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CN112218857B - P300/cbp hat抑制剂及其使用方法 - Google Patents

P300/cbp hat抑制剂及其使用方法 Download PDF

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CN112218857B CN201980025884.7A CN201980025884A CN112218857B CN 112218857 B CN112218857 B CN 112218857B CN 201980025884 A CN201980025884 A CN 201980025884A CN 112218857 B CN112218857 B CN 112218857B
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Constellation Pharmaceuticals Inc
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Abstract

提供式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和其组合物，其可用于治疗与组蛋白乙酰基转移酶(HAT)相关的多种病况。

Description

P300/CBP HAT抑制剂及其使用方法
相关申请
本申请要求于2018年2月16日提交的美国临时申请No.62/631,596和2018年11月12日提交的美国临时申请No.62/758,885的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
背景技术
染色质是DNA和构成染色体的蛋白质的复合物组合。其可发现于真核细胞的细胞核内部且分在异染色质(缩合)与常染色质(延展)形式之间。染色质的主要组分为DNA和蛋白质。组蛋白是染色质的主要蛋白质组分，充当DNA环绕的线轴。染色质的作用是将DNA封装成较小体积以装配于细胞中，增强DNA以允许有丝分裂和减数分裂，以及充当控制表达和DNA复制的机制。染色质结构通过对组蛋白，尤其是组蛋白H3和H4且最常见在延伸超过核小体结构的“组蛋白尾部”中的一系列转译后修饰而被控制。组蛋白尾部倾向于是游离的以便于蛋白质-蛋白质相互作用，并且也是最易于转译后修饰的组蛋白的部分(Goll andBestor,2002,Genes Dev.16:1739-1742；Grant,2001,Genome Biol.2:)。这些等修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、苏素化。这些表观遗传标记通过特异性酶书写和抹除，该特异性酶在组蛋白尾部内的特异性残基上放置标签，由此形成表观遗传码，其随后由细胞解译以允许染色质结构的基因特异性调节和由此转录。
组蛋白的共价修饰是基因表达控制的基本机制，并且是真核细胞中发挥的主要表观遗传机制中的一种(Kouzarides,Cell,128,693-705(2007))。因为不同转录状态限定基本细胞过程，诸如细胞类型分类、谱系定型、细胞活化及细胞死亡，其异常调节是一系列疾病的核心(Medzhitov et al.,Nat.Rev.Immunol.,9,692-703(2009)；Portela et al.,Nat.Biotech.,28,1057-1068(2010))。不同类别的酶(即，组蛋白乙酰基转移酶(HATS)和组蛋白去乙酰基酶(HDAC))使特异性组蛋白赖氨酸残基乙酰化或脱乙酰化(Struhl K.,GenesDev.,1998,12,5,599-606)。
组蛋白乙酰基转移酶(HAT)催化基质组蛋白内目标赖氨酸侧链的ε-氨基上的乙酰化(乙酰基的转移)，而组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)催化乙酰基从赖氨酸残基移除。随后，乙酰化的核心组蛋白显示优先与转录活性染色质缔合。参见Nucleic Acids Res.5:1863-1876(1978)；Proc.Natl.Acad.Sci.75:2239-2243(1978)；和EMBO J.7:1395-1402(1988)。HAT基于一级序列同源性、共享结构特征和功能作用而分类为四个主要家族：Gcn5/PCAF(一般控制非抑制蛋白5与p300和CBP相关因子)；MYST(针对基本成员MOZ、Ybf2/Sas3、Sas2和Tip60命名)；p300/CBP(300kDa的蛋白和CREB结合蛋白)；和Rttl09(Tyl转位基因产生的调节因子109)。
旁系同源基因p300和CBP(CREB结合蛋白)原先分别鉴别为腺病毒早期区域1A(E1A)蛋白质的结合搭配物(Yee and Branton,1985,Virology 147:142-153；Harlow etal.,1986,Mol.Cell Biol.6:1579-1589)和cAMP调节的增强子(CRE)结合蛋白(Chrivia etal,1993,Nature 365:855-859)。p300和CBP HAT结构域具有>90％序列一致性且在后生动物中保留多种重迭作用。除HAT结构域之外，p300/CBP含有其他蛋白质相互作用结构域，包括三个半胱氨酸-组氨酸丰富结构域(CH1、CH2和CH3)、KIX结构域、溴结构域(bromodomain)和类固醇受体共活化剂相互作用结构域(SID，也称为SRC-1相互作用结构域)(Arany etal,Cell.1994Jun 17；77(6):799-800)，发现p300/CBP具有固有HAT活性(Ogryzko et al.,1996,Cell 87:953-959；Bannister and Kouzarides,1996,Nature 384:641-643)。除了对全部四种核心组蛋白(H2A、H2B、H3和H4)的多个赖氨酸乙酰化以外，p300/CBP已显示对>70种基质具有乙酰基转移酶活性(Wang et al.,2008,Curr.Opin.Struct.Biol.18:741-747)，包括例如p53(Gu et al.,1997,Cell 90:595-606)、MyoD(Polesskaya et al.,2002,J.Biol.Chem.275:34359-64)、STAT3(Yuan et al.,2005,Science 307:269-73)和NFκβ(Chen et al.,2002,EMBO J.21:6539-48)。这两种乙酰基转移酶负责与活性启动子和增强子相关的大部分组蛋白H3赖氨酸18乙酰化(H3K18ac)和H3K27ac修饰(Horwitzet al.2008；Jin et al.2011)。
除充当乙酰基转移酶外，p300也充当转录因子的架构或连接转录因子与基本转录复合物以活化转录的桥接物(Chan and Thangue,2001,J.Cell Sci.114:2363-2373；Chenand Li,2011,Epigenetics 6:957-961)。多种细胞过程，包括细胞生长、增殖和分化中涉及P300/CBP蛋白质(综述于Chan and Thangue,2001,J.Cell Sci.114:2363-2373中)。已在许多人类疾病中观测到p300/CBP突变，尤其是癌症中频率高达30％。这些突变的较高频率出现在HAT结构域内，表明在癌症中改变该活性的选择性压力。这些突变大部分为单等位基因，同时第二对偶基因杂合性缺失，符合典型肿瘤抑制基因的努特生氏假设(Knudson'shypothesis)。参见Nature 376,348-351,1995；Oncogene 12,1565-1569,1996；和Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94,8732-8737,1997。CBP的杂合突变首先描述于RTS，RTS是常染色体显性疾病，特征在于智力迟钝、骨骼异常和瘤形成的较高发生率)中(Nature 376,348-351,1995)。这表明正常发育需要CBP基因剂量的完全补充。P300/CBP基因也参与各种染色体易位，尤其在血液恶性肿瘤中，并可能通过功能获得促进异常生长(Kitabayashi etal.2001；Panagopoulos et al.2001)。
已在前列腺癌(Debes et al.2003；Cancer Res.63:7638-7640；Heemers et al.,2008,Adv.Exp.Med.Biol.617:535-40；Isharwal et al.,2008,Prostate 68:1097-104)、肝癌(Yokomizo et al.,2011,Cancer Lett.310:1407；Li等人,2011,J.Transl.Med.9:5)、乳腺癌(Fermento et al.,2010,Exp.Mol.Pathol.88:256-64)、食道癌(Li et al.,2011,Ann Thorac Surg.91:1531-1538)和皮肤鳞状细胞癌(Chen et al.,2014,Br JDermatol.172:111-119)中观测到与不佳存活率和侵袭性表型相关的较高p300表达。抑制p300/CBP在癌症(Iyer et al.,2004,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101:7386-7391；Stimsonet al.,2005,Mol.Cancer Ther.4:1521-1532；Zheng et al.,2004,MethodsEnzymol.376:188-199)、心脏疾病(Davidson et al.,2005,Chembiochem.6:162-170)、糖尿病(Zhou et al.,2004,Nat.Med.10:633-637)和HIV(Varier and Kundu,2006,Curr.Pharm.Des.12:1975-1993)中具有治疗潜能。P300/CBP也涉及调节炎症介体(Deng etal.,2004,Blood WO 2016/044770PCT/US2015/051028 103:2135-42；Tumer-Brannen etal.,2011,J.Immunol.186:7127-7135)。P300/CBP也已与其他疾病有关，诸如纤维化(Ghoshand Varga,2007,J.Cell.Physiol.213:663-671)、代谢综合征(Bricambert et al.,2010,J.Clin.Invest.120:4316-4331)和进行性神经退化性疾病，诸如亨廷顿病(HuntingtonDisease)(Cong et al.,2005,Mol.Cell.Neurosci.30:12-23)、肯尼迪氏病(Kennedy'sdisease)(Lieberman et al.,2002,Hum.Mol.Genet.11:1967-76)和阿兹海默氏病(Alzheimer's disease)(Francis et al.,2007,Neurosci.Lett.413:137-140)。
p300/CBP活性在疾病发病机制中的关联表明p300/CBP作为治疗靶标的可能效用。然而，鉴定有效的特异性组蛋白乙酰基转移酶抑制剂已具有挑战性(Cole,2008,Nat.Chem.Biol.4:590-97)。源自天然化合物的P300 HAT抑制剂具有中等效能，但缺乏特异性(Dekker及Haisma,2009,Dmg Disc.Today 14:942-8)。通过Tat肽附接转化成细胞可渗透形式的Lys-CoA更具选择性，但由于其复杂性在药理学研究中的使用受限。近来，在虚拟配位体筛选途径中使用Lys-CoA/p300 HAT结构鉴定选择性p300抑制剂C646(Bowers等人,2010,Chemistry&Biology 17:471-482)。虽然已在本领域中取得进展，但该技术中仍需要改良的HAT抑制剂。
发明内容
本文提供具有式I的化合物：
及其药学上可接受的盐和组合物，其中B、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文所描述。本发明化合物和组合物调节组蛋白乙酰基转移酶(参见例如表8)且可用于多种治疗应用，诸如例如，治疗癌症。
具体实施方式
1.化合物的一般描述
本文提供式I化合物：
或其药学上可接受之盐，其中
环B为芳基、杂环基或杂芳基，其中每一个可以任选地被1至4个选自Rb的基团取代；
R6为氢或C1-6烷基；
R7为芳基或杂芳基，其中每一个被一个选自Rf的基团取代，且其中对于R7的所述芳基和杂芳基也可以任选地被1至4个选自Ra的基团取代；或R6和R7与其所连接的氮环一起形成任选地被1至4个选自Ra的基团取代的稠合双环杂环基；
R1为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、-C1-6烷基ORc、-C1-6烷基N(Rd)2、-C1-6烷基C(O)ORd、-C1-6烷基OC1-6烷基N(Rd)2、-C1-6烷基SORd、-C1-6烷基S(O)2Rd、-C1-6烷基SON(Rd)2、-C1-6烷基SO2N(Rd)2、-C1-6烷基环烷基、-C1-6烷基杂环基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基芳基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中单独的和与-C1-6烷基环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基结合的所述环烷基、杂环基、芳基及杂芳基中的每一个任选地被1至3个选自Rc的基团取代；
R2、R3、R4和R5中的每一个独立地为氢或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被1或2个选自卤素、-C(O)ORd、-OC1-6烷基N(Rd)2、-C1-6烷基N(Rd)2、-N(Rd)2、-NRdC1-6烷基ORd、-SORd、-S(O)2Rd、-SON(Rd)2、-SO2N(Rd)2、C3-10环烷基、C5-10杂环基、C5-10杂芳基和C6-10芳基的基团取代；
Ra、Rb和Rc中的每一个各自独立地为卤素、CN、氧代、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C1-6烷基C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-C(O)NRdC1-6烷基ORd、-OC1-6烷基N(Rd)2、-C1-6烷基C(O)N(Rd)2、-C1-6烷基N(Rd)2、-N(Rd)2、-C(O)NRdC1-6烷基N(Rd)2、-NRdC1-6烷基N(Rd)2、-NRdC1-6烷基ORd、-SORd、-S(O)2Rd、-SON(Rd)2、-SO2N(Rd)2、SF5、-O环烷基、-O-C1-4烷基芳基、-C1-6烷基环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基，其中单独的和结合-O环烷基、-C1-6烷基环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基的所述环烷基、杂环基、芳基及杂芳基中的每一个任选地被1至3个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(Rd)2、-C(O)Rd和-C1-6烷基ORd的基团取代；
每个Rd独立地为氢、C1-6卤代烷基或C1-6烷基；和
每个Rf独立地为环烷基、杂环基、杂芳基或芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一个任选地被1至3个选自卤素、CN、氧代、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C1-6烷基C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-C(O)NRdC1-6烷基ORd、-OC1-6烷基N(Rd)2、-C1-6烷基C(O)N(Rd)2、-C1-6烷基N(Rd)2、-N(Rd)2、-C(O)NRdC1-6烷基N(Rd)2、-NRdC1-6烷基N(Rd)2、-NRdC1-6烷基ORd、-SORd、-S(O)2Rd、-SON(Rd)2、-SO2N(Rd)2、SF5、-O环烷基的基团取代；
条件为所述化合物不为N-[1,1’-联苯基]-2-基-2-[[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]-丙酰胺或2-[(2-苯基丙基)氨基]-N-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-丙酰胺或其盐。
2.定义
当结合使用以描述可以具有多个连接点的化学基团时，连字符(-)表明该基团与其定义的变量的连接点。例如，-N(Rd)2和-NRdC1-6烷基ORd意指用于该基团的连接点在氮原子上。
术语“卤代”及“卤素”是指选自氟(氟代，-F)、氯(氯代，-Cl)、溴(溴代，-Br)和碘(碘代，-I)的原子。
当单独的或作为较大部分的一部分使用时，诸如“卤代烷基”、“烷基C5-10杂环基”等，术语“烷基”意指饱和直链或支链单价烃基。除非另外说明，否则烷基典型地具有1至6个碳原子，即，(C1-C6)烷基。
“烷氧基”意指通过氧连接原子连接的烷基，其由-O-烷基表示。例如，“(C1-C4)烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
术语“卤代烷基”包括单、多和全卤代烷基，其中卤素独立地选自氟、氯、溴和碘。
“卤代烷氧基”为经由氧原子连接到另一部分的卤代烷基，诸如例如但不限于-OCHCF2或-OCF3。
术语“氧代”是指双基＝O。
术语“芳基”是指含有6至10个碳原子的芳族碳环单环或两个稠环系统。实例包括苯基、茚满基、四氢萘和萘基。
术语“碳环”意指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但其中不存在芳族环的单环、双环(例如桥连或螺环双环)、多环(例如三环)或稠合烃环系统。环烷基为完全饱和的碳环。单环环烷基包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。桥连双环环烷基包括(但不限于)双环[3.2.1]辛烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[3.1.0]己烷、双环[1.1.1]戊烷等。螺环双环环烷基包括例如螺[3.6]癸烷、螺[4.5]癸烷等。稠合环烷基环包括例如十氢萘、八氢并环戊二烯等。应理解，当指定时，碳环上的任选的取代基(例如在任选地经取代的环烷基的情况下)可存在于任何可取代的位置上，且包括例如连接碳环基团的位置。
单独的或作为较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”是指含有1至4个选自N、O和S的杂原子的5元至12元芳基。杂芳基可为单环或双环。单环杂芳基包括例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。双环杂芳基包括其中一个单环杂芳基环稠合到一个或多个芳基或杂芳基环的基团。非限制性实例包括吲哚基、咪唑并吡啶基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。应理解，当指定时，杂芳基上的任选的取代基可存在于任何可取代的位置上，且包括例如连接杂芳基的位置。
术语“杂环基”意指含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至12元饱和或部分不饱和杂环。其可为单环、双环(例如桥连、稠合或螺环双环)或三环。杂环可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至其侧基。这类饱和或部分不饱和杂环基的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吡啶酮基、吡咯烷酮基、哌啶基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、吗啉基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁基和四氢嘧啶基。杂环基可为单环或双环的。术语“杂环基”也包括例如稠合到另一不饱和杂环基或芳基或杂芳环的不饱和杂环基，诸如四氢萘啶、吲哚啉酮、二氢吡咯并三唑、咪唑并嘧啶、喹啉酮、二氧杂螺癸烷。也将理解，当指定时，杂环基上任选的取代基可存在于任何可取代的位置上，且包括例如连接杂环基的位置(例如在任选地被取代的杂环基或杂环基(其为任选地取代的)的情况下)。
术语“螺”是指共有一个环原子(例如碳)的两个环。
术语“稠合”是指彼此共有两个相邻环原子的两个环。
术语“桥连”是指彼此共有三个环原子的两个环。
本发明化合物以各种立体异构形式存在。立体异构体为仅在其空间排列方面不同的化合物。对映异构体为镜像不可叠加的立体异构体对，最常见的原因是其含有充当手性中心的不对称取代的碳原子。“对映异构体”意指为彼此的镜像且不可叠加的分子对中的一个。非对映异构体是含有两个或更多个不对称取代的碳原子的立体异构体。结构式中的符号“*”表示存在手性碳中心。“R”和“S”表示围绕一个或多个手性碳原子的取代基的构形。因此，“R*”和“S*”表示围绕一个或多个手性碳原子的取代基的相对构形。
“外消旋体”或“外消旋混合物”意指等摩尔量的两种对映异构体的化合物，其中该混合物不展现光学活性，即，其并不使偏振光平面旋转。
本文中的化合物可通过对映体特异性合成而制备为单独的对映异构体或从对映异构体富集的混合物拆分。常规的拆分技术包括使用光学活性酸形成对映异构体对的各异构体的游离碱的盐(然后是级分结晶和游离碱再生)，使用光学活性胺形成对映异构体对的各对映异构体的酸形式的盐(然后是级分结晶及游离酸再生)，使用光学纯的酸、胺或醇形成对映异构体对的对映异构体中的每一个的酯或酰胺(然后是层析分离和移除手性助剂)，或使用各种众所周知的层析方法拆分起始材料或最终产物的对映异构体混合物。另外，化合物可通过使用常规手性层析技术分离外消旋混合物制备为单独的对映异构体。
当通过结构命名或描绘所公开化合物的立体化学时，经命名或经描绘的立体异构体相对于所有其他立体异构体为至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％纯。相对于所有其他立体异构体的重量百分比纯度为一种立体异构体的重量相比于其他立体异构体的重量的比率。当通过结构命名或描绘单一对映异构体时，经描绘或经命名的对映异构体为至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％光学纯。按重量计的光学纯度百分比为对映异构体的重量相比于对映异构体的重量加其光学异构体的重量的比率。
当通过结构命名或描绘所公开化合物的立体化学，且经命名或经描绘的结构涵盖多于一个立体异构体(例如，作为非对映异构体对)时，应理解包括所涵盖立体异构体之一或所涵盖立体异构体的任何混合物。应进一步理解，经命名或经描绘的立体异构体的立体异构纯度相对于所有其他立体异构体为至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％纯。通过将该名称或结构涵盖的立体异构体的混合物的总重量除以所有立体异构体的混合物的总重量来测定在该状况下的立体异构纯度。
当通过结构而不指示立体化学来命名或描绘所公开化合物，且该化合物具有一个手性中心时，应理解，该名称或结构涵盖化合物的不含对应光学异构体的一种对映异构体、化合物的外消旋混合物或相对于其对应光学异构体一种对映异构体富集的混合物。
当通过结构而不指示立体化学来命名或描绘所公开化合物，且例如该化合物具有多于一个手性中心(例如至少两个手性中心)时，应理解，该名称或结构涵盖不含其他立体异构体的一种立体异构体、立体异构体的混合物或其中相对于其他立体异构体一种或多种立体异构体富集的立体异构体的混合物。例如，该名称或结构可涵盖不含其他非对映异构体的一种立体异构体、立体异构体的混合物或其中相对于其他非对映异构体一种或多种非对映异构体富集的立体异构体的混合物。
除非另外说明，否则当仅通过结构描绘或命名所公开的化合物中的一些立体化学中心时，经命名或经描绘的构型相对于其余构形是富集的，例如至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％的摩尔过量。例如，以下结构：
意指围绕手性碳的构形(其中描绘立体化学)立体化学上富集为S(例如至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％的摩尔过量)，且另一手性中心处(未鉴别出立体化学)的立体化学可为R或S或其混合物。
术语“受试者”和“患者”可互换使用，且意指需要治疗的哺乳动物，例如伴侣动物(例如狗、猫等)、农畜(例如母牛、猪、马、绵羊、山羊等)及实验室动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)。典型地，受试者为需要治疗的人。
术语“抑制(inhibit)”、“抑制(inhibition)”或“抑制(inhibiting)”包括生物活性或过程的基线活性的降低。
如本文所使用，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”是指逆转、减轻如本文所描述的疾病或病症或其一种或多种症状，延迟其发作，或抑制其进展。在一些方面，可在已出现一种或多种症状之后施用治疗，即，治疗性治疗。在其他方面，可在症状不存在时施用治疗。例如，可在症状发作之前向易患病个体施用治疗(例如鉴于症状病史及/或鉴于曝露于特定生物体或其他易感性因子)，即，预防性治疗。也可在症状已消退之后继续治疗，例如以推迟其复发。
术语“药学上可接受的载体”是指不破坏与其一起配制的化合物的药理学活性的无毒载体、佐剂或媒介物。可用于本文所描述的组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括(但不限于)离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白质，诸如人类血清白蛋白；缓冲物质，诸如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解液，诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾；氯化钠；锌盐；胶态二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；纤维素基物质；聚乙二醇；羧甲基纤维素钠；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物；聚乙二醇和羊毛脂。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指将诱发受试者的生物学或医学反应的本文所描述的化合物的量，例如0.01-100mg/kg体重/天之间的剂量。
3.化合物
在第一实施方案中，本文提供一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所描述。
在第二实施方案中，式I化合物具有式II或III：
或其药学上可接受的盐，其中其余变量如针对式I所描述。
在第三实施方案中，式I、II或III化合物中的R6为氢；且R7为芳基或杂芳基，其中的每一个被一个选自Rf的基团取代，且其中对于R7的所述芳基和杂芳基也可任选地被1至4个选自Ra的基团取代；或R6和R7与其所连接的氮环一起形成任选地被1至4个选自Ra的基团取代的稠合双环杂环基，其中其余变量如上文针对式I所描述。或者，式I、II或III化合物中的R6为氢；且R7为苯基、吡啶基、嘧啶基或喹啉基，其中的每一个被一个选自Rf的基团取代，且其中对于R7的所述苯基、吡啶基、嘧啶基和喹啉基也可任选地被1至4个选自Ra的基团取代；或R6及R7与其所连接的氮环一起形成任选地被1至4个选自Ra的基团取代的5,6-或6,6-稠合双环杂环基，其中其余变量如上文针对式I所描述。在另一替代方案中，式I、II或III化合物中的R6为氢；R7选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、嘧啶-5-基及喹啉-6-基，其中的每一个被一个来自Rf的基团取代，且其中对于R7的所述苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、嘧啶-5-基及喹啉-6-基也可任选地被1至4个选自Ra的基团取代；或R6和R7与其所连接的氮环一起形成吲哚啉-1-基或二氢喹啉-1(2H)-基，其中的每一个可任选地被1至4个选自Ra的基团取代，其中其余变量如上文针对式I所描述。
在第四实施方案中，式I、II或III化合物中的环B为任选地被1至3个选自Rb的基团取代的苯基，其中其余变量如上文针对式I或第三实施方案所描述。
在第五实施方案中，式I、II或III化合物中的R1为任选地被1至3个选自Rc的基团取代的苯基，其中其余变量如上文针对式I或第三或第四实施方案所描述。
在第六实施方案中，式I、II或III化合物中的R3为氢，其中其余变量如上文针对式I或第三、第四或第五实施方案所描述。
在第七实施方案中，式I、II或III化合物中的R5为氢，其中其余变量如上文针对式I或第三、第四、第五或第六实施方案所描述。
在第八实施方案中，式I、II或III化合物中的R2为氢或C1-4烷基，其中其余变量如上文针对式I或第三、第四、第五、第六或第七实施方案所描述。或者，式I、II或III化合物中的R2为氢或甲基，其中其余变量如上文针对式I或第三、第四、第五、第六或第七实施方案所描述。在另一替代方案中，式I、II或III化合物中的R2为氢，其中其余变量如上文针对式I或第三、第四、第五、第六或第七实施方案所描述。
在第九实施方案中，式I、II或III化合物中的R4为氢或C1-4烷基，其中其余变量如上文针对式I或第三、第四、第五、第六、第七或第八实施方案所描述。或者，式I、II或III化合物中的R4为氢、甲基或乙基，其中其余变量如上文针对式I或第三、第四、第五、第六、第七或第八实施方案所描述。在另一替代方案中，式I、II或III化合物中的R4为氢，其中其余变量如上文针对式I或第三、第四、第五、第六、第七或第八实施方案所描述。
在第十实施例中，式I化合物具有式IV或V：
或其药学上可接受的盐，其中w、q和t各自独立地为0、1或2，且其中其余变量如上文针对式I或第三、第四、第五、第六、第七、第八或第九实施方案所描述。或者，式I化合物具有式VI或VII：
或其药学上可接受的盐，其中w、q及t各自独立地为0、1或2，且其中其余变量如上文针对式I或第三、第四、第五、第六、第七、第八或第九实施方案所描述。在另一替代方案中，式I化合物具有式VIII或IX：
或其药学上可接受的盐，其中w、q及t各自独立地为0、1或2，且其中其余变量如上文针对式I或第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十实施方案所描述。
在第十一实施例中，式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX化合物中的Rc(若存在)为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或C1-6卤代烷基，其中其余变量如上文针对式I或第三、第四、第五、第六、第七、第八或第九实施方案所描述。
在第十二实施例中，式I化合物具有式X或XI：
或其药学上可接受的盐，其中其余变量如上文针对式I或第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十或第十一实施例所描述。
在第十三实施方案中，式IV、V、VI、VII、VIII或IX化合物中的q为0或1，其中其余变量如上文针对式I或第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一或第十二实施方案所描述。
在第十四实施方案中，式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XI化合物中的Ra为C1-4烷氧基或卤素，其中其余变量如上文针对式I或第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二或第十三实施方案所描述。
在第十五实施方案中，式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X及XI化合物中的Rf为杂芳基或杂环基，其中的每一个可任选地被1至3个选自以下的基团取代：卤素、CN、氧代、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C1-6烷基C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-C(O)NRdC1-6烷基ORd、-OC1-6烷基N(Rd)2、-C1-6烷基C(O)N(Rd)2、-C1-6烷基N(Rd)2、-N(Rd)2、-C(O)NRdC1-6烷基N(Rd)2、-NRdC1-6烷基N(Rd)2、-NRdC1-6烷基ORd、-SORd、-S(O)2Rd、-SON(Rd)2、-SO2N(Rd)2、SF5、-O环烷基，其中其余变量如上文针对式I或第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三或第十四实施方案所描述。或者，式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XI化合物中的Rf为吡唑基、咪唑基、哒嗪基、哌嗪基或哌啶基，其中的每一个可任选地1至3个选自以下的基团取代：卤素、CN、氧代、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C1-6烷基C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-C(O)NRdC1-6烷基ORd、-OC1-6烷基N(Rd)2、-C1-6烷基C(O)N(Rd)2、-C1-6烷基N(Rd)2、-N(Rd)2、-C(O)NRdC1-6烷基N(Rd)2、-NRdC1-6烷基N(Rd)2、-NRdC1-6烷基ORd、-SORd、-S(O)2Rd、-SON(Rd)2、-SO2N(Rd)2、SF5、-O环烷基，其中其余变量如上文针对式I或第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三或第十四实施方案所描述。
在第十六实施方案中，式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XI化合物中的Rf为吡唑基、咪唑基、哒嗪基、哌嗪基或哌啶基，其中的每一个可任选地被1至3个选自以下的基团取代：C1-4烷基和-C(O)Rd，其中Rd为C1-4烷基，其中其余变量如上文针对式I或第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四或第十五实施方案所描述。
在第十七实施方案中，式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XI化合物中的Rb为卤素，其中其余变量如上文针对式I或第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五或第十六实施方案所描述。
在第十八实施方案中，式I化合物具有式XII或XIII：
或其药学上可接受的盐，其中w、q和t各自独立地为0、1或2，且其中其余变量如上文针对式I或第三、第四、第五、第六、第七、第八或第九实施方案所描述。或者，式I化合物具有式XIV或XV：
或其药学上可接受的盐，其中w、q和t各自独立地为0、1或2，且其中其余变量如上文针对式I或第三、第四、第五、第六、第七、第八或第九实施方案所描述。在另一替代方案中，式I化合物具有式XVI或XVII：
或其药学上可接受的盐，其中w、q和t各自独立地为0、1或2，且其中其余变量如上文针对式I或第三、第四、第五、第六、第七、第八或第九实施方案所描述。在另一替代方案中，式I化合物具有式XVIII或XIX：
或其药学上可接受的盐，其中w、q和t各自独立地为0、1或2，且其中其余变量如上文针对式I或第三、第四、第五、第六、第七、第八或第九实施方案所描述。在另一替代方案中，式I化合物具有式XX或XXI：
或其药学上可接受的盐，其中w、q和t各自独立地为0、1或2，且其中其余变量如上文针对式I或第三、第四、第五、第六、第七、第八或第九实施方案所描述。在另一替代方案中，式I化合物具有式XXII或XXIII：
或其药学上可接受的盐，其中w、q和t各自独立地为0、1或2，且其中其余变量如上文针对式I或第三、第四、第五、第六、第七、第八或第九实施方案所描述。
在第十九实施方案中，式XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和XXIII化合物中的Rc(若存在)独立地为C1-6烷基、卤素或CN，其中其余变量如上文针对式I或第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十八实施方案所描述。或者，式XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和XXIII化合物中的Rc(若存在)为C1-4烷基，其中其余变量如上文针对式I或第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十八实施方案所描述。
在第二十实施方案中，式XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和XXIII化合物中的w为0或1，其中其余变量如上文针对式I或第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十八或第十九实施方案所描述。
在第二十一实施方案中，式XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和XXIII化合物中的Rb为氰基，其中其余变量如上文针对式I或第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十八、第十九或第二十实施方案所描述。
在第二十二实施例中，式XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和XXIII化合物中的t为1，其中其余变量如上文针对式I或第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十八、第十九、第二十或第二十一实施方案所描述。
在第二十三实施例中，式XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和XXIII化合物中的q为1，其中其余变量如上文针对式I或第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十八、第十九、第二十、第二十一或第二十二实施方案所描述。
在第二十四实施例中，式XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和XXIII化合物中的Rf为环烷基、苯基、杂芳基或杂环基，其中的每一个可任选地被1至3个选自以下的基团取代：卤素、CN、氧代、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C1-6烷基C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-C(O)NRdC1-6烷基ORd、-OC1-6烷基N(Rd)2、-C1-6烷基C(O)N(Rd)2、-C1-6烷基N(Rd)2、-N(Rd)2、-C(O)NRdC1-6烷基N(Rd)2、-NRdC1-6烷基N(Rd)2、-NRdC1-6烷基ORd、-SORd、-S(O)2Rd、-SON(Rd)2、-SO2N(Rd)2、SF5、-O环烷基，其中其余变量如上文针对式I或第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二或第二十三实施方案所描述。或者，式XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和XXIII化合物中的Rf为嘧啶基、苯基、环丁烷基、环丙基、吡唑基、咪唑基、氮杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、三唑并吡嗪基、三唑基、咪唑烷基、噻二唑烷基、吗啉基、氧杂氮杂螺庚基、氧杂氮杂螺辛基、二氢嘧啶基、噁二唑基、异噁唑基或二氢哒嗪基，其中的每一个可任选地被1至3个选自以下的基团取代：卤素、CN、氧代、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C1-6烷基C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-C(O)NRdC1-6烷基ORd、-OC1-6烷基N(Rd)2、-C1-6烷基C(O)N(Rd)2、-C1-6烷基N(Rd)2、-N(Rd)2、-C(O)NRdC1-6烷基N(Rd)2、-NRdC1-6烷基N(Rd)2、-NRdC1-6烷基ORd、-SORd、-S(O)2Rd、-SON(Rd)2、-SO2N(Rd)2、SF5、-O环烷基，其中其余变量如上文针对式I或第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二或第二十三实施方案所描述。在另一替代方案中，式XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和XXIII化合物中的Rf为嘧啶基、苯基、吡唑基、咪唑基、氮杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、三唑并吡嗪基、三唑基、咪唑烷基、噻二唑烷基、吗啉基、氧杂氮杂螺庚基、氧杂氮杂螺辛基、二氢嘧啶基、噁二唑基、异噁唑基或二氢哒嗪基，其中的每一个可任选地被1至3个选自以下的基团取代：卤素、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基ORd、-C(O)Rd、-C(O)N(Rd)2、-C1-6烷基C(O)N(Rd)2及-S(O)2Rd，其中其余变量如上文针对式I或第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二或第二十三实施方案所描述。在另一替代方案中，式XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和XXIII化合物中的Rf为吡唑基或三唑基，其中的每一个可任选地被C1-3烷基或-C(O)N(Rd)2取代，其中其余变量如上文针对式I或第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二或第二十三实施方案所描述。
在第二十五实施方案中，式XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和XXIII化合物中的Rd为氢或C1-3烷基，其中其余变量如上文针对式I或第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三或第二十四实施方案所描述。或者，式XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和XXIII化合物中的Rd为C1-3烷基，其中其余变量如上文针对式I或第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三或第二十四实施方案所描述。
在第二十六实施方案中，式XX或XXI化合物不包括具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中其余变量如上文针对式I或第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四或第二十五实施方案所描述。
在第二十七实施方案中，式I化合物选自下式：
或前述任一个的其药学上可接受的盐。
在第二十八实施方案中，式I化合物选自下式：
或前述任一个的其药学上可接受的盐。
化合物的特定实例提供于实施方式部分中且包括为本文中第二十九实施方案的部分。也包括药学上可接受的盐以及这些化合物的中性形式。
本文也提供包含以下的药物组合物：
1)具有式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
环B为芳基、杂环基或杂芳基，其中每一个任选地被1至4个选自Rb的基团取代；
R6为氢或C1-6烷基；
R7为芳基或杂芳基，其中每一个被一个选自Rf的基团取代，且其中对于R7的所述芳基和杂芳基也可以任选地被1至4个选自Ra的基团取代；或R6和R7与其所连接的氮环一起形成任选地被1至4个选自Ra的基团取代的稠合双环杂环基；
R1为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、-C1-6烷基ORc、-C1-6烷基N(Rd)2、-C1-6烷基C(O)ORd、-C1-6烷基OC1-6烷基N(Rd)2、-C1-6烷基SORd、-C1-6烷基S(O)2Rd、-C1-6烷基SON(Rd)2、-C1-6烷基SO2N(Rd)2、-C1-6烷基环烷基、-C1-6烷基杂环基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基芳基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中单独的和与-C1-6烷基环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基结合的所述环烷基、杂环基、芳基及杂芳基中的每一个任选地被1至3个选自Rc的基团取代；
R2、R3、R4和R5中的每一个独立地为氢或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被1或2个选自卤素、-C(O)ORd、-OC1-6烷基N(Rd)2、-C1-6烷基N(Rd)2、-N(Rd)2、-NRdC1-6烷基ORd、-SORd、-S(O)2Rd、-SON(Rd)2、-SO2N(Rd)2、C3-10环烷基、C5-10杂环基、C5-10杂芳基和C6-10芳基的基团取代；
Ra、Rb和Rc中的每一个各自独立地为卤素、CN、氧代、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C1-6烷基C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-C(O)NRdC1-6烷基ORd、-OC1-6烷基N(Rd)2、-C1-6烷基C(O)N(Rd)2、-C1-6烷基N(Rd)2、-N(Rd)2、-C(O)NRdC1-6烷基N(Rd)2、-NRdC1-6烷基N(Rd)2、-NRdC1-6烷基ORd、-SORd、-S(O)2Rd、-SON(Rd)2、-SO2N(Rd)2、SF5、-O环烷基、-O-C1-4烷基芳基、-C1-6烷基环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基，其中单独的和结合-O环烷基、-C1-6烷基环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基的所述环烷基、杂环基、芳基及杂芳基中的每一个任选地被1至3个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(Rd)2、-C(O)Rd和-C1-6烷基ORd的基团取代；
每个Rd独立地为氢、C1-6卤代烷基或C1-6烷基；和
每个Rf独立地为环烷基、杂环基、杂芳基或芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一个任选地被1至3个选自卤素、CN、氧代、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C1-6烷基C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-C(O)NRdC1-6烷基ORd、-OC1-6烷基N(Rd)2、-C1-6烷基C(O)N(Rd)2、-C1-6烷基N(Rd)2、-N(Rd)2、-C(O)NRdC1-6烷基N(Rd)2、-NRdC1-6烷基N(Rd)2、-NRdC1-6烷基ORd、-SORd、-S(O)2Rd、-SON(Rd)2、-SO2N(Rd)2、SF5、-O环烷基的基团取代；和
2)药学上可接受的载体。
在一个方面，所公开的组合物中的式I的化合物及变量选自第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五或第二十六实施方案中所描述或如以下实施方式部分中所提供的那些中的任一个。
4.用途、制剂和施用
本文所描述的化合物和组合物一般适用于调节p300和/或CBP HAT的活性。在一些方面，本文所描述的化合物和组合物抑制p300和/或CBP HAT的活性。
在一些方面，本文所描述的化合物和组合物适用于治疗与p300和/或CBP HAT功能相关的病症。因此，本文提供治疗与p300和/或CBP HAT功能相关的病症的方法，其包含向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含所公开的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。还提供本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含所公开的化合物或其药学上可接受的盐的组合物用于制备治疗与p300和/或CBP HAT功能相关的病症的药物的用途。还提供本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含所公开的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗与p300和/或CBPHAT相关的病症。
在一些方面，本文所描述的化合物和组合物适用于治疗与由p300和/或CBP酶起作用的染色质的碱性残基上H3K27、H3K18和其他乙酰化位点处的染色质乙酰化相关的病症。因此，本文提供治疗与由p300和/或CBP酶起作用的染色质的碱性残基上H3K27、H3K18和其他乙酰化位点处的染色质乙酰化相关的病症的方法，其包含向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含所公开的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。还提供本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含所公开的化合物或其药学上可接受的盐的组合物在制备用于治疗与由p300和/或CBP酶起作用的染色质的碱性残基上H3K27、H3K18和其他乙酰化位点处的染色质乙酰化相关的病症的药物中的用途。还提供本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含所公开的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗与由p300和/或CBP酶起作用的染色质的碱性残基上H3K27、H3K18和其他乙酰化位点处的染色质乙酰化相关的病症。
在一些方面，本文所描述的化合物和组合物适用于治疗与已知通过p300和/或CBP乙酰化的染色质高度乙酰化和/或蛋白质高度乙酰化相关的病症。因此，本文提供治疗与已知通过p300和/或CBP乙酰化的染色质高度乙酰化和/或蛋白质高度乙酰化相关的病症的方法，其包含向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含所公开的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。还提供本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含所公开的化合物或其药学上可接受的盐的组合物在制备用于治疗与已知通过p300和/或CBP乙酰化的染色质高度乙酰化和/或蛋白质高度乙酰化相关的病症的药物中的用途。还提供本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含所公开的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗与已知通过p300和/或CBP乙酰化的染色质高度乙酰化和/或蛋白质高度乙酰化相关的病症。
在一些方面，本文所描述的化合物和组合物适用于治疗癌症、心脏疾病、代谢疾病、纤维化疾病、发炎疾病或病毒感染。
在一些方面，通过本文所描述的化合物和组合物治疗的癌症选自：乳房、前列腺和结肠的腺癌；肺脏的支气管癌；骨髓瘤；黑色素瘤；肝癌；神经母细胞瘤；乳头瘤；胺前体摄取与脱羧细胞瘤(apudoma)；迷芽瘤；鳃原瘤；恶性类癌瘤综合征；类癌瘤心脏病；癌瘤(例如沃克(Walker)、基底细胞、基底鳞状、布朗-皮尔斯(Brown-Pearce)、乳腺管、艾利希氏瘤(Ehrlich tumor)、克雷布斯(Krebs)2、梅克尔细胞、黏液性、非小细胞肺、燕麦细胞、乳头状、硬癌、细支气管、支气管原、鳞状细胞和移行细胞)；组织细胞病症；白血病；恶性组织细胞增多病；霍奇金氏病；较小免疫增殖性；非霍奇金氏淋巴瘤；浆细胞瘤；网状内皮细胞增生病；黑素瘤；软骨母细胞瘤；软骨瘤；软骨肉瘤；纤维瘤；纤维肉瘤；巨细胞肿瘤；组织细胞瘤；脂肪瘤；脂肪肉瘤；间皮瘤；黏液瘤；黏液肉瘤；骨瘤；骨肉瘤；脊索瘤；颅咽管瘤；无性细胞瘤；错构瘤；间质瘤；中肾瘤；肌肉瘤；成釉细胞瘤；牙骨质瘤；牙瘤；畸胎瘤；胸腺瘤；滋养细胞肿瘤；腺瘤；胆管瘤；胆脂瘤；圆柱瘤；囊腺癌；囊腺瘤；粒层细胞肿瘤；半阴阳胚细胞瘤；肝癌；汗腺瘤；胰岛细胞肿瘤；雷迪格细胞肿瘤；乳头瘤；塞特利氏细胞肿瘤；鞘细胞肿瘤；平滑肌瘤；平滑肌肉瘤；成肌细胞瘤；肌瘤；肌肉瘤；横纹肌瘤；横纹肌肉瘤；室管膜瘤；神经节细胞瘤；神经胶瘤；神经管胚细胞瘤；脊膜瘤；神经鞘瘤；神经母细胞瘤；神经上皮瘤；神经纤维瘤；神经瘤；副神经节瘤；非嗜铬性副神经节瘤；血管角质瘤；血管淋巴样增生伴嗜酸性球增多症；硬化性血管瘤；血管瘤病；血管球瘤；血管内皮瘤；血管瘤；血管外皮瘤；血管肉瘤；淋巴管瘤；淋巴管肌瘤；淋巴管肉瘤；松果体瘤；癌肉瘤；软骨肉瘤；叶状囊肉瘤；纤维肉瘤；血管肉瘤；平滑肌肉瘤；白血病性肉瘤；脂肪肉瘤；淋巴管肉瘤；肌肉瘤；黏液肉瘤；卵巢癌；横纹肌肉瘤；肉瘤；赘瘤；多发性神经纤维瘤；和子宫颈发育不良。
在其他方面，通过本文所描述的化合物和组合物治疗的癌症选自：听神经瘤，急性白血病，急性淋巴母细胞性白血病，急性骨髓性白血病，急性T细胞白血病，基底细胞瘤，胆管癌，膀胱癌，脑癌，乳腺癌，支气管癌，子宫颈癌，软骨肉瘤，脊索瘤，绒膜癌，慢性白血病，慢性淋巴球性白血病，慢性髓细胞性白血病，慢性骨髓性白血病，结肠癌，结肠直肠癌，颅咽管瘤，囊腺癌，弥漫性大B细胞淋巴瘤，增殖异常变化，胚胎性瘤，子宫内膜癌，内皮肉瘤，室管膜瘤，上皮癌，红白血病，食道癌，雌激素受体阳性乳腺癌，原发性血小板增多症，尤文氏肿瘤(Ewing's tumor)，纤维肉瘤，滤泡性淋巴瘤，生殖细胞睾丸癌，神经胶瘤，神经胶母细胞瘤，神经胶质肉瘤，重链疾病，头颈癌，血管母细胞瘤，肝癌，肝细胞癌症，激素不敏感前列腺癌，平滑肌肉瘤，白血病，脂肪肉瘤，肺癌，淋巴管内皮细胞肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴母细胞白血病，淋巴瘤，T细胞或B细胞源淋巴恶性癌症，髓样癌，神经管胚细胞瘤，黑色素瘤，脊膜瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，骨髓性白血病，骨髓瘤，黏液肉瘤，神经母细胞瘤，NUT中线癌(NMC)，非小细胞肺癌，少突神经胶质瘤，口腔癌，骨原性肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳头状腺癌，乳头状癌，松果体瘤，真性红细胞增多症，前列腺癌，直肠癌，肾细胞癌，视网膜胚细胞瘤，横纹肌肉瘤，肉瘤，皮脂腺癌，精细胞癌，皮肤癌，小细胞肺癌，实体肿瘤(癌瘤及肉瘤)，小细胞肺癌，胃癌，鳞状细胞癌，滑膜瘤，汗腺癌，甲状腺癌，瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)，睾丸肿瘤，子宫癌及威耳姆士肿瘤(Wilms'tumor)。
在一些方面，通过本文所描述的化合物和组合物治疗的癌症选自：结肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、胰脏癌、黑色素瘤、多发性黑色素瘤、脑癌、CNS癌症、肾癌、前列腺癌、卵巢癌、白血病和乳癌。
在一些方面，通过本文所描述的化合物和组合物治疗的癌症选自肺癌、乳癌、胰脏癌、结肠直肠癌和黑色素瘤。
在一些方面，通过本文所描述的化合物和组合物治疗的癌症选自前列腺癌、增强子驱动癌症、多发性骨髓瘤和淋巴瘤(例如套细胞淋巴瘤)。参见例如Santer et al 2011,Mol Cancer Ther.10:1644-1655；Lasko et al,2017,Nature.Oct 5；550(7674):128-132；Tie F,et al.2009 Development 136:3131–3141；Bergsagel PL,Kuehl WM 2001,Oncogene,20(40):5611–22；Chesi and Bergsagel 2013,Int J Hematol.97(3):313–323；和Jares P et al 2007,Nat Rev Cancer.7(10):750–762。
在一个方面，通过本文所描述的化合物和组合物治疗的心脏疾病选自心脏肥大和心脏衰竭。
在一个方面，通过本文所描述的化合物和组合物治疗的代谢疾病选自肥胖症、肝脏脂肪变性、血脂异常、高血压、冠心病、肝脏炎症和2型糖尿病。
在一个方面，通过本文所描述的化合物和组合物治疗的纤维化疾病选自：辐射诱发的肺炎、放射性纤维化、急性呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化、间质性肺病、心肌梗塞、缺血性中风、局部缺血肾脏疾病、移植排斥反应、利什曼体病(Leishmaniasis)、I型糖尿病、类风湿性关节炎、慢性肝炎、肝硬化、发炎性肠病、克罗恩氏病、硬皮病、瘢痕瘤、手术后纤维化、化学疗法诱发的纤维化(例如化学疗法诱发的肺纤维化或卵巢皮质纤维化)、肾源性全身性纤维化、腹膜后纤维化、骨髓纤维化、纵隔纤维化、囊肿性纤维化、石棉沉着病、哮喘及肺高血压。
在一个方面，通过本文所描述的化合物和组合物治疗的炎性疾病选自哮喘、炎性肠病(克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎及牛皮癣。在另一方面，通过本文所描述的化合物和组合物治疗的发炎疾病选自艾迪森氏病(Addison'sdisease)、急性痛风、僵直性脊椎炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞氏病(Behcet's disease)、大疱性皮肤病、慢性阻塞性肺病、克罗恩氏病、皮肤炎、湿疹、巨大细胞动脉炎、纤维化、肾小球肾炎、肝门阻断(hepatic vascular occlusion)、肝炎、下垂体炎、免疫缺陷综合征、发炎性肠病、川崎病(Kawasaki disease)、狼疮性肾炎、多发性硬化症、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥反应、骨关节炎、胰脏炎、心包炎、结节性多动脉炎、肺炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、败血症、全身性红斑性狼疮症、高安氏动脉炎(Takayasu's Arteritis)、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白斑病、血管炎和韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)。
在一个方面，由本文所描述的化合物和组合物治疗的病毒感染选自人类免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒和人类乳头状瘤病毒。
在某些方面，本文所描述的组合物备配制用于向需要这种组合物的患者施用。本文所描述的组合物可经口、经胃肠外、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入式储器施用。如本文所使用的术语“经胃肠外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内及颅内注射或输注技术。在一些实施例中，经口、腹膜内或静脉内施用组合物。本文所描述的组合物的无菌可注射形式可为水性或油性悬浮液。此等悬浮液可根据本领域已知技术使用适合的分散剂或湿润剂及悬浮剂来配制。
在一些方面，经口施用组合物。
任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所采用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、投与时间、分泌速率、药物组合和治疗医师的判断以及所治疗的特定疾病的严重程度。组合物中本文所描述的化合物的量也取决于组合物中的特定化合物。
本文所描述的化合物可以药学上可接受的盐形式存在。对于用于药物中，本文所描述的化合物的盐是指无毒“药学上可接受的盐”。药学上可接受的盐形式包括药学上可接受的酸性/阴离子或碱性/阳离子盐。本文所描述的化合物的适合的药学上可接受的酸加成盐包括例如无机酸(诸如，氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硝酸和硫酸)的盐和有机酸(诸如，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、甲磺酸和对甲苯磺酸)的盐。具有诸如羧酸的酸基的本发明教导的化合物可与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。适合的药学上可接受的碱性盐包括例如铵盐、碱金属盐(诸如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(诸如镁盐和钙盐)。具有季铵基的化合物也含有诸如氯离子、溴离子、碘离子、乙酸根、过氯酸根等的抗衡离子。这种盐的其他实例包括氢氯酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐和与氨基酸(诸如谷氨酸)的盐。
本文中还包括使用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和有效量的一种或多种额外药活性剂的组合疗法。可与式I化合物或其药学上可接受的盐组合的额外活性剂包括例如靶向雌激素受体(ER)的那些。这些包括(但不限于)选择性雌激素受体下调剂(SERD)、ER拮抗剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)和芳香酶抑制剂(AI)。SERD和ER拮抗剂的实例包括(但不限于)氟维司群(fulvestrant)、RAD-1901(埃拉司群(elacestrant))、GDC-0927((2S)-2-(4-{2-[3-(氟甲基)-1-氮杂环丁基]乙氧基}苯基)-3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2H-烯-6-醇)、GDC-0810(布莱恩司群(brilanestrant))、AZD-9496((2E)-3-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-2,3,4,9-四氢-3-甲基-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯基]-2-丙烯酸)、OP-1250(US 9,018,244中可见的(S)-3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-(2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)-2H-烯-7-醇的前药，其内容通过引用并入本文中)、(S)-3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-(2-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)-2H-烯-7-醇，还可见于US 9,018,244中，其内容通过引用并入本文中)、LSZ102((E)-3-(4-((2-(2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸)和H3B-6545((E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺)。SERM的实例包括(但不限于)他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷诺昔酚(raloxifene)、巴多昔芬(bazedoxifene)、奥培米芬(ospemifene)、和萘福昔定(nafoxidene)。AI的实例包括(但不限于)阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、依西美坦(exemestane)、伏罗唑(vorozole)、福美司坦(formestane)和法屈唑(fadrozole)。在一个方面，提供式I化合物或其药学上可接受的盐和选自以下的额外治疗剂：氟维司群、RAD-1901、GDC-0927、GDC-0810、AZD-9496、OP-1250、LSZ102、H3B-6545、他莫昔芬、托瑞米芬、雷诺昔酚、巴多昔芬、奥培米芬、萘福昔定、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、伏罗唑、福美司坦和法屈唑。在一个方面，额外治疗剂为氟维司群。使用上文所论述的组合疗法中的一个或多个来治疗本文所列举的病况也包括于本发明的范畴内。例如，在一个方面，上文所提和的组合治疗适用于治疗癌症，例如乳癌。
实施例
所公开的化合物的代表性实例在以下非限制性方法、流程及实例中说明。
除非另外指出，否则所使用的一般起始材料获自市售来源或在其他实例中制备。
以下缩写具有指定含义：
Ac＝乙酰基；ACN＝乙腈；AcO乙酸酯；BOC＝叔丁氧基羰基；CBZ＝苄氧羰基；CDI＝羰基二咪唑；DBU＝1,8-二氮杂双环十一-7-烯；DCC＝1,3-二环己基碳二亚胺；DCE＝1,2-二氯乙烷；DI＝去离子化；DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯；DIBAL＝二异丁基氢化铝；DIPA＝二异丙基胺；DIPEA或DIEA＝N,N-二异丙基乙基胺，也称为Hunig碱；DMA＝二甲基乙酰胺；DMAP＝4-(二甲氨基)吡啶；DMF＝二甲基甲酰胺；DMP＝戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martinperiodinane)；DPPA＝二苯基磷酰基叠氮化物；DPPP＝1,3-双(二苯基膦基)丙烷；Dtbbpy＝4,4'-二-/e/7-丁基-2,2'-二吡啶基；EDC或EDCI＝l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；EDTA＝乙二胺四乙酸，四钠盐；EtOAc＝乙酸乙酯；FAB＝快速原子轰击；FMOC＝9-芴基甲氧基羰基；HMPA＝六甲基磷酰胺；HATU＝(9-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐；HOAt＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑或3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇；HOBt＝1-羟基苯并三唑；HRMS＝高分辨率质谱；KHMDS＝六甲基二硅氨基钾；LC-MS＝液相层析质谱；LDA＝二异丙基氨基锂；LiHMDS＝六甲基二硅氨基锂；MCPBA＝间氯过氧苯甲酸；MMPP＝单过氧基邻苯二甲酸镁六水合物；Ms＝甲烷磺酰基＝甲磺酰基；MsO＝甲烷磺酸酯＝甲磺酸酯；MTBE＝甲基叔丁基醚；NBS＝N-溴代丁二酰亚胺；NMM＝4-甲基吗啉；NMP＝N-甲基吡咯烷酮；NMR＝核磁共振；PCC＝氯铬酸吡啶；PDC＝重铬酸吡啶；Ph＝苯基；PPTS＝对甲苯磺酸吡啶；pTSA＝对甲苯磺酸；r.t./RT＝室温；rac.＝外消旋；T3P＝2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物；TEA＝三乙胺；TFA＝三氟乙酸；TfO＝三氟甲烷磺酸酯＝三氟甲磺酸酯；THF＝四氢呋喃；TLC＝薄层层析；TMSCl＝三甲基氯硅烷。
除非另外说明，否则在以下实施例中未鉴别各洗脱立体异构体的绝对构型。
通常通过TLC或LC-MS监测反应进程。使用以下方法中的一种记录LC-MS。
方法-C3：
PDS方法-J：
方法-H：
方法-F：
方法-G：
除非另外提及，否则在具有用作参考的溶剂峰的Varian Inova 400或500MHz光谱仪上或在具有用作内标的TMS峰的Bruker 300或400MHz光谱仪上在室温下记录NMR。
可使用以下方法和方案制备本文所描述的化合物。除非另外规定，否则所有使用的起始材料为市售的。
方法1
方法1为2步骤方案，其由与2-溴代酰氯的酰化反应和后续的与经取代的乙胺的烷基化反应组成，用于制备适用于合成本文所描述的化合物的途中中间体的N-(卤代芳基)-2-(芳乙基氨基)-2-取代乙酰胺或N-(卤代杂芳基)-2-(芳乙基氨基)-2-取代乙酰胺。
方法2
方法2为2步骤方案，其由Suzuki交叉偶联反应及钯催化的氢化反应组成，用于以卤代苯胺和烯基硼酸酯为起始物质制备适用于合成本文所描述的化合物的途中中间体的甲基4-烷基苯胺。
方法3
方法3为2步骤方案，其由Suzuki交叉偶联反应和酰胺偶联组成，用于以卤代苯胺和杂芳基硼酸酯为起始物质制备适用于合成本文所描述的化合物的途中中间体的2-溴-N-(4-杂芳基)-2-取代乙酰胺。
方法4、5和6
方法4、5和6为用于将取代的硝基吡啶或氨基吡啶与脂族和杂芳族胺偶联的方案用于制备适用于合成本文所描述的化合物的途中中间体的取代的吡啶。
方法7
方法7为用于制备取代的吡啶的方案，其为吡啶硼酸和酯与芳基和杂芳基卤化物的Suzuki交叉偶联反应或卤代吡啶与芳基或杂芳基硼酸和酯的Suzuki交叉偶联反应，其适用于合成本文所描述的化合物的途中中间体。
方法8
方法8为经由钯催化的氢化反应由2-硝基吡啶制备取代的2-氨基吡啶的方案，其适用于合成本文所描述的化合物的途中中间体。
方法9
方法9为5步骤方案，用于采用取代的苯甲醛或酮制备取代的2-芳基乙胺和2-杂芳基乙胺，其适用于合成本文所描述的化合物的途中中间体。
方法10
方法10为由2-卤硝基吡啶和胺制备2-取代的硝基吡啶的方案，其适用于合成本文所描述的化合物的途中中间体。
方法11
方法11为2步骤方案，其用于由取代的苯基乙酸衍生物制备取代的2-溴-2-苯乙酸乙酯，其适用于合成本文所描述的化合物的途中中间体。
方法12
方法12为3步骤方案，其用于由4-溴-1H-吡唑合成甲基2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈，其适用于合成本文所描述的化合物的途中中间体。
方法13
方法13为用于由5-碘吡啶-2-胺制备5-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-胺的方案，其适用于合成本文所描述的化合物的途中中间体。
方法14
方法14为3步骤方案，其用于以取代的苯甲醛为起始物质制备取代的苯乙基氨基-2-苯乙酸乙酯，其适用于合成本文所描述的化合物的途中中间体。
方法15
方法15为2步骤方案，其用于以取代的苯甲酸为起始物质制备取代的苯乙酮，其适用于合成本文所描述的化合物的途中中间体。
方法16
方法16为4步骤方案，其用于以取代的6-氨基烟腈为起始物质制备5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-胺，其适用于合成本文所描述的化合物的途中中间体。
方法17
方法17为7步骤方案，其用于以2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮为起始物质制备4-(6-氨基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯烷-2-酮，其适用于合成本文所描述的化合物的途中中间体。
方法18
方法18为2步骤方案，其用于以芳基乙胺和取代的硼酸酯(或硼酸)吡唑为起始物质制备取代的2-(芳乙基氨基)-2-(1-取代的-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯，其适用于合成本文所描述的化合物的途中中间体。
方法19
方法19为2步骤方案，其用于以胺为起始物质制备取代的1-(氨基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮，其适用于合成本文所描述的化合物的途中中间体。
方法20
方法20为方案，其用于以4-(6-氨基吡啶-3-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯为起始物质制备5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺，其适用于合成本文所描述的化合物的途中中间体。
方法21
方法21为七步骤方案，其用于由苯甲酸甲酯衍生物制备乙基三氟甲基苯乙基丙胺酸衍生物，其适用于合成本文所描述的化合物的途中中间体。
方法22
方法22为六步骤方案，其用于由芳基和杂芳基溴化物合成乙基芳基(杂芳基)丙基丙胺酸衍生物，其适用于合成本文所描述的化合物的途中中间体。
方法23
方法23为用于由2-((2-氯乙基)氨基)-乙酸乙酯合成2-((2-(1H-吡唑-1-基)乙基)氨基)-2-乙酸乙酯衍生物的方案，其适用于合成本文所描述的化合物的途中中间体。
方法24
方法24为两步骤方案，其用于由2-溴-5-氰基吡啶合成2-((2-(5-氰基吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-乙酸乙酯衍生物，其适用于合成本文所描述的化合物的途中中间体。
方法25
方法25为四步骤方案，其用于由芳基或杂芳基溴化物合成乙基芳基(杂芳基)丙基丙氨酸衍生物，其适用于合成本文所描述的化合物的途中中间体。
方案1
方案1说明经由胺与α-溴代酮或α-溴代酰胺的烷基化合成本发明的化合物的通用方法，其中B、R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7如本文所描述。
方案2
方案2说明经由多种芳基-或杂芳基硼酸酯及酸与取代的式I化合物子集的Suzuki反应合成本文所描述的化合物子集的通用方法，其中B、R1、R2、R3、R4及R5如本文所描述。
方案3
方案3说明两步骤序列，其适用于合成本文所描述的化合物子集，其由式I化合物的钯催化的硼酰化反应组成，其中B、R1、R2、R3、R4及R5如本文所描述。
方案4
方案4说明经由多种唑与取代的式I化合物(其中B、Ra、R1、R2、R3、R4及R5如本文所描述)的家族的铜催化的偶联反应合成本文所描述的化合物子集的通用方法。
方案5
方案5说明经由胺与取代的式I化合物(其中B、Ra、R1、R2、R3、R4及R5如本文所描述)的家族的钯催化的C-N偶联反应合成本发明的化合物子集的方法。
方案6
方案6说明用于将α-溴代酯转化成N-芳基-2-(烷基氨基)乙酰胺的2步骤合成序列。该方法适用于合成式I化合物子集，其中R1为取代的苯基且B、Ra、R2、R3、R4及R5如本文所描述。
方案7
方案7说明用于将卤化胺(诸如溴代四氢喹啉(n＝1)或溴代吲哚啉(n＝0))转化成式I化合物子集的合成顺序，其中R1为取代的苯基且B、R2、R3、R4及R5如本文所描述。
方法1
N-(4-溴苯基)-2-((4-氯苯乙基)氨基)-2-苯基乙酰胺
方法1，步骤1. 2-溴-N-(4-溴苯基)-2-苯基乙酰胺：
在0℃下，向2-溴-2-苯乙酸(1g，2.32mmol)于无水DCM(10ml)中的搅拌溶液中逐滴添加亚硫酰氯(1.1ml，3.95mmol)且在40℃下搅拌反应混合物过夜。反应完成后，在减压下蒸发过量的亚硫酰氯和DCM。随后向此中添加THF(10ml)和4-溴苯胺(0.79g，4.64mmol)且在室温下搅拌所得反应混合物4小时。反应完成后，缓慢添加1N HCl水溶液且分离DCM层。用DCM(2×30ml)萃取水层且经合并的有机层用2N NaOH水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到标题化合物(1g，65％)。LCMS:m/z＝367.98[M+1]。
方法1，步骤2.N-(4-溴苯基)-2-((4-氯苯乙基)氨基)-2-苯基乙酰胺：
在60℃下加热2-溴-N-(4-溴苯基)-2-苯基乙酰胺(0.8g，2.17mmol)、2-(4-氯苯基)乙-1-胺(0.680g，4.35mmol)和TEA(0.7ml，4.35mmol)于DMF(15ml)中的混合物2小时。反应完成后，将反应混合物倒入冰冷水(10ml)中且用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。经合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。所得残余物酮通过硅胶层析纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.7g，67％)。LCMS:m/z＝443.5[M+1]和445.5[M+2]。
方法2
1-(4-(4-氨基苯基)哌啶-1-基)乙-1-酮
方法2，步骤1. 1-(4-(4-氨基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮：
用氩气冲洗4-溴苯胺(0.3g，1.74mmol)、1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(0.525g，2.09mmol)和碳酸铯(1.70g，5.23mmol)于4:1二噁烷:水(15ml)中的混合物20分钟。随后添加S-Phos Pd-预催化剂G3(0.066g，0.087mmol)且继续用氩气再冲洗10分钟。在90℃下加热反应混合物过夜。反应完成后(通过TLC监测)，反应混合物用水(6ml)处理且用乙酸乙酯(2×15ml)萃取。经合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶层析纯化，得到呈固体状的标题化合物(0.35g，92％)。LCMS:m/z＝217.32[M+1]。
方法2，步骤2. 1-(4-(4-氨基苯基)哌啶-1-基)乙-1-酮：
在高压釜中使1-(4-(4-氨基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(350mg，1.62mmol)溶解于1:1MeOH:乙酸乙酯(3.5ml)中且添加10％Pd/C(35mg，50％水分)。在50℃下在氢气压力100PSI下加热反应物2小时。反应完成后(通过TLC监测)，经由硅藻土垫过滤反应混合物且浓缩滤液，得到标题化合物(300mg，85％)。LCMS:m/z＝219.3[M+1]。
方法3
2-溴-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-苯基乙酰胺
方法3，步骤1. 4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺：
用氩气冲洗4-溴苯胺(1.0g，5.81mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.3g，6.39mmol)和碳酸铯(5.68g，17.43mmol)于4:1二噁烷:水(20ml)中的混合物20分钟。添加S-Phos Pd-预催化剂G3(0.213g，0.29mmol)且继续再冲洗10分钟。在100℃下加热反应混合物2小时。将反应混合物倒入水(15ml)中且用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。经合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶层析纯化，得到呈固体状的标题化合物(0.965g，95％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):3.81(s,3H),5.01(s,2H,-NH2),6.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(s,1H),7.86(s,1H)。LCMS:m/z＝174.2[M+1]。
方法3，步骤2. 2-溴-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-苯基乙酰胺：
向4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺(0.95g，5.48mmol)和2-溴-2-苯乙酸(1.3g，6.03mmol)于乙酸乙酯(10ml)中的搅拌溶液中添加T3P(5.22g，8.22mmol；50％于乙酸乙酯中)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。在30分钟之后，添加DIPEA(1.41g，10.96mmol)且在60℃下加热反应混合物3小时。将反应混合物倒入水(15ml)中且用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。经合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶层析纯化，得到呈固体状的标题化合物(1.2g，59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):3.85(s,3H),5.79(s,1H),7.38-7.44(m,3H),7.52-7.59(m,4H),7.65(d,J＝6.8Hz,2H),7.82(s,1H),8.09(s,1H),10.54(s,1H,-NH)。LCMS:m/z＝370.1[M+1]和372.4[M+2]。
方法4
1-甲基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪
方法4，步骤1. 1-甲基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪：
在室温下向5-溴-2-硝基吡啶(0.5g，2.46mmol)于DMSO(5ml)中的搅拌溶液中添加1-甲基哌嗪(0.369g，3.69mmol)、K2CO3(0.679g，4.92mmol)和TBAB(0.079g，0.0246mmol)。在100℃下搅拌反应混合物6小时。反应完成后(通过TLC监测)，反应物用1N HCl(15ml)淬灭且用乙酸乙酯(2×15ml)萃取。水层用1N NaOH溶液处理且用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。经合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到标题化合物(0.5g，91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.39(s,3H),2.61(t,J＝5.2Hz,4H),3.50(t,J＝5.2Hz,4H),7.22(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H),8.15-8.20(m,2H)。
方法5
5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-胺
方法5，步骤1. 5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-胺：
在室温下向5-溴吡啶-2-胺(0.5g，2.89mmol)于DMF(10ml)中的搅拌溶液中添加4-甲基-1H-咪唑(1.19g，14.45mmol)、Cs2CO3(0.94g，2.89mmol)、CuI(0.276g，1.45mmol)和1-(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)乙酮(0.11g，0.58mmol)。用氩气净化反应混合物30分钟且将其在135℃下加热过夜。反应完成后，添加水(15mL)，且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取混合物。经合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶层析纯化，得到标题化合物(0.23g，46％)。LCMS:m/z＝175.3[M+1]。
方法6
5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-硝基吡啶
方法6，步骤1. 5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-硝基吡啶：
在室温下向5-溴-2-硝基吡啶(0.55g，4.44mmol)于1,4-二噁烷(2.5ml)中的搅拌溶液中添加3-甲氧基氮杂环丁烷(1.08g，5.33mmol)、Cs2CO3(4.38g，13.49mmol)、Pd2(dba)3(0.162g，0.17mmol)及呫吨(Xantphos，0.257g，0.44mmol)。用氩气净化反应混合物30分钟且将其在100℃下加热3小时。反应完成后，添加水(15ml)且用乙酸乙酯(2×25ml)萃取水层。经合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶层析纯化，得到标题化合物(0.77g，74％)。LCMS:m/z＝210.1[M+1]。
方法7
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺
方法7. 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺：
用氩气冲洗5-溴吡啶-2-胺(18.0g，104.04mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(32.47g，156.06mmol)和碳酸铯(101.75g，312.12mmol)于二噁烷:水(4:1，360ml)中之混合物20分钟。向此混合物中添加Pd(dppf)Cl2(7.61g，10.40mmol)且继续再冲洗10分钟。在80℃下加热反应混合物1.5小时。将反应混合物倒入水(200ml)中且用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。经合并的有机层用盐水(150ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。通过柱层析纯化粗产物，得到呈固体状的标题化合物(15g，82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):3.83(s,3H),5.86(s,2H,-NH2),6.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.95(s,1H),8.14(d,J＝2.09Hz,1H)。LCMS:m/z＝175.1[M+1]。
5-环丙基吡啶-2-胺
方法7. 5-环丙基吡啶-2-胺：
在甲苯:水(4:1，10ml)的混合物中组合5-溴吡啶-2-胺(0.5g，2.89mmol)、环丙基硼酸(0.49g，5.78mmol)和K3PO4(1.84g，8.67mmol)且用氩气使混合物脱气20分钟。向反应混合物中添加乙酸钯(0.032g，0.144mmol)和三环己基膦(0.081g，0.289mmol)且继续再脱气10分钟。于密封管中在100℃下加热反应混合物16小时。用水(15ml)稀释反应混合物且用乙酸乙酯(2×15ml)萃取。经合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。通过硅胶层析纯化残余物，得到呈固体状的标题化合物(0.3g，77％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.49-0.56(m,2H),0.75-0.83(m,2H),1.70-1.77(m,1H),5.65(s,2H,-NH2),6.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),7.74(d,J＝1.6Hz,1H).LCMS:m/z＝135.2[M+1]。
方法8
方法8. 5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-胺：
向5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-2-硝基吡啶(1.0g，4.78mmol)于甲醇(10ml)的混合物中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(0.10g，10％w/w，50％湿气)。随后在室温下在H2气体氛围下搅拌反应混合物3小时。反应完成后(通过TLC监测)，反应混合物用乙酸乙酯稀释且经由硅藻土垫过滤。硅藻土垫用乙酸乙酯(2×25ml)洗涤。在减压下浓缩经合并的滤液，得到呈固体状的标题化合物(0.22g，44％)。LCMS:m/z＝180.3[M+1]。
方法9
(S)-4-(1-氨基丙-2-基)苯甲腈盐酸盐
方法9，步骤1.(E,Z)-3-(4-氰基苯基)丁-2-烯酸乙酯：
0℃下，在氮气氛围下，向叔丁醇钾(10.09g，89.7mmol)于无水THF(90ml)中的搅拌溶液中添加膦酰基乙酸三乙酯(20.08g，89.7mmol)。随后在相同温度下搅拌反应混合物15分钟。随后使反应物升温至室温且搅拌1小时。随后以于THF(50ml)中的溶液形式添加4-乙酰基苯甲腈(10.0g，69.0mmol)且将反应物加热至70℃持续3小时。反应完成后(通过TLC监测)，用1N HCl将反应混合物之pH调节至3至4。在减压下移除THF且用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水层。经合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。通过硅胶层析纯化残余物，得到标题化合物(8.5g，58％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.15(t,J＝6.8Hz,1.5H),1.36(t,J＝6.8Hz,3H),2.21(s,1.5H),2.60(s,3H),4.05(q,J＝7.1Hz,1H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),6.01(S,0.5H),6.19(S,1H),7.30-7.71(m,6H)。
方法9，步骤2. 3-(4-氰基苯基)丁酸乙酯：
向(E,Z)3-(4-氰基苯基)丁-2-烯酸乙酯(8.0g，37.2mmol)于甲醇:乙酸乙酯(1:4，140ml)中的搅拌溶液中添加Pd/C(0.8g，10％w/w，50％湿气)。在室温下在氢气氛围下搅拌反应物3小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释且通过硅藻土垫过滤。在减压下浓缩经合并的有机层，得到标题化合物(4.5g，56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.23(t,J＝7.2Hz,3H),1.33(d,J＝6.8Hz,3H),2.62(dd,J＝7.6Hz,1.2Hz,2H),3.70(q,J＝7.2Hz,1H),4.07-4.15(m,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H)。
方法9，步骤3. 3-(4-氰基苯基)丁酸：
在5℃至10℃下向3-(4-氰基苯基)丁酸乙酯(4.5g，20.71mmol)于MeOH:THF:H2O(4:2:1，100ml)的混合物中的搅拌溶液中添加LiOH(3.48g，82.95mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物1.5小时。反应完成后(通过TLC监测)，蒸发反应物溶剂。使残余物溶解于水(10ml)中且用乙酸乙酯(2×15ml)萃取。用浓HCl将水层的pH调节至3至4。滤出所形成之沉淀物，得到呈白色固体状的标题化合物(3.8g，97％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.23(d,J＝6.8,3H),2.58(d,J＝7.6Hz,2H),3.24(q,J＝7.2,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(d,J＝8.4Hz,2H),12.15(s,1H)。
方法9，步骤4.(2-(4-氰基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯：
在室温下向3-(4-氰基苯基)丁酸(5.0g，26.45mmol)于叔丁醇(65ml)中的搅拌溶液中添加三乙胺(11.0ml，79.36mmol)。随后使反应混合物冷却至5至10℃且逐滴添加DPPA(12.30g，44.97mmol)。在形成酰基叠氮化物之后，在90℃下搅拌反应物隔夜。反应混合物用水(40ml)稀释且用乙酸乙酯(2×40ml)萃取。经合并的有机层用盐水(25ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶层析纯化，得到呈固体状的标题化合物(4.5g，66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.17(d,J＝6.8Hz,2H),1.33(s,9H),2.90-3.00(m,1H),3.04-3.15(m,2H),6.91(t,J＝5.2Hz,1H,-NH),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(d,J＝7.2Hz,2H)。
方法9，步骤5. 4-(1-氨基丙-2-基)苯甲腈盐酸盐：
在0℃下向叔丁基-(2-(4-氰基苯基)丙基)氨基甲酸酯(4.5g，17.29mmol)于甲醇(9ml)中的搅拌溶液中逐滴添加4M HCl于二噁烷(10.8ml，2.4vol)中的溶液。在室温下搅拌所得混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物，得到呈固体状的标题化合物(2.81g，83％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.28(d,J＝6.8Hz,2H),3.03(d,J＝5.6Hz,2H),3.15-3.26(m,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.83(d,J＝8.0Hz,2H),8.21(s,3H).LCMS:m/z＝161.6[M+1]。
方法9，步骤6. 4-(1-氨基丙-2-基)苯甲腈：
用饱和碳酸氢钠水溶液处理4-(1-氨基丙-2-基)苯甲腈盐酸盐且用乙酸乙酯(3×30ml)萃取以获得呈液体状的粗化合物，其通过硅胶层析(DCM:MeOH＝90:10)进一步纯化，得到呈浓稠油状的外消旋标题化合物(2.29g，83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.28(d,J＝6.8Hz,3H),2.85(d,J＝5.6Hz,3H),7.34(d,J＝7.2Hz,2H),7.63(d,J＝7.2Hz,2H)。LCMS:m/z＝161.5[M+1]。外消旋胺可通过制备型手性SFC使用CHIRALPAK AD-H柱(250mm，50mm，5微米；移动相25％乙腈:甲醇:二甲胺(80:20:0.1)于75％CO2中)拆分成对映纯标题化合物。通过获得具有实例22(异构体1；(S)-2-((4-氰基苯乙基)氨基)-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-苯基乙酰胺)和实例33(异构体4；(R,S)-2-((2-(4-氰基苯基)-丙基)氨基)-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-苯基乙酰胺)的p300的截短形式的x射线共晶体结构，早期洗脱异构体已明确指定为(S)-4-(1-氨基丙-2-基)苯甲腈。
方法10
5-硝基-2-(吡咯烷-1-基)吡啶
方法10. 5-硝基-2-(吡咯烷-1-基)吡啶：
在室温下向2-溴-5-硝基吡啶(0.5g，2.46mmol)于DMSO(2ml)中的搅拌溶液中添加吡咯烷(0.262g，3.69mmol)。于微波中将反应混合物加热至120℃持续1小时。反应完成后，添加冰冷水(15ml)且经由布氏漏斗(Buchner funnel)过滤所得沉淀物以获得粗化合物。通过研磨使用正己烷(10ml)纯化所得粗化合物，得到标题化合物(0.370g，77％)。LCMS:m/z＝194.01[M+1]。
方法11
2-溴-2-(3-甲氧基苯基)乙酸乙酯
方法11，步骤1. 2-(3-甲氧基苯基)乙酸乙酯：
在0℃下向3-甲氧基-2-苯乙酸(5g，30mmol)于纯乙醇(50ml)中的搅拌溶液中添加硫酸(0.3ml)且在70℃下使反应混合物回流2小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在减压下通过蒸发移除乙醇。随后反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液中和且用DCM(2×15ml)萃取，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到呈无色液体状的标题化合物(3.82g，81％)。LCMS:m/z＝195.26[M+1]。
方法11，步骤2. 2-溴-2-(3-甲氧基苯基)乙酸乙酯：
使2-(3-甲氧基苯基)乙酸乙酯(0.5g，2.5mmol)、N-溴代琥珀二酰胺(0.50g，2.80mmol)和2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(0.02，0.12mmol)于CCl4(10ml)中的混合物回流2小时。反应完成后(通过TLC监测)，反应混合物用正己烷稀释且经由硅藻土垫过滤。滤液经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。所得化合物通过硅胶层析纯化，得到呈浅黄色液体状的标题化合物(0.8g，99％)。LCMS:m/z＝273.2[M+1]。
方法12
2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈
方法12，步骤1. 2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯：
在室温下，在氮气氛围下，向4-溴-1H-吡唑(3.0g，20.41mmol)于无水DMF(30ml)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(19.95g，61.23mmol)和2-溴-2-甲基丙酸甲酯(3.96ml，30.61mmol)。随后在80℃下搅拌反应混合物18小时。反应完成后(通过TLC监测)，反应混合物用冰冷水(30ml)稀释且用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。经合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶层析纯化，得到标题化合物(3.0g，60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.76(s,6H),4.63(s,3H),7.61(s,1H),8.21(s,1H)。
方法12，步骤2. 2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺：
向烘箱干燥的高压釜中装入2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(1.0g，4.05mmol)和含CaCl2(0.5g，4.46mmol)的甲醇(10ml)。使反应混合物冷却-78℃且将NH3气体冲洗至其中。随后在室温下搅拌反应物20小时。反应完成后(通过TLC监测)，反应混合物用水稀释且用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。在减压下浓缩经合并的有机层且通过硅胶层析纯化，得到标题化合物(0.55g，59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.70(s,6H),6.96(s,NH,1H),7.22(s,NH,1H),7.60(s,1H),8.09(s,1H)。
方法12，步骤3. 2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈：
将2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺(0.5g，2.16mmol)于POCl3(5ml)中的溶液加热至90℃持续1.5小时。反应完成后(通过TLC确定)，用NaHCO3饱和水溶液淬灭反应物。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取所得混合物。经合并的有机层用水(2×20ml)洗涤，用盐水(20ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到呈固体状的标题化合物(0.35g，75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.98(s,6H),7.78(s,1H),8.34(s,1H)。
方法13
5-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶2-胺
方法13. 5-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶2-胺：
在室温下将5-碘-2-氨基吡啶(0.5g，2.28mmol)、NaN3(0.22g，3.41mmol)、K2CO3(0.38g，2.76mmol)、CuSO4.5H2O(0.06g，0.23mmol)、抗坏血酸钠(0.09g，0.46mmol)、L-脯氨酸(0.06g，0.46mmol)和2-丁炔酸(0.28g，3.41mmol)组合于DMSO(6ml)中。随后在65℃下加热反应混合物6小时。反应完成后(通过TLC监测)，反应物用水(20ml)稀释且用乙酸乙酯(4×25ml)萃取。经合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到残余物，其通过硅胶层析纯化，得到标题化合物(0.25g，71％)。LCMS:m/z＝176.1[M+1]。
方法14
2-((4-氰基-2,6-二氟苯乙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯
方法14，步骤1.(E)-3,5-二氟-4-(2-甲氧基乙烯基)苯甲腈：
在0℃下向甲氧基甲基三苯基磷氯化物(1.47g，4.31mmol)于THF(6ml)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(0.594g，4.31mmol)且在室温下搅拌30分钟。室温下，向此中添加3,5-二氟-4-甲酰基苯甲腈(0.6g，3.59mmol)且在60℃下加热至回流16小时。反应混合物用水(30ml)淬灭且用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。有机层经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶层析纯化粗产物，得到标题化合物(0.24g，34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.72-7.72(m,2H),6.65(d,J＝6.4Hz,1H),5.20(d,J＝6.4Hz,1H),3.74(s,3H)。
方法14，步骤2. 3,5-二氟-4-(2-氧代乙基)苯甲腈：
使(E)-3,5-二氟-4-(2-甲氧基乙烯基)苯甲腈(0.120g，0.614mmol)溶解于THF(3ml)中且将6N HCl(0.6ml)添加至其中。在60℃下加热反应混合物2小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)中和且用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。有机层经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，得到粗标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤中(0.120g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.71(s,1H),7.84-7.86(m,2H),4.10(s,2H)。
方法14，步骤3. 2-((4-氰基-2,6-二氟苯乙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯
向3,5-二氟-4-(2-氧代乙基)苯甲腈(0.120g，0.66mmol)及2-氨基-2-苯基乙酸乙酯(0.171g，0.79mmol)于1:1甲醇:DCE(4ml)混合物中的溶液中添加乙酸(4滴)，继而通过粉末状分子筛(0.1g)。在室温下搅拌反应混合物1小时。向此中添加氰基硼氢化钠(0.061g，0.99mmol)且在室温下搅拌反应混合物16小时。反应混合物用碳酸氢钠溶液(5ml)淬灭且用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。有机层经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶层析纯化残余物，得到标题化合物(0.1g，44％)。LCMS:m/z＝345.5[M+1]。
方法15
4-乙酰基-3-氟苯甲腈
方法15，步骤1. 4-氰基-2-氟基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺：
向4-氰基-2-氟苯甲酸(15g，90.84mmol)于DMF(100ml)中的搅拌溶液中添加HATU(51.81g，136.36mmol)和DIPEA(58.70g，454.21mmol)且在室温下搅拌反应混合物1小时。在0℃下向此中添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(26.60g，272.7mmol)，且在室温下，搅拌反应混合物5小时。反应混合物用冷水(200ml)稀释且用乙酸乙酯(2×250ml)萃取。经合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。通过硅胶层析纯化残余物，得到标题化合物(12.5g，66％)。LCMS:m/z＝209.1[M+1]。
方法15，步骤2. 4-乙酰基-3-氟苯甲腈：
在0℃下向4-氰基-2-氟基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(15g，72.11mmol)于THF(150ml)中的搅拌溶液中逐滴添加甲基溴化镁(154.53ml，1.4M于3:1THF:甲苯中，216.34mmol)且搅拌30分钟。反应混合物用冰冷水(150ml)淬灭且用乙酸乙酯(2×250ml)萃取。经合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶层析纯化残余物，得到标题化合物(8.1g，69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.05-8.07(m,1H),7.94-7.96(m,1H),7.82-7.84(m,1H),2.62(s,3H)。
方法16
5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-胺
方法16，步骤1.N-(5-氰基吡啶-2-基)-4-甲基苯磺酰胺：
在0℃下向6-氨基烟腈(1g，8.39mmol)于无水吡啶(30ml)中的搅拌溶液中添加对甲苯磺酰氯(3.2g，16.7mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。在30分钟之后，将反应混合物加热至90℃隔夜。移除溶剂且用水(25ml)处理残余物。通过过滤采集所获得的沉淀物且用水(25ml)洗涤，得到纯标题化合物(1.1g，50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.36(s,3H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(d,J＝8Hz,2H),7.78-7.88(m,2H),8.10(dd,J＝8.8Hz,J＝6.8Hz,1H),8.62(s,1H),11.89(s,1H).LCMS:m/z＝274.26[M+1]。
方法16，步骤2.(Z)-N'-羟基-6-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-烟酰胺：
将羟胺盐酸盐(0.106g，1.53mmol)和碳酸钾(0.11g，0.80mmol)于水(2ml)中的混合物添加至N-(5-氰基吡啶-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(0.2g，0.732mmol)于乙醇(8ml)中的溶液中。将反应混合物加热至回流过夜。浓缩反应混合物且用水(10ml)处理残余物。通过过滤收集沉淀固体且用水洗涤以获得纯标题化合物(0.14g，62％)。LCMS:m/z＝307.61[M+1]。
方法16，步骤3. 4-甲基-N-(5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)苯-磺酰 胺：
向(Z)-N'-羟基-6-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-烟酰胺(0.72g，2.35mmol)于DMSO(15ml)中的搅拌溶液中添加乙酸乙酯(0.35ml，3.52mmol)且搅拌反应混合物15分钟。向此中一次性添加NaOH(0.141g，3.52mmol)粉末。反应完成后，用冰冷水(20ml)淬灭反应物且用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水层。经合并的有机层用盐水(25ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，得到标题化合物(0.25g，33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.36(s,3H),2.65(s,3H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(d,J＝8Hz,2H),7.85(d,J＝8Hz,2H),8.21(dd,J＝8.8Hz,J＝6.4Hz,1H),8.67(s,1H),11.74(s,1H).LCMS:m/z＝331.66[M+1]。
方法16，步骤4. 5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-胺：
将4-甲基-N-(5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)苯磺酰胺(0.25g，0.75mmol)放入小瓶中且在0℃下添加浓H2SO4(2.5ml)。反应完成后，将反应物倒入50％NaOH(水性)的冷却溶液中。过滤所获得的沉淀物且用冷却水(20ml)洗涤。固体经高真空干燥，得到标题化合物(0.12g，90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.60(s,3H),6.53(d,J＝8.8Hz,1H),6.62(s,2H),7.86(dd,J＝8.4Hz,6.4Hz,1H),8.50(d,J＝2Hz,1H).LCMS:m/z＝177.51[M+1]。
方法17
4-(6-氟吡啶-3-基)-1-甲基吡咯啶-2-酮
方法17，步骤1. 4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯：
在室温下向(叔丁氧基羰基)甘氨酸(0.5g，2.85mmol)于DCM中的搅拌溶液中添加2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(0.62g，4.28mmol)和DMAP(0.52g，4.28mmol)。搅拌反应混合物15分钟且在0℃下添加EDC.HCl(0.82g，4.28mmol)。在室温下进一步搅拌反应混合物5小时。反应完成后，反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释且用盐水(50ml)、20％柠檬酸水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤有机层。有机层经硫酸钠干燥且蒸发以获得粗产物。使所获得之粗产物于乙酸乙酯(50ml)中回流1小时。在1小时之后，浓缩反应混合物，得到纯的所需化合物(0.5g，88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.45-1.47(m,9H),4.16(s,2H),4.89(s,1H),12.17(s,1H).LCMS:m/z＝144.25[M-56]。
方法17，步骤2. 2-氧代-4-(甲苯磺酰基氧基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁 酯：
在室温下向4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.5g，2.51mmol)于DCM(25ml)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.86ml，5.02mmol)。搅拌反应混合物15分钟且冷却至0℃。随后将对甲苯磺酰氯(0.47g，2.51mmol)分批添加至反应混合物中且在室温下搅拌混合物过夜。反应完成后，用饱和碳酸氢钠(50ml)稀释反应混合物且用乙酸乙酯(2×50ml)萃取产物。经合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶层析纯化残余物，得到标题化合物(0.42g，48％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.44(s,9H),2.46(s,3H),4.36(s,2H),5.80(s,1H),7.56-7.58(m,2H),8.01-8.03(m,2H).LCMS:m/z＝298.36[M-56]。
方法17，步骤3. 4-(6-氟吡啶-3-基)-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯：
在室温下向2-氧代-4-(甲苯磺酰基氧基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.83mmol)和(6-氟吡啶-3-基)硼酸(0.598g，4.24mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(30ml)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2-DCM复合物(0.41g，0.56mmol)。向反应混合物中添加2M碳酸钠溶液(10ml)且用氩气净化反应混合物30分钟。将反应混合物加热至90℃且搅拌3小时。反应混合物用水(50ml)稀释且用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。经合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。藉由管柱层析纯化残余物，得到标题化合物(0.36g，57％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.52(s,9H),4.84(s,2H),6.82(s,1H),7.37(dd,J＝8.4Hz,6.0Hz,1H),8.37-8.42(m,1H),8.67(s,1H).LCMS:m/z＝223.07[M-56]。
方法17，步骤4. 4-(6-氟吡啶-3-基)-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮：
在室温下向4-(6-氟吡啶-3-基)-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(1.5g，5.39mmol)于DCM(25ml)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(5ml)。在室温下进一步搅拌反应混合物3小时。浓缩混合物且残余物用甲苯共蒸馏两次，得到标题化合物，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。LCMS:m/z＝179.16[M+1]。
方法17，步骤5. 4-(6-氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮：
向4-(6-氟吡啶-3-基)-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮(0.25g，1.40mmol)于甲醇(2.5ml)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(0.25g，50％水分)。随后在室温下在氢气氛围下搅拌反应物3小时。反应混合物用甲醇稀释且经由硅藻土垫过滤。在减压下浓缩洗脱剂，得到标题化合物(0.16g，44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.33-2.40(m,1H),3.18-3.27(m,2H),3.60-3.74(m,2H),7.17(dd,J＝8.4Hz,J＝6.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.98-8.02(m,1H),8.19(s,1H).LCMS:m/z＝181.16[M+1]。
方法17，步骤6. 4-(6-氟吡啶-3-基)-1-甲基吡咯烷-2-酮：
在0℃下向4-(6-氟吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(0.16g，0.88mmol)于DMF(3ml)中的搅拌溶液中添加60％NaH(0.053g，1.32mmol)。在相同温度下搅拌反应混合物30分钟且添加碘甲烷(0.25g，1.77mmol)。在室温下再搅拌反应混合物2小时。反应物用冷水(30ml)淬灭且用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。经合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶层析纯化残余物，得到标题化合物(0.12g，70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.38-2.44(m,1H),2.63-2.70(m,1H),2.78(s,3H),3.33-3.37(m,1H),3.61-3.74(m,2H),7.17-7.19(m,1H),7.96-8.01(m,1H),8.19(s,1H).LCMS:m/z＝195.56[M++1]。
方法17，步骤7. 4-(6-氨基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯烷-2-酮：
在140℃下搅拌4-(6-氟吡啶-3-基)-1-甲基吡咯烷-2-酮(0.30g，1.54mmol)于氢氧化铵溶液(3ml)中的溶液48小时。在减压下浓缩反应混合物且通过逆相HPLC纯化残余物，得到标题化合物(0.10g，34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.23-2.29(m,1H),2.54-2.56(m,1H),2.74(s,3H),3.19-3.24(m,1H),3.36-3.41(m,1H),3.58-3.62(m,1H),5.79(s,2H,-NH2),6.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(dd,J＝8.8Hz,J＝2.4Hz,1H),7.79(d,J＝2.4Hz,1H)。LCMS:m/z＝192.20[M+1]。
方法18
2-((2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯
方法18，步骤1. 2-((2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙 酸：
在室温下向4-(1-氨基丙-2-基)苯甲腈盐酸盐(5g，30.86mmol)于DCM(75ml)中的搅拌溶液中添加TEA(3.12g，30.86mmol)、2-氧代乙酸(2.28g，30.86mmol)和(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(3.80g，30.86mmol)。在相同温度下搅拌反应混合物15分钟。此后添加HFIP(13.48g，80.24mmol)且在室温下搅拌反应混合物16小时。浓缩反应物且用DCM:戊烷(3:7；150ml)搅拌残余物30分钟。在布氏漏斗上过滤的固体沉淀且用正戊烷洗涤，得到标题化合物(5.5g，59％)。LCMS:m/z＝299[M+1]。
方法18，步骤2. 2-((2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙 酸乙酯：
在80℃下加热2-((2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸(5g，16.77mmol)于DMF(100ml)中的混合物直至反应混合物变为澄清溶液。在相同温度下添加K2CO3(5.79g，41.94mmol)和乙基碘化物(2.61g，16.77mmol)且搅拌混合物30分钟。随后在室温下搅拌反应混合物16小时。反应物用冰冷水(200ml)淬灭且用乙酸乙酯(2×75ml)萃取。经合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。通过硅胶层析纯化残余物，得到呈浓稠液体状的标题化合物(2.5g，45％)。LCMS:m/z＝327.7[M+1]。
方法19
1-(吡咯烷-1-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮
方法19，步骤1. 2-氯-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮：
将氯乙酰氯(3.4ml，42.18mmol)逐滴添加至吡咯烷(2g，28.12mmol)和三乙胺(11.7ml，84.36mmol)于冷却至0℃的DCM(20ml)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌反应混合物2小时。将反应混合物倒入冷1N HCl溶液(20ml)中且用DCM(2×30ml)萃取。经合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶层析纯化残余物，得到标题化合物(1.1g，26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.30(s,2H),3.44-3.47(m,2H),3.30-3.35(m,2H),1.86-1.93(m,2H),1.77-1.82(m,2H).LCMS:m/z＝148.05[M+1]。
方法19，步骤2. 1-(吡咯烷-1-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼 烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮：
在0℃下向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.943g，4.86mmol)于无水DMF(10ml)中的搅拌溶液中添加NaH(0.213g，60％，5.34mmol)。在室温下搅拌反应混合物15分钟。0℃下，向此中添加2-氯-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(1.0g，7.29mmol)且在相同温度下搅拌30分钟。随后在室温下再搅拌反应混合物1小时。将反应混合物倒入冰冷水(20ml)中且用DCM(2×30ml)萃取。经合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶层析纯化粗产物，得到标题化合物(0.81g，58％)。LCMS:m/z＝306.28[M+1]。
方法20
5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺
方法24，步骤1. 5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺：
将4-(6-氨基吡啶-3-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.3g，1.04mmol)于DCM(3ml)中的搅拌溶液冷却至0℃且逐滴添加HCl(2.2ml，8.79mmol；4M于1,4-二噁烷中)。使反应混合物升温至室温且搅拌3.5小时。在减压下浓缩反应混合物以获得粗产物。使用正戊烷(3×5ml)研磨粗产物且滤出固体，得到标题化合物(175mg，75％)。LCMS:m/z＝189.21[M+1]。
方法21
2-((2-(4-氰基苯基)-3,3,3-三氟丙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯
方法21，步骤1. 4-(2,2,2-三氟乙酰基)苯甲腈：
在室温下，向4-腈基苯甲酸甲酯(1.5g，9.31mmol)于无水THF(30ml)中的搅拌溶液中添加三氟甲基三甲基硅烷(1.98g，13.97mmol)及氟化铯(0.14g，0.93mmol)且搅拌反应混合物一小时。用1N HCl将反应混合物pH调节至5至6且用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水层。经合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。室温下，向所得残余物中添加TBAF(9.31ml，1M于THF中，9.31mmol)和水(10ml)。搅拌反应混合物一小时。添加水(50ml)且用乙酸乙酯(2×50ml)萃取混合物。经合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶层析纯化残余物，得到标题化合物(1g，51％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.90(d,J＝8.0Hz,2H)。
方法21，步骤2.(Z)-3-(4-氰基苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸乙酯：
在-5至0℃下，在氮气氛围下，向叔丁醇钾(0.12g，1.1mmol)于无水THF(4ml)中的搅拌溶液中添加膦酰基乙酸三乙酯(0.27g，1.1mmol)。随后在相同温度下搅拌反应混合物15分钟。随后使反应物升温至室温且搅拌额外一小时。将含4-(2,2,2-三氟乙酰基)苯甲腈(0.2g，0.92mmol)的THF(2ml)添加至反应混合物中且将反应物加热至70℃持续2小时。用1NHCl将反应混合物pH调节至3至4且随后在减压下移除THF。用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水层且经合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶层析纯化，得到标题化合物(0.1g，37％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.16(t,J＝7.2Hz,3H),4.08-4.14(m,2H),6.71(s,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,2H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H)。
方法21，步骤3. 3-(4-氰基苯基)-4,4,4-三氟丁酸乙酯：
小心地向(Z)-3-(4-氰基苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸乙酯(0.1g，0.37mmol)于1:4甲醇:乙酸乙酯(1.5ml)中的搅拌溶液中添加Pd/C(0.02g，20％w/w，50％湿气)。在氢气氛围下在室温下搅拌反应混合物3小时。随后用乙酸乙酯(5ml)稀释反应混合物且经由硅藻土垫过滤。用乙酸乙酯(2×10ml)洗涤硅藻土垫。在减压下浓缩经合并的滤液，得到标题化合物(0.1g，定量)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.07(t,J＝6.8Hz,3H),3.13-3.15(m,2H),3.95-4.04(m,2H),4.27-4.33(m,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H)。
方法21，步骤4. 3-(4-氰基苯基)-4,4,4-三氟丁酸：
5至10℃下，向3-(4-氰基苯基)-4,4,4-三氟丁酸乙酯(0.28g，1.03mmol)于MeOH:THF:H2O混合物(4:2:1，10ml)中的搅拌溶液中添加LiOH.H2O(0.08g，1.93mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物1.5小时。随后通过蒸发移除有机溶剂。使粗物质溶解于水(10ml)中且用乙酸乙酯(2×15ml)萃取。用浓HCl将水层的pH调节至3至4。所需化合物在此过程期间沉淀且滤出固体产物，得到呈白色固体状的标题化合物(0.2g，74％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.02(d,J＝7.6Hz,2H),4.21-4.25(m,1H),7.68(d,J＝8.4,2H),7.87(d,J＝8.0Hz,2H),12.52(s,1H)。
方法21，步骤5.(2-(4-氰基苯基)-3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯：
室温下，向3-(4-氰基苯基)-4,4,4-三氟丁酸(0.5g，2.05mmol)于叔丁醇(5ml)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.86ml，5.96mmol)。随后使反应混合物冷却至5至10℃且逐滴添加DPPA(0.96g，3.49mmol)。在如通过TLC所确定的酰叠氮形成之后(在1小时之后)，在90℃下搅拌反应物过夜。随后反应混合物用水(30ml)稀释且用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。经合并的有机层用盐水(25ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶层析纯化，得到呈固体状的标题化合物(0.3g，46％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.33(s,9H),2.90-3.00(m,1H),3.04-3.15(m,2H),6.91(t,J＝5.2Hz,1H,-NH),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(d,J＝7.2Hz,2H)。
方法21，步骤6. 4-(3-氨基-1,1,1-三氟丙-2-基)苯甲腈盐酸盐：
0℃下，向(2-(4-氰基苯基)-3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.1g，0.31mmol)于甲醇(1ml)中的搅拌溶液中逐滴添加4M HCl于二噁烷(0.24ml，2.4vol)中的溶液。在室温下搅拌所得混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物，得到呈固体状的标题化合物(0.05g，63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.52-3.57(m,2H),4.33-4.41(m,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.97(d,J＝8.4Hz,2H),8.36(s,3H,-HCl).LCMS:m/z＝215.1[M+1]。
方法21，步骤7. 2-((2-(4-氰基苯基)-3,3,3-三氟丙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯：
在60℃下加热2-溴-2-苯基乙酸乙酯(0.40g，1.44mmol)、4-(3-氨基-1,1,1-三氟丙-2-基)苯甲腈盐酸盐(0.3g，1.20mmol)和三乙胺(0.58ml，4.20mmol)于DMF(3ml)中的混合物3小时。将反应混合物倒入冰冷水(50ml)中且用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。经合并的有机层用盐水(25ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶层析纯化所得残余物，得到呈浓稠黄色油状的标题化合物(0.40g，76％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.08-1.11(m,3H),2.59-2.61(m,2H),2.99-3.10(m,3H),4.01-4.11(m,3H),4.40-4.47(m,1H),7.23-7.36(m,5H),7.55-7.61(m,2H),7.88(t,J＝8Hz,2H).LCMS:m/z＝377.62[M+1]。
方法22
2-((2-(2-甲基嘧啶-5-基)丙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯
方法22，步骤1.(Z)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丁-2-烯酸甲酯：
在室温下向5-溴-2-甲基嘧啶(5g，28.9mmol)于无水DMF(3ml)中的搅拌溶液中添加巴豆酸甲酯(3.75g，37.57mmol)。在室温下向此混合物中添加Pd(OAc)2(0.64g，2.89mmol)、三(邻甲苯基)膦(0.88g，2.89mmol)和三乙胺(4.80ml，34.68mmol)。随后用氩气净化反应混合物20分钟。随后将混合物加热至100℃过夜。随后将反应混合物倒入冰冷水(50ml)中且用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。经合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶层析纯化所得残余物，得到标题化合物(1.8g，32％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.61(s,3H),2.80(s,3H),3.82(s,3H),6.20(s,1H),8.77(s,2H)。LCMS:m/z＝193.3[M+1]。
方法22，步骤2. 3-(2-甲基嘧啶-5-基)丁酸甲酯：
在室温下向(Z)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丁-2-烯酸甲酯(1.8g，9.37mmol)于1:1甲醇:乙酸乙酯(20ml)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(0.18g，10％w/w，50％水分)。在氢气气体压力(100psi)下搅拌反应混合物过夜。随后经由硅藻土垫过滤反应混合物且用1:1甲醇:乙酸乙酯(50ml)洗涤。在减压下浓缩滤液，得到标题化合物(1.2g，66％)。LCMS:m/z＝195.5[M+1]。
方法22，步骤3. 3-(2-甲基嘧啶-5-基)丁酸：
在5至10℃下，向3-(2-甲基嘧啶-5-基)丁酸甲酯(1.2g，6.18mmol)于MeOH:THF:H2O混合物(4:2:1，10ml)中的搅拌溶液中添加LiOH.H2O(0.38g，9.23mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物2小时。随后蒸发反应物溶剂且使所得残余物溶解于水(10ml)中且用乙酸乙酯(2×15ml)萃取。用浓HCl将水层之pH调节至3至4。所需化合物在此过程期间沉淀且滤出固体，得到呈白色固体状的标题化合物(0.6g，54％)。LCMS:m/z＝181.2[M+1]。
方法22，步骤4.(2-(2-甲基嘧啶-5-基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯：
在室温下向3-(2-甲基嘧啶-5-基)丁酸(0.6g，3.33mmol)于叔丁醇(6ml)中的搅拌溶液中添加三乙胺(1.37ml，9.99mmol)。随后使反应混合物冷却至5至10℃且逐滴添加DPPA(1.5g，5.45mmol)。在如通过TLC所确定的酰叠氮形成之后，在90℃下搅拌反应混合物过夜。随后反应混合物用水(30ml)稀释且用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。经合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。藉由硅胶层析纯化所得残余物，得到呈浓稠油状的标题化合物(0.4g，47％)。LCMS:m/z＝252.2[M+1]。
方法22，步骤5. 2-(2-甲基嘧啶-5-基)丙-1-胺盐酸盐：
在0℃下，向(2-(2-甲基嘧啶-5-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.4g，1.59mmol)于甲醇(4ml)中的搅拌溶液中逐滴添加4M HCl于二噁烷(0.96ml，2.4vol)中的溶液。在室温下搅拌所得混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物，得到呈固体状的标题化合物(0.26g)。LCMS:m/z＝152.1[M+1]。
方法22，步骤6. 2-((2-(2-甲基嘧啶-5-基)丙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯：
在60℃下加热2-溴-2-苯基乙酸乙酯(0.37g，1.52mmol)、2-(2-甲基嘧啶-5-基)丙-1-胺盐酸盐(0.26g，1.38mmol)和三乙胺(0.41ml，3.04mmol)于DMF(3ml)中的混合物3小时。将反应混合物倒入冰冷水(50ml)中且用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。经合并的有机层用盐水(25ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，且在减压下浓缩以获得粗产物(0.32g)。LCMS:m/z＝314.6[M+1]。
方法23
2-((2-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯
方法23. 2-((2-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯：
在25℃下，向2-((2-氯乙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯(0.10g，0.413mmol)于DMF(1ml)中的搅拌溶液中添加K2CO3(0.114g，0.827mmol)。在搅拌15分钟之后，在25℃下添加1H-吡唑-4-甲腈(0.046g，0.496mmol)。在60℃下加热反应混合物3小时。随后将反应混合物倒入冰水(15ml)中且用乙酸乙酯(2×30ml)萃取产物。经合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶层析纯化残余物，得到标题化合物(0.050g，40％)。LCMS:m/z＝299.76[M+1]。
方法24
2-((2-(5-氰基吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯
方法24，步骤1.6-乙烯基烟腈：
用氩气冲洗6-溴烟碱腈(2.0g，10.92mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.5g，16.39mmol)和碳酸钠(1.4g，13.50mmol)于4:1二噁烷:水(25ml)中的混合物20分钟。向反应混合物中添加Pd(PPh3)4(0.63g，0.54mmol)且继续用氩气再冲洗10分钟。在90℃下加热反应混合物12小时。将反应混合物倒入水(50ml)中且用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。经合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶层析纯化粗产物，得到呈固体状的标题化合物(0.7g，49％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.72(d,J＝10.8Hz,1H),6.42(d,J＝17.2Hz,1H),6.82-6.89(m,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),8.85(s,1H).LCMS:m/z＝131.3[M+1]。
方法24，步骤2. 2-((2-(5-氰基吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯：
在25℃下，向6-乙烯基烟腈(0.20g，15.0mmol)于乙醇(2ml)中的搅拌溶液中添加三乙胺(2.0ml，15.0mmol)和2-氨基-2-苯基乙酸乙酯(0.30g，16.7mmol)。在90℃下加热反应混合物5小时。在减压下浓缩反应混合物且向残余物中添加水(25ml)。用乙酸乙酯(2×30ml)萃取水层。经合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶层析纯化粗产物，得到标题化合物(0.3g，40％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.23(t,J＝7.2Hz,3H),2.93-2.98(m,1H),3.03-3.11(m,3H),4.12-4.26(m,2H),4.40(s,1H),7.30-7.43(m,7H),7.89(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),LCMS:m/z＝310.36[M+1]。
方法25
2-((2-(6-甲基吡啶-3-基)丙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯
方法25，步骤1. 2-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶：
用氩气冲洗5-溴-2-甲基吡啶(2.0g，11.62mmol)、异丙烯基三氟硼酸钾(2.5g，17.43mmol)和碳酸铯(11.3g，34.88mmol)于4:1异丙醇:水(50ml)中的混合物20分钟。向反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2.DCM(0.84g，1.16mmol)且继续用氩气再冲洗10分钟。在100℃下加热反应混合物2-3小时。将反应混合物倒入水(50ml)中且用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。经合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶层析纯化残余物，得到呈固体状的标题化合物(1.03g，49％)。LCMS:m/z＝134.5[M+1]。
方法25，步骤2.(E)-2-甲基-5-(1-硝基丙-1-烯-2-基)吡啶：
在室温下，在氮气氛围下，向1-氯-4-(丙-1-烯-2-基)苯(0.5g，3.73mmol)于干燥DCE(5.0ml)中的搅拌溶液中添加AgNO2(1.72g，11.19mmol)、TEMPO(0.23g，1.49mmol)、分子筛(1.5g)。在室温下搅拌所得反应混合物10分钟，且随后将其加热至70℃隔夜。使反应混合物冷却至室温且其用二氯甲烷(50ml)稀释。随后经由硅藻土垫过滤混合物且用二氯甲烷(50ml)洗涤垫。随后在减压下浓缩洗脱剂。藉由硅胶管柱层析纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(0.4g，30％)。LCMS:m/z＝179.5[M+1]。
方法25，步骤3. 2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-1-胺：
在0℃下，在氮气氛围下，向(E)-1-氯-4-(1-硝基丙-1-烯-2-基)苯(0.45g，2.52mmol)于无水THF(5ml)中的溶液中逐滴添加LAH(5.0ml，1M于THF中，5.05mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。添加饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)且用乙酸乙酯(3×50ml)萃取反应混合物。经合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(0.35g)。此不经进一步纯化即用于下一步骤中。
方法25，步骤4. 2-((2-(6-甲基吡啶-3-基)丙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯：
在60℃下加热2-溴-2-苯基乙酸乙酯(0.37g，1.55mmol)、2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-1-胺(0.35g，2.32mmol)和三乙胺(0.58ml，3.10mmol)于DMF(5ml)中的混合物3小时。将反应混合物倒入冰冷水(50ml)中且用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。经合并的有机层用盐水(25ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，得到粗产物，其通过硅胶管柱层析纯化，得到标题化合物(0.15g，20％)。LCMS:m/z＝313.1[M+1]。
方案1
使用方案1制备的实例的合成所需的起始物质为市售的或使用方法1至3制备。
实施例1
(S)-和(R)-2-((4-氰基苯乙基)氨基)-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-苯 基乙酰胺
方案1.(S)-和(R)-2-((4-氰基苯乙基)氨基)-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯 基)-2-苯基乙酰胺：
在60℃下加热2-溴-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-苯基乙酰胺(0.5g，1.35mmol)、4-(2-氨基乙基)苯甲腈盐酸盐(0.296g，2.7mmol)和TEA(0.6ml，4.05mmol)于DMF(5ml)中的混合物2小时。反应完成后，将反应混合物倒入冰冷水(15ml)中且用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。经合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。通过硅胶层析纯化所得残余物，得到呈固体状、呈外消旋形式的标题化合物(0.35g，59％)。
由手性HPLC(CHIRALPAK AD-H；30％(50:50ACN:IPA于液体CO2+0.1％DEA中)拆分外消旋标题化合物，得到对映纯化合物。获得呈固体状的标题化合物的更快洗脱对映异构体(异构体1)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.76-2.78(m,2H),2.86-2.88(m,2H),3.85(s,3H),4.38(s,1H),7.28-7.37(m,3H),7.45-7.49(m,6H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.79(s,1H),8.06(s,1H),10.04(s,1H)。LCMS:m/z＝436.5[M+1]。获得呈固体状的标题化合物的更慢洗脱对映异构体(异构体2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.76-2.79(m,2H),2.86-2.89(m,2H),3.85(s,3H),4.38(s,1H),7.28-7.37(m,3H),7.44-7.49(m,6H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.79(s,1H),8.06(s,1H),10.03(s,1H)。LCMS:m/z＝436.5[M+1]。
使用与针对实例1所描述的那些类似的程序，使用适当的起始物质制备以下化合物。各化合物的分离的异构体以其洗脱顺序列出。举例而言，在存在两种异构体的情况下，异构体1为更快洗脱的异构体且异构体2为更慢洗脱的异构体。在存在四种异构体的情况下，异构体1为最快洗脱的异构体，继而异构体2，随后异构体3，且随后异构体4。另外，当列出多于一种手性柱时，柱以如所列出的依序次序使用。例如，若列出三个用于纯化具有2个立体异构中心的化合物的柱，则第一个用于将混合物分离成两种混合物(立体异构体1和2及立体异构体3和4)。立体异构体1和2的混合物随后通过列出的第二个柱进一步分离成纯立体异构体且立体异构体3和4的混合物通过列出的第三个柱分离成纯立体异构体。在一些情况下，单一手性柱可拆分所有四种立体异构体。另外，一个柱可将混合物拆分成纯立体异构体1、纯立体异构体2及立体异构体3和4的混合物，且第二个手性柱用于拆分混合物。化合物的各异构体的立体化学标示(即，R或S)未绘制在表中，而是通过命名以清楚预期支持两者。通过星号(*)指定手性碳原子。在一些情况下，手性建构嵌段用于制备具有多个立体异构中心的化合物且某些立体异构体还尚未制备。在一个立体中心的立体化学已知的这些实例中，将如此绘制，而尚未明确指定的其他立体异构中心将通过星号(*)指定。在化合物为外消旋的情况下，其已如此标注。在一个方面，本发明是关于本文所描述的任何化合物的外消旋形式。在本申请案的全部内容遵循这些约定。
表1
方案2
使用方案2制备的实例的合成所需的起始物质为市售的或使用方法1至3制备。
实施例5
(S)-和(R)-2-((4-氯苯乙基)氨基)-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-苯基 乙酰胺
方案2.(S)-和(R)-2-((4-氯苯乙基)氨基)-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)- 2-苯基乙酰胺：
用氩气冲洗N-(4-溴苯基)-2-((4-氯苯乙基)氨基)-2-苯基乙酰胺(0.2g，0.90mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.205g，0.99mmol)和碳酸铯(0.9g，2.69mmol)于4:1二噁烷:水(5ml)中的混合物20分钟。添加S-Phos Pd-预催化剂G3(0.070g，0.089mmol)且继续再冲洗10分钟。于密封管中在100℃下加热反应混合物2小时。反应完成后(通过TLC监测)，反应混合物用水(10ml)处理且用乙酸乙酯(2×15ml)萃取。经合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。通过硅胶层析纯化所得残余物，得到呈固体状、呈外消旋形式的标题化合物(0.090g，55％)。
通过手性HPLC(CHIRALPAK IB；30％(50:50MeOH:IPA)于己烷中+0.1％DEA)拆分外消旋标题化合物，得到对映纯化合物。获得呈固体状的标题化合物的更快洗脱的对映异构体(异构体1)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.68-2.78(m,4H),3.85(s,3H),4.37(s,1H),7.25-7.30(m,3H),7.33-7.37(m,4H),7.44-7.49(m,4H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(s,1H),8.06(s,1H),10.01(s,1H)。LCMS:m/z＝445.57[M+1]。获得呈固体状的标题化合物的更慢洗脱的对映异构体(异构体2)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.72-2.78(m,4H),3.85(s,3H),4.37(s,1H),7.25-7.30(m,3H),7.33-7.37(m,4H),7.44-7.54(m,6H),7.80(s,1H),8.06(s,1H),10.01(s,1H)。LCMS:m/z＝445.62[M+1]。
实施例6
(S,S)-、(R,R)-、(S,R)-和(R,S)-2-((2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-N-(5-(2-甲基 嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-2-苯基乙酰胺
方案3，步骤1. 2-((2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-N-(5-(2-甲基嘧啶-5-基)吡啶- 2-基)-2-苯基乙酰胺：N-(5-溴吡啶-2-基)-2-((2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-2-苯基乙酰胺(0.300g，0.66mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(0.293g，1.33mmol)和碳酸铯(0.650g，2.0mmol)于二噁烷:水(4:1，7.5ml)中的混合物用氩气脱气20分钟。添加PdCl2(dppf)(0.049g，0.066mmol)且继续再脱气10分钟。在100℃下加热反应混合物1小时。反应完成后(通过TLC监测)，反应混合物用水(20ml)稀释且用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。经合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。通过硅胶层析纯化粗产物，得到呈灰白色固体状、呈外消旋形式的标题化合物(0.270g，78％)。
通过手性HPLC(CHIRALCEL OX-H；30％(30:70ACN:IPA)于己烷中+0.1％DEA)，随后(CHIRALCEL OJ-H；25％(MeOH)于液态CO2中+0.1％DEA)拆分外消旋标题化合物，得到对映纯化合物。获得呈固体状的标题化合物的第一洗脱的对映异构体(异构体1)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.21(d,J＝7.2Hz,3H),2.66(s,3H),2.69-2.71(m,3H),3.03-3.05(m,1H),4.50(d,J＝7.6Hz,,1H),7.25-7.41(m,7H),7.76(d,J＝8Hz,2H),8.12-8.30(m,2H),8.74(d,J＝2Hz 1H),9.05(s,2H),10.52(s,1H)。LCMS:m/z＝463.4[M+1]；获得呈固体状的标题化合物的第二洗脱的对映异构体(异构体2)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.22(d,J＝6.8Hz,3H),2.68(s,3H),2.69-2.73(m,3H),3.04-3.06(m,1H),4.52(d,J＝6.0Hz,,1H),7.25-7.49(m,7H),7.77(d,J＝8Hz,2H),8.12-8.30(m,2H),8.74(s,1H),9.06(s,2H),10.54(s,1H)。LCMS:m/z＝463.6[M+1]。获得呈固体状的标题化合物的第三洗脱的对映异构体(异构体3)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.23(d,J＝6.8Hz,3H),2.68(s,3H),2.70-2.72(m,2H),3.04-3.06(m,1H),4.51(d,J＝6.0Hz,,1H),7.25-7.49(m,7H),7.77(d,J＝8Hz,2H),8.12-8.30(m,2H),8.74(s,1H),9.06(s,2H),10.55(s,1H)。LCMS:m/z＝463.5[M+1]；获得呈固体状的标题化合物的第四洗脱的对映异构体(异构体4)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.23(d,J＝6.8Hz,3H),2.68(s,3H),2.70-2.72(m,2H),3.04-3.06(m,1H),4.51(d,J＝6.4Hz,1H),7.25-7.49(m,7H),7.77(d,J＝8.4Hz,2H),8.14-8.24(m,2H),8.76(s,1H),9.07(s,2H),10.55(s,1H)。LCMS:m/z＝463.4[M+1]。
使用与针对实施例5和6所描述的那些类似的程序，使用适当的起始物质制备表2中的化合物。
表2
方案3
使用方案3制备的实施例的合成所需的起始物质为市售的或使用方法1至3制备。
实施例9
(S)-和(R)-2-((4-氯苯乙基)氨基)-N-(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-2-苯基 乙酰胺
方案3，步骤1. 2-((4-氯苯乙基)氨基)-2-苯基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺：用氩气冲洗N-(4-溴苯基)-2-((4-氯苯乙基)氨基)-2-苯基乙酰胺(1.5g，3.39mmol)、双(频哪醇基)乙硼烷(1.2g，5.09mmol)和KOAc(0.83g，8.47mmol)于1,4-二噁烷(30ml)中的混合物20分钟。向此混合物中添加1,1'-双(联苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(0.248g，0.33mmol)且继续再冲洗10分钟。于密封管中在90℃下加热反应混合物6小时。反应完成后(通过TLC监测)，反应混合物用水(20ml)处理且用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。经合并之有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。通过硅胶层析纯化粗残余物，得到呈固体状的标题化合物(1.2g，72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.28(s,12H),2.69-2.76(m,4H),4.38(s,1H),7.25-7.30(m,3H),7.33-7.36(m,4H),7.44(d,J＝6.8Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),10.09(s,-NH).LCMS:m/z＝491.5[M+1]。
方案3，步骤2.(S)-和(R)-2-((4-氯苯乙基)氨基)-N-(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基) 苯基)-2-苯基乙酰胺：
用氩气净化2-((4-氯苯乙基)氨基)-2-苯基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺(0.2g，0.40mmol)、2-溴-5-甲基-1H-咪唑(0.131g，0.81mmol)和碳酸铯(0.332g，1.02mmol)于4:1二噁烷:水(10ml)中的混合物20分钟。添加1,1'-双(联苯基膦基)-二茂铁-二氯化钯(II)(0.029g，0.04mmol)且继续再冲洗10分钟。于具有微波辐射的密封管中在135℃下加热反应混合物2小时。反应完成后(通过TLC监测)，反应混合物用水(20ml)处理且用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。经合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。通过硅胶层析纯化粗残余物，得到呈固体状、呈外消旋形式的标题化合物(0.080g，44％)。
通过手性HPLC(CHIRALPAK AD-H；(50:50ACN:IPA)于液态CO2中+0.1％DEA)拆分外消旋标题化合物，得到对映纯化合物。获得呈固体状的标题化合物的更快洗脱的对映异构体(异构体1)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.13-2.21(m,3H),2.67-2.77(m,4H),4.37(s,1H),6.64-6.88(m,1H),7.25-7.29(m,3H),7.33-7.36(m,4H),7.44(d,J＝7.6Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.78(t,J＝5.6Hz,2H),10.08(s,1H,-NH),12.06-12.12(m,1H,-NH)。LCMS:m/z＝445.4[M+1]。获得呈固体状的标题化合物的更慢洗脱的对映异构体(异构体2)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.13-2.21(m,3H),2.73-2.77(m,4H),4.37(s,1H),6.64-6.88(m,1H),7.25-7.29(m,3H),7.33-7.36(m,4H),7.44(d,J＝7.2Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.78-7.80(m,2H),10.08(s,1H,-NH),12.06-12.13(m,1H,-NH)。LCMS:m/z＝445.5[M+1]。
使用与针对实施例9所描述那些类似的程序，使用适当的起始物质制备以下化合物。
表3
方案4
使用方案4制备的实施例的合成所需的起始物质为市售的或使用方法1至3制备。
实施例16
(S)-和(R)-2-((4-氯苯乙基)氨基)-N-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-2-苯基 乙酰胺
方案4.(S)-和(R)-2-((4-氯苯乙基)氨基)-N-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)- 2-苯基乙酰胺：
用氩气冲洗N-(4-溴苯基)-2-((4-氯苯乙基)氨基)-2-苯基乙酰胺(0.15g，0.33mmol)、4-甲基-1H-咪唑(0.14g，1.69mmol)、CuI(0.032g，0.16mmol)和碳酸铯(0.11g，0.33mmol)于DMF(3ml)中的混合物20分钟。添加1-(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)乙酮(0.011g，0.06mmol)且继续再冲洗10分钟。于密封管中在135℃下加热反应混合物16小时。反应完成后(通过TLC监测)，混合物用水(10ml)处理且用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。经合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。通过硅胶层析纯化所得残余物，得到呈固体状、呈外消旋形式的标题化合物(0.1g，66％)。
通过手性HPLC(CHIRALPAK OJ-H；20％MeOH于液态CO2中+0.1％DEA)拆分外消旋标题化合物，得到对映纯化合物。获得呈固体状的标题化合物的更快洗脱的对映异构体(异构体1)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.15(s,3H),2.68-2.78(m,4H),4.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.25-7.31(m,3H),7.33-7.37(m,4H),7.45-7.47(m,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.66-7.77(m,3H),8.05(s,1H),10.21(s,-NH)。LCMS:m/z＝445.4[M+1]。获得呈固体状的标题化合物的更慢洗脱的对映异构体(异构体2)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.15(s,3H),2.72-2.82(m,4H),4.40(s,1H),7.25-7.30(m,3H),7.33-7.37(m,4H),7.46(d,J＝7.2Hz,2H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.66-7.70(m,3H),8.05(s,1H),10.26(s,-NH)。LCMS:m/z＝445.4[M+1]。
方案5
使用方案5制备的实施例的合成所需的起始物质为市售的或使用方法1至3制备。
实施例17
(S)-和(R)-2-((4-氯苯乙基)氨基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-苯基乙酰 胺
方案6.(S)-和(R)-2-((4-氯苯乙基)氨基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-苯 基乙酰胺：
用氩气冲洗N-(4-溴苯基)-2-((4-氯苯乙基)氨基)-2-苯基乙酰胺(0.4g，0.79mmol)、1-甲基哌嗪(0.1g，1.01mmol)和碳酸铯(0.55g，1.69mmol)于二噁烷(4ml)中的混合物20分钟。添加Brett-Phos Pd-预催化剂G3(0.061g，0.067mmol)且继续再冲洗10分钟。于具有微波辐射的密封管中在135℃下加热反应混合物2小时。反应完成后(通过TLC监测)，混合物用水(15ml)处理且用乙酸乙酯(2×15ml)萃取。经合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。通过硅胶层析纯化所得残余物以提供呈固体状、呈外消旋形式的标题化合物(0.08g，25％)。
通过手性HPLC(CHIRALCEL OX-H；35％(50:50MeOH:IPA)于己烷中+0.1％DEA)拆分外消旋标题化合物，得到对映纯化合物。获得呈固体状的标题化合物的更快洗脱的对映异构体(异构体1)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.21(s,3H),2.42-2.45(m,4H),2.68-2.77(m,5H),3.04-3.06(m,4H),4.32(d,J＝7.2Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.24-7.44(m,11H),9.83(s,1H)。LCMS:m/z＝463.1[M+1]。获得呈固体状的标题化合物的更慢洗脱的对映异构体(异构体2)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.23(s,3H),2.46-2.51(m,4H),2.69-2.77(m,5H),3.04-3.06(m,4H),4.33(s,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.24-7.44(m,11H),9.83(s,1H)。LCMS:m/z＝463.5[M+1]。
使用与针对实例17所描述那些类似的程序，使用适当的起始物质制备以下化合物。
表4
方案6
使用方案7制备的实施例的合成所需的起始物质一般使用方法1至3制备或为市售的。
实施例19
(S)-和(R)-2-((4-氰基苯乙基)氨基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3- 基)-2-苯基乙酰胺
方案6，步骤1. 2-((4-氰基苯乙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯：
在60℃下加热2-溴-2-苯基乙酸乙酯(2.0g，8.22mmol)、4-(2-氨基乙基)苯甲腈盐酸盐(2.25g，12.33mmol)和TEA(2.50g，24.66mmol)于DMF(20ml)中的混合物3小时。将反应混合物倒入冰冷水(50ml)中且用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。经合并的有机层用盐水(25ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。通过硅胶层析纯化所得残余物，得到呈浓稠液体状的标题化合物(2.2g，86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.10(t,J＝7.2Hz,3H),2.62-2.82(m,4H),4.02-4.09(m,2H),4.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.28-7.35(m,5H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H)。LCMS:m/z＝309.28[M+1]。
方案6，步骤2，程序1.(S)-和(R)-2-((4-氰基苯乙基)氨基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)吡啶-3-基)-2-苯基乙酰胺：
氮气氛围下，在室温下，向6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺(250mg，1.44mmol)和2-((4-氰基苯乙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯(531mg，1.72mmol)于甲苯中的混合物中添加三甲基铝(2.9ml，2.870mmol；1M于甲苯中)。将所得反应混合物加热至100℃持续2小时。反应完成后(通过TLC监测)，用乙酸乙酯(20ml)稀释混合物且在室温下缓慢用水(20ml)淬灭。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取水层。经合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。通过硅胶层析纯化所得残余物，得到呈外消旋形式的标题化合物(150mg，30％)。
通过手性HPLC(CHIRALPAK IB；55％(50:50MeOH:IPA)于己烷中+0.1％DEA)拆分外消旋标题化合物，得到对映纯化合物。获得呈固体状的标题化合物的更快洗脱的对映异构体(异构体1)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.61-2.82(m,2H),2.87-2.89(m,2H),3.87(s,3H),4.43(s,1H),7.27-7.31(m,1H),7.34-7.39(m,2H),7.44-7.48(m,4H),7.57-7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.74-7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.92(s,1H),8.01(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),8.20(s,1H),8.66(d,J＝2.4Hz,1H),10.34(s,1H,-NH)。LCMS:m/z＝437.24[M+1]。获得呈固体状的标题化合物的更慢洗脱的对映异构体(异构体2)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.77-2.78(m,2H),2.87-2.89(m,2H),3.87(s,3H),4.42(s,1H),7.27-7.31(m,1H),7.34-7.39(m,2H),7.44-7.48(m,4H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.92(s,1H),8.01(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),8.20(s,1H),8.66(d,J＝2.0Hz,1H),10.34(s,1H,-NH)。LCMS:m/z＝437.24[M+1]。
实施例22
(S)-和(R)-2-((4-氰基苯乙基)氨基)-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2- 基)-2-苯基乙酰胺
方案6，步骤2，程序1.(S)-和(R)-2-((4-氰基苯乙基)氨基)-N-(5-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)吡啶-2-基)-2-苯基乙酰胺：
在0℃下，向5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(1.0g，5.74mmol)、2-((4-氰基苯乙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯(2.12g，6.88mmol)于无水甲苯(10ml)中的搅拌溶液中添加三甲基铝(5.8ml，2M于甲苯中，11.48mmol)。在100℃下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，将反应混合物倒入冰冷水(50ml)中且用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。经合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶层析纯化所得残余物，得到呈外消旋混合物状的标题化合物(0.30g，12％)。
通过手性HPLC(CHIRALCEL OJ-H；14％MeOH于液态CO2中+0.1％DEA)拆分外消旋标题化合物，得到对映纯化合物。获得呈固体状的标题化合物的更快洗脱的对映异构体(实例22，以下表5和8中的异构体1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.73-2.80(m,2H),2.85-2.88(m,3H),3.86(s,3H),4.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.25-7.29(m,1H),7.32-7.35(m,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,4H),7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.89(s,1H),7.92-7.95(m,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(s,1H),8.55(d,J＝1.6Hz,1H),10.48(s,1H)。LCMS:m/z＝437.22[M+1]。
实施例100
方案6，步骤2，程序1.(R,S)-,(S,S)-2-((2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-N-(5-(1- 甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)-2-苯基乙酰胺：
在0℃下，向5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺(0.1g，0.56mmol)、(S,R)-和(S,S)-2-((4-氰基苯乙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯(0.27g，0.85mmol)的1:1混合物于无水甲苯(2ml)中的搅拌溶液中添加三甲基铝(0.6ml，2M于甲苯中，1.13mmol)。在100℃下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，将反应混合物倒入冰冷水(25ml)中且用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。经合并的有机层用盐水(25ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶层析纯化所得残余物，得到呈混合物状的标题化合物(0.078g，31％)。
通过性HPLC(CHIRALPAK IC；10％(70:30IPA:ACN)于正己烷中+0.1％DEA)拆分标题化合物。获得呈固体状的标题化合物的更慢洗脱的对映异构体(实施例100，以下表5和8中的异构体2)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.24(d,J＝5.6Hz,1H),2.51-2.66(m,3H),3.04(d,J＝7.2Hz,1H),4.10(s,3H),4.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.28-7.47(m,7H),7.76(d,J＝7.2Hz,2H),8.12-8.18(m,2H),8.57(s,1H),8.79(s,1H),10.64(s,1H).LCMS:m/z＝452.52＝[M+1]。
实施例20
(S,R)-,(R,S)-,(S,S)-,(R,R)-(2-((2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-N-(5-(1-(二 氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-苯基乙酰胺
方案6，步骤2，程序2.(S,R)-,(R,S)-,(S,S)-,(R,R)-(2-((2-(4-氰基苯基)丙基) 氨基)-N-(5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-苯基乙酰胺：
在0℃下，向5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(0.35g，1.67mmol)、2-((4-氰基苯乙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯(0.59g，1.83mmol)于无水THF(4ml)中的搅拌溶液中添加LiHMDS(2ml，1M于THF中，3.34mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物倒入冰冷水(15ml)中且用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。经合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。通过硅胶层析纯化所得残余物，得到标题化合物的混合物(0.5g，61％)。
通过手性HPLC(CHIRALCEL OX-H；45％(50:50MeOH:IPA)于己烷中+0.1％DEA)随后(CHIRALPAK IC；30％(50:50MeOH:IPA)于己烷中+0.1％DEA)拆分混合物，得到对映纯化合物。获得呈固体状的标题化合物的第一洗脱的对映异构体(异构体1)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.22(d,J＝6.8Hz,3H),2.69-2.71(m,3H),3.03-3.07(m,1H),4.49(d,J＝6.8Hz,,1H),7.26-7.49(m,7H),7.72-7.78(m,2H),7.87(s,1H),8.02-8.12(m,2H),8.33(s,1H),8.71(d,J＝1.2Hz,1H),8.79(s,1H),10.46(s,1H)。LCMS:m/z＝487.7[M+1]；获得呈固体状的标题化合物的第二洗脱的对映异构体(异构体2)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.24(d,J＝6.8Hz,3H),2.60-2.71(m,3H),3.01-3.07(m,1H),4.50(d,J＝8.4Hz,,1H),7.21-7.49(m,7H),7.72-7.80(m,2H),7.87(s,1H),8.02-8.12(m,2H),8.33(s,1H),8.72(s,1H),8.79(s,1H),10.61(s,1H)。LCMS:m/z＝487.7[M+1]；获得呈固体状的标题化合物的第三洗脱的对映异构体(异构体3)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.22(d,J＝6.8Hz,3H),2.69-2.71(m,3H),3.04-3.07(m,1H),4.49(d,J＝7.6Hz,,1H),7.26-7.49(m,7H),7.72-7.78(m,2H),7.87(s,1H),8.02-8.12(m,2H),8.33(s,1H),8.71(s,1H),8.79(s,1H),10.46(s,1H)。LCMS:m/z＝487.7[M+1]；获得呈固体状的标题化合物的第四洗脱的对映异构体(异构体4)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.24(d,J＝6.4Hz,3H),2.62-2.70(m,3H),3.01-3.07(m,1H),4.50(d,J＝8.8Hz,,1H),7.22-7.49(m,7H),7.72-7.78(m,2H),7.87(s,1H),8.02-8.13(m,2H),8.33(s,1H),8.72(s,1H),8.79(s,1H),10.61(s,1H)。LCMS:m/z＝487.7[M+1]。
实施例33
(R,S)-,(S,S)-2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶- 2-基)-2-苯基乙酰胺
方案6，步骤1.(R,S)-,(S,S)-2-((2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯：在60℃下加热2-溴-2-苯基乙酸乙酯(9.11g，37.5mmol)、(S)-4-(1-氨基丙-2-基)苯甲腈(5.0g，31.2mmol)和TEA(13.1ml，93.7mmol)于DMF(50ml)中的混合物3小时。将反应混合物倒入冰冷水(150ml)中且用乙酸乙酯(2×150ml)萃取。经合并的有机层用盐水(150ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。通过硅胶层析纯化所得残余物，得到呈浓稠液体状的标题化合物的混合物(7.0g，70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.08(t,J＝6.8Hz,3H),1.16(d,J＝6.8Hz,3H),2.35-2.44(m,1H),2.49-2.66(m,1H),2.96(q,J＝6.8Hz,1H),3.96-4.06(m,2H),4.32(s,1H),7.26-7.42(m,7H),7.74(t,J＝7.6Hz,2H)。LCMS:m/z＝323.6[M+1]。
方案6，步骤2，程序2.(R,S)-,(S,S)-2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-N-(5-(1-甲基- 1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-苯基乙酰胺：0℃下，向5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(2.5g，14.4mmol)、(S,R)-和(S,S)-2-((2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯(7.0g，21.7mmol)的1:1混合物于无水THF(50ml)中的搅拌溶液中添加LiHMDS(37ml，1M于THF中，36.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。反应完成后，将反应混合物倒入冰冷水(100ml)中且用乙酸乙酯(2×75ml)萃取。经合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。通过硅胶层析纯化所得残余物，得到标题化合物的混合物(5.0g，51％)。
通过手性HPLC(CHIRALCEL OJ-H；15％MeOH于液态CO2中+0.1％DEA)拆分标题化合物以获得更慢洗脱的异构体(实施例33，以下表5和8中的异构体4)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.23(d,J＝6.8Hz,3H),2.64-2.69(m,3H),3.02(q,J＝6.8Hz,1H),3.86(s,3H),4.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.24-7.45(m,7H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H)；7.90(s,1H),7.92-8.03(m,2H),8.18(s,1H),8.56(d,J＝1.6Hz,1H),10.52(s,-NH,1H)。LCMS:m/z＝451.5[M+1]。
实施例84
(S,S)-,(R,S)-2-((2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-N-(5-(1-(2-(二甲基氨基)-2- 氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-苯基乙酰胺
方案6，步骤2，程序2.(S,S)-,(R,S)-2-((2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-N-(5-(1- (2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-苯基乙酰胺：
在0℃下，向2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(2.0g，8.15mmol)、(S,R)-和(S,S)-2-((2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯的1:1混合物(3.94g，12.23mmol)于无水THF(30ml)中的搅拌溶液中添加LiHMDS(16.3ml，1M于THF中，16.30mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。反应完成后，将反应混合物倒入冰冷水(50ml)中且用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。经合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶层析纯化所得残余物，得到标题化合物的混合物(2.5g，59％)。
通过手性HPLC(CHIRALCEL OJ-H；15％MeOH于液态CO2中+0.1％DEA)拆分混合物，得到对映纯化合物。获得呈固体状的标题化合物的更慢洗脱的对映异构体(实施例84，以下表5和8中的异构体2)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.24(d,J＝6.8Hz,3H),2.67(d,J＝6.4Hz,3H),2.87(s,3H),3.01-3.05(m,4H),4.48(d,J＝7.2Hz,1H),5.14(s,2H),7.25-7.46(m,7H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.93-8.05(m,3H),8.12(s,1H),8.59(d,J＝1.6Hz,1H),10.50(s,1H)。LCMS:m/z＝522.61[M+1]。
实施例104
(R,S)-,(S,S)-N-(5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-((2-(4-氰基苯基)丙基)氨 基)-2-苯基乙酰胺
方案6，步骤2，程序2.(R,S)-,(S,S)-N-(5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-((2- (4-氰基苯基)丙基)氨基)-2-苯基乙酰胺：
在0℃下，向4-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.8g，3.07mmol)、(S,R)-和(S,S)-2-((4-氰基苯乙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯的1:1混合物(1.38g，4.30mmol)于无水THF(20ml)中的搅拌溶液中添加LiHMDS(7.6ml，1M于THF中，7.69mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。反应完成后，将反应混合物倒入冰冷水(50ml)中且用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。经合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶层析纯化所得残余物，得到标题化合物的混合物(0.52g，40％)。
通过手性HPLC(CHIRALPAK IG；100％(70:30MeOH:ACN)拆分混合物，得到对映纯化合物。获得呈固体状的标题化合物的更慢洗脱的对映异构体(实施例104，以下表5和8中的异构体2)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.24(d,J＝8.0Hz,3H),2.66(s,3H),3.01-3.06(s,1H),4.49(s,1H),7.25-7.46(m,7H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.97-8.04(m,3H),8.25(s,1H),8.62(s,1H),10.51(s,1H),13.02(s,1H)。LCMS:m/z＝437.46[M+1]。
实施例127
(R,S)-,(S,S)-2-((2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N- (5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺：
方案6，步骤2，程序2.(R,S)-,(S,S)-((2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-2-(1-甲基- 1H-吡唑-4-基)-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺：
在0℃下，向5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(1.5g，8.61mmol)、(S,R)-和(S,S)-2-((2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯的1:1混合物(3.37g，10.33mmol)于无水THF(30ml)中的搅拌溶液中添加LiHMDS(22.0ml，1M于THF中，21.52mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。反应完成后，将反应混合物倒入冰冷水(50ml)中且用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。经合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶层析纯化所得残余物，得到标题化合物的混合物(2.9g，74％)。
通过手性HPLC(CHIRALCEL OJ-H；10％MeOH于液态CO2中+0.1％DEA)拆分混合物，得到对映纯化合物。获得呈固体状的标题化合物的更慢洗脱的对映异构体(实施例127，以下表5和8中的异构体4)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.24(d,J＝6.8Hz,3H),2.68(s,2H),2.97-3.03(s,1H),3.57(s,1H),3.77(s,3H),3.87(s,3H),4.36(s,1H),7.34(s,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.91(s,1H),7.95(dd,J＝2.0Hz,8.4Hz,2H),8.18(s,1H),8.57(d,J＝1.6Hz,1H),10.36(s,1H)。LCMS:m/z＝455.51[M+1]。
使用与针对实施例19、22、100、20、33、84、104和127所描述的那些类似的程序，使用适当的起始物质制备以下化合物。
表5
方案7
起始物质需要合成使用方案8制备的实施例。这些实施例一般使用方法1至16制备或为市售的。
实施例151
(S)-和(R)-4-(2-((2-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2- 氧代-1-苯基乙基)氨基)乙基)苯甲腈
方案7，步骤1. 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯
用氩气冲洗6-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.55g，1.76mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.439g，2.11mmol)和碳酸铯(1.43g，4.40mmol)于4:1二噁烷:水(10ml)的混合物中的混合物20分钟。添加S-Phos Pd-G3-预催化剂(0.066g，0.08mmol)且继续再冲洗10分钟。在100℃下加热反应混合物2小时。将反应混合物倒入水(25ml)中且用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。经合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶层析纯化，得到呈固体状的标题化合物(0.55g，99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.08(s,9H),1.81-1.87(m,2H),2.74(t,J＝6.4Hz,2H),3.63(t,J＝6.0Hz,2H),3.85(s,3H),7.29-7.31(m,2H),7.54(d,J＝9.2Hz,1H),7.80(s,1H),8.07(s,1H)；LCMS:m/z＝314.2[M+1]。
流程7，步骤2. 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉：
在0℃下，向6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.1g，0.31mmol)于干燥1,4-二噁烷(1ml)中的搅拌溶液中逐滴添加含4M HCl的二噁烷(1ml)。在室温下搅拌反应混合物2小时。浓缩反应混合物且用饱和碳酸氢钠中和且用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。经合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到标题化合物(0.050g，73％)。LCMS:m/z＝214.2[M+1]。
方法7，步骤3.(S)-和(R)-4-(2-((2-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉- 1(2H)-基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基)乙基)苯甲腈：
氮气氛围下，在0℃下，向6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉(0.05g，0.23mmol)和2-((4-氰基苯乙基)氨基)-2-苯基乙酸乙酯(0.060g，0.19mmol)于甲苯(0.6ml)中的混合物中添加TMA(0.19ml，2M于甲苯中，0.39mmol)。在100℃下加热所得反应混合物2小时。反应完成后(通过TLC监测)，用饱和碳酸氢钠(10ml)缓慢淬灭混合物且用乙酸乙酯(2×10ml)萃取水层。经合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。通过硅胶层析纯化所得残余物，得到呈外消旋混合物状的标题化合物(0.03g，32％)。通过手性HPLC(CHIRALCEL OJ-H；15％(50:50ACN:IPA)于液态CO2中+0.1％DEA)拆分外消旋化合物，得到对映纯化合物。获得呈固体状的标题化合物的更快洗脱的对映异构体(异构体1)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.71-1.77(m,2H),2.58-2.79(m,6H),3.36-3.52(m,1H),3.79-3.85(m,1H),3.86(s,3H),4.86(s,1H),6.85-7.19(m,2H),7.25-7.35(m,6H),7.41(d,,J＝7.6Hz,2H),7.75(d,,J＝8.0Hz,2H),7.85(s,1H),8.12(s,1H)。LCMS:m/z＝476.3[M+1]。获得呈固体状的标题化合物的更慢洗脱的对映异构体(异构体2)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.71-1.77(m,2H),2.65-2.79(m,6H),3.36-3.46(m,1H),3.79-3.81(m,1H),3.86(s,3H),4.86(s,1H),6.85-7.15(m,2H),7.25-7.35(m,6H),7.41(d,,J＝8.0Hz,2H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.85(s,1H),8.12(s,1H)。LCMS:m/z＝476.3[M+1]。
使用与针对实施例151所描述的那些类似的程序，使用适当的起始物质制备以下化合物。
表6
实施例153
(S)-和(R)-4-(2-((2-(吲哚啉-1-基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基)乙基)苯磺酰胺
0℃下，向吲哚啉(0.5g，4.19mmol)和TEA(0.849g，8.39mmol)于DMF(10ml)中的溶液中逐滴添加2-氯-2-苯乙酰氯(0.79g，4.19mmol)且在室温下搅拌反应混合物2小时。在室温下在10分钟的时间段内将上述反应混合物逐滴添加到4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺(1.67g，8.38mmol)于DMF(5ml)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌所得反应混合物2小时。将反应混合物倒入冰冷水(15ml)中且用乙酸乙酯(2×15ml)萃取。经合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。通过硅胶层析纯化所得残余物，得到呈固体状、呈外消旋形式的标题化合物(0.25g，14％)。
通过手性HPLC(CHIRALPAK IB；40％(50:50MeOH:IPA)于己烷中+0.1％DEA)拆分外消旋标题化合物，得到对映纯化合物。获得呈固体状的标题化合物的更快洗脱的对映异构体(异构体1)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.61-2.84(m,4H),2.99-3.15(m,2H),3.68-3.75(m,1H),4.31-4.38(m,1H),4.69(s,1H),7.01(t,J＝8.0Hz,1H),7.12-7.25(m,2H),7.28-7.44(m,8H),7.73(d,J＝8.0Hz,2H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H)。LCMS:(方法C-3):RT 1.54分钟；m/z 436.5[M+1]。获得呈固体状的标题化合物的更慢洗脱的对映异构体(异构体2)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.64-2.83(m,4H),2.99-3.18(m,2H),3.68-3.75(m,1H),4.31-4.38(m,1H),4.69(s,1H),7.01(t,J＝8.0Hz,1H),7.14-7.22(m,2H),7.28-7.41(m,8H),7.73(d,J＝8.0Hz,2H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H)。LCMS:m/z＝436.5[M+1]。
使用与针对实施例153所描述的那些类似的程序，使用适当的起始物质制备以下化合物。
表7
生物化学和细胞分析
可容易地使用闪烁迫近分析(SPA)方法测定本文所描述的化合物作为p300/CBPHAT抑制剂的活性(Udenfriend,S.；Gerber,L.；Nelson,N.Scintillation ProximityAssay:A Sensitive and Continuous Isotopic Method for Monitoring Ligand/Receptor and Antigen/Antibody Interactions.Anal.Biochem.1987,161,494-500)。具体地，通过展现经由p300酶(p300 HAT)的截短形式抑制组蛋白肽的乙酰化的能力，以下实施例的化合物在参考分析中具有活性。展现约100μΜ或更低IC50的任何化合物均将考虑为如本文所定义的p300/CBP-HAT抑制剂。
在典型的实验中，根据以下实验方法测定本文所描述的化合物的p300 HAT抑制活性。
表达p300 HAT结构域(残基1287-1666)且用来自大肠杆菌(Escherichia coli)细胞的N端His标记物纯化。表达的蛋白质通过Ni2+亲和性，继而通过阴离子交换层析纯化。混合适当级分且缓冲液换成20mM Hepes pH 7.5、150mM NaCl和1mM TCEP。
以10点一式两份剂量反应使用Echo 550(Labcyte)将溶解于DMSO中的相关化合物压印于Greiner黑色384孔盘中。在反应缓冲液(50mM Tris pH 8.0、100mM NaCl、1mM DTT、0.069mM Brij-35、0.1mM EDTA、0.1mg/mL BSA)中将内部纯化的p300-HAT结构域(aa1287-1666)稀释至6nM，与4.14μM AcCoA(Sigma-Aldrich)和0.46μM 3H-AcCoA(PerkinElmer)组合，并将12.5μL添加至各孔中且在室温下培育30分钟。用12.5μL 2μM生物素化H3(1-21)肽(New England Peptide)引发反应且在室温下运行1小时，随后用20μL停止溶液(200mMTris pH 8.0、200mM EDTA、2M NaCl、160μM漆树酸)淬灭。使用Bravo液体处理器(速度11)将35μL反应体积转移至384孔抗生蛋白链菌素FlashPlate(PerkinElmer)中且在室温下培育1.5小时。抽吸培养盘，用95μL洗涤缓冲液(15mM Tris pH 8.5、0.069μM Brij-35)洗涤，抽吸，密封，并在Topcount(PerkinElmer)上读取闪烁计数。在Genedata中分析资料以确定抑制剂IC50值。
在与p300 HAT SPA分析相同的方案之后运行全长p300 SPA分析，但使用6nM纯化全长p300(购自Active Motif)而非纯化p300-HAT区域。
还在量测化合物的抑制H3K18处的染色质的乙酰化(通过p300和CBP催化的过程)的能力的H3K18Ac MSD细胞分析中评估选择化合物。在典型的实验中，根据以下实验方法测定本文所描述的化合物在细胞内部的p300 HAT抑制活性。处理前夜，每孔20k HCT-116细胞接种于75μL RPMI+10％FBS培养基中。使以4×最终浓度接种于DMSO中的化合物再悬浮于30μL RPMI+10％FBS中，随后25μL与含有细胞的对应孔合并。在37℃下培育经处理的细胞2小时，随后以500μL最终体积裂解且冷冻在-80℃下。在4℃下用含60μL 1:500α-总组蛋白抗体(Millipore MAB3422)的PBS涂布MSD培养盘(Meso Scale Discovery)过夜。培养盘随后用含5％BSA的TBST阻断，在室温下震荡1小时，洗涤，且将30μL裂解物添加至各孔中，在室温下震荡2小时。洗涤培养盘且添加含25μL 1:216α-H3K18ac抗体(CST 9675)的PBS，随后培育1小时，在室温下震荡。再次洗涤培养盘，随后添加含25μL 1:1000磺酸基标记物山羊α-家兔抗体(Meso Scale Discovery R32Ab-1)的PBS持续1小时，在室温下震荡。再次洗涤培养盘，随后将150μL 1×读取缓冲液(MSD#R92TD-3)添加至所有孔中且在MSD SECTOR成像仪2400上使用常规读取设备读取。
以下实例的化合物在前述分析中在抑制p300酶的HAT区域方面具有小于约100μΜ的IC50的活性。多种本文所描述的化合物在前述分析中在抑制p300酶的HAT区域方面具有小于约10μΜ，优选小于或约0.1μΜ的IC50的活性。在以下实施例中提供额外数据。此类结果指示化合物在用作p300酶的组蛋白乙酰基转移酶区域的抑制剂方面的固有活性。一般而言，本领域普通技术人员将了解，若物质具有小于或约1μΜ，优选小于或约0.1μΜ的IC50，则将该物质视为有效地抑制p300 HAT活性。本发明还包括具有作为其他组蛋白乙酰基转移酶，诸如CBP-HAT的抑制剂的活性的化合物。p300 HAT IC50为测试化合物抑制p300酶作用的能力的量度。
表8显示由P300 HAT SPA分析评估的本文所描述的化合物的P300抑制活性。所有活性为至少2次重复滴定的平均值。
表8
尽管我们已描述多种实施例，但是显而易见地，可改变我们的基础实例以提供利用本发明的化合物和方法的其他实施例。因此，应了解，本发明的范围应由随附申请专利范围而非作为实例的特定实施例界定。
贯穿本申请案所引用的所有参考文献(包括文献参考、公布的专利、公开的专利申请案和同在申请中的专利申请案)的全部内容通过引用以其整体明确地并入本文中。除非另外定义，否则本文所用的所有技术术语和科学术语与本领域普通技术人员通常已知的含义一致。

Claims (19)

1.一种化合物，其具有式I：
或其药学上可接受的盐，其中
环B为苯基，其中每一个可任选地被1至4个选自Rb的基团取代；
R6为氢；
R7为苯基、吡啶基、嘧啶基或喹啉基，其中每一个被一个选自Rf的基团取代，且其中对于R7的所述芳基和杂芳基也可任选地被1至4个选自Ra的基团取代；或R6和R7与其所连接的氮环一起形成任选地被1至4个选自Ra的基团取代的吲哚啉-1-基或二氢喹啉-1(2H)-基；
R1为任选地被1至3个选自Rc的基团取代的苯基；
R2为氢或C1-4烷基；
R3为氢；
R4为氢或C1-4烷基；
R5为氢；
Ra为C1-4烷氧基或卤素；
Rb为卤素、氰基或-SO2NH2；
Rc为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基；
Rf为哒嗪基、嘧啶基、苯基、环丁烷基、环丙基、吡唑基、咪唑基、氮杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、三唑并吡嗪基、三唑基、咪唑烷基、噻二唑烷基、吗啉基、氧杂氮杂螺庚基、氧杂氮杂螺辛基、二氢嘧啶基、噁二唑基、异噁唑基或二氢哒嗪基，其中的每一个可任选地被1至3个选自以下的基团取代：卤素、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基ORd、-C(O)Rd、-C(O)N(Rd)2、-C1-6烷基C(O)N(Rd)2和-S(O)2Rd；并且
Rd为氢或C1-3烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式II或式III：
或其药学上可接受的盐；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、B如权利要求1所述。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R6为氢；R7选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、嘧啶-5-基和喹啉-6-基，其中每一个被一个选自Rf的基团取代，且其中对于R7的所述苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、嘧啶-5-基和喹啉-6-基也可任选地被1至4个选自Ra的基团取代。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2为氢或甲基。
5.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2为氢。
6.如权利要求1或2所述的化合物，其中R4为氢或甲基。
7.如权利要求1或2所述的化合物，其中R4为氢。
8.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式IV或式V：
或其药学上可接受的盐，其中w、q和t各自独立地为0、1或2；
其中Ra、Rb、Rc、Rf如权利要求1所述。
9.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式VI或式VII：
或其药学上可接受的盐，其中w、q和t各自独立地为0、1或2；
其中Ra、Rb、Rc、Rf如权利要求1所述。
10.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式VIII或式IX：
或其药学上可接受的盐，其中w、q和t各自独立地为0、1或2；
其中Ra、Rb、Rc、Rf如权利要求1所述。
11.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式X或式XI：
或其药学上可接受的盐，其中q和t各自独立地为0、1或2；
其中Ra、Rb、Rf如权利要求1所述。
12.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式XII或式XIII：
或其药学上可接受的盐，其中w、q和t各自独立地为0、1或2；
其中Ra、Rb、Rc、Rf如权利要求1所述。
13.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式XVI或式XVII：
或其药学上可接受的盐，其中w、q和t各自独立地为0、1或2；
其中Ra、Rb、Rc、Rf如权利要求1所述。
14.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式XX或式XXI：
或其药学上可接受的盐，其中w、q和t各自独立地为0、1或2；
其中Ra、Rb、Rc、Rf如权利要求1所述。
15.如权利要求1所述的化合物，其选自：
或前述任一化合物其药学上可接受的盐。
16.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以结构：
或其药学上可接受的盐。
17.一种药物组合物，其包含权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
18.如权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者如权利要求17所述的组合物在制备用于治疗个体中CBP和/或EP300介导的病症的药物中的用途。
19.如权利要求18所述的用途，其中所述CBP和/或EP300介导的病症选自癌症、心脏疾病、代谢疾病、纤维化疾病、炎症性疾病和病毒感染。
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