CN114853760A

CN114853760A - 一种芦可替尼中间体的制备方法

Info

Publication number: CN114853760A
Application number: CN202110147049.XA
Authority: CN
Inventors: 徐丹; 郑礼康; 东鸿鑫; 余世兵; 陈俊; 王华萍; 柴雨柱; 朱春霞
Original assignee: Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2021-02-03
Filing date: 2021-02-03
Publication date: 2022-08-05

Abstract

本发明提供了一种芦可替尼中间体的制备方法。具体而言，通过溶剂的选择以及反应条件的优化，提高了中间体的手性纯度以及收率，减少了精制次数，更加绿色环保，更适合工业化。

Description

一种芦可替尼中间体的制备方法

技术领域

本申请属于药物合成领域，具体而言，本申请涉及一种芦可替尼中间体以及芦可替尼的制备方法。

背景技术

芦可替尼，化学名为“(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑 -1-基]丙烷腈”，化学结构如下所示：

其结构中含有一个手性中心，该手性中心的构建难度较大，如何得到高手性纯度的产品是芦可替尼工艺研究中的重点工作。目前，芦可替尼手性中心引入主要有以下几种方式：

根据专利CN201080012029报道，可以通过手性制备液相的方式得到高手性纯度的中间体，并进一步得到高手性的芦可替尼产品，生产过程如下所示：

该方法需要使用专门的制备HPLC设备，所需设备价格昂贵，不利于生产放大。

专利CN201080012029报道了一种利用不对称合成方法，选择性的得到具有一定手性纯度的中间体，并进一步制备得到芦可替尼，生产过程如下：

该方法需要使用手性催化剂，催化剂制备难度较大，不利于工业化生产。

专利CN201080012029中报道，使用手性试剂对相关中间体进行手性拆分，但拆分效果不理想，得到中间体(R)-(4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-7-基)新戊酸甲酯(2S，3S)-二苯甲酰酒石酸盐的手性纯度约为74％-87％，需多次精制，生产成本过高，不利于工业化。

发明内容

本申请提供一种式I化合物芦可替尼中间体的制备方法，包括以下步骤：

由式II化合物在有机溶剂中与(2S，3S)-二苯甲酰酒石酸反应生成式I化合物的(2S， 3S)-二苯甲酰酒石酸盐，

其中所述有机溶剂为：2-丁酮与一种或多种极性非质子有机溶剂的混合物。

其中所述的极性非质子有机溶剂为乙腈，四氢呋喃，丙酮，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或多种，其中优选乙腈或四氢呋喃。

进一步的，所述有机溶剂为2-丁酮与2种极性非质子有机溶剂的混合物。

进一步的，所述有机溶剂为2-丁酮，乙腈与四氢呋喃的混合物。

进一步的，所述有机溶剂2-丁酮，乙腈与四氢呋喃的体积比为1:10～20:1。

进一步的，所述有机溶剂2-丁酮，乙腈与四氢呋喃的体积比为1:15:1。

进一步的，式I化合物芦可替尼中间体的制备方法，包括以下步骤：

将II化合物加入2-丁酮，乙腈与四氢呋喃组成的混合溶剂中，其体积比为1:15:1，升温，搅拌，加入(2S，3S)-二苯甲酰酒石酸，再升温搅拌，降温析晶，生成目标化合物。

进一步的，其中所述降温析晶的温度为20～55℃，优选20～30℃，更进一步的优选25～30℃。

进一步的，在本申请的部分实施方案中，将II化合物加入2-丁酮、乙腈与四氢呋喃组成的混合溶剂中，其体积比为1:15:1，升温，搅拌，加入(2S，3S)-二苯甲酰酒石酸，再升温搅拌，降温，加晶种，析晶，生成目标化合物。

进一步的，其中所述晶种为手性纯度为99％的(R)-(4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基) -1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)新戊酸甲酯(2S，3S)-二苯甲酰酒石酸盐。

进一步的，在本申请的部分实施方案中，将II化合物加入2-丁酮，乙腈与四氢呋喃组成的混合溶剂中，其体积比为1:15:1，升温至50℃，搅拌，加入(2S，3S)-二苯甲酰酒石酸，再升温至80℃搅拌，降温至40-50℃，加晶种，降温至20-30℃，析晶，生成目标化合物。

进一步的，所述式II化合物与(2S，3S)-二苯甲酰酒石酸的质量摩尔比为1：0.5～0.7，优选1:0.55。

进一步的，在本申请的部分实施方案中，将II化合物加入2-丁酮、乙腈与四氢呋喃组成的混合溶剂中，其体积比为1:15:1，升温至50℃，搅拌，加入(2S，3S)-二苯甲酰酒石酸，再升温至80℃搅拌，降温至40-50℃，加晶种，降温至25-30℃，析晶，洗涤、干燥、重结晶，生成目标化合物。

进一步的，在本申请的部分实施方案中，将II化合物加入2-丁酮、乙腈与四氢呋喃组成的混合溶剂中，其体积比为1:15:1，升温至50℃，搅拌，加入(2S，3S)-二苯甲酰酒石酸，再升温至80℃搅拌，降温至40-50℃，加晶种，降温至25-30℃，析晶，洗涤、干燥得式I 化合物的粗品；

将粗品加入有机溶剂的混合物中，升温，搅拌，降温，析晶，得目标产物；

其中所述的极性非质子有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或多种，其中优选乙腈或四氢呋喃。

进一步的，所述有机溶剂为2-丁酮、乙腈与四氢呋喃的混合物。

进一步的，所述有机溶剂2-丁酮、乙腈与四氢呋喃的体积比为1:10～20:1，优选1:15:1。

将粗品加入2-丁酮、乙腈与四氢呋喃组成的混合溶剂中，其体积比为1:15:1的混合物中，升温至80℃，搅拌，降温至25-30℃，析晶，得目标化合物。

通过上述制备方法，可以得到高光学纯度的式I化合物，其可用于芦可替尼的合成，减少了精制步骤，更为绿色环保，适合于工业化生产。

附图说明

图1实施例4的手性HPLC图谱。

具体实施例

下面结合实施例对本发明的浓度分析方法的具体实施方式做进一步详细说明。这些实施方式仅用于说明本发明，而非对本发明的限制。

手性纯度的HPLC检测方法如下：

色谱柱：CHIRALCEL OD-H(250mm×4.6mm×5μm)；

流动相：正己烷-异丙醇-正丁醇(85:10:5)；

柱温30℃；

流速1.0ml/min；

等度洗脱；

检测波长：225nm。

实施例1

通过手性制备HPLC分离得到(R)-(4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H- 吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)新戊酸甲酯

手性制备HPLC条件：仪器:Thar 350preparative SFC(SFC-6)，制备柱:ChiralPakAD, 300×50mm I.D.,10μm，流动相:A相为超临界CO₂，B相为含0.1％氨水的异丙醇，流动相A和流动相B体积比为6:4，流速:200mL/min，背压:100bar，柱温:38℃，检测波长:220nm。

取10g(4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)新戊酸甲酯，以上HPLC条件分离制备得到4.8g(R)-(4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H- 吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)新戊酸甲酯产品。

实施例2

(R)-(4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)新戊酸甲酯(2S，3S)-二苯甲酰酒石酸盐(I)的制备

将实施例1中的(R)-(4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-7-基)新戊酸甲酯2g、(2S，3S)-二苯甲酰酒石酸1.7g加入20mL乙腈中，升温至80℃，搅拌30分钟，降温至20～30℃，有大量白色固体析出，过滤，干燥至恒重得到2.5g白色固体,即为目标化合物，收率：67.8％。手性纯度：99.0％。

¹HNMR(DMSO、500M)：13.89(s，2H)、8.84(s，1H)、8.79(s，1H)、8.40(s，2H)、 8.02(d，J＝5.0Hz，4H)、7.73-7.75(m，3H)、7.60-7.63(m，4H)、7.11-7.12(m，1H)、6.25 (s，2H)、5.88(s，2H)、3.21-3.27(m，3H)、2.42-2.44(m，1H)、1.81-1.84(m，1H)、 1.52-1.62(m，3H)、1.44-1.46(m，1H)、1.29-1.33(m，2H)、1.18-1.22(m，1H)、1.09(m， 8H)；

¹³CNMR(DMSO、125M)：117.50、167.62、165.13、152.09、151.96、151.09、139.81、134.60、 131.76、130.40、129.88、129.53、128.96、120.47、118.60、113.68、101.54、71.93、67.00、 63.05、44.77、38.76、29.55、29.52、27.03、25.42、24.80、22.97。

实施例3

将(4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)新戊酸甲酯5g加入35mL乙腈/2-丁酮/四氢呋喃(体积比：15/1/1)混合溶液中，升温至50℃，搅拌 10分钟；加入(2S，3S)-二苯甲酰酒石酸2.6g，升温至80℃，搅拌10分钟，反应液澄清；降温至50℃，加入0.05g实施例1中所获得的手性纯度99％的晶种，降温至30℃保温过夜过滤，滤饼用5ml乙腈淋洗，经40℃真空干燥至恒重得2.8g(R)-(4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H- 吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基特戊酸酯-(2S，3S)-二苯甲酰酒石酸盐。手性纯度92％。收率60％。

实施例4

将2.8g手性纯度92％的(R)-(4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-7-基)甲基特戊酸酯-(2S，3S)-二苯甲酰酒石酸盐，加入18ml乙腈/2-丁酮/四氢呋喃(体积比：15/1/1)混合溶液中，升温至80℃，搅拌30分钟，溶清后自然降温至25℃析晶。得到 2.1g呈白色固体的(R)-(4-(1-(2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7- 基)甲基特戊酸酯-(2S，3S)-二苯甲酰酒石酸盐，经手性HPLC分析，手性纯度99.75％(参加说明书附图1)。收率74％。

实施例5考虑不同溶剂以及不同溶剂配比对手性纯度，以及最终产品收率的影响。

参照实施例3的制备方法，将乙腈/2-丁酮/四氢呋喃溶剂组合进行相应的替换，其它保持不变，得到产品的纯度以及收率参见下表：

表1不同的溶剂对产品纯度的影响

从上表数据可知，乙腈与其它溶剂组合后，产品的手性纯度均不是太高，仅在与2-丁酮，四氢呋喃组合时，手性纯度可以高于80％以上。

实施例6考察不同的析晶温度的影响

参照实施例3的制备方法，仅将析晶温度进行调整，其结果详见下表：

表2不同温度对收率和纯度的影响

从上表数据可知，析晶温度对产品的纯度影响不是很大，均能保证90％以上的手性纯度，对产品的收率影响较大，当析晶温度在20-30℃时，产品收率高。

Claims

1.一种式I化合物的制备方法，包括以下步骤：

由式II化合物在有机溶剂中与(2S，3S)-二苯甲酰酒石酸反应生成式I化合物的(2S，3S)-二苯甲酰酒石酸盐，

2.根据权利要求1所述的一种式I化合物的制备方法，其特征在于，其中所述的极性非质子有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或多种，进一步，优选乙腈或四氢呋喃。

3.根据权利要求1所述的一种式I化合物的制备方法，其特征在于，其中所述有机溶剂为2-丁酮与2种极性非质子有机溶剂的混合物。

4.根据权利要求1所述的一种式I化合物的制备方法，其特征在于，其中所述有机溶剂为2-丁酮，乙腈与四氢呋喃的混合物。

5.根据权利要求4所述的一种式I化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂2-丁酮，乙腈与四氢呋喃的体积比为1:10～20:1。

6.根据权利要求5所述的一种式I化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂2-丁酮，乙腈与四氢呋喃的体积比为1:15:1。

7.根据权利要求1所述的一种式I化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤

8.根据权利要求7所述的一种式I化合物的制备方法，其特征在于，其中所述降温析晶的温度为20～55℃，优选20～30℃，更进一步的优选25～30℃。

9.根据权利要求1-8所述的一种式I化合物的制备方法，其特征在于，将II化合物加入2-丁酮、乙腈与四氢呋喃组成的混合溶剂中，其体积比为1:15:1，升温，搅拌，加入(2S，3S)-二苯甲酰酒石酸，再升温搅拌，降温，加晶种，析晶，生成目标化合物。

10.根据权利要求1-8所述的一种式I化合物的制备方法，其特征在于，将II化合物加入2-丁酮、乙腈与四氢呋喃组成的混合溶剂中，其体积比为1:15:1，升温至50℃，搅拌，加入(2S，3S)-二苯甲酰酒石酸，再升温至80℃搅拌，降温至40-50℃，加晶种，降温至25-30℃，析晶，洗涤、干燥、重结晶，生成目标化合物。