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CN111303006A - 一种氨氯地平关键中间体的制备方法 - Google Patents

一种氨氯地平关键中间体的制备方法 Download PDF

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CN111303006A CN202010259497.4A CN202010259497A CN111303006A CN 111303006 A CN111303006 A CN 111303006A CN 202010259497 A CN202010259497 A CN 202010259497A CN 111303006 A CN111303006 A CN 111303006A
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刘建武
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Abstract

本发明公开了一种氨氯地平关键中间体的制备方法，涉及药物合成领域。具体步骤为：化合物3(2‑(2‑(2‑羟基乙氧基)乙基)异吲哚啉‑1,3‑二酮)经过与DMSO(二甲基亚砜)和草酰氯反应得到化合物2(2‑(2‑(1,3‑二氧杂异吲哚啉‑2‑基)乙氧基)乙醛)；然后化合物2和重氮乙酸乙酯，在Lewis(路易斯)酸催化下发生C‑H键插入反应得到化合物1((2‑(1,3‑二氧杂异吲哚啉‑2‑基)乙氧基)‑3‑氧杂丁酸乙酯)。本发明的制备方法避免了目前生产上普遍采用的NaH路线，总收率与NaH路线相当，且原料更为价廉易得，从而大幅度提升安全性及生产效率，总成本降低30％左右，适于工业化生产。

Description

一种氨氯地平关键中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，尤其是涉及一种氨氯地平关键中间体的制备方法。
背景技术
氨氯地平为二氢吡啶类钙拮抗剂(钙离子拮抗剂)，用于治疗各种类型高血压和心绞痛。氨氯地平具有以下三个优点：(1)、副作用发生率低；(2)、具有较长的半衰期，每日仅需服用一次，大大提高病人的依从性，同时能够保证给药后24h内的有效血药浓度；(3)、在治疗剂量范围内，具有较强的血管扩张作用，但不像其他常规钙拮抗剂那样抑制心肌收缩力，因此，除了应用于治疗高血压、心绞痛外，非常有希望应用于心力衰竭的治疗，这是一般钙拮抗剂所不具备的。
文献报道了氨氯地平关键中间体1的多条合成路线，以下逐一进行介绍：
第一条路线，文献Journal of Medicinal Chemistry,1986,29(9),1696-702.报道以苯酐为原料，通过缩合、氧烷基化得到中间体1，具体如下：
Figure BDA0002438757710000011
这是目前工业上普遍采用的制备关键中间体1的工艺路线，优点是总收率较高，缺点是步骤2用到大量的危险试剂NaH，NaH在接触空气尤其是潮湿空气的情况下，非常容易自燃，因此，当大规模工业化生产时有很大的安全隐患，国内外使用此路线的厂家为了安全起见，一般只选择1000L或更小的反应釜，且在阴雨天气限制或停止生产，严重制约产能的提升，导致车间成本居高不下。此外，4-氯乙酰乙酸乙酯的原料是乙醇、氯气和双乙烯酮，氯气和双乙烯酮的运输和使用均受到较大的限制，导致4-氯乙酰乙酸乙酯的供应不稳定，且近些年价格涨幅较大。
与文献报道的该工艺路线相比，本发明所采用的方法原料价廉易得，原料3是由苯酐和二甘醇胺缩合制得，二甘醇胺是工业上制备吗啉的副产物，来源丰富，价格低廉。本工艺无需使用NaH，极大地提高了安全性。重氮乙酸乙酯在室温下可以保存2天以上，可采用文献(Beilstein J.Org.Chem.2013,9,1813–1818)报道的方法进行现制现用。
第二条路线，中国专利CN107935912所公开的方法，以4-氯乙酰乙酸乙酯与对甲苯磺酸钠为原料，在溶剂中回流反应得到相应的磺酸酯中间体，后者再与2-(2-羟乙基)异吲哚啉-1,3-二酮在氢氧化钠存在下反应，得到目标化合物1。
Figure BDA0002438757710000021
该路线虽然也未使用NaH，但缺陷很明显，首先4-氯乙酰乙酸乙酯价格昂贵，远超过本发明中所用的二甘醇胺及重氮乙酸乙酯之和，并且近些年4-氯乙酰乙酸乙酯的价格持续上涨；其次对甲苯磺酸根几乎没有亲核性，导致第一步反应难于进行彻底，反应需在高沸点溶剂中长时间回流，导致4-氯乙酰乙酸乙酯分解产物增多，给分离纯化带来很大的麻烦；第二步反应是在二氧六环中加入NaOH回流，而行业内人所共知的一个事实是：产物(I)在强碱性条件下受热非常不稳定，在车间放大后，加热、冷却、浓缩等操作时间相当于实验室操作的数倍甚至数十倍，必然导致产物(I)大量分解，收率大幅度降低，从而给工业化带来难于克服的困难。
美国专利US6562983报道了制备(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)-3-氧杂丁酸乙酯(1)的方法，化合物2-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙酸经由常规方法制备得到相应酰氯，后者与2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(麦氏酸)反应，得到相应缩合产物，再用乙醇回流得到化合物(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)-3-氧杂丁酸乙酯(1)。
Figure BDA0002438757710000022
经文献检索，韩国专利KP2011006795报道的制备原料2-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙酸的方法相对较为经济：在2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(TEMPO)催化下，以NaClO氧化2-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮剂得产物2-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙酸。该方法不可避免地产生大量含氯离子的废水，带来很大的环保压力。
Figure BDA0002438757710000031
与本发明的方法相比，US6562983报道的路线缺点是麦氏酸价格昂贵，单价是丙二酸单乙酯钾盐价格的2.5倍，此外，合成路线比本发明的多了两步，意味着需要多增加两套反应及后处理设备，增加了设备投资、原料、溶剂成本及相应的“三废”治理成本。
发明内容
本发明提出一种安全、经济、简便的制备氨氯地平关键中间体1的方法，以廉价易得的原料3，经过氧化、C-H插入反应得到目标产物1。
Figure BDA0002438757710000032
一种氨氯地平关键中间体的制备方法，按照下述步骤进行：
步骤一：化合物3(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮)经过与DMSO(二甲基亚砜)
和草酰氯反应得到化合物2(2-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙醛)；
步骤二：化合物2(2-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙醛)和重氮乙酸乙酯，在Lewis(路易斯)酸催化下发生C-H键插入反应得到化合物1((2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)-3-氧杂丁酸乙酯)。
其中步骤一中，化合物3和DMSO、草酰氯、三乙胺的摩尔比为从1:1:1.5:2～1:1.5:3.5:4。
其中步骤一中，反应温度-78℃～-60℃滴加草酰氯，然后缓慢恢复到室温，反应时间以HPLC或
TLC检测其中一种原料完全转化为准。
步骤一中，反应溶剂为非质子性有机溶剂，具体为二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷(DCE)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、乙腈、丙酮、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯)。
步骤二中，化合物2和重氮乙酸乙酯的摩尔比为:1:1～1:1.5。
步骤二中，Lewis催化剂为SnCl2、ZnCl2、ZnBr2、I2、BF3、BCl3、BBr3、FeCl3、AlCl3、SnCl4中任一种或几种。
步骤二中，反应温度为10℃～30℃。，反应时间以HPLC或TLC检测其中一种原料完全转化为准。
其中，第一步氧化采用经典的Swern氧化法，操作简便，收率高，产物提纯容易，第二步反应为重氮化合物的典型的C-H插入反应，筛选了多种工艺条件，如摩尔比、温度、Lewis催化剂的种类、溶剂种类等，多数条件下收率高，产物纯度好。
与文献报道的相关方法相比，本发明提出的制备氨氯地平关键中间体(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)-3-氧杂丁酸乙酯(1)的工艺具有合成路线简短、安全性高、原料价廉易得、操作简便、总成本低、易于大规模工业化生产的优点，投入生产后可取代目前工业上普遍采用的落后工艺。
具体实施方式
一种氨氯地平中间体的合成方法，包括以下步骤：
实施例1、2-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙醛的合成
Figure BDA0002438757710000041
向500mL的三口瓶中加入溶有39.7g草酰氯的二氯甲烷溶液(200mL)，冷却至-60℃，缓慢滴入溶有30.9g DMSO的二氯甲烷溶液(50mL)，加毕保温搅拌0.5h，滴入溶有47.8g2-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]异吲哚啉-1,3-二酮的二氯甲烷溶液(100mL)，在-60℃下保温反应2h，然后缓慢滴入61g三乙胺，保温0.5h后自然升温至室温。用5％稀硫酸洗涤3次(水相合并后调节到碱性，二氯甲烷萃取可回收三乙胺，回收率＞98％)，有机相用饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，得淡黄色油状物，无需纯化直接用于下一步反应。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.65(d,J＝0.8Hz,1H),7.87(d×d,J＝6.0Hz,3.0Hz,2H),7.73(d×d,J＝6.0Hz,3.0Hz,2H),4.13(d,J＝0.8Hz,2H),3.96(t,J＝5.7Hz,2H),3.83(t,J＝5.7Hz,2H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ200.09,168.30,134.07,132.04,123.38,75.84,68.57,37.10.
采用上述方法，筛选不同的工艺条件，所得结果见表1：
表1.不同条件下化合物3经Swern氧化制备化合物2结果
Figure BDA0002438757710000042
Figure BDA0002438757710000051
注：1、上表中①表示2-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]异吲哚啉-1,3-二酮；②表示DMSO③表示草酰氯④表示三乙胺，n(①):n(②):n(③):n(④)表示上述4种物质的摩尔比
2、上表中当使用与水互溶的溶剂时，后处理时先减压回收溶剂，然后再用乙酸乙酯和冷的5％稀硫酸分液，后续处理方法相同。
实施例2、(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)-3-氧杂丁酸乙酯(1)的合成
Figure BDA0002438757710000052
向500mL的三口瓶中加入溶有3.5g氯化亚锡的二氯甲烷溶液(20mL),冷却至0℃，将溶有20.9g重氮乙酸乙酯的二氯甲烷溶液(80mL),滴加到三口瓶中，保温搅拌10min，将42.4g(2-邻苯二甲酰亚胺乙氧基)乙醛的二氯甲烷溶液(150mL)加入到三口瓶中，自然升温至25℃并保温直至反应结束(TLC监测反应进程)。反应液依次用饱和食盐水、饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，向滤液中加入2g硅胶搅拌0.5h，过滤，蒸干滤液得淡棕色油状物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.88(d×d,J＝6.0Hz,3.0Hz,2H),7.75(d×d,J＝6.0Hz,3.0Hz,2H),4.16(s,2H),4.11(q,J＝6.0Hz,2H),3.94(t,J＝4.5Hz,2H),3.78(q,J＝6.0Hz,2H),3.47(s,2H),1.24(t,J＝6.0Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ201.43,168.22,166.93,134.04,132.03,123.38,75.38,68.47,61.37,45.83,37.18,14.09.
采用上述方法，筛选不同的工艺条件，所得结果见表2：
表2.不同条件下化合物2与重氮乙酸乙酯经Lewis酸催化制备化合物1结果
Figure BDA0002438757710000061
Figure BDA0002438757710000071
注：上表中的“反应温度”是指加完(2-邻苯二甲酰亚胺乙氧基)乙醛的二氯甲烷溶液后，自然升温所达到的设定温度。
从上表可知，该反应的主要影响因素是摩尔比、温度及催化剂，溶剂种类对与反应结果影响不大，因此本发明对该步反应溶剂种类不作具体限制。

Claims (7)

1.一种氨氯地平关键中间体的制备方法，其特征在于按照下述步骤进行：
步骤一：化合物3(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮)经过与DMSO(二甲基亚砜)和草酰氯反应得到化合物2(2-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙醛)；
步骤二：化合物2(2-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙醛)和重氮乙酸乙酯，在Lewis(路易斯)酸催化下发生C-H键插入反应得到化合物1((2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)-3-氧杂丁酸乙酯)。
2.根据权利要求1所述的一种氨氯地平关键中间体的制备方法，其特征在于其中步骤一中，化合物3和DMSO、草酰氯、三乙胺的摩尔比为从1:1:1.5:2～1:1.5:3.5:4。
3.根据权利要求1所述的一种氨氯地平关键中间体的制备方法，其特征在于其中步骤一中，反应温度-78℃～-60℃滴加草酰氯，然后缓慢恢复到室温，反应时间以HPLC或TLC检测其中一种原料完全转化为准。
4.根据权利要求1所述的一种氨氯地平关键中间体的制备方法，其特征在于步骤一中，反应溶剂为非质子性有机溶剂，具体为二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷(DCE)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、乙腈、丙酮、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯)。
5.根据权利要求1所述的一种氨氯地平关键中间体的制备方法，其特征在于步骤二中，化合物2和重氮乙酸乙酯的摩尔比为:1:1～1:1.5。
6.根据权利要求1所述的一种氨氯地平关键中间体的制备方法，其特征在于步骤二中，Lewis催化剂为SnCl2、ZnCl2、ZnBr2、I2、BF3、BCl3、BBr3、FeCl3、AlCl3、SnCl4中任一种或几种。
7.根据权利要求1所述的一种氨氯地平关键中间体的制备方法，其特征在于步骤二中，反应温度为10℃～30℃；反应时间以HPLC或TLC检测其中一种原料完全转化为准。
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濮荷妹等: ""氨氯地平中间体的合成"", 《广东化工》 *

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