[go: up one dir, main page]

CN111032088A - 大麻二酚酸酯类组合物及其用途 - Google Patents

大麻二酚酸酯类组合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN111032088A
CN111032088A CN201880041597.0A CN201880041597A CN111032088A CN 111032088 A CN111032088 A CN 111032088A CN 201880041597 A CN201880041597 A CN 201880041597A CN 111032088 A CN111032088 A CN 111032088A
Authority
CN
China
Prior art keywords
branched
linear
compound
disease
cbda
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201880041597.0A
Other languages
English (en)
Inventor
R·梅舒朗
L·帕克
R·帕特维
A·韦勒
J·塔姆
C·哈吉
R·斯莫姆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Guelph
Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Original Assignee
University of Guelph
Bar Ilan University
Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of Guelph, Bar Ilan University, Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem filed Critical University of Guelph
Publication of CN111032088A publication Critical patent/CN111032088A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/16—Acetic acid esters of dihydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
    • C07C69/28—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with dihydroxylic compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本申请涉及大麻二酚酸酯类、包含它们的组合物及其在各种不同疾病、病症和症状的治疗中的用途。

Description

大麻二酚酸酯类组合物及其用途
背景技术
大麻二酚酸(CBDA)是大麻(Cannabis sativa)的主要组成成分。它于1955年首次被分离(
Figure BDA0002328302900000012
和
Figure BDA0002328302900000013
1955)，并且它的结构于1965年通过它的甲基酯的物理性质的分析得以阐明(Mechoulam和Gaoni，1965)。随后报道了它从大麻二酚的合成(Mechoulam和Ben-Zvi，1969)。
Figure BDA0002328302900000011
当仍在植物中时大麻二酚酸(CBDA)就逐渐脱羧成大麻二酚(Mechoulam，1973)，这一过程被热加速。尽管大麻二酚一直是许多出版物的主题，并且其生物学/治疗性质现在已被充分确定(Mechoulam等，2002；Zhornitsky&Potvin,2012；Cascio和Pertwee，2014)，但我们对大麻二酚酸的药理学的了解仍非常有限。
已发表的关于这种植物大麻素的有限量的信息表明它可能具有广泛的各种不同作用和效应。相应地，已显示它抑制乳腺癌细胞迁移(Takeda等，2017)并引起环加氧酶-2(COX-2)的下调(Takeda等，2014)。最近的证据表明CBDA(在低至1μg·kg-1的剂量下i.p.)可以诱导强力的5-HT1A受体介导的抗恶心效应，正如它通过增强5-HT1A受体激活在臭鼬(Suncus murinus)中预防呕吐和在大鼠中预防急性恶心诱导的条件性张口行为这两种明显的能力所指示的(Grill&Norgren，1978)(Bolognini等，2013；Rock等，2013；2015b)。除了减轻急性恶心之外，CBDA还具有减轻预期性(条件性)恶心的潜力，所述预期性(条件性)恶心是化疗患者在返回他们接受引起恶心的治疗的诊所时所经历的效应(Rock等，2014；2015a；2016)。一旦预期性恶心在这些患者中发生，目前尚无有效的选择性治疗方法。因此，值得注意的是Rock等人(2014；2015a；2016)已证实CBDA也通过5-HT1A依赖性作用机制减轻情境引发的条件性张口(预期性恶心的一种模型)。最后，类似于CBD，也已显示CBDA在低至0.1μg·kg-1的i.p剂量下在高度紧张条件下产生抗焦虑样效果(Rock等，2017)。
然而，CBDA是高度不稳定的，特别是在受热时。因此，对发现具有更高稳定性的CBDA类似物存在着不断增长的需求。本申请的发明人令人吃惊地发现，CBDA的酯衍生物既提供了所寻求的稳定性，又提供了与CBDA相比相近或更加有效的生物学特性。
发明内容
因此，本发明提供了一种具有通式(I)的化合物：
Figure BDA0002328302900000021
其中，R1选自-C(＝O)OR3、-OC(＝O)R4；R2选自直链或支链C1-C15烷基、直链或支链C2-C15烯基和直链或支链C2-C15炔基，其各自独立地任选被选自羟基(-OH)、卤素、胺和酰胺的至少一个取代基或其任何组合取代；R3和R4各自独立地选自直链或支链C1-C15烷基、直链或支链C2-C15烯基、直链或支链C2-C15炔基(所述烷基、烯基或炔基各自任选地被选自羟基(-OH)、卤素、胺和酰胺的至少一个取代基或其任何组合取代)、卤素、胺和酰胺。
本发明还提供了一种具有通式(II)的化合物：
Figure BDA0002328302900000031
其中，R2选自直链或支链C1-C15烷基、直链或支链C2-C15烯基和直链或支链C2-C15炔基，其各自独立地任选被选自羟基、卤素、胺和酰胺的至少一个取代基或其任何组合取代；R3选自直链或支链C1-C15烷基、直链或支链C2-C15烯基、直链或支链C2-C15炔基(所述烷基、烯基或炔基各自任选地被选自羟基(-OH)、卤素、胺和酰胺的至少一个取代基或其任何组合取代)、卤素、胺和酰胺。
在某些实施方式中，R2是直链或支链C1-C15烷基。在其他实施方式中，R2是直链或支链C2-C15烯基。在另外的实施方式中，R2是直链或支链C2-C15炔基。
在某些实施方式中，R3是直链或支链C1-C15烷基。在其他实施方式中，R3是直链或支链C2-C15烯基。在另外的实施方式中，R3是直链或支链C2-C15炔基。在又一些另外的实施方式中，R3选自卤素、胺和酰胺。在某些实施方式中，作为烷基、烯基或炔基的R3任选地被选自羟基(-OH)、卤素、胺和酰胺的至少一个取代基或其任何组合取代。
在某些实施方式中，本发明的化合物是HU-580：
Figure BDA0002328302900000032
本发明还提供了一种具有通式(III)的化合物：
Figure BDA0002328302900000041
其中，R2选自直链或支链C1-C15烷基、直链或支链C2-C15烯基和直链或支链C2-C15炔基，其各自独立地任选被选自羟基、卤素、胺和酰胺的至少一个取代基或其任何组合取代；R4选自直链或支链C1-C15烷基、直链或支链C2-C15烯基、直链或支链C2-C15炔基(所述烷基、烯基或炔基各自任选地被选自羟基(-OH)、卤素、胺和酰胺的至少一个取代基或其任何组合取代)、卤素、胺和酰胺。
术语“卤素”意味着F、Cl、Br或I。
当在本文中使用时，术语“胺”是指-NRR’R”原子团，其中R、R’和R”各自选自H、直链或支链C1-C15烷基、直链或支链C2-C15烯基和直链或支链C2-C15炔基。
当在本文中使用时，术语“酰胺”是指-C(＝O)NRR’R”或-NRC(＝O)R’原子团，其中R、R’和R”各自选自H、直链或支链C1-C15烷基、直链或支链C2-C15烯基和直链或支链C2-C15炔基。
当在本文中使用时，术语“C1-C15烷基”代表了具有都通过σ键相连的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个碳原子的饱和支链或直链烃类基团。
当在本文中使用时，术语“C2-C15烯基”代表了具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个碳原子的支链或直链烃类基团，其中连接所述碳原子的键中的至少一者是双键，所有其他键可以是任何其他类型(单键和/或双键)。
当在本文中使用时，术语“C2-C15炔基”代表了具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个碳原子的支链或直链烃类基团，其中连接所述碳原子的键中的至少一者是叁键，所有其他键可以是任何其他类型(单键和/或双键和/或叁键)。
当在本文中使用时，术语“任选的取代基”表示所述相应的取代基可能存在或可能不存在。因此，本发明的化合物在所述原子团的被定义为具有这种任选取代的任何点处可能具有1、2、3或更多个任选的取代基。
应该理解，本文提供的化合物可能含有一个或多个手性中心。这些手性中心可能各自是(R)或(S)构型的。在本发明的化合物含有超过一个手性中心的情况下，这些手性中心中的每一者可能独立地具有(R)或(S)构型。因此，本文提供的化合物可能是对映异构体纯的，或者是立体异构体或非对映异构体混合物。
本发明还提供了一种组合物，其包含至少一种如上文和下文中所定义的通式(I)和(II)的化合物。
另一方面，本发明提供了一种如上文和下文中所定义的通式(I)和(II)的化合物，其用于治疗与5-HT1A受体相关的病症、疾病或症状。
另一方面，本发明提供了一种如上文和下文中所定义的通式(I)和(II)的化合物，其用于治疗选自恶心、呕吐、痉挛及其任何组合的病症、疾病或症状。
另一方面，本发明提供了一种如上文和下文中所定义的通式(I)和(II)的化合物，其用于治疗与抑郁相关的病症、疾病或症。
另一方面，本发明提供了一种如上文和下文中所定义的通式(I)和(II)的化合物，其用于治疗选自焦虑、紧张、抑郁、精神分裂症、恐慌、戒断综合征、自体免疫疾病、炎症、梗死面积缩小、中风时血流量增加、肥胖症、代谢综合征、视网膜病、恶心、心肌、肝、肾缺血/再灌注损伤、神经元损伤、亨廷顿病、阿兹海默氏病、脑梗死、肝性脑病、创伤性脑损伤、脑缺血、脊髓损伤、记忆挽救效果、癌症、血管新生、癫痫、痉挛、神经病理性疼痛、气道阻塞、强迫型行为、认知缺损、性欲和性功能受损、睡眠紊乱、阿片样物质相关的呼吸抑制、成瘾及其任何组合的病症、疾病或症状。
作为另一方面，本发明涉及一种治疗疾病的方法，所述疾病以被大麻二酚酸(CBDA)改善为特征，所述方法包括：向需要这种治疗的对象给药治疗有效量的如上文和下文中所定义的通式(I)和(II)的化合物。
疾病、病症和症状的非限制性实例是：焦虑和紧张，抑郁，精神分裂症，恐慌和焦虑，大麻和烟草成瘾中的戒断症状，吗啡和可卡因的奖赏促进效应，任何类型的自体免疫疾病(具体的非限制性实例是1型糖尿病、GVHD)，炎症(克罗恩氏病、结肠炎、胰腺炎、类风湿性关节炎)、梗死面积缩小和中风时血流量增加，肥胖症(通过减少食物摄取或通过降低食欲来治疗)，代谢综合征，与糖尿病相关的视网膜病，恶心，心肌、肝、肾缺血/再灌注损伤，神经元损伤(由神经系统疾病或损伤造成)，帕金森氏病，亨廷顿病，阿兹海默氏病，脑梗死，肝性脑病，创伤性脑损伤，脑缺血，脊髓损伤，记忆挽救效果，癌症和对癌症化疗的耐药性，癌细胞迁移(转移)，血管新生，癫痫和痉挛，慢性炎性和神经病理性疼痛，气道阻塞，强迫型行为及其任何组合。
在某些实施方式中，所述疾病、病症和症状选自恶心(预期性和急性两种)、呕吐、焦虑和任何类型的情感障碍例如抑郁(包括重度抑郁，轻度抑郁和躁郁症)。
本发明涉及一种治疗疾病的方法，其中临床有益效果通过5HT1A受体的激活来显现，所述方法包括向需要这种治疗的对象给药有效量的至少一种通式(I)或(II)的化合物。
这些疾病和病症的非限制性实例包括：高血压，焦虑，呕吐和恶心，疼痛，精神分裂症，帕金森氏病，认知缺损，性欲和性功能受损，肥胖症(效果是抑制食物摄取)，睡眠紊乱(特别是快速眼动持续时间短)，阿片样物质相关的呼吸抑制，成瘾及其任何组合。
具体来说，由于5HT1A激活而显示出改善的临床结果的疾病是恶心(预期性和急性两种)和呕吐(止吐和抗恶心)，焦虑和任何类型的情感障碍，主要是抑郁(包括重度抑郁、轻度抑郁和躁郁症)，及其任何组合。
因此，当在本文中指称“与5HT1A受体相关的病症、症状或疾病”时，应该理解包括高血压、焦虑、呕吐和恶心、疼痛、精神分裂症、帕金森氏病、认知缺损、性欲和性功能受损、肥胖症(效果是抑制食物摄取)、睡眠紊乱(特别是快速眼动持续时间短)、阿片样物质相关的呼吸抑制、成瘾、恶心(预期性和急性两种)和呕吐(止吐和抗恶心)、焦虑和任何类型的情感障碍、主要是抑郁(包括重度抑郁、轻度抑郁和躁郁症)及其任何组合。
作为另一方面，本发明涉及一种用于治疗选自恶心(预期性和急性两种)、焦虑和任何类型的情感障碍、主要是抑郁(包括重度抑郁、轻度抑郁和躁郁症)的疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的对象给药有效量的CBDA-ME。
另一方面，本发明提供了一种如上文和下文中所公开的化合物，其用于治疗与肾功能障碍相关的至少一种疾病、病症、症状或障碍。本发明还提供了一种在需要的患者中治疗与肾功能障碍相关的至少一种疾病、病症、症状或障碍的方法，所述方法包括向所述患者给药至少一种本发明的化合物。
当在本申请的上下文中指称“肾功能障碍”时，应该理解包括任何类型(定性或定量)的肾功能降低或衰竭，并且可以是急性或慢性的。此类肾功能障碍可能由任何原因包括损伤、疾病、遗传特性等引起。急性肾功能障碍的病因包括但不限于低血压、尿道阻塞、药物治疗、肌肉分解、溶血性尿毒症综合征及其任何组合。慢性肾功能障碍的其他病因包括但不限于糖尿病、高血压、肾病综合征、多囊性肾病及其任何组合。
在某些实施方式中，这些与肾功能障碍相关的疾病、病症、症状和障碍包括但不限于糖尿病性肾病、慢性和急性肾损伤、慢性和急性肾病、慢加急性肾衰竭、肥胖症相关的肾损害及其任何组合。
与肾功能障碍相关的病症和症状包括但不限于：血液中高尿素水平，呕吐，腹泻，恶心，体重减轻，夜间排尿，排尿频率和数量的变化，尿血，压力或排尿困难，血液中磷酸盐积累，瘙痒，骨骼损伤，断骨不愈合，肌肉痉挛，血液中钾积累，心律异常，肌肉麻痹，肾脏无法清除过量流体，腿、踝、足、面或手部肿胀，呼吸急促，多囊性肾病，肾脏上充满体液的大囊肿，背部或侧部疼痛，红细胞生成素的生产降低，红细胞的生产降低，贫血，泡沫或气泡尿，手、足、腹或面部肿胀，食欲不振，血液和尿液中蛋白质过多，在给药高剂量青霉素时癫痫发作，及其任何组合。
本发明还涉及药物组合物，其包含与可药用辅助剂和任选的其他治疗剂混合的本发明的化合物。所述辅助剂在与所述组合物的其他成分相容并且对其受体无害的意义上必须是“可接受的”。
药物组合物包括那些适合于口服、鼻、局部(包括透皮、颊和舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉内和真皮内)给药或通过植入物给药的药物组合物。所述组合物可以通过药物学领域中公知的任何方法来制备。
这些方法包括使本发明中使用的化合物或其组合与任何辅助剂相缔合的步骤。所述辅助剂，也被称为辅助成分，包括在本领域中常规的那些辅助剂，例如载体、填充剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂、抗氧化剂和润湿剂。
适合于口服给药的药物组合物可以作为分立的剂量单位例如丸剂、片剂、糖衣丸剂或胶囊，或作为粉剂或颗粒剂，或作为溶液或悬液存在。所述活性成分也可以作为大丸剂或糊剂存在。所述组合物可以被进一步加工成用于直肠给药的栓剂或灌肠剂。
本发明还包括如上所描述的药物组合物，其与包装材料、包括使用所述组合物的说明书相组合，用于如上所述的用途。
对于肠胃外给药来说，适合的组合物包括水性和非水性无菌注射液。所述组合物可以存在于单位剂量或多剂量容器例如密封的小管和安瓿中，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)条件下，只需在使用前添加无菌液体载体例如水即可。对于透皮给药来说，可以考虑例如凝胶、贴片或喷剂。适合于肺部给药例如通过鼻吸入给药的组合物或剂型包括细粉或雾气，其可以利用定量加压气溶胶、喷雾器或吹入器来产生。
所述组合物的准确给药剂量和方案必然取决于待实现的治疗或营养效果，并且可以随着具体配方、给药途径、所述组合物待给药到的个体对象的年龄和状况而变。
本发明还提供了一种治疗与5-HT1A受体相关的病症、疾病或症状的方法，所述方法包括向需要的患者给药至少一种本文或上文公开的化合物(式(I)、(II)的化合物等)。
本发明还提供了一种治疗选自恶心、呕吐、痉挛及其任何组合的病症、疾病或症状的方法，所述方法包括向需要的患者给药至少一种本文或上文公开的化合物(式(I)、(II)的化合物等)。
本发明还提供了一种治疗与抑郁相关的病症、疾病或症状的方法，所述方法包括向需要的患者给药至少一种本文或上文公开的化合物(式(I)、(II)的化合物等)。
本发明还提供了一种治疗选自焦虑、紧张、抑郁、精神分裂症、恐慌、戒断综合征、自体免疫疾病、炎症、梗死面积缩小、中风时血流量增加、肥胖症、代谢综合征、视网膜病、恶心、心肌、肝、肾缺血/再灌注损伤、神经元损伤、亨廷顿病、阿兹海默氏病、脑梗死、肝性脑病、创伤性脑损伤、脑缺血、脊髓损伤、记忆挽救效果、癌症、血管新生、癫痫、痉挛、神经病理性疼痛、气道阻塞、强迫型行为、认知缺损、性欲和性功能受损、睡眠紊乱、阿片样物质相关的呼吸抑制、成瘾及其任何组合的病症、疾病或症状的方法，所述方法包括向需要的患者给药至少一种本文或上文公开的化合物(式(I)、(II)的化合物等)。
本发明还提供了一种治疗与肾功能障碍相关的至少一种疾病、病症、症状或障碍的方法，所述方法包括向需要的患者给药至少一种本文或上文公开的化合物(式(I)、(II)的化合物等)。
当在本文中使用时，术语“治疗疾病、障碍、病症或症状”是指所述疾病、障碍或其症状的进展的减缓或逆转。治疗疾病或障碍包括治疗症状和/或减轻所述疾病的症状。
附图说明
被视为本发明的主题的内容在说明书的结论部分中被特别指出并明确要求保护。然而，通过结合附图参考下述详细描述，可以最好地理解本发明的组织和操作方法及其目的、特点和优点。
图1A-1E示出了CBDA(0.01、0.1、1.0、10或100nM)对[35S]-GTPγS与从稳定转染有人类5-HT1A受体的CHO细胞获得的膜的结合的8-OH-DPAT诱导的刺激的影响。符号表示平均值±SEM(n＝6)。在CBDA或仅仅其介质(VEH)DMSO存在下确定的8-OH-DPAT的Emax和EC50平均值，与这些值的95％置信限度一起，列于表1中。
图2A-2F示出了HU-580(0.001、0.01、0.1、1.0、10或100nM)对[35S]-GTPγS与从稳定转染有人类5-HT1A受体的CHO细胞获得的膜的结合的8-OH-DPAT诱导的刺激的影响。符号表示平均值±SEM(n＝6)。在HU-580或仅仅其介质(VEH)DMSO存在下确定的8-OH-DPAT的Emax和EC50平均值，与这些值的95％置信限度一起，列于表2中。
图3示出了在用各种不同剂量的CBDA(n＝每组8只)或HU-580(n＝每组8只)或仅用介质(VEH；n＝8)预处理的大鼠中，由LiCl配对的糖精溶液引发的条件性张口的平均数目。另外的组在0.1mg·kg-1HU-580(n＝6)或VEH(n＝8)之前15min施予WAY100635(0.1mg·kg-1)的预处理。结果被呈现为平均值±SEM和*P<0.05，描绘了对CBDA或HU-580的平均响应，其显著不同于对VEH的平均响应。
图4A示出了在预期性恶心试验之前45min i.p.给药的CBDA或HU-580(0.01、0.1μg·kg-1)或介质(VEH)的影响(n＝每组6只)。另外的组在0.1mg·kg-1HU-580(n＝8)或VEH(n＝8)之前15min施予WAY100635(0.1mg·kg-1)的预处理。在所述预期性恶心试验期间测量条件性张口响应的平均数目。每个条表示平均值±SEM。*P<0.05，与VEH处理的对照动物的显著差异。
图4B示出了在预期性恶心试验后进行的活动试验中测量到的平均移动距离(cm)。每个条表示平均值±SEM。
图5示出了在暴露于无足部电击(无FS)或FS后24h，大鼠呆在光照箱中的平均时间。在5min的光-暗箱应急试验前45min，所有大鼠用介质(VEH；n＝9或12)、0.01μg·kg- 1CBDA(n＝8)或0.01μg·kg-1HU-580(n＝8)i.p.注射。另外的组在VEH(n＝7或8)或0.01μg·kg-1HU-580(n＝8)之前15min用0.1mg·kg-1WAY100635注射。每个条表示平均值±SEM。*P<0.05指示在FS与无FS应激组之间的显著差异。
应该理解，为图示的简单和清楚起见，图中示出的元件未必按比例绘制。例如，为清楚起见，一些元件的尺寸可能相对于其他元件被夸大。此外，在认为适合的情况下，参考标号可能在图之间重复以指示相应或相似的元件。
具体实施方式
在下面的详细描述中，为了提供本发明的充分理解，阐述了大量具体细节。然而，本领域技术人员应该理解，本发明可以在没有这些具体细节的情况下实践。在其他情况下，公知的方法、程序和组分没有进行详细描述，以免模糊本发明。
合成
大麻二酚酸(CBDA)的合成：
将大麻二酚(CBD，314mg，1mmol)和碳酸单甲酯镁(MMC/2M，1.5ml，3mmol)在二甲基甲酰胺(DMF)中的2摩尔溶液的混合物在130℃加热3小时。然后将反应冷却至0℃，用10％盐酸酸化并用乙醚萃取。将有机层用盐水洗涤，在干燥剂硫酸镁(MgSO4)上干燥，然后蒸发。然后将粗品化合物通过柱层析进行清洁(20％乙醚-石油醚)。
大麻二酚酸甲酯(HU-580)的合成：
向大麻二酚酸(CBDA)(175mg，0.488mmol)在2.5ml二氯甲烷(CH2Cl2)中的溶液添加0.02ml甲醇(CH3OH，0.488mmol)和7.2mg 4-吡咯烷并吡啶(0.048mmol)。将反应在室温搅拌5分钟，然后添加偶联剂N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)(121mg，0.585mmol)并搅拌过夜。然后蒸发掉溶剂，将粗混合物用5％盐酸酸化并用二氯甲烷(CH2Cl2)萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液洗涤，在干燥剂硫酸镁(MgSO4)上干燥，然后蒸发。然后将粗品化合物通过柱层析进行清洁(2％乙醚-石油醚)。
1H-NMR波谱使用Bruker AMX 300MHz装置，使用氘化DMSO来获得。薄层层析(TLC)在硅胶60F254相(Merck)上运行。柱层析在硅胶
Figure BDA0002328302900000131
(Merck)上进行。化合物使用UV灯在254nm下定位。GCMS分析在HP GCMS仪器(GCD PLUS型)上，使用EI检测器和30m甲基硅酮柱来进行。
1H NMR(300MHz,((CD3)2SO))δ6.18(1H,s,Ar),5.07(1H,s),4.44(1H,s),4.41(1H,s),3.82(3H,s),3.35(1H,m),2.66(1H,m),2.49(2H,t),2.09(1H,b),1.95(3H,s),1.71-1.05(12,ms),0.86(3H,t)。GC MS＝314m/z。
生物学方法
体外程序
CHO细胞。用编码人类5-HT1A受体的cDNA稳定转染的CHO细胞(来自于Dr KeithParker的善意馈赠)在37℃和5％CO2下维持在由Fisher Scientific UK Ltd供应的GibcoTMHam’s F-12营养混合物中，所述混合物增补有也均由Fisher Scientific UK Ltd供应的2mM L-谷氨酰胺、10％FBS和0.6％青霉素-链霉素以及由Sigma-Aldrich UK供应的G418的二硫酸酯[(2R,3S,4R,5R,6S)-5-氨基-6-{[(1R,2S,3S,4R,6S)-4,6-二氨基-3-{[(2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-(甲基氨基)氧杂环己烷-2-基]氧基}2-羟基环己基]氧基}-2-[(1R)-1-羟基乙基]氧杂环己烷-3,4-二醇；600mg·mL-1]。
[35S]-GTPγS结合测定法。每个测定使用人类5-HT1A CHO细胞膜(每孔50μg蛋白质)、GTPγS结合缓冲液(50mM Tris–HCl，50mM Tris碱，5mM MgCl2，1mM EDTA，100mM NaCl，1mM DTT和0.1％BSA)、0.1nM[35S]-GTPγS和30μM GDP，在500μL终体积中进行(Cascio等，2010)。结合通过向孔添加[35S]-GTPγS来起始。在30μM GTPγS存在下测量非特异性结合。测定在30℃下进行60min(Cascio等，2010)。反应通过快速真空过滤法，使用Tris-结合缓冲液，如以前Cascio等(2010)所述来终止，并通过液体闪烁光谱法定量放射活性。在所有[35S]-GTPγS结合测定法中，使用0.1nM[35S]-GTPγS、30mM GDP和每孔5μg的蛋白质浓度。CBDA、HU-580、8-OH-DPAT和WAY100635作为溶解在DMSO中的10mM储用溶液储存在-20℃。
体内程序
动物。动物程序符合加拿大动物护理公会(Canadian Council on Animal Care)的规定，并且方案得到Guelph大学学术动物护理委员会(Institutional Animal CareCommittee at University of Guelph)的批准。动物研究根据ARRIVE指南来报道(Kilkenny等，2010；McGrath和Lilley，2015)。将从Charles River Laboratories(StConstant,Quebec)获得的总共200只幼稚
Figure BDA0002328302900000141
雄性Sprague-Dawley大鼠用于所有体内研究。大鼠被单个饲养(对于急性恶心研究来说)或成对饲养[对于预期性恶心和光-暗应急研究来说]在由不透明白色塑料制成的家笼(48×26×20cm)中，所述家笼含有来自于Harlan Laboratories,Inc(Mississauga,Ontario)的bed-o-cob垫料、棕色纸巾和来自于The Andersons,Inc.(Maumee,Ohio)的Crinkl’NestTM。此外，在所述家笼中，大鼠被提供有长为14cm并且直径为12cm的软的白色纸质容器。所有大鼠经历21℃的环境温度和12/12h光-暗时间表(在07:00h关灯)并维持随意取用食物(Highland大鼠粮[8640])和水。对于急性和预期性恶心研究来说，它们的体重在条件作用的当天在263至329g的范围内。对于光-暗应急研究来说，它们的体重在试验当天在320至387g的范围内。
装置。对于急性恶心研究(体内实验1)来说，将大鼠置于味觉反应性(Grill和Norgren，1978)仓室中，将它们的插管附连到输液泵(KDS100型，KD Scientific,Holliston,MA,USA)用于流体递送。所述味觉反应性仓室由透明有机玻璃(22.5×26×20cm)制成，其置于具有透明玻璃顶的桌上。以45°角置于所述仓室下方的镜子便于观察大鼠的腹侧面，以观察口面部响应。条件化仓室位于暗室中，靠近25W光源。将火线连接到计算机的摄像机(Sony DCR-HC48，Henry’s Cameras，Waterloo,ON,Canada)聚焦到所述镜子上并用于在2min味觉反应性试验期间记录每只大鼠的口面部反应。所述录像带在晚些时候使用“The Observer”(Noldus Information Technology Inc.,Leesburg,VA,USA)软件进行评分。
对于体内实验2来说，情境引发的条件性张口(预期性恶心的模型)使用独特的条件化仓室来测量，所述仓室由具有不透明盖子的不透明黑色有机玻璃制成(22.5×26×20cm)，被放置在具有透明玻璃顶的桌上。以45°角置于所述仓室下方的镜子便于观察大鼠的腹侧面，以观察口面部响应。条件化仓室位于暗室中，靠近25W光源。将火线连接到计算机的摄像机聚焦到所述镜子上，以在5min试验期间记录每只大鼠的口面部反应。所述录像带在晚些时候使用“The Observer”软件进行评分。为了评估活动，使用由白色有机玻璃制成的活动仓室(60×25×25cm)，用红光照射以产生与所述AN仓室不同的情境，所述红光存在的房间不同于使用所述情境仓室的房间。每只大鼠的活动用摄像机捕获并发送到Ethovision软件程序(Noldus,Inc.,NL)，以测量移动距离(cm)。
对于体内实验3来说，使用光-暗应急装置来评估抗焦虑样响应，所述装置由不透明白色矩形箱构成，其被分为两个区室：由不透明黑色塑料制成的小的(25cm宽×20.5cm长×20.5cm高)封闭暗箱，其具有门(8cm宽×10cm高)，通往较大的(39.5cm长×25cm款)开放式亮箱。所述开放式亮箱用位于所述亮箱中央上方115cm的一个灯(具有60W灯泡，在光照仓室中180lux)照明。摄像机被安装在所述光-暗箱顶部上方，并且录像带通过Ethovision软件(Noldus Information Technology,Leesburg,VA,USA)进行分析，以获得对于5min试验来说在光照箱中花费的时间长度。对于足部电击(FS)阶段来说，将大鼠置于消音MEDAssociates恐惧条件化仓室(St.Albans,VT,USA)中。所述6min的FS阶段由间隔1min发送的6次0.8mA足部电击构成。如Bluett等(2014)所述，在每个0.5s的电击之前播放一段30s音调(90Db，5000Hz)。
体内程序
体内实验1：CBDA和HU-580对急性恶心的剂量相关的效应和HU-580效应的5-HT1A受体介导
按照Limebeer等(2010)描述的程序，通过手术向所有大鼠口内植入插管。在手术当天，在用异氟烷麻醉(4-5％引起麻醉，1.5％在O2中维持麻醉)之前30min向大鼠注射抗生素(Derapin：00mg·kg-1s.c.；Pfizer Animal Health,Pfizer Canada Inc,Kirkland,Quebec,Canada)。在任何手术开始之前引发正如不存在后肢退缩反射所指示并且如加拿大动物护理公会(Canadian Council of Animal Care)所定义的手术平面麻醉，并且在必要时进行调整。一旦引起足够的麻醉后，在颈部后侧肩胛骨的高度处将2cm2的皮肤部分剃毛。通过用肥皂(Bactistat；Ecolab,St.Paul,MN,USA)清洁并用70％异丙醇、然后用7％碘伏溶液(Purdue Products L.P.,Stamford,CT,USA)擦拭进行皮肤准备。然后对每只大鼠施予5mg·kg-1消炎/止痛药物卡洛芬(力莫敌；Pfizer Canada Inc.,Kirkland,Quebec,Canada)的注射(i.p.)。将15号薄壁不锈钢针头插入到颈部上的剃毛区域中，皮下引导到耳部附近，并在口腔内第一颗臼齿后方带出。然后将内径为0.86mm并且外径为1.27mm的10cm长的Intra Medic PE90管路(Clay Adams Brand；Becton Dickinson and Co.,Sparks,MD,USA)通过所述针头插入，然后将针头取出。向穿刺部位施加碘伏(10％)，并将三个弹性圆盘(2cm2)置于所述管路的暴露的末端上并向颈部后侧处的皮肤牵拉，目的在于使插管稳定。通过固定在热凸缘口内开口后方的6mm的聚丙烯网(297微米；Small Parts Inc.,Miramar,FL,USA)圆盘将所述插管保持固定在口腔中。然后将大鼠放回它们的家笼，并每天进行监测共3天。对于手术后的三天来说，对大鼠称重，并用抗菌漱口水冲洗它们的插管。在此期间，也监测大鼠的活动、发声、脱水、僵硬和眼部周围卟啉染色的存在。再手术后第一天，也向大鼠提供力莫敌止痛/消炎注射液(5mg·kg-1i.p.)。
在手术后监测之后，大鼠接受适应性试验，其中将它们置于味觉反应性仓室中并将每只大鼠的插管附连到输液泵。在适应期间，将水以1mL·min-1的速率输注到它们的口内插管中2min。在适应性试验后当天，大鼠接受条件化试验，其中它们被施予介质(VEH)(n＝8)、CBDA(0.01、0.1、1μg·kg-1；n＝每组8只)或HU-580(0.01、0.1、1μg·kg-1；n＝每组8只)的预处理注射。在所述预处理注射后45分钟，将大鼠单个地置于仓室中，并用0.1％糖精溶液以1mL·min-1的速率p.o.输注2min。在所述糖精输注后，立即将所有大鼠用20mL·kg-1的0.15M LiCl注射，并将它们放回家笼。72小时后，对大鼠进行无药物测试。将大鼠再次用0.1％糖精溶液以1mL·min-1的速率p.o.输注2min，同时从以45°角置于所述仓室下方的镜子对口面部响应进行视频记录。然后将大鼠放回它们的家笼。添加另外两组以确定作用机制。将这些大鼠用WAY100635(0.1mg·kg-1)注射，15min后注射介质(n＝8)或0.1μg·kg- 1HU-580(n＝6)。录像带在晚些时候由对实验条件不知情的观察者使用“The Observer”对张口行为(口和颌骨大大张开，并且下门齿露出)进行评分。
体内实验2：CBDA和HU-580对预期性恶心的效应和HU-580效应的5-HT1A受体介导
为了比较HU-580和CBDA减轻预期性恶心的潜力，使用了情境引发的条件性张口范式(例如Limebeer等，2010；Rock等，2014)。大鼠经历4个条件化试验，在此期间将独特的情境与127mg·kg-1LiCl配对。在每个试验中，将大鼠用LiCl注射，然后立即置于条件化仓室中30min。将这个程序重复4次，在条件化试验之间相隔48h。对于所述测试试验来说，将大鼠随机指派到5个处理组之一(n＝每组6只)：VEH，0.1μg·kg-1CBDA，0.1μg·kg-1HU-580，0.01μg·kg-1CBDA，0.01μg·kg-1HU-580。注射预处理后45min，大鼠被提供盐水注射(20mL·kg- 1i.p.)并单个地放置在条件化(情境)仓室中5min，视频记录口面部响应。为了调查HU-580的作用机制，向另外两组大鼠给药0.1mg·kg-1WAY-VEH(n＝8)、0.1mg·kg-1WAY-0.1μg·kg-1HU-580(n＝8)。在HU-308或VEH给药之前15min给药VEH或WAY100635。来自于测试试验的录像带由对实验条件不知情的观察者使用“The Observer”对张口行为(口和颌骨大大张开，并且下门齿露出)进行评分。在所述测试试验后，立即将大鼠置于活动仓室(白色有机玻璃，60×25×25cm，用红光照射)中15min，通过摄像机捕获自主活动并发送到计算机，使用EthoVision软件(Noldus,Inc,NL)测量移动距离(cm)。
体内实验3：CBDA和HU-580对焦虑样响应的效应和HU-580效应的5-HT1A受体介导
CBDA和HU-580对焦虑样响应的效应，在足部电击应激或无足部电击(无FS)应激后使用光-暗箱应急试验来评估。Bluett等(2014)已证实，在这个试验中焦虑样响应在足部电击应激后24h被极大提高。此外，Rock等(2017)已显示CBDA(在低至0.1μg·kg-1i.p.的剂量下)通过5-HT1A依赖性作用机制阻止足部电击应激后焦虑样响应的提高。因此，比较了甚至更低剂量(0.01μg·kg-1，i.p)的CBDA和HU-508的相对有效性。由于发现HU-580在这种低剂量下是抗焦虑的，因此随后评估了5HT1A受体拮抗剂WAY100635逆转由HU-580引起的焦虑样响应的抑制的能力。
在实验操作之前使所有大鼠适应环境13天，并在其中的8天进行称重和操作。在这种适应之后，大鼠接受单个FS应激阶段或无FS应激阶段，24h后进行光-暗应急试验(Bluett等，2014)。对于FS组来说，将大鼠置于消音MED Associates恐惧条件化仓室(St.Albans,VT,USA)中。6min FS阶段由相隔1min投送的6个0.8mA FS构成。如Bluett等(2014)所述，在每个0.5s的电击之前播放一段30s音调(90Db，5000Hz)。无FS应激组在此阶段中留在它们的家笼中。
24小时后，对大鼠进行光-暗应急试验。将FS组和无FS组中的大鼠用VEH、0.01μg·kg-1CBDA或0.01μg·kg-1HU-580预处理。45分钟后，将它们置于光-暗箱的暗仓室中，并在5min试验中追踪它们的移动。为了调查HU-580的效应由5-HT1A受体介导的可能性，将另外的组用WAY100635注射，15min后注射VEH或0.01μg·kg-1HU-580。测量在光照箱中花费的秒数。组别如下：无FS–VEH(n＝9)，FS-VEH(n＝12)，无FS-0.01μg·kg-1CBDA(n＝8)，FS-0.01μg·kg-1CBDA(n＝8)，无FS-0.01HU-580(n＝8)，FS-0.01HU-580(n＝8)，无FS-0.1μg·kg-1WAY-VEH(n＝8)，FS-0.1μg·kg-1WAY-VEH(n＝7)，无FS-0.1μg·kg-1WAY-0.01μg·kg-1HU580(n＝8)，FS-0.1μg·kg-1WAY-0.01μg·kg-1HU-580(n＝8)。
体外和体内数据分析
激动剂刺激的[35S]-GTPγS结合净值通过从激动剂刺激值(在激动剂存在下获得)中减去基础结合值(在不存在激动剂的情况下获得)来计算(Cascio等，2010)。值被表示为平均值和作为SEM或作为95％置信限度的变差。平均EC50和平均最大效应(Emax)值以及这些值的SEM或95％置信限度，使用用于S形浓度响应曲线的方程，通过非线性回归分析来计算(GraphPad Prism)。P值<0.05被认为是显著的。数据和统计分析符合药理学中的实验设计和分析的推荐方案(Curtis等，2015)。
对来自于急性恶心实验(体内实验1)的数据的分析来说，对2min试验中张口的平均数进行单因子ANOVA，随后使用最小显著差异(LSD)事后检验来评估成对比较。对来自于预期性恶心(AN)实验(体内实验2)的数据的分析来说，对5min AN试验中张口的次数和活动试验中移动的总距离进行单因子ANOVA，随后使用LSD事后检验来评估成对比较。对来自于焦虑样响应实验(体内实验3)的数据的分析来说，将在光-暗应急试验期间在光照箱中花费的时间的量输入到2×5因素间ANOVA中，所述因素为FS应激/无FS应激和每种预处理和μg·kg-1i.p.剂量条件(VEH，0.01μg·kg-1CBDA，0.01μg·kg-1HU-580，WAY-VEH或WAY-HU-580)。随后进行独立的t-检验以探索相互作用。显著性水平被设定在P<0.05。
体外使用的药物和材料。8-OH-DPAT和WAY100635由Bio-Techne(Abingdon,UK)供应。[35S]-GTPγS(1250 Ci mmol-1)购自PerkinElmer Life Sciences,Inc.(Boston,MA,USA)，GTPγS、GDP和DMSO购自Sigma-Aldrich UK。CBDA及其甲酯(HU-580)由RaphaelMechoulam提供。
体内使用的药物。氯化锂(LiCl；Sigma Aldrich)用无菌水制备成0.15M溶液，并以20mL·kg-1(127.2mg·kg-1剂量)的体积i.p.给药。将均由Raphael Mechoulam提供的CBDA及其甲酯(HU-580)在玻璃刻度管中溶于1mL乙醇中，向所述溶液添加1mL Tween80(Sigma)，使用氮气流蒸发掉乙醇，然后添加9mL盐水(最终的Tween80:盐水比例＝1:9)。CBDA或HU-580使用分别以0.01、0.1或1.0μg·mL-1的浓度含有这些化合物中的一者或另一者的储用溶液，在1mL·kg-1的体积中以0.01、0.1或1.0μg·kg-1的剂量i.p.给药到大鼠。WAY100635(Sigma,St Louis,MO,USA)以0.1mg·mL-1的浓度溶解在盐水中，并以0.1mg·kg-1(1mL·kg-1)的剂量i.p.给药到大鼠。
结果
CBDA和HU-580在体外提高5-HT1A受体激动剂刺激[35S]GTPγS与人类5-HT1A受体结合的能力
正如以前在使用大鼠脑干膜进行的[35S]GTPγS结合实验中所发现的(Bolognini等，2013)，CBDA增强由选择性5-HT1A受体激动剂8-OH-DPAT诱导的[35S]-GTPγS结合的刺激，所述结合是与从稳定转染有人类5-HT1A受体的CHO细胞获得的膜的结合(图1A-1E和表1)。亚微摩尔范围内的CBDA浓度，引起8-OH-DPAT在0.1、1.0和10nM但不在0.01或100nM下的平均Emax的显著提高。这些平均Emax的提高都不伴有8-OH-DPAT的平均EC50的任何显著变化(P>0.05；表1)。CBDA的甲基酯HU-580在增强[35S]-GTPγS与表达人类5-HT1A受体的CHO细胞膜的结合的8-OH-DPAT诱导的刺激方面甚至比CBDA更加有效(图2A-2F和表2)。因此，它不仅在0.1、1.0和10nM下(类似于CBDA)而且在0.01nM下(不同于CBDA)引起8-OH-DPA的平均Emax的显著提高。HU-580在100nM(类似于CBDA)或0.001nM下不提高8-OH-DPAT的平均Emax，并且在所研究的任何浓度下不显著影响8-OH-DPAT的平均EC50(表2)。当自身给药时，在0.01、0.1、1、10或100nM的浓度下，HU-580不表现为5-HT1A受体激动剂或反向激动剂，正如这些浓度中的任一者对[35S]-GTPγS与从人类5-HT1A受体转染的CHO细胞获得的膜的结合缺少可检测的影响(n＝6；数据未示出)所指示的。
表1：对于8-OH-DPAT对[35S]GTPγS与从稳定转染有人类5-HT1A受体的CHO细胞获得的膜的结合的刺激来说，各种不同浓度的CBDA对8-OH-DPAT的平均EC50和Emax值的影响(也参见图1A-1E)
Figure BDA0002328302900000211
Figure BDA0002328302900000221
每个星号指示在特定浓度的CBDA存在下确定的8-OH-DPAT的平均Emax值与前一行中展示的在介质(DMSO)代替CBDA存在下的相同实验中确定的8-OH-DPAT的平均Emax值之间的显著差异(*P<0.05)。显著差异由不交叠的95％置信限度指明。
表2：对于8-OH-DPAT对[35S]GTPγS与从稳定转染有人类5-HT1A受体的CHO细胞获得的膜的结合的刺激来说，各种不同浓度的HU-580对8-OH-DPAT的平均EC50和Emax值的影响(也参见图2A-2F)
Figure BDA0002328302900000222
Figure BDA0002328302900000231
每个星号指示在特定浓度的HU-580存在下确定的8-OH-DPAT的平均Emax值与前一行中展示的在介质(DMSO)代替HU-580存在下的相同实验中确定的8-OH-DPAT的平均Emax值之间的显著差异(*P<0.05)。显著差异由不交叠的95％置信限度指明。
体内实验1：CBDA和HU-580对急性恶心的剂量相关的效应和HU-580效应的5-HT1A受体介导
正如通过大鼠张口模型所评估的，在0.1μg·kg-1但不在0.01或1μg·kg-1剂量下，HU-580与CBDA相比在减轻急性恶心中更加有效。HU-580(0.1μg·kg-1)对急性恶心的抑制性效应被WAY100635阻断。单因子ANOVA揭示出显著的组效应F(8,61)＝3.9；P<0.05。图3呈现了由各种不同的预处理组表现出的张口的平均数。随后的LSD事后比较检验揭示出，在1μg·kg-1剂量下两种化合物相对于介质均减少LiCl诱导的张口响应(P<0.05)，这重复了我们以前的发现(Limebeer等，2010；Rock和Parker，2013)。然而，在0.1-μg·kg-1的甚至更低的剂量下，即低于CBDA诱导的恶心样行为减少的阈值时，HU-580相对于介质减少LiCl诱导的条件性张口行为(P<0.05)。用HU-580(0.1μg·kg-1)预处理的大鼠的张口也显著少于WAY-0.1μg·kg-1HU-580组(P<0.05)，指示了5-HT1A受体介导的效应。
体内实验2：CBDA和HU-580对预期性恶心的效应和HU-580效应的5-HT1A受体介导
正如通过情景引发的条件性张口模型所评估的，在0.01μg·kg-1的极低剂量下但不在0.1μg·kg-1下，HU-580与CBDA相比在减少预期性恶心中更加有效。HU-580(0.1μg·kg-1)的抑制性效应被WAY100635阻断。单因子ANOVA揭示出显著的组效应F(6,39)＝8.7；P<0.05。图4A呈现了表现出的张口的平均数。随后的LSD事后比较揭示出与VEH对照相比，在0.1μg·kg-1的剂量下，CBDA和HU-580两者都减少条件性张口(P值<0.05)；然而，在0.01μg·kg-1的剂量下所述组有差异，其中HU-580组的张口显著少于VEH对照(P<0.05)和0.01CBDA组(P＝0.05)。用HU-580(0.1μg·kg-1)预处理的大鼠的张口也显著少于WAY-0.1μg·kg-1HU-580组(P<0.05)，指示了5-HT1A受体介导的效应。对于自主活动试验(图4B)来说，单因子ANOVA揭示出对移动距离没有显著影响，F(6,39)＝0.9，P>0.05。
体内实验3：CBDA和HU-580的抗焦虑效应
图5呈现了对于在光-暗试验之前24h接受FS或无FS的各种不同预处理组中的每个组来说，大鼠在光照箱中花费的平均秒数。正如可以看到的，FS应激极大增强焦虑样响应，即在光照箱中花费的时间减少。在0.01μg·kg-1的低剂量下，HU-580逆转了，但CBDA没有，FS对焦虑样响应(在光照箱中花费的时间减少)的效应。对在光照箱中花费的秒数的2×5ANOVA揭示出FS应激(F(1,84)＝25.6；P<0.05)和FS应激×预处理相互作用(F(4,84)＝3.2；P，0.05)的显著的主要效应。为了分析所述相互作用，随后的独立t-检验揭示出用VEH(P<0.05)、0.01μg·kg-1CBDA(P<0.05)、WAY-VEH(P<0.05)或WAY-0.01μg·kg-1HU-580(P＝0.05)预处理的大鼠在FS应激后与无FS应激后相比在光照箱中花费更少的时间，但用0.01μg·kg-1HU-580预处理的大鼠没有显示出这种类似产生焦虑的响应。此外，在光照箱中花费的时间的随后的单因子ANOVA揭示出FS组之间显著的预处理效应(F(4,38)＝4.6；P<0.05)，但在无FS组之间没有。在FS组之间，随后的Bonferroni检验揭示出只有0.01μg·kg-1HU-580组与VEH组相比在光照箱中花费明显更多的时间(P<0.05)。
讨论
得到的结果证实，CBDA在体外引起5-HT1A受体被直接5-HT1A受体激动剂8-OH-DPAT活化的表观增强和在体内在大鼠中引起急性和预期性恶心两者的5-HT1A受体介导的减少两个方面，均表现出显著效能。
所述新的体外数据显示，首先，CBDA不仅可以增强大鼠脑干5-HT1A受体的活化(Bolognini等，2013)，而且可以增强人类5-HT1A受体的活化，并且其次，在大鼠脑干和人类5-HT1A受体两者中，CBDA在亚微摩尔范围内以钟形浓度-响应曲线诱导这种增强。本文中描述的体外数据还揭示出CBDA与其甲酯HU-580的药理学效应之间的重要相似性。更具体来说，这些数据提供了令人信服的证据，表明HU-580享有CBDA在[35S]-GTPγS结合测定法中引起人类5-HT1A受体被8-OH-DPAT活化的表观增强的能力。重要的是，与CBDA相比，HU-580引起这种增强具有更高的效能并具有甚至更宽的钟形浓度-响应曲线。因此，显著增强由浓度为0.01至10nM的HU-580(表2)和浓度0.1至10nM的CBDA(表1)引起。然而，在1、10和100nM的浓度下，HU-580与CBDA相比引起8-OH-DPAT诱导的5-HT1A受体活化的略微更低的增强，在0.01和0.1nM浓度下，HU-580与CBDA相比引起这种活化的略微更高的增强(表1和2)。
值得注意的是，对于8-OH-DPAT对[35S]-GTPγS与5-HT1A受体的结合的刺激来说，显著提高8-OH-DPAT的Emax值的CBDA和HU-580浓度均不引起8-OH-DPAT的EC50的任何显著变化(表1和2)。这一发现显示CBDA和HU-580可能充当这些受体被8-OH-DPAT活化的正向别构调节剂，因为有证据表明在某些受体中，一些正向别构调节剂确实提高Emax值但不提高激动剂的效能(Christopoulos等，2014)。存在下述可能性，即CBDA和HU-580作为正向别构调节剂靶向5-HT1A受体上的别构位点。还值得注意的是，在本文中获得的CBDA和HU-580的阳性体外数据都来自于使用转染有人类5-HT1A受体的CHO细胞进行的实验。
所述体内数据揭示出HU-580与CBDA的药理学效应之间的相似性。因此，这些数据显示CBDA在大鼠中减少急性和预期性恶心的能力扩展到HU-580。重要的是，也正如在我们的体外实验中发现的，HU-580表现出比CBDA甚至更高的效能。更具体来说，HU-580在低至0.1μg·kg-1i.p.的剂量下引起急性恶心诱导的条件性张口的有效抑制，而CBDA产生这种抑制的最低有效剂量是1μg·kg-1i.p.(图3)。事实上，已发现在低至0.01μg·kg-1i.p.的剂量下，HU-580但不是CBDA抑制情境引发的条件性张口。还已显示，LiCl诱导的张口和情境引发的条件性张口被HU-580的抑制，可以被5-HT1A受体选择性拮抗剂WAY100635完全阻止。最后，尽管最近已发现CBDA在光-暗箱应急试验中在0.1、1和100μg·kg-1i.p.的剂量下减轻FS对类似产生焦虑的行为的增强(Rock等，2017)，但在本文中发现它不享有HU-580在光-暗箱应急试验中在低至0.01μg·kg-1i.p.的剂量下减轻FS对类似产生焦虑的行为的增强的能力，表明在减轻应激诱导的焦虑中HU-580可能甚至比CBDA更加有效。此外，还已显示HU-580具有的减轻FS对类似产生焦虑的行为的增强的能力是5-HT1A受体介导的。所述结果显示，HU-580不仅比CBDA更加稳定，而且比CBDA更加有效(急性和预期性恶心)。
理想情况下，用作医药的药物在储存时应该在合理的时间段内表现出稳定性。因此，由于储存的CBDA即使在4℃下也经历显著的分解，因此本项目的主要目的是开发一种化合物，其在本文中描述的测定法中产生不低于CBDA的效能，而且当在该温度下储存时在合理的时间长度内表现出高得多的稳定性。因此，值得注意的是，本发明人发现当在4℃下储存21天时HU-580确实比CBDA更加稳定。此外，显示出HU-580在体外和体内两种情况下都比CBDA更加有效的发现支持了下述假设，即在我们的实验中由HU-580产生的药理学效应不依赖于它向CBDA的分解或代谢。
总而言之，所述证据显示，HU-580与CBDA相比在大鼠中抑制急性和预期性恶心以及应激诱导的焦虑两者的征兆方面表现出更高效能，并且它以5-HT1A受体依赖性方式产生这些效应。
尽管在本文中已经图示并描述了本发明的某些特征，但对本领域普通技术人员来说许多修改、替换、改变和等同物将是可行的。因此应该理解，本发明的权利要求书旨在覆盖落于本发明的真正精神之内的所有这样的修改和改变。
参考文献
Alexander SPH,Christopoulos A,Davenport AP,Kelly E,Marrion NV,PetersJA等，(2017).THE CONCISE GUIDE TO PHARMACOLOGY 2017/18：G蛋白偶联受体(Gprotein-coupled receptors)，Br J Pharmacol 174:S17–S129。
Bluett RJ,Gamble-George JC,Hermanson DJ,Hartley ND,Marnett LJ,Patel S(2014).中枢花生四烯酸乙醇胺缺陷预测应激诱导的焦虑：通过内源性大麻素增强的行为逆转(Central anandamide deficiency predicts stress-induced anxiety:behavioralreversal through endocannabinoid augmentation)，Transl Psychiatry 4:e408.https://doi.org/10.1038/tp.2014.53。
Bolognini D,Rock EM,Cluny NL,Cascio MG，Limebeer CL,Duncan M等，(2013).大麻二酚酸通过增强5-HT1A受体活化在臭鼬中阻止呕吐并在大鼠中阻止恶心诱导的行为(Cannabidiolic acid prevents vomiting in Suncus murinus and nausea-inducedbehaviour in rats by enhancing 5-HT1A receptor activation)，Br J Pharmacol 168:1456–1470。
Campos AC,
Figure BDA0002328302900000281
FS(2008).5HT1A受体参与注射到大鼠的背外侧导水管周围灰质中的大麻二酚的抗焦虑样效应(Involvement of5HT1A receptors in theanxiolytic-like effects of cannabidiol injected into the dorsolateralperiaqueductal gray of rats)，Psychopharmacology(Berl)199:223–230。
Cascio MG，Pertwee RG(2014).9种不作用于精神的植物大麻素类的已知药理学作用(Known pharmacological actions of nine non-psychotropicphytocannabinoids)，在Pertwee RG主编的《大麻手册》(Handbook of Cannabis)中，Oxford University Press:Oxford,pp.137–156。
Cascio MG，Gauson LA,Stevenson LA,Ross RA,Pertwee RG(2010).植物大麻素大麻萜酚是高度有效的α2-肾上腺素能受体激动剂和中度有效的5HT1A受体拮抗剂的证据(Evidence that the plant cannabinoid cannabigerol is a highly potentα2-adrenoceptor agonist and moderately potent 5HT1A receptor antagonist)，Br JPharmacol 159:129–141。
Christopoulos A,Changeux J-P,Catterall WA,Fabbro D,Burris TP,Cidlowski JA等，(2014).国际基础和临床药理学联合会(International Union of Basicand Clinical Pharmacology)，XC.多位点药理学：受体别构作用和别构配体命名法推荐意见(Multisite pharmacology:recommendations for the nomenclature of receptorallosterism and allosteric ligands)，Pharmacol Rev 66:918–947。
Crombie L,Crombie WML(1977).大麻素的酸和酯：小型化合成和层析研究(Cannabinoid acids and esters:miniaturized synthesis and chromatographicstudy)，Phytochemistry 16:1413–1420。
Curtis MJ,Bond RA,Spina D,Ahluwalia A,Alexander SP,Giembycz MA等，(2015)实验设计和分析以及它们的报告：BJP出版物的新指南(Experimental design andanalysis and their reporting:new guidance for publication in BJP)，Br JPharmacol 172:3461–3471。
Grill HJ,Norgren R(1978)，长期去脑大鼠表现出饱足感而不是拒食性(Chronically decerebrate rats demonstrate satiation but not bait shyness)，Science 201:267–269。
Kilkenny C,Browne W,Cuthill IC,Emerson M,Altman DG(2010).NC3Rs报告准则工作组(NC3Rs Reporting Guidelines Working Group)，Br J Pharmacol 160:1577–1579。
Figure BDA0002328302900000291
Z,
Figure BDA0002328302900000292
F(1955).Isolace dalsˇích látek z listíindického konopíCannabis sativa L.Acta Univ Palacki Olomuc 6:59–66.
Laprairie RB,Bagher AM,Kelly ME,Denovan-Wright EM(2015).大麻二酚是大麻素CB1受体的负别构调节物(Cannabidiol is a negative allosteric modulator ofthe cannabinoid CB1 receptor)，Br J Pharmacol172:4790–4805。
Limebeer CL,Vemuri VK,Bedard H,Lang ST,Ossenkopp KP,Makriyannis A等，(2010).大麻素CB1受体的反向激动在大鼠中的条件性张口模型中增强LiCl诱导的恶心(Inverse agonism of cannabinoid CB1 receptors potentiates LiCl-induced nauseain the conditioned gaping model in rats)，Br J Pharmacol 161:336–349。
McGrath JC,Lilley E(2015).报告使用动物的研究的执行指南(ARRIVE等)：BJP中出版物的新要求(Implementing guidelines on reporting research using animals(ARRIVE etc.):new requirements for publication in BJP)，Br J Pharmacol 172:3189–3193。
Mechoulam R(1973).大麻素化学(Cannabinoid chemistry)，在《大麻化学、代谢、药理学和临床效果》(Marijuana Chemistry,Metabolism,Pharmacology and ClinicalEffects)中，编辑Mechoulam R Academic Press:New York,pp.1–99。
Mechoulam R,Ben-Zvi Z(1969).间苯二酚和碳酸单甲酯镁的羧化：大麻素的酸的合成(Carboxylation of rescorcinols and methyl magnesium carbonate.Synthesisof cannabinoid acids)，J Chem Soc D-Chem Commun Issue 7:343–344。
Mechoulam R,Gaoni Y(1965).Hashish–IV.大麻酚酸、大麻二酚酸和大麻萜酚酸的分离和结构(The isolation and structure of cannabinolic,cannabidiolic andcannabigerolic acids)，Tetrahedron 21:1223–1229。
Mechoulam R,Parker LA,Gallily R(2002).大麻二酚：某些药理学情况额概述(Cannabidiol:an overview of some pharmacological aspects)，J Clin Pharmacol42:11S–19S。
Norman ROC,Coxon JM(1993).《有机合成原理》(Principles of organicsynthesis)，Blackie Academic:London,p.389。
Patel S,Hill MN,Cheer JF,Wotjak CT,Holmes A(2017).作为新的抗焦虑药物的靶点的内源性大麻素系统(The endocannabinoid system as a target for novelanxiolytic drugs)，Neurosci Biobehav Rev 76:56–66。
Rock EM,Bolognini D,Limebeer CL,Cascio MG，Anavi-Goffer S,Fletcher PJ等，(2012).大麻的非作用于精神的组分大麻二酚通过背缝核中5-HT1A体树突状自身受体的间接激动来减弱呕吐和恶心样行为(Cannabidiol,a non-psychotropic component ofcannabis,attenuates vomiting and nausea-like behaviour via indirect agonismof 5-HT1A somatodendritic autoreceptors in the dorsal raphe nucleus)，Br JPharmacol 165:2620-2634。
Rock EM,Parker LA(2013).在大鼠中低剂量大麻二酚酸和昂丹司琼对LiCl诱导的条件性张口(恶心诱导的行为的模型)的影响(Effect of low doses of cannabidiolicacid and ondansetron on LiCl-induced conditioned gaping(a model of nausea-induced behaviour)in rats)，Br J Pharmacol 169:685–692。
Rock EM,Parker LA(2015).在臭鼬中呕吐的调控中大麻二酚、大麻二酚酸和Δ9-四氢大麻酚之间的协同作用(Synergy between cannabidiol,cannabidiolic acid,andΔ9-tetrahydrocannabinol in the regulation of emesis in the Suncus murinus(house musk shrew))，Behav Neurosci 129:368–370。
Rock EM,Limebeer CL,Navaratnam R,Sticht MA,Bonner N,Engeland K等，(2014).使用情境引发的条件性张口的大鼠模型对大麻二酚酸与用于预期性恶心的其他治疗进行比较(A comparison of cannabidiolic acid with other treatments foranticipatory nausea using a rat model of contextually elicited conditionedgaping)，Psychopharmacology(Berl)231:3207–3215。
Rock EM,Limebeer CL,Parker LA(2015).使用条件性张口的大鼠(Sprague-Dawley)模型研究Δ9-四氢大麻酚(THC)和大麻二酚酸(CBDA)的组合药剂对急性和预期性恶心的效应(Effect of combined doses ofΔ9-tetrahydrocannabinol(THC)andcannabidiolic acid(CBDA)on acute and anticipatory nausea using rat(Sprague-Dawley)models of conditioned gaping)，Psychopharmacology(Berl)232:4445–4454。
Rock EM,Connolly C,Limebeer CL,Parker LA(2016).在大鼠模型中Δ9-四氢大麻酚(THC)和大麻二酚酸(CBDA)的组合口服药剂对急性和预期性恶心的效应(Effect ofcombined oral doses ofΔ9-tetrahydrocannabinol(THC)and cannabidiolic acid(CBDA)on acute and anticipatory nausea in rat models)，Psychopharmacology(Berl)233:3353–3360。
Rock EM,Limebeer CL,Petrie GN,Williams LA,Mechoulam R,Parker LA(2017).在大鼠中先前的足部电击应激和Δ9-四氢大麻酚、大麻二酚酸和大麻二酚对光-暗应急试验中焦虑样响应的效应(Effect of prior foot shock stress andΔ9-tetrahydrocannabinol,cannabidiolic acid,and cannabidiol on anxiety-likeresponding in the light-dark emergence test in rats)，Psychopharmacology(Berl)234:2207–2217。
Southan C,Sharman JL,Benson HE,Faccenda E,Pawson AJ,Alexander SPH等，(2016).2016年IUPHAR/BPS药理学指南：1300个蛋白质靶与6000个配体之间的定量相互作用的仔细挑选(The IUPHAR/BPS guide to PHARMACOLOGY in 2016:towards curatedquantitative interactions between 1300protein targets and 6000ligands)，NuclAcids Res 44:D1054–D1068。
Takeda S,Okazaki H,Ikeda E,Abe S,Yoshioka Y,Watanabe K et al.(2014).在人类乳腺癌细胞中环加氧酶-2(COX-2)被大麻二酚酸的下调(Down-regulation ofcyclooxygenase-2(COX-2)by cannabidiolic acid in human breast cancer cells)，JToxicol Sci 39:711–716。
Takeda S,Himeno T,Kakizoe K,Okazaki H,Okada T,Watanabe K等，(2017).高侵袭性乳腺癌MDA-MB-231细胞中大麻二酚酸介导的c-fos的选择性下调：它的下调可能参与侵袭性的废止(Cannadidiolic acid-mediated selective down-regulation of c-fosin highly aggressive breast cancer MDA-MB-231cells:possible involvement ofits down-regulation in the abrogation of aggressiveness)，J Nat Med 71:286–291。
Zhornitsky S,Potvin S(2012).人类中的大麻二酚——寻求治疗性靶点(Cannabidiol in humans–the quest for therapeutic targets)，Pharmaceuticals 21:529–552。
Zuardi AW,Cosme RA,Graeff FG,
Figure BDA0002328302900000321
FS(1993).伊沙匹隆和大麻二酚对人类实验性焦虑的影响(Effect of ipsapirone and cannabidiol on humanexperimental anxiety)，J Psychopharmacol 7:82–88。

Claims (15)

1.一种化合物，其具有通式(I)：
Figure FDA0002328302890000011
其中
R1选自-C(＝O)OR3、-OC(＝O)R4；
R2选自直链或支链C1-C15烷基、直链或支链C2-C15烯基和直链或支链C2-C15炔基，其各自独立地任选被选自羟基、卤素、胺和酰胺的至少一个取代基或其任何组合取代；
R3和R4各自独立地选自直链或支链C1-C15烷基、直链或支链C2-C15烯基、直链或支链C2-C15炔基、卤素、胺和酰胺。
2.一种化合物，其具有通式(II)：
Figure FDA0002328302890000012
其中
R2选自直链或支链C1-C15烷基、直链或支链C2-C15烯基和直链或支链C2-C15炔基，其各自独立地任选被选自羟基、卤素、胺和酰胺的至少一个取代基或其任何组合取代；
R3选自直链或支链C1-C15烷基、直链或支链C2-C15烯基、直链或支链C2-C15炔基、卤素、胺和酰胺。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2是直链或支链C1-C15烷基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2是直链或支链C2-C15烯基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2是直链或支链C2-C15炔基。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R3是直链或支链C1-C15烷基。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R3是直链或支链C2-C15烯基。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R3是直链或支链C2-C15炔基。
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R3选自卤素、胺和酰胺。
10.一种组合物，其包含至少一种根据权利要求1至9中任一项所述的化合物。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其用于治疗与5-HT1A受体相关的病症、疾病或症状。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其用于治疗选自恶心、呕吐、痉挛及其任何组合的病症、疾病或症状。
13.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其用于治疗与抑郁相关的病症、疾病或症状。
14.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其用于治疗选自焦虑、紧张、抑郁、精神分裂症、恐慌、戒断综合征、自体免疫疾病、炎症、梗死面积缩小、中风时血流量增加、肥胖症、代谢综合征、视网膜病、恶心、心肌、肝、肾缺血/再灌注损伤、神经元损伤、亨廷顿病、阿兹海默氏病、脑梗死、肝性脑病、创伤性脑损伤、脑缺血、脊髓损伤、记忆挽救效果、癌症、血管新生、癫痫、痉挛、神经病理性疼痛、气道阻塞、强迫型行为、认知缺损、性欲和性功能受损、睡眠紊乱、阿片样物质相关的呼吸抑制、成瘾及其任何组合的病症、疾病或症状。
15.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其用于治疗与肾功能障碍相关的至少一种疾病、病症、症状或障碍。
CN201880041597.0A 2017-06-20 2018-06-20 大麻二酚酸酯类组合物及其用途 Pending CN111032088A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762522243P 2017-06-20 2017-06-20
US62/522,243 2017-06-20
PCT/IL2018/050678 WO2018235079A1 (en) 2017-06-20 2018-06-20 CANNABIDIOLIC ACID ESTER COMPOSITIONS AND USES THEREOF

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111032088A true CN111032088A (zh) 2020-04-17

Family

ID=62875079

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880041597.0A Pending CN111032088A (zh) 2017-06-20 2018-06-20 大麻二酚酸酯类组合物及其用途

Country Status (12)

Country Link
US (1) US11440870B2 (zh)
EP (1) EP3509638B1 (zh)
JP (1) JP2020524679A (zh)
CN (1) CN111032088A (zh)
AU (1) AU2018287018B2 (zh)
BR (1) BR112019026916A2 (zh)
CA (1) CA3067512A1 (zh)
DK (1) DK3509638T3 (zh)
ES (1) ES2909350T3 (zh)
MX (1) MX389847B (zh)
PT (1) PT3509638T (zh)
WO (1) WO2018235079A1 (zh)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10239808B1 (en) 2016-12-07 2019-03-26 Canopy Holdings, LLC Cannabis extracts
WO2018235079A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. CANNABIDIOLIC ACID ESTER COMPOSITIONS AND USES THEREOF
WO2019152736A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Canopy Holdings, LLC Hemp powder
EP3864000A4 (en) 2018-10-10 2022-08-10 Treehouse Biosciences, Inc. CANNABIGEROL SYNTHESIS
EP3902535A4 (en) * 2018-12-25 2022-08-31 EPM (IP), Inc. CANNABIDIOL ACID ESTERS FOR COSMETIC OR EDIBLE COMPOSITIONS
US20220151972A1 (en) * 2019-03-12 2022-05-19 Epm (Ip), Inc. Cannabinoid acid ester compositions and uses thereof
MX2022002183A (es) 2019-08-22 2022-05-24 Epm Group Inc Composiciones de éster de ácido cannabinoide y sus usos.
WO2021137224A1 (en) * 2020-01-01 2021-07-08 Epm Group, Inc. Cannabidiolic acid esters for treating muscular dystrophy
IL275108A (en) * 2020-06-03 2022-01-01 Epm Ip Inc Abnormal acid cannabidiol (abn-cbd) derivatives and their uses
US20240000808A1 (en) * 2020-11-16 2024-01-04 Orcosa Inc. Improved use of cannabinoids in the treatment of alzheimer's disease
US11672761B2 (en) 2020-11-16 2023-06-13 Orcosa Inc. Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans
IL303739A (en) * 2020-12-24 2023-08-01 Buzzelet Development And Technologies Ltd Compositions comprising cannabinoid acid esters
US20230066947A1 (en) * 2021-08-04 2023-03-02 Max Hammond Method for the augmentation of substance abuse therapies using cannabinoid formulations

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100298579A1 (en) * 2009-04-29 2010-11-25 Thc Pharm Gmbh Process for preparing synthetic cannabinoids
WO2015158381A1 (en) * 2014-04-16 2015-10-22 Vivacell Biotechnology España S.L. Novel cannabidiol quinone derivatives
US20150336874A1 (en) * 2013-09-03 2015-11-26 Symrise Ag Mixtures of cannabinoid compounds, and production and use thereof

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2318468A1 (fr) * 1975-07-17 1977-02-11 Jaeger Dispositif electronique d'enregistrement et de lecture de donnees concernant differents parametres au cours d'un cycle predetermine, fonction de l'un desdits parametres
US5342971A (en) 1992-12-29 1994-08-30 The Australian National University Process for the preparation of dibenzo[b,d]pyrans
ES2224658T3 (es) 1998-05-04 2005-03-01 The University Of Connecticut Nuevos canabinoides selectivos hacia el receptor cb2.
IL136839A (en) 2000-06-16 2006-12-10 Yissum Res Dev Co Pharmaceutical compositions comprising cannabidiol derivatives, and processes for the preparation of same
EP1765367A4 (en) 2004-06-15 2010-08-11 Therapeutics Inc Encore PHOSPHOLIPID COMPOSITIONS AND METHOD FOR THEIR PREPARATION AND USE
CA2623723A1 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 Amr Technology, Inc. Process for production of delta-9-tetrahydrocannabinol
CN101384012B (zh) * 2008-10-22 2012-05-23 华为终端有限公司 系统端和终端的交互媒体文档更新方法及装置
GB2478595B (en) 2010-03-12 2018-04-04 Gw Pharma Ltd Phytocannabinoids in the treatment of glioma
GB2494461A (en) 2011-09-12 2013-03-13 Gw Pharma Ltd Phytocannabinoids for use in the treatment of invasive cancers or metastases
GB2515312A (en) 2013-06-19 2014-12-24 Gw Pharma Ltd The use of phytocannabinoids in the treatment of ovarian carcinoma
GB2527590A (en) 2014-06-27 2015-12-30 Otsuka Pharma Co Ltd Active pharmaceutical ingredient (API) comprising cannabinoids for use in the treatment of cancer
GB2531283A (en) 2014-10-14 2016-04-20 Gw Pharma Ltd Use of cannabidiols in the treatment of degenerative skeletal muscle diseases
EP3061450A1 (de) 2015-02-26 2016-08-31 Symrise AG Mischungen cannabinoider Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung
GB2551987A (en) 2016-07-01 2018-01-10 Gw Res Ltd Oral cannabinoid formulations
CN106810426B (zh) 2016-12-29 2020-05-08 暨明医药科技（苏州）有限公司 一种大麻二酚的合成方法
WO2018235079A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. CANNABIDIOLIC ACID ESTER COMPOSITIONS AND USES THEREOF
WO2019234728A1 (en) 2018-06-04 2019-12-12 Al&Am Pharmachem Ltd. Cannabinolic acid derivatives and uses thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100298579A1 (en) * 2009-04-29 2010-11-25 Thc Pharm Gmbh Process for preparing synthetic cannabinoids
US20150336874A1 (en) * 2013-09-03 2015-11-26 Symrise Ag Mixtures of cannabinoid compounds, and production and use thereof
CN105517989A (zh) * 2013-09-03 2016-04-20 西姆莱斯有限公司 大麻素类化合物的混合物及其制备和用途
WO2015158381A1 (en) * 2014-04-16 2015-10-22 Vivacell Biotechnology España S.L. Novel cannabidiol quinone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU2018287018B2 (en) 2022-04-28
JP2020524679A (ja) 2020-08-20
MX389847B (es) 2025-03-20
MX2019015311A (es) 2022-02-02
BR112019026916A2 (pt) 2020-06-30
PT3509638T (pt) 2022-03-02
EP3509638B1 (en) 2022-01-12
EP3509638A1 (en) 2019-07-17
ES2909350T3 (es) 2022-05-06
DK3509638T3 (da) 2022-04-11
US11440870B2 (en) 2022-09-13
CA3067512A1 (en) 2018-12-27
WO2018235079A1 (en) 2018-12-27
US20200115317A1 (en) 2020-04-16
AU2018287018A1 (en) 2020-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111032088A (zh) 大麻二酚酸酯类组合物及其用途
Mechoulam et al. Cannabidiol–recent advances
ES2708808T3 (es) Tetrahidrocannabivarina para uso en el tratamiento de náuseas y vómitos
Jones et al. Cannabidiol exerts anti-convulsant effects in animal models of temporal lobe and partial seizures
US20090306221A1 (en) Use for Cannabinoid
ES2972711T3 (es) Tratamiento de enfermedades del CNS con estimuladores de la GCs
AU2017292818B2 (en) Solid forms of an sGC stimulator
Li et al. Design, synthesis, and biological evaluation of low-toxic lappaconitine derivatives as potential analgesics
EP4243797A1 (en) Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans
US20230218567A1 (en) Compound and method for treating diseases and disorders
BR112019000290B1 (pt) Prófármacos de fósforo dos estimuladores da sgc
JP2011140477A (ja) Ｃｂ１受容体アゴニスト
WO2014178048A1 (en) Cannabidiol for the prevention and treatment of graft-versus-host disease
CN101379063A (zh) 3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物及其作为单胺神经递质再摄取抑制剂的用途
Li et al. Design, synthesis, and biological evaluation of oridonin derivatives as novel NLRP3 inflammasome inhibitors for the treatment of acute lung injury
CN110003157A (zh) 一种具有抗焦虑作用的新型黄酮类化合物及其应用
CN102503953B (zh) 肟类化合物
JP2009531436A (ja) 認知障害および他の障害の治療方法
Rock Cannabidiol Indirectly Activates 5-HT1A Somatodendritic Autoreceptors to Attenuate Vomiting and Nausea

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20200529

Address after: Israel Jerusalem

Applicant after: YISSUM RESEARCH DEVELOPMENT COMPANY OF THE HEBREW UNIVERSITY OF JERUSALEM Ltd.

Applicant after: University OF GUELPH

Address before: Israel Jerusalem

Applicant before: YISSUM RESEARCH DEVELOPMENT COMPANY OF THE HEBREW UNIVERSITY OF JERUSALEM Ltd.

Applicant before: University OF GUELPH

Applicant before: BAR-ILAN University

TA01 Transfer of patent application right
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40028173

Country of ref document: HK