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CN115243670A - 燕麦蒽酰胺l的化妆品或药物用途 - Google Patents

燕麦蒽酰胺l的化妆品或药物用途 Download PDF

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CN115243670A CN202080098206.6A CN202080098206A CN115243670A CN 115243670 A CN115243670 A CN 115243670A CN 202080098206 A CN202080098206 A CN 202080098206A CN 115243670 A CN115243670 A CN 115243670A
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oat
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CN202080098206.6A
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格哈德·施毛斯
尼古拉斯·布格丹
多米尼克·斯托尔曼
卡塔琳娜·斯特里韦
霍尔格·若佩
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Symrise AG
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Abstract

本发明总体上涉及：燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物的化妆品或药物用途；燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L作为神经激肽‑1受体(NK1R)拮抗剂；以及一种用于制备燕麦酸和/或燕麦蒽酰胺L的方法。

Description

燕麦蒽酰胺L的化妆品或药物用途
技术领域
本发明总体上涉及：燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物的化妆品或药物用途；燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物作为神经激肽-1受体(NK1 R)拮抗剂；以及一种用于制备燕麦酸和/或燕麦蒽酰胺L的方法。
背景技术
几个世纪以来，燕麦片一直被用作舒缓剂，以缓解与各种干燥性皮肤病相关的瘙痒和刺激。医学文献促进了燕麦粉对于各种皮肤病学病症的局部施用。胶体燕麦在皮肤病学实践中最常见的临床应用是作为瘙痒性皮肤病症(诸如特应性皮炎和过敏性或刺激性接触性皮炎)的辅助治疗。燕麦的直接抗刺激活性已在体外和临床研究中得到充分证实。已证明燕麦提取物可以减少由离子载体刺激的花生四烯酸从角质形成细胞中的磷脂中释放，并抑制前列腺素的生物合成。尽管皮肤抗刺激剂得到广泛使用，但很少有研究检测燕麦中存在的介导抗炎活性的植物化学物质。
燕麦存在于两个主要物种中，即皮燕麦(Avena sativa L.)和裸燕麦(Avena nudaL.)(同义词包括依据Gillet&Magne的Avena sativa subsp.nuda(L.)和依据
Figure BDA0003835121310000011
的Avenasativa var.nuda(L.))。皮燕麦又称普通燕麦或带稃型燕麦，主要生长在凉爽的温带气候中，特别是生长在北欧和北美凉爽潮湿的地区。裸燕麦又称裸粒型或无稃型燕麦，因为会在收获作物时除去外壳，并且裸燕麦具有与小麦类似的易脱粒特性。带稃型燕麦占全球燕麦产量的大部分，但在中国除外，其中裸燕麦为最常见的类型。
燕麦的成分主要是淀粉(65％至85％)、蛋白质(15％至20％，包括酶)、脂质(3％至11％)和约2％至8.5％的膳食纤维，包括高含量的β-葡聚糖。燕麦还含有其他重要的生物活性化合物，诸如酚类化合物。
酚类化合物具有抗氧化特性，可以预防其中涉及活性氧类(即超氧阴离子、羟基自由基和过氧自由基)的退行性疾病(诸如心脏病和癌症)。
酚类化合物的一般定义是含有具有一个或多个羟基的苯环的任何化合物。实例为酚酸、类黄酮、缩合单宁、香豆素和烷基间苯二酚。在谷粒中，这些化合物主要存在于果皮中，并且它们可以通过将谷粒去皮产生麸皮来浓缩。酚类化合物可以分为类黄酮(细分为黄酮醇、黄酮、异黄酮、花色素苷、黄烷醇、黄烷酮等)和非黄酮。酚类化合物可以以游离酚或糖苷的形式存在。它们往往具有相对极性并且通常溶于纯的或含水醇，诸如乙醇和甲醇或含水丙酮。谷物中的许多酚类化合物(诸如酚酸和类黄酮)在水果和蔬菜中也有报道，但某些酚类是一种植物物种特有的，诸如燕麦蒽酰胺。
已证明酚类化合物具有多种活性，最重要的是抗氧化活性，其防止有害自由基介导的脂质过氧化和细胞氧化损伤。该特性与酚类化合物清除自由基、提供氢原子或电子或螯合金属阳离子的能力有关[Dykes等人,Cereal Foods World(谷类食品世界),2007,105-111]。
全麦谷物中酚类化合物的类型和浓度受植物品种和谷物性质的影响。除了含有高水平的酚酸、生育酚和烷基(烯)基间苯二酚衍生物外，燕麦特别是燕麦蒽酰胺(Avns；也称为N-肉桂酰邻氨基苯甲酸生物碱或邻氨基苯甲酸酰胺)的独特来源，这在其他谷物中是不存在的。
燕麦蒽酰胺(以下简称Avns或Avn，表示单一的燕麦蒽酰胺化合物)，其为含有邻氨基苯甲酸和羟基肉桂酸部分的低分子量酚酰胺，是一组在燕麦(A.sativa和A.nuda两者)中天然存在的酚酰胺。它们最初被确定为植物在暴露于病原体(诸如真菌)时产生的植物抗毒素。
燕麦含有一组独特的约40种不同类型的Avns，它们存在于燕麦粒和叶子中。最丰富的是Avn A(N-(4'-羟基肉桂酰基)-5-羟基邻氨基苯甲酸)、Avn B(N-(4'-羟基-3'-甲氧基肉桂酰基)-5-羟基邻氨基苯甲酸)和Avn C(N-(3'-4'-二羟基肉桂酰基)-5-羟基邻氨基苯甲酸)，其分别是5-羟基邻氨基苯甲酸与对香豆酸、阿魏酸和咖啡酸羟基肉桂酸的酰胺。这些Avns在谷仁中组成性表达，出现在几乎所有碾磨级分中，但在谷粒的麸皮和外层中浓度最高[Boz H.,Czech Journal of Food Sciences(捷克食品科学杂志)2015,33(5):399-404]。已发现燕麦粒中燕麦蒽酰胺(Avns)的总含量为约2至700mg/kg(0.0002％至0.07％)，取决于品种和农艺处理[Maliarova M.等人,Journal of the Brazilian ChemicalSociety(巴西化学学会杂志)2015,26(11),2369-2378]。
大量研究表明，Avns在体外和体内都具有强的抗氧化活性，以及抗炎、抗刺激、抗动脉粥样硬化和抗增殖活性，这些活性可以防止或限制细胞氧化功能障碍和氧化应激相关疾病(诸如神经退行性疾病和心血管疾病)的发展，并提供针对皮肤刺激、衰老、CHD和癌症的额外保护[Perrelli A.等人,Oxidative Medicine and Cellular(氧化医学与细胞寿命)2018、DOI:10.1155/2018/6015351]。
使用各种溶剂组合物(诸如纯的或稀释的乙醇和甲醇)从燕麦中提取Avns。提取过程在室温或受控加热下在不同时间完成，诸如裸燕麦、50％乙醇水溶液[Tong L等人,Journal of Integrative Agriculture(农业科学学报)2014,13,1809]。
Maliarova,M.等人,Journal of the Brazil Chemical Society(巴西化学学会杂志)2015,26(11),2369-2378比较了甲醇、乙醇和异丙醇对从裸燕麦麸皮中提取Avns的效率。Avns最高产率的最佳条件是甲醇浓度70％，提取温度55℃，提取时间165分钟。
已发现Avns的抗氧化活性比典型的谷物组分阿魏酸、龙胆酸、对羟基苯甲酸、原儿茶酸、丁香酸、香草酸和香草醛的抗氧化活性高10至30倍。Avns的抗氧化活性不同，Avn C具有最高活性，其次是Avn B和Avn A。富含Avns的燕麦提取物在体外抑制LDL氧化。动物研究和人体临床试验均证实，燕麦抗氧化剂具有通过降低血清胆固醇、抑制LDL胆固醇氧化和过氧化来降低心血管风险的潜力。另一项研究表明，食用燕麦和燕麦麸皮可以降低患结肠癌的风险，这不仅是因为它们的纤维含量高，而且还因为Avns。此外，富含Avns的燕麦提取物已显示出抑制动脉粥样硬化和NF-kB转录因子的激活，NF-kB转录因子是感染和炎症的调节剂[Hüseyin Boz,Phenolic Amides(Avenanthramides)in Oats-A Review,Czech J.FoodSci.(燕麦中的酚酰胺(燕麦蒽酰胺)-综述，捷克食品科学杂志),33,2015(5),399-404]。
尽管广泛用于治疗皮肤刺激，但燕麦中存在的具有抗炎、止痒、抗刺激、抗动脉粥样硬化和抗增殖活性的植物化学物质迄今尚未阐明。
WO 2004/047833描述了抑制物质P诱导的组胺从肥大细胞中的释放以及通过式2的物质治疗和预防瘙痒：
Figure BDA0003835121310000031
其中m＝0、1、2或3，p＝0、1或2，n＝0、1或2，
其附带条件是，如果n＝1或2，则p+m>0，
如果n＝1或2，则R1和R2在各自的对中分别表示H或一起表示另一个化学键(例如在肉桂酸衍生物中)，
如果m＝1、2或3，则每个X独立地表示OH、氧烷基或氧酰基，
如果p＝1或2，则每个Y独立地表示OH、氧烷基或氧酰基，
如果p+m>0，则X和Y中的至少一个选自由OH和氧酰基组成的组，
并且其中R3是-H或烷基(特别是-CH3，或具有2至30个C原子的其它直链或支链烷基链；在该上下文中，对于相应的药学上可接受的盐，R3也是-H)。
WO 2017/159964描述了用于预防或治疗听力损失的燕麦蒽酰胺，包括燕麦蒽酰胺L。
EP 1 574 20描述了作为5-脂氧合酶抑制剂的燕麦蒽酰胺，包括结构上与燕麦蒽酰胺L相关的化合物。
Lotts T.等人，Experimental Dermatology(实验皮肤病学)2017，26(8):739-742，描述了二氢燕麦蒽酰胺D(CAS 697235-49-7，INCI名称：羟苯基丙酰胺苯甲酸；Symrise提供的
Figure BDA0003835121310000041
中的活性成分)如何抑制肥大细胞脱粒并通过与神经激肽-1受体的相互作用表现出抗炎作用。然而，未描述燕麦蒽酰胺，特别是燕麦蒽酰胺L的活性。
Figure BDA0003835121310000042
S.等人,Targeting the Neurokinin Receptor 1with Aprepitant:ANovel Antipruritic Strategy(用阿瑞匹坦靶向神经激肽受体1：一种新的止痒策略)，PLOS ONE(公共科学图书馆)2010,5(6):0010968，描述了如何通过施用NKR1拮抗剂阿瑞匹坦靶向神经肽SP是治疗慢性瘙痒的有效方法。
慢性瘙痒症是全身性、皮肤病学、神经病学和精神病学疾病的常见和全球性症状；其病理生理学仍不完全清楚。目前估计全世界有20％至27％的成年人患有慢性瘙痒症。由于该症状通常特征为高强度和长持续时间以及由于抓挠引起的皮肤自伤，因此它对患者的生活质量有很大影响。鉴于瘙痒症长期以来被认为是疼痛的一种亚质，过去很少关注该症状的神经生物学基础。缺乏特定治疗策略的第二个原因是假设治疗基础疾病会自动缓解瘙痒症状。因此，迄今为止治疗慢性瘙痒的主要方法仍然是抗组胺药、局部和全身性皮质类固醇或某些抗抑郁药。然而，它们的功效是有限的，并且皮质类固醇和抗抑郁药的全身施用可能与严重的副作用有关。
瘙痒症也是许多皮肤屏障功能受损的皮肤病(诸如特应性皮炎(AD)和银屑病)的重要特征。皮肤屏障防止有害物质(诸如抗原和传染性微生物)进入，并防止水分流失。受损的屏障功能与干燥、发痒的皮肤有关，其特征是发红、皮屑、龟裂和粗糙的肌理(“由外而内”)，但表皮炎症也会削弱屏障(“由内而外”)。与皮肤干燥(干燥症)和瘙痒相关的潜在皮肤病可能因患者群体而异。皮肤屏障的结构和生理变化随着年龄的增长而发生，并可能导致老年人屏障异常的发生率增加。干燥症是该群体中与皮肤屏障相关的瘙痒的最常见原因，据报道69％的老年慢性瘙痒患者患有干燥症。然而，在儿童和成人中，瘙痒最常见的原因之一是AD，这是一种慢性炎症性疾病，其中患者经受高强度瘙痒(G.Yosipovitch等人,Acta Derm.Venereol(皮肤性病学学报),2019,doi:10.2340/00015555-3296)。
此外，使用含有表面活性剂的肥皂和洗发剂等洗浴用品可能会造成皮肤刺激、干燥和瘙痒等不良反应。由于生活条件和生活方式的变化，包括皮肤干燥、皮肤粗糙和敏感皮肤在内的皮肤病变有所增加。许多患有皮肤病变的人在使用清洁剂清洗皮肤期间和/或之后抱怨瘙痒，并且已证明这与表皮角质细胞释放的组胺有关(Y.Inami等人,YakugakuZasshi(药学杂志),2012,132,1225-30)。
瘙痒导致抓挠，从而加剧皮肤屏障破坏。
因此，在化妆品和制药工业中一直需要开发用于护肤或皮肤保护以及预防和/或治疗皮肤病，特别是瘙痒和/或与瘙痒相关的皮肤病的新药剂或制剂。
通常应该记住，待用于最终配制品中的物质必须是，在与活性和施用相关的浓度范围内，
-毒理学上可接受的，
-皮肤耐受性良好，
-稳定(特别是在常规配制品中)，
-优选是无味的且
-能够廉价生产(即，使用标准工艺和/或从标准前体开始)。
因此，本发明的目的是提供此类活性物质或制剂用于保护皮肤和预防和/或治疗皮肤病，特别是瘙痒和/或与瘙痒相关的皮肤病的用途。
令人惊讶的是，事实证明，燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物表现出非常有趣的生物学益处，诸如抗氧化、抗炎、抗瘙痒、抗刺激和抗动脉粥样硬化活性，因此是有益的皮肤护理和皮肤保护以及预防和/或治疗皮肤病的药剂。特别地，事实证明，燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物是预防和/或治疗皮肤病的有效药剂，特别是具有屏障相关的、炎症性的、免疫变应性的、致动脉粥样硬化的、干燥的或过度增殖的成分的皮肤病学或角化病学疾病。特别地，事实证明，燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的制剂是预防和/或治疗瘙痒和/或与瘙痒相关的皮肤病的有效药剂。
发明内容
因此，本发明的主要目的是提供燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物作为神经激肽-1受体NK1R拮抗剂的用途。
在第二方面，本发明涉及燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物用于诱导小分子热休克蛋白的表达或用于诱导CD44的表达的用途。
在第三方面，本发明涉及燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物作为抗氧化剂和/或用于诱导BLVRB表达的用途。
在第四方面，本发明涉及燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物作为化妆品用于皮肤护理、头皮护理、头发护理或指甲护理和/或用于预防和/或治疗皮肤病症、不耐受和敏感性皮肤、皮肤刺激、皮肤发红、风团、瘙痒症(瘙痒)、皮肤老化、皱纹形成、皮肤体积损失、皮肤弹性损失、色素斑、色素异常或皮肤干燥，即用于滋润皮肤的用途。
在第五方面，本发明涉及燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物用作药剂，特别是用于预防和/或治疗皮肤病学或角化病学疾病，特别是具有屏障相关的、炎症性的、免疫变应性的、致动脉粥样硬化的、干燥的或过度增殖的成分的皮肤病，特别是瘙痒和/或与瘙痒相关的皮肤病。
在第六方面，本发明涉及燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物用于制备食品、食品补充剂、化妆品、药物或兽医制剂的用途。
在第七方面，本发明涉及作为神经激肽-1受体NK1 R拮抗剂的燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物。
最后，本发明涉及一种用于制备燕麦酸或燕麦蒽酰胺L的方法。
本发明在所附权利要求中详细说明。然而，本发明本身及其优选的变体、其它目的和优点也从以下结合所附实例以及详细描述中变得显而易见。
附图说明
图1是(2E)-4-(二乙基磷酰基-)丁-2-烯酸甲酯、CDCl3，300MHz；E异构体(耦合常数＝15Hz)的1H NMR谱图；
图2是燕麦酸甲酯、CDCl3，300MHz；化合物5的1H NMR谱图；
图3是燕麦酸、DMSO-d6，400MHz的1H NMR谱图；
图4是燕麦酸、DMSO-d6，101MHz的13C NMR谱图；
图5是燕麦酸的LCMS谱图；
图6是燕麦蒽酰胺L、DMSO-d6，400MHz的1H NMR谱图；
图7是燕麦蒽酰胺L、DMSO-d6，101MHz的13C NMR谱图；
图8是燕麦蒽酰胺L的LCMS光谱。
具体实施方式
在本发明的上下文中，通用术语“燕麦蒽酰胺”(邻氨基苯甲酸酰胺)被理解为是指主要存在于燕麦(Avena sativa)中的一组酚类生物碱的成员，但也存在于菜粉蝶卵(Pieris brassicae and P.rapae)和受真菌感染的康乃馨(Dianthus caryophyllus)中。
燕麦蒽酰胺天然存在于并且可以从燕麦中分离和纯化。燕麦的两个主要物种是皮燕麦(Avena sativa L.)和裸燕麦(Avena nuda L.)(同义词包括依据Gillet&Magne的Avena sativa subsp.nuda(L.)和依据
Figure BDA0003835121310000071
的Avena sativa var.nuda(L.))，其中它们似乎最集中在外围区域、外壳、毛状体或秸秆中。已从燕麦粒中分离出50多种不同的燕麦蒽酰胺[Collins,Journal of Agriculture and Food Chemistry(农业与食品化学杂志),37(1989),60-66]。
Avns可以由以下通式1表示：
Figure BDA0003835121310000072
下表1示出了基于通式1的天然存在的分离的和/或合成的Avns的实例。
表1：
Figure BDA0003835121310000073
Figure BDA0003835121310000081
Figure BDA0003835121310000091
*)缩写Collins[de Bruijn等人,Food Chemistry(食品化学)(2018),doi:https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2018.11.013,补充信息表S1]
**)更常用的非Collins缩写
燕麦中最丰富的燕麦蒽酰胺是：燕麦蒽酰胺A(也称为2p、AF-1或Bp)、燕麦蒽酰胺B(也称为2f、AF-2或Bf)、燕麦蒽酰胺C(也称为2c、AF-6或Bc)、燕麦蒽酰胺L(非Collins缩写；CAS号172549-38-1)(也称为燕麦蒽酰胺O(Collins缩写)或2pd)、燕麦蒽酰胺P(也称为2fd)和燕麦蒽酰胺Q(也称为2cd)。
大量研究表明，后一种燕麦蒽酰胺具有抗炎、抗氧化、止痒、抗刺激和抗动脉粥样硬化活性，但其潜在机制和靶向分子仍未得到解释。
天然存在的燕麦蒽酰胺化合物也可以通过有机合成来生产。
所述合成制备的燕麦蒽酰胺物质与从燕麦中提取的相应的天然存在的燕麦蒽酰胺化合物相同。
非天然存在的燕麦蒽酰胺类似物(其符合以下通式2并被赋予重要的生物学特性)已通过有机合成方法人工生产，例如WO 2004/047833 A1或WO 2007/062957 A1中给出的那些：
Figure BDA0003835121310000101
其中m＝0、1、2或3，p＝0、1或2，n＝0、1或2，
附带条件是，如果n＝1或2，则p+m>0，
如果n＝1或2，则R1和R2在各自的对中分别表示H或一起表示另一个化学键(例如在肉桂酸衍生物中)，
如果m＝1、2或3，则每个X独立地表示OH、氧烷基或氧酰基，
如果p＝1或2，则每个Y独立地表示OH、氧烷基或氧酰基，
如果p+m>0，则X和Y中的至少一个选自由OH和氧酰基组成的组，
并且其中R3是-H或烷基(特别是-CH3，或具有2至30个C原子的其它直链或支链烷基链；在该上下文中，对于相应的药学上可接受的盐，R3也是-H)。
根据本发明的特别优选的式2的化合物是以下的那些，其中：
n＝1或2且p+m>0；和/或
p+m>0且X或Y或X和Y中的至少一个选自由OH和氧烷基组成的组。
特别优选地，使用式2的化合物，其中n＝1且p+m＞2，条件是X和Y中的至少两个一起选自包含OH和氧烷基的组。
还优选使用式2的化合物，其中n＝1且m＝1、2或3，条件是至少一个X选自OH和氧烷基，和/或P＝1或2，条件是至少一个Y选自包含OH和氧烷基的组。
如果n具有值1，则R1和R2各自优选为H，尽管R1和R2也可能一起是另一个化学键。
关于式2的定义和在WO 2004/047833 A1或WO 2007/062957 A1中公开的特定燕麦蒽酰胺化合物，所述文件中的相应公开内容通过引用并入本文。
式2的燕麦蒽酰胺类似物化合物优选选自：
Figure BDA0003835121310000111
Figure BDA0003835121310000121
Figure BDA0003835121310000131
Figure BDA0003835121310000141
上述说明主要涉及式2的化合物，其中n＝1。
然而，也经常优选使用其中n＝0的式2化合物，在这种情况下，优选保持m+p＝0，或m+p>1或2，条件是取代基X和Y中的至少两个选自OH和氧烷基。
特别优选使用选自包含以下的组的式2(其中n＝0)的化合物：
Figure BDA0003835121310000142
Figure BDA0003835121310000151
Figure BDA0003835121310000161
从上述燕麦蒽酰胺类似化合物中，化合物No.8(二氢燕麦蒽酰胺D)和No.27是特别优选的。
除了上述天然存在的燕麦蒽酰胺和非天然存在的燕麦蒽酰胺类似物外，在重组酵母中还产生了新的燕麦蒽酰胺类似物，包括N-(4'-羟基肉桂酰基)-3-羟基邻氨基苯甲酸(YAvn I)和N-(3'-4'-二羟基肉桂酰基)-3-羟基邻氨基苯甲酸(YAvn II)，其通过用编码参与酚酯生物合成的关键蛋白的两个植物基因(来自烟草的4cl－2和来自朝鲜蓟的hct)工程化酿酒酵母菌株而产生。值得注意的是，YAvn I和YAvn II分别与Avn A和Avn C具有结构相似性。
燕麦蒽酰胺L或由通式1表示的并在上表1中指定的，除燕麦蒽酰胺L以外的天然存在的类似物燕麦蒽酰胺化合物，诸如燕麦蒽酰胺A、B、C、G、H、K等，或由以上通式2表示的并且根据本发明使用的非天然存在的类似物燕麦蒽酰胺化合物(下文一般称为“类似物”或“类似物燕麦蒽酰胺化合物”)，研究和描述较少。De Bruijn等人,Food Chemistry(食品化学)2019,277,682-690通过燕麦幼苗中典型的LC-MS裂解模式确定了几种。
在本发明的上下文中，术语“燕麦蒽酰胺L”是指化合物燕麦蒽酰胺L(非Collins缩写(也称为燕麦蒽酰胺O(Collins缩写)或2pd)，其本身CAS号为172549-38-1，由通式1表示并在表1中定义。
燕麦蒽酰胺L和除燕麦蒽酰胺L外的天然存在的类似物燕麦蒽酰胺化合物(以下称为天然存在的类似物燕麦蒽酰胺化合物)，由通式1表示并在上文的表1中指定，天然存在于燕麦中并且可以从燕麦中分离和纯化。燕麦的两个主要物种是皮燕麦(Avena sativa L.)和裸燕麦(Avena nuda L.)(同义词包括依据Gillet&Magne的Avena sativa subsp.nuda(L.)和依据
Figure BDA0003835121310000171
的Avena sativa var.nuda(L.))。皮燕麦又称普通燕麦或带稃型燕麦。裸燕麦又称裸粒型或无稃型燕麦，因为会在收获作物时除去外壳。燕麦可以被加工并分离成包括燕麦粒在内的组成级分，其中它们似乎最集中在外围区域、外壳、毛状体或秸秆中。
在另一种形式中，燕麦蒽酰胺L和天然存在的燕麦蒽酰胺化合物从被病原体感染或用诱导剂处理，特别是接种燕麦锈病的燕麦、皮燕麦或裸燕麦中分离出来。
燕麦蒽酰胺L以及从天然来源分离的天然存在的类似物燕麦蒽酰胺化合物也可以通过有机合成来生产。本领域已知的合成方法例如在美国专利号6,096,770和6,127,392、日本专利号J60019 754 A和匈牙利专利号HU200996B中进行了说明。
所述合成制备的燕麦蒽酰胺物质与从燕麦中提取的相应的天然存在的燕麦蒽酰胺化合物相同。
除了从燕麦中分离的天然存在的燕麦蒽酰胺L和天然存在的类似物燕麦蒽酰胺化合物之外，由通式2表示且如上所定义的非天然存在的类似物燕麦蒽酰胺化合物(下文称为非天然存在的类似物燕麦蒽酰胺化合物)是通过有机合成方法，根据文献中已知的步骤(例如在WO 2004/047833 A1或WO 2007/062957 A1中给出的那些)人工生产的，所述文件中与燕麦蒽酰胺L化合物及其类似物相关的相应公开内容在此通过参考(引用)并入。
术语“燕麦蒽酰胺L”或“类似物燕麦蒽酰胺化合物”旨在还包括它们存在的各种异构体，特别是天然存在的反式异构体以及顺式异构体，例如由于曝光引起的光异构化诱导的。
在本发明的优选变体中，根据本发明使用从燕麦中富集、分离和纯化的天然燕麦蒽酰胺L。
燕麦蒽酰胺L或除了燕麦蒽酰胺L之外的天然存在的燕麦蒽酰胺化合物是通过提取从燕麦属植物中获得和分离的，特别是从任何新鲜或干燥的燕麦物种或其部分，诸如燕麦物种皮燕麦或裸燕麦经碾磨的谷粒、未碾磨的谷粒、外壳、毛状体或燕麦秸秆。
在优选的变体中，燕麦提取物的起始原料是物种皮燕麦或裸燕麦或燕麦秸秆的经碾磨或未碾磨谷物。
用于有利地提取燕麦蒽酰胺L并富集除燕麦蒽酰胺L外的天然存在的燕麦蒽酰胺化合物的提取溶剂(提取剂)选自由水和有机溶剂的混合物组成的组，其中有机溶剂优选为适用于食品或化妆品或药物制剂的溶剂。不言而喻，此类溶剂需要适用于食品、化妆品或药物制剂的制备并与之相容。
在更优选的变体中，提取溶剂包含水和醇或丙酮的混合物。醇优选选自由以下组成的组：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇及其混合物，即组合(组合物)。用于本发明的提取步骤的最优选的提取溶剂(提取剂)是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或丙酮或所述溶剂各自结合的任何混合物，各自与水的混合物。由于甘油三酯的共提取，使用纯有机溶剂是不利的。
提取溶剂中水与有机溶剂，优选水与醇或水与丙酮的混合比在10:90至90:10(v/v)的范围内，优选在20:80至80:20(v/v)的范围内，最优选在30:70至70:30(v/v)的范围内，在每种情况下基于所得的提取溶剂。
特别优选的提取溶剂(提取剂)是甲醇/水(3:7)、甲醇/水(1:1)、甲醇/水(7:3)、乙醇/水(3:7)、乙醇/水(1:1)、乙醇/水(1:4)、乙醇/水(7:3)、异丙醇/水(3:7)、异丙醇/水(1:1)、异丙醇/水(7:3)、丙酮/水(3:7)、丙酮/水(1:1)、丙酮/水(7:3)。
从所述提取混合物(提取剂)中，甲醇/水(1:1)、甲醇/水(7:3)、乙醇/水(1:1)、乙醇/水(1:4)、异丙醇/水(3:7)、异丙醇/水(1:1)、异丙醇/水(7:3)、丙酮/水(3:7)、丙酮/水(1:1)和丙酮/水(7:3)是特别有利的，因为用这些提取剂提取会产生具有高含量的燕麦蒽酰胺L的提取物(见表10)。使用这些提取剂的燕麦蒽酰胺L的产率>150ppm，更优选>190ppm，最优选>200ppm。
为了提高提取率，燕麦源的提取温度范围为30℃至80℃，优选40℃至70℃，更优选50℃至60℃的范围内。经碾磨的燕麦粒的提取率随着温度在40℃至70℃之间的升高而增加。在50℃至60℃的温度下，从经碾磨的燕麦中提取在产量和燕麦蒽酰胺L含量方面的结果最好，因此这是优选的。
替代天然或合成的单一燕麦蒽酰胺L化合物，也可以根据本发明使用包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物。在本发明的上下文中，术语“燕麦提取物”通常意味着涵盖从燕麦获得的化合物或化合物的混合物。
通过用水、醇、丙酮或其混合物提取(诸如浸渍、渗滤、使用索氏提取、微波或超声提取)或通过用这些溶剂或其混合物进行亚临界流体提取，来获得包含上述燕麦蒽酰胺L或涵盖燕麦蒽酰胺L和除燕麦蒽酰胺L之外的天然存在的类似物燕麦蒽酰胺化合物的混合物的此种提取物。它们优选使用各种溶剂组合物提取，诸如纯甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇及其混合物，即其组合，或所述溶剂与水的混合物。提取过程在室温或受控加热(诸如裸燕麦、50％乙醇水溶液)在不同时间完成[Tong L等人,Journal ofIntegrative Agriculture(农业科学学报)2014,13,1809]。Maliarova,M.等人,Journalofthe Brazil Chemical Society(巴西化学学会杂志)2015,26(11),2369-2378比较了甲醇、乙醇和异丙醇对从裸燕麦麸皮中提取Avns的效率。Avns最高产率的最佳条件是甲醇浓度70％，提取温度55℃，提取时间165分钟。
该提取物得自燕麦属植物，特别是任何新鲜或干燥的燕麦物种，或其部分,诸如燕麦物种皮燕麦或裸燕麦经碾磨的谷粒、未碾磨的谷粒、外壳、毛状体或燕麦秸秆。用于提取的起始产品也可以是来自燕麦油生产的燕麦粒残渣。
在优选的变体中，燕麦提取物的起始原料是物种皮燕麦或裸燕麦或燕麦秸秆物种的经碾磨或未碾磨谷物。
用于有利地提取燕麦蒽酰胺L和天然存在的类似物燕麦蒽酰胺化合物的提取溶剂(提取剂)选自由水和有机溶剂的混合物组成的组，其中有机溶剂优选为适用于食品或化妆品或药物制剂的溶剂。不言而喻，此类溶剂需要适用于食品、化妆品或药物制剂的制备并与之相容。
在更优选的变体中，提取溶剂包含水和醇或丙酮的混合物。醇优选选自由以下组成的组：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇及其混合物，即组合。用于本发明的提取步骤的最优选的提取溶剂(提取剂)是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或丙酮或所述溶剂各自结合的任何混合物，各自与水的混合物。由于甘油三酯的共提取，使用纯有机溶剂是不利的。
提取溶剂中水与有机溶剂，优选水与醇或水与丙酮的混合比在10:90至90:10(v/v)的范围内，优选在20:80至80:20(v/v)的范围内，最优选在30:70至70:30(v/v)的范围内，在每种情况下基于所得的提取溶剂。
特别优选的提取溶剂(提取剂)是甲醇/水(3:7)、甲醇/水(1:1)、甲醇/水(7:3)、乙醇/水(3:7)、乙醇/水(1:1)、乙醇/水(1:4)、乙醇/水(7:3)、异丙醇/水(3:7)、异丙醇/水(1:1)、异丙醇/水(7:3)、丙酮/水(3:7)、丙酮/水(1:1)、丙酮/水(7:3)。
从所述提取混合物(提取剂)中，甲醇/水(1:1)、甲醇/水(7:3)、乙醇/水(1:1)、乙醇/水(1:4)、异丙醇/水(3:7)、异丙醇/水(1:1)、异丙醇/水(7:3)、丙酮/水(3:7)、丙酮/水(1:1)和丙酮/水(7:3)是特别有利的，因为用这些提取剂提取会产生具有高含量的燕麦蒽酰胺L的提取物(见表10)。使用这些提取剂的燕麦蒽酰胺L的产率>150ppm，更优选>190ppm，最优选>200ppm。
为了提高提取率，燕麦源的提取温度范围为30℃至80℃，优选40℃至70℃，更优选50℃至60℃的范围内。经碾磨的燕麦粒的提取率随着温度在40℃至70℃之间的升高而增加。在50℃至60℃的温度下，从经碾磨的燕麦中提取在产量和燕麦蒽酰胺L含量(特别是燕麦蒽酰胺L含量)方面产生了最佳结果，因此这是优选的。
改变溶剂的组成可以改变待提取的燕麦蒽酰胺物质的提取物选择性，从而改变组成，进而增强或降低其生物活性。
在本发明的优选变体中，燕麦提取物至少包含燕麦蒽酰胺L或至少包含燕麦蒽酰胺L和一种或多种如上文所述和定义的其类似物燕麦蒽酰胺化合物。
在本发明的另一优选变体中，燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物可以进一步与一种、两种、三种或更多种天然存在的除燕麦蒽酰胺L之外的类似物燕麦蒽酰胺化合物组合使用并且选自由以下组成的组：由通式1表示的燕麦蒽酰胺或如上文所述和定义的表1中指定的燕麦蒽酰胺。因此，如上文表1中指定和定义的，所得的燕麦蒽酰胺混合物可以包括燕麦蒽酰胺L和一种或多种除燕麦蒽酰胺L之外的一种或多种类似物燕麦蒽酰胺化合物的任何可能的组合。
在本发明的另一优选变体中，燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物可以进一步与一种、两种、三种或更多种除燕麦蒽酰胺L之外的非天然存在的类似物燕麦蒽酰胺化合物组合使用并且选自由以下组成的组：如上文所述和定义的上述通式1表示的燕麦蒽酰胺。因此，如上文表1所示和定义的，所得的燕麦蒽酰胺混合物可以包括燕麦蒽酰胺L和一种或多种除燕麦蒽酰胺L之外的一种或多种类似物燕麦蒽酰胺化合物的任何可能的组合。
优选地，根据本发明从燕麦获得并使用的燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物因此可以进一步与至少一种另外的类似物燕麦蒽酰胺组合使用，该类似物燕麦蒽酰胺选自由以下组成的组：燕麦蒽酰胺A、B、C、G、H、K和R。在本发明的范围内，燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物的任何组合与一种、两种、三种或甚至更多种其它天然存在的类似物燕麦蒽酰胺化合物组合使用，该天然存在的类似物燕麦蒽酰胺化合物选自包括由由以下组成的组：A、B、C、G、H、K和R。
在优选的变体中，燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物可以包含以下燕麦蒽酰胺的组合：Avns L和A；Avns L和B；Avns L和C；Avns L和G；Avns L和H；Avns L和K；Avns L和R；Avns L，A，B；Avns L，A，C；Avns L，A，G；Avns L，A，H；Avns L，A，K；Avns L，A，R，Avns L，B，C；Avns L，B，G；Avns L，B，H；Avns L，B，K；Avns L，B，R；Avns L，C，G；Avns L，C，H；Avns L，C，K；Avns L，C，R；Avns L，G，H；Avns L，G，K；Avns L，G，R；Avns L，H，K；Avns L，H，R；Avns L，K，R；Avns L，A，B，C；Avns L，A，B，G；Avns L，A，B，C，H；Avns L，A，B，C，K；Avns L，A，B，C，R；Avns L，A，C，G；Avns L，A，C，H；Avns L，B，C，G；Avns L，B，C，H；Avns L，B，C，K；AvnsL，B，C，R；Avns L，C，G，H；Avns L，C，G，K；Avns L，C，G，R；Avns L，G，H，K；Avns L，G，H，R和Avns L，H，K，R。
此外，燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物还可以包含除燕麦蒽酰胺A、B、C、G、H、K、L和R之外的燕麦蒽酰胺，诸如燕麦蒽酰胺D、E、F、U、X、Y(也称为2)、AA、CC或OO，如表1中指定的。
特别优选的组合是Avns L和A；Avns L和B；Avns L和C；Avns L和G；Avns L和H；Avns L和K；以及Avns L和R；然而，最优选的燕麦蒽酰胺混合物是Avns L和A以及Anvs L与A/B/C的组合。非常特别优选的是Avn L和Avn A的组合，因为其具有协同效应，如实施例7所示。
改变溶剂的组成可以改变待提取的燕麦蒽酰胺物质的提取物选择性，从而改变制剂的组成，进而增强或降低其生物活性。
在进一步优选的变体中，燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物可以包含以下燕麦蒽酰胺的组合：Avn L和8号化合物(二氢燕麦蒽酰胺D)或Avn L和27号化合物。
令人惊讶的是，事实证明，燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物表现出非常有趣的生物学益处，诸如抗炎、抗氧化、抗瘙痒、抗刺激和抗动脉粥样硬化活性，因此是有益的皮肤保护以及预防和/或治疗皮肤病的药剂。特别地，事实证明，燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物是预防和/或治疗皮肤病的有效药剂，特别是具有屏障相关的、炎症性的、免疫变应性的、致动脉粥样硬化的、干燥的或过度增殖的成分的皮肤病学或角化病学疾病。
燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物作为神经激肽-1受体NK1R拮抗剂的用途
根据第一方面，本发明涉及燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物作为神经激肽-1受体NK1R拮抗剂的用途。
因此，本发明涉及一种用于在有需要的受试者中抑制神经激肽-1受体NK1 R的方法，其中该方法包括以足以抑制受试者中的神经激肽-1受体NK1R的量的向受试者施用燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物。
令人惊讶的是，事实证明燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物具有拮抗SP与神经激肽-1受体NK1R结合的能力。
众所周知，物质P(SP)起主要的致病作用，因为它是炎症的重要介质。SP是速激肽家族的成员，并且在哺乳动物外周和中枢神经系统(CNS)中充当神经递质或调节剂。SP由神经纤维产生和分泌，并与神经激肽-1受体NK1R结合。神经激肽-1受体NK1R是一种速激肽受体，属于G蛋白偶联受体家族，已知可激活细胞内的信号转导通路。除了由神经元产生外，已充分证明SP及其NK1受体复合物在不同的免疫细胞类型中表达，特别是在参与瘙痒的引发和传播的多种皮肤细胞类型上，包括角质形成细胞、成纤维细胞和肥大细胞。
特别地，SP在角质形成细胞、成纤维细胞和肥大细胞中的作用似乎主要与诱导红斑、风团和瘙痒症(瘙痒)相关的炎症有关。
随着越来越多的文献记载，SP-NK1受体系统诱导或调节免疫应答的许多方面。激活神经激肽-1受体NK1R可以诱导磷脂酶C(PLC)/肌醇-1,4,5-三磷酸(IP3)依赖性Ca2+信号通路，其由于产生促炎细胞因子(诸如白细胞介素)而导致炎症。例如，这两种受体都参与瘙痒症的诱导和维持。通过使用NK1受体拮抗剂来阻止SP的作用正在成为一种治疗皮肤障碍，特别是具有炎症性组分的皮肤障碍的有前景的治疗方法。
如实施例1所示，可以使用人重组CHO细胞的测定来证明燕麦蒽酰胺L抑制神经激肽-1受体NK1R的能力。
令人惊讶的是，在100、10、1和0.1ppm的每一个不同浓度下，燕麦蒽酰胺L的活性约为燕麦蒽酰胺A的两倍。燕麦蒽酰胺L也令人惊讶地比已知的合成神经激肽-1受体NK1 R拮抗剂二氢燕麦蒽酰胺D更有活性。
燕麦蒽酰胺C的活性大约是燕麦蒽酰胺L的两倍，但是非常不稳定，而燕麦蒽酰胺L在暴露于氧气和温度的作用下降解性显著较低，如下文的实施例2所示。
如前述测试中所述，根据本发明的燕麦蒽酰胺L的用途表现出显著的抗神经激肽-1受体NK1R的活性，并且被认为是治疗涉及其中神经激肽-1受体NK1R的疾病的有前景的途径，特别作为用于皮肤护理、头皮护理、头发护理、指甲护理的化妆品和/或用于预防和/或治疗皮肤病症、不耐受和敏感性皮肤、皮肤刺激、皮肤发红、风团、瘙痒症(瘙痒)、皮肤老化、皱纹形成、皮肤体积损失、皮肤弹性丧失、色素斑、素异常、皮肤干燥的化妆品，即用于滋润皮肤或作为预防和/或治疗皮肤病学或角化病学疾病的药剂，特别是具有屏障相关的、炎症性的、免疫应变性的、动脉粥样硬化的、干燥的或过度增殖的成分的皮肤病学或角化病学疾病。
如实施例2所示，燕麦蒽酰胺L的降解性也显著低于燕麦蒽酰胺A和C。
燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物用于诱导小分子热休克蛋白的表达或用于诱导CD44的表达的用途
根据第二方面，本发明涉及燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物用于诱导小分子热休克蛋白的表达和/或基因表达或用于诱导CD44的表达和/或基因表达的用途。
因此，本发明涉及一种用于在有需要的受试者中诱导小分子热休克蛋白的表达和/或基因表达或用于诱导CD44的表达和/或基因表达的方法，其中该方法包括以足以诱导小分子热休克蛋白的表达和/或基因表达或诱导受试者中CD44的表达和/或基因表达的量，向该受试者施用燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物。
令人惊讶的是，事实证明燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物具有诱导小分子热休克蛋白(sHSPs)表达和/或基因表达的能力。
生物体和细胞通过选择性地上调称为热休克蛋白(HSPs)的一组蛋白质的表达来响应各种应激条件，诸如环境、代谢或病理生理学应激。
HSP是分子伴侣，稳定新蛋白质以确保正确折叠或帮助重新折叠因细胞应激而受损的蛋白质，从而防止细胞凋亡。小分子热休克蛋白(sHSPs)是一个普遍存在且古老的ATP非依赖型分子伴侣家族，具有低分子量(12-43kDa)。通过热休克(通常在暴露于高于正常温度3℃至5℃的温度后一小时或更长时间)后HSPs表达的增加来识别HSPs。热休克蛋白的显著上调是热休克应答的关键部分，主要由热休克因子(HSF)诱导。
HSP保护细胞免受热损伤的假设得到以下事实的支持：1)HSPs表达与耐热性(对热诱导失活的抗性)的发展和下降完全平行；2)HSPs的突变或失活会损害细胞在高温下的生存能力；3)HSPs过表达通常可以提高细胞抗高温的能力。先前没有描述过使用Avn L诱导热休克蛋白。
基于其分子量，这些蛋白质分为了六个主要家族，即HSP100、HSP90、HSP70、HSP60、HSP40和小分子热休克蛋白(sHSP)。sHSPs具有12至43kDa的亚基分子量。小分子热休克蛋白的实例包括HSPB1、HSPB2和HSPB3(HSP27)、HSPB4(αA-晶状体蛋白)、HSPB5(αB-晶状体蛋白)、HSPB6(HSP20)和HSPB8(HSP22)。
广泛的研究表明，大多数sHSPs以及αA-晶状体蛋白可以通过结合变性蛋白质充当ATP非依赖性分子伴侣，从而保护细胞免受不可逆蛋白质聚集造成的损害，特别是在导致细胞蛋白质解折叠的应激条件下。除了防止蛋白质/肽聚集的分子伴侣样活性外，HSP27和αB-晶状体蛋白等sHSP还参与多种细胞功能，诸如应激耐受、蛋白质折叠、蛋白质降解、维持细胞骨架完整性、细胞死亡、分化、细胞周期和信号转导和发育。sHSP家族的成员表现出心脏和神经保护作用、有效的抗凋亡活性、促血管生成特性和参与相互作用的抗炎特性。除此之外，小分子热休克蛋白还可以刺激免疫受体，并且对于参与促炎信号通路的蛋白质的正确折叠很重要。
人类sHSPs在其热诱导表达、组织和细胞内定位、结构、底物偏好和功能方面表现出高度不同的特征。由于这些差异，人类sHSPs在防御急性和不同类型的慢性(疾病相关)应激方面表现出不同的能力。
如上所述，sHSP27(HSPB1、HSPB2、HSPB3)和αB-晶状体蛋白(CRYAB/HSPB5)可以充当ATP非依赖性分子伴侣，保护细胞免受不可逆蛋白质聚集造成的损害，特别是在应激条件下。通常sHSPs稳定在不同应激条件下出现的易聚集蛋白质的早期解折叠中间体。HSP27(HSPB2)可以在各种细胞和组织中发现，也无需事先应激刺激，例如在表皮皮肤中。它作为大型低聚物复合物提供其伴侣功能。HSP27的诱导性随着年龄的增长而降低。除了其伴侣功能外，HSP27还与皮肤屏障有关：其表达与角质形成细胞分化相关，并且从基底层到颗粒层不断增加。角质形成细胞分化导致皮肤角质层的形成，这对于形成有效的表皮屏障很重要。HSP27的缺失与丝聚合蛋白原的过度角化和误加工有关。αB-晶状体蛋白(HspB5)在许多组织中组成型表达，具有抗凋亡特性和伴侣活性。它可以与其它HSPs，即与HSP27形成低聚物。HSP27和αB-晶状体蛋白(CRYAB)位于角质层和棘层的完整皮肤中。
燕麦蒽酰胺L上调小分子热休克蛋白HSP27(HSPB2)和αB-晶体蛋白(CRYAB)的能力可以通过下文的实施例3来证明。
结果令人惊讶地显示，100μM的燕麦蒽酰胺L上调小分子热休克蛋白HSP27(HSPB2)和αB-晶状体蛋白(CRYAB)，但对大分子热休克蛋白HSP90AA1和HSP90AB1没有影响。此外，当以相同的测试浓度进行测试时，燕麦蒽酰胺L比燕麦蒽酰胺A更有效地上调小分子热休克蛋白。
因此，在本发明第二方面的优选变体中，被燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物上调的小分子热休克蛋白是HSP27或αB-晶状体蛋白(CRYAB)。
根据本发明使用燕麦蒽酰胺L在上述测试中表现出显著的活性，因此被认为可用作介导修复机制、减少细胞损伤和形成有效表皮屏障的生理应答。此外，诱导小分子热休克蛋白的表达可能是保护人类皮肤、头发和指甲免受环境、代谢或病理生理应激的重要机制。
事实还证明燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物制剂具有诱导CD44表达和/或基因表达的能力。
CD44是研究最充分的透明质酸(HA)受体，也是角质形成细胞的细胞表面HA的主要受体。基质HA是大多数哺乳动物组织(包括表皮和真皮)的胞外基质(ECM)中的主要糖胺聚糖，并且HA与几种皮肤表皮功能有关。经培养的角质形成细胞中CD44的下调(使用CD44siRNA)也显著抑制HA介导的角质形成细胞分化和脂质合成[L.Y.Bourguignon等人,J.Invest.Dermatol(皮肤病学研究期刊).2006,1356-1365]。
CD44通常上调含有丰富HA的组织中细胞的促增殖和迁移作用。HA水平和/或HA和CD44的相互作用能够调节细胞分化(例如，表皮角质形成细胞的角质化和成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化)。在正常组织稳态期间，表皮中透明质酸的合成和降解是活跃的，但是平衡的。然而，每当这种体内平衡被创伤、屏障破坏或UVB辐射等损伤破坏时，表皮透明质酸含量就会迅速增加。在表皮损伤后观察到的CD44表达增加与透明质酸的积累密切相关。HA与其受体CD44一起作用支持细胞存活并通过上调HA合酶表达刺激HA合成，这是由组织创伤触发的角质形成细胞活化的固有特征，并且可能对适当的愈合应答很重要。CD44似乎还具有限制炎症应答的作用，这也已在炎症模型中得到证实。
老化的表皮通常以异常的屏障功能和受损的脂质合成为特征。老化皮肤中的表皮功能障碍和异常角质形成细胞活动通常会导致使人衰弱的临床后果(例如表皮变薄(萎缩)、屏障功能障碍、干燥病/干燥的湿疹、伤口愈合延迟和炎症)。最近的研究表明，异常的HA代谢可能参与与皮肤老化过程中角质形成细胞活性、通透性屏障稳态和伤口愈合相关联的变化。
燕麦蒽酰胺L上调CD44表达的能力可以通过下文的实施例4来证明。
结果令人惊讶地显示，100μM的燕麦蒽酰胺L上调CD44的表达，而在相同的测试浓度下，燕麦蒽酰胺A没有效果。
根据本发明的燕麦蒽酰胺L的用途在上述测试中表现出显著的活性，因此被认为可用作HA/CD44介导的活性(诸如细胞分化、增殖和迁移、屏障稳态、皮肤水合和伤口愈合)的生理应答。此外，诱导CD44的表达可能是保护人类皮肤、头发和指甲免受环境、代谢或病理生理应激的重要机制。
燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物作为抗氧化剂或用于诱导BLVRB表达的用途
根据第三方面，本发明涉及燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物作为抗氧化剂或用于诱导BLVRB表达的用途。
因此，本发明涉及一种用于在有需要的受试者中抑制ROS形成的方法，其中该方法包括以足以抑制受试者中的ROS形成的量的向受试者施用燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物。
如本文中使用的术语“抗氧化剂”是指当存在于含有可氧化底物分子(诸如可氧化生物分子或可氧化指示剂)的混合物或结构中时，显著延迟、防止或甚至抑制可氧化底物分子的氧化的物质或组合物。抗氧化剂可以通过以下方式发挥作用：清除生物学上重要的活性自由基或其它活性氧类或阻止它们的形成或通过将自由基或其它活性氧类催化转化为活性较低的物质。
令人惊讶的是，事实证明燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物具有优异的自由基清除活性并因此具有显著的抗氧化能力。
在生物学背景下，活性氧类(ROS)是作为氧正常代谢的天然副产物形成的，并且在细胞信号传导和体内平衡中具有重要作用。然而，在环境应激(例如紫外线或热暴露)时，ROS水平会急剧增加。累积地，这被称为氧化应激。
氧化应激发生在细胞中产生过量的ROS时，这可能超过正常的抗氧化能力，或者当抗氧化防御机制受损时。活性氧类(ROS)是含有氧的化学活性化学物质。ROS的实例包括超氧阴离子(O2 ·-)、羟基(OH·)、过氧基(RO2 ·)、烷氧基(RO·)自由基，和非自由基化合物，诸如过氧化氢(H2O2)、次氯酸(HOCl)和有机过氧化物，其可以由内源性来源(例如线粒体电子传递链、细胞色素P450单加氧酶和NADPH氧化酶)或外源性来源(例如污染物、药物、外源性物质和辐射)产生。ROS毒性影响主要细胞成分，并导致显著的蛋白质、脂质和DNA损伤、炎症、细胞和组织损伤以及细胞凋亡。
抗氧化剂是保护细胞免受氧化损伤的物质，因此有助于预防或减轻由活性氧类(ROS)产生造成的几种慢性疾病。几项初步研究报告了燕麦提取物具有显著的抗氧化活性。由于其抗氧化和抗衰老活性，已经描述了几种含有燕麦蒽酰胺或衍生物的组合物用于化妆品、营养品和治疗制剂。然而，提取物中负责该活性的具体组分尚不清楚。在一项研究中，合成并纯化了三种最丰富的燕麦蒽酰胺A、B和C，并在体外系统中测量了它们的抗氧化活性。所有燕麦蒽酰胺类化合物都具有抗氧化活性。发现抗氧化活性的顺序是Avn C>Avn B>AvnA。
有令人信服的证据表明，氧化应激在包括炎症性疾病在内的主要人类疾病的发病机制和进展中起着重要作用，并且它还与衰老有关。它不仅直接破坏皮肤的细胞结构，还会加剧皮肤炎症、削弱皮肤屏障功能并使微生物病原体能够感染。根据衰老的自由基理论，活性氧类(ROS)引发的氧化损伤是导致衰老特征的机能衰退的主要因素。
可以通过下文的实施例5和6来证明燕麦蒽酰胺L清除自由基或抑制自由基形成的能力及其细胞抗氧化活性。
与Trolox(水溶性维生素E类似物)标准相比，ABTS测定法测量抗氧化剂清除水相中产生的ABTS自由基的相对能力。使用强氧化剂(例如高锰酸钾或过硫酸钾)与ABTS盐反应生成绿蓝色稳定自由基阳离子发色团2,2'-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)(ABTS+)，其在414、645、734和815nm处具有吸收峰。通过抑制其特征长波吸收光谱来测量供氢抗氧化剂对蓝绿色ABTS自由基的还原作用。
ABTS测定法的结果表明，燕麦蒽酰胺L通过自由基清除活性表现出优异的抗氧化能力，与燕麦蒽酰胺A相比具有相似的(浓度为5μM)或甚至提高的(浓度为10μM)抗氧化活性，如下文实施例5所示，这使得其作为抗氧化剂是有益的。
当使用ABTS测定法测定的5μM浓度使用时，燕麦蒽酰胺L具有至少40％的自由基清除活性。在本发明的优选变体中，当以10μM的浓度使用时，燕麦蒽酰胺L具有至少70％的自由基清除活性。
DCF-DA测定是一种荧光微孔板测定法，用于通过检测由于活性氧类(ROS)的存在，2',7'-二氯荧光素-二乙酸酯(DCF-DA)氧化成高荧光化合物2',7'-二氯荧光素(DCF)来检测氧化应激。DCF-DA测定可以确定物质的细胞抗氧化活性。
令人惊讶的是，DCF-DA测定的结果清楚地表明，在细胞系统中，在100μM的相同测试浓度下，燕麦蒽酰胺L比燕麦蒽酰胺A显示出更高的抗氧化活性。
事实还证明燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物制剂具有诱导BLVRB表达和/或基因表达的能力。
胆绿素还原酶是一种在正常条件下存在于所有组织中的酶。在人类中有两种同工酶，每种都由其自己的基因编码，胆绿素还原酶A(BLVRA)和胆绿素还原酶B(BLVRB)。胆绿素还原酶将胆绿素转化为胆红素，胆红素是一种链断裂胞内抗氧化剂和自由基清除剂。胆红素通过活性氧类(ROS)的作用被转化回胆绿素。因此，该循环允许中和ROS，因此胆绿素还原酶的还原酶功能被认为是细胞保护性的。B.Bai等人,[J.Photochem.Photobiol.B(光化学和光生物学杂志),2015,144,35-41]表明胆绿素通过其抗氧化机制和细胞信号调节作用在预防UVB照射诱导的皮肤光损伤中发挥作用。
可以通过下文的实施例4来证明燕麦蒽酰胺L上调BLVRB的基因表达的能力。
结果令人惊讶地显示，100μM的燕麦蒽酰胺L上调BLVRB的基因表达，而在相同的测试浓度下，燕麦蒽酰胺A没有效果。
根据本发明的燕麦蒽酰胺L的用途表现出优异的自由基清除活性和上调BLVRB表达和/或基因表达的活性，因此具有显著的抗氧化能力，因此被认为可用作抗氧化剂。此外，抗氧化能力可能是保护人类皮肤、头发和指甲免受环境、代谢或病理生理应激的重要机制。
本发明的化合物，即燕麦蒽酰胺L，或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物，表现出作为神经激肽-1受体NK1R拮抗剂的确定的有益效果和独特活性，诱导小分子热休克蛋白的表达和/或基因表达的活性，或诱导CD44的表达和/或基因表达的活性，或作为抗氧化剂的活性。由于这些有前景的特性，已证明它们可用于化妆品和医学应用。
因此，本发明的一个方面是燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物作为化妆品用于皮肤护理、头皮护理、头发护理或指甲护理的用途和/或用于预防和/或治疗皮肤病症、不耐受和敏感性皮肤、皮肤刺激、皮肤发红、风团、瘙痒症(瘙痒)、皮肤老化、皱纹形成、皮肤体积损失、皮肤弹性损失、色素斑、色素异常或皮肤干燥，即用于滋润皮肤。
本发明的另一方面涉及用作药剂的燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物。
由于上述有前景的特性，燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物有益地用于预防和/或治疗皮肤病学或角化病学疾病，特别是具有屏障相关的、炎症性的、免疫变应性的、致动脉粥样硬化的、干燥的或过度增殖的成分的皮肤病学或角化病学疾病。特别地，燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物有益地用于预防和/或治疗皮肤病，特别是瘙痒和/或与瘙痒相关的皮肤病。此类皮肤障碍的实例包括湿疹、银屑病、皮脂溢、皮炎、红斑、瘙痒症(瘙痒)、耳炎、干燥症、炎症、刺激、纤维化、扁平苔藓、玫瑰糠疹、花斑糠疹、自身免疫性大疱病、荨麻疹、血管真皮和过敏性皮肤反应和伤口愈合。
因此，本发明的另一方面涉及燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物用于预防和/或治疗皮肤病学或角化病学疾病，特别是具有屏障相关的、炎症性的、免疫变应性的、致动脉粥样硬化的、干燥的或过度增殖的成分的皮肤病学或角化病学疾病。
因此，本发明涉及一种用于在受试者中治疗皮肤病学或角化病学，特别是具有屏障相关的、炎症性的、免疫应变性的、干燥的或过度增殖的成分的皮肤病学或角化病学的方法，其中该方法包括向该受试者施用治疗有效量的燕麦提取物L或燕麦提取物，其量足以抑制受试者中的神经激肽-1受体NK1和/或诱导小分子热休克蛋白的表达或CD44的表达和/或用于抑制ROS的形成。
在本发明的优选变体中，燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物有益地用于预防和/或治疗瘙痒症(瘙痒)。
慢性瘙痒症是与各种皮肤病学病症和全身性疾病相关联的常见症状，在某些情况下没有已知的潜在病症。慢性瘙痒症按临床表现(例如，与患病/发炎或正常/非发炎的皮肤和/或存在继发性划痕损伤)和潜在原因(例如皮肤病学的、全身性的、神经病学的、心身性的、混合性的或不确定性的原因)进行分类。研究充分证明SP和神经激肽-1受体NK1R在瘙痒信号传导中起重要作用。这得到了研究的支持，这些研究表明：(i)神经激肽-1受体NK1R在皮肤的多种细胞类型中广泛表达，例如角质形成细胞和肥大细胞，以及中枢神经系统；(ii)在许多瘙痒性皮肤病学病症中，神经激肽-1受体NK1R在表皮中过度表达，并且在皮肤中发现表达SP的神经纤维和炎症细胞数量增加；(iii)使用神经激肽-1受体NK1R拮抗剂阻断神经激肽-1受体NK1R中断了瘙痒信号的传递，从而减轻瘙痒。
将燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物用于这些相应目的的用途对应于通过添加治疗有效量的物质或制剂来赋予物质相应的治疗活性的方法。
在本发明的上下文中，组合物的有效量是足以显示有益效果(诸如与待治疗的障碍、疾病或病症相关的症状的减轻)的每种活性成分的量。当应用于组合或制剂时，如在本案中，该术语是指产生有益效果的组合活性成分的量。
本发明的另一方面涉及燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物用于制备可用于皮护理肤或预防和/或治疗所述皮肤病症或所述皮肤病学或角化病学障碍的食品、食品补充剂、化妆品、药物和兽医制剂的用途。
燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物可以容易地掺入常规食品、食品补充剂、化妆品、药物或兽医制剂中。
在该上下文中，含有燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物的化妆品和/或皮肤病学或角化学配制品在组成上可以是常规的，并且在皮肤病学或角膜学治疗或化妆品护理的情况下用于治疗皮肤、头发和/或指甲。
由于皮肤病学病症或疾病通常与皮肤干燥、皮肤擦伤、皮肤损伤或甚至炎症有关，因此包含燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物的化妆品和/或药物制剂特别有利地含有皮肤滋润和/或保湿物质、清凉剂、渗透剂、角质层分离物质、营养物质、抗炎、抗菌或抗真菌物质和/或具有减轻发红或减轻瘙痒作用的物质和/或缓解物质。
在该上下文中，还可以并且在某些情况下有利的是将燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物与其它活性化合物组合使用，例如与其它任选地甚至协同增强或补充的物质，诸如抗炎、抗菌或抗真菌物质、具有减轻发红或减轻瘙痒作用的物质、缓和剂物质、保湿剂和/或清凉剂和/或抗氧化剂、防腐剂、(金属)螯合剂、渗透促进剂和/或化妆品或药学上可接受的赋形剂，如下文详细描述和举例说明的。
瘙痒会特别剧烈，尤其是在皮肤干燥的时候。在化妆品或药品中使用皮肤水分调节剂可以显着减轻瘙痒。因此，在根据本发明用途的上下文中，包含燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物的化妆品和/或药物制剂也可以特别有利地含有一种或多种润肤调节剂和/或保湿物质，其中可以使用适用于或常用于化妆品和/或药物应用的任何润肤调节剂，诸如：乳酸钠、脲及其衍生物、醇、包含3至12个碳原子的链烷二醇或链烷二醇(优选C3至C10-链烷二醇和C3至C10-链烷三醇)，更优选由以下组成：甘油、1,2-丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,2-戊二醇、1,2-己二醇、1,2-辛二醇和1,2-癸二醇、胶原蛋白、弹性蛋白或透明质酸、己二酸二酯、凡士林、尿刊酸、卵磷脂、泛醇、植烷三醇、番茄红素、(假)神经酰胺、鞘糖脂、胆固醇、植物甾醇、壳聚糖、硫酸软骨素、羊毛脂、羊毛脂酯、氨基酸、α-羟基酸(诸如柠檬酸、乳酸、苹果酸)及其衍生物，单糖、二糖和寡糖(诸如葡萄糖、半乳糖、果糖、甘露糖、左旋糖和乳糖)、多糖(诸如β-葡聚糖，特别是来自燕麦或酵母的1,3-1,4-β-葡聚糖)、α-羟基脂肪酸、三萜酸(诸如桦木酸或熊果酸)以及藻类提取物。
根据物质，基于即用型化妆品或药物最终产品的总重量，所使用的保湿调节剂的浓度为0.1至10％(m/m)，优选为0.5至5％(m/m)。这些数据特别适用于有利使用的二醇，诸如己二醇、1,2-戊二醇、1,2-己二醇、1,2-辛二醇和1,2-癸二醇，以及1,2-己二醇和1,2-辛二醇的混合物。
在化妆品或药品中使用清凉剂可以减轻瘙痒。因此，在根据本发明的用途的上下文中，包含燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物的化妆品和/或药物制剂也可以特别有利地含有一种或多种清凉剂。下文列出了在本发明的框架内使用的优选的单独清凉剂。本领域技术人员可以将大量其它清凉剂添加到该列表中；所列清凉剂也可以相互组合使用：l-薄荷醇、d-薄荷醇、外消旋薄荷醇、薄荷酮甘油缩酮(商品名：
Figure BDA0003835121310000311
MGA)、乳酸薄荷酯(商品名：
Figure BDA0003835121310000312
ML；乳酸薄荷酯(优选L-乳酸薄荷酯，特别是L-乳酸L-薄荷酯)、经取代的3-薄荷基甲酰胺(诸如薄荷基-3-羧酸N-乙基酰胺)、2-异丙基-N-2,3-三甲基丁酰胺、经取代的环己烷甲酰胺、3-薄荷氧基丙烷-1,2-二醇、2-羟乙基碳酸薄荷酯、2-羟丙基碳酸薄荷酯、N-乙酰甘氨酸薄荷酯、异胡薄荷醇、乙基氨基草酸薄荷酯(商品名：
Figure BDA0003835121310000313
X-cool)、羟基羧酸薄荷酯(诸如3-羟基丁酸薄荷酯)、琥珀酸单薄荷酯、2-巯基环癸酮、2-吡咯烷-5-酮羧酸薄荷酯、2,3-二羟基-对薄荷烷、3,3,5-三甲基环己酮甘油缩酮、3-薄荷基-3,6-二和三氧杂链烷酸酯、3-甲氧基乙酸薄荷酯和冰素。
基于其特别的协同效应而优选的清凉剂是l-薄荷醇、d-薄荷醇、外消旋薄荷醇、薄荷酮甘油缩酮(商品名：
Figure BDA0003835121310000314
MGA)、乳酸薄荷酯(优选L-乳酸薄荷酯，特别是L-乳酸L-薄荷酯(商品名：
Figure BDA0003835121310000315
ML))、经取代的3-薄荷基甲酰胺(诸如薄荷基-3-羧酸N-乙基酰胺)、2-异丙基-N-2,3-三甲基丁酰胺、经取代的环己烷甲酰胺、3-薄荷氧基丙烷-1,2-二醇、2-羟乙基碳酸薄荷酯、2-羟丙基碳酸薄荷酯、乙基氨基草酸薄荷酯(商品名：
Figure BDA00038351213100003112
X-cool)和异胡薄荷醇。特别优选的清凉剂是l-薄荷醇、外消旋薄荷醇、薄荷酮甘油缩酮(商品名：
Figure BDA0003835121310000316
MGA)、乳酸薄荷酯(优选L-乳酸薄荷酯，特别是L-乳酸L-薄荷酯(商品名：
Figure BDA0003835121310000317
ML))、3-薄荷氧基丙烷-1,2-二醇、2-羟乙基碳酸薄荷酯、乙基氨基草酸薄荷酯(商品名：
Figure BDA0003835121310000318
X-cool)和2-羟丙基碳酸薄荷酯。
非常特别优选的清凉剂是l-薄荷醇、薄荷酮甘油缩酮(商品名：
Figure BDA0003835121310000319
MGA)、乙基氨基草酸薄荷酯(商品名：
Figure BDA00038351213100003110
X-cool)和乳酸薄荷酯(优选L-乳酸薄荷酯，特别是L-乳酸L-薄荷酯(商品名：
Figure BDA00038351213100003111
ML)。
根据物质，基于即用型化妆品或药物最终产品的总重量，所使用的清凉剂的浓度优选为0.01至20wt％，特别优选0.1至5wt％。
在根据本发明的用途的上下文中，包含燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物的化妆品和/或药物制剂也可以特别有利地含有一种或多种渗透剂。本文可以提及的渗透物的实例包括来自包含以下的组的物质：糖醇(肌醇、甘露醇、山梨醇)、季胺(诸如牛磺酸、胆碱、甜菜碱、甜菜碱甘氨酸、四氢嘧啶、磷酸二甘油酯、磷酸胆碱或甘油磷酸胆碱)、氨基酸(诸如谷氨酰胺、甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸、天冬氨酸或脯氨酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、无机磷酸盐)和所述化合物(诸如蛋白质、肽、聚氨基酸和多元醇)的聚合物。所有渗透剂同时具有皮肤滋润作用。
优选地，角质层分离物质也可以特别有利地用于包含燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物的化妆品和/或药物制剂中。角质层分离化合物包括大量α-羟基酸。例如优选使用水杨酸。
在包含燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物用于例如干燥和/或发痒的皮肤的局部美容或药物治疗的化妆品或药物制剂中，高比例的特别是滋养物质也是特别有利的，因为由于亲脂性成分而减少了经表皮的水分损失。在一个优选的实施方案中，化妆品或药物制剂含有一种或多种滋养的动物和/或植物脂肪和油，诸如橄榄油、葵花油、精制大豆油、棕榈油、芝麻油、菜籽油、杏仁油、琉璃苣油、月见草油、椰子油、乳木果油、荷荷巴油、鲸脑油、牛油、牛蹄油和猪油，以及任选的其它滋养成分，诸如具有8至30个C原子的脂肪醇。本文使用的脂肪醇可以是饱和的或不饱和的，也可以是直链的或支链的。可以特别优选与根据本发明的混合物结合的滋养物质还特别包括神经酰胺，在本文理解为意指N-酰基鞘氨醇(鞘氨醇的脂肪酸酰胺)或此类脂质的合成类似物(所谓的假神经酰胺，其显著提高角质层的保水能力)；磷脂，诸如大豆卵磷脂、鸡蛋卵磷脂和脑磷脂；和凡士林、石蜡油和硅油，后者尤其包括二烷基和烷基芳基硅氧烷，诸如二甲基聚硅氧烷和甲基苯基聚硅氧烷及其烷氧基化和季铵化衍生物。
在根据本发明的用途的上下文中，包含燕麦蒽酰胺L的化妆品和/或药物制剂或包含燕麦蒽酰胺L的制剂也可以含有一种或多种抗炎物质和/或减轻发红和/或其他减轻瘙痒的物质，在该上下文中包括所有抗炎活性物质以及减轻发红和瘙痒且适用于和/或常规用于化妆品和/或皮肤病学应用的活性物质。皮质类固醇型的甾体抗炎物质，诸如氢化可的松、氢化可的松衍生物(诸如丁酸氢化可的松)、地塞米松、地塞米松磷酸酯、甲基强的松龙或可的松，有利地用作抗炎化合物或减轻发红和/或瘙痒的化合物；其他甾体抗炎药也可以添加到该列表中。也可以使用非甾体抗炎剂，本文可以提及的实例包括昔康类，诸如吡罗昔康或替诺昔康；水杨酸盐，诸如阿司匹林、
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或芬度柳)；乙酸衍生物，诸如双氯芬酸、芬氯酸、消炎痛、舒林酸、托美汀或克力丹酸；芬那酸，诸如甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟灭酸或尼氟酸；丙酸衍生物，诸如布洛芬、萘普生或苯恶洛芬；或吡唑类，诸如苯基丁氮酮、羟保松、非普拉宗或阿扎丙宗。一种可能的替代方法是使用天然抗炎物质或减轻发红和/或瘙痒的物质。可以使用植物提取物、特殊的高活性植物提取物级分以及从植物提取物中分离的高纯度活性物质。特别优选来自甘菊、芦荟、没药属物种、茜草属物种、柳树、柳草、生姜、甘草属物种、悬钩子属物种、燕麦、金盏菊、山金车、圣约翰草、金银花、迷迭香、西番莲、金缕梅、生姜或紫锥菊的提取物、级分和活性物质，以及纯物质，尤其诸如(α)-没药醇、芹菜素、芹菜素-7-葡萄糖苷、姜酚(诸如[6]-姜酚)、姜酮酚(诸如[6]-姜酮酚)、乳香酸、植物甾醇、甘草甜素、光甘草定和甘草查耳酮A。所述配制品还可以含有两种或多种抗炎活性化合物的混合物。
根据物质，基于即用型化妆品或药物最终产品的总重量，抗炎化合物的浓度范围为0.005至2％(m/m)，优选为0.05至0.5％(m/m)。这些数据特别适用于红没药醇或红没药醇与生姜提取物或与[6]-姜酮酚的协同混合物。
其它抗菌或抗真菌活性物质也可以特别有利地用于含有燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物的化妆品和/或药物制剂中，其中可以使用适用于或常用于化妆品和/或皮肤病学应用的任何抗菌或抗真菌活性物质。除了大量的常规抗生素外，本文有利的其它产品包括诸如特别是三氯生、甘宝素、辛氧基甘油、
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(1-羟基-4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2(1H)-吡啶酮2-乙醇胺盐)、壳聚糖、法尼醇、甘油单月桂酸酯或所述物质的组合，其尤其用于对抗腋臭、脚臭或头皮屑。
在根据本发明的用途的上下文中，包含燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物的化妆品和/或药物制剂还可以含有一种或多种缓和物质，其中可以使用适用于或常用于化妆品和/或或药物应用的任何缓和物质，诸如α-红没药醇、甘菊环、愈创蓝油烃、18-β-甘草次酸、尿囊素、芦荟汁或凝胶、美洲金缕梅(金缕梅)、紫锥菊物种、积雪草、洋甘菊、山金车、甘草物种、藻类、海藻和金盏花，以及植物油诸如甜杏仁油、猴面包树油、橄榄油和泛醇。
在根据本发明的用途的上下文中，包含燕麦蒽酰胺L的化妆品和/或药物制剂或一种包含燕麦蒽酰胺L的制剂还可以含有一种或多种化妆品或药学上可接受的赋形剂，诸如此类制剂中常规使用的那些：例如抗氧化剂、防腐剂、(金属)螯合剂、渗透促进剂、表面活性物质、乳化剂、香料油、消泡剂、着色剂、具有着色作用的颜料、增稠剂、表面活性物质、乳化剂、增塑剂、其他滋润和/或保湿物质、脂肪、油、蜡或化妆品配制品的其他常规成分，诸如醇、多元醇、聚合物、泡沫稳定剂、电解质、有机溶剂或硅氧烷衍生物。可以根据本发明在本文使用任何可想到的抗氧化剂、防腐剂、(金属)螯合剂、渗透促进剂、表面活性物质、乳化剂、香料油、消泡剂、着色剂、具有着色作用的颜料、增稠剂、表面活性物质、乳化剂、增塑剂、其他滋润和/或保湿物质、脂肪、油、蜡或化妆品配制品的其他常规组分，诸如醇、多元醇、聚合物、泡沫稳定剂、电解质、有机溶剂或适用于或常用于化妆品和/或药物应用的硅氧烷衍生物都可以根据本发明使用于本文。
关于其他化妆品和药用赋形剂、基质和助剂，特别优选与燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物组合，可以参见WO 03/069994、WO 2004/047833或WO 2007/062957中的详细描述。
在根据本发明的用途的上下文中，包含燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物的化妆品和/或药物制剂也可以特别有利地含有一种或多种抗氧化剂，其中可以使用适用于或常用于化妆品和/或药物应用的任何抗氧化剂。有利地，抗氧化剂选自由以下组成的组：氨基酸(例如甘氨酸、组氨酸、酪氨酸、色氨酸)及其衍生物、咪唑(例如尿刊酸)及其衍生物、肽(诸如D,L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽及其衍生物(例如鹅肌肽))、类胡萝卜素、胡萝卜素(例如α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、番茄红素)及其衍生物、硫辛酸及其衍生物(例如二氢硫辛酸)、金硫代葡葡糖、丙基硫代尿嘧啶和其他硫醇(例如硫氧还原蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺及其糖酯、N-乙酰酯、甲酯、乙酯、丙酯、戊酯、丁酯和月桂酯、棕榈酰酯、油酯、γ-亚油酯、胆固醇酯和甘油酯)及其盐、二月桂基硫代二丙酸酯、二硬脂基硫代二丙酸酯、硫代二丙酸及其衍生物(酯、醚、肽、脂质、核苷酸、核苷和盐)以及极低耐受剂量的亚砜亚胺化合物(例如丁硫氨酸-亚砜亚胺、高半胱氨酸亚砜亚胺、丁硫氨酸-亚砜亚胺、五-、六-、七-硫氨酸亚砜亚胺)，以及(金属)螯合剂(例如α-羟基脂肪酸、棕榈酸、植酸、乳铁蛋白)、α-羟基酸(例如柠檬酸、乳酸、苹果酸)、腐植酸、胆汁酸、胆汁提取物、胆红素、胆绿素、EDTA、EGTA及其衍生物、不饱和脂肪酸及其衍生物(例如γ-亚麻酸、亚油酸、油酸)、叶酸及其衍生物、泛醌和泛醇及其衍生物、维生素C及其衍生物(例如抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸磷酸镁、乙酸抗坏血酸酯)、生育酚及其衍生物(例如维生素E醋酸酯)、维生素A及其衍生物(例如维生素A棕榈酸酯)以及安息香树脂的松柏醇苯甲酸酯、芦丁酸及其衍生物、阿魏酸及其衍生物、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、去甲二氢愈创木脂酸、去甲二氢愈创木酸、三羟基苯丁酮、尿酸及其衍生物、甘露糖及其衍生物、锌及其衍生物(例如ZnO、ZnSO4)、姜酚(例如[6]-姜酚)、姜酮酚(例如[6]-姜酮酚)、硒及其衍生物(诸如硒蛋氨酸)、二苯乙烯及其衍生物(诸如二苯乙烯氧化物、反式-二苯乙烯氧化物)，以及适用于根据本发明的所述活性化合物的衍生物(诸如盐、酯、醚、糖、核苷酸、核苷、肽和脂质)。
在根据本发明的用途的上下文中，包含燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物的化妆品和/或药物制剂还可以特别有利地含有一种或多种用于防腐目的的物质，其中可以使用适用于或常用于化妆品和/或皮肤病学应用的任何防腐剂，并且其有利地选自由以下组成的组：防腐剂，诸如尤其是苯甲酸、其酯和盐；丙酸及其盐；水杨酸及其盐；2,4-己酸(山梨酸)及其盐；甲醛和多聚甲醛；2-羟基联苯醚及其盐；2-硫桥吡啶锌-N-氧化物；无机亚硫酸盐和亚硫酸氢盐；碘酸钠；氯丁醇；4-羟基苯甲酸及其盐和酯；脱氢乙酸；甲酸；1,6-双(4-脒基-2-溴苯氧基)-正己烷及其盐；乙基汞-(II)-硫代水杨酸的钠盐；苯基汞及其盐；10-十一碳烯酸及其盐；5-氨基-1,3-双(2-乙基己基)-5-甲基六氢嘧啶；5-溴-5-硝基-1,3-二恶烷；2-溴-2-硝基-1,3-丙二醇；2,4-二氯苯甲醇；N-(4-氯苯基)-N'-(3,4-二氯苯基)脲；4-氯间甲酚；2,4,4'-三氯-2'-羟基-二苯醚；4-氯-3,5-二甲基苯酚；1,1'-亚甲基-双(3-(1羟甲基-2,4-二氧代咪唑啉-5-基)脲)；聚(六亚甲基双胍)盐酸盐；2-苯氧乙醇；六亚甲基四胺；1-(3-氯代烯丙基)-3,5,7-三氮杂-1-氮翁氯化金刚烷；1-(4-氯代苯氧基)-1(1H-咪唑-1-基)-3,3-二甲基-2-丁酮；1,3-双(羟甲基)-5,5-二甲基-2,4-咪唑烷二酮；苯甲醇；
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1,2-二溴-2,4-二氰基丁烷；2,2'-亚甲基-双(6-溴-4-氯-苯酚)；溴氯酚；5-氯-2-甲基-3(2H)-异噻唑啉酮和2-甲基-3(2H)异噻唑啉酮与氯化镁和硝酸镁的混合物；2-苄基-4-氯苯酚；2-氯乙酰胺；氯己定；醋酸氯己定；葡萄糖酸氯己定；盐酸氯己定；1-苯氧基-丙-2-醇；N-烷基(C12-C22)三甲基铵氯化物和N-烷基(C12-C22)三甲基铵溴化物；4,4-二甲基-1,3-恶唑烷；N-羟甲基-N-(1,3-二(羟甲基)-2,5-二氧代咪唑烷基-4-基)-N'-羟甲基脲；1,6-双(4-脒基苯氧基)-正己烷及其盐；戊二醛5-乙基-1-氮杂-3,7-二氧杂双环[3.3.0]辛烷；3-(4-氯苯氧基)-1,2-丙二醇；季铵盐；苯扎氯铵(二甲基苄基(C8-18)烷基氯化铵)；二甲基苄基(C8-18)烷基溴化铵；二甲基苄基(C8-18)烷基糖精铵；甲醛苄醇半缩醛；3-碘-2-丙炔基-丁基氨基甲酸酯；O-伞花烃-5-醇或((羟甲基)氨基)乙酸钠。
在根据本发明的用途的上下文中，包含燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物的化妆品和/或药物制剂还可以特别有利地含有一种或多种(金属)螯合剂，其中可以使用适用于或常用于化妆品和/或药物应用的任何金属螯合剂。优选的(金属)螯合剂包括α-羟基脂肪酸、植酸、乳铁蛋白、α-羟基酸，诸如尤其是柠檬酸、乳酸和苹果酸，以及腐植酸、胆汁酸、胆汁提取物、胆红素、胆绿素或EDTA、EGTA及其衍生物。
在根据本发明的用途的上下文中，包含燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物的化妆品和/或药物制剂还可以特别有利地含有一种或多种渗透促进剂，其中可以使用适用于或常用于化妆品和/或药物应用的任何渗透促进剂。渗透促进剂可以增强一种或多种活性物质穿过皮肤的渗透。优选的渗透促进剂包括亚砜(诸如二甲基亚砜，DMSO)、脂肪酸(诸如辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸和亚油酸)、脂肪酯(诸如油酸乙酯、月桂酸乙酯)和脂肪醇(诸如辛醇、癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇、油醇、亚麻醇)、氮酮(诸如月桂氮酮)、吡咯烷酮(诸如2-吡咯烷酮，2P)、醇和链烷醇(诸如乙醇、丙醇、丁醇或癸醇)、甘油、萜烯(诸如1,8-桉叶素、柠檬烯、薄荷酮、橙花叔醇、芳樟醇和薄荷醇)、表面活性剂(诸如SDS和SLS)、尿素、异山梨醇二甲醚。根据本发明的用途的优选渗透促进剂是1,2-丙二醇(丙二醇)、1,2-丁二醇、1,2-戊二醇(硅华-5)、1,2-己二醇(硅华-6),2-庚二醇、1,2-辛二醇、1,2-壬二醇、1,2-癸二醇或1,2-十二烷二醇；1-3-丁二醇(丁二醇)、1,4-丁二醇、1,1'-氧-二-2-丙醇(二丙二醇)及其异构体；1,3-丙二醇；多元醇，醇；异山梨醇二甲醚(INCI)；柠檬酸三乙酯；丁二醇碳酸酯；碳酸甘油酯；二丙二醇或这些的任何混合物。
在根据本发明的用途的上下文中，包含燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物的化妆品和/或药物制剂还可以特别有利地含有一种或多种阴离子、阳离子、非离子和/或两性表面活性剂)，特别是如果晶体或微晶固体，例如无机微颜料，待被掺入制剂中。表面活性剂是能够在水中溶解有机、非极性物质的两亲性物质。表面活性剂分子的亲水部分通常是极性官能团，诸如-COO–,-OSO3 -或-SO3 -，而疏水部分通常是非极性烃基。表面活性剂一般根据分子亲水部分的类型和电荷进行分类。它们可以分为四组：阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂和非离子表面活性剂。
阴离子表面活性剂通常含有羧酸盐、硫酸盐或磺酸盐基团作为官能团。在水溶液中，它们在酸性或中性介质中形成带负电荷的有机离子。阳离子表面活性剂的特征几乎完全是季铵基团的存在。在水溶液中，它们在酸性或中性介质中形成带正电荷的有机离子。两性表面活性剂含有阴离子和阳离子基团两者，因此在水溶液中的行为类似于阴离子或阳离子表面活性剂，这取决于pH值。它们在强酸性介质中带正电荷，在碱性介质中带负电荷。相反，在中性pH范围内，它们是两性离子的。聚醚链是典型的非离子表面活性剂。非离子表面活性剂在水性介质中不形成离子。
可以有利地使用的阴离子表面活性剂包括：酰基氨基酸(及其盐)，诸如：酰基谷氨酸盐，例如酰基谷氨酸钠、棕榈酰天冬氨酸二-TEA盐和辛酸/癸酸谷氨酸钠；酰基肽，例如棕榈酰水解乳蛋白、椰油酰水解大豆蛋白钠和椰油酰水解胶原钠/钾；肌氨酸盐，例如肉豆蔻酰肌氨酸盐、月桂酰肌氨酸TEA盐、月桂酰肌氨酸钠和椰油酰肌氨酸钠；牛磺酸盐，例如月桂酰基牛磺酸钠和甲基椰油酰基牛磺酸钠；酰基乳酸盐，例如月桂酰乳酸盐和癸酰乳酰盐；丙氨酸盐；羧酸及其衍生物，例如月桂酸、硬脂酸铝、链烷醇镁和十一烯酸锌；酯羧酸，例如硬脂酰乳酸钙、月桂醇聚醚-6柠檬酸酯和PEG-4月桂酰胺羧酸钠；醚羧酸，例如月桂醇聚醚-13羧酸钠和PEG-6椰油酰胺羧酸钠；磷酸酯和磷酸盐，例如油醇聚醚-10磷酸酯DEA盐和二月桂醇聚醚-4磷酸酯；磺酸和盐，诸如酰羟乙基磺酸盐，例如椰油酰基羟乙基磺酸钠/铵；烷基芳基磺酸盐；烷基磺酸盐，例如椰油酸单甘油酯磺酸酯钠、C12-14烯烃磺酸钠、月桂醇磺基乙酸酯钠盐和PEG-3椰油酰胺硫酸酯镁；磺基琥珀酸盐，例如磺代丁二酸二辛钠酯、月桂醇磺基琥珀酸酯二钠、月桂基磺基琥珀酸酯二钠和十一碳烯酰胺MEA-磺基琥珀酸酯二钠；和硫酸酯，诸如烷基醚硫酸盐，例如月桂醇聚醚硫酸酯钠、月桂醇聚醚硫酸酯铵、月桂醇聚醚硫酸酯镁、月桂醇聚醚硫酸酯MIPA盐、月桂醇聚醚硫酸酯TIPA盐、肉豆蔻醇聚醚硫酸酯钠盐和C12-13烷醇聚醚硫酸钠和烷基硫酸盐，例如十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸铵和十二烷基硫酸三乙醇胺(十二烷基硫酸EVA盐)。
可以有利地使用的阳离子表面活性剂包括：烷基胺、烷基咪唑、乙氧基化胺和季铵表面活性剂：RNH2CH2CH2COO-(pH 7)；RNHCH2CH2COO-B+(pH 12)，其中B+是任意阳离子，诸如Na+；酯季铵盐。
季铵表面活性剂含有至少一个与四个烷基或芳基共价键合的N原子。无论pH值如何，这都会产生正电荷。烷基甜菜碱、烷基酰胺丙基甜菜碱和烷基酰胺丙基羟基磺基甜菜碱是有利的。所使用的阳离子表面活性剂还可以优选选自由以下组成的组：季铵化合物，特别是苄基三烷基氯化铵或苄基三烷基溴化苄基三烷基，例如十八烷基二甲基苄基氯化铵，以及烷基三烷基铵盐，例如十六烷基三甲基氯化铵或十六烷基三甲基溴化铵、烷基二甲基羟乙基氯化铵或烷基二甲基羟乙基溴化铵、二烷基二甲基氯化铵或二烷基二甲基溴化铵、烷基酰胺乙基三甲基铵醚硫酸盐、烷基吡啶鎓盐，例如氯化十二烷基吡啶或氯化十六烷基吡啶、咪唑啉衍生物和阳离子性质的化合物，诸如氧化胺例如烷基二甲基氧化胺或烷基氨基乙基二甲基氧化胺。可以特别有利地使用十六烷基三甲基铵盐。
可以有利地使用的两性表面活性剂包括：酰基/二烷基乙二胺，例如酰两性基乙酸钠、酰两性基二丙酸二钠、烷基两性基二乙酸二钠、酰两性基羟丙基磺酸钠、酰两性基二乙酸二钠和酰两性基丙酸钠；N-烷基氨基酸，例如氨丙基烷基谷氨酰胺、烷基氨基丙酸、烷基亚氨基二丙酸钠和月桂酰两性基羧基甘氨酸盐。
可以有利地使用的非离子表面活性剂包括：醇；链烷醇酰胺，诸如椰油酰胺MEA/DEA/MIPA，氧化胺，诸如椰油酰胺丙基氧化胺；羧酸与环氧乙烷、甘油、脱水山梨糖醇或其他醇酯化形成的酯；醚，例如乙氧基化醇/丙氧基化醇、乙氧基化/丙氧基化酯、乙氧基化/丙氧基化甘油酯、乙氧基化/丙氧基化胆固醇、乙氧基化/丙氧基化甘油三酸酯、乙氧基化/丙氧基化羊毛脂、乙氧基化/丙氧基化聚硅氧烷、丙氧基化POE醚和烷基糖苷，诸如月桂基葡糖苷、癸基葡糖苷和椰油基葡糖苷；蔗糖酯和蔗糖醚；聚甘油酯、双甘油酯、单甘油酯；甲基葡萄糖酯、羟基酸酯。
使用阴离子和/或两性表面活性剂与一种或多种非离子表面活性剂的组合也是有利的。
基于制剂的干重，表面活性物质可以以1至98％(m/m)的浓度存在于含有燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物的制剂中。
在根据本发明的用途的上下文中，包含燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物的化妆品和/或药物制剂还可以特别有利地含有通常在本领域中用于制备化妆品和/或药物制剂的一种或多种乳化剂。水包油(O/W)乳化剂可以例如有利地选自包含以下的组：聚乙氧基化或聚丙氧基化或聚乙氧基化且聚丙氧基化产品，诸如脂肪醇乙氧基化物、乙氧基化羊毛蜡醇、通式R-O-(-CH2-CH2-O-)n-R’的聚乙二醇醚、通式R-COO-(-CH2-CH2-O-)n-H的脂肪酸聚氧乙烯酯、通式R-COO-(-CH2-CH2-O-)n-R’的醚化脂肪酸聚氧乙烯酯、通式R-COO-(-CH2-CH2-O-)n-C(O)-R'的酯化脂肪酸聚氧乙烯酯、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、乙氧基化脱水山梨糖醇酯、胆固醇乙氧基化物、乙氧基化甘油三酯、通式R-COO-(-CH2-CH2-O-)n-OOH的烷基醚羧酸(其中n是5至30的数字)、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、通式R-O-(-CH2-CH2-O-)n-SO3-H的烷基醚硫酸盐、通式R-O-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-H的脂肪醇丙氧基化物、通式R-O-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-R'的聚丙二醇醚、丙氧基化羊毛蜡醇、通式R-COO-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-R'的醚化脂肪酸丙氧基化物、式R-COO-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-C(O)-R'的酯化脂肪酸丙氧基化物、通式R-COO-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-H的脂肪酸丙氧基化物、聚丙二醇甘油脂肪酸酯、丙氧基化脱水山梨糖醇酯、胆固醇丙氧基化物、丙氧基化甘油三酯、通式R-O-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-CH2-COOH的烷基醚羧酸、通式R-O-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-SO3-H的烷基醚硫酸盐(以及这些硫酸盐所基于的酸)、通式R-O-Xn-Ym-H的脂肪醇乙氧基化物/丙氧基化物、通式R-O-Xn-Yn-R'的聚丙二醇醚、通式R-COO-Xn-Yn-R'的醚化脂肪酸丙氧基化物和通式R-COO-Xn-Ym-H的脂肪酸乙氧基化物/丙氧基化物。
根据本发明，所使用的聚乙氧基化或聚丙氧基化或聚乙氧基化和聚丙氧基化的O/W乳化剂特别有利地选自包含以下物质的组：如果O/W乳化剂含有饱和自由基R和R’，物质具有的HLB值为11-18，更特别有利地为14.5-15.5。如果O/W乳化剂含有不饱和自由基R和/或R'，或者如果存在异烷基衍生物，则此类乳化剂的优选HLB值也可以更低或更高。脂肪醇乙氧基化物有利地选自包含以下的组：乙氧基化硬脂醇、乙氧基化鲸蜡醇和乙氧基化十六十八醇(鲸蜡硬脂醇)。
以下乳化剂是特别优选的：聚乙二醇(13)硬脂醚(硬脂醇聚醚-13)、聚乙二醇(14)硬脂醚(硬脂醇聚醚-14)、聚乙二醇(15)硬脂醚(硬脂醇聚醚-15)、聚乙二醇(16)硬脂醚(硬脂醇聚醚-16)、聚乙二醇(17)硬脂醚(硬脂醇聚醚-17)、聚乙二醇(18)硬脂醚(硬脂醇聚醚-18)、聚乙二醇(19)硬脂醚(硬脂醇聚醚-19)、聚乙二醇(20)硬脂醚(硬脂醇聚醚-20)、聚乙二醇(12)异硬脂醚(异硬脂醇聚醚-12)、聚乙二醇(13)异硬脂醚(异硬脂醇聚醚-13)、聚乙二醇(14)异硬脂醚(异硬脂醇聚醚-14)、聚乙二醇(15)异硬脂醚(异硬脂醇聚醚-15)、聚乙二醇(16)异硬脂醚(异硬脂醇聚醚-16)、聚乙二醇(17)异硬脂醚(异硬脂醇聚醚-17)、聚乙二醇(18)异硬脂醚(异硬脂醇聚醚-18))、聚乙二醇(19)异硬脂醚(异硬脂醇聚醚-19)、聚乙二醇(20)异硬脂醚(异硬脂醇聚醚-20)、聚乙二醇(13)鲸蜡醚(鲸蜡醇聚醚-13)、聚乙二醇(14)鲸蜡醚(鲸蜡醇聚醚-14)、聚乙二醇(15)鲸蜡醚(鲸蜡醇聚醚-15)、聚乙二醇(16)鲸蜡醚(鲸蜡醇聚醚-16)、聚乙二醇(17)鲸蜡醚(鲸蜡醇聚醚-17)、聚乙二醇(18)鲸蜡醚(鲸蜡醇聚醚-18)、聚乙二醇(19)鲸蜡醚(鲸蜡醇聚醚-19)、聚乙二醇(20)鲸蜡醚(鲸蜡醇聚醚-20)、聚乙二醇(13)异鲸蜡醚(异鲸蜡醇聚醚-13)、聚乙二醇(14)异鲸蜡醚(异鲸蜡醇聚醚-14)、聚乙二醇(15)异鲸蜡醚(异鲸蜡醇聚醚-15)、聚乙二醇(16)异鲸蜡醚(异鲸蜡醇聚醚-16)，聚乙二醇(17)异鲸蜡醚(异鲸蜡醇聚醚-17)，聚乙二醇(18)异鲸蜡醚(异鲸蜡醇聚醚-18)，聚乙二醇(19)异鲸蜡醚(异鲸蜡醇聚醚-19)、聚乙二醇(20)异鲸蜡醚(异鲸蜡醇聚醚-20)、聚乙二醇(12)油基醚(油醇醚-12)、聚乙二醇(13)油基醚(油醇醚-13)、聚乙二醇(14)油基醚(油醇醚-14)、聚乙二醇(15)油基醚(油醇醚-15)、聚乙二醇(12)月桂基醚(月桂醇聚醚-12)、聚乙二醇(12)异月桂基醚(异月桂醇聚醚-12)、聚乙二醇(13)鲸蜡硬脂醚(鲸蜡硬脂醇聚醚-13)、聚乙二醇(14)鲸蜡硬脂醚(鲸蜡硬脂醇聚醚-14)、聚乙二醇(15)鲸蜡硬脂醚(鲸蜡硬脂醇聚醚-15)、聚乙二醇(16)鲸蜡硬脂醚(鲸蜡硬脂醇聚醚-16)、聚乙烯乙二醇(17)鲸蜡硬脂醚(鲸蜡硬脂醇聚醚-17)、聚乙二醇(18)鲸蜡硬脂醚(鲸蜡硬脂醇聚醚-18)、聚乙二醇(19)鲸蜡硬脂醚(鲸蜡硬脂醇聚醚-19)和聚乙二醇(20)鲸蜡硬脂醚(鲸蜡硬脂醇聚醚-20)。
脂肪酸乙氧基化物也有利地选自以下组：聚乙二醇(20)硬脂酸酯、聚乙二醇(21)硬脂酸酯、聚乙二醇(22)硬脂酸酯、聚乙二醇(23)硬脂酸酯、聚乙二醇(24)硬脂酸酯、聚乙二醇(25)硬脂酸酯、聚乙二醇(12)异硬脂酸酯、聚乙二醇(13)异硬脂酸酯、聚乙二醇(14)异硬脂酸酯、聚乙二醇(15)异硬脂酸酯、聚乙二醇(16)异硬脂酸酯、聚乙二醇(17)异硬脂酸酯、聚乙二醇(18)异硬脂酸酯、聚乙二醇(19)异硬脂酸酯、聚乙二醇(20)异硬脂酸酯、聚乙二醇(21)异硬脂酸酯、聚乙二醇(22)异硬脂酸酯、聚乙二醇(23)异硬脂酸酯、聚乙二醇(24)异硬脂酸酯、聚乙二醇(25)异硬脂酸酯、聚乙二醇(12)油酸酯、聚乙二醇(13)油酸酯、聚乙二醇(14)油酸酯、聚乙二醇(15)油酸酯、聚乙二醇(16)油酸酯、聚乙二醇(17)油酸酯、聚乙二醇(18)油酸酯、聚乙二醇(19)油酸酯和聚乙二醇(20)油酸酯。
月桂醇聚醚-11羧酸钠可以有利地用作乙氧基化烷基醚羧酸或其盐。月桂醇聚醚-14羧酸钠可以有利地用作烷基醚硫酸盐。聚乙二醇(30)胆固醇醚可以有利地用作乙氧基化胆固醇衍生物。聚乙二醇(25)大豆甾醇也经证明是有用的。
聚乙二醇(60)月见草甘油酯可以有利地用作乙氧基化甘油三酸酯。
聚乙二醇甘油脂肪酸酯还有利地选自包含以下的组：聚乙二醇(20)月桂酸甘油酯、聚乙二醇(21)月桂酸甘油酯、聚乙二醇(22)月桂酸甘油酯、聚乙二醇(23)月桂酸甘油酯、聚乙二醇(6)辛酸/癸酸甘油酯、聚乙二醇(20)油酸甘油酯、聚乙二醇(20)异硬脂酸甘油酯和聚乙二醇(18)油酸/椰油酸甘油酯。
脱水山梨糖醇酯同样有利地选自包含以下的组：聚乙二醇(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚乙二醇(20)脱水山梨糖醇单异硬脂酸酯、聚乙二醇(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯和聚乙二醇(20)脱水山梨糖醇单油酸酯。
以下可以用作有利的W/O乳化剂：具有8至30个C原子的脂肪醇；链长为8至24，特别是12至18个C原子的饱和和/或不饱和、支链和/或非支链链烷羧酸的单甘油酯；链长为8至24、特别是12至18个C原子的饱和和/或不饱和、支链和/或非支链链烷羧酸的二甘油酯；链长为8至24，特别是12至18个C原子的饱和和/或不饱和、支链和/或非支链醇的单甘油醚；链长为8至24，特别是12至18个C原子的饱和和/或不饱和、支链和/或非支链醇的二甘油醚；链长为8至24，特别是12至18个C原子的饱和和/或不饱和、支链和/或非支链链烷羧酸的丙二醇酯；链长为8至24，特别是12至18个C原子的饱和和/或不饱和、支链和/或未支链链烷羧酸的脱水山梨糖醇酯。
特别有利的W/O乳化剂包括：单硬脂酸甘油酯、单异硬脂酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸二甘油酯、单异硬脂酸二甘油酯、丙二醇单硬脂酸酯、丙二醇单异硬脂酸酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、失水山梨醇硬脂酸酯、失水山梨醇月桂酸酯、失水山梨醇单辛酸酯、山梨糖醇单异油酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、鲸蜡醇、硬脂醇、花生醇、山嵛醇、异山嵛醇、鲨油醇、鲛肝醇、聚乙二醇(2)硬脂醚(硬脂醇聚醚-2)、单月桂酸甘油酯、单癸酸甘油酯和单辛酸甘油酯。
在根据本发明的用途的上下文中，燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物还可以用作头发和头皮护理产品的香料组合物的组分，并且特别是由于它们的特定功效，可以赋予对例如加香成品额外的止痒或抗过敏特性。特别优选的香料组合物包含(a)感知有效量的香料，(b)调节瘙痒、抗过敏和/或减敏量的邻氨基苯甲酸酰胺和去头屑剂的协同有效混合物，和(c)任选地，一种或更多赋形剂和/或添加剂。已经证明特别有利的是，燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物仅具有微弱的固有气味，或者甚至完全无味，因为该特性使它们特别适用于香料组合物。
燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物可以毫无困难地掺入到常规化妆品或皮肤病学或角化学制剂中，诸如尤其是泵式喷雾剂、气溶胶喷雾剂、霜剂、洗发剂、软膏、酊剂、洗剂、指甲护理产品(诸如指甲油、指甲油去除剂、指甲香脂)等。在该上下文中，将邻氨基苯甲酸酰胺和去头屑剂的协同有效组合与其他活性化合物组合也是可能的并且在某些情况下是有利的。在该上下文中，含有燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物的化妆品和/或皮肤病学或角化学配制品在组成上可以是常规的，并且在皮肤病学或角膜学治疗或化妆品护理的情况下可以用于治疗皮肤、头发和/或指甲。
如果化妆品或药物制剂是溶液或洗剂，则可以使用的溶剂包括：水或水溶液；脂肪油、脂肪、蜡和其他天然和合成脂肪体，优选脂肪酸与具有低C值的醇(诸如异丙醇、丙二醇或甘油)的酯、或脂肪醇与具有低C值的链烷酸或与脂肪酸的酯；具有低C值的醇、二醇或多元醇，以及它们的醚，优选乙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、乙二醇、乙二醇单乙基或单丁基醚、丙二醇单甲基、单乙基或单丁基醚、二乙二醇单甲基或单乙基醚和类似产品。特别使用上述溶剂的混合物。在醇溶剂的情况下，水可以是额外的成分。
化妆品或药物制剂也可以配制成适合局部施用的形式，例如洗剂、水凝胶或水-醇凝胶、囊泡分散体或简单或复杂的乳液(O/W、W/O、O/W/O或W/O/W)、液体、半液体或固体，诸如乳、霜、凝胶、霜-凝胶、糊剂或棒，并且可以任选地包装为气雾剂并采取摩丝或喷雾剂的形式。根据常用方法制备此类配制品。
为了制备乳液，油相可以有利地选自以下物质的组：矿物油、矿物蜡；脂肪油、脂肪、蜡和其它天然和合成脂肪体，优选脂肪酸与具有低C数的醇，例如与异丙醇、丙二醇或甘油的酯，或脂肪醇与具有低C数的链烷酸或与脂肪酸的酯；苯甲酸烷基酯；硅油，诸如二甲基聚硅氧烷、二乙基聚硅氧烷、二苯基聚硅氧烷及其混合形式。
有利地，可以使用链长为3至30个C原子的饱和和/或不饱和、支链和/或直链链烷羧酸与链长为3至30个C原子的饱和和/或不饱和、支链和/或直链醇的酯，来自芳香羧酸和链长为3至30个C原子的饱和和/或不饱和、支链和/或直链醇的酯的组。优选的酯油包括肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、油酸异丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、油酸正癸酯、硬脂酸异辛酯、硬脂酸异壬酯、异壬酸异壬酯、棕榈酸2-乙基己酯、月桂酸2-乙基己酯、硬脂酸2-己基癸酯、棕榈酸2-辛基十二烷基酯、油酸油酯、芥酸油酯、油酸芥酸酯、芥酸芥酸酯和此类酯的合成、半合成和天然混合物，例如荷荷巴油。
此外，油相可以有利地选自包含以下的组：支链和非支链烃和蜡、硅油、二烷基醚，包含以下的组：饱和或不饱和的支链或非支链醇，以及脂肪酸甘油三酯，尤其是链长为8至24，特别是12至18个C原子的甘油三酯饱和和/或不饱和、支链和/或非支链链烷羧酸。脂肪酸甘油三酯可以有利地选自包含以下的组：合成油、半合成油和天然油，诸如橄榄油、葵花油、大豆油、花生油、菜籽油、杏仁油、棕榈油、椰子油、棕榈仁油等。还可以有利地使用此类油和蜡组分的任意混合物。在某些情况下，使用蜡(诸如鲸蜡醇棕榈酸酯)作为油相的唯一脂质组分也是有利的；有利的，油相选自包含以下的组：异硬脂肪酸-2-乙基己酯、辛基十二烷醇、异十三醇异壬酸酯、异二十烷、椰油酸-2-乙基己酯、C12-15醇苯甲酸酯、辛癸酸甘油酯和二辛基醚。C12-15醇苯甲酸酯和异硬脂肪酸-2-乙基己酯的混合物、C12-15醇苯甲酸酯和异十三醇异壬酸酯的混合物以及C12-15醇苯甲酸酯、异硬脂肪酸-2-乙基己酯和异十三醇异壬酸酯的混合物是特别有利的。烃类石蜡油、角鲨烷和角鲨烯也可以有利地使用。油相还可以有利地含有环状或线性硅油或完全由此类油组成，尽管除了硅油之外优选使用其他油相组分。环甲基硅酮(例如，十甲基环五硅氧烷)可以有利地用作硅油。然而，还可以有利地使用其他硅油，包括例如十一甲基环三硅氧烷、聚二甲基硅氧烷和聚(甲基苯基硅氧烷)。环甲硅油和异十三烷醇异壬酸酯的混合物以及环甲硅油和异硬脂肪酸-2-乙基己酯的混合物也是特别有利的。
含有燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物并呈乳液形式的制剂的水相可以有利地包含：具有低C数的醇、二醇或多元醇及其醚，优选乙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、乙二醇、乙二醇单乙基醚或乙二醇单丁基醚、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚或丙二醇单丁醚、二乙二醇单甲醚或二乙二醇单乙醚和类似产物，以及具有低C数的醇，诸如乙醇、异丙醇、1,2-丙二醇、甘油和特别是一种或多种增稠剂，其可以有利地选自包含以下的组：二氧化硅、硅酸铝、多糖及其衍生物(诸如透明质酸、黄原胶、羟丙基甲基纤维素)，以及特别有利地选自包含聚丙烯酸酯的组，优选选自包含所谓的卡波姆(诸如980、981、1382、2984、5984型卡波姆，各自单独或组合)的组的聚丙烯酸酯。
在含有燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物的制剂中，高含量的处理物质通常是有利的。根据优选的变体，组合物含有一种或多种动物和/或植物处理脂肪和油，诸如橄榄油、葵花油、纯化大豆油、棕榈油、芝麻油、菜籽油、杏仁油、琉璃苣油、月见草油、椰子油、乳木果油、荷荷巴油、鲸脑油、牛油、牛蹄油和猪油，以及任选的其它处理成分，例如C8-C30脂肪醇。本文使用的脂肪醇可以是饱和的或不饱和的并且是直链的或支链的，其中实例包括癸醇、癸烯醇、辛醇、辛烯醇、十二烷醇、十二碳烯醇、辛二烯醇、葵二烯醇、十二碳二烯醇、油醇、蓖麻油醇、芥酸醇、硬脂醇、异硬脂醇、鲸蜡醇、月桂醇、肉豆蔻醇、花生醇、辛醇、癸醇、亚油醇、亚麻醇和山嵛醇，以及它们的格尔伯特醇；该列表可以根据需要扩展以包括结构上化学相关的其他醇。脂肪醇优选来源于天然脂肪酸并且通常由相应的脂肪酸酯通过还原制备。也可以使用通过从天然存在的脂肪和脂肪油中还原形成的脂肪醇级分，例如牛油、花生油、菜籽油、棉籽油、大豆油、葵花籽油、棕榈仁油、亚麻籽油、玉米油、蓖麻油、菜籽油、芝麻油、可可油和可可脂。
可以优选与根据本发明的组合物或燕麦提取物组合的处理物质还可以包括：神经酰胺，理解为意指N-酰基鞘氨醇(鞘氨醇的脂肪酸酰胺)或此类脂质的合成类似物(所谓的假神经酰胺，其显著提高角质层的保水能力)；磷脂，例如大豆卵磷脂、鸡蛋卵磷脂和脑磷脂；凡士林、石蜡油和硅油，后者尤其包括二烷基和烷基芳基硅氧烷，诸如二甲基聚硅氧烷和甲基苯基聚硅氧烷及其烷氧基化和季铵化衍生物。
经水解的动物和/或植物蛋白还可以有利地添加到含有根据本发明的组合物或燕麦提取物的配制品中。在该方面的有利实例尤其包括弹性蛋白、胶原蛋白、角蛋白、乳蛋白、大豆蛋白、燕麦蛋白、豌豆蛋白、杏仁蛋白和小麦蛋白部分或相应的水解蛋白，以及它们与脂肪酸的缩合产物，以及季铵化的水解蛋白，其中优选使用经水解的植物蛋白。
含有燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物的化妆品或药物制剂还可以包括化妆品或药学上可接受的载体，诸如(但不限于)本领域常用的以下中的一种：乳糖、葡萄糖(dextrose)、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁、矿物油等。除了上述组分之外，化妆品或药物制剂还可以包括润滑剂、润湿剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂等。合适的药学上可接受的载体和配制品详细描述于雷明登药学大全(Remington’s Pharmaceutical Sciences)(第19版，1995)。
在优选的变体中，基于制剂或最终组合物的总重量，食品、食品补充剂、化妆品、药物或兽医制剂以0.0001至10wt％，优选0.0005至5wt％且更优选地0.001至1wt％的量包含燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物。
为了使用，将含有燕麦蒽酰胺L的化妆品或药物制剂或包含燕麦蒽酰胺L的制剂以足够的量并以化妆品或药物产品惯用的方式施用于皮肤、头发和/或指甲。
由于其在抑制神经激肽-1受体NK1 R方面的显著效果，燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物适用作神经激肽-1受体NK1 R拮抗剂。
因此，根据另一方面，本发明涉及作为神经激肽-1受体NK1 R拮抗剂的燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物。
最后，本发明涉及一种用于制备燕麦酸和/或燕麦蒽酰胺L的方法，该方法包括以下步骤：
(a)使亚磷酸三乙酯(1)和4-溴巴豆酸甲酯(2)反应形成(2E)-4-(二乙基磷酰基)丁-2-烯酸甲酯(3)；
(b)(2E)-4-(二乙基磷酰基)丁-2-烯酸甲酯(3)在HWE反应中与4-乙酰氧基苯甲醛(4)反应生成(2E,4E)-5-(4-羟基苯基)五-2,4-二烯酸甲酯(5)；
(c)使用氢氧化钠溶液将燕麦酸甲酯(5)脱保护，得到燕麦酸(Avn Ac)；以及
(d)使用偶联剂且不使用任何保护基团，将燕麦酸(Avn Ac)与2-氨基-5-羟基苯甲酸(6)反应，生成燕麦蒽酰胺L(Avn L)。
对于燕麦酸(Avn Ac)的合成，使用来自Li Y.等人，Food Chemistry(食品化学)2014,158,41-47的已知规程，稍作修改，从亚磷酸三乙酯(1)和4-溴巴豆酸甲酯(2)开始，以约80％的产率形成(2E)-4-(二乙基磷酰基)丁-2-烯酸甲酯(3)(3)。
(2E)-4-(二乙基磷酰基)丁-2-烯酸甲酯(3)直接用于与4-乙酰氧基苯甲醛(4)的HWE反应。
在优选的变体中，与来自Li Y.等人的已知规程相反，根据本发明的方法中的方法步骤(b)包括在-78℃→0°的温度下，优选在-58℃→0℃的温度下，使用氢化钠，通过简单的研磨获得，产生适当的产率和优良的纯度的(2E,4E)-5-(4-羟基苯基)五-2,4-二烯酸甲酯(5；燕麦酸甲酯)。
与已知的合成相比，中间产物(5)由于其极性可以有利地通过沉淀纯化。
从燕麦酸甲酯(5)开始，使用1M氢氧化钠溶液进行最后的脱保护步骤，无需进一步纯化即可获得定量产率和极好纯度的燕麦酸(Avn Ac)。
与已知的合成相比，该合成步骤可以在温和的条件下进行。
为了合成燕麦蒽酰胺L(Avn L)，令人惊讶的是，在不使用任何保护基团的情况下，使用偶联剂(羟基苯并三唑(HOBt)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)或1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)，纯燕麦酸(Avn Ac)与2-氨基-5-羟基苯甲酸(6)反应。
Figure BDA0003835121310000451
与先前在Miyagawa,H等人,Bioscience,Biotechnology,Biochemistry(生物科学、生物技术与生物化学)1995,59(12),2305-2306中报道的合成相比，本合成将必要步骤的数量减少了三个。
使用偶联试剂和未受保护的起始材料出人意料地导致更快、更便宜且更环保的合成，避免了诸如亚硫酰氯或草酰氯的危险化合物。燕麦蒽酰胺L的纯化可以通过水分离然后结晶来进行，产生适当的纯度，或者通过随后使用制备型HPLC，产生优异的纯度和产率，如下面的实施例8所示。
虽然已经参考优选变体具体示出和描述了本发明，但是本领域技术人员应该理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对其进行形式和细节上的各种改变。此外，本发明涵盖上述元素的任何组合，在所有可能的变体中，除非另有明确说明。
现在将参照以下实施例详细描述本发明，这些实施例仅用于说明本发明，因此本发明的内容不受以下实施例的限制。
实施例
下文描述本发明的实施方式。然而，本发明不应被解释为限于所详述的实施例。
实施例1：NK1受体抑制研究
在放射性配体结合测定中评估了燕麦蒽酰胺L与二氢燕麦蒽酰胺D和结构相关的燕麦蒽酰胺A和D的抑制活性。
在本研究中采用的方法改编自科学文献，以最大限度地提高可靠性和可重复性。参考化合物L-703,606作为每个实验的组成部分运行，以确保所得结果的有效性。该测定在以下各方法中所述的条件下进行。
方法：
速激肽NK1
Figure BDA0003835121310000461
Figure BDA0003835121310000471
参考文献：
Patacchini R.,Maggi C.A.,Tachykinin receptors and receptor subtypes(速激肽受体和受体亚型),Archives internationales de Pharmacodynamie et de Thérapie(国际药效学等治疗档案)1995,329:161-184.
表2：与速激肽NK1受体特异性结合的抑制百分比
Figure BDA0003835121310000472
燕麦蒽酰胺 CAS号 n R1 R2 R3 R4
A 108605-70-5 1 OH H OH H
C 116764-15-9 1 OH OH OH H
L 172549-38-1 2 OH H OH H
令人惊讶的是，在100ppm的测试浓度下，与燕麦蒽酰胺A(n＝1)相比，多一个双键的燕麦蒽酰胺L(n＝2)的活性是其两倍(42％对21％的抑制)。令人惊讶的是，燕麦蒽酰胺L也比文献中已知的NK1受体拮抗剂二氢燕麦蒽酰胺D更有活性。燕麦蒽酰胺C的活性大约是燕麦蒽酰胺L的两倍，但是非常不稳定，而燕麦蒽酰胺L的降解性显著较低，如从下文的实施例2可以看出。
实施例2：不同燕麦蒽酰胺在溶液中的稳定性试验
针对溶解在含水乙醇溶液中的纯燕麦蒽酰胺(单独的和作为燕麦蒽酰胺混合物)评估暴露于氧气和温度下的稳定性。
所用的燕麦蒽酰胺混合物是
Figure BDA0003835121310000481
(Symrise(德之馨)；INCI名称：Aqua,Glycerin,Avena Sativa Kernel Extract(水、甘油、皮燕麦仁提取物))或
Figure BDA0003835121310000482
SP(Symrise(德之馨)；INCI名称：Aqua,Glycerin,Pentylene Glycol,Avena Sativa KernelExtract(水、甘油、戊二醇、皮燕麦仁提取物))。
使用Oxipress装置将液体暴露在70℃ 5bar氧气中24小时，或者在加热柜中在40℃储存2和4周。
采用HPLC测定Avns含量，处理前后采用比色法(Hach Lange Lico 690仪器)测定颜色。
可以使用基于对色系统的CIELAB颜色模型确定颜色。CIELAB通过三个轴上的值指示颜色：基于非线性压缩坐标，L*、a*和b*，L表示亮度，a*和b*表示颜色对色维度红色/绿色和黄色/蓝色。L*轴从黑色(0)延伸至白色(100)，a*轴从绿色(-a)延伸至红色(+a)，b*轴从蓝色(-b)延伸至黄色(+b)。
可以使用以下等式计算两种颜色的差异ΔE：
Figure BDA0003835121310000483
其中p＝样品1且v＝样品2
经培训的评估人员可以用肉眼目视观察到0.5-1的ΔE差异。未经培训的评估人员也可以目视观察到2-4的差异。
表3：氧化稳定性(氧化压力)
Figure BDA0003835121310000484
Figure BDA0003835121310000491
Figure BDA0003835121310000501
结果清楚地表明，最好的NK1受体抑制剂Avn C也是最不稳定的，而稳定的Avn A活性显著较低。Avn L的效果只有Avn C的一半，但显然要稳定得多。
燕麦蒽酰胺混合物证实了这些结果。燕麦蒽酰胺C在氧气暴露24小时后完全降解，而Avn L含量仅降低13％。生物活性较低的燕麦蒽酰胺A在这些条件下是稳定的。
表4：40℃的温度稳定性
Figure BDA0003835121310000502
Figure BDA0003835121310000511
结果清楚地表明，效果最差的NK1 R抑制剂Avn A最稳定(在40℃下2周和4周后没有降解)，其次是Avn L(2周后没有降解，4周后只有9％降解)。Avn C是最有效的NK1 R抑制剂，在暴露于较高温度时也是最不稳定的，2周后降解20％，4周后降解50％。
实施例3：燕麦对人角质形成细胞中热休克蛋白表达的影响
根据供应商的说明，将新生儿表皮角质形成层细胞(nHEK)在包括含5％的CO2的HKGS试剂盒(Gibco)的
Figure BDA0003835121310000512
培养基(Gibco)中在37℃下培养。
将细胞处理24小时，用溶解在DMSO中的测试化合物和单独的DMSO作为媒介对照。使用定量实时PCR与媒介对照处理进行比较来测量经处理细胞中的基因组靶标表达水平。
使用Qiagen的
Figure BDA0003835121310000513
Mini Kit分离RNA。使用Eppendorf的μCuvetteG 1.0和BioPhotometer通过测量260nm处的吸收来测量总RNA浓度。同时计算了E260/280和E260/230等纯度对照值。根据供应商的说明，使用Applied Biosystems的高容量RNA-to-cDNA试剂盒进行逆转录。样品在Biometra的PCR Thermocycler中进行处理。
对于快速实时PCR，用无RNase的水稀释cDNA，并使用Applied Biosystems(应用生物系统)的TaqManTM Fast Universal PCR Master Mix。使用应用生物系统的StepOnePlus快速实时PCR仪器进行定量实时PCR。使用StepOne软件和2-ΔΔct方法(标准化为内源性对照HTRP1表达)进行分析。
对于上调，RQ值≥2.0被认为是相关的。
表5：结果
Figure BDA0003835121310000514
Figure BDA0003835121310000521
结果显示，100μM的燕麦蒽酰胺L上调小分子热休克蛋白HSPB2(＝HSP27)和CRYAB(αB-晶状体蛋白)，但对大分子热休克蛋白HSP90AA1和HSP90AB1没有影响。
与燕麦蒽酰胺L不同，当在100μM的相同测试浓度下测试时，燕麦蒽酰胺A不会导致小HSP的相关上调，或者仅以明显较低的有效方式(对于HSPB2基因表达的调节，RQ值为5.0对1.9)
实施例4：角质形成细胞的基因表达
培养新生儿表皮角质形成层细胞(nHEK)并用测试化合物处理24小时，然后如实施例3所述使用具有不同基因的另一定制基因阵列进行快速实时PCR。
表6：基因表达调节的结果
Figure BDA0003835121310000522
结果显示100μM的燕麦蒽酰胺L上调BLVRB和CD44，而燕麦蒽酰胺A在相同的测试浓度下没有效果。
实施例5：自由基清除活性(ABTS测定)
借助ABTS测定，评估和比较了Avn L和Avn A的抗氧化能力。
使用过硫酸钾将2,2'-联氮-双-(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)(ABTS)转化为蓝绿色自由基阳离子ABTS·+。通过添加[6]-姜酮酚和α-生育酚，自由基阳离子减少并观察到变色，如通过734nm处的吸收光度测定法所确定的。测试物质中自由基形成的抑制按以下公式计算：
Figure BDA0003835121310000531
其中
A测试物质是在孔中的吸收，测试物质包括[6]-姜酮酚和α-生育酚。
A对照是没有测试物质的孔中的吸收。
根据测试样品的一系列稀释液中自由基形成的抑制[％]计算IC50值(自由基形成被抑制50％时的浓度)。结果示于表7中。
表7：结果
Figure BDA0003835121310000532
结果清楚地表明，在与AvnA几乎相同的浓度下，Avn L具有几乎相同的抗氧化活性。
实施例6：细胞抗氧化活性(DCF-DA测定)
将原代人真皮成纤维细胞以0.5x104个细胞/孔的浓度接种在96孔微量滴定板中。培养在37℃和5％CO2的富含10％胎牛血清的DMEM中进行。当时，融合度(汇合度)应该在70％左右，开始与测试物质进行孵育。将测试物质以500μM的浓度应用于细胞。孵育24小时后，将包括DAPI(1:1000)的100μL H2DCF-DA溶液(10μM)添加到所有样品(不包括背景对照)中并孵育一小时以通过细胞酯酶使H2DCF-DA去酯化(脱脂)。由此产生的H2DCF被截留在细胞内。孵育后，洗涤细胞并设定促氧化剂攻击(1mM，1h)在λex504nm、λem524nm处读取所得荧光。ROS(活性氧)水平的增加导致荧光量的增加。
根据以下等式计算在测试物质存在下的氧化抑制：
Figure BDA0003835121310000541
缩写具有以下含义：
·RFU测试物质：
带有测试物质和细胞的孔的相对荧光单位
·RFU对照：
没有测试物质但有细胞的孔的相对荧光单位
·不带细胞的RFU：
没有测试物质和没有细胞的孔的相对荧光单位(空白)
表8：结果
Figure BDA0003835121310000542
结果清楚地表明，在500μM的相同测试浓度下，燕麦蒽酰胺L比燕麦蒽酰胺A表现出更高的抗氧化活性。
实施例7：NK1受体协同作用的抑制研究
在另一个实验中，在如实施例1中所述的放射性配体结合测定中，与两种物质单独相比，评估了燕麦蒽酰胺L和另一种燕麦蒽酰胺的组合的抑制活性，以研究潜在的协同作用。
在本文中，协同作用被理解为是指增加超过显示协同作用的化合物的相加作用的作用。这可以通过根据Kull(D.C.Steinberg,Cosmetics&Toiletries(化妆品与浴室用品)2000,115(11),59-62和F.C.Kull等人,Applied Microbiology(应用微生物学)1961,9,538-541)的协同指数(SI)值来记录。两种成分都显示协同增强作用的物质组合，以及只有一种成分显示协同增强作用而另一种成分仅作为增强剂(促进剂)作用的物质组合，都属于协同作用的给定定义。
根据Kull对Avn L和Avn A组合的速激肽NK1受体抑制的协同指数(SI)值计算如下：
Kull的等式：SI＝C x l/L+C x a/A，其中
C＝抑制组合
L＝Avn L的抑制
A＝Avn A的抑制
l＝混合物中Avn L的比例因子＝0.2
a＝混合物中Avn A的比例因子＝0.8
表9：与速激肽NK1受体特异性结合的抑制百分比和经计算的协同指数
Figure BDA0003835121310000551
该实验再次证实了Avn L相对于Avn A的优越活性。
协同效应的证据来自>1的SI值，因为这样组合的抑制比单独的两个Avns的成比例的个体贡献强。
2.546的SI清楚地表明，Avn L和Avn A显示出协同增加的抑制作用。活性化合物的协同组合具有以下优点，即实现特定作用所需的总活性化合物较少。
实施例8：用不同的提取剂提取未碾磨的裸燕麦(Avena nuda)谷粒
将100g裸燕麦粒(购自Bohlenser Mühle，在德国栽培，栽培品种Oliver)用300g下表中给出的提取剂(w/w)在55℃下搅拌提取2小时。将混合物冷却至室温，通过离心和过滤将谷粒与提取物溶液分离。将提取的谷粒在55℃下用第二部分300g提取剂再次提取2h，并如上所述从谷粒中分离提取物溶液。将两种提取物溶液合并，使用蒸发器在真空下去除提取溶剂，并将得到的干提取物称重以确定提取率。在330nm的ODS-AQ柱(YMC)上使用乙腈/水/0.1％甲酸梯度通过HPLC对干提取物中的Avns进行定量。
表10：用不同提取剂获得的裸燕麦提取物的表征
Figure BDA0003835121310000561
*基于燕麦粒
**根据HPLC-MS测量，具有相同分子量和碎断图式的Avn L的结构异构体，通过HPLC定量为Avn L
n.d.＝检测不到
n.a.＝未分析
实施例9：配制品(制剂)实施例
在配制品实施例1至11中，以下两种香料油PFO1和PFO2各自用作香精(DPG＝二丙二醇)。
表11：玫瑰香味香料油PFO1(重量份数)
Figure BDA0003835121310000571
Figure BDA0003835121310000581
表12：白花麝香香料油PFO2(重量份数)
Figure BDA0003835121310000591
Figure BDA0003835121310000601
表13：化妆品配制品(重量份数)
1＝敏感肌肤镇静膏
2＝有色抗衰老面霜，SPF15
3＝晒后保湿喷雾O/W
4＝晚霜W/O
5＝皮肤清洁凝胶
6＝须后水凝胶
7＝去头屑洗发剂
8＝止汗泵喷雾
9＝美白日间护理液O/W
10＝皮肤屏障改善霜O/W
11＝防晒乳液SPF 24(UVA/UVB平衡)
Figure BDA0003835121310000602
Figure BDA0003835121310000611
Figure BDA0003835121310000621
Figure BDA0003835121310000631
Figure BDA0003835121310000641
Figure BDA0003835121310000651
Figure BDA0003835121310000661
Figure BDA0003835121310000671
Figure BDA0003835121310000681
Figure BDA0003835121310000691
表14：凝胶牙膏
Figure BDA0003835121310000692
Figure BDA0003835121310000701
表15：即用型含氟漱口水
Figure BDA0003835121310000711
Figure BDA0003835121310000721
表16：口香糖
Figure BDA0003835121310000722
表17：防口臭的无糖口香糖
Figure BDA0003835121310000723
Figure BDA0003835121310000731
表18：水果味口香糖
Figure BDA0003835121310000732
Figure BDA0003835121310000741
表19：低脂肪含量酸奶
成分 I(％) II(％) III(％)
蔗糖 110 8 --
三氯蔗糖 -- 0.02 0.2
糖精 -- 0.3
酸樱桃提取物 0.2 0.1 0.2
樱桃味 -- 0.01 --
燕麦蒽酰胺L -- 0.01 --
甘油/水中的燕麦仁提取物标准化为≥100ppmAvnL 0.05 -- 2.0
酸奶，0.1％脂肪 ad100 ad100 ad100
实施例10：燕麦蒽酰胺L的合成
步骤1：(2E)-4-(二乙氧基磷酰基)丁-2-烯酸甲酯的合成
Figure BDA0003835121310000751
实验规程：
将4-溴巴豆酸甲酯(15.57ml，132.4mmol，1.0当量)和亚磷酸三乙酯(22.70ml，132.4mmol，1.0当量)添加到圆底烧瓶中并在搅拌下加热回流4小时。然后将RM冷却至室温。TLC分析(Hex:EtOAc，1:1)证实了起始材料的消耗和所需产物的形成。
加工：
没有进行额外的加工。
纯化：
将反应混合物倒在二氧化硅上并通过柱色谱法纯化，用Hex:EtOAc(20％至100％)洗脱。将纯产物浓缩至干，得到21.7g(68％)(2E)-4-(二乙氧基磷酰基)丁-2-烯酸甲酯(3)。
图1示出了(3)的1H NMR谱图,CDCl3,300MHz。6.98-6.85(m,1H)，5.99(d,J＝15Hz,1H)，4.20-4.10(m,8Hz,4H)，3.77(s,3H)，2.77(dd,J＝24Hz,8Hz,2H)，1.35(t,J＝8Hz,3H)。
步骤2：(2E,4E)-5-(4-羟基苯基)五-2,4-二烯酸甲酯的合成
Figure BDA0003835121310000752
实验规程：
将(2E)-4-(二乙氧基磷酰基)丁-2-烯酸甲酯(5.7g，24.17mmol，1.0当量)在无水THF中的溶液滴加到置于氩气氛下的低温反应器中，含有NaH(4.021g，100.57mmol，4.16当量)的无水THF溶液的三颈圆底烧瓶中。将混合物在-50℃搅拌0.5小时，然后滴加4-乙酰氧基苯甲醛(3.294g，20.06mmol，0.83当量)的无水THF溶液。将温度升至0℃并将混合物再搅拌2小时。
加工：
用NH4Cl饱和溶液猝灭反应混合物，然后用EtOAc萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥并浓缩至干。
纯化：
粗产物(1vol.)与MeOH(10vol.)一起研磨。形成沉淀并在过滤漏斗上过滤，得到燕麦酸甲酯(3.17g，77％)(5)。
图2示出了(5)的1H NMR谱图，CDCl3,300MHz。7.82-7.41(m,4H)，6.99-6.72(m,3H)，5.97(d,J＝15Hz,1H)，5.10(br s,1H)，3.80(s,3H)。
步骤3：(2E,4E)-5-(4-羟基苯基)五-2,4-二烯酸的合成
Figure BDA0003835121310000761
实验规程：
将(2E,4E)-5-(4-羟基苯基)五-2,4-二烯酸甲酯(4.14g，20.27mmol，1.0当量)溶解在MeOH(165.6g，40.0vol.)中，然后添加1M NaOH(165.6g，40.0vol.)。将反应在室温下搅拌过夜。
加工：
蒸发MeOH。用1M HCl酸化粗产物，并使用EtOAc进行萃取。合并有机层，使用Na2SO4干燥并浓缩至干，得到燕麦酸(3.8g，99％Avn Ac)。
图3是示出燕麦酸(AvnAc)的1H NMR谱图，DMSO-d6，400MHz。12.10(s,1H),9.81(s,1H),7.43-7.36(m,2H),7.31(dd,J＝15.2,10.2Hz,1H),6.95(d,J＝15.6Hz,1H),6.88(dd,J＝15.5,10.3Hz,1H),6.80-6.74(m,2H),5.90(d,J＝15.1Hz,1H),1.23(s,1H).
图4是燕麦酸(Avn Ac)、DMSO-d6，101MHz的13C NMR谱图；167.62,158.42,144.92,140.16,128.77,126.98,123.19,120.06,115.60,40.09,40.03,39.82,39.62,39.41,39.20,38.99,38.78.
图5示出了燕麦酸的LCMS光谱，m/z-1＝188.8，使用Gemini-NX 3μM C18(4.6×50mm)，柱梯度流速0.5ml/min，0分钟→2分钟，使用95％水/5％MeCN；2分钟→9.5分钟，线性梯度从95％至20％水以及从5％至80％MeCN，然后保持1分钟，改性剂甲酸为每种溶剂的0.1％。
步骤4：5-羟基-2-[(2E,4E)-5-(4-羟基苯基)五-2,4-二烯氨基]苯甲酸的合成
Figure BDA0003835121310000771
实验规程1：
将(2E,4E)-5-(4-羟基苯基)五-2,4-二烯酸(0.1g，0.53mmol，1.0当量)、COMU(0.27g，0.63mmol，1.1当量)和DIPEA(0.41g，3.17mmol，6.0当量)溶解在DMF(5ml)中。将反应混合物搅拌10分钟，然后添加2-氨基-5-羟基苯甲酸(0.08g，0.53mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。LCMS分析证实了起始材料的消耗和所需产物的形成。
或者可替代地：
实验规程2(优选的)：
将(2E,4E)-5-(4-羟基苯基)五-2,4-二烯酸(1.55g，8.15mmol，1.0当量)、HOBt(1.21g，8.96mmol，1.1当量)、EDC HCl(1.71g，8.96mmol，1.1当量)和DIPEA(7.11ml，40.75mmol，5.0当量)溶解在DMF(38.75ml)中。将反应混合物搅拌10分钟，然后添加2-氨基-5-羟基苯甲酸(1.24g，8.15mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。LCMS分析证实了起始材料的消耗和所需产物的形成。
加工：
将EtOAc添加到反应混合物中，并用1M HCl(5×100ml)洗涤混合物。用Na2SO4干燥有机层并浓缩至干。
纯化：
经由重结晶(水/甲醇)或制备型HPLC来纯化粗产物，使用Gemini-NX 5μM C18(250×21.2mm)，柱梯度流速20ml/min，使用水和乙腈以及0.1％甲酸作为改性剂，67％水，0分钟→15分钟，50％水；15分钟→16分钟，5％水；保持4分钟，产生250mg(12％)的燕麦蒽酰胺L。
图6示出了燕麦蒽酰胺L、DMSO-d6，400MHz的1H NMR谱图；10.92(s,0H),9.78(s,1H),9.57(s,1H),8.35(d,J＝9.0Hz,1H),7.44–7.38(m,2H),7.37(d,J＝2.9Hz,1H),7.31(ddd,J＝14.9,7.3,3.0Hz,1H),7.01(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),6.94(d,J＝7.3Hz,1H),6.94(d,J＝3.2Hz,1H),6.80–6.75(m,2H),6.20(d,J＝14.8Hz,1H)。
图7示出了燕麦蒽酰胺L、DMSO-d6，101MHz的13C NMR谱图；169.18,163.32,158.25,152.35,141.45,139.32,132.87,128.63,127.20,123.70,123.40,121.99,120.78,118.13,116.43,115.59,40.09,40.04,39.83,39.62,39.42,39.21,39.00,38.79,0.00。
图8示出了燕麦蒽酰胺L(m/z-1＝324.01)的LCMS光谱。

Claims (18)

1.燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物作为神经激肽-1受体NK1 R拮抗剂的用途。
2.燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物用于诱导小分子热休克蛋白(sHSP)的表达或用于诱导CD44的表达的用途。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述小分子热休克蛋白(sHSP)选自sHSP27(HSPB1、HSPB2、HSPB3)和αB-晶状体蛋白(CRYAB/HSPB5)。
4.所述燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物作为抗氧化剂或用于诱导BLVRB表达的用途。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物作为化妆品用于皮肤护理、头发护理或指甲护理的用途和/或用于预防和/或治疗敏感性皮肤、头发或指甲、皮肤刺激、皮肤发红、风团、瘙痒症(瘙痒)、皮肤老化、皱纹形成、皮肤体积损失、皮肤弹性损失、色素斑、色素异常、皮肤干燥，即用于滋润皮肤。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物，用作药剂。
7.根据权利要求6所述的燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物，用于预防和/或治疗皮肤病学或角化病学疾病，特别是具有屏障相关的、炎症性的、免疫变应性的、致动脉粥样硬化的、干燥的或过度增殖的成分的皮肤病学或角化病学疾病。
8.根据权利要求7所述的燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物，其中所述皮肤病学疾病选自由以下组成的组：湿疹、银屑病、皮脂溢、皮炎、红斑、瘙痒症(瘙痒)、耳炎、干燥症、炎症、刺激、纤维化、扁平苔藓、玫瑰糠疹、花斑糠疹、自身免疫性大疱病、荨麻疹、血管真皮和过敏性皮肤反应和伤口愈合。
9.根据权利要求1至4中任一项所述的燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物的用途，用于制备食品、食品补充剂、化妆品、药物或兽医制剂。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的用途，其中所述燕麦提取物是来自燕麦属植物的提取物，特别是来自燕麦物种Avena sativa或Avena nuda的提取物和/或其中所述提取物是水-醇或水-丙酮提取物。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的用途，其中所述燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物用于与至少一种不同于燕麦蒽酰胺L的天然存在的类似物燕麦蒽酰胺组合使用，特别是与至少一种选自由以下组成的组的天然存在的类似物燕麦蒽酰胺：燕麦蒽酰胺A、B、C、G、H、K和R和/或其混合物，和/或其中所述燕麦蒽酰胺L或所述包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物与至少一种非天然存在的类似物燕麦蒽酰胺组合使用。
12.根据权利要求1至11中任一项权利要求所述的用途，其中所述燕麦蒽酰胺L或所述包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物与以下物质组合使用：
-抗炎、抗菌或抗真菌物质；和/或
-具有减轻发红或减轻瘙痒作用的物质；和/或
-缓和物质；和/或
-滋润调节剂；和/或
-清凉剂。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的用途，其中所述燕麦蒽酰胺L或所述包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物与选自由以下组成的组的赋形剂组合使用：抗氧化剂、防腐剂、(金属)螯合剂、渗透促进剂和/或其混合物。
14.根据权利要求5至13中任一项所述的用途，其中化妆品或药物制剂被局部使用，特别是以液体、酊剂、洗剂、凝胶、霜剂、软膏、喷雾剂或洗发剂的形式。
15.根据权利要求5至14中任一项所述的用途，基于制剂的总重量，其中食品、食品补充剂、化妆品、药物或兽医制剂以0.0001至10wt％的量包含燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物。
16.作为神经激肽-1受体NK1 R拮抗剂的燕麦蒽酰胺L或包含燕麦蒽酰胺L的燕麦提取物。
17.一种用于制备燕麦酸和/或燕麦蒽酰胺L的方法，所述方法包括以下步骤:
(a)使亚磷酸三乙酯(1)和4-溴巴豆酸甲酯(2)反应形成(2E)-4-(二乙基磷酰基)丁-2-烯酸甲酯(3)；
(b)使(2E)-4-(二乙基磷酰基)丁-2-烯酸甲酯(3)在HWE反应中与4-乙酰氧基苯甲醛(4)反应形成(2E,4E)-5-(4-羟基苯基)五-2,4-二烯酸甲酯(5)；
(c)使用氢氧化钠溶液将燕麦酸甲酯(5)脱保护，得到燕麦酸(Avn Ac)；以及
(d)使用偶联剂且不使用任何保护基团，将燕麦酸(Avn Ac)与2-氨基-5-羟基苯甲酸(6)反应，得到燕麦蒽酰胺L(Avn L)。
18.根据权利要求17所述的方法，其中步骤(b)在-78℃至0℃，特别是-50℃至0℃的温度下进行。
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