匹格单抗作为辅助疗法。
患者群体
患者将符合预先指定的纳入标准，包括他们在筛选时年龄在2至21岁并且从筛选开始具有至少两年的预期寿命。他们必须有5q SMA的书面诊断并且在接受努辛生或利司扑兰之前已被诊断为迟发性，即2型或3型SMA。患者在筛选时必须是非可走动的并且在筛选时能独立坐(根据WHO运动里程碑)。患者在筛选前必须完成至少十个月的努辛生给药或至少六个月的利司扑兰给药。患者必需在筛选时HFMSE评分≥10并且≤45并且不具有将妨碍他们进行运动功能结果测量的身体限制。患者必须能接受研究药物输注并静脉内提供血样，并且育龄女性患者必须同意坚持避孕。
排除标准包括曾在任何时间接受过onasemnogene abeparvovec-xioi；先前用阿匹格单抗治疗；对SMN上调剂疗法有重度超敏反应或不耐受的既往史；和对单克隆抗体或带有Fc结构域的重组蛋白、阿匹格单抗或阿匹格单抗的赋形剂的超敏反应的既往史。排除标准还包括需要有创通气或气管切开术；营养状况在过去六个月内不稳定并且不预计在整个试验期间稳定；对胃饲管具有医学必要性，其中大部分喂食都是通过此途径提供的；和重大骨科或其他介入性手术，包括脊柱或髋关节手术，其有可能在筛选前六个月内或在试验期间预期的任何运动功能结果测量上显著限制有待被评估的患者的能力。排除标准进一步包括在筛选前三个月或五个半衰期(以较长者为准)内在临床试验中用其他研究药物治疗；筛选前90天内使用丙戊酸或羟基脲；在筛选前60天内使用除批准的SMN上调剂疗法外的有潜在显著肌肉效应或潜在显著神经肌肉效应的疗法；在筛选前60天内使用全身性皮质类固醇(允许吸入或局部类固醇)；任何在筛选前七天内干扰患者健康的急性或共存病症，包括活动性全身感染、因任何原因需要急性治疗或住院观察；筛选时重度挛缩或脊柱侧弯；在给药前两周周内每天使用慢性日间无创通气支持超过16小时，或预期在研究期间长期接受此类日间呼吸机支持；妊娠或哺乳；任何其他病症或临床显著的实验室结果或ECG值，在研究人员看来，其可能危及安全性或依从性，会妨碍患者成功完成试验，或干扰对结果的解释。
试验设计
试验将包括筛选、治疗和安全随访期。患者将通过静脉内(IV)输注随机接受10mg/kg或20mg/kg阿匹格单抗或安慰剂。约204名患有迟发性SMA的男性和女性患者将随机分配到主要疗效群体(筛选时2至12岁)或探索性亚群(筛选时13至21岁)。主要疗效群体中的患者将与探索性亚群中的患者分开随机化。
对于主要疗效群体，在52周的治疗期内，筛选时2至12岁的约156名患者将按1：1：1双盲随机化以每四周接受阿匹格单抗10mg/kg、阿匹格单抗20mg/kg、或安慰剂。主要疗效群体的随机化将通过背景疗法类型(即，努辛生或利司扑兰)和开始SMN上调剂疗法的年龄(≥5和＜5)分层。
对于探索性亚群，在52周的治疗期内，筛选时13至21岁的最多48名患者将按2∶1双盲随机化以每四周接受阿匹格单抗20mg/kg或安慰剂。探索性亚群的随机化将通过背景疗法类型(即，努辛生或利司扑兰)分层。
在筛选期(第-28天至第-1天)期间，将在提供知情同意后进行筛选和资格确定。筛选运动功能结果测量将在第一剂量前最少七天进行。
治疗期从第1天开始。给药后，将监测患者的超敏反应并且在每个剂量后，站点将在七天内通过电话对患者进行安全入住登记。将在治疗期结束前每四周进行一次患者站点就诊。治疗期间的活性评估将包括儿童生活功能计算机自适应测试评估量表(PEDI-CAT)、患者报告的结果测量信息系统疲劳简表(PROMIS)、神经肌肉疾病护理人员经验评估(ACEND)问卷和哥伦比亚-自杀严重程度评定量表(C-SSRS)。PEDI-CAT是由护理人员完成的问卷，其评估患者执行日常功能的能力并且适用于评估新生儿至21岁SMA患者的功能。PROMIS是以人为中心的疲劳症状测量，适用于5岁或更大的患者。八岁或更大的患者自行报告，并且如果患者未满八岁则由他们的代理人报告。PROMIS测量范围从轻微的主观疲劳感到压倒性的、虚弱的和持续的疲惫感的症状。C-SSRS测量自杀意念和行为以及治疗时出现的自杀意念和行为。
将对主要疗效群体评估两种剂量水平(10mg/kg和20mg/kg)(与安慰剂相比)。探索性亚群将每四周或每月给予20mg/kg的剂量或安慰剂。阿匹格单抗的所有施用都将经由静脉内输注进行。
所有患者(包括随机化至安慰剂组的那些)将继续接受批准的SMA治疗(即，努辛生或利司扑兰)。预计患者从筛选前至少十个月(努辛生)或筛选前至少六个月(利司扑兰)以及整个试验期间保持相同的背景SMA疗法。接受努辛生的患者必需在接受研究药物后至少24小时或在任何安排的研究药物施用就诊前至少14天接受其维持剂量。医疗监督者应事先讨论患者努辛生治疗时间的任何变化，该变化将在预定的研究药物施用前14天内。
完成治疗期(第14次就诊时的12个月评估)的患者可以选择在那时进入延长试验。选择不参加扩展试验的患者将在第14次就诊后接受20周的安全随访期。安全随访期的活动评估还将包括PEDI-CAT、PROMIS、ACEND问卷和C-SSRS。
单个患者的总试验参与将由约四周的筛选、52周的试验就诊和二十周的安全随访组成。
当主要疗效群体中至少50％的患者完成第14次就诊评估时，进行中期分析。如果超过基于预先指定的α消耗函数的边界，则试验可能会在中期分析中声称早期疗效。如果声称早期疗效，则试验将停止，主要疗效群体和探索性亚群的治疗分配将破盲，并且所有患者都可以选择进入扩展试验。如果没有声称早期疗效，则该试验将作为双盲随机化继续，直到主要疗效群体中的所有患者完成12个月的评估，以进一步表征疗效和安全性谱。
此试验的主要分析将使用“主要疗效群体”(即，筛选时2至12岁的患者)的数据进行。专注于2至12岁年龄范围为主要疗效群体有助于可靠的有力试验，同时可以通过年龄范围为13至21岁的探索性亚群分析来达到阿匹格单抗对更广泛年龄范围的影响。
疗效和安全性评估
要测试的运动功能结果测量是HFSME、WHO运动发展里程碑和RULM。所有患者都将进行HFSME，其由33个项目组成，这些项目按0、1和2的量表分级，其中0表示无法执行，1表示修改或适应后进行并且2表示无修改或适应的进行。所有患者还将进行WHO运动发育里程碑评估，这是一组六个粗大运动里程碑，这些里程碑对于获得独立行走的能力是普遍和基础的。筛选时年龄至少为30个月的患者将进行RULM，其是针对非可走动患者的上肢功能的19项目评估，其测试与日常生活相关的功能。
安全性评估将包括人口统计资料和病史，将收集和记录生命体征、体重和身高、体检、心电图、并且伴随用药。临床实验室测试将包括血清化学、血液学、尿液分析和凝血、PK和PD样品抽取、妊娠和ADA测试；它们将使用建立的方法进行。因为利司扑兰是中枢神经系统介入性的，因此将进行自杀意念和行为风险监测。C-SSRS将用于年龄为六岁及以上的患者并且C-SSRS的幼儿/认知障碍版将用于四至五岁的患者。
阿匹格单抗的疗效将通过与安慰剂相比，HFMSE总评分从基线至12个月的变化来评估。主要结果是用阿匹格单抗相比于安慰剂治疗的主要疗效群体中意向治疗(ITT)群体中HFMSE从基线至12个月的平均变化的差异。ITT群体被定义为主要疗效群体中的所有随机患者，即使患者未接受正确的治疗或不遵循方案。目的主要假设是，与安慰剂相比，阿匹格单抗20mg/kg在用背景SMN上调剂疗法治疗的2至12岁患者中是否具有更好的疗效。如果20mg/kg组显示优势，则将测试与安慰剂相比，阿匹格单抗10mg/kg在用背景SMA上调剂疗法治疗的2至12岁患者中是否具有更好疗效的假设，以确定生物学最佳剂量。
使用逻辑模型(针对基线HFMSE总分和随机化分层因素调节)，比较阿匹格单抗20mg/kg(和/或10mg/kg)组与安慰剂之间的次要终点(12个月时HFMSE总分相对于基线变化大于或等于三分的患者比例)。
药代动力学、药效动力学和免疫原性
在治疗期第1、29、113、169、225、281、337和365天以及随访期结束时，将收集全血样品以评估阿匹格单抗的药代动力学(PK)，包括测量血清浓度。一旦收集并分析了新出现的PK数据，就可以调整PK样品计划以反映要收集的样品数量的减少。
在收集PK样品的同时将收集全血以用于药效动力学研究(PD)和免疫原性评估。将维护患者的机密性并且在揭盲治疗分配之前，不向研究站点或盲性人员报告将揭盲治疗分配的阿匹格单抗浓度信息。将通过测量血清循环潜伏性肌生成抑制蛋白浓度来评估阿匹格单抗的PD。一旦收集并分析了新出现的PD数据，就可以调整PD样品计划以反映要收集的样品数量的减少。
将筛选血清样品中与阿匹格单抗结合的抗体并报告确认的阳性样品的滴度。可以进行其他分析以验证任何检测到的阿匹格单抗抗体的稳定性和/或进一步表征阿匹格单抗的免疫原性。阿匹格单抗抗体的检测和表征将使用经验证的测定方法进行。为检测阿匹格单抗抗体而收集的所有样品也将评估阿匹格单抗血清浓度，以便能解释抗体数据。针对抗体中和阿匹格单抗活性的能力来可以进一步表征和/或评估抗体。样品最多可储存十五年或根据当地法规在最后一名患者最后一次就诊后，以便进一步分析对阿匹格单抗的免疫响应。
目标和终点
主要疗效群体
目标是在2至12岁的患者中使用HFMSE评估阿匹格单抗与安慰剂相比的疗效。终点是十二个月时HFMSE总分的基线的变化
目标是基于2至12岁患者临床改善的患者数量评估阿匹格单抗与安慰剂相比的疗效。终点是12个月时HFMSE总分相对于基线的变化≥3分的患者比例。
目标是通过使用修订的上肢模块(RULM)在2至12岁患者中测量上肢功能的变化来评估阿匹格单抗与安慰剂相比的疗效。终点是12个月时RULM总分相对于基线的变化。
目标是通过测量2至12岁患者中的世界卫生组织(WHO)运动发育里程碑数量的变化来评估阿匹格单抗与安慰剂相比的疗效。终点是在12个月时达到的WHO运动发育里程碑数量相对于基线的变化。
目标是通过评估2至12岁患者在其他预定时间点的其他运动功能结果测量的变化和HFMSE的变化，进一步评估阿匹格单抗与安慰剂相比的疗效。终点是(i)在12个月时HFMSE评分相对于基线发生不同幅度变化的患者比例；(ii)在12个月时RULM评分相对于基线发生不同幅度变化的患者比例；(iii)在12个月时，相对于基线，达到新的WHO运动发育里程碑的患者比例；(iv)在其他预先指定的时间点，HFMSE总分相对于基线的变化；(v)在其他预先指定的时间点，RULM总分相对于基线的变化；和(vi)在其他预先指定的时间点，达到的WHO运动发育里程碑数量相对于基线的变化。
目标是通过使用HFMSE在2至12岁患者中测量整个治疗期间运动功能相对于基线的变化来评估阿匹格单抗与安慰剂相比的疗效。终点是在12个月治疗期的时间内HFMSE总分相对于基线的变化。
目标是在2至12岁的患者中使用HFMSE评估阿匹格单抗与安慰剂相比的达到治疗效果的时间。终点是在阿匹格单抗与安慰剂之间比较达到治疗效果(HFMSE总分相对于基线变化≥3分)的时间。
目标是评估阿匹格单抗对2至12岁患者中的由患者/护理人员报告的残疾、易疲劳以及自杀意念和行为的影响。终点是(i)PEDI-CAT相对于基线的变化；(ii)PROMIS疲劳问卷方面相对于基线的变化；(iii)ACEND方面相对于基线的变化；和(iv)C-SSRS方面相对于基线的变化。
主要疗效群体/探素性亚群
目标是在所有接受至少一个剂量的阿匹格单抗的患有迟发性SMA的随机化患者中评估阿匹格单抗的安全性和耐受性。终点是按严重程度划分的治疗出现的不良事件(TEAE)和严重不良事件(SAE)的发生率。
目标是在所有接受至少一个剂量的阿匹格单抗的患有迟发性SMA的随机化患者中表征阿匹格单抗的药代动力学(PK)。终点是血样的血清中阿匹格单抗的浓度。
目标是在所有接受至少一个剂量的阿匹格单抗的患有迟发性SMA的随机化患者中评估阿匹格单抗的药效动力学(PD)作用。终点是血样中循环潜伏性肌生成抑制蛋白浓度的水平。
目标是在所有接受至少一个剂量的阿匹格单抗的患有迟发性SMA的随机化患者中评估阿匹格单抗的免疫原性。终点是血样的血清中存在或不存在针对阿匹格单抗的抗药抗体(ADA)。
目标是在13至21岁的患者和在2至21岁的患者中使用HFMSE评估阿匹格单抗与安慰剂相比的疗效。终点是12个月时HFMSE总分相对于基线的变化。
目标是基于2至21岁患者临床改善的患者数量评估阿匹格单抗与安慰剂相比的疗效。终点是12个月时HFMSE总分相对于基线的变化≥3分的患者比例。
目标是通过使用RULM在13至21岁的患者和在2至21岁的患者中测量基线与治疗期结束之间上肢功能的变化来评估阿匹格单抗与安慰剂相比的疗效。终点是12个月时RULM总分的基线的变化。
目标是通过测量13至21岁的患者和在2至21岁的患者中的WHO运动发育里程碑数目的变化来评估阿匹格单抗与安慰剂相比的疗效。终点是在12个月时达到的WHO运动发育里程碑数量相对于基线的变化。
目标是通过评估13至21岁的患者和2至21岁患者在其他预定时间点的其他运动功能结果测量的变化和HFMSE的变化，评估阿匹格单抗与安慰剂相比的疗效。终点是(i)在12个月时HFMSE评分相对于基线发生不同幅度变化的患者比例；(ii)在12个月时RULM评分相对于基线发生不同幅度变化的患者比例；(iii)在12个月时，相对于基线，达到新的WHO运动发育里程碑的患者比例；(iv)在其他预先指定的时间点，HFMSE总分相对于基线的变化；(v)在其他预先指定的时间点，RULM总分相对于基线的变化；和(vi)在其他预先指定的时间点，达到的WHO运动发育里程碑数量相对于基线的变化。
目标是通过使用HFMSE在13至21岁的患者和在2至21岁患者中测量整个治疗期间运动功能相对于基线的变化来评估阿匹格单抗与安慰剂相比的疗效。终点是在12个月治疗期的时间内HFMSE总分相对于基线的变化。
目标是在13至21岁的患者中使用HFMSE评估阿匹格单抗与安慰剂相比的达到效果稳定的时间。终点是在阿匹格单抗与安慰剂之间比较达到下降(HFMSE总分相对于基线变化至少-3分)的时间。
目标是在2至21岁的患者中使用HFMSE评估阿匹格单抗与安慰剂相比的达到治疗效果的时间。终点是在阿匹格单抗与安慰剂之间比较达到治疗效果(HFMSE总分相对于基线变化≥1分)的时间。
目标是评估阿匹格单抗对13至21岁的患者和2至21岁患者的易疲劳、护理人员报告的残疾以及自杀意念和行为的影响。终点是(i)PEDI-CAT相对于基线的变化；(ii)PROMIS疲劳问卷方面相对于基线的变化；(iii)ACEND方面相对于基线的变化；和(iv)C-SSRS方面相对于基线的变化。
实施例
1.一种治疗人受试者中SMA的方法，该方法包括通过静脉内输注，以大于2mg/kg并高达20mg/kg的量，每4周或每月向该受试者施用包含阿匹格单抗的组合物至少6个月，该量足以预防或延迟修订的汉默史密斯评分(RHS)评分相对于治疗前基线评分的降低。
2.一种用于在人受试者中治疗SMA中使用的包含阿匹格单抗的组合物，其中通过静脉内输注，以大于2mg/kg并高达20mg/kg的量，每4周或每月向该受试者施用阿匹格单抗至少6个月，该量足以预防或延迟RHS评分相对于治疗前基线评分的降低。
3.包含阿匹格单抗的组合物用于在人受试者中治疗SMA的用途，其中通过静脉内输注，以大于2mg/kg并高达20mg/kg的量，每4周或每月向该受试者施用包含阿匹格单抗的组合物至少6个月，该量足以预防或延迟RHS评分相对于治疗前基线评分的降低。
4.阿匹格单抗在制造用于在人受试者中治疗SMA的组合物中的用途，其中通过静脉内输注，以大于2mg/kg并高达20mg/kg的量，每4周或每月向该受试者施用包含阿匹格单抗的组合物至少6个月，该量足以预防或延迟RHS评分相对于治疗前基线评分的降低。
5.如实施例1所述的方法、如实施例2所述使用的组合物、或如实施例3或4所述的用途，其中该SMA是迟发性SMA。
6.如实施例1至5中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中该SMA是可走动3型SMA。
7.如实施例1至6中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中该受试者是5至21岁。
8.如实施例1至7中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中该足够量是大于2mg/kg并高达20mg/kg，任选地约5、10、15、或20mg/kg的剂量。
9.如实施例1至8中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中该足够量是每4周或每月10mg/kg或20mg/kg阿匹格单抗的剂量。
10.如实施例1至9中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中例如在至少11名受试者的群组中，以产生RHS评分相对于治疗前基线评分平均增加至少0.2分，任选地RHS评分相对于基线平均增加0.3分、0.5分、至少0.7分、至少1分、至少2分、或至少3分的量施用该阿匹格单抗。
11.如实施例1至10中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中用SMN上调剂疗法治疗该受试者。
12.如实施例11所述的方法、使用的组合物或用途，其中该SMN上调剂疗法是努辛生、利司扑兰、和/或onasemnogene abeparvovec。
13.如实施例11或12所述的方法、使用的组合物或用途，其中该SMN调节剂疗法是努辛生。
14.如实施例11至13中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中该受试者在5岁时或之后开始该SMN上调剂疗法。
15.如实施例11至14中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中例如在至少11名受试者的群组中，以产生RHS评分相对于基线平均增加至少0.3分的量施用该阿匹格单抗。
16.如实施例11至15中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中例如在至少11名受试者的群组中，以在8周后产生RHS评分相对于基线平均增加至少0.3分的量施用该阿匹格单抗。
17.如实施例15或16所述的方法、使用的组合物或用途，其中该量是每4周或每月20mg/kg阿匹格单抗的剂量。
18.如实施例1至10中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中未用SMN上调剂疗法治疗该受试者。
19.如实施例18所述的方法、使用的组合物或用途，其中例如在至少11名受试者的群组中，以产生RHS评分相对于基线平均增加至少0.7分的量施用该阿匹格单抗。
20.如实施例18或19所述的方法、使用的组合物或用途，其中例如在至少11名受试者的群组中，以在8周后产生RHS评分相对于基线平均增加至少0.7分的量施用该阿匹格单抗。
21.如实施例18至20中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中该量是每4周或每月10mg/kg或20mg/kg阿匹格单抗的剂量。
22.如实施例1至21中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中例如在至少11名受试者的群组中，以产生RHS评分相对于基线平均增加至少1分的量施用该阿匹格单抗。
23.如实施例1至22中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中例如在至少11名受试者的群组中，以产生RHS评分相对于基线平均增加至少3分的量施用该阿匹格单抗。
24.如实施例1至23中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中以达到至少600微克阿匹格单抗/毫升(例如，至少600、700、800、900、1000微克/毫升或更高)的血清浓度的量施用该阿匹格单抗。
25.如实施例24所述的方法、使用的组合物或用途，其中该血清浓度在约600-1000微克/毫升之间。
26.如实施例24或25所述的方法、使用的组合物或用途，其中该血清浓度是稳态血清浓度。
27.如实施例1至26中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中以在约112天后达到稳态血清浓度的量施用该阿匹格单抗。
28.如实施例1至27中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中以足以达到靶标接合的量施用该阿匹格单抗，该靶标接合是如通过至少500纳克/毫升(例如，至少500、550、600、或650纳克/毫升)的血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度测量的。
29.如实施例28所述的方法、使用的组合物或用途，其中该血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度在约550-2400纳克/毫升。
30.如实施例28或29所述的方法、使用的组合物或用途，其中该血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度是在波谷测量的稳态浓度。
31.如实施例1至30中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中以在该受试者达到以下中的一个或多个的量施用该阿匹格单抗：与对照中的下降相比保持运动功能、延迟疾病进展、延迟或防止可走动3型SMA患者变为非可走动型、延迟或防止对呼吸辅助或干预的需要、降低与对照相比一个或多个运动功能评分的下降速率、和/或与基线相比在一个或多个运动功能评分中保持至少净零变化。
32.如实施例24至31中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中该量是每4周或每月20mg/kg阿匹格单抗的剂量。
33.一种在人受试者中治疗SMA的方法，该方法包括向该受试者施用包含阿匹格单抗的组合物和包含SMN上调剂的组合物，其中通过静脉内输注，以大于2mg/kg并高达20mg/kg的量，每4周或每月向该受试者施用阿匹格单抗至少6个月，该量足以产生汉默史密斯功能运动扩展量表(HFMSE)评分相对于治疗前基线评分平均增加至少1分(例如，在至少14名受试者的群组中)。
34.一种包含阿匹格单抗的组合物，该组合物用于在接受SMN上调剂的人受试者中治疗SMA中使用，其中通过静脉内输注，以大于2mg/kg并高达20mg/kg的量，每4周或每月向该受试者施用该阿匹格单抗至少6个月，该量足以产生HFMSE评分相对于治疗前基线评分平均增加至少1分(例如，在至少14名受试者的群组中)。
35.包含阿匹格单抗的组合物用于在接受SMN上调剂的人受试者中治疗SMA的用途，其中通过静脉内输注，以大于2mg/kg并高达20mg/kg的量，每4周或每月向该受试者施用该阿匹格单抗至少6个月，该量足以产生HFMSE评分相对于治疗前基线评分平均增加至少1分(例如，在至少14名受试者的群组中)。
36.阿匹格单抗在制造组合物中的用途，该组合物用于在接受SMN上调剂的人受试者中治疗SMA，其中通过静脉内输注，以大于2mg/kg并高达20mg/kg的量，每4周或每月向该受试者施用该阿匹格单抗至少6个月，该量足以产生HFMSE评分相对于治疗前基线评分平均增加至少1分(例如，在至少14名受试者的群组中)。
37.如实施例33所述的方法、如实施例34所述使用的组合物、或如实施例35或36所述的用途，其中该SMA是迟发性SMA。
38.如实施例33至37中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中该SMA是2型SMA。
39.如实施例33至37中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中该SMA是非可走动3型SMA。
40.如实施例33至39中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中该受试者是5至21岁。
41.如实施例33至40中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中该SMN上调剂疗法是努辛生、利司扑兰、和/或onasemnogene abeparvovec。
42.如实施例33至41中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中该SMN上调剂疗法是努辛生。
43.如实施例33至42中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中该足够量是约5、10、15、或20mg/kg的剂量。
44.如实施例33至43中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中该足够量是每4周或每月10mg/kg或20mg/kg阿匹格单抗的剂量。
45.如实施例33至44中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中例如在至少14名受试者的群组中，以在16周后产生HFMSE评分相对于基线平均增加至少1分的量施用该阿匹格单抗。
46.如实施例45所述的方法、使用的组合物或用途，其中该量是每4周或每月20mg/kg阿匹格单抗的剂量。
47.如实施例33至46中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中例如在至少14名受试者的群组中，以产生HFMSE评分相对于基线平均增加至少2分、至少3分、至少4分、或至少5分的量施用该阿匹格单抗。
48.如实施例33至47中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中例如在至少14名受试者的群组中，以产生HFMSE评分相对于基线平均增加至少3分的量施用该阿匹格单抗。
49.如实施例33至48中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中例如在至少14名受试者的群组中，以产生HFMSE评分相对于基线平均增加至少5分的量施用该阿匹格单抗。
50.如实施例33至49中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中以达到至少600微克阿匹格单抗/毫升(例如，至少600、700、800、900、1000微克/毫升或更高)的血清浓度的量施用该阿匹格单抗。
51.如实施例50所述的方法、使用的组合物或用途，其中该血清浓度在约600-1000微克/毫升之间。
52.如实施例50或51所述的方法、使用的组合物或用途，其中该血清浓度是稳态血清浓度。
53.如实施例33至52中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中以在约112天后达到稳态血清浓度的量施用该阿匹格单抗。
54.如实施例33至53中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中以足以达到靶标接合的量施用该阿匹格单抗，该靶标接合是如通过至少500纳克/毫升(例如，至少500、550、600、或650纳克/毫升)的血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度测量的。
55.如实施例54所述的方法、使用的组合物或用途，其中该血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度在约550-1650纳克/毫升。
56.如实施例54或55所述的方法、使用的组合物或用途，其中该血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度是在波谷测量的稳态浓度。
57.如实施例33至56中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中以在该受试者达到以下中的一个或多个的量施用该阿匹格单抗：与对照中的下降相比保持运动功能、延迟疾病进展、延迟或防止可走动3型SMA患者变为非可走动型、延迟或防止对呼吸辅助或干预的需要、降低与对照相比一个或多个运动功能评分的下降速率、和/或与基线相比在一个或多个运动功能评分中保持至少净零变化。
58.如实施例47至57中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中该量是每4周或每月20mg/kg阿匹格单抗的剂量。
59.一种在人受试者中治疗SMA的方法，该方法包括向该受试者施用包含阿匹格单抗的组合物和包含SMN上调剂的组合物，其中通过静脉内输注，以大于2mg/kg并高达20mg/kg的量，每4周或每月向该受试者施用阿匹格单抗至少6个月，该量足以产生HFMSE评分相对于治疗前基线评分平均增加至少2分(例如，在至少9名受试者的群组中)，并且其中该受试者在5岁前开始该SMN上调剂疗法。
60.一种包含阿匹格单抗的组合物，该组合物用于在接受SMN上调剂的人受试者中治疗SMA中使用，其中通过静脉内输注，以大于2mg/kg并高达20mg/kg的量，每4周或每月向该受试者施用该阿匹格单抗至少6个月，该量足以产生HFMSE评分相对于治疗前基线评分平均增加至少2分(例如，在至少9名受试者的群组中)，并且其中该受试者在5岁前开始该SMN上调剂疗法。
61.包含阿匹格单抗的组合物用于在接受SMN上调剂的人受试者中治疗SMA的用途，其中通过静脉内输注，以大于2mg/kg并高达20mg/kg的量，每4周或每月向该受试者施用该阿匹格单抗至少6个月，该量足以产生HFMSE评分相对于治疗前基线评分平均增加至少2分(例如，在至少9名受试者的群组中)，并且其中该受试者在5岁前开始该SMN上调剂疗法。
62.阿匹格单抗在制造组合物中的用途，该组合物用于在接受SMN上调剂的人受试者中治疗SMA，其中通过静脉内输注，以大于2mg/kg并高达20mg/kg的量，每4周或每月向该受试者施用该阿匹格单抗至少6个月，该量足以产生HFMSE评分相对于治疗前基线评分平均增加至少2分(例如，在至少9名受试者的群组中)，并且其中该受试者在5岁前开始该SMN上调剂疗法。
63.如实施例59所述的方法、如权利要求60所述使用的组合物、或如权利要求61或62所述的用途，其中该SMA是迟发性SMA。
64.如实施例59至63中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中该SMA是2型SMA。
65.如实施例59至64中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中该受试者的年龄是2岁或更大。
66.如实施例59至65中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中该SMN上调剂疗法是努辛生、利司扑兰、和/或onasemnogene abeparvovec。
67.如实施例59至66中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中该SMN上调剂疗法是努辛生。
68.如实施例59至67中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中该足够量是约5、10、15、或20mg/kg的剂量。
69.如实施例59至68中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中该足够量是每4周或每月20mg/kg阿匹格单抗的剂量。
70.如实施例59至69中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中例如在至少9名受试者的群组中，以在8周后产生HFMSE评分相对于基线平均增加至少2分的量施用该阿匹格单抗。
71.如实施例70所述的方法、使用的组合物或用途，其中该量是每4周或每月10mg/kg或20mg/kg阿匹格单抗的剂量。
72.如实施例59至71中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中例如在至少9名受试者的群组中，以产生HFMSE评分相对于基线平均增加至少3分、至少4分、或至少5分的量施用该阿匹格单抗。
73.如实施例59至72中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中例如在至少9名受试者的群组中，以产生HFMSE评分相对于基线平均增加至少3分的量施用该阿匹格单抗。
74.如实施例59至73中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中例如在至少9名受试者的群组中，以产生HFMSE评分相对于基线平均增加至少5分的量施用该阿匹格单抗。
75.如实施例59至74中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中以达到至少600微克阿匹格单抗/毫升(例如，至少600、700、800、900、1000微克/毫升或更高)的血清浓度的量施用该阿匹格单抗。
76.如实施例75所述的方法、使用的组合物或用途，其中该血清浓度在约600-1000微克/毫升之间。
77.如实施例75或76所述的方法、使用的组合物或用途，其中该血清浓度是稳态血清浓度。
78.如实施例59至77中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中以在约112天后达到稳态血清浓度的量施用该阿匹格单抗。
79.如实施例59至78中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中以足以达到靶标接合的量施用该阿匹格单抗，该靶标接合是如通过至少500纳克/毫升(例如，至少500、550、600、或650纳克/毫升)的血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度测量的。
80.如实施例79所述的方法、使用的组合物或用途，其中该血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度在约550-1100或600-1000纳克/毫升。
81.如实施例79或80所述的方法、使用的组合物或用途，其中该血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度是在波谷测量的稳态浓度。
82.如实施例59至81中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中以在该受试者达到以下中的一个或多个的量施用该阿匹格单抗：与对照中的下降相比保持运动功能、延迟疾病进展、延迟或防止可走动3型SMA患者变为非可走动型、延迟或防止对呼吸辅助或干预的需要、降低与对照相比一个或多个运动功能评分的下降速率、和/或与基线相比在一个或多个运动功能评分中保持至少净零变化。
83.如实施例72至82中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中该量是每4周或每月10mg/kg或20mg/kg阿匹格单抗的剂量。
84.一种治疗SMA的方法，该方法包括向患者群体施用包含阿匹格单抗的组合物，其中通过静脉内输注，以足以在该患者群体中增加临床应答率(应答者的比例)的量，每4周或每月向该患者群体施用阿匹格单抗至少6个月，并且其中通过6分钟步行测试和/或30秒坐-立测试测量该临床应答率。
85.一种用于在治疗SMA中使用的包含阿匹格单抗的组合物，其中通过静脉内输注，以足以在患者群体中增加临床应答率(应答者的比例)的量，每4周或每月向该患者群体施用阿匹格单抗至少6个月，并且其中通过6分钟步行测试和/或30秒坐-立测试测量该临床应答率。
86.包含阿匹格单抗的组合物用于治疗SMA的用途，其中通过静脉内输注，以足以在患者群体中增加临床应答率(应答者的比例)的量，每4周或每月向该患者群体施用阿匹格单抗至少6个月，并且其中通过6分钟步行测试和/或30秒坐-立测试测量该临床应答率。
87.阿匹格单抗在制造用于治疗SMA的组合物中的用途，其中通过静脉内输注，以足以在患者群体中增加临床应答率(应答者的比例)的量，每4周或每月向该患者群体施用阿匹格单抗至少6个月，并且其中通过6分钟步行测试和/或30秒坐-立测试测量该临床应答率。
88.如实施例84所述的方法、如权利要求85所述使用的组合物、或如权利要求86或87所述的用途，其中该患者群体是迟发性SMA群体。
89.如实施例84至88中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中该患者群体是可走动3型SMA群体。
90.如实施例84至89中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中该患者群体包含5至21岁的人受试者。
91.如实施例84至90中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中用SMN上调剂疗法治疗该患者群体。
92.如实施例91所述的方法、使用的组合物或用途，其中该SMN上调剂疗法是努辛生、利司扑兰、和/或onasemnogene abeparvovec。
93.如实施例91或92所述的方法、使用的组合物或用途，其中该SMN调节剂疗法是努辛生。
94.如实施例91至93中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中该患者群体在5岁之后开始该SMN上调剂疗法。
95.如实施例84至94中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中该足够量是大于2mg/kg并高达20mg/kg阿匹格单抗，任选地约5、10、15、或20mg/kg的剂量。
96.如实施例84至95中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中该足够量是每4周或每月10mg/kg或20mg/kg阿匹格单抗的剂量。
97.如实施例84至96中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中以达到至少600微克阿匹格单抗/毫升(例如，至少600、700、800、900、1000微克/毫升或更高)的血清浓度的量施用该阿匹格单抗。
98.如实施例97所述的方法、使用的组合物或用途，其中该血清浓度在约600-1000微克/毫升之间。
99.如实施例97或98所述的方法、使用的组合物或用途，其中该血清浓度是稳态血清浓度。
100.如实施例84至99中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中以在约112天后达到稳态血清浓度的量施用该阿匹格单抗。
101.如实施例84至100中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中以足以达到靶标接合的量施用该阿匹格单抗，该靶标接合是如通过至少500纳克/毫升(例如，至少500、550、600、或650纳克/毫升)的血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度测量的。
102.如实施例101所述的方法、使用的组合物或用途，其中该血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度在约550-1100或600-1000纳克/毫升。
103.如实施例101或102所述的方法、使用的组合物或用途，其中该血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度是在波谷测量的稳态浓度。
104.如实施例84至103中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中以在该受试者达到以下中的一个或多个的量施用该阿匹格单抗：与对照中的下降相比保持运动功能、延迟疾病进展、延迟或防止可走动3型SMA患者变为非可走动型、延迟或防止对呼吸辅助或干预的需要、降低与对照相比一个或多个运动功能评分的下降速率、和/或与基线相比在一个或多个运动功能评分中保持至少净零变化。
105.如实施例97至104中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中该量是每4周或每月10mg/kg或20mg/kg阿匹格单抗的剂量。
106.一种治疗SMA的方法，该方法包括向患者群体施用包含阿匹格单抗的组合物，其中通过静脉内输注，以大于2并高达20mg/kg的量，每4周或每月向该患者群体施用阿匹格单抗至少6个月，该量足以在该患者群体中增加临床应答率(应答者的比例)，并且其中通过修订的上肢模块(RULM)和/或世界卫生组织(WHO)里程碑测量该临床应答率。
107.一种用于在治疗SMA中使用的包含阿匹格单抗的组合物，其中通过静脉内输注，以大于2并高达20mg/kg的量，每4周或每月向该患者群体施用阿匹格单抗至少6个月，该量足以在该患者群体中增加临床应答率(应答者的比例)，并且其中通过RULM和/或WHO里程碑测量该临床应答率。
108.包含阿匹格单抗的组合物在治疗SMA中的用途，其中通过静脉内输注，以大于2并高达20mg/kg的量，每4周或每月向该患者群体施用阿匹格单抗至少6个月，该量足以在该患者群体中增加临床应答率(应答者的比例)，并且其中通过RULM和/或WHO里程碑测量该临床应答率。
109.阿匹格单抗在制造用于治疗SMA的组合物中的用途，其中通过静脉内输注，以大于2并高达20mg/kg的量，每4周或每月向该患者群体施用阿匹格单抗至少6个月，该量足以在该患者群体中增加临床应答率(应答者的比例)，并且其中通过RULM和/或WHO里程碑测量该临床应答率。
110.如实施例106所述的方法、如权利要求107所述使用的组合物、或如权利要求108或109所述的用途，其中该患者群体是迟发性SMA群体。
111.如实施例106至110中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中该患者群体是2型SMA群体。
112.如实施例106至110中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中该患者群体是非可走动3型SMA群体。
113.如实施例106至112中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中该患者群体包含2岁或更大的人受试者。
114.如实施例106至113中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中该患者群体包含5至21岁的人受试者。
115.如实施例106至114中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中用SMN上调剂疗法治疗该患者群体。
116.如实施例115所述的方法、使用的组合物或用途，其中该SMN上调剂疗法是努辛生、利司扑兰、和/或onasemnogene abeparvovec。
117.如实施例115或116所述的方法、使用的组合物或用途，其中该SMN调节剂疗法是努辛生。
118.如实施例106至117中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中该足够量是约5、10、15、或20mg/kg的剂量。
119.如实施例106至118中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中该足够量是每4周或每月10mg/kg或20mg/kg阿匹格单抗的剂量。
120.如实施例106至119中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中以达到至少600微克阿匹格单抗/毫升(例如，至少600、700、800、900、1000微克/毫升或更高)的血清浓度的量施用该阿匹格单抗。
121.如实施例120所述的方法、使用的组合物或用途，其中该血清浓度在约600-1000微克/毫升之间。
122.如实施例120或121所述的方法、使用的组合物或用途，其中该血清浓度是稳态血清浓度。
123.如实施例106至122中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中以在约112天后达到稳态血清浓度的量施用该阿匹格单抗。
124.如实施例106至123中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中以足以达到靶标接合的量施用该阿匹格单抗，该靶标接合是如通过至少500纳克/毫升(例如，至少500、550、600、或650纳克/毫升)的血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度测量的。
125.如实施例124所述的方法、使用的组合物或用途，其中该血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度在约550-1100或600-1000纳克/毫升。
126.如实施例124或125所述的方法、使用的组合物或用途，其中该血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度是在波谷测量的稳态浓度。
127.如实施例106至126中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中以在该受试者达到以下中的一个或多个的量施用该阿匹格单抗：与对照中的下降相比保持运动功能、延迟疾病进展、延迟或防止可走动3型SMA患者变为非可走动型、延迟或防止对呼吸辅助或干预的需要、降低与对照相比一个或多个运动功能评分的下降速率、和/或与基线相比在一个或多个运动功能评分中保持至少净零变化。
128.如实施例120至127中任一项所述的方法、使用的组合物或用途，其中该量是每4周或每月10mg/kg或20mg/kg阿匹格单抗的剂量。
129.一种在人受试者中治疗迟发性SMA的方法，该人受试者的年龄是2岁或更大，该方法包括通过静脉内输注，每月向该受试者施用大于2并高达20mg/kg的阿匹格单抗。
130.用于在人受试者中治疗迟发性SMA的阿匹格单抗，该人受试者的年龄是2岁或更大，其中通过静脉内输注每月施用大于2并高达20mg/kg的阿匹格单抗。
131.阿匹格单抗用于在人受试者中治疗迟发性SMA的用途，该人受试者的年龄是2岁或更大，其中通过静脉内输注每月施用大于2并高达20mg/kg的阿匹格单抗。
132.阿匹格单抗在制造用于在人受试者中治疗迟发性SMA的组合物中的用途，该人受试者的年龄是2岁或更大，其中通过静脉内输注每月将施用大于2并高达20mg/kg的阿匹格单抗。
133.如权利要求129所述的方法、如实施例130所述使用的阿匹格单抗、或如权利要求131或132所述的用途，其中以每月或每四周5、10、15、或20mg/kg，优选地每月或每四周20mg/kg的剂量施用该阿匹格单抗。
134.如实施例129至133中任一项所述的方法、使用的阿匹格单抗或用途，其中将该阿匹格单抗作为SMN上调剂疗法的辅助剂施用和/或该受试者患有2型SMA、可走动3型SMA、非可走动3型SMA、或4型SMA。
135.如实施例129至134中任一项所述的方法、使用的阿匹格单抗或用途，其中将该阿匹格单抗作为包含努辛生的SMN上调剂疗法的辅助剂施用。
136.如实施例129至135中任一项所述的方法、使用的阿匹格单抗或用途，其中以达到至少600微克阿匹格单抗/毫升(例如，至少600、700、800、900、1000微克/毫升或更高)的血清浓度的量施用该阿匹格单抗。
137.如实施例136所述的方法、使用的阿匹格单抗或用途，其中该血清浓度在约600-1000微克/毫升之间。
138.如实施例136或137所述的方法、使用的阿匹格单抗或用途，其中该血清浓度是稳态血清浓度。
139.如实施例129至138中任一项所述的方法、使用的阿匹格单抗或用途，其中以在约112天后达到稳态血清浓度的量施用该阿匹格单抗。
140.如实施例129至139中任一项所述的方法、使用的阿匹格单抗或用途，其中以足以达到靶标接合的量施用该阿匹格单抗，该靶标接合是如通过至少500纳克/毫升(例如，至少500、550、600、或650纳克/毫升)的血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度测量的。
141.如实施例140所述的方法、使用的阿匹格单抗或用途，其中该血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度在约550-1100或600-1000纳克/毫升。
142.如实施例140或141所述的方法、使用的阿匹格单抗或用途，其中该血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度是在波谷测量的稳态浓度。
143.如实施例129至142中任一项所述的方法、使用的阿匹格单抗或用途，其中以在该受试者达到以下中的一个或多个的量施用该阿匹格单抗：与对照中的下降相比保持运动功能、延迟疾病进展、延迟或防止可走动3型SMA患者变为非可走动型、延迟或防止对呼吸辅助或干预的需要、降低与对照相比一个或多个运动功能评分的下降速率、和/或与基线相比在一个或多个运动功能评分中保持至少净零变化。
144.如实施例136至143中任一项所述的方法、使用的阿匹格单抗或用途，其中该量是每月10mg/kg或20mg/kg阿匹格单抗的剂量。
145.一种在人受试者中治疗迟发性SMA的方法，该方法包括每4周或每月向该受试者施用超过2mg/kg并高达20mg/kg的阿匹格单抗，其中该受试者在5岁前开始针对SMA的运动神经元定向疗法，并且其中该运动神经元定向疗法增加SMN1或SMN2表达。
146.用于在人受试者中治疗迟发性SMA中使用的阿匹格单抗，其中该治疗包含每4周或每月向该受试者施用超过2mg/kg并高达20mg/kg的阿匹格单抗，其中该受试者在5岁前开始针对SMA的运动神经元定向疗法，并且其中该运动神经元定向疗法增加SMN1或SMN2表达，其中任选地，该受试者患有任何类型的SMA且年龄高达2岁并且接受SMN疗法，或者该受试者患有具有SMN2基因的高达3个拷贝的1型SMA并且接受SMN疗法。
147.阿匹格单抗用于在人受试者中治疗迟发性SMA的用途，其中该治疗包含每4周或每月向该受试者施用超过2mg/kg并高达20mg/kg的阿匹格单抗，其中该受试者在5岁前开始针对SMA的运动神经元定向疗法，并且其中该运动神经元定向疗法增加SMN1或SMN2表达。
148.阿匹格单抗在制造用于在人受试者中治疗迟发性SMA的组合物中的用途，其中该治疗包含每4周或每月向该受试者施用超过2mg/kg并高达20mg/kg的阿匹格单抗，其中该受试者在5岁前开始针对SMA的运动神经元定向疗法，并且其中该运动神经元定向疗法增加SMN1或SMN2表达。
149.如实施例145所述的方法、如权利要求146所述使用的阿匹格单抗、或如权利要求147或148所述的用途，其中例如，在至少9名受试者的群组中，该治疗导致在6个月后HFMSE评分相对于治疗前基线评分平均增加至少2分。
150.如实施例145至149中任一项所述的方法、使用的阿匹格单抗或用途，其中该运动神经元定向疗法是努辛生、利司扑兰、和/或onasemnogene abeparvovec。
151.如实施例145至150中任一项所述的方法、使用的阿匹格单抗或用途，其中该运动神经元定向疗法是努辛生。
152.如实施例145至151中任一项所述的方法、使用的阿匹格单抗或用途，其中通过静脉内输注施用该阿匹格单抗。
153.如实施例145至152中任一项所述的方法、使用的阿匹格单抗或用途，其中每4周或每月以大于2mg/kg并高达20mg/kg的剂量施用该阿匹格单抗。
154.如实施例145至153中任一项所述的方法、使用的阿匹格单抗或用途，其中每4周或每月以10mg/kg或20mg/kg的剂量施用该阿匹格单抗。
155.如实施例145至154中任一项所述的方法、使用的阿匹格单抗或用途，其中该迟发性SMA是2型SMA、3型SMA、或4型SMA。
156.如实施例155所述的方法、使用的阿匹格单抗或用途，其中该3型SMA是可走动或非可走动的。
157.一种在人受试者中治疗SMA的方法，该人受试者在5岁前不接受SMN上调剂疗法，该方法包括每4周或每月向该受试者施用大于2mg/kg并高达20mg/kg的阿匹格单抗，其中该阿匹格单抗稳定疾病进展，使得在治疗开始后6个月测量的HFMSE评分或RHS评分不低于基线，并且其中是在治疗开始时或之前获得该基线。
158.用于在人受试者中治疗SMA中使用的阿匹格单抗，该人受试者在5岁前不接受SMN上调剂疗法，其中该治疗包含每4周或每月向该受试者施用大于2mg/kg并高达20mg/kg的阿匹格单抗，其中该阿匹格单抗稳定疾病进展，使得在治疗开始后6个月测量的HFMSE评分或RHS评分不低于基线，并且其中是在治疗开始时或之前获得该基线。
159.阿匹格单抗用于在人受试者中治疗SMA的用途，该人受试者在5岁前不接受SMN上调剂疗法，其中该治疗包含每4周或每月向该受试者施用大于2mg/kg并高达20mg/kg的阿匹格单抗，其中该阿匹格单抗稳定疾病进展，使得在治疗开始后6个月测量的HFMSE评分或RHS评分不低于基线，并且其中是在治疗开始时或之前获得该基线。
160.阿匹格单抗在制造用于在人受试者中治疗SMA的组合物的用途，该人受试者在5岁前不接受SMN上调剂疗法，其中该治疗包含每4周或每月向该受试者施用大于2mg/kg并高达20mg/kg的阿匹格单抗，其中该阿匹格单抗稳定疾病进展，使得在治疗开始后6个月测量的HFMSE评分或RHS评分不低于基线，并且其中是在治疗开始时或之前获得该基线。
161.如权利要求157所述的方法、如实施例158所述使用的阿匹格单抗、或如实施例159或160所述的用途，其中通过静脉内输注施用该阿匹格单抗。
162.如实施例157至161中任一项所述的方法、使用的阿匹格单抗或用途，其中每4周或每月以10mg/kg或20mg/kg的剂量施用该阿匹格单抗。
163.如实施例145至162中任一项所述的方法、使用的阿匹格单抗或用途，其中以达到至少600微克阿匹格单抗/毫升(例如，至少600、700、800、900、1000微克/毫升或更高)的血清浓度的量施用该阿匹格单抗。
164.如实施例163所述的方法、使用的阿匹格单抗或用途，其中该血清浓度在约600-1000微克/毫升之间。
165.如实施例163或164所述的方法、使用的阿匹格单抗或用途，其中该血清浓度是稳态血清浓度。
166.如实施例145至165中任一项所述的方法、使用的阿匹格单抗或用途，其中以在约112天后达到稳态血清浓度的量施用该阿匹格单抗。
167.如实施例145至166中任一项所述的方法、使用的阿匹格单抗或用途，其中以足以达到靶标接合的量施用该阿匹格单抗，该靶标接合是如通过至少500纳克/毫升(例如，至少500、550、600、或650纳克/毫升)的血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度测量的。
168.如实施例167所述的方法、使用的阿匹格单抗或用途，其中该血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度在约550-1100或600-1000纳克/毫升。
169.如实施例167或168所述的方法、使用的阿匹格单抗或用途，其中该血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度是谷浓度。
170.如实施例145至169中任一项所述的方法、使用的阿匹格单抗或用途，其中以在该受试者达到以下中的一个或多个的量施用该阿匹格单抗：与对照中的下降相比保持运动功能、延迟疾病进展、延迟或防止可走动3型SMA患者变为非可走动型、延迟或防止对呼吸辅助或干预的需要、降低与对照相比一个或多个运动功能评分的下降速率、和/或与基线相比在一个或多个运动功能评分中保持至少净零变化。
171.如实施例163至170中任一项所述的方法、使用的阿匹格单抗或用途，其中该量是每4周或每月10mg/kg或20mg/kg阿匹格单抗的剂量。
172.用于在人受试者中治疗迟发性SMA中使用的阿匹格单抗，其中该治疗包含以达到至少600微克阿匹格单抗/毫升(例如至少600、700、800、900、1000微克/毫升或更高)的最大血清浓度的量施用阿匹格单抗。
173.如实施例172所述使用的阿匹格单抗，其中该最大血清浓度是至少600微克/毫升。
174.如实施例172或173所述使用的阿匹格单抗，其中该最大血清浓度是约600-1000微克/毫升之间。
175.如实施例172至174中任一项所述使用的阿匹格单抗，其中该血清浓度是稳态血清浓度。
176.用于在人受试者中治疗迟发性SMA中使用的阿匹格单抗，其中该治疗包含以足以达到靶标接合的量施用阿匹格单抗，该靶标接合是如通过至少500纳克/毫升(例如，至少500、550、600、或650纳克/毫升)的血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度测量的。
177.如实施例176所述使用的阿匹格单抗，其中该血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度在约550-1100或600-1000纳克/毫升。
178.如实施例176或177所述使用的阿匹格单抗，其中该血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度是稳态浓度。
179.如实施例172至178中任一项所述使用的阿匹格单抗，其中该量是大于2mg/kg阿匹格单抗的剂量。
180.如实施例172至179中任一项所述使用的阿匹格单抗，其中该量是每4周或每月通过静脉内输注施用的大于2mg/kg并高达20mg/kg的阿匹格单抗，任选地约5、10、15、或20mg/kg的剂量。
181.如实施例172至180中任一项所述使用的阿匹格单抗，其中该量是每4周或每月通过静脉内输注施用的10mg/kg或20mg/kg阿匹格单抗的剂量。
182.如实施例172至181中任一项所述使用的阿匹格单抗，其中例如在至少9名受试者的群组中，以足以产生HFMSE评分相对于治疗前基线评分平均增加至少1分的量施用该阿匹格单抗。
183.如实施例172至182中任一项所述使用的阿匹格单抗，其中例如在至少9名受试者的群组中，以足以产生HFMSE评分相对于治疗前基线评分平均增加至少2分的量施用该阿匹格单抗。
184.如实施例172至183中任一项所述使用的阿匹格单抗，其中该迟发性SMA是2型或3型SMA，并且任选地其中该受试者正在接受SMN上调剂疗法，并且任选地其中该受试者在5岁前开始该SMN上调剂疗法。
185.用于在人受试者中治疗SMA中使用的阿匹格单抗，其中该治疗包含以足以达到至少600微克/毫升的血清暴露的剂量施用阿匹格单抗，其产生特征在于以下的临床益处：运动功能改善、疾病稳定或疾病进展延迟。
186.如实施例185所述使用的阿匹格单抗，其中每4周或每月施用的该剂量大于大于2mg/kg并高达20mg/kg，任选地约5、10、15、或20mg/kg，任选地约10mg/kg或20mg/kg。
187.如实施例185或186所述使用的阿匹格单抗，其中该SMA是2型SMA、3型SMA、或4型SMA，其中进一步任选地该3型SMA是可走动或非可走动的。
188.如实施例185或186所述使用的阿匹格单抗，其中该SMA是迟发性SMA，其中任选地该迟发性SMA的表型特征是年龄在六个月或更晚时出现症状。
189.如实施例185或186所述使用的阿匹格单抗，其中该SMA是迟发性SMA，其中任选地该迟发性SMA的表型特征是具有SMN2基因的两个或更多个拷贝，其中任选地该受试者携带该SMN2基因的2、3、4、5、或6个拷贝。
190.如实施例185至189中任一项所述使用的阿匹格单抗，其中该人受试者在5岁前开始SMN上调剂疗法，其中任选地该受试者在开始该阿匹格单抗治疗之前或时具有12-44或14-42之间的基线HFMSE评分。
191.如实施例185至189中任一项所述使用的阿匹格单抗，其中该人受试者在5岁时或之后开始SMN上调剂疗法，其中任选地：在开始该阿匹格单抗治疗前或时a)该受试者具有13-39之间的基线HFMSE评分，和/或b)该受试者具有44-62之间的基线RHS评分。
192.如实施例185至189中任一项所述使用的阿匹格单抗，其中该人受试者未用SMN上调剂疗法治疗，其中任选地该受试者具有26-63之间的基线RHS评分。
193.如实施例185至192中任一项所述使用的阿匹格单抗，其中该运动功能改善包含在用该阿匹格单抗治疗六个月后运动功能评估评分中比基线增加至少1分。
194.如实施例185至193中任一项所述使用的阿匹格单抗，其中该运动功能改善包含在用该阿匹格单抗治疗六个月后运动功能评估评分中比基线增加至少2分。
195.如实施例185至194中任一项所述使用的阿匹格单抗，其中该运动功能改善包含在用该阿匹格单抗治疗六个月后运动功能评估评分中比基线增加至少3分。
196.如实施例185至195中任一项所述使用的阿匹格单抗，其中该运动功能改善包含在用该阿匹格单抗治疗六个月后运动功能评估评分中比基线增加至少4分。
197.如实施例185至196中任一项所述使用的阿匹格单抗，其中该运动功能改善包含在用该阿匹格单抗治疗六个月后运动功能评估评分中比基线增加至少5分。
198.如实施例185至197中任一项所述使用的阿匹格单抗，其中该疾病稳定包含在用该阿匹格单抗治疗六个月后的运动功能评估评分无净损失，其中任选地，将该受试者归类为统计学上表现出疾病进展的患者群体，该疾病进展的特征在于经12个月的时期运动功能评估评分下降。
199.如实施例193至198中任一项所述使用的阿匹格单抗，其中该运动功能评估评分是HFMSE评分或RHS评分。
200.一种在SMA患者中使用阿匹格单抗达到靶标饱和度的方法，该方法包括通过静脉内输注每4周或每月向该SMA患者施用至少20mg/kg的阿匹格单抗。
201.一种在SMA患者中使用阿匹格单抗达到靶标饱和度的方法，该方法包括以足以达到至少600微克/毫升的血清暴露的剂量向该SMA患者施用阿匹格单抗，其中通过静脉内输注每4周或每月施用该阿匹格单抗。
202.一种在人受试者中治疗可走动SMA的方法，该方法包括通过静脉内输注每4周或每月向受试者施用包含阿匹格单抗的组合物至少6个月，其中该受试者在开始阿匹格单抗治疗前或时具有至少26的基线RHS评分，并且其中该达到至少600微克/毫升的阿匹格单抗的血清暴露的阿匹格单抗治疗足以改善或稳定该疾病。
203.如实施例202所述的方法，其中该受试者在5岁时或之后开始SMN上调剂疗法。
204.如实施例202或203所述的方法，其中该基线RHS评分不大于63。
205.一种在人受试者中治疗2型或非可走动3型SMA的方法，该方法包括通过静脉内输注每4周或每月向该受试者施用包含阿匹格单抗的组合物至少六个月，其中该受试者在5岁时或之后开始SMN上调剂疗法，并且其中该受试者在开始该阿匹格单抗治疗前或时具有至少13，不超过39，或两者(13-39之间)的基线HFMSE评分，该阿匹格单抗治疗达到至少600微克/毫升的血清暴露。
206.如实施例205所述的方法，其中在六个月后，该组合物足以达到使该HFMSE评分比该基线增加至少1分。
207.一种在人受试者中治疗2型或非可走动SMA的方法，该方法包括通过静脉内输注每4周或每月向该受试者施用包含阿匹格单抗的组合物至少六个月，其中该受试者在5岁前开始SMN上调剂疗法，并且该受试者在开始该阿匹格单抗治疗前或时具有至少12，不超过44，或两者(12-44之间)的基线HFMSE评分，该阿匹格单抗治疗达到至少600微克/毫升的血清暴露。
208.如实施例207所述的方法，其中在六个月后，该组合物足以达到使该HFMSE评分比该基线增加至少1分或3分。
209.如实施例202至208中任一项所述的方法，其中该阿匹格单抗的剂量为约20mg/kg。
210.一种用于在人患者中治疗迟发性SMA中使用的选择性肌生成抑制蛋白抑制剂，其中该人患者具有非可走动型SMA，其中该患者的基线HFMSE评分的范围为12-44，其中任选地该选择性肌生成抑制蛋白抑制剂的剂量为每四周或每月大于2mg/kg并高达20mg/kg，并且其中用SMN上调剂疗法治疗该患者，其中任选地，该选择性肌生成抑制蛋白抑制剂是特异性结合潜伏性肌生成抑制蛋白复合物，从而防止成熟肌生成抑制蛋白释放的抗体，其中任选地该选择肌生成抑制蛋白抑制剂是阿匹格单抗或其变体。
211.一种用于在人患者中治疗迟发性SMA中使用的选择性肌生成抑制蛋白抑制剂和SMN上调剂，其中该患者具有不超过44的基线HFMSE评分，其中任选地，该选择性肌生成抑制蛋白抑制剂特异性结合潜伏性肌生成抑制蛋白复合物，从而防止成熟肌生成抑制蛋白释放的抗体，其中进一步任选地，该SMN上调剂是或包含SMN2上调剂和/或SMN1基因疗法，其中任选地该选择性肌生成抑制蛋白抑制剂的剂量是每四周或每月大于2mg/kg并高达20mg/kg，其中进一步任选地该抗体是阿匹格单抗或其变体。
212.如权利要求1-211中任一项所述的方法、使用的阿匹格单抗或用途，其中该符合以下标准中的一项或多项的SMA患者在接受针对SMA的疗法之前，具有5q SMA和迟发性(2型或3型)SMA的记录诊断；是非可走动型并且能独立坐，例如，根据WHO运动里程碑定义；是可走动型并且无需辅助即可在30秒或更短时间内独立走动超过10米；具有小于或等于63的修订的汉默史密斯量表评分和/或10或更高的汉默史密斯功能运动扩展量表评分；未使用正压气管切开术或未在治疗前两周内每天使用慢性日间无创通气支持大于16小时；在治疗前两周内未患任何干扰患者健康的急性或共存病症；不具有重度脊柱侧弯或挛缩；和/或在60天内，除SMN上调剂外，未使用全身性皮质类固醇、丙戊酸、或具有潜在肌肉效应或神经肌肉效应的疗法。
213.如实施例212所述的方法、使用的阿匹格单抗或用途，其中具有潜在肌肉效应或神经肌肉效应的疗法包括雄激素类、胰岛素样生长因子、生长激素、全身性β-激动剂、肉毒毒素、肌肉松弛剂、肌肉增强补充剂或乙酰胆碱酯酶抑制剂。
214.如实施例212或213所述的方法、使用的阿匹格单抗或用途，其中该患者在接受针对SMA的疗法之前具有5q SMA和迟发性(2型或3型)SMA的记录诊断，并且满足一个或多个以下另外的标准：是非可走动型并且能独立坐，例如，根据WHO运动里程碑定义；是可走动型并且无需辅助即可在30秒或更短时间内独立走动超过10米；具有小于或等于63的修订的汉默史密斯量表评分和/或10或更高的汉默史密斯功能运动扩展量表评分；未使用正压气管切开术或未在治疗前两周内每天使用慢性日间无创通气支持大于16小时；在治疗前两周内未患任何干扰患者健康的急性或共存病症；不具有重度脊柱侧弯或挛缩；和/或在60天内，除SMN上调剂外，未使用全身性皮质类固醇、丙戊酸、或具有潜在肌肉效应或神经肌肉效应的疗法。
215.一种用于在人受试者中治疗SMA中使用的包含阿匹格单抗的组合物，其中该治疗包含以大于2mg/kg并高达20mg/kg的阿匹格单抗剂量，每4周或每月向该受试者静脉内施用该组合物，其中该受试者在5岁前开始或开始了SMN上调剂疗法。
216.如实施例215所述使用的组合物，其中该SMA是迟发性SMA。
217.如实施例215或216所述使用的组合物，其中该受试者具有该SMN2基因的两个或更多个拷贝。
218.如实施例215至217中任一项所述使用的组合物，其中该SMA是2型SMA，其中任选地，该受试者具有该SMN2基因的2-4个拷贝。
219.如实施例215至218中任一项所述使用的组合物，其中该受试者是非可走动型的。
220.如实施例215至219中任一项所述使用的组合物，其中该受试者的年龄是2岁或更大。
221.如实施例215至220中任一项所述使用的组合物，其中该受试者被遗传鉴定为SMN1基因突变的携带者，其中任选地，该受试者无SMA症状或有SMA症状。
222.如实施例215至221中任一项所述使用的组合物，其中该受试者在接受第一剂量的阿匹格单抗之前或时具有至少12的基线HFMSE评分。
223.如实施例215至222中任一项所述使用的组合物，其中将该组合物以足以达到至少约250ng/mL的血清潜伏性肌生成抑制蛋白的持续的(稳态)靶标接合的量施用于该受试者。
224.如实施例215至223中任一项所述使用的组合物，其中该阿匹格单抗的剂量是10mg/kg或20mg/kg。
225.如实施例215至224中任一项所述使用的组合物，其中在接受第一剂量的阿匹格单抗时该受试者已接受至少4个剂量的该SMN上调剂疗法。
226.如实施例215至225中任一项所述使用的组合物，其中该受试者患有2型SMA。
227.如实施例215至226中任一项所述使用的组合物，其中以足以在至少12个月的治疗后产生HFMSE评分相对于基线评分增加至少5分的剂量施用该阿匹格单抗。
228.如实施例215至227中任一项所述使用的组合物，其中以足以在至少12个月的治疗后产生HFMSE评分相对于基线评分增加6-20分或更多，并且优选地增加至少7分的剂量施用该阿匹格单抗。
229.如实施例228所述使用的组合物，其中该阿匹格单抗的剂量是每4周或每月20mg/kg。
230.如实施例215-229中任一项所述使用的组合物，其中该受试者能坐但从未获得行走能力，其中进一步任选地，该受试者的年龄在2-18岁之间。
231.如实施例215-229中任一项所述使用的组合物，其中该受试者具有2个或更多个拷贝的SMN2基因，其中该受试者是无症状的(症状前的)并且在2岁前已接受SMN1基因疗法，其中任选地该SMN1基因疗法包含onasemnogene abeparvovec-xioi，其中进一步任选地，该受试者具有该SMN2基因的2个拷贝、该SMN2基因的3个拷贝、或该SMN2基因的4个拷贝。
232.如实施例215-229中任一项所述使用的组合物，其中该受试者具有该SMN2基因的2个拷贝，其中该受试者获得俯卧时抬起或支撑头部的能力。
233.如实施例215-229中任一项所述使用的组合物，其中该受试者具有该SMN2基因的2个拷贝，其中该受试者获得翻身的能力。
234.如实施例215-229中任一项所述使用的组合物，其中该受试者具有该SMN2基因的2个拷贝，其中该受试者获得在有支撑的情况下坐的能力。
235.如实施例215-229中任一项所述使用的组合物，其中该受试者具有该SMN2基因的2个拷贝，其中该受试者获得在无支撑的情况下坐的能力。
236.如实施例215-229中任一项所述使用的组合物，其中该受试者具有该SMN2基因的2个拷贝，其中该受试者获得拉自己起来以站立能力。
237.如实施例215-229中任一项所述使用的组合物，其中该受试者具有该SMN2基因的2个拷贝，其中该受试者获得爬行的能力。
238.如实施例215-229中任一项所述使用的组合物，其中该受试者具有该SMN2基因的2个拷贝，其中该受试者获得在具有帮助的情况下行走的能力。
239.如实施例215-229中任一项所述使用的组合物，其中该受试者具有该SMN2基因的2个拷贝，其中该受试者获得独立行走的能力。
240.一种人受试者获得HFMSE评分相对于基线评分增加至少7分的方法，该方法包括通过静脉内输注每4周或每月向该受试者施用包含约20mg/kg的阿匹格单抗的组合物至少12个月，其中该受试者患有迟发性SMA并且在5岁前开始用努辛生治疗。
241.一种用于在人受试者中监测SMA治疗的方法，该方法包括以大于2mg/kg并高达20mg/kg的量，通过静脉内输注每4周或每月向该受试者施用包含阿匹格单抗的组合物；并且检测血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度，其中至少约250ng/mL的血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度指示治疗疗效，其中该受试者患有迟发性(任选地2型)SMA并且在5岁前开始用努辛生治疗。
242.如实施例241所述的方法，其中该受试者是非可走动的。
243.如实施例241或242所述的方法，其中该受试者的年龄是2岁或更大。
244.如实施例241至243中任一项所述的方法，其中每4周或每月以20mg/kg的剂量施用该阿匹格单抗。
245.如实施例241至244中任一项所述的方法，该方法进一步包括向具有至少约250ng/mL的血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度的该受试者施用额外剂量的阿匹格单抗。
246.一种在人受试者中治疗SMA的方法，该方法包括向该受试者施用包含阿匹格单抗的组合物，其中以大于2mg/kg并高达约20mg/kg的量每4周或每月施用该阿匹格单抗，其中如果该受试者具有至少约250ng/mL的血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度，则可以跳过高达三个连续剂量的阿匹格单抗，其中该受试者患有迟发性SMA并在5岁前开始SMN上调剂疗法。
247.如实施例246所述的方法，其中通过静脉内输注施用该阿匹格单抗。
248.如实施例246或247所述的方法，其中该受试者是非可走动的和/或患有2型SMA。
249.如实施例246至248所述的方法，其中该受试者的年龄是2岁或更大。
250.一种在人受试者中治疗SMA的方法，该方法包括向该受试者施用包含选择性肌生成抑制蛋白抑制剂的组合物，任选地其中该选择性肌生成抑制蛋白抑制剂与前/潜伏性肌生成抑制蛋白选择性地结合，并且其中将该选择性肌生成抑制蛋白抑制剂以在该受试者中获得至少约250ng/mL的血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度的量施用，其中该受试者患有迟发性(任选地2型)SMA并在5岁前开始SMN上调剂疗法。
251.如实施例250所述的方法，其中该血清浓度是稳态浓度。
252.如实施例250或251所述的方法，其中该受试者是非可走动的。
253.如实施例250至252中任一项所述的方法，其中该受试者的年龄是2岁或更大。
254.如实施例250至253中任一项所述的方法，其中该选择性肌生成抑制蛋白抑制剂是阿匹格单抗。
255.如实施例254所述的方法，其中通过静脉内输注施用该阿匹格单抗。
256.如实施例254或255所述的方法，其中每4周或每月以20mg/kg的剂量施用该阿匹格单抗。
257.一种用于在人受试者中治疗SMA中使用的包含阿匹格单抗的组合物，其中该治疗包含以大于2mg/kg并高达20mg/kg的阿匹格单抗剂量，每4周或每月向该受试者静脉内施用该组合物，其中用SMN上调剂疗法治疗该受试者，其中该受试者在5岁时或之后开始或开始了该SMN上调剂疗法。
258.如实施例257所述使用的组合物，其中该SMA是2型SMA或3型SMA，其中任选地，该受试者具有该SMN2基因的2-4个拷贝。
259.如实施例257或258所述使用的组合物，其中该受试者患有非可走动3型SMA。
260.如实施例257至259中任一项所述使用的组合物，其中该受试者被遗传鉴定为SMN1基因突变的携带者，其中任选地，该受试者无SMA症状或有SMA症状。
261.如实施例257至260中任一项所述使用的组合物，其中该受试者在接受第一剂量的阿匹格单抗之前或时具有至少13的基线HFMSE评分。
262.如实施例257至261中任一项所述使用的组合物，其中将该组合物以足以达到约250ng/mL的血清潜伏性肌生成抑制蛋白的持续的(稳态)靶标接合的量施用于该受试者。
263.如实施例257至262中任一项所述使用的组合物，其中该阿匹格单抗的剂量是10mg/kg或20mg/kg。
264.如实施例257至263中任一项所述使用的组合物，其中该受试者是5-21岁。
265.如实施例257至264中任一项所述使用的组合物，其中以足以在至少12个月的治疗后达到HFMSE评分相对于基线评分无减少或减少最小化的剂量施用该阿匹格单抗。
266.如实施例257至264中任一项所述使用的组合物，其中以足以在至少12个月的治疗后产生HFMSE评分相对于基线评分增加至少1分，并且优选地至少增加3分的剂量施用该阿匹格单抗。
267.如实施例257或266所述使用的组合物，其中该阿匹格单抗的剂量是20mg/kg。
268.一种在患有非可走动SMA的人受试者中稳定疾病进展的方法，该方法包括通过静脉内输注每4周或每月向该受试者施用包含阿匹格单抗的组合物至少12个月，其中该受试者在5岁时或之后开始或开始了该SMN上调剂疗法。
269.如实施例268所述的方法，其中以足以在至少12个月的治疗后达到HFMSE评分相对于基线评分无减少或减少最小化的剂量施用该阿匹格单抗。
270.如实施例268或269所述的方法，其中以约20mg/kg的剂量施用该阿匹格单抗。
271.一种用于在人受试者中治疗SMA中使用的包含阿匹格单抗的组合物，其中该治疗包含以大于2mg/kg并高达20mg/kg的阿匹格单抗剂量，每4周或每月向该受试者静脉内施用该组合物，其中该受试者患有可走动SMA，并且其中任选地，该受试者未接受SMN上调剂疗法。
272.如实施例271所述使用的组合物，其中该受试者患有可走动3型SMA，其中任选地，该受试者具有该SMN2基因的3个或更多个拷贝。
273.如实施例271或272所述使用的组合物，其中该受试者被遗传鉴定为SMN1基因突变的携带者，其中任选地，该受试者无SMA症状或有SMA症状。
274.如实施例271至273中任一项所述使用的组合物，其中该受试者在接受第一剂量的阿匹格单抗之前或时具有至少26的基线RHS评分。
275.如实施例271至274中任一项所述使用的组合物，其中将该组合物以足以达到约250ng/mL的血清潜伏性肌生成抑制蛋白的持续的(稳态)靶标接合的量施用于该受试者。
276.如实施例271至275中任一项所述使用的组合物，其中该阿匹格单抗的剂量是10mg/kg或20mg/kg。
277.如实施例271至276中任一项所述使用的组合物，其中以足以在至少12个月的治疗后稳定相对于基线评分的RHS评分的剂量施用该阿匹格单抗。
278.如实施例277所述使用的组合物，其中稳定该RHS评分包含该RHS评分相对于基线评分减少少于1分、2分、或3分。
279.如实施例277或278所述使用的组合物，其中该阿匹格单抗的剂量是20mg/kg。
280.如实施例271至279中任一项所述使用的组合物，其中该受试者在5岁时或之后开始该SMN上调剂疗法。
281.一种预防或延迟患有SMA的人受试者失去行走能力的方法，该方法包括以大于2mg/kg并高达20mg/kg的阿匹格单抗的剂量，每4周或每月向该受试者施用包含阿匹格单抗的组合物至少12月，其中该受试者患有可走动SMA，并且其中任选地，该受试者未接受SMN上调剂疗法。
282.如实施例281所述的方法，其中该患者患有可走动3型SMA。
283.如实施例281或282所述的方法，其中通过相对于可走动SMA患者群体的天然病史，在12个月的阿匹格单抗治疗后，可走动到非可走动过渡的延迟来评估进展。
284.如实施例281-283中任一项所述的方法，其中通过相对于可走动SMA患者群体的天然病史，在12个月的阿匹格单抗治疗后，运动功能评分相对于基线的下降速度较慢或下降程度较轻来评估进展。
285.如实施例215至284中任一项所述使用的组合物或方法，其中以约50mg/mL的阿匹格单抗浓度配制该组合物。
286.如实施例215至285中任一项所述使用的组合物或方法，其中该SMN上调剂疗法包含努辛生、onasemnogene abeparvovec-xioi、和/或利司扑兰。
287.如实施例286所述使用的组合物或方法，其中该SMN上调剂疗法包含努辛生。
288.如实施例215至287中任一项所述使用的组合物或方法，其中该SMN上调剂疗法包括鞘内施用。
289.一种用于在人受试者中治疗SMA中使用的SMN上调剂疗法和肌肉定向疗法，其中该治疗包含在5岁前开始该SMN上调剂疗法，并且其中该肌肉定向疗法包含以大于2mg/kg并高达20mg/kg的剂量，每4周或每月静脉内施用包含阿匹格单抗的组合物，其中任选地该阿匹格单抗的剂量为约10mg/kg。
290.如实施例289所述使用的SMN上调剂疗法和肌肉定向疗法，其中以约50mg/mL的浓度配制该包含阿匹格单抗的组合物。
291.如实施例289或290所述使用的SMN上调剂疗法和肌肉定向疗法，其中该SMN上调剂疗法包含努辛生、onasemnogene abeparvovec-xioi、和/或利司扑兰。
292.一种用于在人受试者中治疗迟发性SMA的方法，该方法包括以大于2并高达20mg/kg的治疗剂量，每4周或每月向该受试者静脉内施用包含阿匹格单抗的组合物，其中以约50mg/mL的浓度配制该组合物。
293.如实施例292所述的方法，其中该治疗剂量是足以达到至少约250ng/mL的潜伏性肌生成抑制蛋白的稳态血清浓度的剂量。
294.如实施例292所述的方法，其中该受试者具有该SMN2基因的2-4个拷贝。
295.如实施例292或284所述的方法，其中该受试者患有2型SMA。
296.如实施例295所述的方法，其中该受试者在12个月大时有或已经有能力坐起来并且在18个月大时缺乏或缺乏了行走能力。
297.如实施例292或294所述的方法，其中该受试者患有非可走动3型SMA。
298.如实施例297所述的方法，其中该受试者到18个月大时失去行走能力。
299.如实施例292所述的方法，其中该受试者具有该SMN2基因的3-6个拷贝。
300.如实施例292或299所述的方法，其中该受试者患有可走动3型SMA。
301.如实施例299或300所述的方法，其中该受试者在18个月大时仍保持行走能力。
302.如实施例301所述的方法，其中该受试者在18个月大后经历了可走动到非可走动的转变。
303.如实施例292至302中任一项所述的方法，其中用SMN定向疗法治疗该受试者。
304.如实施例303所述的方法，其中该受试者在5岁前开始或开始了该SMN定向疗法。
305.如实施例303所述的方法，其中该受试者在5岁或更大时开始或开始了该SMN定向疗法。
306.如实施例303至305中任一项所述的方法，其中该SMN定向疗法是SMN1定向疗法和/或SMN2定向疗法。
307.如实施例306所述的方法，其中该SMN1定向疗法是基因疗法。
308.如实施例306所述的方法，其中该基因疗法包含含有SMN1基因替代的病毒载体。
309.如实施例306所述的方法，其中该SMN2定向疗法是或包含剪接修饰剂。
310.如实施例309所述的方法，其中该剪接修饰剂包含与SMN2外显子结合，从而修饰该外显子的剪接的核酸。
311.如实施例309所述的方法，其中该剪接修饰剂包含与SMN2外显子结合，从而修饰该外显子的剪接的低分子量化合物。
312.如实施例292至305中任一项所述的方法，其中该治疗剂量足以在12个月的该阿匹格单抗疗法后引起该受试者运动功能增强，其中任选地通过HFMSE或RHS评估该运动功能。
313.如实施例312所述的方法，其中该增强的运动功能包含运动功能评分比基线增加，其中任选地该增加是至少1分、3分、5分、或10分。
314.如权利要求实施例所述的方法，其中该基线包含在SMN定向疗法后评估的运动功能评分。
315.如实施例313所述的方法，其中该基线包含在未接受SMN定向疗法的受试者中评估的运动功能评分。
316.如实施例292至305中任一项所述的方法，其中该治疗剂量足以导致相对于受试者归类的SMA患者群体的天然病史的疾病进展延迟。
317.一种用于在人受试者中治疗迟发性SMA中使用的包含阿匹格单抗的组合物，其中该治疗包含以大于2并高达20mg/kg的治疗剂量，每4周或每月向该受试者静脉内施用该组合物，其中任选地以约50mg/mL的浓度配制该组合物，其中进一步任选地，该治疗剂量足以达到至少250ng/mL的潜伏性肌生成抑制蛋白的稳态血清浓度。
318.如实施例317所述使用的组合物，其中该受试者具有该SMN2基因的2-4个拷贝。
319.如实施例317或318所述使用的组合物，其中该受试者患有2型SMA。
320.如实施例319所述使用的组合物，其中该受试者在12个月大时有或已经有能力坐起来并且在18个月大时缺乏或缺乏了行走能力。
321.如实施例317至320中任一项所述使用的组合物，其中该受试者患有非可走动3型SMA。
322.如实施例317、318和321中任一项所述使用的组合物，其中该受试者到18个月大时失去行走能力。
323.如实施例317所述使用的组合物，其中该受试者具有该SMN2基因的3-6个拷贝。
324.如实施例317或323所述使用的组合物，其中该受试者患有可走动3型SMA。
325.如实施例324所述使用的组合物，其中该受试者在18个月大时仍保持行走能力。
326.如实施例324或325所述使用的组合物，其中该受试者在18个月大后经历了可走动到非可走动的转变。
327.如实施例317至326中任一项所述使用的组合物，其中用SMN定向疗法治疗该受试者。
328.如实施例327所述使用的组合物，其中该受试者在5岁前开始或开始了该SMN定向疗法。
329.如实施例327所述使用的组合物，其中该受试者在5岁或更大时开始或开始了该SMN定向疗法。
330.如实施例327至329中任一项所述使用的组合物，其中该SMN定向疗法是SMN1定向疗法和/或SMN2定向疗法。
331.如实施例330所述使用的组合物，其中该SMN1定向疗法是基因疗法。
332.如实施例331所述使用的组合物，其中该基因疗法包含含有SMN1基因替代的病毒载体。
333.如实施例330所述使用的组合物，其中该SMN2定向疗法是或包含剪接修饰剂。
334.如实施例333所述使用的组合物，其中该剪接修饰剂包含与SMN2外显子结合，从而修饰该外显子的剪接的核酸。
335.如实施例333所述使用的组合物，其中该剪接修饰剂包含与SMN2外显子结合，从而修饰该外显子的剪接的低分子量化合物。
336.如实施例317至335中任一项所述使用的组合物，其中该治疗剂量足以在12个月的该阿匹格单抗疗法后引起该受试者运动功能增强，其中任选地通过HFMSE或RHS评估该运动功能。
337.如实施例336所述使用的组合物，其中该增强的运动功能包含运动功能评分比基线增加，其中任选地该增加是至少1分、3分、5分、或10分。
338.如实施例337所述使用的组合物，其中该基线包含在SMN定向疗法后评估的运动功能评分。
339.如实施例337所述使用的组合物，其中该基线包含在未接受SMN定向疗法的受试者中评估的运动功能评分。
340.如实施例317至339中任一项所述使用的组合物，其中该治疗剂量足以导致相对于受试者归类的SMA患者群体的天然病史的疾病进展延迟。
341.一种用于在有需要的人受试者中治疗非可走动或迟发性SMA的方法，该方法包括以Q4W(即，每4周)或每月大于2mg/kg并高达20mg/kg的剂量向该受试者静脉内施用阿匹格单抗。
342.一种用于在有需要的人受试者中治疗非可走动或迟发性SMA的方法，该方法包括以足以达到至少约250ng/mL的稳态血清潜伏性肌生成抑制蛋白浓度的量向该受试者静脉内施用阿匹格单抗。
343.一种用于在患有可走动SMA的人受试者中减缓SMA进展的方法，该方法包括以大于2mg/kg并高达20mg/kg的剂量，Q4W(即，每4周)或每月向该受试者静脉内施用阿匹格单抗。
344.如权利要求343所述的方法，其中该受试者患有可走动3型SMA。
345.如实施例343或344所述的方法，其中通过相对于可走动SMA患者群体的天然病史，在12个月的阿匹格单抗治疗后，可走动到非可走动过渡的延迟来评估进展。
346.如实施例343或344所述的方法，其中通过相对于可走动SMA患者群体的天然病史，在12个月的阿匹格单抗治疗后，运动功能评分相对于基线的下降速度较慢或下降程度较轻来评估进展。
347.如实施例1-346中任一项所述使用的方法或组合物，其中该受试者是2-12岁。
348.如实施例347所述使用的方法或组合物，其中该受试者在5岁前开始SMN上调剂/矫正剂疗法。
349.如实施例347所述使用的方法或组合物，其中该受试者在5岁后开始SMN上调剂/矫正剂疗法。
350.如实施例349中所述使用的方法或组合物，其中该受试者是5-12岁。
351.如实施例1-346中任一项所述使用的方法或组合物，其中该受试者是13-21岁。
352.如实施例351所述使用的方法或组合物，其中该受试者在5岁前开始SMN上调剂/矫正剂疗法。
353.如实施例351所述使用的方法或组合物，其中该受试者在5岁后开始SMN上调剂/矫正剂疗法。
354.如实施例347-353中任一项所述的方法或组合物，其中该受试者在开始阿匹格单抗治疗时是非可走动的。
355.如实施例347-354中任一项所述的方法或组合物，其中该受试者在开始阿匹格单抗治疗前已进行努辛生背景疗法至少10个月。
356.如实施例347-354中任一项所述的方法或组合物，其中该受试者在开始阿匹格单抗治疗前已进行利司扑兰背景疗法至少6个月。
357.一种用于在有需要的人受试者中治疗2型或3型非可走动SMA的方法，该方法包括每4周一次或每月一次，以10mg/kg或20mg/kg，向该受试者静脉内施用一个或多个剂量的阿匹格单抗，其中该受试者是2-12岁。
358.一种用于在人受试者中治疗2型或3型非可走动SMA中使用的包含阿匹格单抗的组合物，其中该治疗包括每4周一次或每月一次，向该受试者静脉内施用一个或多个10mg/kg或20mg/kg剂量的阿匹格单抗，其中该受试者是2-12岁。
359.如实施例357或实施例358所述的方法或组合物，其中该受试者在开始阿匹格单抗治疗前已进行努辛生背景疗法至少10个月。
360.如实施例357或实施例358所述的方法或组合物，其中该受试者在开始阿匹格单抗治疗前已进行利司扑兰背景疗法至少6个月。
361.一种用于在有需要的人受试者中治疗2型或3型非可走动SMA的方法，该方法包括每4周一次或每月一次，以20mg/kg，向该受试者静脉内施用一个或多个剂量的阿匹格单抗，其中该受试者是13-21岁。
362.一种用于在人受试者中治疗2型或3型非可走动SMA中使用的包含阿匹格单抗的组合物，其中该治疗包括每4周一次或每月一次，向该受试者静脉内施用一个或多个20mg/kg剂量的阿匹格单抗，其中该受试者是13-21岁。
363.如权利要求361或权利要求362所述的方法或组合物，其中该受试者在开始阿匹格单抗治疗前已进行努辛生背景疗法至少10个月。
364.如实施例361或实施例362所述的方法或组合物，其中该受试者在开始阿匹格单抗治疗前已进行利司扑兰背景疗法至少6个月。
365.一种用于在有需要的人受试者中治疗SMA的方法，该方法包括每4周一次或每月一次，向该受试者静脉内施用一个或多个剂量的阿匹格单抗，其中该受试者的年龄是5岁或更小。
366.一种用于在人受试者中治疗SMA中使用的包含阿匹格单抗的组合物，其中该治疗包括每4周一次或每月一次，向该受试者静脉内施用一个或多个剂量的阿匹格单抗，其中该受试者的年龄是5岁或更小。
367.如实施例365或实施例366所述的方法或组合物，其中该受试者在开始阿匹格单抗治疗前未接受SMN上调剂/矫正剂疗法。
368.一种用于在有需要的人受试者中治疗SMA的方法，该方法包括每4周一次或每月一次，向该受试者静脉内施用一个或多个剂量的阿匹格单抗，其中该受试者的年龄是2岁或更小。
369.一种用于在人受试者中治疗SMA中使用的包含阿匹格单抗的组合物，其中该治疗包括每4周一次或每月一次，向该受试者静脉内施用一个或多个剂量的阿匹格单抗，其中该受试者的年龄是2岁或更小。
370.如实施例368或实施例369所述的方法或组合物，其中该受试者在开始阿匹格单抗治疗前未接受SMN上调剂/矫正剂疗法。
371.一种用于在患者中治疗症状发生前SMA中用作组合疗法的肌生成抑制蛋白选择性抑制剂和SMN1基因疗法，其中该治疗包含以有效治疗SMA的量向症状发生前患者施用该肌生成抑制蛋白选择性抑制剂和该SMN1基因疗法，其中任选地该患者具有该SMN2基因的2个拷贝，并且其中进一步任选地，该患者在施用该SMN1基因疗法时是六周大或更小。
372.一种用于在具有SMN2基因的2个拷贝的患者中治疗症状发生前SMA中使用的肌生成抑制蛋白选择性抑制剂，其中该治疗包含向该患者施用有效量的该肌生成抑制蛋白选择性抑制剂，其中该患者在六周大或更小时施用SMN1基因疗法。
373.一种用于在具有2个拷贝的SMN2基因的患者中治疗症状发生前SMA中使用的SMN1基因疗法，其中该治疗包含在六周大或更小时向该患者施用该SMN1基因疗法，并且其中用肌生成抑制蛋白选择性抑制剂进一步治疗该患者。
374.如实施例371-373中任一项所述使用的肌生成抑制蛋白选择性抑制剂和/或SMN1基因疗法，其中该肌生成抑制蛋白选择性抑制剂是阿匹格单抗、GYM329或曲戈卢单抗。
375.如实施例374所述使用的肌生成抑制蛋白选择性抑制剂和/或SMN1基因疗法，其中该肌生成抑制蛋白选择性抑制剂是与阿匹格单抗、曲戈卢单抗或GYM329结合相同表位的抗体或其抗原结合片段，其中任选地该抗体或该片段是阿匹格单抗、曲戈卢单抗或GYM329的变体。
Figure IDA0004186291470000011
Figure IDA0004186291470000021
Figure IDA0004186291470000031
Figure IDA0004186291470000041
Figure IDA0004186291470000051
Figure IDA0004186291470000061
Figure IDA0004186291470000071
Figure IDA0004186291470000081
Figure IDA0004186291470000091
Figure IDA0004186291470000101
Figure IDA0004186291470000111
Figure IDA0004186291470000121
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Figure IDA0004186291470000141
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Figure IDA0004186291470000301

Claims (24)

1.一种用于在人受试者中治疗脊髓性肌萎缩(SMA)中使用的包含阿匹格单抗的组合物，其中该治疗包括以大于2mg/kg并且不超过20mg/kg的量、以每四周一次或每月一次的间隔静脉内施用阿匹格单抗至少24周或六个月来治疗SMA。
2.如权利要求1所述使用的组合物，其中该施用足以实现临床益处。
3.如权利要求1或权利要求2所述使用的组合物，其中该治疗足以防止运动功能丧失。
4.如权利要求1或权利要求2所述使用的组合物，其中该治疗足以延迟运动功能丧失。
5.如权利要求1或权利要求2所述使用的组合物，其中该治疗足以增加运动功能。
6.如权利要求3-5中任一项所述使用的组合物，其中该运动功能通过开始治疗后6个月的汉默史密斯功能运动扩展量表(HFMSE)相对于基线时的HFMSE进行测量。
7.如权利要求1-6中任一项所述使用的组合物，其中该阿匹格单抗施用至少52周或十二个月。
8.如权利要求1所述使用的组合物，其中该施用足以(a)预防或延迟HFMSE评分相对于治疗前基线的降低；(b)使该人受试者实现HFMSE评分相对于基线增加、修订的上肢模块相对于基线增加、修订的汉默史密斯评分相对于基线增加、或WHO运动发育里程碑的数量相对于基线增加；和/或(c)使该人受试者实现HFMSE评分相对于基线增加至少一分、至少两分或至少三分。
9.如前述权利要求中任一项所述使用的组合物，其中该人受试者是2岁或更大。
10.如前述权利要求中任一项所述使用的组合物，其中该人受试者是2-21岁。
11.如前述权利要求中任一项所述使用的组合物，其中该人受试者是2-10岁。
12.如前述权利要求中任一项所述使用的组合物，其中该人受试者是2-5岁。
13.如前述权利要求中任一项所述使用的组合物，其中该脊髓性肌萎缩是迟发性SMA。
14.如权利要求13所述使用的组合物，其中该迟发性SMA是2型SMA或非可走动3型SMA。
15.如权利要求13所述使用的组合物，其中该迟发性SMA是可走动3型SMA。
16.如前述权利要求中任一项所述使用的组合物，其中阿匹格单抗以10mg/kg的量静脉内施用。
17.如权利要求1-15中任一项所述使用的组合物，其中阿匹格单抗以20mg/kg的量静脉内施用。
18.如前述权利要求中任一项所述使用的组合物，其中该受试者具有SMN1突变和SMN2基因的至少两个拷贝。
19.如前述权利要求中任一项所述使用的组合物，其中该人受试者还被施用SMN上调疗法。
20.如权利要求19所述使用的组合物，其中该SMN上调疗法选自努辛生和/或利司扑兰。
21.如前述权利要求中任一项所述使用的组合物，其中选择用于治疗的人受试者中潜伏性肌生成抑制蛋白的基线血清浓度为至少1ng/mL(例如，大于1.5ng/ml、大于2ng/ml、大于2.5ng/ml、或大于3ng/ml)，并且任选地其中该人受试者患有迟发性SMA，优选地2型SMA。
22.一种用于在人受试者中治疗脊髓性肌萎缩(SMA)中使用的包含阿匹格单抗的组合物，其中该治疗包括以以下量施用阿匹格单抗：该量足以
(a)实现在施用阿匹格单抗后在稳定状态下，该人受试者中潜伏性肌生成抑制蛋白的血清浓度为至少250ng/ml(例如，550-2400ng/ml)；和/或
(b)实现在施用阿匹格单抗后在稳定状态下，该人受试者中阿匹格单抗的血清浓度为至少50ug/ml。
23.如权利要求22所述使用的组合物，其中该稳定状态是在施用阿匹格单抗后14天或更晚。
24.阿匹格单抗用于制造用于治疗人受试者脊髓性肌萎缩的药物的用途，该治疗是通过以大于2mg/kg并且不超过20mg/kg的量、以每四周一次或每月一次的间隔施用阿匹格单抗优选地至少52周或十二个月，任选地，其中该治疗如权利要求1-23中任一项所定义，并且其中该施用足以预防或延迟运动功能丧失或增加运动功能。
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